CZ292443B6 - Benzofuransulfonamid, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití - Google Patents

Abstract

Benzofuranylsulfonamidy obecn ho vzorce I, kter maj terapeutick pou it nap°. p°i l b z n t a astmatu, a to na z klad jejich schopnosti inhibovat fosfodiester zy a faktor nekrotizuj c n dory.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových karboxamidů a sulfonamidů benzofúranu, jejich složení a použití jako farmaceutik.

Dosavadní stav techniky

EP-A-0 187 387 označuje benzofuransulfonamidy, které mají schopnost inhibovat aldozoreduktázu, agregaci krevních destiček a metabolismus kyseliny arachidonové.

US4910193 označuje benzofuransulfonamidy, v nichž je dusík sulfonamidu nahrazen různými můstkovými nasycenými cyklickými systémy a jež jsou vhodnými léčivy pro léčbu gastrointestinálních poruch vyvolaných serotoninem.

EP-A-0 637 586 označuje deriváty benzofuranu včetně 4-karboxamidů, jež jsou inhibitory acetylcholinesterázy.

WO-A-9 408 962 označuje analogy benzofuranu, jež jsou antagonisty fibrinogenových receptorů.

WO-A-9 203 427 označuje benzofuran-2-karboxamidy se substituentem na třetím uhlíku vybraným ze skupiny obsahující hydroxy-, acyloxy-, alkoxyskupinu, výhodně aminoalkoxyskupinu substituovanou alkylem, alkylsulfonylaminoskupinu, výhodně aminoalkylsulfonyl substituovaný alkylem nebo arylsulfonylaminoskupinu. Tyto látky léčí osteoporózu.

EP-A-0 685 475 se týká 2-aryl nebo heteroarylketonových derivátů jako inhibitorů fosfodiesteráz.

Fosfodiesterázy (PDE) a faktor nekrotizující nádory (TNF), jejich způsoby působení a terapeutické použití jejich inhibitorů jsou popsány ve WO-A-9 636 595, WO-A-9 636 596 a WO-A9 636 611, na jejich obsahy je zde odkázáno. Tytéž dokumenty popisují využití sulfonamidů jako inhibitorů PDE a TNF.

Podstata vynálezu

Vynález se týká získaných nových sloučenin, jež lze použít k léčbě chorobných stavů, například chorobných stavů spojených s proteiny vyvolávajícími buněčnou aktivitu, například inhibici TNF a/nebo inhibici fosfodiesterázy IV. Podle vynálezu mají nové sloučeniny obecný vzorec I:

O),

- 1 CZ 292443 B6

Ri znamená alkoxyskupinu, výhodně substituovanou jedním nebo více halogeny, -OH skupinu nebo alkylthio;

R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny obsahující atom vodíku, (Re, CORé, C(=NORh)R6, -CN, CO₂H, CO₂R_]0, CONH₂, CONHR_Ó a CON(R,)₂;

R znamená H, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, S(O)_mRi₀ nebo alkyl výhodně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, CO₂R₇, SO₂NRnRi₂, -CN, karbonyl, NR_SR₉, COR₁₀ a S(O)_nRi₀;

R₅ znamená aiyl, heteroaryl, heterocyklyl, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl;

v Rt a/nebo R₅ je výhodné substituovat část arylů/heteroarylů/heterocyklylů jedním nebo více substituenty alkyl-R_]3 nebo R_J3;

Re znamená Rio s výhodou substituovaný v jakékoli pozici jedním nebo více R_]4;

R₇ znamená H, alkyl, aiylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl;

Rg znamená H, aryl, heteroaiyl, heterocyklyl, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, arylsufonyl, heteroarylsulfonyl, heterocyklosulfonyl, alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heterocyklokarbonyl nebo alkvlsulfonyl;

Rio znamená alkyl, cyklolakyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl;

R₉, Rii a Ri₂ jsou stejné nebo různé substituenty, a to H nebo Rio;

Ri₃ znamená alkyl nebo alkoxyskupinu výhodně substituované halogenem, aiyl, heteroaiyl, heterocykl, hydroxy-, aiyloxy-, heteroaryloxy-, heterocyklooxy-, arylalkyloxy-, heteroaiylalkyloxy-, heterocykloalkyloxyskupinu CO₂R₇, CONRhRi₂, SO₂NRnR_l2, halogen, -CN, -NRgR₉, CORio, S(O)_nR₁₀ nebo karbonyl;

Rj4 znamená -OH, karbonyl, ORio, NR₈R₉, -CN, CO₂H, C0₂Rio, CONRnR₁₂ nebo CORio;

m znamená 1 až 2;

n znamená 0 až 2;

a farmaceuticky přijatelné soli.

Kombinace substituentů a/nebo jejich možných alternativ je dovolena, pouze pokud vedou ke stabilním sloučeninám.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou farmaceuticky přijatelné zásadité soli a farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli. Některé ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselou skupinu, vytvářejí zásadité soli. Vhodné farmaceuticky přijatelné zásadité soli zahrnují soli kovů, jako jsou soli alkalických kovů, např. soli sodné, nebo organické soli aminů, jako jsou soli poskytované ethylendiaminem.

Některé ze sloučenin obecného vzorce I obsahující aminoskupinu tvoří kyselé adiční soli. Vhodné kyselé adiční soli zahrnují farmaceuticky přijatelné anorganické soli jako sírany, dusičnany, fosforečnany, boritany, hydrochloridy a hydrobromidy a farmaceuticky přijatelné organické kyselé adiční soli jako acetáty, tartaráty, malenáty, citráty, sukcináty, benzoáty,

-2CZ 292443 B6 askorbáty, methansulfáty, a-ketoglutaráty, α-glycerofosfáty a glukóza-l-fosfáty. Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I se připravují za použití běžných metod.

Odborníky je ceněn fakt, že některé ze sloučenin obecného vzorce I existují ve více než jedné tautomemí formě. Tento vynález se vztahuje na všechny tautomemí formy.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů. Přítomnost jednoho nebo více těchto asymetrických center ve sloučenině obecného vzorce I vede někdy ke vzniku stereoizomerů. Vynález se v každém případě vztahuje na všechny tyto stereoizomeiy včetně enantiomerů, diastereoizomerů a jejich racemických směsí.

Když je zde užito termínu alkyl buď samostatně, nebo jako součásti jiné skupiny, znamená to větvený nebo nevětvený alkyl obsahující až 6 atomů. Alkoxyskupina znamená skupinu alkyl-O- obsahující alkyl výše uvedeného charakteru. Aryloxyskupina znamená skupinu aryl-O- obsahující aryl níže uvedeného charakteru. Heteroaryloxyskupina znamená skupinu heteroaryl-O- a heterocyklooxyskupina znamená skupinu heterocyklo-O- s heteroarylem a heterocyklem níže uvedeného charakteru. Arylalkyloxyskupina znamená skupinu aryl-alkylO-. Heteroaiylalkyloxyskupina znamená skupinu heteroaryl-alkyl-O- a heterocykloalkyloxyskupina znamená skupinu heterocyklo-alkyl-O-. Aryloxyalkyl znamená skupinu aryl-O-alkyl, heteroaryloxyalkyl znamená skupinu heteroaryl-O-alkyl a heterocyklooxyalkyl znamená skupinu heterocyklo-O-alkyl. Alkylaminoskupina znamená skupinu alkyl-N- s alkylem výše uvedeného charakteru, arylaminoskupina znamená skupinu aryl-N- a heteroarylaminoskupina znamená skupinu heteroaryl-N- (s arylem a heteroarylem níže uvedeného charakteru). Alkylthio znamená skupinu alkyl-S- Cykloalkyl znamená nearomatický cyklický nebo multicyklický systém 3 až 10 uhlíkových atomů. Cyklický alkyl může být s výhodou částečně nenasycený. Aryl znamená cyklický uhlíkový radikál obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů. Arylalkyl znamená skupinu aryl-alkyl s aiylem a alkylem zde uvedeného charakteru. Heteroarylalkyl znamená skupinu heteroaryl-alkyl a heterocykloalkyl znamená skupinu heterocyklo-alkyl. Alkylkarbonyl znamená skupinu alkyl-CO- s alkylem výše uvedeného charakteru. Aiylkarbonyl znamená skupinu aryl-CO- s arylem výše uvedeného charakteru. Heteroarylkarbonyl znamená skupinu heteroaryl-CO- a heterocyklokarbonyl znamená skupinu heterocyklo-CO-. Arylsulfonyl znamená skupinu aryl-SO₂- s arylem výše uvedeného charakteru. Heteroarylsulfonyl znamená skupinu heteroaryl-SO₂- a heterocyklosulfonyl znamená skupinu heterocyklo-SO₂- Alkoxykarbonyl znamená skupinu alkoxy-CO- s alkoxyskupinou výše uvedeného charakteru. Alkylsulfonyl znamená skupinu alkyl-SO₂- s alkylem výše uvedeného charakteru. Karbonyl znamená skupinu -CO-. Karbonyl nemůže být substituentem na arylovém nebo heteroaiylovém kruhu. Uhlovodíkový cyklický kruh znamená pěti- až desetičlenný monocyklický nebo multicyklický systém, který může být nasycený, nebo částečně nenasycený. Heterocyklický kruh znamená pěti- až desetičlenný monocyklický nebo multicyklický kruhový systém (nasycený nebo částečně nenasycený), v němž tvoří jeden nebo více atomů kruhového systému jiný prvek než uhlík, a to dusík, kyslík nebo síra. Heteroaiyl znamená pěti- až desetičlenný aromatický monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, v němž tvoří jeden nebo více atomů kruhového systému jiný prvek než uhlík, a to dusík, kyslík nebo síra. Heterocykloznamená pěti- až desetičlenný nasycený, nebo částečně nenasycený monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, v němž tvoří jeden nebo více atomů kruhu jiný prvek než uhlík, a to dusík, kyslík nebo síra.Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Sloučeniny vynálezu jsou užitečné pro léčbu chorobných stavů vyvolaných TNF. „Choroby nebo chorobné stavy vyvolané TNF“ znamená jakýkoli a každý chorobný stav, v němž hraje TNF nějakou roli, a to buď prostřednictvím produkce samotného TNF, nebo jiného cytokinu, jež byla způsobena TNF. Příkladem uvolnění takového cytokinu je mezi jinými IL-1 nebo IL-6. Chorobný stav, v němž je hlavní komponentou např. IL-6 a kde je produkce nebo působení IL-6 aktivována nebo zajištěno prostřednictvím TNF, je proto považován za chorobný stav vyvolaný TNF. Protože TNF-β (známý též jako lymfotoxin) je strukturně blízký TNF-α (známý též jako kachektin) a protože obě tyto látky vyvolávají podobnou biologickou odpověď a vážou se na

-3CZ 292443 B6 stejný buněčný receptor, jsou TNF-α i TNF-β inhibovány sloučeninami vynálezu, a proto jsou zde označovány hromadně jako „TNF“, pokud není uvedeno jinak.

Vynález se týká způsobu vyvolávání nebo inhibice enzymatické nebo katalytické aktivity PDEIV v savčím organismu, když je jí zapotřebí, a způsobu inhibice produkce TNF v savčím organismu, když je jí zapotřebí, což zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli tomuto savci.

Inhibitory PDEIV jsou užitečné při léčbě různých alergických a zánětlivých onemocnění včetně astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, atopického ekzému, kopřivky, alergické rinitidy, alergického zánětu spojivek, jarního spojivkového kataru, zánětu oka, alergických reakcí v oku, eozinofilního granulomu, lupenky, Bechetovy choroby, erytému, anafylaktoidní purpury nefritis, zánětu kloubů, artritidy, revmatoidní artritidy a dalších artritických stavů, jako je revmatoidní zánět obratlů a osteoartritida, septický šok, sepse, ulcerativní kolitida, Crohnova choroba, reperfúzní zranění myokardu a mozku, chronická glomerulonefřitida, endotoxický šok a syndrom dýchacích obtíží u dospělých. Inhibitory IV jsou mimoto užitečné při léčbě diabetes insipidus a stavů spojených s metabolickou inhibicí mozku, jako je mozková senilita, senilní demence (Alzheimerova choroba), zhoršení paměti spojené s Parkinsonovou chorobou, deprese a multiinfarktní demence. Inhibitory PDE IV jsou též užitečné při stavech zlepšovaných činností neuroprotektantů jako srdeční zástava, mrtvice a claudiatio intermittens. Inhibitory PDE IV se mimoto používají jako gastroprotentanty. Zvláštním provedením terapeutických metod vynálezu je léčba astma.

Předpokládá se zde léčení těch virů, které produkují TNF jako důsledek infekce, a virů, které jsou přímo nebo nepřímo citlivé na inhibici inhibitory TNF obecného vzorce I, což se projeví např. sníženou replikací. Mezi tyto viry patří mimo jiné HTV-1, HTV-2, HTV-3, cyklomegavirus (CMV), virus chřipky, adenovirus a viry ze skupiny Herpes, jako například Herpes zoster a Herpes simplex.

Vynález se specifičtěji týká i způsobu léčby savčího organismu napadeného virem získané imunodeficience (HTV), která zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I v množství účinném pro inhibici TNF nebo podávání její farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny vynálezu lze použít i při veterinární léčbě zvířat v případech, kde je zapotřebí inhibice produkce TNF. Ke zvířecím chorobám vyvolaným TNF pro terapeutickou nebo preventivní léčbu patří chorobné stavy zmíněné výše, zvláště ale virové infekce. Příklady takových virů jsou mezi jinými virus získané imunodeficience u kočkovitých šelem (FIV) nebo další retrovirové infekce jako koňský infekční virus anémie, kozí virus artritidy, visna virus, maedi virus a další lentiviry.

Sloučeniny vynálezu jsou též užitečné při léčbě parazitických infekcí a infekcí způsobených kvasinkami a houbami, kdy jsou tyto kvasinky a houby citlivé na regulaci TNF nebo vyvolávají produkci TNF in vivo. Výhodným chorobným stavem pro léčbu je fúngicidní meningitida.

Sloučeniny vynálezu potlačují jako neurogenní záněty, a to zvýšením obsahu cyklického AMP v senzorických neuronech. Jsou proto analgetiky, antitusiky a antihyperalgetiky při zánětlivých onemocněních spojených s podrážděním a bolestí.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou s výhodou ve farmaceuticky přijatelné formě. Farmaceuticky přijatelnou formou je mezi jiným míněn farmaceuticky přijatelný stupeň čistoty s vyloučením běžných farmaceutických aditiv, jako jsou ředidla a nosiče, a vyjma jakéhokoli materiálu považovaného v běžných dávkách za toxický. Farmaceuticky přijatelný stupeň čistoty znamená obecně alespoň 50% vyloučení běžných farmaceutických aditiv, výhodně pak 75% vyloučení, výhodněji 90% vyloučení a ještě výhodněji 95% vyloučení těchto aditiv.

-4CZ 292443 B6

Vynález dále zajišťuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, v němž jsou Ri a další, m a n takové, jak bylo definováno výše. Je výhodné, aby funkční skupiny jako aminoskupina, hydroxylová nebo karboxylová skupina přítomné v různých níže popsaných sloučeninách, jež je žádoucí zachytit, byly před iniciací reakce ve chráněné formě. V takových případech je odstranění ochranné skupiny posledním krokem dané reakce. Vhodné ochranné skupiny pro tento účel budou zřejmé odborníkům. Podrobnosti lze nalézt v knize „Protective Groups in Organic Sythesis“, Wiley Interscience, TW Greene. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, v nichž R» obsahuje -OH, pak zahrnuje rozklad sloučeniny obecného vzorce I, v níž R4 obsahuje skupinu -OP, kde P znamená vhodnou ochrannou skupinu (např. benzyl). Tento rozklad lze provést např. hydrogenolýzou nebo hydrolýzou.

Při přípravě konkrétního stereoizomeru sloučeniny obecného vzorce I lze použít běžných dělicích technik jako vysoce výkonná kapalinová chromatografie nebo zde popsané syntetické procesy při použití vhodného homochirálního výchozího materiálu.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je SO₂, zahrnuje reakci vhodného sulfonylchloridu obecného vzorce II s vhodným aminem obecného vzorce III

θ'	Λ»	0-	R.*
u	k sqa	OH)	U	I. Sq^aF^a
(Π)			(la)

kde R_la znamená R_b jak byl definován v souvislosti s obecným vzorcem I, nebo skupinu zaměnitelnou sRí a R_2a-Rs_a znamenají analogicky R₂-R₅ nebo skupiny zaměnitelné sRr-R₅ (v tomto pořadí). Dále tento postup zahrnuje případnou záměnu jakékoli skupiny Ri_a za Ri a/nebo R_2a za R₂ a/nebo R_3a za R₃ a/nebo R4_a za Ř4 a/nebo R_5a za R₅. Reakci sulfonylchloridu obecného vzorce II s aminem obecného vzorce III lze provést za jakýchkoli vhodných podmínek známých odborníkům. Reakci lze výhodně provést v přítomnosti vhodné báze, například aminu (triethylamin), výhodná je přítomnost vhodného rozpouštědla (dichlomethan). V některých případech je třeba silnější báze (např. hydrid sodný) a polárního rozpouštědla (např. dimethylformamid).

Sulfonylchloridy obecného vzorce II a aminy obecného vzorce ΠΙ jsou buď komerčně dostupné výše popsané sloučeniny, nebo se připravují za použití běžných způsobů známých odborníkům. Některé z aminů obecného vzorce III se dobře připravují redukční aminací vhodné karbonylové sloučeniny vhodným aminem. Tuto aminací lze provést za jakýchkoli standardních podmínek známých odborníkům.

Sulfonylchlorid obecného vzorce II se například dobře připravuje z vhodné sulfonové kyseliny obecného vzorce IV působením vhodného činidla, jako např. chloridu thionylu nebo oxalylchloridu. Sulfonylchlorid obecného vzorce II lze alternativně připravit sulfonací vhodného benzofuranu obecného vzorce V vhodným sulfonačním činidlem (např. kyselinou chlorsírovou).

-5CZ 292443 B6

Benzofurany obecného vzorce V lze připravit jakýmkoli standardním postupem známým odborníkům, např. reakcí vhodného 2-hydroxybenzaldehydu nebo 2-hydroxyfenylketonu obecného vzorce VI s vhodným alkylačním činidlem obecného vzorce VII za přítomnosti vhodné báze (jako uhličitan draselný nebo hydroxid sodný) ve vhodném rozpouštědle (jako dimethylformamid nebo ethanol) za vhodné teploty (např. refluxní teplota rozpouštědla).

«.·

Příklady vhodných alkylačních činidel jsou chloraceton a chloracetonnitril. Sloučeniny obecného vzorce VI a vhodná alkylační činidla obecného vzorce VII jsou buď komerčně dostupné výše popsané sloučeniny, neboje lze připravit standardními postupy známými odborníkům.

Sloučeninu obecného vzorce la lze též připravit reakcí sulfonylchloridu obecného vzorce II s aminem obecného vzorce H₂NR_5a (VIII). Vznikne sloučenina obecného vzorce la, kde R4 je H. Následuje reakce s vhodným činidlem obecného vzorce R^Y (IX), kde Y je vhodná odstupující skupina, např. halogen. Reakci sulfonylchloridu obecného vzorce Π s aminem obecného vzorce VIII lze provést za jakýchkoli vhodných podmínek známých odborníkům. Výhodné je provedení reakce v přítomnosti vhodné báze, např. aminu (triethylamin) a ve vhodném rozpouštědle (dichlormethan). V některých případech je třeba silnější báze (např. hydrid sodný) a polárního rozpouštědla (např. dimethylformamid).

Aminy obecného vzorce VII a činidla obecného vzorce IX jsou buď komerčně dostupné výše popsané sloučeniny, nebo se připravují za použití standardních postupů známých odborníkům. Reakci sloučeniny obecného vzorce la, kde Rfa je H, s činidlem obecného vzorce IX lze provést za jakýchkoli vhodných podmínek známých odborníkům. Výhodný je provedení reakce za

-6CZ 292443 B6 použití vhodné báze (např. hydridu sodného), výhodná je přítomnost vhodného rozpouštědla (např. dimethylformamidu). Činidlem obecného vzorce IX je alkylační činidlo jako např. propylbromid, acylační činidlo jako např. benzoylchlorid nebo sulfonační činidlo jako např. methansulfonylchlorid.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je CO, zahrnuje reakci vhodné karboxylové kyseliny obecného vzorce X s vhodným aminem obecného vzorce ΠΙ

	A
	A
		HNrW^a
I 1	jí	(ΠΙ)	1 j ks/	jí
(X)			(lb)

kde R_la ad. jsou výše uvedeného charakteru. Dále tento způsob zahrnuje případnou záměnu jakékoli skupiny R_u za Ri a/nebo R_2a za R₂ a/nebo R_3a za R₃ a/nebo R^ za R4 a/nebo R_5a za R₅. Reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce X s aminem obecného vzorce III lze provést za jakýchkoli vhodných podmínek známých odborníkům, zvláště pak podmínek popsaných výše pro reakci, jež převádí sloučeninu obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce la. Výhodné je přeměnit karboxylovou kyselinu před reakcí s aminem obecného vzorce ΠΙ na chlorid této kyseliny, smíšený anhydrid nebo jiný aktivovaný meziprodukt.

Karboxylové kyseliny obecného vzorce X jsou buď komerčně dostupné výše popsané sloučeniny, nebo je lze připravit za použití standardních postupů známých odborníkům. Karboxylovou kyselinu obecného vzorce X lze například dobře připravit z vhodného benzofuranu obecného vzorce V za použití standardních postupů známých odborníkům. Benzofůran obecného vzorce

V lze například formylovat za vzniku aldehydu obecného vzorce XI, který lze oxidovat za vzniku příslušné karboxylové kyseliny obecného vzorce X. Stejně tak lze benzofůran obecného vzorce

V hromovat za vzniku bromidu obecného vzorce XII, který lze přeměnit na karboxylovou kyselinu obecného vzorce X např. karboxylací katalyzovanou organokovovou sloučeninou.

formylace

---------►

Β,· karboxylace .——------>-

(X)

Sloučeninu obecného vzorce Ib lze též připravit reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce X s aminem obecného vzorce VIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib, kde R4_a je H, a následně reakcí s činidlem IX. Tyto reakce, tj. s aminem obecného vzorce VIII a činidlem obecného vzorce IX, lze provést výše uvedeným způsobem. Výhodné je přeměnit karboxylovou kyselinu před reakcí s aminem obecného vzorce VIII na chlorid této kyseliny smíšený anhydrid nebo jiný aktivovaný meziprodukt.

Sloučeniny obecného vzorce I lze též připravit interkonverzí jiných sloučenin obecného vzorce I. Sloučeninu, v niž R4 obsahuje alkoxyskupinu, lze například připravit vhodnou alkylaci sloučeniny, v níž R4 obsahuje hydroxyskupinu.

Podobně lze připravit sloučeniny, v nichž R₂ a/nebo R₃ obsahují oxim, ze sloučenin, v nichž R₂ a/nebo R3 obsahují karbonylovou skupinu. Tuto transformaci lze provést za jakýchkoli standardních podmínek známých odborníkům. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R₂ a/nebo R₃ obsahují karbonylovou skupinu, lze redukovat za standardních podmínek známých odborníkům (např. tetrahydroboritanem sodným ve vhodném rozpouštědle) za vzniku sloučenin, v nichž R₂ a/nebo R3 obsahují -OH skupinu. Sloučeniny, v nichž R₂ a/nebo R₃ je alkyl, lze připravit redukcí sloučenin, v nichž R₂ a/nebo R₃ je CO-alkyl, za standardních podmínek známých odborníkům (např. hydrát hydrazinu za přítomnosti vhodné báze ve vhodném rozpouštědle). Další transformace lze provést se sloučeninami obecného vzorce I, v nichž R₂ a/nebo R₃ obsahují karbonylovou skupinu. K těmto transformacím patří mezi jiným redukční aminace a alkylace. Kteroukoli z výše uvedených transformací lze provést buď na konci syntézy, nebo na vhodném meziproduktu. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Z je CS, lze připravit ze sloučenin obecného vzorce I, v nichž Z je CO, za jakýchkoli vhodných podmínek známých odborníkům, např. užitím Lawessonova činidla.

Sloučeninu obecného vzorce I nebo, pokud je to vhodné, její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát lze podávat samostatně, nebo s výhodou jako farmaceutický přípravek obsahující též farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález proto zajišťuje farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo, pokud je to vhodné, její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát a zároveň přijatelný nosič.

Aktivní sloučeninu lze vyrábět pro podávání kterýmkoli vhodným způsobem, přičemž výběr vhodného způsobu závisí na obtížích, jež léčbu vyžadují. Výhodné je podávání ve formě jednotkového dávkování nebo ve formě, kterou může pacient užít jako jednotlivou dávku. Přípravek je vhodný pro orální, rektální, místní, parenterální aplikaci nebo pro aplikaci dýchacím traktem, Přípravek lze upravit tak, aby se aktivní složka uvolňovala pomalu. Význam termínu parenterální v tomto textu zahrnuje podkožní injekci, nitrožilní, nitrosvalové, intrastemální injekční nebo infuzní techniky. Mimo léčby teplokrevných zvířat jako myší, krys, koní, dobytka, ovcí, psů, koček atd. jsou sloučeniny vynálezu účinné i při léčbě lidí.

Sloučeniny vynálezu existují v podobě tablet, kapslí, sáčků, lékovek, prášků, granulí, pastilek, čípků, rozpustných prášků nebo kapalných přípravků, jako jsou orální nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze. Kde je to vhodné, uvažuje se i místní aplikace.

Pro konzistentní podání je výhodný přípravek vynálezu ve formě jednotkové dávky.

Formou balení jednotkové dávky pro orální aplikaci jsou tablety a kapsle, které obsahují obvyklá vehikula, jako jsou pojivá, např. sirup, guma, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, např. mikrokrystalická celulóza, laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; lubrikanty, např. stearát hořečnatý, dezintegranty, např. škrob, polyvinylpyrrolidon, natriumamylumglykolát nebo mikrokrystalická celulóza; dále farmaceuticky přijatelná vlhčiva jako natriumlaurylsulfát.

-8CZ 292443 B6

Tuhé orální přípravky lze připravit běžnými postupy míšení, plnění, výroby tablet apod. Opakované procesy míšení lze použít za účelem rovnoměrného rozptýlení aktivního činidla v celém objemu přípravku, pokud tento přípravek obsahuje velké množství plniva.

Tyto procesy jsou samozřejmě součástí obvyklých technik. Tablety lze potáhnout způsoby dobře známými v běžné farmaceutické praxi, zvláště pak enterosolventním potahem.

Kapalné orální přípravky existují např. ve formě emulzí, sirupů nebo tinktur, neboje lze podávat jako suché produkty, jež se před užitím rozpustí ve vodě nebo v jiném vhodném vehikulu. Tyto kapalné přípravky obsahují běžná aditiva, jako jsou suspendační činidla, např. sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla, např. lecitin, sorbitanmonooleát nebo guma; bezvodá vehikula (která mohou obsahovat jedlé tuky), např. mandlový olej, destilovaný kokosový olej, estery olejů jako estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol; ochranné prostředky, např. methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová; dále případně aromatizační nebo barvicí činidla.

Pro aplikaci dýchacím traktem jsou vhodné přípravky balené jako aerodisperze, jako je aerosol nebo roztok pro mlhový rozprašovač, nebo jako mikroskopicky jemný prášek pro insuflaci, samostatně nebo v kombinaci s inertním nosičem, např. laktózou. V tom případě je vhodné, aby měly částice aktivní složky průměr menší než 50 pm, tj. od 0,1 do 50 pm, s výhodou méně než 10 pm, např. od 1 do 10 pm, od 1 do 5 pm nebo od 2 do 5 pm. Kde je to výhodné, lze přidat malá množství dalších antiastmatik a bronchodilatantů, např. sympatomimetické aminy jako izoprenalin, izoetharin, salbutamol, fenylefrin a efedrin; kortikosteroidy jako prednisolon a adrenální stimulanty jako ACTH.

Pro parenterální aplikaci se připravují tekuté jednotkové dávky za použití sloučeniny a sterilního vehikula, přičemž je sloučenina v závislosti na použité koncentraci suspendována, nebo rozpuštěna ve vehikulu. Při přípravě roztoků lze sloučeninu rozpustit ve vodě na injekce a sterilizovat filtr před naplněním vhodné lékovky nebo ampule a uzavřením.

Ve vehikulu lze s výhodou rozpustit adjuvanty jako např. anestetika, ochranná a tlumicí činidla. Pro zvýšení stability lze přípravek po naplnění lékovky zmrazit a odstranit vodu ve vakuu. Parenterální suspenze se připravují v podstatě stejným způsobem, sloučenina je však ve vehikulu suspendována, nikoliv rozpuštěna, a sterilizace nelze dosáhnout filtrací. Sloučeninu lze před suspendováním ve sterilním vehikulu sterilizovat vystavením působením ethylenoxidu. Výhodné je přidat do přípravku smáčedla nebo vlhčiva, aby se zjednodušilo rovnoměrné rozptýlení sloučeniny.

Přípravky obsahují 0,1 hmotnostních %až 99 hmotnostních %, s výhodou pak 10 hmotnostních % až 60 hmotnostních % aktivního materiálu v závislosti na způsobu podávání.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo, pokud je to vhodné, jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty lze též aplikovat ve složení pro místní použití ve směsi s běžnými místními vehikuly.

Přípravky pro místní použití se balí např. ve formě mastí, krémů, lotion, impregnovaných obvazů, gelů, gelových tyčinek, sprejů a aerosolů a obsahují vhodná běžná aditiva jako např. ochranné prostředky, rozpouštědla podporující vstřebávání léku a změkčovadla v mastech a krémech. Přípravky někdy obsahují běžné kompatibilní nosiče jako základ krému nebo masti a ethanol nebo oleylalkohol v lotion.

Vhodná složení krémů, lotion, gelů, tyčinek, mastí, sprejů nebo aerosolů, která lze použít pro sloučeniny obecného vzorce I nebo, pokud je to vhodné, pro jejich farmaceuticky přijatelné soli,

-9CZ 292443 B6 jsou složení běžně používaná ve farmaceutické praxi, jak je popsáno ve standardních učebnicích, např. Harry: „Cosmeticology“ (Leonard Hill Books) nebo Remington: „Pharmaceutical Science“ a „Pharmacopoeias“ (Velká Británie a USA).

Je vhodné, aby sloučenina obecného vzorce I, popřípadě její farmaceuticky přijatelná sůl, tvořily 0,5 hmotnostních % až 20 hmotnostních % složení přípravku, výhodně 1 hmotnostní % až 10 hmotnostních%, např. 2 hmotnostní % až 5 hmotnostních %.

Množství sloučeniny užité při léčbě podle vynálezu se jako obvykle různí v závislosti na vážnosti obtíží, hmotnosti pacienta a relativní účinnosti sloučeniny. Orientační hmotnost vhodné jednotkové dávky je 0,1 mg až 100 mg, např. 0,5 mg až 200 mg, 0,5 mg až 100 mg nebo 0,5 mg až 10 mg; např. 0,5; 1; 2; 3; 4 nebo 5 mg. Tyto jednotkové dávky se aplikují více než jednou denně, např. 2krát, 3krát, 4krát, 5krát nebo 6krát denně, s výhodou 1 až 2krát denně, takže se celková denní dávka pro 70kg dospělého pacienta pohybuje v rozmezí 0,1 až 1 000 mg, což znamená v rozmezí 0,001 až 20 mg/kg/den, např. 0,007 až 3 mg/kg/den; 0,007 až 1,4 mg/kg/den; 0,007 až 0,14 mg/kg/den nebo 0,01 až 0,5 mg/kg/den; např. 0,01; 0,02; 0,04; 0,05; 0,06; 0,08; 0,1 nebo 0,2 mg/kg/den. Tato terapie trvá několik týdnů nebo měsíců.

Je-li zde užit termín „farmaceuticky přijatelný“, označuje materiály vhodné pro léčbu jak lidí, tak zvířat.

Následující příklady dokládají vynález.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1

N-Furfinylpropylamin

Roztok fusfurylaminu (1,0 g) v suchém DMF (3 ml) byl za chlazení (0 až 5 °C) a míchání přidán do suspenze hydridu sodného (60% disperze; 0,46 g) v DMF (5 ml). Po 15 minutách byl po dobu více než 5 minut přidáván roztok 1-brompropanu (1,3 g) v suchém DMF (2 ml). Reakční směs byla po dobu 1 hodiny míchána, pak byla zahřáta na teplotu místnosti a dále míchána přes noc. Reakce byla utlumena přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové. Pak byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3x50 ml). Smíšené organické extrakty byly promyty vodou, solankou, pak usušeny (síran hořečnatý) a odpařeny ve vakuu. Reziduum bylo destilováno za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny (0,21 g) jako bezbarvé kapaliny.

Teplota varu 85 °C až 90 °C/15 mm Hg (2 kPa)

Meziprodukt 2

2-Acetyl-4-brom-7-methoxybenzofuran

Roztok bromu (5,5 ml) v methanolu (100 ml) byl po kapkách přidáván k suspenzi 2-acetyl-7methoxybenzofuranu (20 g) v methanolu (300 ml) při teplotě 0 °C. Ledová lázeň byla ihned odstraněna a směs se zahřála na teplotu místnosti. Po jedné hodině byla konverze neúplná, atak byl přidán další brom (0,75 ml) v methanolu (25 ml) a směs byla míchána přes noc. Reakce byla utlumena vodným roztokem disiřičitanu sodného (300 ml) za vzniku sraženiny, která byla odfiltrována a vysušena ve vakuu za vzniku hnědé tuhé látky' (17,4 g)

-10CZ 292443 B6

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,90 (ethylacetát)

Meziprodukt 3

2-Acetyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylová kyselina

Směs meziproduktu 2 (5 g), trifenylfosfinu (98 mg), chloridu bis(trifenylfosfin) palladnatého (261 mg), triethylaminu (2,85 ml) a vody (1 ml) v tetrahydrofuranu (25 ml) byla vyčištěna plynným oxidem uhelnatým v tlakovém reaktoru podle Parra při 758 kPa (110 psi). Směs byla zahřáta na 110°C (tlak nyní 1 517 kPa, tj. 220 psi) a týden ponechána v klidu. Za chlazení a snížení tlaku byla směs rozpuštěna v 50% dichlormethanu ve vodě (200 ml) a za použití hydroxidu sodného (lMvodný roztok) bylo pH upraveno na 12. Oddělená vodná fáze byla za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové (1M) okyselena na pH 1. Výsledná kašovitá směs byla extrahována dichlormethanem (3x100 ml), pak ethylacetátem (100 ml). Smíšené organické extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým, odfiltrovány a odpařeny ve vakuu za vzniku žluté tuhé látky (2,58 g).

Chromatografie a tenké vrstvě: Retenční index = 0,61 (ethylacetát)

Meziprodukt 4

2-Acetyl-7-methoxybenzofuran-4-karbonylchlorid

Meziprodukt 3 (0,12 g) byl suspendován za teploty místnosti v bezvodém dichlormethanu (4 ml) v dusíkové atmosféře. Byl přidán oxalylchlorid (0,1 ml) a následně 3 kapky N,N-dimethylformamidu. Odpaření ve vakuu dalo po 2 hodinách vznik titulní sloučenině jako žluté látce (0,5 g).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,60 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 5

2-Fenyl-7-methoxybenzofuran-4-karboxylová kyselina

2-Methyl-2-buten (9g) byl přidán k roztoku 2-ethyl-7-methoxybenzofurankarboxaldehydu (5 g) v 2-methyl-2-propanolu (125 ml). Byl přidán roztok monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (20,7 g) ve vodě (15 ml) a následně chloritan sodný (11,05 g). Výsledná heterogenní směs byla důkladně míchána po dobu 30 minut a pak zředěna vodou (125 ml). Směs byla upravena na pH 4 přidáním 2Mkyseliny chlorovodíkové. Směs byla extrahována ethylacetátem (3x200 ml) a smíšené organické extrakty byly promyty vodou (2x200 ml). Organický roztok byl zahuštěn na 100 ml a pak ochlazen na 10 °C. Výsledná sraženina byla odfiltrována a usušena ve vakuu při 50 °C za vzniku béžové tuhé látky (4 g).

Teplota tání 215 až 216 °C.

Meziprodukt 6

4-Amino-3-chlorpyridin

Roztok 4-aminopyridinu (4,0 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (50 ml) zreagoval při 80 až 85 °C svodným roztokem peroxidu vodíku (13,5% objemové hmotnosti). Roztok byl

-11 CZ 292443 B6 ochlazen na 0 °C. Po 30 minutách bylo na roztok opatrně působeno vodným roztokem hydroxidu sodného (50 % objemové hmotnosti), přičemž teplota nepřekročila 15 °C. Filtrací a usušením na vzduchu byla získána bílá tuhá látka (4,9 g).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,36 (ethylacetát)

Teplota tání 65 až 67 °C.

Meziprodukt Ί

4-(Propylamino)pyridin

4-Aminopyridin (0,499 g) a propionaldehyd (0,5 g) v dichlormethanu (50 ml) byly míchány po dobu 1,5 hodiny v inertní atmosféře při teplotě místnosti. Byl přidán triacetoxytetrahydroboritan sodný (2,7 g) a směs byla ponechána přes noc v klidu. Reakční směs byla pak promyta vodným uhličitanem sodným (2x40 ml) a extrahován do zředěné kyseliny chlorovodíkové (2x40 ml). Kyselé extrakty byly bazifikovány pecičkami hydroxidu draselného a extrahovány do dichlomethanu (2x80 ml). Smíšené organické extrakty byly usušeny nad bezvodým síranem hořečnatý, odfiltrovány a odpařeny ve vakuu za vzniku olejovitého rezidua (0,11 g).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,49 (10% methanol v ethylacetátu)

Meziprodukt 8

2-Fenyl-7-methoxy-4-N-(3-karboethoxyfenyl)benzofurankarboxamid

2-Fenyl-7-methoxybenzofuran-4-karbonylchlorid (1,0 g) byl přidán za teploty místnosti v inertní atmosféře k roztoku ethyl-3-aminobenzoátu (0,72 g) v dichlormethanu (30 ml) a reakční směs byla při teplotě místnosti míchána přes noc. Směs byla přilita ke kyselině chlorovodíkové zředěné vodou a extrahována ethylacetátem (2x50 ml). Smíšené organické extrakty byly promyty vodou (50 ml), solankou (50 ml), usušeny (síran hořečnatý) a odpařeny ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (1,3 g) jako bílé tuhé látky.

Teplota tání 159 až 161 °C.

Následující sloučenina byla připravena podle výše uvedeného postupu

Meziprodukt 9

2-F eny l-7-methoxy-4-N-(4-karboethoxyfenyl)benzofurankarboxamid

Připraven z 2-ethyl-7-methoxybenzofuran-4-karbonylchloridu (1,3 g) a ethyl-4-aminobenzoátu (1,0 g) v množství (0,76 g) jako bílá tuhá látka.

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,18 (25% ethylacetát v hexanu).

Meziprodukt 10

2-[l-(2,2-Dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuran

-12CZ 292443 B6

K roztoku o-vanilinu (10 g) v ethanolu (230 ml) byl při 40 °C přidán hydroxid sodný (2,89 g). Po 10 minutách byl přidán 1-brompinakolon (9,7 ml), výsledná směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 4 hodin a pak při refluxu po dobu dalších 4 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a potom zahuštěna ve vakuu. Reziduum bylo rozděleno mezi ethylacetát (100 ml) a 0,2% vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2x75 ml) a smíšené organické extrakty byly promyty vodou (100 ml) a solankou (100 ml). Roztok byl vysušen (síran hořečnatý) a zahuštěn ve vakuu za vzniku 2-(1-(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)]-7-methoxybenzofuranu jako hnědé olejovité kapaliny.

Za míchání byl k suspenzi 2-(1-(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)]-7-methoxybenzofuranu (3,0 g) v ethylenglykolu (38 ml) přidán hydrát hydrazinu (3,2 ml). Reakční směs byla zahřívána na 65 °C po dobu 1 hodiny, potom zahřívána při refluxu po dobu 1,75 hodin za vzniku žlutého roztoku. Po ochlazení na teplotu místnosti byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována dichlormethanem (3x50 ml). Smíšené organické extrakty byly promyty 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), vodou (3x20 ml) a solankou (50 ml). Roztok byl vysušen (síran hořečnatý) a zahuštěn ve vakuu. Purifikace sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém a vymytí 5% ethylacetátem v hexanu daly vznik titulní sloučenině (1,92 g) jako bezbarvé olejovité kapalině.

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,35 (5% ethylacetát v hexanu).

Meziprodukt 11

2-(1-(2,2-Dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuran-4-karboxaldehyd

Oxyhydrid fosforu (1,64 ml) byl při teplotě 0 °C v dusíkové atmosféře přidán po kapkách k DMF (1 ml) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Pak byl přidán roztok 2-(1-(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuranu (1,92 g) v DMF (3,5 ml). Vznikne bledě žlutá tuhá látka a reakční směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs pak chladla přes noc na teplotu místnosti. Opatrně byl přidán 50% vodný roztok trihydrátu octanu sodného (20 ml) a výsledná směs byla extrahována MTBE (3x25 ml). Smíšené organické fáze byly promyty vodou (2x20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a solankou (30 ml). Roztok byl vysušen (síran hořečnatý) a zahuštěn ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (2,14 g) jako světle hnědé olejovité kapaliny.

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,25 (5% ethylacetát v hexanu).

Meziprodukt 12

2-(1-(2,2-Dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuran-4-karboxylová kyselina

Připraven z meziproduktu 11 (2,14 g) stejným postupem jako meziprodukt 5. Titulní sloučenina (1,81 g) vznikla jako bledě žlutá tuhá látka.

Teplota tání 173 až 174 °C.

Příklad 1

2-Acetyl-7-methoxy-N-[3-pyridylmethyl]-4-benzofuransulfonamid

-13CZ 292443 B6

K roztoku 2-acetyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonylchloridu (600 mg) a 3-(aminomethyl)pyridinu (0,25 ml) v dichlormethanu byl za teploty místnosti přidán triethylamin (0,43 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 20 hodin a pak zředěna dichlormethanem (20 ml). Roztok byl promyt vodou (20 ml) a solankou (20 ml) a vysušen (MgSO4). zahuštění ve vakuu dalo vznik tmavé olejovité kapalině, jež byla nanesena na sloupec oxidu křemičitého a vymyta 2% methanolem v dichlormethanu. Vznikla titulní sloučenina jako bledě žlutá tuhá látka (161 mg).

Teplota tání 168 až 170 °C.

Příklad 2

2-Acetyl-N-benzyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid

Připraven z 2-acetyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonylchloridu a benzylaminu podle postupu v příkladu 1.

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,25 (30% ethylacetát v hexanu).

Teplota tání 158 až 159 °C.

Příklad 3

2-Acetyl-N-furfuryl-7-methoxy—4-benzofuransulfonamid

Připraven podle postupu v příkladu 1. Rozetření s diethyléterem dalo vznik titulní sloučenině (0,33 g) jako tuhé bílé látce.

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,42 (50% ethylacetát v hexanu)

Teplota tání 182 až 184 °C.

Příklad 4

2-Acetyl-N-furfiiiyl-N-propyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid

Připraven z 2-acetyl-7-methoxy—4-benzofuransulfonylchloridu a meziproduktu 1 podle postupu v příkladu 1. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 5% ethylacetátem v dichlormethanu daly vznik sloučenině (100 mg) jako špinavě bílé tuhé látce.

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,6 (5% ethylacetát v dichlormethanu)

Teplota tání 109 až 111 °C.

Příklad 5

N-Benzyl-2-ethyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid

K suspenzi sloučeniny z příkladu 2 (10 g) v ethylenglykolu (120 ml) byl při 38 °C přidán hydrazin (6,96 g). Směs byla zahřáta na 65 °C a byl přidán uhličitan draselný (7,7 g). Zahřívání pokračovalo, dokud nebylo dosaženo teploty 170 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a vlita do směsi solanky (300 ml), vody (300 ml) a ethylacetátu (300 ml). Vodná vrstva byla

-14CZ 292443 B6 extrahována ethylacetátem (2x300 ml) a smíšené organické extrakty byly usušeny (MgSO₄) a zahuštěny ve vakuu. Reziduum bylo naneseno na sloupec oxidu křemičitého a vymyto 30% ethylacetátem v heptanu za vzniku titulní sloučeniny jako špinavě bílé tuhé látky (5,1 g).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,13 (30% ethylacetát v hexanu)

Teplota tání 105 až 107 °C.

Následující sloučenina byla připravena podle výše uvedeného postupu:

Příklad 6

2-Ethyl-7-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid

Purifíkace sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém a následné vymytí 1% triethylaminem /10% methanolem v ethylacetátu daly vznik titulní sloučenině jako bledě žluté tuhé látce (0,36 g).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,51 (10% methanol v ethylacetátu)

Teplota tání 115 až 117 °C.

Příklad 7

2-Acetyl-7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid

Roztok sloučeniny z příkladu 1 (126 mg) v suchém DMF (2 ml) byl ochlazen v dusíkové atmosféře na 0 °C. Byl přidán hydrid sodný (60% disperze v oleji; 17 mg) a směs byla míchána po dobu 15 minut. Byl přidán methansulfonylchlorid (54 μΐ) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při 0 °C a pak po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána voda (1 ml) a směs byla zahuštěna ve vakuu. Reziduum bylo rozděleno mezi vodu (10 ml) a dichlormethan (15 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (215 ml) a smíšené organické extrakty byly promyty solankou (15 ml), usušeny (MgSO₄) a zahuštěny ve vakuu. Reziduum bylo naneseno na sloupec oxidu křemičitého a vymyto 2% methanolem v dichlormethanu. Vznikla titulní sloučenina bledě žlutá tuhá látka (48 mg).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,15 (2% methanol v dichlormethanu)

Teplota tání 171 až 172 °C.

Následující sloučeniny byly připraveny podle výše uvedeného postupu.

Příklad 8

N-Benzyl-2-ethyl-N-(methansulfonyl)-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid

Tato látka byla připravena ze sloučeniny z příkladu 5.

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,75 (50% ethylacetát v hexanu)

IR (tenký filrn)n_max = 1 620, 1 594, 1 366, 1 323, 1 164, 1 098 cm’¹.

-15CZ 292443 B6

Příklad 9

N-Benzyl-2-ethyl-7-methoxy-N-(2-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid

Tato látka byla připravena stejně jako v příkladu 8 z 2-(chlormethyl)pyridinu.

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,38 (50% ethylacetát v hexanu)

IR (tenký filrn)n_max = 1 618, 1 592,1 332,1 161, 1 095 cm'¹.

Příklad 10

2-Ethyl-7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid

Tato látka byla připravena ze sloučeniny z příkladu 6. Purifíkace sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém a vymytí 10% methanolem v ethylacetátu daly vznik titulní sloučenině jako bílé pěně (87 mg).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = (10% methanol v ethylacetátu)

IR (tenký film)n_max = 1 575, 1 405, 1 290, 1 164 cm^-1.

Příklad 11

Hydrochlorid 2-ethyl-7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid

Do roztoku sloučeniny z příkladu 10 (0,1 g) v suchém dichlormethanu (4 ml) byl v dusíkové atmosféře přidán roztok chlorovodíku v éteru (1M roztok; 1,5 ml). Výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Byl přidán éter (10 ml) a výsledná sraženina byla odfiltrována za vzniku titulní sloučeniny jako krémově zbarvené tuhé látky (0,09 g).

Podobně byly připraveny:

Příklad 12

Hydrochlorid 2-acetyl-7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid

Připraven ze sloučeniny z příkladu 7 (0,08 g) jako bledě žlutá tuhá látka (0,06 g).

Příklad 13

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid

K roztoku 4-amino-3,5-dichlorpyridinu (0,08 g) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml) byl v dusíkové atmosféře za teploty místnosti přidán hydrid sodný (0,03 g). Směs byla za míchání zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny a pak byl přidán meziprodukt 4 promytý bezvodým N,N-dimethylformamidem (2 ml). Hnědá směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 4 hodin, ponechána vychladnout, vlila do vody (100 ml) a extrahována do ethylacetátu (2x50 ml). Vzniklé organické extrakty byly promyty vodou (50 ml) a nasycenou solankou (50 ml), pak usušeny nad

-16CZ 292443 B6 síranem hořečnatým, odfiltrovány a odpařeny ve vakuu za vzniku reziduua (0,17 g). Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 20% až 80% ethylacetátem v hexanu daly postupně vznik bílé tuhé látce (0,04 g).

Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,20 (50% ethylacetát v hexanu).

Teplota tání 252 až 254 °C.

Příklad 14

2-Ethyl-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid

Suspenze meziproduktu 5 (300 mg) v suchém toluenu (50 ml) zreagovala v inertní atmosféře s chloridem thionylu (2 ml) a byla zahřívána při refluxu po dobu 2 hodin. Ochlazená reakční směs byla odpařena ve vakuu a reziduum vytvořilo azeotropní směs se suchým toluenem (2x10 ml) za vzniku kyselého chloridu jako bílé tuhé látky (325 mg).

4-Amino-3,5-chlorpyridin (230 mg) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) reagoval po dobu 30 minut při teplotě místnosti v inertní atmosféře s bis(triethylsilyl)aminem sodným (1,5 ml; 1M roztok v tetrahydrofuranu). Ke směsi byl přidán pevný kyselý chlorid (325 mg), směs byla zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 3 hodin a pak ponechána chladnout přes noc. Směs byla odpařena ve vakuu, byl přidán nasycený vodný uhličitan sodný (50 ml) a směs byla extrahována do dichlormethanu (2x50 ml). Extrakty byly usušeny na d síranem hořečnatý, odfiltrovány a odpařeny ve vakuu za vzniku surového rezidua. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik bílé tuhé látce (210 mg).

Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,15 (25% ethylacetát v hexanu).

Teplota tání 199 až 200 °C.

Příklad 15

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(4-pyridyl)benzofurankarboxamid

Roztok meziproduktu 4 (164 mg) vbezvodém dichlormethanu (10 ml) zreagoval v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C s 4-aminopyridinem (0,07 g), triethylaminem (0,12 g) a 4-dimethylaminopyridinem (2 mg). Roztok se zahřál na teplotu místnosti a byl míchán přes noc. Reakční směs byla promyta nasyceným vodným uhličitanem sodným (10 ml), vodou (10 ml) a nasycenou solankou (10 ml), pak vysušena nad síranem hořečnatým, zfíltrována a odpařena ve vakuu za vzniku surového rezidua. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 5% methanolem v dichlormethanu daly vznik bledě žluté tuhé látce (85 mg).

Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,27 (5% methanol v dichlormethanu).

Teplota tání 247 až 248 °C.

Příklad 16

2-Acetyl-7-methoxy-4-[N-(4-pyridyl)-N-propyl]benzofurankarboxamid

-17CZ 292443 B6

Meziproduktu 7 (0,08 g) zreagoval s meziproduktem 4 (0,15 g) jako v příkladu 15 za vzniku bledě žluté pěny (129 mg).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,57 (5% methanol v dichlormethanu).

IR (film)n_max = 1 292, 1 587,1 647, 1 685 cm^-'.

Příklad 17

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(2-chlorfenyl)benzofurankarboxamid

2-Chloranilin (0,42 ml) zreagoval s meziproduktem 4 (1 g) jako v příkladu 15. Purifíkace sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik tuhé látce (137 mg).

Teplota tání 179 až 181 °C.

Příklad 18

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(2,6-dimethylfenyl)benzofurankarboxamid

2,6-Dimethylanilin (0,49 ml) zreagoval s meziproduktem 4 (1 g) jako v příkladu 15. Purifíkace sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik tuhé látce (255 mg).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,23 (50% ethylacetát v hexanu).

Teplota tání 225 až 226 °C.

Příklad 19

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(4-methoxyfenyl)benzofurankarboxamid

4-Methoxyanilin (567 mg) zreagoval s meziproduktem 4 (1,19 g) jako v příkladu 15. Purifíkace sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem vheptanu daly vznik žluté tuhé látce (103 mg).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,26 (50% ethylacetát v heptanu).

Příklad 20

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(3-brom-5-methyl—4-pyridyl)benzofurankarboxamid

2-Amino-3-brom-5-methylpyridin (0,64 g) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) reagoval po dobu 15 minut při teplotě místnosti v inertní atmosféře s hydridem sodným (0,15 g; 60% disperze v oleji). Byl přidán roztok meziproduktu 4 (0,86 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml), směs byla míchána přes noc a pak odpařena ve vakuu. Byl přidán vodný uhličitan sodný (50 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2x50 ml). Extrakty byly usušeny nad síranem hořečnatým, odfiltrovány a odpařeny ve vakuu. Surové reziduum bylo vyčištěno sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém a vymyto 50% ethylacetátem v hexanu za vzniku bledě žlutého prášku (95 mg).

-18CZ 292443 B6

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,5 (50% ethylacetát v hexanu).

Příklad 21

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(3-methylfenyl)benzofurankarboxamid m-Toluidin (0,42 ml) zreagoval s meziproduktem 4 (1 g) jako v příkladu 15. Purifíkace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (200 mg).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,5 (50% ethylacetát v hexanu).

Teplota tání 193 až 195 °C.

Příklad 22

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-2-pyridyl)benzofurankarboxamid

2-Amino-3,5-dichlorpyridin (0,758 g) zreagoval s meziproduktem 4 (1,17 g) jako v příkladu 13 za použití Ν,Ν-dimethylformamidu jako latentního rozpouštědla. Purifíkace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 3% methanolem v dichlormethanu daly vznik žluté tuhé látce (13 mg).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,5 (50% ethylacetát v hexanu).

Příklad 23

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(2-methylfenyl)benzofurankarboxamid

2-Methylanilin (0,21 ml) zreagoval s meziproduktem 4 (0,5 g) jako v příkladu 15. Purifíkace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (128 mg).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,24 (50% ethylacetát v hexanu).

Teplota tání 174 až 175 °C.

Příklad 24

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(4-methoxy-2-methylfenyl)benzofurankarboxamid

4-Methoxy-2-methylanilin zreagoval s meziproduktem 4 (1,0 g) jako v příkladu 15. Purifíkace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (235 mg).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,25 (50% ethylacetát v hexanu).

Teplota tání 217 až 218 °C

-19CZ 292443 B6

Příklad 25

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(4-pyrimidinyl)benzofurankarboxamid

4-Aminopyrimidin (0,376 g) zreagoval s meziproduktem 4 (1 g) jako v příkladu 15. Purifíkace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vyluhování 0% až 10% methanolem v ethylacetátu daly postupně vznik žluté tuhé látce (0,14 g).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,49 (10% methanol v ethylacetátu).

Teplota tání 212 až 214 °C.

Příklad 26

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(2-trifluormethylfenyl)benzofurankarboxamid

2-Aminobenzotrifluoríd (0,5 ml) zreagoval s meziproduktem 4 (0,1 g) jako v příkladu 15. Purifíkace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (0,12 g).

Teplota tání 164 až 166 °C.

Příklad 27

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-[2-(l-piperidinyl)fenyl]benzofiirankarboxamid

N-(2-Aminofenyl)piperidin (700 mg) zreagoval s meziproduktem 4 (1,0 kg) jako v příkladu 15. Purifíkace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 40% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (300 mg).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,5 (50% ethylacetát v hexanu).

Teplota tání 170 až 171 °C.

Příklad 28

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(3-chlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid

Meziprodukt 6 (0,26 g) zreagoval s meziproduktem 4 (0,5 g) jako v příkladu 13 s tím rozdílem, že počáteční generace aniontů byla provedena při teplotě místnosti za použití 15-crown-5-etheru (0,90 g). Purifíkace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 5% methanolem v dichlormethanu daly vznik špinavě bílé tuhé látce (0,08 g).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,65 (5% methanol v dichlormethanu).

Teplota tání 197 až 200 °C.

Příklad 29

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(2-trifluormethoxyfenyl)benzofurankarboxamid

-20CZ 292443 B6

2-Trifluormethoxyanilin (0,49 g) zreagoval s meziproduktem 4 (0,7 g) jako v příkladu 15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 50% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté látce (0,065 g).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,49 (50% ethylacetát v hexanu).

Teplota tání 163 až 165 °C.

Příklad 30

2-Acetyl-7-methoxy—4-N-(2-ethylfenyl)benzofurankarboxamid

2-Ethylanilin (0,48 g) zreagoval s meziproduktem 4 (1,0 g) jako v příkladu 15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymyti'25% ethylacetátem v hexanu daly vznik špinavě bílé tuhé látce (310 mg).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,13 (25% ethylacetát v hexanu).

Teplota tání 174 až 175 °C.

Příklad 31

2-Acetyl-7-methoxy—4-N-(2-bifenyl)benzofurankarboxamid

2-Aminobifenyl (0,5 g) zreagoval s meziproduktem 4 (0,73 g) jako v příkladu 15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 5% methanolem v dichlormethanu a následné rozetření s diethyléterem daly vznik krémově zbarvené tuhé látce (0,17 g).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,5 (50% ethylacetát v hexanu).

Teplota tání 131 až 133 °C.

Příklad 32

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(3-methyl-2-pyridyl)benzofurankarboxamid

2-Amino-3-pikolin (0,32 ml) zreagoval s meziproduktem 4 (0,73 g) jako v příkladu 15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 5% methanolem v dichlormethanu daly vznik žluté tuhé látce (0,12 g).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,40 (5% methanol v dichlormethanu).

Příklad 33

2- Ethyl-7-methoxy-4-N-(2-chlor-3-pyridyI)benzofurankarboxamid

3- Amino-2-chlorpyridin (0,88 g) zreagoval s meziproduktem 4 (1,8 g) jako v příkladu 13 s tím rozdílem, že generace aniontů byla prováděna při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Purifikace mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém, vymytí horkým ethylacetátem a následné rozetření s diethyléterem daly vznik béžové tuhé látce (0,53 g).

-21 CZ 292443 B6

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,35 (50% ethylacetát v hexanu).

Teplota tání 121 až 125 °C.

Příklad 34

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(3-methoxyfenyl)benzofurankarboxamid o-Anizidin (0,49 g) zreagoval s meziproduktem 4 (1 g) jako v příkladu 15. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 30% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (160 mg).

Příklad 35

2- Acetyl-7-methoxy-4-N-(2-chlor-3-pyridyl)benzofurankarboxamid

3- Amino-2-chlorpyridin (509 mg) zreagoval s meziproduktem 4 (1,0 g) jako v příkladu 13. Purifikace sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a vymytí 25% ethylacetátem v hexanu daly vznik žluté tuhé látce (205 mg).

Příklad 36

2-Acetyl-7-methoxy-4-N-(2-chlor-6-methylfenyl)benzofurankarboxamid

2-Chlor-6-methylanilin (0,56 g) zreagoval s meziproduktem 4 (1 g) jako v příkladu 15. Purifikace rekrystalizace z dichlormethanu dala vznik hnědé tuhé látce (160 mg).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,4 (5% methanol v dichlormethanu).

Příklad 37

2-(l-Hydroxyethyl)-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid

Sloučenina z příkladu 13 (0,50 g) byla suspendována v suchém methanolu (20 ml) a zreagovala za teploty místnosti s tetrahydroboritanem sodným (196 mg). Bylo zapotřebí vnější chlazení ledem a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla pak vlita do vody a extrahována do ethylacetátu. Odpaření ve vakuu dalo vznik tuhé látce, jež byla vyčištěna sloupcovou chromatografií za použití 5% methanolu v dichlormethanu. Vznikla tuhá bílá látka (400 mg).

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,52 (80% ethylacetát v heptanu).

Teplota tání 229 až 231 °C.

Příklad 38

2-[3-(3-Pyridyl)-l-oxopropyl]-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid

Roztok sloučeniny z příkladu 13 (0,40 g) v suchém N,N-dimethylformamidu (5 ml) byl v inertní atmosféře chlazen na teplotu -10 °C a po dobu více než 30 minut byl přidáván hydrid sodný

-22CZ 292443 B6 (60% disperze voleji; 0,11 g). Po 1 hodině byl za teploty -10 °C přidán hydrochlorid 3-pikolylchloridu (0,20 g), směs byla míchána po dobu dalších 2 hodin a pak přes noc ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Směs byla vlita do vody a extrahována do ethylacetátu. Extrakty byly promyty vodou a nasyceny solankou, usušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu. Výsledné reziduum bylo vyčištěno sloupcovou chromatografií za použití postupně 3% až 10% methanolu v dichlormethanu a pak rozetřeno s diethyléterem za vzniku béžového prášku (15,5 mg).

Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,27 (10% methanol v dichlormethanu).

Příklad 39

2-(l-Benzyloxyimino)ethyl-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid

Sloučenina z příkladu 13 (100 mg) byla refluxována v inertní atmosféře za DeanStarkových podmínek v suchém toluenu (40 ml) suchým pyridinem (64 μΐ) a hydrochloridem o-benzylhydroxyaminu (126 mg). Po dvou hodinách byla směs ponechána vychladnout a dále míchána přes noc. Přidáním methanolu a acetonu vznikla sraženina, jež byla odfiltrována za vzniku tuhé látky (26 mg).

Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,45 (50% ethylacetát v hexanu).

Příklad 40

2-Ethyl-7-methoxy—4-N-(3-karboxyfenyI)benzofurankarboxamid

Roztok meziproduktu 8 (0,78 g) v THF (25 ml) zreagoval s roztokem monohydrátu hydroxidu lithného (0,18 g) ve vodě (25 ml) a reakční směs byla za teploty místnosti míchána přes noc. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu, zředěna vodou (100 ml) a okyselena kyselinou chlorovodíkovou zředěnou vodou. Výsledná bílá sraženina byla zachycena, promyta vodou a usušena ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,68 g) jako bílé tuhé látky.

Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,35 (5% methanol v dichlormethanu).

Teplota tání 265 až 267 °C).

Následující sloučenina byla připravena podle výše uvedeného postupu.

Příklad 41

2-Ethyl-7-methoxy—4-N-(4-karboxyfenyl)benzofurankarboxamid

Titulní sloučenina (0,59 g) byla připravena z meziproduktu 9 (0,67 g) jako bílá tuhá látka.

Chromatografíe na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,4 (5% methanol v dichlormethanu).

Teplota tání 279 až 280 °C.

-23CZ 292443 B6

Příklad 42

2-(1-(2,2-Dimethylpropyl)]-7-methoxy-4-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)benzofurankarboxamid

K suspenzi meziproduktu 12 (0,59 g) v toluenu (100 ml) byl přidán chlorid thionylu (1,65 ml) a směs byla při refluxu zahřívána po dobu 3 hodin. Směs byla při teplotě místnosti přes noc míchána a pak zahuštěna ve vakuu. Reziduum vytvořilo několikrát azeotropní směs s toluenem za vzniku 2-(1-(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuran-4-karbonylchloridu (0,63 g).

Hexamethyldisilazid sodný (1M roztok v THF; 4,5 ml) byl za teploty místnosti v dusíkové atmosféře přidán k roztoku 4-amino-3,5-dichloraminopyridinu (0,74 g) v suchém DMF (2 ml). Směs byla po dobu 0,5 hodiny míchána při teplotě místnosti a pak zahřáta na teplotu 50 °C. Byl přidán roztok 2-(-(2,2-dimethylpropyl)]-7-methoxybenzofuran—4-karbonylchloridu (0,63 g) v DMF a reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin, pak při teplotě místnosti po dobu dalších 16 hodin. Byla přidána voda (20 ml) a výsledná sraženina byla zachycena a usušena ve vakuu. Purifikace sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém a vymytí 25% ethylacetátem v hexanu daly vznik titulní sloučenině (0,29 g) jako bledě žluté tuhé látce.

Chromatografie na tenké vrstvě: Retenční index I = 0,4 (50% ethylacetát v hexanu).

Teplota tání 164 až 165 °C.

Analytické zkoušky

Analytické zkoušky užité při ověřování schopnosti sloučenin obecného vzorce I inhibovat fosfodisterázu IV jsou standardní analytické postupy popsané v publikacích Schilling a kolektiv: Anal. Biochem. 216: 154(1994), Thompson a Strada: Adv. Cycl. Nucl. Res. 8: 119(1979) a Gristwood a Owen: Br. J. Pharmacol. 87: 9IP (1986).

Sloučeniny obecného vzorce I prokázaly při těchto analytických zkouškách účinnost na takové úrovni, jež je považována za dostatečnou při léčbě chorobných stavů spojených s fosfodiesterázou IV.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat produkci TNF v lidských monocytech byla posuzována následujícím způsobem. Periferní jednojademé krevní buňky se připravují z čerstvě odebrané krve standardními postupy. Buňky jsou naočkovány v RPMI1640 + 1 % séra z telecího zárodku v přítomnosti a nepřítomnosti inhibitorů. Přidá se LPS (lOOng/ml) a kultury jsou po dobu 22 hodin inkubovány při teplotě 37 °C v atmosféře 95 % vzduchu /5 % CO₂. Supematanty jsou testovány na TNFa pomocí ELISA za použití komerčně dostupných přístrojů.

Aktivita in vivo v modelu kožní eozinofíly je stanovena za užití postupů popsaných v publikacích Hellewell a kolektiv: Br. J. Pharmacol. 111: 811 (1994) a Br. J. Pharmacol. 110: 416 (1993). Aktivita v modelu plicní tkáně je měřena za použití postupů popsaných v publikacích Kallos a Kallos: Int. Archs. Allergy Appl. Immunol. 73: 77 (1984) a Sanjar a kolektiv: Br. J. Pharmacol. 99: 679 (1990).

Další model plicní tkáně, který umožňuje měření inhibice astmatických reakcí v rané a pozdní fázi a inhibice hyperreaktivity dýchacích cest, je popsán v publikacích Broadley a kolektiv: Pulmonary Pharmacol. 7: 311 (1994), J. Immunological Methods 190: 51 (1996) a British J. Pharmacol. 116: 2351 (1995). Sloučeniny vynálezu prokazují v tomto modelu aktivitu.

-24CZ 292443 B6

Průmyslová využitelnost

Karboxamidy a sulfonamidy benzofuranu, jichž se vynález týká, lze použít k léčbě chorobných stavů savčího organismu spojených především s produkcí TNF a PDEIV. Inhibice aktivity těchto proteinů je účinná při léčbě různých alergických a zánětlivých onemocnění. Sloučeninami vynálezu lze léčit i parazitické infekce a infekce způsobené některými kvasinkami a houbami, působí jako analgetika, antitusika a antihyperalgetika.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Benzofuransulfonamid obecného vzorce I

   O), kde Ri znamená alkoxyskupinu případně substituovanou jedním nebo více halogeny, -OH nebo alkylthioskupinu;

   R₂ a R₃ jsou stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny obsahující H, R^, COR6, C(=NORn)R6, -CN, CO₂H, CO₂H, CO₂R₁₀, CONH₂, CONHRí a CON(R«)₂,

   R4 znamená H, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, S(O)_mRi₀ nebo alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, SO₂NR_nRi₂, CONRnRu, -CN, karbonyl, NR₈Rg, COR10 a S(0)_nRio,

   R5 znamená aryl, heteroaryl, heterocyklyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, v R4 a/nebo R₅ je část arylů/heteroarylů/heterocyklylů případně substituovaná jedním nebo více substituenty alkyI-Ri₃ nebo Rj₃,

   R₆ znamená R₎₀ případně substituovaný v jakékoli pozici substituentem R14,

   R₇ znamená alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl,

   R_s znamená H, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, atylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, heterocyklosulfonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, alkylsulfonyl,

   R10 znamená alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, arylalkyl, heterarylalkyl, nebo heterocykloalkyl,

   R₉, R11 a R₁₂ jsou stejné nebo různé substituenty, a to H nebo R_]0

   -25 CZ 292443 B6

   R13 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu případně substituované halogenem; aryl, heteroaryl, heterocyklo-, hydroxy-, aryloxy-, heteroaryloxy-, heterocyklooxy-, arylalkyloxy-, heteroarylaíkyloxy-, heterocykloalkyloxyskupinu, CO₂R₇, CONRnRn, SO₂NRnRi₂, halogen, -CN, -NR₈R₉, CORio, S(0)_nRio nebo karbonyl,

   R14 znamená -OH, karbonyl, ORio, NR₈R₉, -CN, CO₂H, CO₂Ri₀, CONRnRi₂ nebo CORio m znamená celé číslo menší nebo rovno 2 n znamená 0 až 2, přičemž alkoxyskupina znamená skupina alky l-Ο-, kde alkyl je větvený nebo nevětvený C,_« alkyl, přičemž alkylthio znamená skupinu alkyl-S-, kde alkyl je větvený nebo nevětvený C,^ alkyl, přičemž arylalkyl znamená skupinu aryl-aryl, kde aryl je cyklický uhlovodíkový zbytek obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkyl je uveden výše, přičemž heteroarylalkyl znamená skupinu heteroaryl-alkyl, kde heteroaryl je pěti až desetičlenný monocyklický nebo multicyklický kruhový systém, ve kterém je jeden nebo více atomů v kruhovém systému jiný prvek než uhlík, vybraný mezi atomy N, O nebo S, alkyl je uveden výše, přičemž heterocykloalkyl znamená skupinu heterocyklo-alkyl, kde heterocyklo je pěti až desetičlenný nebo částečně nenasycený monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku v kruhovém systému je jiný prvek než uhlík, vybraný mezi atomy N, O nebo S, alkyl je uveden výše, přičemž alkylkarbonyl znamená skupina alkyl-CO-, kde alkyl je uveden výše, přičemž alkoxykarbonyl znamená skupinu alkoxy-CO-, kde alkoxy je uvedena výše, přičemž arylsulfonyl znamená skupinu aryl-SOr-, kde aryl je uveden výše, přičemž heteroarylsulfonyl znamená skupinu heteroaryl-SOr-, kde heteroaryl je uveden výše, přičemž heterocyklosulfonyl znamená skupinu heterocyklo-SO₂-, kde heterocyklo je uveden výše, přičemž aiylkarbonyl znamená skupinu aryl-CO-, kde aryl je uveden výše, přičemž heteroarylkarbonyl znamená skupinu heteroaryl-CO-, kde heteroaryl je uveden výše, přičemž heterocyklokarbonyl znamená skupinu heterocyklo-CO-, kde heterocyklo je uveden výše, přičemž alkylsulfonyl znamená skupinu alkyl-SOr-, kde alkyl je uveden výše, přičemž alkoxy znamená skupinu ary l-Ο-, kde aryl je uveden výše, přičemž heteroaryloxy znamená skupinu heteroaryl-Ο-, kde heteroaryl je uveden výše, přičemž heterocyklooxy znamená skupinu heterocyklo-Ο-, kde heterocyklo je uveden výše,

   -26CZ 292443 B6 přičemž ary laiky loxy znamená skupinu arylalkyl-Ο-, kde arylalkyl je uveden výše, přičemž heteroarylalkyloxy znamená skupinu heteroaryl-alkyl-Ο-, kde heteroaryl a alkyl jsou uvedeny výše, přičemž heterocykloalkyloxy znamená skupinu heterocyklo-alkyl-Ο-, kde heterocyklo a alkyl jsou uvedeny výše, jeho stereoizomery včetně enantiomerů a diastereoizomerů a jejich směsí včetně jejich racemických směsí, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 2. Benzofuransulfonamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

   Ri je C]_3 alkoxyskupina případně substituovaná jedním nebo více halogeny

   R₂ a R₃ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny obsahují H, -CN, CO₂H nebo její C]_6alkylestery nebo její C|_₆alkylamidy, a Cj^alkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující karbonyl, hydroxy-, alkoxy-, aryloxyarylalkoxy-, alkylamino-, arylalkylamino- a arylaminoskupinu, dále pak cykloalkyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující karbonyl, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu. Ci_ůalkylamino- skupinu, arylalkylaminoskupinu a arylaminoskupinu

   R4 znamená H, arylalkyl, heteroarylalkyl, S(O)_mR]₀, alkyl případně substituovaný karbonylem, NRgRsi, S(0)_nRio, CORio, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylem, alkylaminokarbonylem nebo -CN,

   R₅ znamená arylalkyl nebo heteroarylalkyl,

   R_g znamená H, alkyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, arylsulfonyl, arylkarbonyl nebo alkylsulfonyl,

   R₉ znamená H nebo alkyl,

   Rio znamená alkyl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl.
3. 3. Benzofuransulfonamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

   R₂ a R₃ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny obsahující H, R$ a COR«,

   R$ je alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo-, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl.
4. 4. Benzofuransulfonamid podle nároku 1, kterým je

   2-acetyl-N-benzyl-7-methoxy-benzofuransulfonamid, N-benzyl-2-ethyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid, 2-acetyl-7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid, N-benzyl-2-ethyl-N—(methansulfonyl)-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid.

   N-benzyl-2-ethyl-7-methoxy-N-(2-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid.

   -27CZ 292443 B6
5. 5. Benzofuransulfonamid podle nároku 1, kterým je

   2-acetyl-N-furfuryl-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid, 2-acetyl-N-furfuryl-N-propyl-7-methoxy-4-benzofuransulfonamid, 2-ethyl-7-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid, 2-ethyl-7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid.
6. 6. Benzofuransulfonamid podle nároku 1, kterým je hydrochlorid 2-ethyl-7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamid a hydrochlorid 2-acetyl-7-methoxy-N-(methansulfonyl)-N-(3-pyridylmethyl)-4-benzofuransulfonamidu.
7. 7. Benzofuransulfonamid podle některého z nároků 1 až 6 ve formě jeho enantiomerů.
8. 8. Farmaceutický přípravek pro terapeutické použití, vyznačující se tím, že obsahuje benzofuransulfonamid podle některého z nároků 1 až 7 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo vehikulum.
9. 9. Použití benzofuransulfonamidu podle některého z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiva pro použití při léčení chorobného stavu, který se dá zmírnit inhibici fosfodiesterázy IV nebo faktoru nekrotizujícího nádory, nebo patalogického stavu spojeného s funkcí fosfodiesterázy IV, akumulací eozinofil nebo funkcí eozinofíl.
10. 10. Použití podle nároku 9, kde chorobný stav je zánětlivé nebo autoimunní onemocnění.
11. 11. Použití podle nároku 9, kde je chorobný stav vybrán ze skupiny obsahující astma, chronickou bronchitidu, atopickou dermatitidu, kopřivku, alergickou rinitidu, alergický zánět spojivek, jarní spojivkový katar, zánět oka, alergické reakce v oku, eozinofilní granulom, lupenku, revmatoidní artritidu, dnu a další artritické stavy, ulcerativní kolitidu, Crohnovu chorobu, diabetes insipidus, keratózu, atopický ekzém, atopickou dermatitidu, mozkovou senilitu, multiinfarktní demenci, senilní demenci, zhoršení paměti spojené s Parkinsonovou chorobou, depresi, srdeční zástavu, mrtvici a claudiatio intermittens.
12. 12. Použití podle nároku 9, kde je chorobný stav chronická bronchitida nebo alergická rinitida.
13. 13. Použití podle nároku 9, kde je chorobný stav vybrán ze skupiny obsahující zánět kloubů, artritidu, revmatoidní artritidu, revmatoidní zánět obratlů a osteoartritidu, sepsi, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, syndrom akutních dýchacích obtíží, mozkovou malárií, chronický zápal plic, plicní sarkoidózu, astma, poruchy kostní resorpce, reperfuzní zranění, transplantát-versus-host reakci, rejekci aloimplantátu, malárii, myalgii, HIV, AIDS, ARC, kachexii, Crohnovu chorobu, uclerativní kolitidu, pyrexii, systémový lupus erythematodes, roztroušenou sklerózu, diabetes mellitus typu 1, lupenku, Bechetovu chorobu, anafylaktoidní purpuru nefritis, chronickou glomerulonefritidu, zánětlivé střevní onemocnění, leukémií, tarditivní dyskinezi, infekci způsobenou kvasinkami nebo houbami, stav vyžadující gastroprotekci a neurogenní zánětlivé onemocnění spojené s podrážděním a bolestí.
14. 14. Použití podle nároku 9, kde chorobný stav je astma.