KR20000011120A - 벤조퓨란카르복사미드 및 이들의 치료학적 용도 - Google Patents

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크리스토퍼 로우
존 게리 몬타나
한나 제인 켄달
베리티 마가렛 사빈
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마르크 젠너
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Abstract

식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
화학식 ⅰ
여기서 Z는 CO 또는 CS이고;
R1은 하나 이상의 할로겐, OH 또는 티오알킬로 임의 치환된 알콕시를 나타내며; R2및 R3은 동일하거나 다르고, 각각 H, R6, OR10, COR6, C(=NOR6)R6, 알킬-C(=NOR6)R6, 알킬-C(=NOH)R6, C(=NOH)R6, 할로겐, NR8R9, CF3, CN, CO2H, CO2R10, CONH2, CONHR6또는 CON(R6)2이고; R4는 H, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로씨클로알킬, S(O)mR10또는 히드록시, 알콕시, CO2R7, SO2NR11R12, CONR11R12, CN, 카르보닐 산소, NR8R9, COR10및 S(O)nR10으로부터 선택되어진 하나 이상의 치환체로부터 임의 치환된 알킬을 나타내며; R5는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고; R4및/또는 R5에서, 아릴/헤테로아릴/헤테로씨클로 부분은 하나 이상의 알킬-R13또는 R13치환체로 임의 치환되며;
R6는 R14로 어떤 위치에서 임의 치환된 R10을 나타내며;
R7은 H, 알킬, 씨클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고; R8은 H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 알킬, 씨클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로씨클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로씨클로술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로씨클로카르보닐 또는 알킬술포닐을 나타내며; R10은 알킬, 씨클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고; R9, R11및 R12는 동일하거나 다르고, 각각 H 또는 R10이며; R13은 할로겐, 할로겐으로 임의 치환된 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로씨클로옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로씨클로알킬옥시, CO2R7, CONR11R12, SO2NR11R12, 할로겐, -CN, -NR8R9, COR10, S(O)nR10또는 카르보닐 산소를 나타내고; R14는 OH, 카르보닐 산소, OR10, NR8R9, CN, CO2H, CO2R10, CONR11R12또는 COR10을 나타내며; m은 2까지의 정수를 나타내고; 및 n은 0 내지 2를 나타낸다.

Description

벤조퓨란카르복사미드 및 이들의 치료학적 용도
EP-A-0637586에는 아세틸콜린 에스터라아제 저해제로서 4-카르복사미드를 포함하는 벤조퓨란 유도체가 기재되어 있다.
WO-A-9408962에는 섬유소원 수용기 길항제(fibrinogen receptor antago- nists)로서 벤조퓨란 유사체가 기재되어 있다.
WO-A-9203427에는 히드록시, 아씰옥시, 알콕시, 임의로 알킬-치환된 아미노알콕시, 알킬술포닐아미노, 임의로 알킬-치환된 아미노알킬술포닐 또는 아릴술포닐아미노로부터 선택되어 3번 위치에 치환체를 갖는, 골다공증 의약품으로서의 벤조퓨란-2-카르복사미드가 기재되어 있다.
EP-A-0685475에는 항염증성제로서 벤조퓨란-2-카르복사미드가 기재되어 있다.
WO-A-9603399에는 포스포디에스터라아제의 저해제로서 디히드로벤조퓨란-4-카르복사미드가 기재되어 있다.
WO-A-9636624(1996년 11월 21에 공개된 EP-A-0771794)에는 아래에서 정의되는 바와 같은 식(ⅰ)의 화합물이 기재되어 있고, 이들의 일부는 1996년 5월 20일 보다 더 빠른 우선일의 자격이 있다. 더 빠른 우선일의 이러한 화합물에서, 식(ⅰ)의 화합물과 관련하여;
R1은 임의 치환된 알콕시이고;
R2및 R3는 각각 H, 임의 치환된 알킬(예를 들면, 씨클로알킬로 치환된 알킬), 아릴 또는 헤테로아릴, 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 CN이며; 그리고
R4는 알킬, 알콕시, COOH, 알카노일, 알콕시카르보닐, CF3, NH2, CN, NO2또는 할로겐으로 2번 및 6번 위치에서 임의 치환된 4-피리딜이고; 그리고
R5는 H, 알킬, 씨클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬(aralkyl)이다.
포스포디에스터라아제(PhosphoDiEsterases)(PDE) 및 종양 궤사 인자(Tumor Necrosis Factor)(TNF), 이들의 작용 방식, 이들 저해제의 치료 효용이 WO-A-9636595, WO-A-9636596 및 WO-A-9636611에 기재되어 있고, 상기 문헌에 기재된 내용을 본 명세서에 참조하였다. 동일한 문헌에 PDE 및 TNF 저해제로서의 효용을 갖는 벤조퓨란 유도체가 기재되어 있다.
본 발명은 신규한 벤조퓨란카르복사미드 및 티오아미드에 관한 것이고, 이들의 제약으로서의 제형 및 용도에 관한 것이다.
본 발명은 예를 들면 종양 궤사 인자를 저해하고/또는 포스포디에스터라아제Ⅳ를 저해하는 것에 의해 세포 활성을 중재하는 단백질과 관련된 질병 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 신규한 화합물의 발견에 기초한 것이다. 본 발명에 따라서, 신규한 화합물은 식(ⅰ) 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염이다:
여기서 Z는 CO 또는 CS이고;
R1은 하나 이상의 할로겐, OH 또는 티오알킬로 임의 치환된 알콕시를 나타내며;
R2및 R3은 동일하거나 다르고, 각각 H, R6, OR10, COR6, C(=NOR6)R6, 알킬-C(=NOR6)R6, 알킬-C(=NOH)R6, C(=NOH)R6, 할로겐, NR8R9, CF3, CN, CO2H, CO2R10, CONH2, CONHR6또는 CON(R6)2이고;
R4는 H, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로씨클로알킬, S(O)mR10또는 히드록시, 알콕시, CO2R7, SO2NR11R12, CONR11R12, CN, 카르보닐 산소, NR8R9, COR10및 S(O)nR10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 알킬을 나타내며;
R5는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고;
R4및/또는 R5에서, 아릴/헤테로아릴/헤테로씨클로 부분은 하나 이상의 알킬-R13또는 R13치환체로 임의 치환되며;
R6는 (하나 이상의) R14로 어떤 위치에서 임의 치환된 R10을 나타내며;
R7은 H, 알킬, 씨클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고;
R8은 H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 알킬, 씨클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로씨클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로씨클로술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로씨클로카르보닐 또는 알킬술포닐을 나타내며;
R10은 알킬, 씨클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고;
R9, R11및 R12는 동일하거나 다르고, 각각 H 또는 R10이며;
R13은 할로겐, 할로겐으로 임의 치환된 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로씨클로옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로씨클로알킬옥시, CO2R7, CONR11R12, SO2NR11R12, 할로겐, -CN, -NR8R9, COR10, S(O)nR10또는 카르보닐 산소를 나타내고;
R14는 OH, OR10, 카르보닐 산소, NR8R9, CN, CO2H, CO2R10, CONR11R12또는 COR10을 나타내며;
m은 1 내지 2를 나타내고; 및
n은 0 내지 2를 나타낸다.
치환체 및/또는 변수의 조합은 단지 상기 조합이 안정한 화합물로 얻어질 경우만 허용된다.
적합한 제약학적으로 허용 가능한 염은 제약학적으로 허용 가능한 염기 염 및 제약학적으로 허용 가능한 산 부가 염이다. 산성기를 포함하는 식(ⅰ)의 어떤 화합물은 염기 염을 형성한다. 적합한 제약학적으로 허용 가능한 염기 염은 알카리 금속 염, 예를 들면 나트륨 염 등의 금속 염, 또는 에틸렌디아민 등으로 주어지는 유기 아민 염을 포함한다.
아미노기를 포함하는 식(ⅰ)의 어떤 화합물은 산 부가 염을 형성한다. 적합한 산 부가 염은 황산염, 질산염, 인산염, 붕산염, 염산염, 브롬산염 등의 제약학적으로 허용 가능한 무기 염 및 초산염, 타르타르산염, 말레산염, 구연산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코브산염, 메탄황산염, α-케토글루타르산염, α-글리세로인산염 및 글루코오스-1-인산염 등의 제약학적으로 허용 가능한 유기산 부가 염을 포함한다. 식(ⅰ)의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염은 종래의 절차를 사용하여 제조된다.
식(ⅰ)의 화합물의 일부는 하나 이상의 호변체(互變體) 형태(tautomeric form)로 존재할 수 있다는 것이 본 기술의 숙련가들에 의해 이해될 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭의 치환 원자를 포함할 수 있다는 것이 이해될 수 있다. 식(ⅰ)의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 중심의 존재는 입체이성질체를 일으킬 수 있고, 각 경우에서 본 발명은 거울상 이성질체, 및 부분 입체 이성질체를 포함하는 모든 이러한 입체 이성질체 및 이들의 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물로 확장되어 이해되어질 수 있다.
본 명세서에서 알킬이라는 용어가 단독으로 쓰이는 경우나 다른 기의 일부로서 사용되는 경우는 6개까지의 원자를 포함하는 직쇄 및 측쇄 일킬기를 포함한다. 알콕시는 알킬-O-기를 의미하고 여기서 알킬기는 앞에 기재한 바와 같다. 아릴옥시는 아릴-O-기를 의미하고 여기서 아릴기는 하기에 정의되는 바와 같다. 헤테로아릴옥시는 헤테로아릴-O-기를 의미하고 헤테로씨클로옥시는 헤테로씨클로-O-기를 의미하며 여기서 헤테로아릴 및 헤테로씨클로기는 하기에 정의되어 있다. 아릴알킬옥시는 아릴-알킬-O-기를 의미한다. 헤테로아릴알킬옥시는 헤테로아릴-알킬-O-기를 의미하고 헤테로씨클로알킬옥시는 헤테로씨클로-알킬-O-기를 의미한다. 알킬아미노는 알킬-N-기를 의미하고 여기서 알킬기는 앞에서 정의한 바와 같고, 아릴아미노는 아릴-N-를 의미하고 헤테로아릴아미노는 헤테로아릴-N-기(아릴 및 헤테로아릴은 하기에 정의되어 있다)를 의미한다. 티오알킬은 알킬-S-기를 의미한다. 씨클로알킬은 약 3 내지 10개의 탄소 원자의 비-방향족 고리 또는 다고리 시스템(multicycle ring system)을 의미한다. 씨클릭 알킬은 임의로 부분적으로 불포화될 수 있다. 아릴은 약 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 카르보씨클릭 라디칼을 나타낸다. 아릴알킬은 아릴-알킬기를 나타내고 여기서 아릴 및 알킬은 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같다. 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴-알킬기를 의미하고 헤테로씨클로알킬은 헤테로씨클로-알킬기를 의미한다. 알킬카르보닐은 알킬-CO-기를 의미하고 여기서 알킬기는 앞에 기재되어 있는 바와 같다. 아릴카르보닐은 아릴-CO-기를 의미하고 여기서 아릴기는 앞에 기재되어 있는 바와 같다. 헤테로아릴카르보닐은 헤테로아릴-CO-기를 의미하고 헤테로씨클로카르보닐은 헤테로씨클로-CO-기를 의미한다. 아릴술포닐은 아릴-SO2-기를 의미하고 여기서 아릴기는 앞에 기재되어 있는 바와 같다. 헤테로아릴술포닐은 헤테로아릴-SO2-기를 의미하고 헤테로씨클로술포닐은 헤테로씨클로-SO2-기를 의미한다. 알콕시카르보닐은 알콕시-CO-기를 의미하고 여기서 알콕시기는 앞에 기재되어 있는 바와 같다. 알킬술포닐은 알킬-SO2-기를 의미하고 여기서 알킬은 앞에 기재되어 있는 바와 같다. 카르보닐 산소는 -CO-기를 의미한다. 카르보닐 산소는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 치환체로 있을 수 없음이 이해될 수 있다. 카르보씨클릭 고리는 약 5 내지 약 10각형의 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있는 단고리(monocyclic) 또는 다고리 시스템을 의미한다. 헤테로씨클릭 고리(heterocyclic ring)(포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있는)는 약 5 내지 약 10각형의 단고리 또는 다고리 시스템을 의미하고 이 고리 시스템에서 하나 이상의 원자는 탄소이외의 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택되는 원소이다. 헤테로아릴은 약 5 내지 약 10각형의 방향족 단고리 또는 다고리 탄화수소 고리 시스템을 의미하고 이 고리 시스템에서 하나 이상의 원자는 탄소이외의 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 원소이고; 바람직한 경우, N 원자는 N-산화물로 있을 수 있다. 헤테로씨클로는 약 5 내지 약 10각형의 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있는 단고리 또는 다고리 탄화 수소 고리 시스템을 의미하고 이 고리 시스템에서 하나 이상의 원자는 탄소이외의 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 원자이다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 화합물은 TNF로 중재된 질병 상태를 치료하기 위해 유용하다. "TNF 중재 질병 또는 질병 상태" 는 TNF 그 자체의 생성에 의해, 또는 TNF가 또 다른 사이토카인(cytokine), 예를 들면 IL-1 또는 IL-6(이에 제한되지 않음)를 방출하도록 하는 것에 의해 TNF가 중요한 역할을 하는 임의의 질병 및 모든 질병을 의미한다. 따라서 예를 들면 IL-1이 중요한 구성요소이고, 이들의 생성 및 작용이 TNF에 반응하여 악화되거나 분비되는 질병 상태는 따라서 TNF에 의해 중재되는 질병 상태로 여겨질 수 있다. TNF-β(또한 림포톡신(lymphotoxin)으로서 알려져 있음)은 TNF-α(또한 악액질로 알려져 있음)와 밀접한 구조적 상동을 가지며, 각각 유사한 생물학적 반응을 유도하고 동일한 세포 수용기와 결합하기 때문에, TNF-α 및 TNF-β 모두가 본 발명의 화합물에 의해 저해되고 따라서 본 명세서에서 특별하게 다른 것을 지시하지 않는 경우 "TNF"로서 집합적으로 참조된다.
본 발명은 PDE Ⅳ의 생성 저해가 필요한 포유류에서 PDE IV의 효소 활성 및 촉매 활성을 중재하거나 또는 저해하기 위한 방법 및 PDE IV의 생성 저해가 필요한 포유류에서 TNF의 생성을 저해하기 위한 방법에 관한 것이고, 이것은 상기 포유류에 식(ⅰ) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다.
PDE Ⅳ 저해제는 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관 질병, 아토피성 피부염, 아토피성 습진, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 눈의 염증, 눈 내의 알레르기성 반응, 호산성육아종, 건선, 다형성 홍진, 홍반성 피부염, 아나필락시양자반병 신장염, 관절 염증, 관절염, 류머티양 관절염 및 류머티양 척추염과 골관절염과 같은 다른 관절염 증상, 패혈성 마비, 패혈증, 궤양성 대장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 상해, 만성 사구체신염, 내독소 마비 및 성인 호흡 고통 증후군 등을 포함하는 여러 가지 알레르기 및 염증성 질병의 치료에 유용하다. 추가로, PDE Ⅳ 저해제는 요붕증 및 뇌의 노쇠, 노인성 치매(알츠하이머 병), 파킨스 병과 연관된 기억 손상, 울병 및 다-경색 치매 등의 뇌의 신진 대사 저해와 연관된 증상의 치료에 유용하다. 또한 PDE Ⅳ 저해제는 심박동 정지, 발작 및 간헐성 파행증 등의 신경보호제 활성에 의해 호전된 증상에 유용하다. 추가적으로, PDE Ⅳ 저해제는 위장보호제로서 효용을 갖는다. 본 발명의 치료법의 특별한 구현은 천식의 치료이다.
본 명세서에서 치료를 위해 고려되는 비루스는 감염의 결과로서 TNF를 생성하는 비루스이거나, 또는 직접적으로 또는 간접적으로 식(ⅰ)의 TNF 저해제에 의해 복제가 감소되는 저해에 민감한 비루스이다. 이러한 비루스는 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3(이에 제한되지 않음), 거대세포 비루스(cytomegalovirus) (CMS), 유행성 감기, 아데노비루스 및 대상 포진(Herpes zoster) 및 단순 포진(Herpes simplex)(이에 제한되지 않음) 등으로 제한되지 않는 포진 비루스 군을 포함한다.
본 발명은 더욱 상세하게 인간 면역결핍 비루스(human immunodeficiency virus)(HIV)로 시달리는 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이것은 이러한 포유류에 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염을 효과적인 TNF를 저해하기 위한 양을 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 화합물은 또한 인간이외에 TNF 생성을 저해하는 것이 필요한 동물의 수의학적 치료에 관련되어 사용될 수 있다. 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 동물에서의 TNF 중재된 질병은 상기된 바와 같은 질병의 상태를 포함하지만, 특별히 비루스가 원인인 감염이다. 이러한 비루스의 예는 고양이과의 면역결핍 비루스(feline immunodeficiency virus)(FIV) 또는 말과의 전염성 빈혈 비루스, 염소과의 관절염 비루스, 비스나(visna) 비루스, 매디(maedi) 비루스 및 다른 렌티비루스 등의 레트로비루스 감염을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 기생충, 효모 및 균 감염을 치료하는데 유용하고, 여기서 이러한 효모 및 균은 TNF에 의한 상향 조정에 민감하고 또는 생체 실험에서 TNF 생성을 알아낼 수 있다. 치료를 위해 바람직한 질병 상태는 균 수막염이다.
본 발명의 화합물은 또한 지각 신경에서 cAMP의 증가를 통한 신경성 염증을 저해할 수 있다. 따라서 상기 화합물은 자극 및 고통과 연관된 염증성 질병에서 진통제, 진해제(anti-tussive) 및 항통각 과민제(anti-hyperalgesic)가 있다.
식(ⅰ)의 화합물은 제약학적으로 허용 가능한 형태로 있는 것이 바람직하다. 제약학적으로 허용 가능한 형태라는 것은 그 중에서도 특히 희석제 및 담체 등의 통상적인 제약학적 첨가제를 제외하고, 통상적인 복용 수준에서 독성으로 고려되는 어떠한 물질도 포함하지 않은 특히 제약학적으로 허용 가능한 순수한 수준을 의미한다. 제약학적으로 허용 가능한 순도 수준은 통상적인 제약적 첨가물을 제외하고 일반적으로 적어도 50%이고, 바람직하게는 75%, 보다 바람직하게는 90%이고, 더더욱 바람직하게는 95%이다.
본 발명은 추가적으로 식(ⅰ)의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공하고, 이 식에서 R1등, m 및 n은 상기에 정의되어 있다. 하기에 기재된 여러 가지 화합물에 존재하는 아미노, 히드록실 또는 카르복실기 등의 작용기, 및 바람직하게 보유되어 있는 작용기는 어떤 반응이 개시되기 전에 보호된 형태로 있어야할 필요가 있다는 것이 이해될 수 있다. 이러한 예에서, 보호기의 제거는 특정한 반응에서 마지막 단계가 될 것이다. 이러한 반응성을 위한 적합한 보호기는 본 기술의 숙련가에게 명백할 것이다. 보다 상세한 설명을 위하여, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW Greene를 참조하시오. 따라서 R4가 -OH를 포함하는 식(ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 방법은 R4가 적절한 -OP(P는 적합한 보호기를 나타낸다(예를 들면, 벤질 또는 아세틸))를 포함하는 식(ⅰ)의 화합물에서 보호기를 제거(예를 들면 수소화 분해 또는 가수 분해)하느 것으로 이루어진다.
식(ⅰ)의 특정한 입체이성질체가 필요한 경우, 이것은 고성능 액체 크로마토그래피 등의 종래의 분리 기술로 얻어질 수 있고 또는 본 명세서에 기재되어 있는 합성 방법은 적절한 호모키랄(homochiral) 출발 물질을 사용하여 수행될 수 있다.
Z가 CO인 식(ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 방법은 식(ⅱ)의 적절한 카르복실산과 식(ⅲ)의 적합한 아민과의 반응으로 구성되고,
여기서 R1a는 식(ⅰ)에 관련되어 정의된 R1또는 R1로 전환될 수 있는 기를 나타내고 R2a내지 R5a는 유사하게 R2내지 R5를 나타내거나 또는 R2내지 R5로 각각 전환 가능한 기를 나타내고; 따라서 필요한 경우 어떤 R1a기에서 R1로 및/또는 R2a에서 R2로 및/또는 R3a에서 R3으로 및/또는 R4a에서 R4로 및/또는 R5a에서 R5로 전환할 수 있다. 식(ⅱ)의 카르복실산과 식(ⅲ)의 아민과의 반응은 본 기술의 숙련가에게 공지된 어떤 적합한 조건하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 적합한 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등의 아민의 존재 시에, 바람직하게는 디클로로메탄 등의 적절한 용매에서 수행된다. 일부 경우에서 수소화 나트륨 등의 강염기, 및 디메틸포름아미드 등의 극성 용매가 필요하다. 바람직하게는, 카르복실산은 염화산(acid chloride)으로 전환되어 식(ⅲ)의 아민과의 반응 전에 무수물 또는 다른 활성 중간 생성물과 혼합된다.
식(ⅱ)의 카르복실산과 식(ⅲ)의 아민은 상업적으로 유용한 앞에서 기재된 화합물이거나 또는 본 발명의 숙련가들에게 공지된 표준 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 식(ⅱ)의 카르복실산은 본 발명의 숙련가들에게 공지된 표준 절차를 사용하여, 식(ⅴ)의 적절한 벤조퓨란으로부터 편리하게 제조될 수 있다. 예를 들면, 식(ⅴ)의 벤조퓨란은 식(ⅳ)의 알데히드를 제공하기 위해 제형화될 수 있고, 이어서 이것은 산화되어 식(ⅱ)에 해당하는 산을 제공한다. 대안으로, 식(ⅴ)의 벤조퓨란은 브롬화되어 식(ⅵ)의 브롬화물을 제공하고, 이어서 이것은 예를 들면 팔라듐-촉매 반응 등의 유기금속-촉매 카르복실화에 의해 식(ⅱ)의 카르복실산으로 전환된다.
식(ia)의 화합물은 또한 식(ⅱ)의 카르복실산과 아민(ⅲ)과의 반응에 의해 제조되고, R4a가 H인 식(ia)의 화합물을 제공한 다음 Y가 할로겐 등의 적절한 이탈기(leaving group)인 R4aY(ⅶ)와 반응한다. 첫 번째 반응은 상기된 바와 같이 수행될 수 있다. 바람직하게는, 카르복실산은 염화산으로 전환되어 아민(ⅲ)과의 반응 전에 무수물 또는 다른 활성 중간 생성물과 혼합된다. 약품(ⅶ)과의 반응은 본 발명의 숙련가에게 공지된 어떤 적합한 조건 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 예를 들면 수소화 나트륨 등의 적합학 염기의 존재 하에서, 바람직하게는 디메틸포름아미드 등의 적절한 용매에서 수행될 수 있다. 약품(ⅶ)은 공지되어 있거나 상업적으로 유용하고, 또는 본 기술의 숙련가들에게 공지된 표준 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 브롬화 프로필 등의 알킬화제(alkylationg agents), 염화 벤조일 등의 아씰화제(acylating agents) 및 염화 메탄술포닐 등의 술포닐화제(sulphonylating agents))를 포함한다.
식(ⅰ)의 화합물은 또한 식(ⅰ)의 다른 화합물의 전환에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, R4가 알콕시기를 포함하는 화합물이 R4가 히드록시기를 포함하는 화합물의 적절한 알킬화에 의해 제조될 수 있다. Z가 CS인 식(ⅰ)의 화합물은 예를 들면 로우슨 시약(Lawesson's reagent)을 사용하는 것과 같은, 본 기술의 숙련가에게 공지된 어떤 적절한 방법을 사용하여 Z가 CO인 식(ⅰ)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
추가적인 예로서, R2및/또는 R3가 옥심을 포함하는 화합물은 R2및/또는 R3가 카르보닐기인 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 변환은 본 기술의 숙련가에게 공지된 어떤 적절한 표준 조건을 사용하여 수행될 수 있다. R2및/또는 R3가 카르보닐기를 포함하는 식(ⅰ)의 화합물은 본 기술의 숙련가에게 공지된 표준 절차(예를 들면 적절한 용매에서 수소화붕소 나트륨(sodium borohydride)을 사용하는 방법)를 사용하여 환원되어 R2및/또는 R3가 알킬기를 포함하는 화합물을 제공할 수 있다. R2및/또는 R3가 알킬인 화합물은 본 기술의 숙련가에게 공지된 표준 절차(예를 들면 적절한 용매에서 적합한 염기의 존재하에서의 히드라진 수화물의 사용)를 사용하여 R2및/또는 R3가 CO-알킬인 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 다른 변형은 R2및/또는 R3가 카르보닐기를 포함하는 식(ⅰ)의 화합물에서 수행될 수 있다. 이러한 변형은 환원 아민화(amination) 및 알킬화를 포함하지만 이에 제한되는 것을 아니다. R2또는 R3가 CO-알킬, CO-아릴, CO-헤테로아릴, CO-알킬아릴, C0-알킬헤테로씨클로 또는 CO-알킬헤테로아릴기인 화합물이 적절한 유기 금속제(그리냐르 시약 등)의 첨가에 의해 R2및 R3가 CN기를 포함하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 변형의 어떠한 것이라도 합성의 끝에서 또는 적합한 중간 생성물에서 수행될 수 있다.
식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 용매 화합물의 경우 그 자체가 또는 바람직하게는 또한 제약학적으로 허용 가능한 담체로 이루어진 제약학적 조성물로서 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 식(ⅰ)의 화합물, 또는 적절한 이들의 제약적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 용매 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체로 이루어진 제약학적 조성물을 제공한다.
활성 화합물은 어떤 적절한 경로에 의해 투여되기 위하여 제형화될 수 있고, 바람직한 경로는 치료가 필요한 병에 의존하며, 상기 활성 화합물은 단위 복용 형태 또는 인간 환자가 일회 복용양으로 그 자신에게 투여할 수 있는 형태로 있는 것이 바람직하다. 바람직하게는 상기 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구 투여 또는 호흡관을 통한 투여가 적합하다. 제조는 활성 구성성분이 서서히 방출되도록 설계될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 비경구적이란 용어는 피하주사 주입, 정맥주사, 근육주사, 흉골 내 주입 또는 주입 기술을 포함한다. 마우스, 쥐, 말, 소, 양, 개, 고양이 등의 온혈 동물의 치료에 덧붙여, 본 발명의 화합물은 인간의 치료에 효과적이다.
본 발명의 조성물은 정제, 캡슐, 주머니(sachets), 바이얼(vials), 분말, 과립, 드롭스, 좌약, 재구성된 분말, 또는 경구 또는 살균한 비경구 용액 또는 현탁액 등의 액체 제조 등 일 수 있다. 국소 제형물은 또한 적적할 경우 고찰될 수 있다.
일관되게 투여하기 위하여 본 발명의 조성물은 단위 복용량의 형태로 있는 것이 바람직하다.
경구 투여를 위한 단위 복용량 표현은 정제 또는 캡슐일 수 있고 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸스 고무, 또는 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 예를 들면 미정질(微晶質) 셀룰로스, 유당, 자당, 옥수수-전분, 인산 칼슘, 소르비톨 또는 글라이신 등의 충전제; 예를 들면 스테아르산 마그네슘의 정제 화 윤활유; 예를 들면 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트(sodium starch glycollate) 또는 미정질 셀룰로스의 붕괴제; 또는 황산 라우릴(lauryl) 나트륨 등의 제약학적으로 허용 가능한 습윤제 등의 종래의 부형제를 포함할 수 있다.
고체 경구 조성물은 혼합, 충전, 정제화 등의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복되는 혼합 조작은 활성제를 많은 양의 충전제를 이용하는 상기 조성물에 골고루 분배하는데 사용될 수 있다.
물론 이러한 조작은 종래 기술이다. 정제는 통상의 제약적 실행, 특히 장용성 코팅에서 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구 액체 조제는 예를 들면, 유제, 시럽 또는 엘릭서제의 형태로 있을 수 있고, 또는 이용 전에 물 및 적합한 부형제와 재구성되는 건조한 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액체 조제는 예를 들면 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산 알루미늄 겔, 수소 처리된 식용 지방 등의 현탁제; 예를 들면 레시틴, 모노올레산 소르비탄, 또는 아카시아 등의 유화제; 예를 들면 아몬드 기름, 분류된 코코넛 기름, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알콜의 에스테르 등의 비수성 부형제(식용의 기름을 포함할 수 있다); 예를 들면 p-히드록시벤조산 메틸 또는 p-히드록시벤조산 프로필 또는 소르브산 등의 보존제; 바람직한 경우 향미제 또는 착색제 등의 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
또한 조성물은 호흡관으로 투여되기 위해 분무제를 위한 향기 또는 에어로졸 또는 용액으로서, 또는 뿌리기를 위한 미세 분말로서, 단독으로 또는 불활성의 유당 등의 담체와 배합하여 호흡관에 제공될 수 있다. 이러한 경우 적합한 활성 화합물의 입자는 0.1 내지 50㎛ 등의 50㎛ 미만의 직경을 가지고, 바람직하게는 10㎛, 예를 들면 1 내지 10㎛, 1 내지 5㎛ 또는 2 내지 5㎛를 갖는다. 적합한 경우, 예를 들면 이소프렌날린, 이소에타린, 살부타몰, 페닐에프린 및 에페드린 등의 교감신경흥분작용 아민; 프레드니졸론 등의 코르티노이드 및 ACTH 등의 부신 흥분제의 다른 항천식제(anti-asthmatis) 및 기관지 확장제 소량을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 대하여, 액성(fluid) 단위 복용량 형태는 상기 화합물 및 부형제를 사용하여 제조될 수 있고, 사용된 농도에 의존하여 부형제에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 용액을 제조하는 데 있어서 화합물은 주입을 위해 물에 용해될 수 있고 충전제는 적합한 바이얼 또는 앰플로 충전되고 밀봉 전에 살균된다.
바람직하게는 국소 마취약, 보존제 및 완충제 등의 보조약은 부형제에 용해될 수 있다. 안정성을 증가시키기 위하여, 조성물은 바이얼로 충전된 후 동결되고 진공 하에서 물을 제거한다. 비경구 현탁액은 화합물이 용해되는 대신 부형제에 현탁 되는 것을 제외하고는 실제적으로 동일한 방식으로 제조되고, 살균은 여과에 의해 수반될 수 없다. 상기 화합물을 살균된 부형제에 현탁 하기 전에 산화 에틸렌에 노출시켜 살균할 수 있다. 바람직하게, 계면 활성제 및 습윤제의 균일한 분배를 용이하게 하기 위해 조성물에 포함된다.
조성물은 투여법에 의존하여 활성 물질 0.1 내지 99중량%, 바람직하게는 10 내지 60중량%을 포함할 수 있다.
식(ⅰ)의 화합물, 또는 적절한 경우 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 용매화물은 또한 종래의 국소 부형제와 배합되어 국소 제형물로서 투여될 수 있다.
국소 제형물은 예를 들면, 연고, 크림 또는 로션, 주입된 처치 용품(impregnated dressings), 겔, 겔 스틱, 스프레이 및 에어로졸로서 제공될 수 있고, 보존제, 약의 침투를 돕는 용매 및 연고 및 크림 중의 완화제 등의 적절한 종래의 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 제형물은 크림 또는 연고 염기 및 로션을 위한 에탄올 또는 올레일 알콜 등의 적절한 종래의 담체를 포함할 수 있다.
식(ⅰ)의 화합물 또는 적절한 경우 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염을 위해 사용될 수 있는 적합한 크림, 로션, 겔, 스틱, 연고, 스프레이 및 에어로졸 제형물 등으로 Leonard Hill Books에서 출판한 Harry's Cosmeticology, Remington's Pharmaceutical Sciences, 및 British and Pharmacopoeias 등의 표준 간행물에 기재된 바와 같이 이 기술에서 잘 알려진 종래의 제형물이다.
적합하게, 식(ⅰ)의 화합물 또는 적절한 경우 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염은 제형물의 약 0.5 내지 20중량%, 바람직하게 약 1 내지 10%, 예를 들면 2 내지 5%로 구성된다.
본 발명의 치료에 사용된 화합물의 복용량은 병의 심각도, 환장의 체중, 및 화합물의 상대적인 효험에 따라 통상적인 방법에서 다양하다. 그러나, 일반적인 적절한 단위 복용량은 0.5 내지 200, 0.5 내지 100 또는 0.5 내지 10㎎, 예를 들면 0.5, 1, 2, 3, 4, 또는 5㎎ 등의 0.1 내지 1000㎎일 수 있고; 이러한 단위 복용량은 하루에 한 번 이상, 예를 들면 2, 3, 4, 5 또는 6회, 그러나 하루 1 내지 2회가 바람직하고, 그 결과 70㎏의 성인이 하루 총 복용량은 약 0.1 내지 1000㎎의 범위에 있고, 즉 0.007 내지 3, 0.007 내지 1.4, 0.007 내지 0.14 또는 0.01 내지 0.5㎎/㎏/일, 예를 들면 0.01, 0.02, 0.04, 0.05, 0.06, 0.08, 0.1 또는 0.2 ㎎/㎏/일 등의 0.001 내지 20㎎/㎏/일 이고, 이러한 치료는 수주일 또는 수개월로 확장될 수 있다.
본 명세서에서 "제약학적으로 허용 가능한"이란 용어가 사용된 경우 인간 및 수의학적 용도 모두에 적합한 물질임을 나타낸다.
다음 실시예는 본 발명을 나타낸다.
중간 생성물 1 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐
2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산(0.12g)을 실온의 질소 대기 하에서 무수 디클로로메탄(4㎖) 중에 현탁하고, 염화 옥사릴(0.1㎖)을 첨가한 후 N,N-디메틸포름아미드 3방울을 적가하였다. 진공 내에서 기화하여 2시간 후 노란색 고체(~0.5g)로서 표제 화합물을 얻었다.
TLC Rf0.60(헥산 중 50% 초산 에틸)
중간 생성물 2 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산
테트라히드로퓨란(25㎖) 중의 2-아세틸-4-브로모-7-메톡시벤조퓨란(5g), 트리페닐포스핀(98㎎), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(261㎎), 트리에틸아민(2.85㎖) 및 물(1㎖)의 혼합물을 파르 압력 반응기(Parr pressure reactor)에서 110psi의 압력으로 일산화 탄소 가스로 정화하였다. 이것을 110℃(현재 압력은 220psi)으로 가열한 다음 일주일 동안 방치하였다. 냉각하고 압력을 해제하여 혼합물을 50% 디클로로메탄-물(200㎖)에 용해하고 수산화 나트륨 수용액(1M)을 사용하여 pH12로 조절하였다. 분리된 수상을 묽은 염산(1M)을 사용하여 pH1로 산성화하고 얻어진 슬러리를 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출한 다음 초산 에틸(100㎖)로 추출하였다. 상기의 화합된 유기 추출물을 황산 마그네슘을 통해 건조하고, 진공 내에서 여과하고 증발하여 황색 고체(2.58g)를 얻었다.
TLC Rf0.61(초산 에틸)
중간 생성물 3 2-아세틸-4-브로모-7-메톡시벤조퓨란
메탄올(100㎖) 중 브롬(5.5㎖)의 용액을 0℃에서 메탄올(300㎖) 중 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란(20g)의 현탁액에 적가하였다. 얼음조를 즉시 제거한 다음 혼합물을 실온으로 가열하였다. 1시간 후에, 전환이 불완전하므로 추가로 메탄올(25㎖) 중 브롬(0.75㎖)을 첨가하여 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 메타비아황산 나트륨(sodium metabisulphite) 수용액(300㎖)을 사용하여 급냉하여 생성된 침전물을 진공 내에서 여과하고 건조하여 갈색 고체(17.4g)를 얻었다.
TLC Rf0.90(초산 에틸)
중간 생성물 4 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산
2-메틸-2-부텐(9g)을 2-메틸-2-프로판올(125㎖) 중 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란카르복살데히드(5g)의 용액에 첨가하였다. 물(15㎖) 중 인산 디히드로겐 나트륨 단수화물(sodium dihydrogen phosphate monohydrate)(20.7g) 용액을 첨가한 후, 아염소산 나트륨(11.05g)을 첨가하였다. 얻어진 불균질한 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반한 다음 물(125㎖)로 희석하였다. 상기 혼합물을 2M 염산을 첨가하여 pH4로 조절하였다. 혼합물을 초산 에틸(3×200㎖)로 추출하고 화합된 유기 추출물을 물(2×200㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 약 100㎖로 농축한 다음 10℃로 냉각하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 50℃의 진공 내에서 건조하여 베이지색 고체를 얻었다(4g).
mp 215 내지 216℃
다음 화합물은 상기 절차를 사용하여 제조하였다.
중간 생성물 5 2-[1-[(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산
2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복살데히드(2.14g)로부터 제조하였다. 표제 화합물(1.18g)을 엷은 황색 고체로서 얻었다.
mp 173 내지 174℃
중간 생성물 6 4-아미노-3-클로로피리딘
진한 염산(50㎖) 중 4-아미노피리딘(4.0g)의 용액을 80 내지 85℃에서 과산화 수소(13.5%w/v)의 수용액으로 처리하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각하였다. 30분 후에, 용액을 15℃ 이하의 온도로 유지하면서 수산화 나트륨 수용액(50%w/v)으로 조심스럽게 처리하였다. 생성된 흰색 고체를 여과에 의해 얻었고 공기로 건조하여 흰색 고체(4.9g)를 얻었다.
TLC Rf0.36(초산 에틸)
mp 65 내지 67℃
중간 생성물 7 4-N-(프로필아미노)피리딘
불활성 대기 하에서 디클로로메탄(50㎖) 중 4-아미노피리딘(0.499g) 및 프로피온알데히드(0.5g)를 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 트리아세트옥시수소화붕소 나트륨(sodium triacetoxyborohydride)(2.7g)을 첨가하여 밤새도록 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액(2×40㎖)으로 세척하고 묽은 염산(2×40㎖)으로 추출하였다. 이러한 산성 추출물을 수산화 칼륨 펠릿(pellets)을 사용하여 염기화하고 디클로로메탄(2×80㎖)으로 추출하였다. 화합된 유기 추출액을 무수 황산 마그네슘을 통해 건조하고, 진공 내에서 여과하고 증발하여 유질의 잔여물(0.11g)을 얻었다.
TLC Rf0.49(초산 에틸 중 10% 메탄올)
중간 생성물 8 2-에틸-7-메톡시-4-N-(3-카르보에톡시페닐)벤조퓨란카르복사미드
염화 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(1.0g)을 실온의 불활성 대기 하에서 디클로로메탄(30㎖) 중 3-아미노벤조산 에틸(0.72g)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산 수용액으로 붓고 초산에틸(2×50㎖)로 추출하였다. 화합된 유기기 추출물을 물(50㎖), 브린(50㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘을 통해 건조하고 진공 내에서 증발하여 흰색 고체로서 표제 화합물(1.39g)을 얻었다.
mp 159 내지 161℃.
다음 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다.
중간 생성물 9 2-에틸-7-메톡시-4-N-(4-카르보에톡시페닐)벤조퓨란카르복사미드
염화 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(1.3g) 및 4-아미노벤조산 에틸(1.0g)로부터 제조하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.76g)을 얻었다.
TLC Rf0.18(헥산 중 25% 초산 에틸)
중간 생성물 10 2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복살데히드
옥시염화 인(1.64㎖)을 0℃의 질소 대기 하에서 DMF(1㎖)에 적가하여 10분 동안 교반하였다. 이어서 DMF(3.5㎖) 중 2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시벤조퓨란(1.92g)의 용액을 첨가하였다. 엷은 황색 고체가 형성되고 이 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새도록 실온으로 냉각하였다. 50% 초산 나트륨 삼수화물(sodium acetate trihydrate)(20㎖) 수용액을 조심스럽게 첨가하고 얻어진 혼합물을 MTBE(3×25㎖)로 추출하였다. 화합된 유기상을 물(2×20㎖), 포화 탄화 수소 나트륨 수용액(20㎖) 및 브린(30㎖)으로 세척하였다. 용액을 황산 마그네슘을 통해 건조하고 진공 내에서 건조하여 밝은 갈색 기름으로서 표제 화합물(2.14g)을 제공하였다.
TLC Rf0.25(헥산 중 5% 초산 에틸)
중간 생성물 11 2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시벤조퓨란
수산화 나트륨(2.89g)을 40℃에서 에탄올(230㎖) 중 o-바닐린 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 1-브로모피나콜린(9.7㎖)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열한 다음 추가로 4시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 진공 내에서 농축하였다. 잔여물을 초산 에틸(100㎖)과 0.2% 수산화 나트륨 수용액(100㎖) 사이에 분배하였다. 수층을 초산 에틸(2×75㎖)로 추출하고 화합된 유기 추출물을 물(100㎖)과 브린(100㎖)으로 세척하였다. 용액을 황산 마그네슘을 통해 건조하고 진공 내에서 농축하여 갈색 기름으로서 2-[1-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)]-7-메톡시벤조퓨란을 제공하였다.
히드라진 수화물(3.2㎖)을 에틸렌 글리콜(38㎖) 중 교반되는 2-[1-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)]-7-메톡시벤조퓨란(3.0g)의 수용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1.75시간 동안 환류 온도에서 가열하여 황색 용액을 얻었다. 실온으로 냉각 후, 물(50㎖)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(3×50㎖)으로 세척하였다. 화합된 유기 추출물을 2M 염산 수용액(15㎖), 물(3×20㎖) 및 브린(50㎖)으로 세척하였다. 이 용액을 황산 마그네슘을 통해 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 헥산 중 5% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 기름으로서 표제 화합물(1.92g)을 얻었다.
TLC Rf0.35(헥산 중 5% 초산 에틸)
중간 생성물 12 염화 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐
2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산(4.05g)을 90℃ 질소 하의 건조 톨루엔(100㎖)에서 염화 티오닐과 함께 2시간 동안 가열하였다. 용액을 진공 내에서 건조 상태로 증발하고 건조 톨루엔(2×50㎖)과 함께 공비혼합하여(azeotroped) 회백색 고체로서 표제 화합물(4.4g)을 얻었다.
mp 100 내지 102℃
중간 생성물 13 메틸 7-메톡시벤조퓨란-2-카르복실산염
7-메톡시벤조퓨란-2-카르복실산(10g) 및 메탄올(110㎖)을 질소 하에서 화합하여 0℃로 냉각하였다. 이어서 염화 아세틸(11㎖)을 첨가하고 18시간 동안 계속해서 교반하였다. 용매를 제거하여 회백색 결정 고체(10.7g)를 얻었다.
TLC Rf0.94(디클로로메탄 중 10% 메탄올)
중간 생성물 14 메틸 4-포르밀-7-메톡시벤조퓨란-2-카르복실산염
0℃에서 디클로로메탄(14㎖) 중 중간 생성물 13(1g)의 현탁액에 테트라염화 티타늄(디클로로메탄 중 1M 용액, 5.3㎖)을 첨가한 다음 디클로로메탄(3㎖) 중의 용액으로서 디클로로메틸 메틸 에테르를 첨가하였다. 상기 반응액을 서서히 실온으로 가열한 다음 35℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각하고, 반응액을 얼음물로 붓고 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 화합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조하고 농축하여 비스킷 색상의 고체(0.97g)를 얻었다.
TLC Rf0.86(디클로로메탄 중 10% 메탄올)
중간 생성물 15 메틸 4-카르복시-7-메톡시벤조퓨란-2-카르복실산염
t-부탄올(115㎖) 중 중간 생성물 14(0.97g)의 교반되는 현탁액에 2-메틸-2-부텐(3㎖)을 첨가한 후 인산 나트륨(물 28㎖ 중 5.7g)과 아염산 나트륨(물 28㎖ 중 3.74g)을 첨가하였다. 교반을 4시간 동안 계속하면서, 반응 용액을 농축하고 초산 에틸과 10% 염산 수용액 사이에 분배하였다. 유기물을 건조하고 농축하여 베이지색 고체를 얻었다. 분쇄에 의해 에테르로 정제하여 엷은 황색 고체(0.62g)를 얻었다.
TLC Rf0.64(디클로로메탄 중 10% 메탄올)
중간 생성물 16 염화 7-메톡시-2-메톡시카르보닐벤조퓨란-4-카르보닐
중간 생성물 15(0.62g)을 90℃ 질소 하의 건조 톨루엔(23㎖)에서 염화 티오닐(2㎖)과 함께 2시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 진공 내에서 건조 상태로 증발하고 건조 톨루렌(2×50㎖)과 함께 공비혼합하여 엷은 갈색 고체로서 표제 화합물(0.51g)을 얻었다.
TLC Rf0.0(디클로로메탄 중 10% 메탄올)
중간 생성물 17 2-(1-(t-부틸디메틸실릴옥시)이미노에틸)-7-메톡시-4-[N- (3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
톨루엔(50㎖) 중 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리디-4-일)]벤조퓨란카르복사미드(0.5g)에 O-(t-부틸디메틸실릴)히드록실아민(0.39g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하 딘-스타르크(Dean-Stark) 조건하에서 3일 동안 가열한 다음 실온에서 교반하면서 2일 동안 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 건조 상태로 농축하여 조생성물(crude product)을 얻었다. 헥산 중의 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(0.22g)를 얻었다.
TLC Rf0.53(헥산 중 50% 초산 에틸)
중간 생성물 18 염화수소 2-[(피리딘-4-일)카르보닐]-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐 클로리드 (2-[(pyridin-4-yl)carbonyl]-7-methoxybenzofuran-4-carbonyl chloride hydrochloride)
표제 화합물을 중간 생성물 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간 생성물 19 7-메톡시-2-[(피리딘-4-일)카르보닐]벤조퓨란-4-카르복실산
2-[(피리딘-4-일)카르보닐]-4-브로모-7-메톡시벤조퓨란(3.3g), 트리페닐포스핀(1g), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(0.47g), 트리에틸아민(14㎖), 테트라히드로퓨란(150㎖) 및 H2O(57㎖)을 파르 압력 반응기에서 화합하였다. 용기를 일산화 탄소로 정화하고 180psi로 일산화 탄소로 충전한 다음 3일 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 냉각하고 압력을 해제하여, 테트라히드로퓨란을 진공 내에서 제거하였다. 나머지 수성 혼합물을 1N NaOH 용액(250㎖)으로 pH14로 염기화하고 초산 에틸(200㎖)로 세척하였다. 이어서 수층을 얼음조 냉각 하에서 초산으로 pH5로 산성화하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조하여 베이지색 고체(2.97g)를 얻었다.
M.S. M+H 관찰
다음 중간 생성물을 유사한 절차로 제조하였다.
중간 생성물 20 7-메톡시-2-(2-티아조로카르보닐)벤조퓨란-4-카르복실산
표제 화합물을 크림색 고체(625㎎)로서 얻었다.
M.S. [M+S] 관찰
중간 생성물 21 4-브로모-7-메톡시-2-[(피리딘-4-일)카르보닐]벤조퓨란
브롬(0.02㎖)을 -78℃로 냉각된 질소 대기 하에서 메탄올(7㎖) 중 2-[(피리딘-4-일)카르보닐]-7-메톡시벤조퓨란(0.1g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간에 걸쳐 실온으로 가열하였다. 이어서 반응물을 초산 에틸(40㎖)로 희석하고, 5% 메타비아황산 나트륨 수용액(2×20㎖)으로 세척하고, 중탄산 나트륨 용액(40㎖)으로 포화하고, MgSO4을 통해 건조하고, 건조 상태로 농축하여 nmr로 확인하여 본 결과 생성물:출발 물질의 2:1 혼합물로서 엷은 황색 고체(0.05g)를 얻었다.
TLC Rf0.65(초산 에틸 중 10% 메탄올)
중간 생성물 22 4-브로모-7-메톡시-2-(2-티아조로카르보닐)벤조퓨란
메탄올(160㎖) 중 7-메톡시-2-(2-티아조로카르보닐)벤조퓨란(3.09g)을 불활성 대기 하에서 0℃로 냉각하고 브롬(0.61㎖)을 적가하였다. 교반을 실온에서 18시간 동안 계속한 다음 용매를 진공 내에서 제거하였다. 잔여물을 5N 수산화 칼륨(60㎖)/5% 메타비아황산 나트륨(200㎖)과 초산 에틸(100㎖) 사이에 분배하였다. 수상을 초산에틸(3×60㎖)로 추출하고 황산 마그네슘을 통해 건조한 다음 진공 내에서 농축하여 베이지색 고체(2.83g)로서 표제 화합물을 얻었다.
TLC Rf0.55(헥산 중 50% 초산 에틸)
중간 생성물 23 7-메톡시-2-[(피리딘-4-일)카르보닐]벤조퓨란
브롬화수소 4-(브로모아세틸)피리딘(4-((bromoacetyl)pyridine hydro bromide)(5g)과 o-바닐린(2.11g)을 중간 생성물 11과 유사한 방법으로 반응시켜 황색 고체(0.95g)로서 표제 화합물을 얻었다.
TLC Rf0.53(초산 에틸)
중간 생성물 24 7-메톡시-2-(2-티아조로카르보닐)벤조퓨란
55℃에서 에탄올(70㎖) 중 o-바닐린(2.95g)의 교반되는 용액에 수산화 나트륨(1.7g)을 첨가하고 교반을 10분 동안 계속하였다. 이어서 브롬화 수소 2-브로모아세틸티아졸(5.57g)을 회분하여 첨가하고 가열을 5시간 동안 계속하였다. 용액을 냉각하고 진공 내에서 농축하였다. 잔여물을 물(200㎖)과 초산 에틸(100㎖) 사이에 분배하고 초산 에틸(3×70㎖)로 추출하여, 화합된 유기상을 황산 마그네슘을 통해 건조하고 진공 내에서 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색의 침상결정체(3.09g)를 얻었다.
TLC Rf0.55(헥산 중 50% 초산 에틸)
중간 생성물 25 브롬화수소 4-(브로모아세틸)피리딘
4-아세틸피리딘(10g)을 48% HBr 용액(18㎖)과 화합하고 70℃로 가열하였다. 이어서 48% HBr 용액(5㎖)에 용해된 브롬(4.7㎖)을 적가한 다음 가열을 2.5시간 동안 계속하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올:헥산=1:1의 용액(20㎖)으로 세척하고 건조하여 nmr로 확인하여 본 결과 생성물:출발 물질의 2:1 혼합물로서 크림색 고체(19.5g)를 얻었다.
mp 170 내지 172℃
다음 중간 생성물을 유사한 방법으로 제조하였다.
중간 생성물 26 브롬화수소 2-브로모아세틸티아졸
표제 화합물을 엷은 황색 고체(5.57g)로서 얻었다.
1H NMR(d6-DMSO) δ5.00(2H, CH2), 8.2(1H, 방향족), 8.4(1H, 방향족)
중간 생성물 27 7-메톡시-2-(2-티아조로카르보닐)-벤조퓨란-4-카르복실산 4-니트로페닐
디클로로메탄(40㎖) 중 7-메톡시-2-(2-티아조로카르보닐)벤조퓨란-4-카르복실산(625㎎)의 교반되는 용액에 염화수소 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보이미드(593㎎), 4-니트로페놀(430㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘(촉매량)을 첨가하였다. 교반을 20시간 동안 계속한 다음, 침전물을 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하고 진공으로 건조하여 흰색 고체(720㎎)로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 4.2(3H, OCH3), 7.1(1H, 방향족), 7.6(2H, 방향족), 7.8(1H, 방향족), 8.2(1H, 방향족), 8.3(1H, 방향족), 8.5(2H, 방향족), 9.2(1H, 방향족)
다음 중간 생성물을 유사한 절차로 제조하였다.
중간 생성물 28 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산 4-니트로페닐
표제 화합물(1.26g)을 흰색 고체로서 얻었다.
TLC Rf0.3(헥산 중 50% 초산 에틸)
중간 생성물 29 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산 t-부틸
디클로로메탄(4㎖) 중 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산(100㎎)의 용액을 실온의 질소 대기 하에서 교반하였다. t-부틸-2,2,2,-트리클로로아세트이미드산염(t-butyl-2,2,2-trichloroacetimidate)(0.16㎖)을 첨가한 다음 에테르산 삼불화 붕소(boron trifluoride etherate)(0.012㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 두시간 동안 교반하였다. 반응물을 중탄산 나트륨(1㎖)의 포화 용액을 첨가하여 급냉하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(3×10㎖)으로 추출하고 화합된 유기상을 황산 마그네슘을 통해 건조하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고 디클로로메탄으로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(130㎎)로서 생성물을 얻었다.
TLC Rf0.25(디클로로메탄)
중간 생성물 30 2-(1-메톡시이미노에틸)-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산 (Z)-t-부틸
2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산 (Z)-t-부틸(0.54g), 메톡실아민(0.31g), 피리딘(0.46㎖)과 톨루엔(50㎖)의 혼합물을 딘-스타르크 조건하에서 밤새도록 환류하였다. 이어서 상기 혼합물을 냉각하고 톨루엔을 진공 내에서 제거하였다. 잔여물을 초산 에틸(100㎖)에 녹이고 물(50㎖)로 세척한 다음 브린(50㎖)으로 세척하였다. 황산 마그네슘을 통해 건조한 다음 진공 내에서 용매를 제거하고 디클로로메탄으로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 기름으로서 생성물을 얻었다.
TLC Rf0.52(디클로로메탄)
중간 생성물 31 (Z)-2-(1-메톡시이미노에틸)-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산
디클로로메탄(5㎖) 중 2-(1-메톡시이미노에틸)-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산 (Z)-t-부틸(100㎎)과 트리플루오로아세트산(0.05㎖)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가적인 양의 트리플루오로아세트산(0.1㎖)을 첨가하고 교반을 밤새도록 계속하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고 잔여물을 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하기 위해 톨루엔(2×5㎖)과 디클로로메탄(2×5㎖)으로부터 진공 내에서 증발하였다. 생성물을 흰색 고체(72㎎)로서 얻었다.
TLC Rf0.22(디클로로메탄)
mp 233 내지 234℃
중간 생성물 32 2-(1-메톡시이미노에틸)-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산 (Z)-4-니트로페닐
디클로로메탄(20㎖) 중 (Z)-2-(1-메톡시이미노에틸)-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산(70㎎), 4-니트로페놀(41㎎), 염화수소 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보이미드(56㎎)와 4-디메틸아미노피리딘(촉매량)의 용액을 실온의 질소 대기 하에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄(20㎖)으로 희석하고 물(3×20㎖)로 세척하였다. 황산 마그네슘을 통해 건조한 다음 진공 내에서 건조 상태로 농축하여 엷은 황색 고체를 얻었다. 디클로로메탄으로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(53㎎)로서 생성물을 얻었다.
TLC Rf0.42(디클로로메탄)
mp 195 내지 196℃
실시예 1 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드(방법 A)
수소화 나트륨(0.03g)을 실온의 질소 대기 하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.08g)의 용액에 첨가하였다. 상기 교반된 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)로 세척한 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.12g의 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산으로부터 제조됨)의 첨가 전에 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 갈색 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열한 다음 냉각하여 물(100㎖)로 부은 후 초산 에틸(2×50㎖)로 추출하였다. 이러한 유기 추출물을 물(50㎖)과 포화 브린(50㎖)으로 세척한 다음 황산 마그네슘을 통해 건조하고, 진공 내에서 여과하고 증발하여 조생성물(0.17g)을 얻었다. 헥산 중 초산 에틸의 농도를 20 내지 80%로 변화시키면서(gradient) 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(0.04g)를 얻었다.
TLC Rf0.20(헥산 중 50% 초산 에틸)
mp 252 내지 254℃
실시예 2 2-에틸-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드(방법 B)
불활성 대기하에서 건조 톨루엔(50㎖) 중 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산(300㎎)의 현탁액을 염화 티오닐(2㎖)로 처리하고 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 내에서 증발하고 잔여물을 건조 톨루엔(2×100㎖)과 함께 공비혼합하여 흰색 고체(325㎎)로서 염화 산을 얻었다. 불활성 대기 하에서 건조 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(230㎎)을 주위 온도에서 비스(트리메틸실릴)아민 나트륨(1.5㎖; 테트라히드로퓨란 중 10M)으로 30분 동안 처리하였다. 전술한 염화 고체산(325㎎)을 상기 혼합물에 첨가하고 50℃에서 3시간 동안 가열한 다음 밤새도록 냉각하였다. 이것을 진공 내에서 증발하고, 포화 중탄산 나트륨(50㎖)을 첨가하고 디클로로메탄(2×50㎖)으로 추출하였다. 이러한 추출물을 황산 마그네슘을 통해 건조하고, 여과하고 진공내에서 증발하여 조생성물을 얻었다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(210㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.15(헥산 중 25% 초산 에틸)
mp 199 내지 200℃
실시예 3 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드(방법 C)
0℃의 질소 대기 하에서 무수 디클로로메탄(10㎖) 중 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(164㎎)의 용액을 4-아미노피리딘(0.07g), 트리에틸아민(0.12g)과 4-디메틸아미노피리딘(2㎎)으로 처리하였다. 상기 용액을 실온으로 가열하여 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨(10㎖), 물(10㎖) 및 포화 브린(10㎖)으로 세척한 다음 황산 마그네슘을 통해 건조하고, 여과하고 진공 내에서 증발하여 조생성물을 얻었다. 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체(85㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.27(디클로로메탄 중 5% 메탄올)
mp 247 내지 248℃(dec)
실시예 4 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(피리드-4-일)-N-프로필]벤조퓨란카르복사미드
4-[N-(프로필아미노)]피리딘(0.08g)을 방법 C에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.15g)로 처리하여 엷은 황색 발포(129㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.57(디클로로메탄 중 5% 메탄올)
IR(필름); 1292, 1587, 1647, 1685㎝-1
실시예 5 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(2-클로로페닐)]벤조퓨란카르복사미드
2-클로로아닐린(0.42㎖)을 방법 C에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐로 처리하였다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체(137㎎)를 얻었다.
mp 179 내지 181℃
실시예 6 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(2,6-디메틸페닐)]벤조퓨란카르복사미드
2,6-디메틸아닐린(0.49㎖)을 방법 C에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(1g)로 처리하였다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체(255㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.23(헥산 중 50% 초산 에틸)
mp 225 내지 226℃
실시예 7 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(4-메톡시페닐)]벤조퓨란카르복사미드
4-메톡시아닐린(567㎎)을 방법 C에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐로 처리하였다. 헵탄 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(103㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.26(헵탄 중 50% 초산 에틸)
실시예 8 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3-브로모-5-메틸피리드-2-일)]-벤조퓨란카르복사미드(방법 D)
건조 테트라히드로퓨란(20㎖) 중 2-아미노-3-브로모-5-메틸피리딘(0.64g)을 주위 온도의 불활성 대기 하에서 15분 동안 수소화 나트륨(0.15g; 기름 중 60% 분산)으로 처리하였다. 건조 테트라히드로퓨란(10㎖) 중 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.86g)의 용액을 첨가한 다음 진공 내에서 증발 전에 밤새도록 교반하였다. 중탄산 나트륨 수용액(50㎖)을 첨가하고 혼합물을 초산 에틸(2×50㎖)로 추출하였다. 이러한 추출액을 황산 마그네슘을 통해 건조하고, 진공 내에서 여과하고 증발하였다. 조생성물을 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 분말(95㎎)을 얻었다.
TLC Rf0.5(헥산 중 50% 초산 에틸)
실시예 9 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3-메틸페닐)]벤조퓨란카르복사미드
m-톨루이딘(0.42㎖)을 방법 C에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(1g)로 처리하였다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(200㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.5(헥산 중 50% 초산 에틸)
mp 193 내지 195℃
실시예 10 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-2-일)]벤조퓨란카르복사미드
2-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.758g)을 공용매(cosolvent)로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 방법 D에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐로 처리하였다. 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(13㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.5(헥산 중 50% 초산 에틸)
실시예 11 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(2-메틸페닐)]벤조퓨란카르복사미드
2-메틸아닐린(0.21㎖)을 방법 C에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.5g)로 처리하였다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(128㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.24(헥산 중 50% 초산 에틸)
mp 174 내지 175℃
실시예 12 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(4-메톡시-2-메틸페닐)]벤조퓨란카르복사미드
4-메톡시-2-메틸아닐린(0.56㎖)을 방법 C에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(1.0g)로 처리하였다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(235㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.25(헥산 중 50% 초산 에틸)
mp 217 내지 218℃
실시예 13 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(피리미딘-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
4-아미노피리미딘(0.376g)을 방법 C에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(1g)로 처리하였다. 초산 에틸 중 메탄올의 농도를 0 내지 10%의 농도로 변화시키면서 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(0.14g)를 얻었다.
TLC Rf0.49(초산 에틸 중 10% 메탄올)
mp 212 내지 214℃
실시예 14 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(2-트리플루오로메틸페닐)]벤조퓨란카르복사미드
2-아미노벤조트리플루오리드(0.5㎖)를 방법 D에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(1.0g)로 처리하였다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(0.12g)를 얻었다.
mp 164 내지 166℃
실시예 15 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3-클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
4-아미노-3-클로로피리딘(0.26g)을 초기 음이온 생성을 주위 온도에서 수행하고 15-크라운-5(0.90g)을 사용한 것을 제외하고는 방법 A에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.5g)로 처리하였다. 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체(0.08g)를 얻었다.
TLC Rf0.65(디클로로메탄 중 5% 메탄올)
mp 197 내지 200℃
실시예 16 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(2-트리플루오로메톡시페닐)]벤조퓨란카르복사미드
2-트리플루오로메톡시아닐린(0.49g)을 방법 C에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.7g)로 처리하였다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(0.065g)를 얻었다.
TLC Rf0.49(헥산 중 50% 초산 에틸)
mp 163 내지 165℃
실시예 17 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(2-에틸페닐)]벤조퓨란카르복사미드
2-에틸아닐린(0.48g)을 방법 C에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(1.0g)로 처리하였다. 헥산 중 25% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체(310㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.13(헥산 중 25% 초산 에틸)
mp 174 내지 175℃
실시예 18 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3-메틸피리드-2-일)]벤조퓨란카르복사미드
2-아미노-3-피콜린(0.32㎖)을 방법 C에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.73g)로 처리하였다. 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(0.12g)를 얻었다.
TLC Rf0.40(디클로로메탄 중 5% 메탄올)
실시예 19 2-에틸-7-메톡시-4-[N-(2-클로로피리드-3-일)]벤조퓨란카르복사미드
3-아미노-2-클로로피리딘(0.88g)을 음이온 생성을 주위 온도에서 1.5시간 동안 수행하는 것을 제외하고는 방법 A에서와 같이 염화 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(1.8g)로 처리하였다. 뜨거운 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제한 다음 디에틸 에테르로 분쇄하여 베이지색 고체(0.53g)를 얻었다.
TLC Rf0.35(헥산 중 50% 초산 에틸)
mp 124 내지 125℃
실시예 20 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(2-메톡시페닐)]벤조퓨란카르복사미드
o-아니시딘(o-anisidine)(0.49g)을 방법 C에서와 같이 염화 2-아세틸-2-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(1g)로 처리하였다. 헥산 중 30% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(160㎎)를 얻었다.
실시예 21 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(2-클로로피리드-3-일)]벤조퓨란카르복사미드
3-아미노-2-클로로피리딘(509㎎)을 방법 D에서와 같이 염화 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(1g)로 처리하였다. 헥산 중 25% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(205㎎)를 얻었다.
실시예 22 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(2-클로로-6-메틸페닐)]벤조퓨란카르복사미드
2-클로로-6-메틸아닐린(0.56g)을 방법 C에서와 같이 염화 2-아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(1g)로 처리하였다. 디클로로메탄으로부터 재결정하는 것에 의해 정제하여 갈색 고체(160㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.4(디클로로메탄 중 5% 메탄올)
실시예 23 2-(1-히드록시에틸)-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드 (0.50g)을 건조 메탄올(20㎖)에 현탁하고 주위 온도에서 수소화붕소 나트륨(196㎎)으로 처리하였다. 일부 외부 얼음 냉각을 한 다음 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 붓고 초산 에틸로 추출하였다. 진공 내에서 증발하여 얻은 고체를 디클로로메탄 중 5%의 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(400㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.52(헵탄 중 80% 초산 에틸)
mp 229 내지 231℃
실시예 24 2-[3-(피리드-3-일)-1-옥소프로필]-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
불활성 대기 하에서 건조 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드(0.40g)의 용액을 -10℃로 냉각하고 수소화 나트륨(기름 중 60% 분산, 0.11g)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. -10℃에서 1시간 후에, 염화수소 3-피코릴 클로리드(3-picolyl chloride hydro- chloride)(0.20g)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하기 전에 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이것을 물로 붓고 초산 에틸로 추출하였다. 이러한 추출물을 물과 포화 브린으로 세척한 다음 황산 마그네슘을 통해 건조하고, 진공 내에서여과하고 증발하였다. 얻어진 잔여물을 디클로로메탄 중 메탄올의 농도를 3 내지 10%로 변화시켜 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 디에틸 에테르로 분쇄하여 베이지색 분말(15.5㎎)을 얻었다.
TLC Rf0.27(디클로로메탄 중 10% 메탄올)
실시예 25 2-(1-벤질옥시이미노)에틸-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드 (100㎎)를 불활성 대기 하 건조 톨루엔(40㎖)에서 건조 피리딘(64㎕)과 염화수소 O-벤질히드록실아민(126㎎)과 함께 딘-스타르크 조건하에서 환류하였다. 2시간 후 혼합물을 냉각하고 밤새도록 교반하며 방치하였다. 메탄올과 아세톤의 첨가는 침전물을 첨가하였다. 이것을 여과 제거하여 흰색 고체(26㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.45(헥산 중 50% 초산 에틸)
실시예 26 2-에틸-7-메톡시-4-[N-(3-카르복시페닐)]벤조퓨란카르복사미드
THF(25㎖) 중 2-에틸-7-메톡시-4-[N-(3-카르보에톡시페닐)]-벤조퓨란카르복사미드(0.78g)를 물(25㎖) 중 수산화 리튬 단수화물(0.18g)의 용액으로 처리하고 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 내에서 농축하고, 물(100㎖)로 희석하고 묽은 염산 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 흰색 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 진공 내에서 건조하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.68g)을 얻었다.
TLC Rf0.35(디클로로메탄 중 5% 메탄올)
mp 265 내지 267℃
다음 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
실시예 27 2-에틸-7-메톡시-4-[N-(4-카르복시페닐)]벤조퓨란카르복사미드
2-에틸-7-메톡시-4-[N-(4-카르보에톡시페닐)]벤조퓨란카르복사미드(0.67g)로부터 제조하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.59g)을 얻었다.
TLC Rf0.4(디클로로메탄 중 5% 메탄올)
mp 279 내지 280℃
실시예 28 2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
염화 티오닐(1.65㎖)을 톨루엔(10㎖) 중 2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시벤조퓨란카르복실산(0.59g)의 현탁액에 첨가하고 이 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 상기의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고 진공 내에서 농축하였다. 잔여물을 톨루엔과 힘께 여러번 공비혼합하여 염화 2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.63g)을 제공하였다. 헥사메틸디실아지드화 나트륨(sodium hexamethydisilazide)(THF 중 1M 용액, 4.5㎖)을 실온의 질소 대기 하에서 건조 DMF(2㎖) 중 4-아미노-3,5-디클로로아미노피리딘(0.74g)의 용액을 첨가하였다. 건조 DMF 중 염화 2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.63g)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 3시간 더 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하여 얻어진 침전물을 수집하고 진공 내에서 건조하였다. 헥산 중 25% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물(0.29g)을 얻었다.
TLC Rf0.4(헥산 중 50% 초산 에틸)
mp 164 내지 165℃
실시예 29 2-(1-메톡시이미노에틸)-7-메톡시벤조퓨란-4-[N-3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드
건조 톨루엔(40㎖) 중 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일]벤조퓨란카르복사미드(0.07g)의 현탁액에 피리딘(0.09㎖)과 염화수소 메톡실아민(0.056g)을 첨가하고 이 혼합물을 딘-스타르크 조건하에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하고 디클로메탄으로 용출한 다음 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제한 후 한 예비 tlc(디클로로메탄 중 5% 메탄올)를 실시하여 nmr로 확인 해본 결과 E와 Z 이성질체의 혼합물로서 흰색 고체(0.03g)를 얻었다.
TLC Rf0.27 내지 0.34(헥산 중 50% 초산 에틸)
실시예 30 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-2-카르복시-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복사미드
4-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.31g)을 실시예 19에서와 같이 염화 메틸 7-메톡시-2-메톡시카르보닐벤조퓨란-4-카르보닐로 처리하였다. 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체(0.15g)를 얻었다.
TLC Rf0.1(디클로로메탄 중 10% 메탄올)
mp 350℃ 이상
실시예 31 2-에틸-7-메톡시-4-[N-(2,5-디메틸피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
4-아미노-2,5-디메틸피리딘(0.3g)을 실시예 19에서와 같이 염화 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.59g)로 처리하였다. 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제한 다음 헥산으로 분쇄하여 회백색 고체(0.11g)를 얻었다.
TLC Rf0.33(디클로로메탄 중 10% 메탄올)
mp 164 내지 165℃
실시예 32 N-(5-클로로피리미딘-4-일)-2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복사미드
4-아미노-5-클로로피리딘(0.25g)을 방법 B에서와 같이 염화 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.46g)로 처리하였다. 재결정에 의해 정제하여 회백색 고체(0.12g)를 얻었다.
TLC Rf0.25(3:2 초산 에틸:헥산)
실시예 33 2-에틸-7-메톡시-4-[N-(3-메틸티오트리아진-5-일)]벤조퓨란카르복사미드
5-아미노-3-메틸티오트리아진(3.0g)을 실시예 19에서와 같이 염화 2-에틸-7-메타옥시벤조퓨란-4-카르보닐(0.50g)로 처리하였다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 크림색의 고체(0.1g)를 얻었다.
TLC Rf0.47(헥산 중 50% 초산 에틸)
M.S.[M+S] 관찰
실시예 34 2-에틸-7-메톡시-4-[N-(4-아미노피리도[3,2-b]피리디닐)]벤조퓨란카르복사미드
4-아미노피리도[3,2-b]피리딘(0.36g)을 실시예 21에서와 같이 염화 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.59g)로 처리하였다. 초산 에틸 중 10% 메탄올로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 헥산으로 분쇄하여 엷은 황색 고체(0.23g)를 얻었다.
TLC Rf0.52(초산 에틸 중 10% 메탄올)
실시예 35 2-에틸-7-메톡시-4-[N-(3-플루오로피리딘-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
4-아미노-3-플루오로피리딘(0.25g)을 방법 B에서와 같이 염화 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.53g)로 처리하였다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체(0.13g)를 얻었다.
TLC Rf0.15(헥산 중 50% 초산 에틸)
mp 150 내지 151℃
실시예 36 (Z)-2-(1-히드록시이미노에틸)-4-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]-7-메톡시벤조퓨란카르복사미드
건조 톨루엔(30㎖) 중 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드(0.5g)에 피리딘(1g)과 히드록실아민(0.9g)을 첨가하고 혼합물을 딘-스트로크 조건하에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 증발하고 물로 세척하여 회백색 고체(0.2g)를 얻었다.
TLC Rf0.22(헥산 중 50% 초산 에틸)
mp 250℃(decomp)
실시예 37 2-에틸-7-메톡시-4-[N-(2-클로로-5-카르복실)페닐]벤조퓨란카르복사미드
5-카르복시메틸-2-클로로아닐린(0.566g)을 실시예 19에서와 같이 염화 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.50g)로 처리하였다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(0.497g, TLC Rf0.5(헥산 중 50% 초산 에틸); mp 174 내지 176℃)로서 2-에틸-7-메톡시-4-[N-(2-클로로-5-메톡시카르보닐)페닐]벤조퓨란카르복사미드를 얻었다. 상기 생성물(0.31g)을 실시예 26과 같이 처리하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.282g)을 얻었다.
TLC Rf0.6(초산 에틸)
mp 278 내지 279℃
실시예 38 (Z)-2-(1-히드록시이미노에틸)-4-[N-메틸-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]-7-메톡시벤조퓨란카르복사미드
테트라히드로퓨란(10㎖) 중 Z-2-(1-히드록시이미노에틸)-4-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]-7-메톡시벤조퓨란카르복사미드(50㎎)의 용액에 Bu4NI(촉매량)을 첨가한 후 H2O(1㎖) 중 NaOH(6㎎)의 용액을 첨가하였다. 전체를 20분 동안 교반한 다음 MeI(45㎎)을 첨가하여 교반을 12시간 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 건조 상태로 농축하고, EtOAc(20㎖)으로 희석하고, H2O(10㎖)과 브린(10㎖)으로 세척하고, MgSO4를 통해 건조하고 다시 건조 상태로 농축하여 조생성물을 얻었다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(24㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.37(헥산 중 50% 초산 에틸)
mp 97 내지 98℃
실시예 39 (Z)-2-(1-(4-피리딜메톡시)이미노에틸)-7-메톡시벤조퓨란-4-[N- (3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드
테트라히드로퓨란(10㎖) 중 (Z)-2-(1-히드록시이미노에틸)-4-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]-7-메톡시벤조퓨란카르복사미드(50㎎)의 용액에 Bu4NI(촉매량)을 첨가한 후 H2O(1㎖) 중 NaOH(17㎎)의 용액을 첨가하였다. 전체를 20분 동안 교반한 다음 염화수소 4-클로로메틸피리딘(46㎎)을 첨가하고 교반을 48시간 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 건조 상태로 농축하고, EtOAc(20㎖)으로 희석하고, H2O(10㎖)과 브린(10㎖)으로 세척하고, MgSO4를 통해 건조하고 다시 건조 상태로 농축하여 조생성물을 얻었다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체(10㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.26(초산 에틸)
mp 217 내지 218℃
실시예 40 2-(1-히드록시이미노에틸)-4-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]-7-메톡시벤조퓨란카르복사미드
테트라부틸암모늄 플루오리드(테트라히드로퓨란 중 1M 용액)(0.48㎖)를 질소 대기 하에서 테트라히드로퓨란(10㎖) 중 2-(1-(t-부틸디메틸메틸실릴옥시)이미노에틸)-7-메톡시-4-[N-3,5-디클로로피리드-4-일]벤조퓨란카르복사미드의 용액에 첨가하였다. 교반을 20분 간 계속한 다음 반응 혼합물을 건조 상태로 농축하여 조생성물을 얻었다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 nmr로 확인하여 본 결과 E:Z 이성질체의 2:1 혼합물로서 회백색 고체(1.0g)를 얻었다.
TLC Rf0.22(헥산 중 50% 초산 에틸)
mp 280℃(dec.)
실시예 41 2-[(피리딘-4-일)카르보닐]-7-메톡시벤조퓨란-4-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]카르복사미드
수소화 나트륨(0.3g)을 질소 대기 하에서 디메틸포름아미드(10㎖) 중 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.56g)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 염화 2-[(피리딘-4-일)카르보닐]-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐을 회분하여 첨가하였다. 55℃에서의 가열을 2시간 동안 계속한 다음 실온에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 농축하여 조생성물을 얻었다. 초산 에틸로 용출한 다음 초산 에틸 중 20% 메탄올로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 크림색 고체(0.3g)를 얻었다.
TLC Rf0.36(초산 에틸)
mp 250 내지 252℃
실시예 42 2-[메톡시이미노(4-피리딜)메틸]-7-메톡시벤조퓨란-4-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]카르복사미드
2-[(피리딘-4-일)카르보닐]-7-메톡시벤조퓨란-4-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]-카르복사미드(0.25g)를 실시예 29에서와 같이 염화수소 메톡시아민(0.165g)으로 처리하였다. 조생성물을 H2O로 세척한 다음 디메틸 에테르로 세척하여 nmr로 확인해본 결과 E:Z 이성질체의 5.5:4.4의 혼합물로서 흰색 고체(0.217g)를 얻었다.
mp 245 내지 247℃
M.S.[M+H]관찰
실시예 43 (E)-2(1-(4-피리딜메톡시)이미노에틸)-7-메톡시벤조퓨란-4-[N- (3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드
나트륨(9㎎)을 질소 대기 하에서 에탄올(2㎖) 중 2-(1-히드록시이미노에틸)-4-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]-7-메톡시벤조퓨란카르복사미드(50㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 모든 고체를 용액으로 가하여 염화수소 4-클로로메틸피리딘(21㎎)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 추가의 나트륨(6㎎)과 염화수소 4-클로로메틸피리딘(21㎎)을 첨가하고 반응 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 H2O(20㎖)로 급냉하고, 초산 에틸(3×20㎖)로 추출하였다. 화합된 유기층을 H2O(20㎖), 브린(20㎖)으로 세척하고, MgSO4를 통해 건조하고 건조 상태로 농축하여 조생성물을 얻었다. 초산 에틸으로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체(18㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.43(초산 에틸)
mp 231 내지 232℃
실시예 44 2-(4-모르포린)아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)카르복사미드
브롬(0.01㎖)을 질소 대기 하에서 45% HBr/AcOH(4㎖) 중 2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]벤조퓨란카르복사미드(0.1g)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음 H2O(20㎖)로 급냉하고 초산 에틸(3×20㎖)로 추출하였다. 화합된 유기층을 포화 중탄산 나트륨(20㎖)과 브린(20㎖)으로 세척하고, MgSO4를 통해 건조하고 건조 상태로 농축하여 조생성물로서 2-브로모아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드를 얻었다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 불순한 황색 고체(20㎎)를 얻어서, 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
모르포린(0.09㎖)과 트리에틸아민(10㎎)을 질소 대기 하에서 2-브로모아세틸-7-메톡시벤조퓨란-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드(20㎎)의 용액에 첨가하였다. 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 이어서 반응 혼합물을 추가의 디클로로메탄으로 희석하여 H2O로 세척하고, MgSO4를 통해 건조하고 건조 상태로 농축하여 조생성물을 얻었다. 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(10㎎)를 얻었다.
TLC Rf0.38(초산 에틸)
mp 130℃(dec.)
실시예 45 N-(2,6-디클로로-4-카르복시페닐)-2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복사미드
4-아미노-3,5-디클로로벤조산 에틸(0.815g)을 실시예 19에서와 같이 염화 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르보닐(0.754g)로 처리하였다. 디클로로메탄으로 조생성물을 분쇄하는 것에 의해 정제하여 흰색 고체(338㎎; TLC Rf0.15(20% 헥산 중 초산 에틸); mp 165 내지 166℃)로서 N-[2,6-디클로로-4-(에톡시카르보닐)페닐]-2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복사미드를 얻었다. 상기 생성물(292㎎)을 실시예 26에서와 같이 처리하여 흰색 고체로서 표제 화합물(230㎎)을 얻었다.
TLC Rf0.6(디클로로메탄 중 6% 메탄올)
mp 274 내지 275℃
실시예 46 7-메톡시-2-(2-티아조로카르보닐)-4-[N-(5-클로로피리미딘-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
질소 대기 하에서 디메틸포름아미드(20㎖) 중 4-아미노-5-클로로피리미딘(220㎎)의 교반된 용액에 수소화 나트륨(기름 중 60% 분산)(135㎎)을 첨가하고 교반을 3시간 동안 계속하였다. 이어서 7-메톡시-2-(2-티아조로카르보닐)-벤조퓨란-4-카르복실산 4-니트로페닐(720㎎)을 첨가하고 추가로 교반을 18시간 동안 계속하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고 얻어진 잔여물을 초산 에틸로 분쇄한 다음 초산 에틸 중 2% 수산화 암모늄/20% 메탄올로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 추가로 메탄올로 분쇄하여 크림색 고체(165㎎)로서 표제 화합물을 얻었다.
M.S.[M+H] 관찰
mp 262 내지 264℃(dec)
다음 실시예를 상기 절차에 따라 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산 4-니트로페닐과 적절한 아민으로부터 제조하였다.
실시예 47 2-에틸-7-메톡시-4-[(N-(2,5-디플루오로피리미딘-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
4-아미노-2,5-디플루오로피리미딘(190㎎)으로부터 제조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(95㎎)을 얻었다.
TLC Rf0.6(헥산 중 50% 초산 에틸)
mp 175 내지 176℃
실시예 48 2-에틸-7-메톡시벤조퓨란-4-[(N-(1,3,5-트리에틸피라졸-4-일)]카르복사미드
4-아미노-1,3,5-트리에틸피라졸(165㎎)로부터 제조하여 흰색 고체로서 표제 화합물(222㎎)을 얻었다.
TLC Rf0.27(초산 에틸 중 10% 메탄올)
mp 182 내지 184℃
실시예 49 2-[2-(4-모르포리노)-(2-메톡시)이미노에틸]-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
실시예 4의 절차와 유사한 절차에 의해 2-(4-모르포리노)아세틸-7-메톡시-4-[N-(3,5)-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드로부터 제조하였다. 초산 에틸로 용출하는 실리카를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 이성질체의 1:1 혼합물(20㎎)로서 황색 고체의 생성물을 얻었다.
TLC Rf0.66 및 0.53(초산 에틸)
mp 140℃(dec.)
실시예 50 (Z)-2-[1-(2-메틸티아졸-4-일메톡시)이미노에틸]-7-메톡시-4- [N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
디메틸포름아미드(30㎖) 중 (Z)-2-(1-히드록시이미노에틸)-7-메톡시-4-[N- (3,5-디클로로피리딘-4-일)]벤조퓨란카르복시마드(0.75g)의 용액을 실온의 질소 대기 하에서 교반하였다. 수소화 나트륨(기름 중 60% 분산)(0.17g)을 첨가하고 교반을 1시간 동안 계속하였다. 4-클로로메틸-2-메틸티아졸(0.84g)을 첨가하고(중탄산 나트륨을 사용하여 염화수소 염으로부터 생성) 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100㎖)로 붓고 초산 에틸(3×100㎖)로 추출하였다. 화합된 유기 액체를 물(100㎖)과 브린(50㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘을 통해 건조하고 진공 내에서 용매를 제거하여 크림색 고체를 얻었다. 상기 고체를 에테르로 분쇄하여 미반응 알킬화제를 제거하고 초산 에틸 중 메탄올의 농도를 0 내지 10%로 변화시켜가며 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(0.69g)로서 생성물을 얻었다.
TLC Rf0.62(초산 에틸)
mp 221 내지 222℃
다음 실시예를 유사한 절차로 제조하였다.
실시예 51 (Z)-2-(1-(4-모르포리노에톡시)이미노에틸)-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
초산 에틸/헥산으로부터 재결정에 의해 정제하여 흰색 고체(0.22g)로서 생성물을 얻었다.
TLC Rf0.50(디클로로메탄 중 10% 메탄올)
mp 178 내지 179℃
실시예 52 (Z)-2-(1-메톡시이미노에틸)-7-메톡시-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]벤조퓨란카르복사미드
디메틸포름아미드(5㎖) 중 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(23㎎)의 용액을 실온의 질소 대기 하에서 교반하였다. 수소화 나트륨(기름 중 60% 분산)(9㎎)을 첨가하고 얻어진 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드(2㎖) 중 2-(1-메톡시이미노에틸)]-7-메톡시벤조퓨란-4-카르복실산 4-니트로페닐(50㎎)의 용액을 첨가하고 교반을 밤새도록 계속하였다. 반응물에 물(1㎖)을 첨가하여 급냉하고 혼합물을 진공 내에서 건조 상태로 농축하였다. 헥산 중 50% 초산 에틸로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(23㎎)로서 생성물을 얻었다.
TLC Rf0.40(헥산 중 50% 초산 에틸)
mp 238 내지 239℃
분석법
식(ⅰ)의 화합물의 포스포디에스터아제 Ⅳ 저해 활성을 입증하는데 사용된 분석은 Schilling et al, Anal. Biochem.216:154(1994), Thompson and Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8:119(1979) 및 Gristwood and Owen, Br. J. Pharmacol. 87:91P (1986)에 기재된 바와 같은 표준 분석법이다.
식(ⅰ)의 화합물은 상기 분석에서 포스포디에스터아제 Ⅳ-관련 질병 상태를 치료하는데 유용하다고 믿어지는 화합물과 관련된 농도에서 활성을 나타내었다.
인간의 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood moninuclear cells)(PBMC's)에서 TNF 생성을 저해하는 식(ⅰ)의 화합물의 능력을 다음과 같이 측정하였다. PBMC's는 표준 절차에 의해 취해진 신선한 혈액 또는 "들소 가죽(Buffy coats)"으로부터 제조하였다. 세포를 저해제가 존재하는 및 비존재하는 RPMI1640+1% 태아 송아지 혈청에서 배양하였다. LPS(100ng/㎖)을 첨가하고 배양조직을 37℃의 95% 공기 /5% CO2의 대기에서 22시간 동안 배양하였다. 위에 뜨는 부분을 상업적으로 유용한 킷(kits)을 사용하는 ELISA로 TNFα에 대하여 실험하였다.
피부에서의 생체 실험에서 호산구 증가 모델을 Hellewell et al, Br. J. Pharmacol. 111:811 (1994)에 기재된 방법으로 결정하였다. 폐 모델에서의 활성을 Kallos and Kallos, Int. Archs. Allergy Appl. Immunol. 73:77(1984), 및 Sanjar et al, Br. J. Pharmacol. 99:679(1990)에 기재된 방법을 사용하여 결정하였다.
초기 및 후기-상 천식 반응(early and late-phase asthmatic response)의 저해 측정을 허용하고 또한 공기통로 과반응성(airway hyperreactivity)의 저해를 허용하는 추가적인 폐 모델은 Broadley et al, Pulmonary Pharmacol.7:311(1994), J.Immunological Methods 190:51(1996) 및 British J.Pharmacol. 116:2351(1995)에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 상기 모델에서 활성을 나타낸다.
약어
LPS 리포다당류(내독소)
ELISA 효소에 결합된 면역 흡착 분석법(enzyme linked immunosorbent assay)

Claims (35)

  1. 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
    화학식 ⅰ
    여기서 Z는 CO 또는 CS이고;
    R1은 하나 이상의 할로겐, OH 또는 티오알킬로 임의 치환된 알콕시를 나타내며;
    R2및 R3은 동일하거나 다르고, 각각 H, R6, OR10, COR6, C(=NOR6)R6, 알킬-C(=NOR6)R6, 알킬-C(=NOH)R6, C(=NOH)R6, 할로겐, NR8R9, CF3, CN, CO2H, CO2R10, CONH2, CONHR6또는 CON(R6)2이고;
    R4는 H, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로씨클로알킬, S(O)mR10또는 히드록시, 알콕시, CO2R7, SO2NR11R12, CONR11R12, CN, 카르보닐 산소, NR8R9, COR10및 S(O)nR10으로부터 선택되어진 하나 이상의 치환체로부터 임의 치환된 알킬을 나타내며;
    R5는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고;
    R4및/또는 R5에서, 아릴/헤테로아릴/헤테로씨클로 부분은 하나 이상의 알킬-R13또는 R13치환체로 임의 치환되며;
    R6는 R14로 어떤 위치에서 임의 치환된 R10을 나타내며;
    R7은 H, 알킬, 씨클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고;
    R8은 H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 알킬, 씨클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로씨클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로씨클로술포닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로씨클로카르보닐 또는 알킬술포닐을 나타내며;
    R10은 알킬, 씨클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬을 나타내고;
    R9, R11및 R12는 동일하거나 다르고, 각각 H 또는 R10이며;
    R13은 할로겐, 할로겐으로 임의 치환된 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로씨클로옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로씨클로알킬옥시, CO2R7, CONR11R12, SO2NR11R12, 할로겐, -CN, -NR8R9, COR10, S(O)nR10또는 카르보닐 산소를 나타내고;
    R14는 OH, 카르보닐 산소, OR10, NR8R9, CN, CO2H, CO2R10, CONR11R12또는 COR10을 나타내며;
    m은 2까지의 정수이고; 및
    n은 0 내지 2를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R2와 R3는 동일하거나 다르고 각각 H, R6, COR6, C(=NOR6)R6, CN, CO2H, CO2R10, CONH2, CONHR6또는 CON(R6)인 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서, Z는 CO이고;
    R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 알콕시이며;
    R2와 R3는 동일하거나 다르고 각각 R6a또는 알킬-R6a이고;
    R6a는 H, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로씨클로옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로씨클로알킬옥시, 알킬아미노, CF3또는 COR10이며;
    R10은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬이고;
    R13은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로씨클로옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로씨클로아킬옥시, CO2R7, CONR11R12, SO2NR11R12, 할로겐, CN, NR8R9, COR10, S(0)nR10또는 카르보닐 산소이며; 및
    m은 1 또는 2인 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서, R2와 R3는 각각 독립적으로 H, R6및 COR6로부터 선택되고; 및
    R6는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬인 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 H가 아닌 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 알콕시인 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2와 R3은 모두 H가 아닌 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2와 R3은 독립적으로 OR10, 할로겐, NR8R9또는 CF3인 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2와 R3은 독립적으로 C(=NOR6)R6, 알킬-C-(=NOR6)R6, C(=NOH)R6또는 알킬-C-(=NOH)R6인 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2와 R3은 독립적으로 어떤 위치에서 (하나 이상의) R14로 임의 치환된 헤테로씨클로, 헤테로씨클로알킬 또는 헤테로씨클로아릴알킬인 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2와 R3은 독립적으로 어떤 위치에서 (하나 이상의) OH, OR10, NR8R9또는 CN으로 치환된 알킬인 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2와 R3은 독립적으로 하나 이상의 COR로 치환된 알킬이고 R은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로씨클로(질소를 통해 연결되지 않음), 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로씨클로알킬인 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2와 R3은 독립적으로 (하나 이상의) R14로 어떤 위치에서 임의 치환된 제 13항에서 정의된 바와 같은 COR인 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R14는 H 또는 알킬인 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 하나 이상의 아킬-R13또는 R13의 치환체로 임의 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴인 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제 1항에 있어서,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤조퓨란카르복사미드와 2-아세틸-7-메톡시-4-N-(피리드-4-일)-벤조퓨란카르복사미드로부터 선택되는 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제 1항에 있어서, 2-에틸-7-메톡시-4-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-[N-(피리드-4-일)-N-프로필]벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-클로로페닐)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2,6-디메틸페닐)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(4-메톡시페닐)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(3-브로모-5-메틸피리드-2-일)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(3-메틸페닐)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(3,5-디클로로피리드-2-일)벤조퓨란카르복시미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-메틸페닐)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(피리미딘-4-일)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-트리플루오로메틸페닐)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-[2-(피페리딘-1-일)페닐]벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(3-클로로피리드-4-일)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-트리플루오로메톡시페닐)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-에틸페닐)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-비페닐)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(3-메틸피리드-2-일)벤조퓨란카르복사미드,
    2-에틸-7-메톡시-4-N-(2-클로로피리드-3-일)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-메톡시페닐)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-클로로피리드-3-일)벤조퓨란카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-4-N-(2-클로로-6-메틸페닐)벤조퓨란카르복사미드,
    2-(1-히드록시에틸)-7-메톡시-4-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤조퓨란카르복사미드,
    2-(3-피리드-3-일-1-옥소프로필)-7-메톡시-4-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤조퓨란카르복사미드,
    2-(1-벤질옥시이미노)에틸-7-메톡시-4-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤조퓨란카르복사미드,
    2-에틸-7-메톡시-4-N-(3-카르복시페닐)벤조퓨란카르복사미드,
    2-에틸-7-메톡시-4-N-(4-카르복시페닐)벤조퓨란카르복사미드, 및
    2-[1-(2,2-디메틸프로필)]-7-메톡시-4-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤조퓨란카르복사미드로부터 선택되는 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물 형태인 식(ⅰ)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 하나의 화합물과 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제로 이루어진 치료를 위한 제약학적 조성물.
  21. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포스포디에스터라아제 Ⅳ 또는 종양 궤사 인자의 저해에 의해 중재될 수 있는 질병 상태의 치료에 사용하기 위한 약제.
  22. 제 21항에 있어서, 질병 상태는 포스포디에스터라아제 Ⅳ의 기능, 호산성 집적 또는 호산성 기능과 연관된 병리학적 증상인 약제.
  23. 제 22항에 있어서, 병리학적 증상은 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관 질병, 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 눈의 감염, 눈 내의 알레르기성 반응, 호산성육아종, 건선, 류머티양 관절염, 관절성 통풍 및 다른 관절염 증상, 궤양성 대장염, 크론병, 성인 호흡 고통 증후군, 요붕증, 표피박탈, 아토피성 습진, 아토피성 피부염, 뇌의 노쇠, 다-경색 치매, 노인성 치매, 파킨스 병과 관련된 기억 손상, 저해, 심박동 정지, 발작 및 간헐성 파행증으로부터 선택되는 증상인 약제.
  24. 제 22항에 있어서, 병리학적 증상은 만성 기관지염, 알레르기성 비염 및 성인 호흡 고통 증후군으로부터 선택되는 증상인 약제.
  25. 제 21항에 있어서, 질병 상태는 TNF 저해에 의해 조절될 수 있는 약제.
  26. 제 25항에 있어서, 질병 상태는 염증성 질병 또는 자기면역 질병인 약제.
  27. 제 26항에 있어서, 질병 상태는 관절 염증, 관절염, 류머티양 관절염, 류머티양 척수염 및 골관절염, 패혈증, 패혈성 마비, 내독소 마비, 그람 음성 패혈증, 독소 마비 증후군, 급성 호흡 고통 증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐동맥 염증성 질병, 폐동맥 유육종증, 천식, 골흡수 질병, 재관류 상해, 이식편병, 동종이식편 거부반응, 말라리아, 근육통, HIV, AIDS, ARC, 악액질, 크론병, 궤양성 대장염, 피레시스, 전신계 홍반성 낭창, 다중 경화증, 유형 1 진성 당뇨병, 건선, 다형성 홍진, 아나필락시양자반병 신장염, 만성 사구체신염, 염증성 장 질병 및 백혈병으로부터 선택되는 증상인 약제.
  28. 제 22항 또는 제 25항에 있어서, 병리학적 질병 또는 질병 상태는 천식인 약제.
  29. 제 27항에 있어서, 질병 상태는 급성 호흡 증후군, 폐동맥 염증성 질병 또는 폐동맥 유육종증인 약제.
  30. 제 27항에 있어서, 질병 상태는 관절 염증인 약제.
  31. 제 22항 또는 제 25항에 있어서, 질병 상태는 뇌의 충격, 발작, 허혈, 헌팅톤병 또는 만발성 운동이상증 등의 뇌의 질병 또는 장애인 약제.
  32. 제 25항에 있어서, 질병 상태는 효모 또는 균의 감염인 약제.
  33. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물로 된 위장 보호용 약제.
  34. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물로 된 자극 및 고통과 연관된 신경성 염증 질병을 치료하기 위한 진통제, 진해제, 항통각과민제용 약제.
  35. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 천식 치료를 위해 기관지 확장제, 스테로이드 또는 크산틴 등의 다른 약과 함께 투여하는 것인 치료 방법.
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