JP4463900B2 - フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 - Google Patents
フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4463900B2 JP4463900B2 JP21658199A JP21658199A JP4463900B2 JP 4463900 B2 JP4463900 B2 JP 4463900B2 JP 21658199 A JP21658199 A JP 21658199A JP 21658199 A JP21658199 A JP 21658199A JP 4463900 B2 JP4463900 B2 JP 4463900B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- substituent
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、フェニルアゾール化合物、製造法及び該化合物を有効成分とする抗高脂血症薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害等を介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになってきた。それに伴い、抗酸化剤及び過酸化脂質生成抑制剤の医薬への応用が種々試みられており、これを基本骨格として抗酸化剤の研究がなされている。
【０００３】
このような研究報告として、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’Ｓｏｃ．，５１ ２００−２０３（１９７４）、特開平２−１２１９７５号公報、ＥＰ．３４５５９３号公報及びＥＰ．４８３７７２号公報等がある。しかしながら、これらに記載された薬剤は、いずれも作用が弱かったり、副作用があったりして、実用的に必ずしも満足できるものでない。
【０００４】
ところで、心筋梗塞等の重篤な心疾患は、アテローム性動脈硬化症の主要因子である高脂血症によって誘発される疾患である。高脂血症には、血中脂質であるトリグリセライド濃度が高くなるタイプと、血中コレステロール濃度が高くなるタイプ、及びその両者の濃度が高くなるタイプの３種類が知られている。心筋梗塞の予防のためには高脂血症の治療が重要であり、優れた活性と安全性を有する抗高脂血症薬の開発が求められている。
【０００５】
かかる抗高脂血症薬の代表的な薬剤として、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）及びクロフィブレート系薬剤等が知られている。しかし、これらの薬剤は、血中脂質のトリグリセライド及びコレステロール濃度を同時かつ同程度に低下させる薬剤ではない。
【０００６】
従って、血中トリグリセライドとコレステロールを同時かつ同程度に低下させ、かつ過酸化脂質生成抑制作用を有する薬剤は、動脈硬化を原因とする虚血性心疾患，心筋梗塞，脳梗塞等の疾患の治療ならびに予防の見地から特に注目されているが、いまだこれらを満足させる薬剤は見いだされていない。
【０００７】
本発明化合物に類似の化合物として、ＷＯ９５／２９１６３号公報には、下記に示すイミダゾリルフェニル誘導体（ａ）が、コレステロール生合成阻害活性を有することが記載されている。
【０００８】
【化８】
【０００９】
また、ＤＥ．３，４０７，５０５号公報には、下記に示す化合物（ｂ）が関節炎治療剤として記載されている。
【００１０】
【化９】
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来の薬剤に比べて、血中トリグリセライドとコレステロールを同時かつ同程度に低下させ、かつ、過酸化脂質の生成を抑制する作用を有する薬剤を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究の結果、血中トリグリセライド及びコレステロールを同時に同程度に強く低下させ、かつ、過酸化脂質生成抑制作用を有する化合物を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（ａ）一般式（１）
【００１３】
【化１０】
【００１４】
（式中、Ａは、置換基を有していてもよいイミダゾリル基又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表す。
Ｂは、下記に示すいずれかの基を表す。
【００１５】
【化１１】
【００１６】
（式中、Ｒ2 ，Ｒ3 は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ2-6 アルケニルオキシ基、Ｃ2-6 アルキニルオキシ基、Ｃ1-6 アシルオキシ基又はＣ3-6 シクロアルキル基を表し、ｋは、０又は１−１５の整数を表す。また、また、ｋが２以上のとき、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｄは、置換基を有していてもよいクロマン−２−イル基、置換基を有していてもよい２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいチオクロマン−２−イル基、置換基を有していてもよい２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基又は置換基を有していてもよい１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表す。
Ｒ1 ，Ｒ4 は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよいＣ1-6 アルキル基を表す。
ｍは、０又は１を表す。）
で表されるフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００１７】
（ｂ）一般式（２）
【００１８】
【化１２】
【００１９】
（式中、Ａ及びＲ1 は、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物と、一般式（３）
【００２０】
【化１３】
【００２１】
（式中、Ｂ，Ｄ，Ｒ4 及びｍは、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物とを脱水縮合することを特徴とする、一般式（１）
【００２２】
【化１４】
【００２３】
（式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ1 Ｒ4 及びｍは、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物の製造法、
【００２４】
（ｃ）前記一般式（２）で表される化合物と、一般式（４）
【００２５】
【化１５】
【００２６】
（式中、Ｂ’は前記Ｂと同じ意味を表し、Ｄ’は、アシル基で保護された置換基を有する前記Ｄを表す。）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（１−１）
【００２７】
【化１６】
【００２８】
（式中、Ａ，Ｂ’，Ｄ’及びＲ1 は、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物の製造法、及び
【００２９】
（ｄ）前記一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有することを特徴とする抗高脂血症薬である。
【００３０】
前記一般式（１）で表される化合物等において、Ａの置換基を有していてもよいイミダゾリル基又は置換基を有していてもよいピラゾリル基としては、例えば、下記に示される基を挙げることができる。
【００３１】
【化１７】
【００３２】
ここで、Ｒ5 ，Ｒ6 は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基を表し、Ｒ7 は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6 アルキル基又はＣ1-6 アシル基を表す。また、ｎは、０又は１−３の整数を、ｐは、０又は１−２の整数をそれぞれ表し、ｎ又はｐが２以上のとき、Ｒ5 ，Ｒ6 は同一でも相異なっていてもよい。
【００３３】
前記Ｒ5 ，Ｒ6 及びＲ7 のＣ1-6 アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基等が挙げられる。また、これらのＣ1-6 アルキル基は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等のハロゲン原子等で置換されていてもよい。
【００３４】
前記Ｒ7 のＣ1-6 アシル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ベンゾイル基等が挙げられる。
【００３５】
また、Ｒ7 が水素原子のとき、ピラゾリル基は下記に示した互変異性構造をとりうる。
【００３６】
【化１８】
【００３７】
上記式中、Ｂは、下記のいずれかの基を表す。
【００３８】
【化１９】
【００３９】
ここで、Ｒ2 ，Ｒ3 は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、
塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基等のＣ1-6 アルキル基、又は（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基等のＣ1-6 アルコキシ基等で置換されていてもよい）Ｃ1-6 アルキル基、
【００４０】
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基等のＣ1-6 アルコキシ基、
エテニル、１−プロペニル、１−メチルビニル、アリル、１−メチルアリル、２−ブテニル基等のＣ2-6 アルケニル基、
エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル基等のＣ2-6 アルキニル基、
エテニルオキシ、１−プロペニルオキシ、１−メチルビニルオキシ、アリルオキシ、１−メチルアリルオキシ、２−ブテニルオキシ基等のＣ2-6 アルケニルオキシ基、
エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ基等のＣ2-6 アルキニルオキシ基、
アセトキシ基、プロピオニロキシ基、ブチリロキシ基等のＣ1-6 アシルオキシ基、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等のＣ3-6 シクロアルキル基を表す。
【００４１】
なお、ｋは、０又は１−１５の整数を表し、ｋが２以上のとき、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ複数存在するが、これら複数のＲ2 及びＲ3 は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。
【００４２】
Ｄは、置換基を有していてもよいクロマン−２−イル基，置換基を有していてもよい２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいチオクロマン−２−イル基、置換基を有していてもよい２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、又は置換基を有していてもよい１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表す。かかるＤとしては、例えば、次のような基を挙げることができる。
【００４３】
【化２０】
【００４４】
上記式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し、ｑは、１又は２を表す。
また、Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表し、Ｒ10，Ｒ11は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6 アルキル基又はＣ1-6 アルコキシ基を表す。
【００４５】
前記Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14のＣ1-6 アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
また、Ｒ10及びＲ11のＣ1-6 アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基等が挙げられる。
【００４６】
前記Ｇは、好ましくはＯＲ15又はＮＨＲ16等で表される基であり、Ｒ15，Ｒ16は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6 アシル基を表す。ここで、Ｒ15，Ｒ16のＣ1-6 アシル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル及び置換基を有していてもよいベンゾイル基等が挙げられる。かかるベンゾイル基の置換基をとしては、ベンゼン環の任意の位置に置換するフッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル、エチル基等のＣ1-6 アルキル基、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ基等のＣ1-6 アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基等を挙げることができる。
【００４７】
Ｒ1 ，Ｒ4 は、それぞれ独立して水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のＣ1-6 アルキル基、又は（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基等のＣ1-6 アルコキシ基等で置換されていてもよい）Ｃ1-6 アルキル基を表す。
【００４８】
また、前記一般式（１）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸の塩や、酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。これらの塩は、通常の合成化学的手法により容易に製造することができる。
【００４９】
【発明の実施の形態】
本発明化合物である前記一般式（１）で表される化合物は、例えば、次のようにして製造することができる。
【００５０】
製造法１
【００５１】
【化２１】
【００５２】
（式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ1 ，Ｒ4 及びｍは、前記と同じ意味を表す。）
【００５３】
即ち、一般式（３）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（２）で示されるアミンとを、常法により脱水縮合させることにより、一般式（１）で示されるアミド誘導体を得るものである。
【００５４】
この脱水縮合反応は、適当な縮合剤の存在下に行うことができる。この場合、縮合剤としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド，２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等を用いることができる。
【００５５】
また、この反応において、反応系に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール，３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを共存させることにより、反応をより速やかに進行させることができる。
【００５６】
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１．４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃で円滑に進行する。
【００５７】
一般式（３）で示されるカルボン酸誘導体のうち、ｍが０である化合物は、文献記載の既知の方法［例えば、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２４，１６８９−１６９４（１９５９），Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’Ｓｏｃ．，５１，２００−２０３（１９７４），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，５６１−５６９（１９８９），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１４９１−１４９６（１９９０），ＷＯ９７／４９３８８号公報等］によって製造することができる。
【００５８】
ｍが１である一般式（３）で示されるカルボン酸誘導体は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
【００５９】
【化２２】
【００６０】
（式中、Ｂ，Ｄ及びＲ4 は、前記と同じ意味を表す。）
即ち、一般式（６）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（５）で示されるアミンとを、前記製造法１と同様にして脱水縮合させることにより、一般式（７）で示されるアミド化合物を得る。次いで、一般式（７）のエステルを公知の方法で加水分解して、一般式（８）で示されるカルボン酸誘導体を得ることができる。
【００６１】
一般式（２）で表される化合物のうち、４−（４−アミノフェニル）ピラゾ−ルは文献記載の既知の方法〔例えば、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２６Ｂ，
６１６−６１９（１９８７）〕によって製造することができる。
【００６２】
製造法２
本発明化合物のうち、ｍ＝０で、Ｄが、アシル基で保護された置換基を有する基である化合物は、下記反応式に従って製造することができる。
【００６３】
【化２３】
【００６４】
（式中、Ａ，Ｂ’, Ｄ’及びＲ1 は、前記と同じ意味を表す。）
【００６５】
即ち、一般式（３’）で示されるカルボン酸誘導体を、塩化チオニル、五塩化リン、シュウ酸ジクロリド等のハロゲン化剤を用いて、酸クロリド（４）を得たのち、得られた酸クロリドを不活性有機溶媒中、塩基存在下に、一般式（２）で示されるアミンと反応させるものである。
【００６６】
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を用いることができる。
【００６７】
反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等のアミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
【００６８】
本発明において、反応終了後は、通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができる。
本発明化合物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ及びＭＳ等から決定することができる。
【００６９】
なお、本発明化合物（１）及び原料化合物（３），（５）には、いくつかの光学活性体及び互変異性体が存在し得る。これらは全て本発明の範囲に含まれる。
【００７０】
（抗高脂血症薬）
本発明化合物は、血中トリグリセライド濃度とコレステロール濃度を同程度に強く低下させることから、抗高脂血症薬として有用である。また、本発明化合物は、抗酸化作用、過酸化脂質生成抑制作用を有することから、ＬＤＬの酸化的変性を防ぐことによって動脈硬化病変の発生、進展を阻止することができ、動脈硬化の治療剤となりうるとともに、酸化作用に基づく各種疾病、例えば、老化痴呆性疾患、心臓病、癌、糖尿病、消化器疾患、熱傷、眼疾患、腎疾患等の治療剤としても有用である。
【００７１】
さらに、脳卒中や心筋梗塞等の虚血性臓器疾患では、虚血部位の血液再灌流時に種々の活性酸素が発生し、脂質過酸化反応による細胞膜破壊等により組織障害が増悪される。抗酸化作用を有する本発明化合物は、種々の活性酸素や過酸化脂質を除去することにより、虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、虚血臓器障害の治療薬となりうる。
【００７２】
本発明化合物をこれらの医薬として投与する場合は、一般式（１）で表される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の純粋な形又は類似の有用性を有する薬剤の投与様式として許容されている任意の様式で行うことができる。
【００７３】
例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質及び硬質カプセル、散薬、液剤、懸濁剤、エアゾル剤等として、好ましくは正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形として行うことができる。
【００７４】
また、組成物には、慣用の医薬用担体又は賦形剤及び単独の又は１種の活性成分として、式（Ｉ）で表される化合物を含有させるが、さらに他の薬剤，製剤用成分，担体，アジュバント等を包含させることもできる。
【００７５】
医薬として許容される組成物は、一般式（１）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩の１種又は２種以上を、１〜９９重量％、及び適当な医薬用賦形剤９９〜１重量％を、意図された投与様式に応じて所定量含有する。組成物は、好ましくは、式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を、５〜７５重量％含有し、残部は適当な医薬的賦形剤とする。
【００７６】
好ましい投与経路は経口であり、処置される高脂血症の程度に応じて調整される簡便な１日投与量基準が用いられる。このような経口投与用の組成物は、一般式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上、及び任意の通常用いられる賦形剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等を加えて形成される。
【００７７】
このような組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤等の形態で使用される。
【００７８】
また、このような組成物の場合は、例えば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等の希釈剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘導体等の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等の結合剤等含有させることができる。
【００７９】
坐剤の場合には、体内で徐々に溶解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコール又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ１０００（９６％）もしくはＰＥＧ４０００（４％）に、一般式（１）の化合物又は薬学的に許容される塩０．５〜５０重量％を分散して製剤化するのが好ましい。
【００８０】
医薬として投与できる液体組成物は、一般式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を０．５〜５０重量％、及び任意の医薬アジュバントを、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の担体中に、溶解、分散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液の形態とすることによって製造することができる。
【００８１】
本発明の医薬組成物には、所望により、少量の補助物質、例えば、湿潤剤，乳化剤，ｐＨ緩衝剤，抗酸化剤等、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等を添加することもできる。
【００８２】
このような製剤は、通常の方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０等に教示される記載に従って製造することができる。
【００８３】
一般式（１）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上は、個人及び処置される高コレステロール血症によって特徴づけられる病的状態に依存して変動する治療有効量で投与される。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり、式（１）の化合物約０．１４ｍｇ〜約１４．３ｍｇ／日であり、好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．７ｍｇ〜約１０ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり約１．４ｍｇ〜約７．２ｍｇ／日である。
【００８４】
例えば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場合、一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の用量範囲は、１日約１０ｍｇ〜約１．０ｇ、好ましくは、１日約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、より好ましくは、１日約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００８５】
【実施例】
次に、実施例、参考例により、本発明をさらに具体的に説明する。
【００８６】
実施例１
（±）−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）−Ｎ−〔４−（イミダゾール−１−イル）フェニル〕カルボキサミド（化合物番号１−１）の製造
【００８７】
【化２４】
【００８８】
（±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸４．０ｇ、４−アミノフェニルイミダゾール２．８２ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３．４ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．７２ｇ、及びトリエチルアミン２．５ｍｌをＤＭＦ３０ｍｌに加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、得られた結晶をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム−エーテルから結晶化させて、目的物３．８５ｇを得た。
ｍｐ．２２９−２３１℃
【００８９】
実施例２
（±）−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）−Ｎ−〔４−（ピラゾール−５−イル）フェニル〕カルボキサミド（化合物番号２−１）の製造
【００９０】
【化２５】
【００９１】
（±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸１．０ｇ、４−アミノフェニルピラゾール０．７０ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．８５ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６８ｇ、及びトリエチルアミン０．６３ｍｌをＤＭＦ８ｍｌに加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌとエタノール１０ｍｌを加え、１時間還流した。冷却後、１Ｎ−塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製して、目的物０．５３ｇを得た。
ｍｐ．２１５−２１８℃
【００９２】
実施例３
（±）−２−［（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］−Ｎ−〔４−（イミダゾール−１−イル）フェニル〕アセタミド（化合物番号１−８）の製造
【００９３】
【化２６】
【００９４】
（±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸２．０ｇ、ザルコシンエチルエステル塩酸塩１．３６ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．７０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３６ｇ及びトリエチルアミン２．５ｍｌをＤＭＦ１５ｍｌに加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、得られた結晶をクロロホルム−メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。
【００９５】
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製した後、得られた中間体を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌとエタノール１５ｍｌ溶液に加え、全容を１時間還流した。冷却後、塩酸でｐＨ１として、クロロホルム−メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去して粗生成物を２．５１ｇ得た。
【００９６】
得られたこの粗生成物、４−アミノフェニルイミダゾール１．４１ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．７１ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３６ｇ及びトリエチルアミン１．２６ｍｌをＤＭＦ１６ｍｌに加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、得られた結晶をクロロホルム−メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製し、目的物を１．０２ｇ得た。（アモルファス）
【００９７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：1.7(s,3H),1.75(m,1H),2.05(s,3H),2.2(s,3H),2.25(s,3H),2.5-2.9(m,3H),3.45(s,3H),3.75(d,1H),4.4(d,1H),7.1(s,1H),7.2-7.3(m,3H),7.7-7.8(m,3H)
【００９８】
参考例１
５−（４−ニトロフェニル）ピラゾールの製造
【００９９】
【化２７】
【０１００】
４−ニトロアセトフェノン１５ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール５４ｇの混合物を１時間還流した。反応液を冷却後、析出した結晶を濾取（得量：１３．５ｇ）した。得られた結晶をエタノール１５０ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物４．６２ｇとｐ−トルエンスルホン酸水和物０．１５ｇを加えて、さらに１時間還流した。溶媒を減圧留去し、エーテルを加えて、結晶化させることにより、目的物１０．１ｇを得た。
【０１０１】
参考例２
５−（４−アミノフェニル）ピラゾールの製造
【０１０２】
【化２８】
【０１０３】
５−（４−ニトロフェニル）ピラゾール１０．１ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、ここへ塩化第一スズ水和物３５．７ｇを添加して、さらに攪拌しながら、濃塩酸２５．５ｍｌを滴下した。滴下終了後、反応混合物を３時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、希水酸化ナトリウム水溶液を加え、強アルカリ性とし、クロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、目的物を８．１ｇ得た。
【０１０４】
上記実施例を含め、本発明化合物の代表例を第１表〜第３表に示す。
なお、以下の表中の記号ｈ1 〜ｈ13は下記の意味を表す。
【０１０５】
【化２９】
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】
【表１０１】
【０１０８】
【表１０２】
【０１０９】
【表１０３】
【０１１０】
【表１０４】
【０１１１】
【表１０５】
【０１１２】
【表２０１】
【０１１３】
【表２０２】
【０１１４】
【表２０３】
【０１１５】
【表３０１】
【０１１６】
【表３０２】
【０１１７】
【表４】
【０１１８】
次に、本発明化合物を含有する製剤の製造例を挙げる。
【０１１９】
上記のような組成となるように、化合物番号１−１（第１表）の化合物の５０ｇ，乳糖４０７ｇ及びコンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置（大川原製作所（株）製）を使用して、均一に混合した。これに、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇ，ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所（株）製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠当たり１２０ｍｇの錠剤を得た。
【０１２０】
【発明の効果】
次に、本発明化合物が優れた薬理活性を有することを、各種試験例により示す。
【０１２１】
薬理試験例１ コレステロール負荷ハムスターの血清脂質に及ぼす影響
１％コレステロール及び１０％やし油含有粉末飼料をシリアンハムスター（Ｓｔｄ：Ｓｙｒｉａｎ、雄、４週齢）に３週間自由摂取させた。
次に、０．１％塩酸溶液あるいは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０）溶液に各試験化合物を溶解あるいは懸濁し、最終週に１日１回５日間経口投与した。対照群に対しては、上記溶媒を経口投与した。次に、最終投与２〜４時間後にペントバルビタール麻酔下腹部大静脈より採血し、血清を分離した。次いで、血清総コレステロール値及び血清トリグリセライド値を測定キットを用い、自動生化学測定装置で測定し、各群の測定値から下式に従い血清脂質低下率を算出した。
【０１２２】
【数１】
【０１２３】
その結果を第５表に示す。
【０１２４】
【表５】
【０１２５】
薬理試験例２ ｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗過酸化脂質作用
Ｍａｌｖｙらの方法（Ｍａｌｖｙ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．，９５，７３４−７３７（１９８０）に準じて、ラット肝ミクロソームでの過酸化脂質活性を測定した。即ち、ラット肝ミクロソームに５００μＭシステイン及び５μＭ硫酸第一鉄を加えて加温し、過酸化脂質の分解で生じたマロンアルデヒドをチオバルビツール酸法で測定した。本発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた。結果を第６表に示す。
【０１２６】
【表６】
【０１２７】
薬理試験例３ ｉｎ ｖｉｖｏでの抗過酸化脂質作用
四塩化炭素投与ラットにおける、肝過酸化脂質生成量及び肝障害に対する本発明化合物の効果を検討した。
即ち、ＳＤ系雄性ラット（６週齢）、一群５匹を用い、オリーブ油と等量混合液の四塩化炭素を１ｍｌ／ｋｇ（四塩化炭素として０．５ｍｌ／ｋｇ）の割合で経口投与した。四塩化炭素投与２４時間後に、肝臓を摘出し、Ｕｃｈｉｙａｍａらの方法（Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｉｔｉｃａｌ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，８６，２７１−２７８（１９７８年）に準じて、チオバルビツール酸法で肝過酸化脂質生成量を測定した。また、四塩化炭素による肝障害の指標として血清の酵素活性（ＧＯＴ，ＧＰＴ）を測定した。
【０１２８】
次に、０．１％塩酸溶液あるいはオリーブ油に各試験化合物を溶解あるいは懸濁し、四塩化炭素投与１時間前、３時間後及び６時間後の３回経口投与した。正常ラット群及び対照群には、上記溶媒を経口投与した。各群の測定値から下式に従い、過酸化脂質生成抑制率及び肝障害抑制率を算出した。
【０１２９】
【数２】
【０１３０】
【数３】
【０１３１】
その結果を第７表に示す。
【０１３２】
【表７】
【０１３３】
薬理試験例４ 反復経口投与毒性
化合物番号１−１の化合物を１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ
ＨＣＯ−６０）溶液に懸濁し、１群６匹のラット（雄性ＳＤ系）に、１日量１００ｍｇ／ｋｇの割合で７日間経口投与した。その結果、死亡及びその他の毒性症状は何ら観察されなかった。
【０１３４】
以上説明したように、本発明化合物は、安全性も高く、血中トリグリセライド濃度とコレステロール濃度を同程度に強く低下させることから、抗高脂血症薬として有用である。
【０１３５】
また、本発明化合物は、抗酸化作用、過酸化脂質生成抑制作用を有することから、ＬＤＬの酸化的変性を防ぐことによって動脈硬化病変の発生、進展を阻止することができ、動脈硬化治療剤となりうる。
【０１３６】
さらに、本発明化合物は、優れた抗酸化作用を有するので、種々の活性酸素や過酸化脂質を除去することにより、虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、虚血臓器障害治療薬となりうる。
【０１３７】
また、本発明の製造法によれば、前記一般式（１）で表される化合物を工業的に有利に製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、フェニルアゾール化合物、製造法及び該化合物を有効成分とする抗高脂血症薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害等を介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになってきた。それに伴い、抗酸化剤及び過酸化脂質生成抑制剤の医薬への応用が種々試みられており、これを基本骨格として抗酸化剤の研究がなされている。
【０００３】
このような研究報告として、例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’Ｓｏｃ．，５１ ２００−２０３（１９７４）、特開平２−１２１９７５号公報、ＥＰ．３４５５９３号公報及びＥＰ．４８３７７２号公報等がある。しかしながら、これらに記載された薬剤は、いずれも作用が弱かったり、副作用があったりして、実用的に必ずしも満足できるものでない。
【０００４】
ところで、心筋梗塞等の重篤な心疾患は、アテローム性動脈硬化症の主要因子である高脂血症によって誘発される疾患である。高脂血症には、血中脂質であるトリグリセライド濃度が高くなるタイプと、血中コレステロール濃度が高くなるタイプ、及びその両者の濃度が高くなるタイプの３種類が知られている。心筋梗塞の予防のためには高脂血症の治療が重要であり、優れた活性と安全性を有する抗高脂血症薬の開発が求められている。
【０００５】
かかる抗高脂血症薬の代表的な薬剤として、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）及びクロフィブレート系薬剤等が知られている。しかし、これらの薬剤は、血中脂質のトリグリセライド及びコレステロール濃度を同時かつ同程度に低下させる薬剤ではない。
【０００６】
従って、血中トリグリセライドとコレステロールを同時かつ同程度に低下させ、かつ過酸化脂質生成抑制作用を有する薬剤は、動脈硬化を原因とする虚血性心疾患，心筋梗塞，脳梗塞等の疾患の治療ならびに予防の見地から特に注目されているが、いまだこれらを満足させる薬剤は見いだされていない。
【０００７】
本発明化合物に類似の化合物として、ＷＯ９５／２９１６３号公報には、下記に示すイミダゾリルフェニル誘導体（ａ）が、コレステロール生合成阻害活性を有することが記載されている。
【０００８】
【化８】
また、ＤＥ．３，４０７，５０５号公報には、下記に示す化合物（ｂ）が関節炎治療剤として記載されている。
【００１０】
【化９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来の薬剤に比べて、血中トリグリセライドとコレステロールを同時かつ同程度に低下させ、かつ、過酸化脂質の生成を抑制する作用を有する薬剤を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究の結果、血中トリグリセライド及びコレステロールを同時に同程度に強く低下させ、かつ、過酸化脂質生成抑制作用を有する化合物を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（ａ）一般式（１）
【００１３】
【化１０】
（式中、Ａは、置換基を有していてもよいイミダゾリル基又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表す。
Ｂは、下記に示すいずれかの基を表す。
【００１５】
【化１１】
（式中、Ｒ2 ，Ｒ3 は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ2-6 アルケニルオキシ基、Ｃ2-6 アルキニルオキシ基、Ｃ1-6 アシルオキシ基又はＣ3-6 シクロアルキル基を表し、ｋは、０又は１−１５の整数を表す。また、また、ｋが２以上のとき、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｄは、置換基を有していてもよいクロマン−２−イル基、置換基を有していてもよい２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいチオクロマン−２−イル基、置換基を有していてもよい２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基又は置換基を有していてもよい１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表す。
Ｒ1 ，Ｒ4 は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよいＣ1-6 アルキル基を表す。
ｍは、０又は１を表す。）
で表されるフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００１７】
（ｂ）一般式（２）
【００１８】
【化１２】
（式中、Ａ及びＲ1 は、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物と、一般式（３）
【００２０】
【化１３】
（式中、Ｂ，Ｄ，Ｒ4 及びｍは、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物とを脱水縮合することを特徴とする、一般式（１）
【００２２】
【化１４】
（式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ1 Ｒ4 及びｍは、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物の製造法、
【００２４】
（ｃ）前記一般式（２）で表される化合物と、一般式（４）
【００２５】
【化１５】
（式中、Ｂ’は前記Ｂと同じ意味を表し、Ｄ’は、アシル基で保護された置換基を有する前記Ｄを表す。）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（１−１）
【００２７】
【化１６】
（式中、Ａ，Ｂ’，Ｄ’及びＲ1 は、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物の製造法、及び
【００２９】
（ｄ）前記一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有することを特徴とする抗高脂血症薬である。
【００３０】
前記一般式（１）で表される化合物等において、Ａの置換基を有していてもよいイミダゾリル基又は置換基を有していてもよいピラゾリル基としては、例えば、下記に示される基を挙げることができる。
【００３１】
【化１７】
ここで、Ｒ5 ，Ｒ6 は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基を表し、Ｒ7 は、水素原子、置換されてもよいＣ1-6 アルキル基又はＣ1-6 アシル基を表す。また、ｎは、０又は１−３の整数を、ｐは、０又は１−２の整数をそれぞれ表し、ｎ又はｐが２以上のとき、Ｒ5 ，Ｒ6 は同一でも相異なっていてもよい。
【００３３】
前記Ｒ5 ，Ｒ6 及びＲ7 のＣ1-6 アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基等が挙げられる。また、これらのＣ1-6 アルキル基は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等のハロゲン原子等で置換されていてもよい。
【００３４】
前記Ｒ7 のＣ1-6 アシル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ベンゾイル基等が挙げられる。
【００３５】
また、Ｒ7 が水素原子のとき、ピラゾリル基は下記に示した互変異性構造をとりうる。
【００３６】
【化１８】
上記式中、Ｂは、下記のいずれかの基を表す。
【００３８】
【化１９】
ここで、Ｒ2 ，Ｒ3 は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、
塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基等のＣ1-6 アルキル基、又は（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基等のＣ1-6 アルコキシ基等で置換されていてもよい）Ｃ1-6 アルキル基、
【００４０】
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基等のＣ1-6 アルコキシ基、
エテニル、１−プロペニル、１−メチルビニル、アリル、１−メチルアリル、２−ブテニル基等のＣ2-6 アルケニル基、
エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル基等のＣ2-6 アルキニル基、
エテニルオキシ、１−プロペニルオキシ、１−メチルビニルオキシ、アリルオキシ、１−メチルアリルオキシ、２−ブテニルオキシ基等のＣ2-6 アルケニルオキシ基、
エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ基等のＣ2-6 アルキニルオキシ基、
アセトキシ基、プロピオニロキシ基、ブチリロキシ基等のＣ1-6 アシルオキシ基、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等のＣ3-6 シクロアルキル基を表す。
【００４１】
なお、ｋは、０又は１−１５の整数を表し、ｋが２以上のとき、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ複数存在するが、これら複数のＲ2 及びＲ3 は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。
【００４２】
Ｄは、置換基を有していてもよいクロマン−２−イル基，置換基を有していてもよい２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいチオクロマン−２−イル基、置換基を有していてもよい２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、又は置換基を有していてもよい１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表す。かかるＤとしては、例えば、次のような基を挙げることができる。
【００４３】
【化２０】
上記式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し、ｑは、１又は２を表す。
また、Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表し、Ｒ10，Ｒ11は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6 アルキル基又はＣ1-6 アルコキシ基を表す。
【００４５】
前記Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13及びＲ14のＣ1-6 アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
また、Ｒ10及びＲ11のＣ1-6 アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基等が挙げられる。
【００４６】
前記Ｇは、好ましくはＯＲ15又はＮＨＲ16等で表される基であり、Ｒ15，Ｒ16は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6 アシル基を表す。ここで、Ｒ15，Ｒ16のＣ1-6 アシル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル及び置換基を有していてもよいベンゾイル基等が挙げられる。かかるベンゾイル基の置換基をとしては、ベンゼン環の任意の位置に置換するフッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル、エチル基等のＣ1-6 アルキル基、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ基等のＣ1-6 アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基等を挙げることができる。
【００４７】
Ｒ1 ，Ｒ4 は、それぞれ独立して水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のＣ1-6 アルキル基、又は（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基等のＣ1-6 アルコキシ基等で置換されていてもよい）Ｃ1-6 アルキル基を表す。
【００４８】
また、前記一般式（１）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸の塩や、酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。これらの塩は、通常の合成化学的手法により容易に製造することができる。
【００４９】
【発明の実施の形態】
本発明化合物である前記一般式（１）で表される化合物は、例えば、次のようにして製造することができる。
【００５０】
製造法１
【００５１】
【化２１】
（式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ1 ，Ｒ4 及びｍは、前記と同じ意味を表す。）
【００５３】
即ち、一般式（３）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（２）で示されるアミンとを、常法により脱水縮合させることにより、一般式（１）で示されるアミド誘導体を得るものである。
【００５４】
この脱水縮合反応は、適当な縮合剤の存在下に行うことができる。この場合、縮合剤としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド，２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等を用いることができる。
【００５５】
また、この反応において、反応系に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール，３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを共存させることにより、反応をより速やかに進行させることができる。
【００５６】
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１．４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃で円滑に進行する。
【００５７】
一般式（３）で示されるカルボン酸誘導体のうち、ｍが０である化合物は、文献記載の既知の方法［例えば、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２４，１６８９−１６９４（１９５９），Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’Ｓｏｃ．，５１，２００−２０３（１９７４），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，５６１−５６９（１９８９），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１４９１−１４９６（１９９０），ＷＯ９７／４９３８８号公報等］によって製造することができる。
【００５８】
ｍが１である一般式（３）で示されるカルボン酸誘導体は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
【００５９】
【化２２】
（式中、Ｂ，Ｄ及びＲ4 は、前記と同じ意味を表す。）
即ち、一般式（６）で示されるカルボン酸誘導体と一般式（５）で示されるアミンとを、前記製造法１と同様にして脱水縮合させることにより、一般式（７）で示されるアミド化合物を得る。次いで、一般式（７）のエステルを公知の方法で加水分解して、一般式（８）で示されるカルボン酸誘導体を得ることができる。
【００６１】
一般式（２）で表される化合物のうち、４−（４−アミノフェニル）ピラゾ−ルは文献記載の既知の方法〔例えば、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２６Ｂ，
６１６−６１９（１９８７）〕によって製造することができる。
【００６２】
製造法２
本発明化合物のうち、ｍ＝０で、Ｄが、アシル基で保護された置換基を有する基である化合物は、下記反応式に従って製造することができる。
【００６３】
【化２３】
（式中、Ａ，Ｂ’, Ｄ’及びＲ1 は、前記と同じ意味を表す。）
【００６５】
即ち、一般式（３’）で示されるカルボン酸誘導体を、塩化チオニル、五塩化リン、シュウ酸ジクロリド等のハロゲン化剤を用いて、酸クロリド（４）を得たのち、得られた酸クロリドを不活性有機溶媒中、塩基存在下に、一般式（２）で示されるアミンと反応させるものである。
【００６６】
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を用いることができる。
【００６７】
反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等のアミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
【００６８】
本発明において、反応終了後は、通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができる。
本発明化合物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ及びＭＳ等から決定することができる。
【００６９】
なお、本発明化合物（１）及び原料化合物（３），（５）には、いくつかの光学活性体及び互変異性体が存在し得る。これらは全て本発明の範囲に含まれる。
【００７０】
（抗高脂血症薬）
本発明化合物は、血中トリグリセライド濃度とコレステロール濃度を同程度に強く低下させることから、抗高脂血症薬として有用である。また、本発明化合物は、抗酸化作用、過酸化脂質生成抑制作用を有することから、ＬＤＬの酸化的変性を防ぐことによって動脈硬化病変の発生、進展を阻止することができ、動脈硬化の治療剤となりうるとともに、酸化作用に基づく各種疾病、例えば、老化痴呆性疾患、心臓病、癌、糖尿病、消化器疾患、熱傷、眼疾患、腎疾患等の治療剤としても有用である。
【００７１】
さらに、脳卒中や心筋梗塞等の虚血性臓器疾患では、虚血部位の血液再灌流時に種々の活性酸素が発生し、脂質過酸化反応による細胞膜破壊等により組織障害が増悪される。抗酸化作用を有する本発明化合物は、種々の活性酸素や過酸化脂質を除去することにより、虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、虚血臓器障害の治療薬となりうる。
【００７２】
本発明化合物をこれらの医薬として投与する場合は、一般式（１）で表される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の純粋な形又は類似の有用性を有する薬剤の投与様式として許容されている任意の様式で行うことができる。
【００７３】
例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質及び硬質カプセル、散薬、液剤、懸濁剤、エアゾル剤等として、好ましくは正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形として行うことができる。
【００７４】
また、組成物には、慣用の医薬用担体又は賦形剤及び単独の又は１種の活性成分として、式（Ｉ）で表される化合物を含有させるが、さらに他の薬剤，製剤用成分，担体，アジュバント等を包含させることもできる。
【００７５】
医薬として許容される組成物は、一般式（１）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩の１種又は２種以上を、１〜９９重量％、及び適当な医薬用賦形剤９９〜１重量％を、意図された投与様式に応じて所定量含有する。組成物は、好ましくは、式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を、５〜７５重量％含有し、残部は適当な医薬的賦形剤とする。
【００７６】
好ましい投与経路は経口であり、処置される高脂血症の程度に応じて調整される簡便な１日投与量基準が用いられる。このような経口投与用の組成物は、一般式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上、及び任意の通常用いられる賦形剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等を加えて形成される。
【００７７】
このような組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤等の形態で使用される。
【００７８】
また、このような組成物の場合は、例えば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等の希釈剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘導体等の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等の結合剤等含有させることができる。
【００７９】
坐剤の場合には、体内で徐々に溶解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコール又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ１０００（９６％）もしくはＰＥＧ４０００（４％）に、一般式（１）の化合物又は薬学的に許容される塩０．５〜５０重量％を分散して製剤化するのが好ましい。
【００８０】
医薬として投与できる液体組成物は、一般式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を０．５〜５０重量％、及び任意の医薬アジュバントを、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の担体中に、溶解、分散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液の形態とすることによって製造することができる。
【００８１】
本発明の医薬組成物には、所望により、少量の補助物質、例えば、湿潤剤，乳化剤，ｐＨ緩衝剤，抗酸化剤等、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等を添加することもできる。
【００８２】
このような製剤は、通常の方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０等に教示される記載に従って製造することができる。
【００８３】
一般式（１）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上は、個人及び処置される高コレステロール血症によって特徴づけられる病的状態に依存して変動する治療有効量で投与される。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり、式（１）の化合物約０．１４ｍｇ〜約１４．３ｍｇ／日であり、好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．７ｍｇ〜約１０ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり約１．４ｍｇ〜約７．２ｍｇ／日である。
【００８４】
例えば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場合、一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の用量範囲は、１日約１０ｍｇ〜約１．０ｇ、好ましくは、１日約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、より好ましくは、１日約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００８５】
【実施例】
次に、実施例、参考例により、本発明をさらに具体的に説明する。
【００８６】
実施例１
（±）−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）−Ｎ−〔４−（イミダゾール−１−イル）フェニル〕カルボキサミド（化合物番号１−１）の製造
【００８７】
【化２４】
（±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸４．０ｇ、４−アミノフェニルイミダゾール２．８２ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３．４ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．７２ｇ、及びトリエチルアミン２．５ｍｌをＤＭＦ３０ｍｌに加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、得られた結晶をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム−エーテルから結晶化させて、目的物３．８５ｇを得た。
ｍｐ．２２９−２３１℃
【００８９】
実施例２
（±）−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）−Ｎ−〔４−（ピラゾール−５−イル）フェニル〕カルボキサミド（化合物番号２−１）の製造
【００９０】
【化２５】
（±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸１．０ｇ、４−アミノフェニルピラゾール０．７０ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．８５ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６８ｇ、及びトリエチルアミン０．６３ｍｌをＤＭＦ８ｍｌに加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌとエタノール１０ｍｌを加え、１時間還流した。冷却後、１Ｎ−塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製して、目的物０．５３ｇを得た。
ｍｐ．２１５−２１８℃
【００９２】
実施例３
（±）−２−［（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］−Ｎ−〔４−（イミダゾール−１−イル）フェニル〕アセタミド（化合物番号１−８）の製造
【００９３】
【化２６】
（±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸２．０ｇ、ザルコシンエチルエステル塩酸塩１．３６ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．７０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３６ｇ及びトリエチルアミン２．５ｍｌをＤＭＦ１５ｍｌに加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、得られた結晶をクロロホルム−メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。
【００９５】
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製した後、得られた中間体を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌとエタノール１５ｍｌ溶液に加え、全容を１時間還流した。冷却後、塩酸でｐＨ１として、クロロホルム−メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去して粗生成物を２．５１ｇ得た。
【００９６】
得られたこの粗生成物、４−アミノフェニルイミダゾール１．４１ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．７１ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３６ｇ及びトリエチルアミン１．２６ｍｌをＤＭＦ１６ｍｌに加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、得られた結晶をクロロホルム−メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製し、目的物を１．０２ｇ得た。（アモルファス）
【００９７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：1.7(s,3H),1.75(m,1H),2.05(s,3H),2.2(s,3H),2.25(s,3H),2.5-2.9(m,3H),3.45(s,3H),3.75(d,1H),4.4(d,1H),7.1(s,1H),7.2-7.3(m,3H),7.7-7.8(m,3H)
【００９８】
参考例１
５−（４−ニトロフェニル）ピラゾールの製造
【００９９】
【化２７】
４−ニトロアセトフェノン１５ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール５４ｇの混合物を１時間還流した。反応液を冷却後、析出した結晶を濾取（得量：１３．５ｇ）した。得られた結晶をエタノール１５０ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物４．６２ｇとｐ−トルエンスルホン酸水和物０．１５ｇを加えて、さらに１時間還流した。溶媒を減圧留去し、エーテルを加えて、結晶化させることにより、目的物１０．１ｇを得た。
【０１０１】
参考例２
５−（４−アミノフェニル）ピラゾールの製造
【０１０２】
【化２８】
５−（４−ニトロフェニル）ピラゾール１０．１ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、ここへ塩化第一スズ水和物３５．７ｇを添加して、さらに攪拌しながら、濃塩酸２５．５ｍｌを滴下した。滴下終了後、反応混合物を３時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、希水酸化ナトリウム水溶液を加え、強アルカリ性とし、クロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、目的物を８．１ｇ得た。
【０１０４】
上記実施例を含め、本発明化合物の代表例を第１表〜第３表に示す。
なお、以下の表中の記号ｈ1 〜ｈ13は下記の意味を表す。
【０１０５】
【化２９】
【化３０】
【表１０１】
【表１０２】
【表１０３】
【表１０４】
【表１０５】
【表２０１】
【表２０２】
【表２０３】
【表３０１】
【表３０２】
【表４】
次に、本発明化合物を含有する製剤の製造例を挙げる。
上記のような組成となるように、化合物番号１−１（第１表）の化合物の５０ｇ，乳糖４０７ｇ及びコンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置（大川原製作所（株）製）を使用して、均一に混合した。これに、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇ，ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所（株）製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠当たり１２０ｍｇの錠剤を得た。
【０１２０】
【発明の効果】
次に、本発明化合物が優れた薬理活性を有することを、各種試験例により示す。
【０１２１】
薬理試験例１ コレステロール負荷ハムスターの血清脂質に及ぼす影響
１％コレステロール及び１０％やし油含有粉末飼料をシリアンハムスター（Ｓｔｄ：Ｓｙｒｉａｎ、雄、４週齢）に３週間自由摂取させた。
次に、０．１％塩酸溶液あるいは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０）溶液に各試験化合物を溶解あるいは懸濁し、最終週に１日１回５日間経口投与した。対照群に対しては、上記溶媒を経口投与した。次に、最終投与２〜４時間後にペントバルビタール麻酔下腹部大静脈より採血し、血清を分離した。次いで、血清総コレステロール値及び血清トリグリセライド値を測定キットを用い、自動生化学測定装置で測定し、各群の測定値から下式に従い血清脂質低下率を算出した。
【０１２２】
【数１】
その結果を第５表に示す。
【０１２４】
【表５】
薬理試験例２ ｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗過酸化脂質作用
Ｍａｌｖｙらの方法（Ｍａｌｖｙ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．，９５，７３４−７３７（１９８０）に準じて、ラット肝ミクロソームでの過酸化脂質活性を測定した。即ち、ラット肝ミクロソームに５００μＭシステイン及び５μＭ硫酸第一鉄を加えて加温し、過酸化脂質の分解で生じたマロンアルデヒドをチオバルビツール酸法で測定した。本発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を求めた。結果を第６表に示す。
【０１２６】
【表６】
薬理試験例３ ｉｎ ｖｉｖｏでの抗過酸化脂質作用
四塩化炭素投与ラットにおける、肝過酸化脂質生成量及び肝障害に対する本発明化合物の効果を検討した。
即ち、ＳＤ系雄性ラット（６週齢）、一群５匹を用い、オリーブ油と等量混合液の四塩化炭素を１ｍｌ／ｋｇ（四塩化炭素として０．５ｍｌ／ｋｇ）の割合で経口投与した。四塩化炭素投与２４時間後に、肝臓を摘出し、Ｕｃｈｉｙａｍａらの方法（Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｉｔｉｃａｌ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，８６，２７１−２７８（１９７８年）に準じて、チオバルビツール酸法で肝過酸化脂質生成量を測定した。また、四塩化炭素による肝障害の指標として血清の酵素活性（ＧＯＴ，ＧＰＴ）を測定した。
【０１２８】
次に、０．１％塩酸溶液あるいはオリーブ油に各試験化合物を溶解あるいは懸濁し、四塩化炭素投与１時間前、３時間後及び６時間後の３回経口投与した。正常ラット群及び対照群には、上記溶媒を経口投与した。各群の測定値から下式に従い、過酸化脂質生成抑制率及び肝障害抑制率を算出した。
【０１２９】
【数２】
【数３】
その結果を第７表に示す。
【０１３２】
【表７】
薬理試験例４ 反復経口投与毒性
化合物番号１−１の化合物を１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ
ＨＣＯ−６０）溶液に懸濁し、１群６匹のラット（雄性ＳＤ系）に、１日量１００ｍｇ／ｋｇの割合で７日間経口投与した。その結果、死亡及びその他の毒性症状は何ら観察されなかった。
【０１３４】
以上説明したように、本発明化合物は、安全性も高く、血中トリグリセライド濃度とコレステロール濃度を同程度に強く低下させることから、抗高脂血症薬として有用である。
【０１３５】
また、本発明化合物は、抗酸化作用、過酸化脂質生成抑制作用を有することから、ＬＤＬの酸化的変性を防ぐことによって動脈硬化病変の発生、進展を阻止することができ、動脈硬化治療剤となりうる。
【０１３６】
さらに、本発明化合物は、優れた抗酸化作用を有するので、種々の活性酸素や過酸化脂質を除去することにより、虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、虚血臓器障害治療薬となりうる。
【０１３７】
また、本発明の製造法によれば、前記一般式（１）で表される化合物を工業的に有利に製造することができる。
Claims (4)
- 一般式（１）
Ｂは、下記に示すいずれかの基を表す。
Ｄは、置換基を有していてもよいクロマン−２−イル基、置換基を有していてもよい２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいチオクロマン−２−イル基、置換基を有していてもよい２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基又は置換基を有していてもよい１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表す。
Ｒ1 ，Ｒ4 は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよいＣ1-6 アルキル基を表す。
ｍは、０又は１を表す。）
で表されるフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 一般式（２）
で表される化合物と、一般式（３）
で表される化合物とを脱水縮合することを特徴とする、一般式（１）
で表される化合物の製造法。 - 前記一般式（２）で表される化合物と、一般式（４）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（１−１）
- 前記一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有することを特徴とする抗高脂血症薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21658199A JP4463900B2 (ja) | 1998-07-31 | 1999-07-30 | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21831698 | 1998-07-31 | ||
| JP2431899 | 1999-02-01 | ||
| JP10-218316 | 1999-02-01 | ||
| JP11-24318 | 1999-02-01 | ||
| JP21658199A JP4463900B2 (ja) | 1998-07-31 | 1999-07-30 | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000290280A JP2000290280A (ja) | 2000-10-17 |
| JP4463900B2 true JP4463900B2 (ja) | 2010-05-19 |
Family
ID=27284592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21658199A Expired - Fee Related JP4463900B2 (ja) | 1998-07-31 | 1999-07-30 | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4463900B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5726390B2 (ja) * | 2006-03-30 | 2015-05-27 | クラシエフーズ株式会社 | 低比重リポ蛋白質酸化防止剤及びそれを用いた飲食品 |
| JP2012184257A (ja) * | 2012-06-19 | 2012-09-27 | Kracie Foods Ltd | 低比重リポ蛋白質酸化防止剤及びそれを用いた飲食品 |
-
1999
- 1999-07-30 JP JP21658199A patent/JP4463900B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000290280A (ja) | 2000-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20010072080A (ko) | 페닐아졸 화합물, 그의 제조 방법 및 고지혈증용 약제 | |
| KR910002583B1 (ko) | 피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JP3145410B2 (ja) | 新規な４，６−ジアリールピリミジン誘導体及びその塩 | |
| US4714762A (en) | Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof | |
| JP3048511B2 (ja) | 新規なｎ−ピリジルカルボキサミドと誘導体、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 | |
| EP0430709A2 (en) | Benzthiophen derivatives | |
| JP2007176809A (ja) | 複素環置換アミド化合物、その製造法および医薬組成物 | |
| EP3144303B1 (en) | 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives | |
| BG66240B1 (bg) | Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат | |
| KR19990071894A (ko) | 벤조퓨란 카르복사미드 및 술폰아미드 | |
| WO1996020936A1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives | |
| JP2004520424A (ja) | 抗ウイルス剤としての置換型キノリンカルボキサミド | |
| JPH01110682A (ja) | 抗アレルギー性活性を有する新規ベンゾチオフエン | |
| JP4261639B2 (ja) | フェニルイミダゾール系抗高脂血症薬 | |
| JP2010524913A (ja) | 炎症治療において有用なピラゾール | |
| US6093714A (en) | Tricyclic benzazepine compounds | |
| JP4463900B2 (ja) | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 | |
| US5900426A (en) | Benzothiazole derivatives | |
| JP2000109465A (ja) | フェニルピラゾ―ル化合物、製法及び抗高脂血症薬 | |
| JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| US5100911A (en) | Thienyloxyalkylamine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
| US20090030049A1 (en) | Medicament for genital herpes | |
| KR101440255B1 (ko) | 치환 페닐알칸산의 신규 결정 및 제조 방법 | |
| US4558046A (en) | Substituted carboxy-thiazolo [3,2-a] pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| JPS62174062A (ja) | １，５−ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060720 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091208 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100115 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100209 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100218 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130226 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |