KR19990071894A - 벤조퓨란 카르복사미드 및 술폰아미드 - Google Patents

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KR19990071894A
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하젤 조안 디케
한나 제인 켄달
크리스토퍼 로우
존 게리 몬타나
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마르크 젠너
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Abstract

벤조퓨란 카르복사미드 및 술폰아미드는 포스포디에스터라아제 및 종양 사멸 요소를 억제하는 이유로 예를 들면 염증 및 천식의 치료에 치료적 효용을 갖는다.

Description

벤조퓨란 카르복사미드 및 술폰아미드
EP-A-0187387에는 알도스 환원효소, 혈소판 응집 및 아라키돈산 신진 대사 억제 활성을 갖는 벤조퓨란술폰아미드가 기재되어 있다.
US-A-4920293에는 벤조퓨란술폰아미드가 기재되어 있고, 여기서 술폰아미드 질소는 세로토닌에 의한 위장 장애 치료에 적합한 약물로서 여러 가지 다리 걸친(bridged) 포화 고리 시스템으로 치환된다.
EP-A-0637586에는 아세틸콜린 에스테라아제 억제제로서 4-카르복사미드를 포함하는 벤조퓨란 유도체가 기재되어 있다.
WO-A-9203427에는 히드록시, 아실옥시, 알콕시, 임의로 알킬-치환된 아미노알콕시, 알킬술포닐아미노, 임의로 알킬-치환된 아미노알킬술포닐 또는 아릴술포닐아미노로 부터 선택된 3번 위치-치환체를 갖는 골다공증 의약품으로서의 벤조퓨란-2-카르복사미드가 기재되어 있다.
EP-A-0685475에는 항염증성제로서 벤조퓨란-2-카르복사미드가 기재되어 있다.
WO-A-9603399에는 포스포디에스터라아제(phosphodiesterases)의 억제제로서 디히드로벤조퓨란-4-카르복사미드가 기재되어 있다.
포스포디에스터라아제(PDE) 및 종양 사멸 요소(Tumour Necrosis Factor) (TNF), 이들의 작용 방식 및 이들 억제제의 치료적 효용은 WO-A-9636595, WO-A- 9636596 및 WO-A-9636611에 기재되어 있고, 상기 내용은 본 명세서에 참조되어 있다. 상기 서류에는 PDE 및 TNF 억제제로서 효용을 갖는 술폰아미드가 기재되어 있다.
본 발명은 새로운 벤조퓨란 카르복사미드 및 술폰아미드에 관한 것이고, 이들의 제약학적인 제형물 및 용도에 관한 것이다.
본 발명은 예를 들면 종양 사멸 요소를 억제하는 것에 의해 및/또는 포스포디에스터라아제 Ⅳ를 억제하는 것에 의해 세포 활성을 중재하는 단백질과 연관된 질병 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 새로운 화합물의 발견에 기초한다. 본 발명에 따라서, 새로운 화합물은 하기 식(ⅰ)의 화합물 및 제약학적으로-허용 가능한 염이다:
여기서 Z는 SO2, CO 또는 CS이고;
R1은 하나 이상의 할로겐, OH 또는 티오알킬로 임의로 치환된 알콕시를 나타내고;
R2및 R3은 동일하거나 다르고, 각 H, R6, COR6, C(=NOR11)R6, CN, CO2H, CO2R10, CONH2, CONHR6또는 CON(R6)2이고;
R4는 H, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로씨클로알킬, S(O)mR10또는 히드록시, 알콕시, CO2R7, SO2NR11R12, CONR11R12, CN, 카르보닐 산소, NR8R9, COR10및 S(O)nR10으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 부터 임의로 치환된 알킬을 나타내고;
R5는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고;
R4및/또는 R5에서, 아릴/헤테로아릴/헤테로씨클로 부분은 알킬-R13또는 R13의 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R6는 (하나 이상의) R14로 어느 위치에서나 임의로 치환된 R10을 나타내고;
R7은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고;
R8은 H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로씨클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로씨클로술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로씨클로카르보닐 또는 알킬술포닐을 나타내고;
R10은 알킬, 씨클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고;
R9, R11및 R12는 동일하거나 다르고, 각각 H 또는 R10이고;
R13은 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로씨클로옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로씨클로알킬옥시, CO2R7, CONR11R12, SO2NR11R12, 할로겐, -CN, -NR8R9, COR10, S(O)nR10또는 카르보닐 산소에 의해 임의로 치환된 알킬 또는 알콕시를 나타내고;
R14는 OH, OR10, 카르보닐 산소, NR8R9, CN, CO2H, CO2R10, CONR11R12또는 COR10을 나타내고;
m은 1내지 2를 나타내고; 및
n은 0 내지 2를 나타낸다.
치환체의 조합 및/또는 변수는 단지 상기 조합이 안정한 화합물로 얻어질 경우만 허용된다.
적합한 제약학적으로-허용 가능한 염은 제약학적으로-허용 가능한 염기 염 및 제약학적으로-허용 가능한 산 부가 염이다. 산성 기를 포함하는 식(ⅰ)의 화합물은 염기 염을 형성한다. 적합한 제약학적으로-허용 가능한 염기 염은 알카리 금속 염, 예를 들면 나트륨 염 등의 금속 염, 또는 에틸렌디아민 등으로 주어지는 유기 아민 염을 포함한다.
아미노기를 포함하는 식(ⅰ)의 화합물은 산 부가 염을 형성한다. 적합한 산 부가 염은 황산염, 질산염, 인산염, 붕산염, 염산염, 브롬산염 등의 제약학적으로-허용 가능한 무기 염 및 초산염, 타르타르산염, 말레산염, 구연산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코브산염, 메탄황산염, α-케토글루타르산염, α-글리세로인산염 및 글루코오스-1-인산염 등의 제약학적으로-허용 가능한 유기산 부가 염을 포함한다. 식(ⅰ)의 화합물의 제약학적으로-허용 가능한 염은 종래의 방법을 사용하여 제조된다.
식(ⅰ)의 화합물의 일부는 하나 이상의 호변체(互變體) 형태(tautomeric form)로 존재할 수 있다는 것이 본 기술의 숙련가들에 의해 이해될 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭의 치환 원자를 포함할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 식(ⅰ)의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 중심의 존재는 입체이성질체를 일으킬 수 있고, 각 경우에서 본 발명은 거울상 이성질체, 및 부분 입체 이성질체 및 이들의 라세미 혼합물을 포함하는 모든 이러한 입체 이성질체로 확장되어 이해되어질 수 있다.
본 명세서에서 알킬이라는 용어가 단독으로 쓰이는 경우나 다른 기의 일부로서 사용되는 경우는 최고 6개의 원자를 포함하는 직쇄 및 측쇄 일킬기를 포함한다. 알콕시는 알킬-O-기를 의미하고 여기서 알킬기는 앞에 기재한 바와 같다. 아릴옥시는 아릴-O-기를 의미하고 여기서 아릴기는 하기에 정의되는 바와 같다. 헤테로아릴옥시는 헤테로아릴-O-기를 의미하고 헤테로씨클로옥시는 헤테로씨클로-O-기를 의미하며 여기서 헤테로아릴 및 헤테로씨클로 기는 하기에 정의되어 있다. 아릴알킬옥시는 아릴-알킬-O-기를 의미한다. 헤테로아릴알킬옥시는 헤테로아릴-알킬-O-기를 의미하고 헤테로씨클로알킬옥시는 헤테로씨클로-알킬-O기를 의미한다. 아릴옥시알킬은 아릴-O-알킬 기를 의미하고, 헤테로아릴옥시알킬은 헤테로아릴-O-알킬기를 의미하며 헤테로씨클로옥시알킬은 헤테로씨클로-O-알킬기를 의미한다. 알킬아미노는 알킬-N-기를 의미하고 여기서 알킬기는 앞에서 정의한 바와 같고, 아릴아미노는 아릴-N-를 의미하고 헤테로아릴아미노는 헤테로아릴-N-기(아릴 및 헤테로아릴은 하기에 정의되어 있다)를 의미한다. 티오알킬은 알킬-S-기를 의미한다. 씨클로알킬은 약 3 내지 10개의 탄소 원자의 비-방향족 고리 또는 다고리 시스템(multicycle ring system)을 의미한다. 고리 모양 알킬은 임의로 부분적으로 불포화될 수 있다. 아릴은 약 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 카르보씨클릭 라디칼을 나타낸다. 아릴알킬은 아릴-알킬-기를 나타내고 여기서 아릴 및 알킬은 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같다. 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴-알킬기를 의미하고 헤테로씨클로-알킬기를 의미한다. 알킬카르보닐은 알킬-CO-기를 의미하고 여기서 알킬기는 앞에 기재되어 있는 바와 같다. 아릴카르보닐은 아릴-CO-기를 의미하고 여기서 아릴기는 앞에 기재되어 있는 바와 같다. 헤테로아릴카르보닐은 헤테로아릴-CO-기를 의미하고 헤테로씨클로카르보닐은 헤테로씨클로-CO-기를 의미한다. 아릴술포닐은 아릴-SO2-기를 의미하고 여기서 아릴기는 앞에 기재되어 있는 바와 같다. 헤테로아릴술포닐은 헤테로아릴-SO2-기를 의미하고 헤테로씨클로술포닐은 헤테로씨클로-SO2-기를 의미한다. 알콕시카르보닐은 알콕시-CO-기를 의미하고 여기서 알콕시기는 앞에 기재되어 있는 바와 같다. 알킬술포닐은 알킬-SO2-기를 의미하고 여기서 알킬은 앞에 기재되어 있는 바와 같다. 카르보닐 산소는 -CO-기를 의미한다. 카르보닐 산소는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 치환체로 있을 수 없음이 이해될 수 있다. 카르보씨클릭 고리는 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있는 약 5 내지 약 10각형의 단고리(monocyclic) 또는 다고리 시스템을 의미한다. 헤테로씨클릭 고리(heterocyclic ring)(포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있는)는 약 5 내지 약 10각형의 단고리 또는 다고리 시스템을 의미하고 이 고리 시스템에서 하나 이상의 원자는 탄소이외의 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 원소이다. 헤테로아릴은 약 5 내지 약 10각형의 방향족 단고리 또는 다고리 탄화수소 고리 시스템을 의미하고 이 고리 시스템에서 하나 이상의 원자는 탄소이외의 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 원소이다. 헤테로씨클로는 포화되어 있거나 부분적으로 포화된 약 5 내지 약 10각형의 단고리 또는 다고리 탄화 수소 고리 시스템을 의미하고 이 고리 시스템에서 하나 이상의 원자는 탄소이외의 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 원자이다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 화합물은 TNF로 중재된 질병 상태를 치료하기 위해 유용하다. "TNF 중재 질병 또는 질병 상태" 는 TNF 그 자체의 생성에 의해, 또는 TNF가 또 다른 시토킨(cytokine)을 방출하도록 하는 것에 의해 TNF가 IL-1 또는 IL-6에 제한되지 않는 것과 같은 중요한 역할을 하는 임의의 질병 및 모든 질병을 의미한다. 따라서 예를 들면 IL- 1이 중요한 구성요소이고, 이들의 생성 및 작용이 TNF에 반응하여 악화되거나 분비되는 질병 상태는 TNF에 위해 중재되는 질병 상태로 여겨질 수 있다. TNF-β(또한 림포톡신(lymphotoxin)으로서 알려져 있음)은 TNF-α(또한 악액질로 알려져 있음)와 밀접한 구조적 상동을 가지며, 각각 유사한 생물학적 반응을 유도하고 동일한 세포 수용기와 결합하기 때문에, TNF-α 및 TNF-β 모두가 본 발명의 화합물에 의해 억제되고 따라서 본 명세서에서 특별하게 다른 것을 지시하지 않는 경우 "TNF"로서 집합적으로 참조된다.
본 발명은 PDE Ⅳ가 필요한 포유류에서 PDE IV의 효소 활성 및 촉매 활성을 중재하거나 또는 억제하기 위한 방법 및 PDE IV가 필요한 포유류에서 TNF의 생성을 억제하기 위한 방법에 관한 것이고, 이것은 상기 포유류에 식(ⅰ) 화합물 및 이들의 제약학적으로-허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다.
PDV Ⅳ 억제제는 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 아토피성 습진, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 눈의 염증, 눈 내의 알레르기성 반응, 호산성육아종, 건선, 다형성 홍진, 홍반성 피부염, 아나필락시양자반병 신장염, 관절 염증, 관절염, 류머티양 관절염 및 류머티양 척추염 및 골관절염, 패혈성 마비, 패혈증, 궤양성 대장염, 크론병, 심근층 및 뇌의 재관류 상해, 만성 사구체신염, 내독소 마비 및 성인 호흡 고통 증후군 등의 다른 관절염 증상 등을 포함하는 여러 가지 알레르기 및 염증성 질병의 치료에 유용하다. 추가적으로, PDE Ⅳ 억제제는 당료병 인시피더스(insipidus) 및 뇌의 노쇠, 노인성 치매(알츠하이머 병), 파킨스 병과 연관된 기억 손상울병 및 다-경색 치매 등의 뇌의 신진 대사 억제와 연관된 증상의 치료에 유용하다. 또한 PDE Ⅳ 억제제는 심박동 정지, 발작 및 간헐성 파행증 등의 신경보호제 활성에 의해 호전된 증상에 유용하다. 추가적으로, PDE Ⅳ 억제제는 위장보호제로서 효용을 갖는다. 본 발명의 치료법의 특별한 구현예는 천식의 치료이다.
본 명세서에서 치료를 위해 고려되는 비루스는 감염의 결과로서 TNF를 생성하는 비루스이거나, 또는 직접적으로 또는 간접적으로 식(ⅰ)의 TNF 억제제에 의해 감소된 복제 등에 의한 억제에 민감한 비루스이다. 이러한 비루스는 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3에 제한되지 않고, 거대세포 비루스(cytomegalovirus) (CMS), 유행성 감기, 아데노비루스 및 헤르페스 조스터(Herpes zoster) 및 헤르페스 심플렉스(Herpes simplex)등으로 제한되지 않는 포진 비루스 군을 포함한다.
본 발명은 더욱 상세하게 인간 면역결핍 비루스(human immunodeficiency virus)(HIV)로 시달리는 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이것은 이러한 포유류에 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로-허용 가능한 염을 효과적인 TNF를 억제하기 위한 양을 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 화합물은 또한 인간이외에 TNF 생성을 억제하는 것이 필요한 동물의 수의학적 치료에 관련되어 사용될 수 있다. 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 동물에서의 TNF 중재된 질병은 상기된 바와 같은 질병의 상태를 포함하지만, 특별히 비루스가 원인인 감염은 제외한다. 이러한 비루스의 예는 고양이과의 면역결핍 비루스(feline immunodeficiency virus)(FIV) 또는 말과의 전염성 빈혈 비루스, 염소과의 관절염 비루스, 비스나(visna) 비루스, 매디(maedi) 비루스 및 다른 렌티비루스 등의 레트로비루스 감염을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 기생충, 효모 및 균 감염을 치료하는데 유용하고, 여기서 이러한 효모 및 균은 TNF에 의한 상향 조정에 민감하고 생체 실험에서 TNF 생성을 알아낼 수 있다. 치료를 위해 바람직한 질병 상태는 균 수막염이다.
본 발명의 화합물은 또한 지각 신경에서 cAMP의 증가를 통한 신경성 염증을 억제할 수 있다. 따라서 상기 화합물은 염증 및 고통과 연관된 염증성 질병에서 무통각, 반-해성(anti-tussive) 및 반-통각 과민이 있다.
식(ⅰ)의 화합물은 제약학적으로-허용 가능한 형태로 있는 것이 바람직하다. 그 중에서도 특히 희석제 및 담체 등의 통상적인 제약적 첨가제를 제외하고, 통상적인 복용 수준에서 독성으로 고려되는 어떠한 물질도 포함하지 않는 제약학적으로-허용 가능한 순수한 수준의 제약학적으로-허용 가능한 형태를 의미한다. 제약학적으로-허용 가능한 순도 수준은 통상적인 제약적 첨가물을 일반적으로 적어도 50%이고, 바람직하게는 75%, 보다 바람직하게는 90%이고, 더더욱 바람직하게는 95%이다.
본 발명은 추가적으로 식(ⅰ)의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공하고, 이 식에서 R1등, m 및 n은 상기에 정의되어 있다. 하기에 기재된 여러 가지 화합물에 존재하는 아미노, 히드록실 또는 카르복실기 등의 작용기, 및 바람직하게 보유되어 있는 작용기는 어떤 반응이 개시되기 전에 보호된 형태로 있어야할 필요가 있다는 것이 이해될 것이다. 이러한 예에서, 보호기의 제거는 특정한 반응에서 마지막 단계가 될 것이다. 이러한 반응성을 위한 적합한 보호기는 본 기술의 숙련가에게 명백할 것이다. 보다 상세한 상술을 위하여, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW Greene를 참조하시오. 따라서 R4는 -OH를 포함하는 식(ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 방법은 R4가 적절한 -OP(P는 적합한 보호기를 나타낸다(예를 들면, 벤질))를 포함하는 식(ⅰ)의 화합물에서 보호기를 제거하는 것(예를 들면 수소화 분해 또는 가수 분해)으로 이루어진다. 식(ⅰ)의 특정한 입체이성질체가 필요한 경우, 이것은 고성능 액체 크로마토그래피 등의 종래의 분리 기술로 얻어질 수 있고 또는 본 명세서에 기재되어 있는 합성 방법은 적절한 호모키랄(homochiral) 출발 물질을 사용하여 수행될 수 있다.
식(ⅰ)에서 Z가 SO2인 화합물을 제조하기 위한 방법은 식(ⅱ)의 적합한 염화 술포닐과 식(ⅲ)의 적합한 아민과의 반응으로 구성되고,
여기서 R1a는 식(ⅰ)에 관련되어 정의된 R1또는 R1로 전환될 수 있는 기를 나타내고 유사하게 R2a내지 R5a는 R2내지 R5를 나타내거나 또는 R2내지 R5로 각각 전환 가능한 기를 나타내고; 따라서 필요한 경우 R1a에서 R1로 및/또는 R2a에서 R2로 및/또는 R3a에서 R3으로 및/또는 R4a에서 R4로 및/또는 R5a에서 R5로 전환할 수 있다. 식(ⅱ)의 염화 술포닐과 식(ⅲ)의 아민과의 반응은 본 기술의 숙련가에게 알려진 어떤 적합한 조건하에서 수행될 수 있다. 유리하게, 상기 반응은 적합한 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등의 아민의 존재 시에, 바람직하게는 디클로로메탄 등의 적절한 용매에서 수행된다. 일부 경우에서 수소화 나트륨 등의 강염기, 및 디메틸포름아미드 등의 극성 용매가 필요하다.
식(ⅱ)의 염화 술포닐 및 아민(ⅲ)은 앞에서 기재된 화합물로 상업적으로 유용하고 또는 본 기술의 숙련가에게 알려진 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 식(ⅲ)의 아민의 일부는 적절한 카르보닐 화합물과 적합한 아민과의 반응으로 환원 아민화에 의해 쉽게 제조된다. 상기 아민화는 본 기술의 숙련가에게 알려진 적합한 표준 조건하에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 식(ⅱ)의 염화 술포닐은 염화 티오닐 또는 염화 옥사릴 등의 적합한 약품으로 처리하는 것에 의해 적절한 술폰산(ⅳ)으로부터 쉽게 제조된다. 대안적으로, 식(ⅱ)의 염화 술포닐은 적절한 식(ⅴ)의 벤조퓨란과 클로로술폰산 등의 적합한 술포닐화제와의 술포닐화에 의해 제조될 수 있다.
식(ⅴ)의 벤조퓨란은 본 기술의 숙련가에게 알려진 어떤 표준 방법 예를 들면 적절한 온도(예를 들면 용매의 환류 온도)에서 적합한 용매(디메틸포름아미드 또는 에탄올) 중 적절한 염기(예를 들면 탄산칼륨 또는 수산화 나트륨등)의 존재 하에서 적절한 2-히드록시벤잘데히드 또는 2-히드록기페닐 케톤(ⅵ) 및 적합한 알킬화제(ⅶ) 사이의 반응에 의해 제조될 수 있다.
적합한 알킬화제의 예는 클로로아세톤 및 클로로아세토니트릴을 포함한다. 화합물(ⅵ) 및 적합한 알킬화제(ⅶ)는 앞에 기재된 화합물로서 상업적으로 이용 가능하고 또는 본 기술의 숙련가들에게 알려진 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
식(ia)의 화합물은 또한 식(ⅱ)의 염화 술포닐과 식 H2NR5a(ⅷ)의 아민과의 반응으로 제조되어 R4a가 H인 식(ia)의 화합물을 제공하고, 이어서 Y가 할로겐 등의 적절한 이탈기인 식 R4Y(ⅸ)의 적절한 약품과 반응한다. 식(ⅱ)의 염화 술포닐과 식(ⅷ)의 아민과의 반응은 본 기술의 숙련가에게 알려진 적합한 조건하에서 수행될 수 있다. 유리하게, 상기 반응은 적합한 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등의 아민의 존재 시, 바람직하게는 디클로로메탄 등의 적절한 용매 하에서 수행된다. 일부 경우에서 수소화 나트륨 등의 강염기, 및 디메틸포름아미드 등의 용매가 필요하다.
식(ⅷ)의 아민 및 약품(ⅸ)은 앞에 기재된 화합물로서 상업적으로 유용하고 또는 본 기술의 숙련가에게 알려진 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다. R4가 H인 식(ia)화합물과 식(ⅸ)의 약품의 반응은 본 기술의 숙련가에게 알려진 어떤 적합한 조건하에서 수행될 수 있다. 유리하게, 상기 반응은 적합한 염기, 예를 들면 수소화 나트륨을 사용하여, 바람직하게는 디메틸포름아미드 등의 적절한 용매 하에서 수행된다. 약품(ⅸ)은 브롬화 프로필 등의 알킬화제, 염화 벤조일 등의 아씰화제 또는 염화 메탄술포닐 등의 술포닐화제일 수 있다.
식(ⅰ)에서 Z가 CO인 화합물의 제조 방법은 식(ⅹ)의 적절한 카르복시산과 식(ⅲ)의 적합한 아민과의 반응으로 구성되고,
여기서 R1a등은 상기에서 정의된 바와 같고; 따라서 필요한 경우 R1a에서 R1로 및/또는 R2a에서 R2로 및/또는 R3a에서 R3으로 및/또는 R4a에서 R4로 및/또는 R5a에서 R5로 전환될 수 있다. 식(ⅹ)의 카르복시산과 식(ⅲ)의 아민과의 반응은 본 기술의 숙련가에게 알려진, 바람직하게는 (ⅱ)→(ia)에 대해 상기에 기재된 어떤 적합한 조건하에서 수행될 수 있다. 유리하게, 카르복시산은 식(ⅲ)의 아민과의 반응 전에 염화 산으로 전환되어, 무수화물과 혼합되고 또는 다른 중간 생성물로 활성화된다.
식(ⅹ)의 카르복시산은 앞에서 기재된 화합물로 상업적으로 유용하고 또는 본 기술의 숙련가에게 알려진 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 식(ⅹ)의 카르복시산은 본 기술의 숙련가에게 알려진 표준 방법을 사용하여 식(ⅴ)의 적절한 벤조퓨란으로부터 제조된다. 예를 들면, 식(ⅴ)의 벤조퓨란은 포르밀화되어 식(xi)의 알데히드를 제공하고, 이어서 산화시켜 식(ⅹ)의 해당하는 산을 제공한다. 대안적으로, 식(ⅴ)의 벤조퓨란은 브롬화되어 식(xii)의 브롬을 제공하고, 이어서 예를 들면 유기금속촉매화 카르복시화에 의해 식(ⅹ)의 카르복시산으로 전환될 수 있다.
식(ib)의 화합물은 또한 식(ⅹ)의 카르복시산과 아민(ⅲ)과 반응에 의해 제조되어 R4a가 H인 식(ib)인 화합물을 제공하고, 이어서 약품(ⅸ)과 반응한다. 아민(ⅷ) 및 약품(ⅸ)을 이용하는 이 반응은 상기된 바와 같이 수행될 수 있다. 바람직하게, 카르복시산은 아민(ⅷ)과의 반응 전에 염화 산으로 전환되어, 무수물과 혼합되거나 또는 다른 중간 생성물을 활성화시킨다.
식(ⅰ)의 화합물은 또한 식(ⅰ)의 다른 화합물로의 상호전환에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, R4가 알콕시기를 포함하는 화합물은 R4가 히드록시기를 포함하는 화합물의 적절한 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
추가적인 실시예에 의해, R2및/또는 R3이 옥심을 포함하는 화합물은 R2및/또는 R3이 카르보닐기를 포함하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 변환은 본 기술의 숙련가에게 알려진 어떤 적절한 표준 조건을 사용하여 수행될 수 있다. R2및/또는 R3이 카르보닐기를 포함하는 화합물은 본 기술의 숙련가에게 알려진 표준 조건(예를 들면 적절한 용매 중 수소화 붕소 나트륨을 이용)을 사용하여 환원시켜 R2및/또는 R3이 알콜기를 포함하는 식(ⅰ)의 화합물을 제공할 수 있다. R2및/또는 R3이 알킬인 화합물은 본 기술의 숙련가에게 알려진 표준 조건(예를 들면 적절한 용매 중 적합한 염기의 존재 시 히드라진 수화물)을 사용하여 R2및/또는 R3이 CO-알킬인 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 다른 변환은 R2및/또는 R3이 카르보닐기를 포함하는 식(ⅰ)의 화합물에서 수행될 수 있다. 이러한 변형은 환원 아민화 및 알킬화를 포함하지만 제한되지는 않는다. 상기 변환 중 어떠한 것은 합성의 끝 또는 적절한 중간 생성물에서 수행될 수 있다. Z가 CS인 식(ⅰ)의 화합물은 본 기술의 숙련가에게 알려진 어떤 적절한 조건, 예를 들면 Lawesson 시약을 사용하여 Z가 CO인 화합물로부터 제조될 수 있다.
식(ⅰ)의 화합물 또는 적절한 이들의 제약학적으로-허용 가능한 염 및/또는 이들의 제약학적으로-허용 가능한 용매 화합물 그 자체가 또한 제약학적으로-허용 가능한 담체로 구성된 제약적 조성물로서 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 식(ⅰ)의 화합물 또는 적절한 이들의 제약학적으로-허용 가능한 염 및/또는 이들의 제약학적으로-허용 가능한 용매 화합물, 및 제약학적으로-허용 가능한 담체로 구성된 제약적 조성물을 제공하는 것이다.
활성 화합물은 적합한 방법에 의해 투여되기 위하여 제형물이 될 수 있고, 바람직한 방법은 치료가 필요한 병에 의존하며, 상기 활성 화합물은 단위 복용 형태 또는 인간 환자가 일회 복용양으로 그 자신에게 투여할 수 있는 형태로 있는 것이 바람직하다. 바람직하게, 상기 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구 투여 또는 호흡관을 통한 투여가 적합하다. 제조는 활성 구성성분이 서서히 방출되도록 설계될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 비경구적이란 용어는 피하주사 주입, 정맥주사, 근육주사, 흉골 내 주입 또는 주입 기술을 포함한다. 마우스, 쥐, 말, 소, 양, 개, 고양이 등의 온혈 동물의 치료에 덧붙여, 본 발명의 화합물은 인간의 치료에 효과적이다.
본 발명의 조성물은 정제, 캡슐, 주머니(sachets), 바이얼(vials), 분말, 과립, 드롭스, 좌약, 재구성된 분말, 또는 경구 또는 살균한 비경구 용액 또는 현탁액 등의 액체 제조 등 일 수 있다. 국소 제형물은 또한 적적할 경우 고찰될 수 있다.
일관되게 투여하기 위하여 본 발명의 조성물은 유니트 복용량의 형태로 있는 것이 바람직하다.
경구 투여를 위한 단위 복용량 표현은 정제 또는 캡슐일 수 있고 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸스 고무, 또는 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 예를 들면 미정질(微晶質) 셀룰로스, 유당, 자당, 옥수수-전분, 인산 칼슘, 소르비톨 또는 글라이신 등의 충전제; 예를 들면 스타아르산 마그네슘의 정제 화 윤활유; 예를 들면 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트(sodium starch glycollate) 또는 미정질 셀룰로스의 붕괴제; 또는 황산 라우릴(lauryl) 나트륨 등의 제약학적으로-허용 가능한 습윤제 등의 종래의 부형제를 포함할 수 있다.
고체 경구 조성물은 혼합, 충전, 정제화 등의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복되는 혼합 조작은 활성제를 많은 양의 충전제를 이용하는 상기 조성물에 골고루 분배하는데 사용될 수 있다.
물론 이러한 조작은 종래 기술이다. 정제는 통상의 제약적 실행, 특히 장용성 코팅에서 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구 액체 조제는 예를 들면, 유제, 시럽 또는 엘릭서제의 형태로 있을 수 있고, 또는 이용 전에 물 및 적합한 부형제와 재구성되는 건조한 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액체 조제는 예를 들면 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스타아르산 알루미늄 겔, 수소 처리된 식용 지방 등의 현탁제; 예를 들면 레시틴, 단올레산 소르비탄, 또는 아카시아 등의 유화제; 예를 들면 아몬드 기름, 분류된 코코넛 기름, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알콜의 에스테르 등의 비수성 부형제(식용의 기름을 포함할 수 있다); 예를 들면 메틸 또는 p-히드록시벤조산 프로필 또는 소르브산 등의 보존제; 바람직한 경우 향미제 또는 착색제 등의 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
또한 조성물은 호흡 관으로 투여되기 위해 분무제를 위한 향기 또는 에어로졸 또는 용액으로서, 또는 뿌리기를 위한 미세 분말로서, 단독으로 또는 불활성의 유당 등의 담체와 배합하여 호흡 관에 제공될 수 있다. 이러한 경우 적합한 활성 화합물의 입자는 0.1 내지 50㎛ 등의 50㎛ 미만의 직경을 가지고, 바람직하게는 10㎛, 예를 들면 1 내지 10㎛, 1 내지 5㎛ 또는 2 내지 5㎛를 갖는다. 적합한 경우, 예를 들면 이소프렌날린, 이소에타린, 살부타몰, 페닐에프린 및 에페드린 등의 교감신경흥분작용 아민; 프레드니졸론 등의 코르티노이드 및 ACTH 등의 부신 흥분제의 다른 반-천식제 및 기관지 확장제 소량을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 대하여, 액성(fluid) 단위 복용량 형태는 화합물 및 부형제를 사용하여 제조될 수 있고, 사용된 농도에 의존하여 부형제에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액을 제조하는 데 있어서 화합물은 주입을 위해 물에 용해될 수 있고 충전제는 적합한 바이얼 또는 앰플로 충전되고 밀봉 전에 살균된다.
국소 마취약, 보존제 및 완충제 등의 보조약은 부형제에 용해되는 것이 바람직하다. 안정성을 증가시키기 위하여, 조성물은 바이얼로 충전된 후 동결되고 진공 하에서 물을 제거한다. 비경구 현탁액은 화합물이 용해되는 대신 부형제에 현탁 되는 것을 제외하고는 실제적으로 동일한 방식으로 제조되고, 살균은 여과에 의해 수반될 수 없다. 상기 화합물을 살균된 부형제에 현탁 하기 전에 산화 에틸렌에 노출시켜 살균할 수 있다. 바람직하게, 계면 활성제 및 습윤제가 균일한 분배를 용이하게 하기 위해 조성물에 포함된다.
조성물은 투여법에 의존하여 활성 물질 0.1 내지 99중량%, 바람직하게는 10 내지 60중량%을 포함할 수 있다.
식(ⅰ)의 화합물, 또는 적절한 이들의 제약학적으로-허용 가능한 염 및/또는 이들의 제약학적으로-허용 가능한 용매화물은 또한 종래의 국소 부형제와 배합되어 국소 제형물로서 투여될 수 있다.
국소 제형물은 예를 들면, 연고, 크림 또는 로션, 주입된 처치 용품(impregnated dressings), 겔, 겔 스틱, 스프레이 및 에어로졸로서 제공될 수 있고, 보존제, 약의 침투를 돕는 용매 및 연고 및 크림 중의 완화제 등의 적절한 종래의 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 제형물은 크림 또는 연고 염기 및 로션을 위한 에탄올 또는 올레일 알콜 등의 적절한 종래의 담체를 포함할 수 있다.
식(ⅰ)의 화합물 또는 적절한 경우 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염을 위해 사용될 수 있는 적합한 크림, 로션, 겔, 스틱, 연고, 스프레이 및 에어로졸 제형물 Leonard Hill Books에서 출판한 Harry's Cosmeticology, Remington's Pharmaceutical Sciences, 및 British and Pharmacopoeias 등의 표준 간행물에 기재된 바와 같이 이 기술에서 잘 알려진 종래의 제형물이다.
적합하게, 식(ⅰ)의 화합물 또는 적절한 경우 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염은 제형물의 약 0.5 내지 20중량%, 바람직하게 약 1 내지 10%, 예를 들면 2 내지 5%로 구성된다.
본 발명의 치료에 사용된 화합물의 복용량은 병의 심각도, 환장의 체중, 및 화학물의 상대적인 효험에 따라 통상적인 방법에서 다양하다. 그러나, 일반적인 적절한 단위 복용량은 0.5 내지 200, 0.5 내지 100 또는 0.5 내지 10㎎, 예를 들면 0.5, 1, 2, 3, 4, 또는 5㎎ 등의 0.1 내지 1000㎎일 수 있고; 이러한 단위 복용량은 하루에 한 번 이상, 예를 들면 2, 3, 4, 5 또는 6회, 그러나 하루 1내지 2회가 바람직하고, 그 결과 70㎏의 성인이 하루 총 복용량은 약 0.1 내지 1000㎎의 범위에 있고, 즉 0.007 내지 3, 0.007 내지 1.4, 0.007 내지 0.14 또는 0.01 내지 0.5㎎/㎏/일, 예를 들면 0.01, 0.02, 0.04, 0.05, 0.06, 0.08, 0.1 또는 0.2 ㎎/㎏/일 등의 0.001 내지 20㎎/㎏/일 이고, 이러한 치료는 수주일 또는 수개월로 확장될 수 있다.
본 명세서에서 "제약학적으로-허용 가능한"이란 용어가 사용된 경우 인간 및 수의학적 용도 모두에 적합한 물질임을 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명을 나타낸다.
중간 생성물 1 N-퍼퓨릴프로필라민
건조 DMF(3㎖) 중의 퍼퓨릴아민(1.0g) 용액을 냉각하고 교반한 DMF(5㎖) 중의 수소화 나트륨의 현탁액(60% 분산; 0.46g)에 첨가하였다. 15분 후, 건조 DMF(2㎖) 중의 1-브로모프로판(1.3g)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 교반을 1 시간 동안 계속한 다음 반응 혼합물을 실온으로 가열하여 밤새도록 교반하였다. 상기 반응에 묽은 염산을 첨가하여 금속 냉각하였다(quenched). 이어서 탄산수소나트륨 수용액(100㎖)을 첨가하고 상기 혼합물은 초산 에틸(3×50㎖)로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 물과 브린으로 세척하고 이어서 건조(황산 마그네슘)하여 진공 내에서 기화하였다. 잔여물을 감압하에서 증류하여 무색 용액의 표제 화합물(0.21g)을 얻었다.
bp 85 내지 90℃/15㎜Hg
중간 생성물 2 2-아세틸-4-브로모-7-메톡시벤조퓨란
메탄올(100㎖) 중 브롬(5.5㎖)의 용액을 0℃에서 메탄올(300㎖) 중 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란(20g)의 현탁액에 적가하였다. 얼음조(ice bath)를 즉시 제거하고 혼합물을 실온으로 가열하였다. 1 시간 후에 전환이 불충분하므로, 추가적으로 메탄올(25㎖) 중 브롬(0.75㎖)을 첨가하여 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 상기 반응은 여과하여야 하는 침전물을 생성하는 메타비아황산염 나트륨 수용액(300㎖)을 사용하여 가라앉혀 진공 내에 건조하여 갈색 고체(17.4g)를 얻었다.
TLC Rf0.90(초산 에틸)
중간 생성물 3 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복시산
테트라히드로퓨란(25㎖) 중 중간 생성물 2(5g), 트리페닐포스핀(98㎎), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(261㎖), 트리에틸아민(2.85㎖) 및 물(1㎖)의 혼합물을 Parr 압력 반응기에서 110 psi(758kPa)의 압력으로 일산화탄소를 이용하여 불순물을 제거하였다. 상기 혼합물을 110℃(현재 압력은 220psi=1517kPa)으로 가열하여, 수주 동안 방치하였다. 냉각하고 압력을 제거하여 혼합물을 50% 디클로로메탄-물(200㎖)에 용해하여 수산화나트륨 수용액(1M)을 사용하여 pH12로 만들었다. 분리된 수상을 묽은 염산(1M)으로 pH1로 산성화시켰고 결과 슬러리(slurry)를 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출한 다음 초산 에틸(100㎖)로 추출하였다. 상기 화합한 유기 추출물을 황산 마그네슘을 통해 건조하고, 여과하고 진공 내에 기화하여 노란색 고체(2.58g)를 얻었다.
TLC Rf0.61(초산 에틸)
중간 생성물 4 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐
중간 생성물 3(0.12g)을 실온에서 질소 및 염화 옥살릴(0.1㎖) 하에서 무수 디클로로메탄(4㎖) 중에 현탁하였다. N,N-디메틸포름아미드 3방울을 적가하였다. 진공 내에서 기화한 2시간 후 노란색 고체(~0.5g)로서 표제 화합물을 얻었다.
TLC Rf0.60(핵산 중의 초산 에틸 50%)
중간 생성물 5 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복시산
2-메틸-2-부텐(9g)을 2-메틸-2-프로판올(125㎖) 중 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란카르복살데히드(5g)의 용액에 첨가하였다. 물(15㎖) 중 인산 이수소 나트륨의 단수화물(20.7g)의 용액을 첨가하였고, 이어서 아염소산 나트륨(11.05g)을 첨가하였다. 결과 불균질한 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반한 다음 물(1255㎖)로 희석하였다. 상기 혼합물에 2M 염산을 첨가하여 pH4로 조절하였다. 상기 혼합물을 초산 에틸(3×200㎖)로 추출하여 화합한 유기 추출물을 물(2×200㎖)로 추출하였다. 이 유기 용액을 약 100㎖로 농축한 다음 10℃로 냉각하였다. 결과 침전물을 여과에 의해 수집하고 50℃의 진공 내에서 건조하여 베이지색 고체(4g)로 얻었다.
mp 215 내지 216℃
중간 생성물 6 4-아미노-3-클로로피리딘
진한 염산(50㎖) 중 4-아미노피리딘(4.0g) 용액을 80 내지 85℃에서 과산화수소(13.5%w/v) 수용액으로 처리하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각하였다. 30분 후, 상기 용액을 15℃ 이하의 온도로 유지하면서 수산화나트륨 수용액으로 조심스럽게 처리하였다. 생성된 흰색 고체를 여과하고 공기로 건조하여 흰색 고체(4.9g)를 얻었다.
TLC Rf0.36(초산 에틸)
mp 65 내지 67℃
중간 생성물 7 4-(프로필아미노)피리딘
불활성 대기하의 디클로로메탄(50㎖) 중 4-아미노피리딘(0.499g) 및 프로피온알데히드를 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 트리아세톡시보로수소화 나트륨(2.7g)을 첨가하여 밤새도록 방치하였다. 상기 혼합물을 중탄산나트륨 수용액(2×40㎖)으로 세척하여 묽은 염산(2×40㎖)으로 추출하였다. 상기 산성의 추출액을 수산화 칼륨 펠렛(pellets)을 사용하여 염기화하여 디클로로메탄(2×80㎖)으로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘을 통해 건조하고, 여과하고 진공 내에 기화하여 노란색 유질 잔여물(0.11g)을 얻었다.
TLC Rf0.49(초산 에틸 중의 메탄올 10%)
중간 생성물 8 2-에틸-7-메톡시-4-N-(3-카르보에톡시페닐)벤조퓨란카르복사미드
염화 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(1.0g)을 실온의 불활성 대기 하에서 디클로로메탄(30㎖) 중 3-아미노벤조산 에틸(0.72g)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 상기 혼합물을 묽은 염산 수용액에 붓고 초산 에틸(2×50㎖)로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 물(50㎖), 브린(50㎖)으로 세척하고, 건조하고(황산 마그네슘) 진공 내에서 기화하여 흰색 고체로서 표제 화합물(1.39g)을 얻었다.
mp 159 내지 161℃
하기 화합물은 상기 방법에 따라 제조하였다.
중간 생성물 9 2-에틸-7-메톡시-4-N-(4-카르보에톡시페닐)벤조퓨란카르복사미드
염화 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(1.3g) 및 4-아미노벤조산 에틸(1.0g)로 부터 제조되어 흰색 고체로서 표제 화합물(0.76g)을 얻었다.
TLC Rf0.18(헥산 중의 초산 에틸 25%)
중간 생성물 10 2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시벤조퓨란
수산화나트륨(2.89g)을 40℃에서 에탄올(230㎖) 중 o-바닐린(10g)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 1-브로모피나콜론(9.7㎖)을 첨가하고 결과 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열 한 다음 추가적인 4시간 동안 환류응축기에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 이어서 진공 내에 농축하였다. 잔여물을 초산 에틸(100㎖) 및 0.2% 수산화나트륨 수용액(100㎖) 사이에 분배하였다. 수층을 초산 에틸(2×75㎖)로 추출하고 화합한 유기 추출물을 물(100㎖) 및 브린(100㎖)으로 세척하였다. 용액을 건조하여(황산 마그네슘) 진공 내에서 농축하여 갈색 기름으로서 2-[1-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)]-7-메톡시벤조퓨란을 얻었다.
히드라진 수화물(3.2㎖)을 교반 에틸렌 글리콜(38㎖) 중 2-[1-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)]-7-메톡시벤조퓨란(3.0g)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열한 다음 환류응축기에서 1.75시간 동안 가열하여 노란색 용액을 얻었다. 실온으로 냉각한 후, 물(50㎖)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(3×50㎖)으로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 2M 염산 수용액(15㎖), 물(3×20㎖) 및 브린(50㎖)으로 세척하였다. 상기 용액을 건조하고(황산 마그네슘) 및 진공 내에서 농축하였다. 헥산 중 초산 에틸 5%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 기름으로서 표제 화합물(1.92g)을 얻었다.
TLC Rf0.35(헥산 중 초산 에틸 5%)
중간 생성물 11 2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복살데히드
옥시염화 인(1.64㎖)을 0℃의 질소 하에서 DNF(1㎖)에 적가하여 10분 동안 교반하였다. 이어서 DMF(3.5㎖) 중 2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시벤조퓨란(1.92g)의 용액을 첨가하였다. 엷은 노란색 고체가 형성되고 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새도록 실온으로 냉각하였다. 50% 초산 나트륨 삼수화물 수용액(20㎖)을 조심스럽게 첨가하고 결과 혼합물을 MTBE(3×25㎖)로 추출하였다. 화합한 유기층을 물(2×20㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20㎖) 및 브린(30㎖)으로 세척하였다. 상기 용액을 건조하고(황산 마그네슘) 진공 내에서 농축하여 밝은 갈색 기름으로서 표제 화합물(2.14g)을 얻었다.
TLC Rf0.25(헥산 중 초산 에틸 5%)
중간 생성물 12 2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복시산
중간 생성물 5와 동일한 방법에 의해 중간 생성물 11로 부터 제조되었다. 표제 화합물(1.18g)을 엷은 노란색 고체로서 얻었다.
mp 173 내지 174℃
실시예 1 2-아세틸-7-메톡시-N-[3-피리딜메틸]-4-벤조퓨란술폰아미드
트리에틸아민(0.43㎖)을 실온에서 디클로로메탄 중 염화 2-아세틸-7-메톡시-4-벤조퓨란술포닐(600㎎) 및 3-(아미노메틸)피리딘(0.25㎖)의 용액에 첨가하였다. 이 결과 혼합물을 20 시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄(20㎖)으로 희석하였다. 이 용액을 물(20㎖) 및 브린(20㎖)으로 세척하여 건조하였다(MgSO4). 진공 내에서 농축하여 어두운 색의 기름을 얻었고 상기 기름을 실리카 칼럼에 적용하여 디클로로메탄 중 메탄올 2%로 용출하였다. 표제 화합물을 엷은 노란색 고체(161㎎)로서 얻었다.
mp 168 내지 159℃
실시예 2 2-아세틸-N-벤질-7-메톡시-4-벤조퓨란술폰아미드
실시예 1의 방법을 사용하여 염화 2-아세틸-7-메톡시-4-벤조퓨란술포닐 및 벤질아민으로 부터 제조하였다.
TLC Rf0.25(헥산 중 초산 에틸 30%)
mp 158 내지 159℃
실시예 3 2-아세틸-N-퍼퓨릴-7-메톡시-4-벤조퓨란술포닐아미드
실시예 1의 방법을 사용하여 제조하였다. 디에틸 에테르로 분말화하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.33g)을 얻었다.
TLC Rf0.42(헥산 내의 초산 에틸 50%)
mp 182 내지 184℃
실시예 4 2-아세틸-N-퍼퓨릴-N-프로필-7-메톡시-4-벤조퓨란술폰아미드
실시예 1의 방법을 사용하여 염화 2-아세틸-7-메톡시-4-벤조퓨란술포닐 및 중간 생성물 1로 부터 제조하였다. 디클로로메탄 중 초산 에틸 5%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회색을 띤 흰색 고체로서 표제 화합물(100㎎)을 얻었다.
TLC Rf0.6(디클로로메탄 중 초산 에틸 5%)
mp 109 내지 111℃
실시예 5 N-벤질-2-에틸-7-메톡시-4-벤조퓨란술폰아미드
히드라진(6.96g)을 38℃에서 에틸렌 글리콜(120㎖) 중 실시예 2(10g)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 가열하고 탄산칼륨(7.7g)을 65℃에서 첨가하였다. 온도가 170℃에 도달할 때까지 가열을 계속하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 브린(300㎖), 물(300㎖) 및 초산 에틸(300㎖)의 혼합물에 부었다. 수층을 초산 에틸(2×300㎖)로 추출하였고 화합한 유기층을 건조하고(MgSO4) 진공 내에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 칼럼에 적용하여 헵탄 중 초산 에틸 30%로 용출하여 회색을 띤 백색 고체(5.1g)의 표제 화합물을 얻었다.
TLC Rf0.13(헥산 중 초산 에틸 30%)
mp 105 내지 107℃
하기 화합물은 상기 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 6 2-에틸-7-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4-벤조퓨란술폰아미드
초산 에틸 중 트리에틸아민 1% /메탄올 10%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노란색 고체(0.36g)로서 표제 화합물을 얻었다.
TLC Rf0.51(초산 에틸 중 메탄올 10%)
mp 115 내지 117℃
실시예 7 2-아세틸-7-메톡시-N-(메탄술포닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-벤조퓨란술포아미드
건조 DMF(2㎖) 중 실시예 1의 용액을 0℃의 질소 하에서 냉각하였다. 수소화 나트륨(기름 중 60% 분산; 17㎎)을 첨가하고 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 염화 메탄술포닐(54㎕)을 첨가하고 결과 화합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(1㎖)을 첨가하고 혼합물을 진공 내에서 농축하였다. 잔여물을 물(10㎖) 및 디클로로메탄(15㎖) 사이에 분배하고 층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(2×15㎖)으로 추출하였고 화합한 유기 추출물을 브린(15㎖)으로 세척하고, 건조하여(MgSO4) 진공 내에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 칼럼에 적용하여 디클로로메탄 중 메탄올 2%로 용출하였다. 표제 화합물을 엷은 노란색 고체(48㎎)로서 얻었다.
TLC Rf0.15(디클로로메탄 중 메탄올 2%)
하기 화합물은 상기 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 8 N-벤질-2-에틸-N-(메탄술포닐)-7-메톡시-4-벤조퓨란술폰아미드
이것은 실시예 5로 부터 제조되었다.
TLC Rf0.75(헥산 중 초산 에틸 50%)
IR(얇은 필름) nmax1620, 1594, 1366, 1323, 1164, 1098㎝-1
실시예 9 N-벤질-2-에틸-7-메톡시-N-(2-피리딜메틸)-4-벤조퓨란술폰아미드
이것은 상기 2-(클로로메틸)피리딘을 사용하여 제조하였다.
TLC Rf0.38(50% 헥산 중 초산 아세틸)
IR(얇은 필름) nmax1618, 1592, 1332, 1161, 1095㎝-1
실시예 10 2-에틸-7-메톡시-N-(메탄술포닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-벤조퓨란술폰아미드
이것은 실시예 6으로 부터 제조되었다. 초산 에틸 중 메탄올 10%로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 발포(87㎎)로서 표제 화합물을 얻었다.
TLC Rf0.65(초산 에틸 중 메탄올 10%)
IR(얇은 필름) nmax1575, 1405, 1290, 1164㎝-1
실시예 11 염화수소 2-에틸-7-메톡시-N-(메탄술폰닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-벤조퓨란술폰아미드
에테르(1M 용액, 1.5㎖) 중 염산 용액을 질소 하에서 건조 디클로로메탄(4㎖) 중 실시예 10(0.1g)의 용액에 첨가하였다. 결과 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 에테르(10㎖)를 첨가하였고 결과 침전물을 여과에 의해 수집하여 크림색의 고체(0.09g)로서 표제 화합물을 얻었다.
유사하게 제조하였다.
실시예 12 염화수소 2-아세틸-7-메톡시-N-(메탄술포닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-벤조퓨란설폰아미드
실시예 7(0.08g)로 부터 엷은 노란색 고체(0.06g)를 얻었다.
실시예 13 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤조퓨란카르복사미드
수소화 나트륨(0.03g)을 실온의 질소 하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.08g)에 첨가하였다. 상기 교반된 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)로 세척된 중간 생성물 4의 첨가 전에 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 갈색 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 냉각하여 물(100㎖)로 붓고 초산 에틸(2×50㎖)로 추출하였다. 이 유기 추출물을 물(50㎖) 및 포화된 브린(50㎖)으로 세척한 다음 황산 마그네슘을 통해 건조하고, 여과하고 진공 내에서 기화하여 원료 잔여물을 얻었다(0.17g). 헥산 구성물 중의 20 내지 80%의 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(0.04g)를 얻었다.
TLC Rf0.20(헥산 중 초산 에틸 50%)
mp 252 내지 254℃
실시예 14 2-에틸-7-메톡시-4-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤조퓨란카르복사미드
불활성 대기 하의 건조 톨루엔(50㎖) 중 중간 생성물 5(300㎎)의 현탁액을 염화 티오닐(2㎖)로 처리하고 환류 응축기에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 내에서 기화하고 잔여물을 건조 톨루엔(2×10㎖)으로 공비하여 흰색 고체(325㎎)로서 염화 산(acid chloride)을 얻었다.
불활성 대기 하에서 건조 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(230㎎)을 주변 온도에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아민(1.5㎖; 테트라히드로퓨란 중 1.0M)으로 30분 동안 처리하였다. 고체 염화 산(325㎎)을 상기 혼합물에 첨가하였고 50℃에서 3시간 동안 가열한 다음 밤새도록 냉각하였다. 이것을 진공 내에서 기화하고, 중탄산나트륨(50㎖)으로 포화하여 첨가하고 디클로로메탄(2×50㎖)으로 추출하였다. 상기 추출물을 황산 마그네슘을 통해 건조하고, 여과하고 진공 내에서 기화하여 원료 잔여물을 얻었다. 헥산 중 초산 에틸 50%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체(210㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.15(헥산 중 초산 에틸 50%)
mp 199 내지 200℃
실시예 15 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(피리드-4-일)벤조퓨란카복사미드
0℃의 질소 하 무수 디클로로메탄(10㎖) 중 중간 생성물 4(164㎎)의 용액을 4-아미노피리딘(0.07g), 트리에틸아민(0.12g) 및 4-디메틸아미노피리딘(2㎎)으로 처리하였다. 이 용액을 실온으로 가열하여 밤새도록 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(10㎖), 물(10㎖) 및 포화된 브린(10㎖)으로 세척한 다음 황산 마그네슘을 통해 건조하고, 여과하고 진공 내에서 기화하여 원료 잔여물을 얻었다. 디클로로메탄 중 메탄올 5%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 엷은 노란색 고체(85㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.27(디클로로메탄 중 메탄올 5%)
mp 247 내지 248℃(dec)
실시예 16 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(피리드-4-일)-N-프로필]벤조퓨란카르복사미드
중간 생성물 7(0.08g)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물(0.15g)로 처리하여 엷은 노란색 발포(129㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.57(디클로로메탄 중 메탄올 5%)
IR(필름); 1292, 1587, 1647, 1685㎝-1
실시예 17 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-클로로페닐)벤조퓨란카르복사미드
2-클로로아닐린(0.42㎖)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물 4(1g)로 처리하였다. 헥산 중 초산 에틸 50%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체(137㎎)를 얻었다.
mp 179 내지 181℃
실시예 18 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2,6-디메틸페닐)벤조퓨란카르복사미드
2,6-디메틸아닐린(0.49㎖)을 실시예 15에서와 같이 실시예 4(1g)로 처리하였다. 헥산 중 초산 에틸 50%로 용출하는 실리카를 이용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체(25㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.23(헥산 중 초산 에틸 50%)
mp 225 내지 226℃
실시예 19 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(4-메톡시페닐)벤조퓨란카르복사미드
4-메톡시아닐린(567㎎)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물 4(1.19g)로 처리하였다. 헥산 중 초산 에틸 50%로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(103㎎)로 얻었다.
실시예 20 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(3-브로모-5-메틸피리드-2-일)벤조퓨란카르복사미드
건조 테트라히드로퓨란(20㎖) 중 2-아미노-3-브로모-5-메틸피리딘(0.64g)을 불활성 대기의 주변 온도에서 수소화 나트륨(0.15g; 기름 중 60% 분산)으로 15분 동안 처리하였다. 건조 테트라히드로퓨란(10㎖) 중 중간 생성물 4(0.86g)의 용액을 첨가한 다음 진공 내에서 기화하기 전에 밤새도록 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액(50㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 초산 에틸(2×50㎖)로 추출하였다. 이 추출물을 황산 마그네슘을 통해 건조하고, 여과하고 진공 내에서 기화하였다. 원료 잔여물을 헥산 중 50%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노란색 분말(95㎎)을 얻었다.
TLC Rf(헥산 중 초산 에틸 50%)
실시예 21 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(3-메틸페닐)벤조퓨란카르복사미드
m-톨루엔(0.42㎖)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물 4(1g)로 처리하였다. 헥산 중 초산 에틸 50%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(200㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.5(헥산 중 초산 에틸 50%)
mp 193 내지 195℃
실시예 22 2-아세틸-메톡시-4-N-(3,5-디클로로피리드-2-일)벤조퓨란카르복사미드
2-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.758g)을 실시예 13에서와 같이 공용매(cosolvent)로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 중간 생성물 4(1.17g)로 처리하였다. 디클로로메탄 중 3%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(13㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.5(헥산 중 초산 에틸 50%)
실시예 23 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2- 메틸페닐)벤조퓨란카르복사미드
2-메틸아닐린(0.21㎖)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물 4(0.5g)로 처리하였다. 헥산 중 초산 에틸 50%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(128㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.24(헥산 중 초산 에틸 50%)
mp 174 내지 175℃
실시예24 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-메틸페닐)벤조퓨란카르복사미드
4-메톡시-2-메틸아닐린(0.56㎖)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물4(1.0g)로 처리하였다. 헥산 중 초산 에틸 50%로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(235㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.25(헥산 중 초산 에틸 50%)
mp 217 내지 218℃
실시예 25 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(피리미딘-4-일)벤조퓨란카르복사미드
4-아미노피리미딘(0.376g)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물 4(1g)로 처리하였다. 초산 에틸 중 0 내지 10%의 메탄올로 그레디언트(gradient)를 걸어 용출하여 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(0.14g)를 얻었다.
TLC Rf0.49(초산 에틸 중 메탄올 10%)
mp 212 내지 214℃
실시예 26 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-트리플루오로페닐)벤조퓨란카르복사미드
2-아미노벤조트리플루오로화물(0.5㎖)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물 4(1.0g)로 처리하였다. 헥산 중 초산 에틸 50%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(0.12g)를 얻었다.
mp 164 내지 166℃
실시예 27 2-아세틸-7-메톡시-4-N-[2-(피페리딘-1-일)페닐]벤조퓨란카르복사미드
N-(2-아미노페닐)피페리딘(700㎎)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물 4(1.0g)로 처리하였다. 헥산 중 40% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(300㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.5(헥산 중 초산 에틸 50%)
mp 170 내지 171℃
실시예 28 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(3-클로로피리드-4-일)벤조퓨란카르복사미드
중간 생성물 6(0.26g)을 개시 음이온 생성을 주변 온도에서 수행하고 15-크라운-5(0.90g)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 13에서와 같이 중간 생성물 4(0.5g)로 처리하였다. 디클로로메탄 중 메탄올 5%로 용출하는 실리카를 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회색을 띤 흰색 고체(0.80g)를 얻었다.
TLC Rf0.65(디클롤메탄 중 메탄올 5%)
mp 197 내지 200℃
실시예 29 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-트리플루오로메톡시페닐)벤젠퓨란카르복사미드
2-트리플루오로메톡시아닐린(0.49g)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물 4(0.7g)로 처리하였다. 헥산 중 초산 에틸 50%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(0.065g)를 얻었다.
TLC Rf0.49(헥산 중 초산 에틸 50%)
mp 163 내지 165℃
실시예 30 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-에틸페닐)벤조퓨란카르복사미드)
2-에틸아닐린(0.48g)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물 4(1g)로 처리하였다. 헥산 중 25% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회색을 띤 흰색 고체(310㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.13(헥산 중 초산 에틸 25%)
mp 174 내지 175℃
실시예 31 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-비스페닐)벤조퓨란카르복사미드
2-아미노비페닐(0.5g)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물 4(0.73g)로 처리하였다. 디클로로메탄 중 초산 에틸 5%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음 디에틸에테르로 분말화 하여 크림색 고체(0.17g)를 얻었다.
TLC Rf0.5(헥산 중 초산 에틸 50%)
mp 131 내지 133℃
실시예32 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(3-메틸피리드-2-일)벤조퓨란카르복사미드
2-아미노-3-피콜린(0.32㎖)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물 4(0.73g)로 처리하였다. 디클로로메탄 중 메탄올 5%로 용출하는 실리카를 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(0.12g)를 얻었다.
TLC Rf0.40(디클로로메탄 중 메탄올 5%)
실시예 33 2-에틸-7-메톡시-4-N-(2-클로로피리드-3-일)벤조퓨란카르복사미드
3-아미노-2-클로로피리딘(0.88g)을 음이온 생성을 주변 온도에서 1.5시간 동안 수행했다는 것을 제외하고 실시예 13에서와 같이 중간 생성물 4(1.8g)로 처리하였다. 뜨거운 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 다음 디에틸 에테르로 분말화 하여 베이지색 고체(0.53g)를 얻었다.
TLC Rf0.35(헥산 중 초산 에틸 50%)
mp 124 내지 125℃
실시예 34 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-메톡시페닐)벤조퓨란카르복사미드
o-아니시딘(0.49g)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물 4(1g)로 처리하였다. 헥산 중 초산 에틸 30%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(160㎎)를 얻었다.
실시예 35 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-클로로피리드-3-일)벤조퓨란카르복사미드
3-아미노-2-클로로피리딘(509㎎)을 실시예 13에서와 같이 중간 생성물 4(1g)로 처리하였다. 헥산 중 초산 에틸 25%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체(205㎎)를 얻었다.
실시예 36 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-클로로-6-메틸페닐)벤조퓨란카르복사미드
2-클로로-6-메틸아닐린(0.56g)을 실시예 15에서와 같이 중간 생성물 4(1.0g)로 처리하였다. 디클로로메틸로 부터 재결정에 의해 정제하여 갈색 고체(160㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.4(디클로로메탄 중 메탄올 5%)
실시예 37 2-(1-히드록시에틸)-7-메톡시-4-N-(3,5-디크로로피리드-4-일)벤조퓨란카르복사미드
실시예 13(0.50g)을 건조 메탄올(20㎖)에 현탁시켜 주변 온도에서 수소화붕소 나트륨(196㎎)으로 처리하였다. 일부 외부의 얼음으로 냉각하는 것이 필요하고 이어서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 붓고 초산 에틸로 추출하였다. 진공 내에서 기화하여 얻은 고체를 디클로로메탄 중 메탄올 5%로 용출하는 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(400㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.52(헥탄 중 초산 에틸 80%)
mp 229 내지 231℃
실시예 38 2-(3-피리드-3-일-1-옥소프로필)-7-메톡시-4-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤조퓨란카르복사미드
불활성 대기 하의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중 실시예 13(0.40g)의 용액을 -10℃로 냉각하고 수소화 나트륨(기름 중 60% 분산, 0.11g)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후 -10℃에서, 염화수소 염화 3-피콜릴(0.20g)을 첨가하고 혼합물을 밤새도록 실온으로 가열하기 전에 추가적인 2시간 동안 교반하였다. 이것을 물에 붓고 초산 에틸로 추출하였다. 상기 추출물을 물 및 포화된 브린으로 세척하여 무수 황산 마그네슘을 통해 건조한 다음, 여과하고 진공 내에서 건조하였다. 결과 잔여물을 디클로로메탄 중 3 내지 10%의 메탄올로 그레이디언트를 걸어 칼럼 크로미토그래피로 정제한 다음 디에틸 에테르로 분말화하여 베이지색 분말(15.5㎎)을 얻었다.
TLC Rf0.27(디클로로메탄 중 메탄올 10%)
실시예 39 2-(1-벤질옥시이미노)에틸-7-메톡시-4-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤조퓨란카르복사미드
실시예 13(100㎎)을 불활성 대기 하에서 건조 톨루엔(40㎖) 중 Dean-Stark 조건하에서 건조 피리딘(64㎕) 및 염화수소 O-벤질히드록시아민(126㎎)으로 환류하였다. 2시간 후 혼합물을 냉각하고 교반하면서 밤새도록 방치하였다. 메탄올 및 아세톤의 첨가하여 침전물을 형성하였다. 이것을 여과하여 고체(26㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.45(헥산 중 초산 에틸 50%)
실시예 40 2-에틸-7-메톡시-4-N-(3-카르복시페닐)벤조퓨란카르복사미드
THF(25㎖) 중 중간 생성물 8(0.78g)의 용액을 물(25㎖) 중의 수산화 리튬 단수화물(0.18g)의 용액으로 처리하고 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 내에서 농축하고, 물(100㎖)로 희석하고 묽은 염산 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 흰색 첨가물을 수집하고, 물로 세척하여 진공 내에서 건조하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.68g)을 얻었다.
TLC Rf0.35(디클로로메탄 중 5% 메탄)
mp 265 내지 267℃
하기 화합물은 상기 방법에 따라 제조하였다.
실시예 41 2-에틸-7-메톡시-4-N-(4-카르복시페닐)벤조퓨란카르복사미드
중간 생성물 9(0.67g)로부터 제조하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.59g)을 얻었다.
TLC Rf0.4(디클로로메탄 중 메탄올 5%)
mp 279 내지 280℃
실시예 42 2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시-4-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤조퓨란카르복사미드
염화 티오닐(1.65㎖)을 톨루엔(10㎖) 중 중간 생성물 12의 현탁액을 첨가하고 이 혼합물을 3시간 동안 환류응축기에서 가열하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 진공 내에서 농축하였다. 잔여물을 톨루엔으로 여러 번 공비하여 염화 2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.63g)을 얻었다.
헥사메틸디실아지드화 나트륨(sodium hexamethyldisilazide)(THF 중 1M 용액, 4.5㎖)을 질소 하 실온에서 건조 DMF 중 염화 4-아미노-3,5-디클로로아미노피리딘(0.74g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음 50℃로 가열하였다. DMF 중 염화 2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.63g)의 용액을 첨가하고 이 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하고 결과 침전물을 수집하여 진공 내에서 건조하였다. 헥산 중 초산 에틸 25%로 유출하는 실리카를 이용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노란색 고체로서 표제 화합물(0.29g)을 얻었다.
TLC Rf0.4(헥산 중 초산 에틸 50%)
mp 164 내지 165℃
분석법
식(ⅰ) 화합물의 포스포디에스터아제 Ⅳ 억제 활성을 입증하는데 사용된 분석은 Schilling et al, Anal. Biochem.216:154(1994), Thompson and Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8:119(1979) 및 Gristwood and Owen, Br. J. Pharmacol. 87:91P (1986)에 기재된 바와 같은 표준 분석 방법이다.
식(ⅰ) 화합물은 상기 분석에서 포스포디에스터아제 Ⅳ-관련 질병 치료하는데 유용하다고 믿어지는 화합물과 관련된 농도에서 활성을 나타내었다.
식(ⅰ) 화합물의 인간 단세포(monocytes)에서 TNF를 억제하는 능력을 하기와 같이 측정하였다. 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells)는 표준 방법에 의해 취해진 신선한 혈액으로부터 제조하였다. 세포를 억제제가 존재하는 및 비존재하는 RPMI1640+1% 태아 송아지 혈청에서 배양하였다. LPS(100ng/㎖)을 첨가하고 배양조직을 37℃의 공기 95%/CO25%의 대기에서 22시간 동안 배양하였다. 위에 뜨는 부분을 상업적으로 유용한 킷(kits)을 사용하여 ELISA로 TNFα에 대하여 실험하였다.
피부에서의 생체 실험에서 호산구 증가 모델을 Hellewell et al, Br. J. Pharmacol. 111:811 (1994)에 기재된 방법으로 결정하였다. 폐 모델에서의 활성을 Kallos and Kallos, Int. Archs. Allergy Appl. Immunol. 73:77(1984), 및 Sanjar et al, Br. J. Pharmacol. 99:679(1990)의해 기재된 방법을 사용하여 결정하였다.
초기 및 후기-상 천식 반응(early and late-phase asthmatic response)의 억제 측정을 허용하고 또한 공기통로 과반응성(airway hyperreactivity)의 억제를 허용하는 추가적인 폐 모델은 Broadley et al, Pulmonary Pharmacol.7:311(1994), J.Immunological Methods 190:51(1996) 및 British J.Pharmacol. 116:2351(1995)에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 상기 모델에서 활성을 나타낸다.

Claims (14)

  1. 하기의 화학식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로-허용 가능한 염.
    화학식(ⅰ)
    R1은 하나 이상의 할로겐, OH 또는 티오알킬로 임의로 치환된 알콕시를 나타내고;
    R2및 R3은 동일하거나 다르고, 각 H, R6, COR6, C(=NOR11)R6, CN, CO2H, CO2R10, CONH2, CONHR6또는 CON(R6)2이고;
    R4는 H, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로씨클로알킬, S(O)mR10또는 히드록시, 알콕시, CO2R7, SO2NR11R12, CONR11R12, CN, 카르보닐 산소, NR8R9, COR10및 S(O)nR10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬을 나타내고;
    R5는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고;
    R4및/또는 R5에서, 아릴/헤테로아릴/헤테로씨클로 부분은 알킬-R13또는 R13의 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R6는 (하나 이상의) R14로 어느 위치에서나 임의로 치환된 R10을 나타내고;
    R7은 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고;
    R8은 H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로씨클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로씨클로술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로씨클로카르보닐 또는 알킬술포닐을 나타내고;
    R10은 알킬, 씨클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고;
    R9, R11및 R12는 동일하거나 다르고, 각각 H 또는 R10이고;
    R13은 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로씨클로옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로씨클로알킬옥시, CO2R7, CONR11R12, SO2NR11R12, 할로겐, -CN, -NR8R9, COR10, S(O)nR10또는 카르보닐 산소에 의해 임의로 치환된 알킬 또는 알콕시를 나타내고;
    R14는 OH, 카르보닐 산소, OR10, NR8R9, CN, CO2H, CO2R10, CONR11R12또는 COR10을 나타내고;
    m은 최대 2를 나타내고; 및
    n은 0 내지 2를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 하나 이상이 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3알콕시이고;
    R2및 R3은 H, CN, CO2H(또는 이들의 C1-6알킬 에스테르 또는 이들의 C1-6알킬 아미드), 및 카르보닐 산소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 알킬아미노, 아릴알킬아미노 또는 아릴아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 알킬, 및 카르보닐 산소, 히드록시, C1-6알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, C1-6알킬아미노, 아릴알킬아미노 또는 아릴아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 씨클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 H, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, S(O)mR10,또는 카르보닐 산소, NR8R9, S(O)nR10,COR10,히드록시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6아미노카르보닐 또는 CN으로 임의로 치환된 알킬을 나타내고;
    R5는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
    R8은 H, 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴술포닐, 아릴카르보닐 또는 알킬술포닐을 나타내고;
    R9는 H 또는 알킬을 나타내고; 및
    R10은 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내는 식(ⅰ)의 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R2및 R3은 H, R6및 COR6으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 및
    R6은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬인 식(ⅰ)의 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    2-아세틸-N-벤질-7-메톡시-4-벤조퓨란술폰아미드,
    N-벤질-2-에틸-7-메톡시-4-벤조퓨란술폰아미드,
    2-아세틸-7-메톡시-N-(메탄술포닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-벤조퓨란술폰아미드,
    N-벤질-2-에틸-N-(메탄술포닐)-7-메톡시-4-벤조퓨란술폰아미드, 및
    N-벤질-2-에틸-7-메톡시-N-(2-피리딜메틸)-4-벤조퓨란술폰아미드로부터 선택된 식(ⅰ)의 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    2-아세틸-N-퍼퓨릴-7-메톡시-4-벤조퓨란술폰닐아미드,
    2-아세틸-N-퍼퓨릴-N-프로필-7-메톡시-4-벤조퓨란술폰아미드,
    2-에틸-7-메톡시-N-(3-피리딜메틸)-4-벤조퓨란술폰아미드, 및
    2-에틸-7-메톡시-N-(메탄술포닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-벤조퓨란술폰아미드로 부터 선택된 식(ⅰ)의 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    염화수소 2-에틸-7-메톡시-N-(메탄술포닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-벤조퓨란술폰아미드 및
    염화수소 2-아세틸-7-메톡시-N-(메탄술포닐)-N-(3-피리딜메틸)-4-벤조퓨란술폰아미드로부터 선택된 식(ⅰ)의 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 이들의 입체이성질체 형태인 식(ⅰ)의 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 및 제약학적으로-허용 가능한 담체 또는 부형제로 이루어진 치료적인 사용을 위한 제약학적 조성물.
  9. 포스포디에스터라아제 Ⅳ 및 종양 사멸 요소의 억제에 의해 조절될 수 있는 질병 상태 또는 포스포디에스터라아제 Ⅳ의 기능, 호산성 집적(eosinophil accumulations) 또는 호산성 기능과 연관된 병리학적 증상의 질병 상태의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 제 1항 내지 제 7항 중 어느 하나의 항에 따른 식(ⅰ)의 화합물의 용도.
  10. 제 9항에 있어서, 질병 상태는 염증성 질병 또는 자가면역 질병인 식(ⅰ)의 화합물의 용도.
  11. 제 9항에 있어서, 병리학적 증상은 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 눈의 감염, 눈 내의 알레르기성 반응, 호산성육아종, 건선, 류머티양 관절염, 관절성 통풍 및 다른 관절염 증상, 궤양성 대장염, 크론병, 성인 호흡 고통 증후군, 당뇨병 인시피더스, 표피박탈, 아토피성 습진, 아토피성 피부염, 뇌의 노쇠, 다-경색 치매, 노인성 치매, 파킨스 병과 관련된 기억 손상울병, 억제, 심박동 정지, 발작 및 간헐성 파행증으로 부터 선택되는 식(ⅰ)의 화합물의 용도.
  12. 제 9항에 있어서, 질병 상태는 만성 기관지염 또는 알레르기성 비염인 식(ⅰ)의 화합물의 용도.
  13. 제 9항에 있어서, 질병 상태는 관절 염증, 관절염, 류머티양 관절염, 류머티양 척수염 및 골관절염, 패혈증, 패혈성 마비, 내독소 마비, 그람 음성 패혈증, 독소 마비 증후군, 급성 호흡 고통 증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐동맥 염증성 질병, 폐동맥 유육종증, 천식, 골흡수 질병, 재관류 상해, 이식편병, 동종이식편 거부반응, 말라리아, 근육통, HIV, AIDS, ARC, 악액질, 크론병, 궤양성 대징염, 피레시스(pyresis), 전신계 홍반성 낭창, 다중 경화증, 유형 1 진성 당뇨병, 건선, 다형성 홍진, 아나필락시양자반병 신장염, 만성 사구체신염, 염증성 장 질병, 백혈병, 만발성 운동이상증, 효모 또는 균의 감염, 및 자극 및 고통과 연관된 신경성 염증 질병으로부터 선택되는 식(ⅰ)의 화합물의 용도.
  14. 제 9항에 있어서, 질병 상태는 천식인 식(i)의 화합물의 용도.
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