ES2204171T3

ES2204171T3 - Derivados de furopiridina y su utilizacion terapeutica.

Info

Publication number: ES2204171T3
Application number: ES99955472T
Authority: ES
Inventors: Hazel Joan Dyke; Verity Margaret Sabin; Andrew Sharpe; Alan Findlay Haughan; Christopher Lowe; George Buckley; John Gary Montana
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1998-06-08
Filing date: 1999-06-07
Publication date: 2004-04-16
Anticipated expiration: 2019-06-07
Also published as: DE69910568T2; AU4277699A; EP1086106B1; CA2333629A1; DE69910568D1; PE20000734A1; CO5080802A1; WO1999064423A1; TW555759B; ATE247660T1; US6169090B1; AU753897B2; JP2003526601A; EP1086106A1

Abstract

Compuesto de **fórmula** en la que X e Y son, independientemente entre sí, CH, N o N-óxido, con tal que X e Y no representen ambos CH; Z es CO o CS; R1 es alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R2 es CF3, H, CN, C(=NOR9)R6, alquilo-C(=NOR9)R6, S(O)pR6, SO2NR12R13, CONR12R13, OR9, NR6R15; alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales R8; arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, cuyas porciones arilo / heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más radicales R7 o alquilo-R10 y cuyas porciones alquilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más radicales R8; o heterociclo o heterocicloalquilo, cuya porción heterociclo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más radicales R11 o alquilo-R10 y cuya porción alquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más radicales R8. y los N-óxidos y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Derivados de furopiridina y su utilización terapéutica.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos y a su formulación y utilización como productos farmacéuticos.

El documento EP-A-0637586 describe derivados de benzofurano de inhibidores de la acetilcolina esterasa. El documento US-A-4.910.193 da un conocer amidas de benzofurano para el tratamiento de alteraciones gastrointestinales inducidas por la serotonina. El documento WO-A-9408962 da a conocer derivados de benzofurano como antagonistas de los receptores del fibrinógeno.

El documento WO-A-9412461 da a conocer diéteres de catecol como inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa (PDE) IV. Los modos de acción de las fosfodiesterasas y también de los factores de la necrosis tumoral (TNF), y las utilidades terapéuticas de los inhibidores de los mismos, se describen en el documento WO-A-9636638 y la Solicitud de Patente Estadounidense No. de serie 07/650.231, cuyos contenidos se incorporan aquí a modo de referencia. El documento WO-A-9744337 da a conocer carboxamidas de benzofurano como inhibidores de la PDE IV.

Esta invención proporciona nuevos compuestos que tienen utilidad terapéutica, en particular para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con proteínas que median la actividad celular, por ejemplo inhibiendo el TNF y/o la PDE IV. De acuerdo con la invención, los compuestos son de fórmula (i):

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en la que X e Y son, independientemente entre sí, CH, N o N-óxido, con tal que X e Y no representen ambos CH;

Z es CO o CS;

R_{1} es alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

R_{2} es CF_{3}, H, CN, C(=NOR_{9})R_{6}, alquilo-C(=NOR_{9})R_{6}, S(O)_{p}R_{6}, SO_{2}NR_{12}R_{13}, CONR_{12}R_{13}, OR_{9}, NR_{6}R_{15}; alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales R_{8}; arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, cuyas porciones arilo/heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más radicales R_{7} o alquilo-R_{10} y cuyas porciones alquilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más radicales R_{8}; o heterociclo o heterocicloalquilo, cuya porción heterociclo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más radicales R_{11} o alquilo-R_{10} y cuya porción alquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más radicales R_{8};

R_{3} es H, alquilo o halógeno;

R_{4} es H o alquilo;

R_{5} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos en cualquier posición con (uno o más) sustituyentes alquilo-R_{10} o R_{7};

R_{6} es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cuyas porciones cicloalquilo/alquilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más radicales R_{8}, cuyas porciones arilo/heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más radicales R_{7} o alquilo-R_{10} y cuyas porciones heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más radicales R_{11} o alquilo-R_{10};

R_{7} es alquilo o R_{17};

R_{8} es oxígeno de carbonilo (=O) o R_{10};

R_{9} es H o R_{6};

R_{10} es CO_{2}R_{16}, CONR_{12}R_{13}, SO_{2}NR_{12}R_{13}, OH, OR_{12}, CN, CF_{3}, NR_{12}R_{15}, COR_{12}, S(O)_{p}R_{12}, NHSO_{2}CF_{3}, NO_{2}, arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales R_{18}, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales R_{18}, o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más radicales R_{19};

R_{11} es oxígeno de carbonilo, alquilo o R_{10};

R_{12} y R_{13} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o bien NR_{12}R_{13} representa un anillo heterocíclico cuyas porciones arilo/heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más radicales R_{18} y cuyas porciones heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más radicales R_{19};

R_{15} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, cuyas porciones arilo/heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más radicales R_{18} y cuyas porciones heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más radicales R_{19};

R_{16} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo;

R_{17} es halógeno o R_{10};

R_{18} es alquilo, alcoxi, CF_{3}, halógeno, CN o CO_{2}R_{16};

R_{19} es alquilo, alcoxi, CF_{3}, arilalquilo, oxígeno de carbonilo, CN o CO_{2}R_{16}; y

p es 0-2;

y los N-óxidos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Esta invención también proporciona un método para mediar o inhibir la actividad enzimática o la actividad catalítica de la PDE IV en un mamífero que lo necesite, y para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo precise, método que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción de la invención

Ciertos compuestos de esta invención son preferidos. Por ejemplo, se prefiere que se aplique uno cualquiera o más de los siguientes criterios:

R_{1} es metilo o difluorometilo;

R_{2} es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con (uno o más) radicales R_{8}, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con (uno o más) radicales R_{7} o alquilo-R_{10}, o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más radicales R_{11} o alquilo-R_{10};

R_{3} es H;

R_{4} es H;

R_{5} es fenilo, piridinilo, piridinil-N-óxido, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en cualquier posición con (uno o más) sustituyentes R_{7} (en los que R_{7} es alquilo, CF_{3}, halógeno o CN);

X es N e Y es CH, o X es CH e Y es N; y

Z es CO.

Los compuestos de los Ejemplos son particularmente preferidos

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son las sales con bases, farmacéuticamente aceptables, y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Algunos de los compuestos de fórmula (i) que contienen un grupo ácido forman sales con bases. Las sales con bases, farmacéuticamente aceptables, adecuadas, incluyen las sales de metales, tales como las sales con un metal alcalino, por ejemplo sales sódicas, o sales de aminas orgánicas como las proporcionadas con la etilendiamina.

Algunos de los compuestos de fórmula (i) que contienen un grupo amino forman sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido adecuadas incluyen sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables tales como el sulfato, nitrato, fosfato, borato, clorhidrato y bromhidrato, y sales de adición de ácido orgánicas farmacéuticamente aceptables tales como el acetato, tartrato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, metanosulfato, \alpha-cetoglutarato, \alpha-glicerofosfato y glucosa-1-fosfato. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (i) se preparan utilizando procedimientos convencionales.

Los expertos en la materia apreciarán que algunos de los compuestos de fórmula (i) pueden existir en más de una forma tautomérica o geométrica. Esta invención abarca todas las formas tautoméricas y geométricas.

Se apreciará que los compuestos de acuerdo con la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos. La presencia de uno o más de estos centros asimétricos en un compuesto de fórmula (i) puede dar lugar a estereoisómeros, y en cada caso se entenderá que la invención abarca la totalidad de tales estereoisómeros, incluidos los enantiómeros, y los diastereoisómeros y las mezclas que incluyen mezclas racémicas de los mismos.

Cuando se utiliza aquí, el término alquilo, tanto si se utiliza solo como cuando se utiliza como una parte de otro grupo, incluye grupos alquilo de cadena recta y ramificada que contienen hasta 6 átomos. Alcoxi significa un grupo alquilo-O- en el que el grupo alquilo es tal como se ha descrito anteriormente, y tioalquilo significa un grupo alquilo-S-. Cicloalquilo incluye un sistema anular cíclico o multicíclico no aromático de 3 a 10 átomos de carbono. Cicloalquilalquilo significa un grupo cicloalquilo-alquilo- en el que los grupos cicloalquilo y alquilo son como se han definido anteriormente. El alquilo cíclico puede, opcionalmente, ser parcialmente no saturado. Arilo indica un radical aromático mono- o multicíclico que contiene de 6 a 10 átomos de carbono. Arilalquilo significa un grupo arilo-alquilo- en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito aquí. Heteroarilo significa un sistema anular hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático de 5 a 10 eslabones en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto del carbono, seleccionado entre nitrógeno (y N-óxidos), oxígeno y azufre. Heterociclo significa un sistema anular hidrocarbonado monocíclico o multicíclico, saturado o parcialmente saturado, de 4 a 10 eslabones en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto del carbono, seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Heteroarilalquilo significa un grupo heteroarilo-alquilo- y heterocicloalquilo significa un grupo heterociclo-alquilo-. Alquilcarbonilo significa un grupo alquilo-CO- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Arilcarbonilo significa un grupo arilo-CO- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Heteroarilcarbonilo significa un grupo heteroarilo-CO- y heterociclocarbonilo significa un grupo heterociclo-CO-. Arilsulfonilo significa un grupo arilo-SO_{2}- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Heteroarilsulfonilo significa un grupo heteroarilo-SO_{2}- y heterociclosulfonilo significa un grupo heterociclo-SO_{2}-. Alcoxicarbonilo significa un grupo alcoxi-CO- en el que el grupo alcoxi es como se ha descrito anteriormente. Alquilsulfonilo significa un grupo alquilo-SO_{2}- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Anillo heterocíclico significa un sistema anular monocíclico o multicíclico de 4 a 10 eslabones (que puede ser saturado o parcialmente no saturado) en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto del carbono, seleccionado entre átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre. Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.

La invención proporciona, además, un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (i) en el que R_{1}-R_{14}, p, X, Y y Z son como se han definido anteriormente. Se apreciará que los grupos funcionales, tales como los grupos amino, hidroxilo, carbonilo o carboxilo, presentes en los diversos compuestos que se describen más adelante, y que se desea conservar, puede que sea preciso que estén en formas protegidas antes de que se inicie cualquier reacción. En tales casos, la eliminación del grupo protector puede ser la etapa final en una reacción particular. Los grupos protectores adecuados para tal funcionalidad serán evidentes a los expertos en la materia. Para detalles específicos, véase "Protective Groups in Organic Synthesis" [Grupos protectores en Síntesis Orgánica], Wiley Interscience, TW Greene.

Así pues, el proceso para preparar los compuestos de fórmula (i) en los que R_{2} contiene un -OH comprende desproteger (por ejemplo, por hidrogenólisis o hidrólisis) un compuesto de fórmula (i) en el que R_{2} contiene un sustituyente -OP apropiado en el que P representa un grupo protector adecuado (por ejemplo, bencilo o acetilo). El proceso para preparar los compuestos de fórmula (i) en los que R_{2} contiene un grupo carbonilo puede comprender desproteger (por ejemplo por hidrólisis ácida) un compuesto de fórmula (i) en el que R_{2} contiene una fracción molecular CP_{2} apropiada donde P representa un grupo protector adecuado (por ejemplo, alcoxi).

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (i) en el que Z es CO comprende la reacción de un ácido carboxílico apropiado de fórmula (ii) con una amina adecuada de fórmula (iii)

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donde R_{1}a representa R_{1} tal como se ha definido a propósito de la fórmula (i) o un grupo convertible en R_{1}, y R_{2}a-R_{5}a representan, similarmente, R_{2}-R_{5} o grupos convertibles en R_{2}-R_{5} respectivamente, y después de esto, si se requiere, transformar cualquier grupo R_{1}a en R_{1} y/o R_{2}a en R_{2} y/o R_{3}a en R_{3} y/o R_{4}a en R_{4} y/o R_{5}a en R_{5}. La reacción de un ácido carboxílico de fórmula (ii) con una amina de fórmula (iii) se puede llevar a cabo en cualquier condición adecuada conocida por los expertos en la materia. Convenientemente, el ácido carboxílico se transforma en un cloruro de ácido, un anhídrido mixto, un éster de p-nitrofenilo u otro producto intermedio activado antes de la reacción con una amina de fórmula (iii). Favorablemente, la reacción con la amina de fórmula (iii) se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo una amina como la trietilamina, preferentemente en un disolvente apropiado como el diclorometano. En algunos casos, se requerirá una base más fuerte, como el hidruro sódico, y un disolvente polar, como la dimetilformamida.

Los ácidos carboxílicos de fórmula (ii) o bien son compuestos previamente descritos o bien se preparan utilizando procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, un ácido carboxílico de fórmula (ii) se prepara convenientemente a partir de un compuesto apropiado de fórmula (v). La transformación de un compuesto de fórmula (v) en un ácido carboxílico de fórmula (ii) se puede llevar a cabo utilizando cualquier procedimiento estándar conocido por los expertos en la materia. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (v) se puede formilar para proporcionar un aldehído de fórmula (iv), el cual se puede oxidar luego para proporcionar el ácido correspondiente de fórmula (ii). Alternativamente, un compuesto de fórmula (v) se puede bromar para proporcionar un bromuro de fórmula (vi), el cual se puede transformar luego en un ácido carboxílico de fórmula (ii), por ejemplo por carboxilación catalizada por un compuesto organometálico o por generación de un reactivo de Grignard, seguido por temple con dióxido de carbono.

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Los compuestos de fórmula (v) se pueden preparar por cualquier procedimiento estándar conocido por los expertos en la materia, por ejemplo por tratamiento de un compuesto de fórmula (viii) con una base fuerte (tal como el butil-litio), y, si es necesario, por transformación en un compuesto de Grignard u otras especies químicas organometálicas, seguido por reacción con un agente R_{2}aW donde W es un grupo saliente adecuado como un halógeno, o un agente G donde G contiene, por ejemplo, una fracción molecular carbonilo reactiva o un nitrilo, y que después de la reacción constituye el grupo R_{2}a. Un compuesto de fórmula (viii), cuando X es N e Y es CH o N, se puede preparar por cualquier procedimiento estándar conocido por los expertos en la materia, por ejemplo por reacción de un compuesto de fórmula (vii), donde Q es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno, con un agente tal como R_{1}aOM donde M es un contraión metálico como el sodio. Un compuesto de fórmula (vii) se puede preparar por cualquier procedimiento estándar conocido por los expertos en la materia, por ejemplo cuando X es N, por los procedimientos descritos en J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1207-1209 o en Bull. Soc. Chim. Fr., 1968, 4959-4967. Un compuesto de fórmula (viii), cuando X es CH e Y es N, se puede preparar por cualquier procedimiento estándar conocido por los expertos en la materia, por ejemplo por hidrólisis de un compuesto de fórmula (ix), en que el K es, por ejemplo, un sustituyente tal como acetoxi, a un compuesto de fórmula (ix) en que el K es, por ejemplo, un grupo hidroxilo, y tratamiento subsiguiente con un agente alquilante R_{1}aW donde W es un grupo saliente adecuado como un halógeno, en presencia de una base adecuada como el hidruro sódico, en un disolvente apropiado como el THF. Un compuesto de fórmula (ix), cuando X es CH, se puede preparar por cualquier procedimiento estándar conocido por los expertos en la materia, por ejemplo por los procedimientos descritos en J. Heterocyclic Chem., 1996, 33, 647-654.

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Las aminas de fórmula (iii) son o bien comercialmente asequibles, o bien compuestos previamente descritos, o bien se preparan utilizando procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia.

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Un compuesto de fórmula (ia) también se puede preparar por reacción de un ácido carboxílico de fórmula (ii) con una amina de fórmula (x) para proporcionar un compuesto de fórmula (ia) en el que R_{4}a es H, seguido por reacción con un agente alquilante apropiado de fórmula (xi), donde R_{1}a-R_{5}a son como se han definido antes y W representa un grupo saliente adecuado tal como un halógeno. La reacción de un ácido carboxílico de fórmula (ii) con una amina de fórmula (x) se puede llevar a cabo bajo cualquier condición adecuada conocida por los expertos en la materia. Favorablemente, el ácido carboxílico se transforma en un cloruro de ácido, un anhídrido mixto, un éster de p-nitrofenilo u otro producto intermedio activado, antes de la reacción con una amina de fórmula (x). Favorablemente, la reacción con la amina de fórmula (x) se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo una amina como la trietilamina, preferentemente en un disolvente apropiado como el diclorometano. En algunos casos puede requerirse una base más fuerte, como el hidruro sódico, y un disolvente polar tal como la dimetilformamida.

Las aminas de fórmula (x) o son comercialmente asequibles, o están previamente descritas o bien se preparan utilizando procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia. La reacción de un compuesto de fórmula (ia) en el que R_{4}a es H con un agente alquilante de fórmula (xi) se puede llevar a cabo en cualquier condición adecuada conocida por los expertos en la materia. Favorablemente, la reacción se lleva a cabo utilizando una base apropiada, tal como el hidruro sódico, preferentemente en un disolvente apropiado, tal como la dimetilformamida. Los agentes alquilantes de fórmula (xi) o bien son comercialmente asequibles o bien se preparan utilizando procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia.

Algunos compuestos de fórmula (i) se pueden preparar a partir de otros compuestos de fórmula (i). Por ejemplo, los compuestos en los que R_{2} contiene una oxima se pueden preparar a partir de compuestos en los que R_{2} contiene un grupo carbonilo. Esta transformación se puede llevar a cabo utilizando cualquier condición estándar apropiada conocida por los expertos en la materia. Por ejemplo, la transformación se puede conseguir en una etapa por reacción de un compuesto de fórmula (i) con una hidroxilamina apropiada bajo condiciones adecuadas. Las condiciones adecuadas incluyen la utilización de una base, como la piridina, en un disolvente seco, como el tolueno, a una temperatura apropiada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente. La utilización de un aparato de Dean y Stark para eliminar el agua generada también se puede considerar apropiada. Alternativamente, la transformación puede implicar dos etapas, esto es, la reacción de la cetona con hidroxilamina seguida por la alquilación de la oxima resultante con un agente alquilante apropiado. La reacción con hidroxilamina puede involucrar la utilización de una base, tal como la piridina, en un disolvente seco, como el tolueno, a una temperatura apropiada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente. También se puede considerar adecuada la utilización de un aparato de Dean y Stark para eliminar el agua generada. La alquilación se puede realizar bajo cualquier condición adecuada conocida por los expertos en la materia. Las condiciones adecuadas incluyen la utilización de una base apropiada como el hidruro sódico en un disolvente anhidro apropiado como la DMF. Algunos compuestos de fórmula (i) en los que R_{2} contiene una oxima se pueden preparar por modificación adicional del sustituyente oxima después de la alquilación, si el agente alquilante contiene la funcionalidad apropiada. Por ejemplo, si R_{2} contiene una amida, ésta se puede preparar por reacción de un ácido carboxílico apropiado con una amina adecuada bajo condiciones estándar conocidas por los expertos en la materia. Las condiciones estándar incluyen la utilización de un agente de acoplamiento adecuado tal como el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en un disolvente apropiado como el diclorometano, en presencia de una base adecuada como la trietilamina. Un ácido carboxílico apropiado se puede preparar convenientemente por hidrólisis de un éster apropiado. Un éster apropiado se puede obtener si se utiliza un agente alquilante que incorpore un éster. Un ejemplo de un agente alquilante tal es el cloroacetato de terc-butilo.

Los compuestos de fórmula (i) en los que R_{2} contiene un grupo carbonilo se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (i), en los que R_{2} contiene un grupo hidroxilo, por oxidación utilizando cualquier condición estándar conocida por los expertos en la materia. Las condiciones adecuadas incluyen la utilización de DMSO y cloruro de oxalilo en presencia de una base adecuada tal como la trietilamina, en un disolvente anhidro apropiado como el diclorometano.

Los compuestos de fórmula (i) en los que R_{2} contiene un grupo carbonilo se pueden reducir utilizando condiciones estándar conocidas por los expertos en la materia (por ejemplo con borohidruro sódico en un disolvente apropiado) para proporcionar compuestos en los que R_{2} contiene un grupo alcohol. El alcohol así obtenido se puede alquilar empleando cualquier condición adecuada conocida por los expertos en la materia. Las condiciones adecuadas incluyen la utilización de una base apropiada tal como el hidruro sódico en un disolvente anhidro apropiado como la DMF.

Los compuestos de fórmula (i) en los que R_{2} contiene un grupo amina se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (i) en los que R_{2} contiene un grupo carbonilo utilizando cualquier condición estándar conocida por los expertos en la materia, tal como la aminación reductora. Las condiciones adecuadas incluyen la utilización de un agente reductor como el triacetoxiborohidruro sódico en un disolvente apropiado como el dicloroetano, en presencia de un agente secante tal como los tamices moleculares activados. La adición de ácido acético también puede ser beneficiosa.

A título de ejemplo adicional, los compuestos de fórmula (i) también se pueden preparar por una reacción de Wittig o similar, seguida por la reducción del doble enlace, utilizando condiciones conocidas por los expertos en la materia, sobre un compuesto de fórmula (ia) en el que R_{2}a contiene una fracción molecular de aldehído o de cetona.

Los compuestos de fórmula (i) en los que Z es CS se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (i), en los que Z es CO, empleando cualquier condición apropiada conocida por los expertos en la materia, por ejemplo utilizando el reactivo de Lawesson.

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Los compuestos de fórmula (i) que contienen un N-óxido se pueden preparar empleando cualquier condición apropiada conocida por los expertos en la materia, por ejemplo tratando un compuesto de fórmula (i) que contenga un átomo de N heteroarílico con ácido peracético en ácido acético, en un disolvente apropiado como el cloroformo.

Los expertos en la materia apreciarán que en algunos casos puede ser más apropiado llevar a cabo las antedichas transformaciones de un grupo carbonilo sobre compuestos de fórmula (ii), (vi) o (v) en lugar de sobre compuestos de fórmula (i).

Se apreciará que cuando se requiere un estereoisómero particular de fórmula (i), éste se puede obtener por técnicas de resolución convencionales tales como la cromatografía líquida de alta resolución, o bien los procesos de síntesis descritos aquí se pueden realizar utilizando el material de partida homoquiral apropiado.

La invención incluye la prevención y el tratamiento de una enfermedad o de estados de enfermedad mediados por el TNF, con lo cual se quiere decir cualquiera y todos los estados de enfermedad en los que juega un papel el TNF, ya sea por producción del propio TNF, o porque el TNF provoca que se libere otra citoquina tal como, pero no limitada a, la IL-1 o la IL-6. Un estado de la enfermedad en el que la IL-1, por ejemplo, es un componente principal, y cuya producción o acción se exacerba o se secreta en respuesta al TNF, sería, por consiguiente, considerado un estado de enfermedad mediado por el TNF. Dado que el TNF-\beta (también conocido como linfotoxina) tiene una estrecha homología estructural con el TNF-\alpha (también conocido como caquectina), y dado que cada uno de ellos induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, se admite que tanto el TNF-\alpha como el

\hbox{TNF- \beta }

son inhibidos por los compuestos de la presente invención y, así, aquí se les denomina colectivamente "TNF", a menos que no se establezca específicamente de otro modo.

Los inhibidores de la PDE IV son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades alérgicas e inflamatorias, que incluyen el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, el eczema atópico, la urticaria, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la conjuntivitis primaveral, la inflamación del ojo, las respuestas alérgicas en el ojo, el granuloma eosinófilo, la psoriasis, la enfermedad de Bechet, la eritematosis, la púrpura anafilactoide, la nefritis, la inflamación de las articulaciones, la artritis, la artritis reumatoide y otras patologías artríticas tales como la espondilitis reumatoide y la osteoartritis, el choque séptico, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la lesión por reperfusión del miocardio y el cerebro, la glomerulonefritis crónica, el choque endotóxico y el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto. Además, los inhibidores de la PDE IV son útiles en el tratamiento de la diabetes insípida y estados asociados a la inhibición metabólica cerebral, tales como la senilidad cerebral, la demencia senil (enfermedad de Alzheimer), el deterioro de la memoria asociado a la enfermedad de Parkinson, la depresión y la demencia por multiinfarto. Los inhibidores de la PDE IV también son útiles en estados mejorados por la actividad neuroprotectora, como el paro cardíaco, el ataque de apoplejía y la claudicación intermitente. Adicionalmente, los inhibidores de la PDE IV podrían tener utilidad como protectores gástricos. Una realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del asma.

Los inhibidores de la PDE IV son útiles para el tratamiento de enfermedades víricas.

Los virus contemplados aquí para el tratamiento son los que producen TNF como resultado de la infección, o aquéllos que son sensibles a la inhibición, tal como por replicación disminuida, directa o indirectamente, por los inhibidores del TNF de Fórmula (i). Tales virus incluyen, pero no se limitan a, el VIH-1, el VIH-2 y el VIH-3, el citomegalovirus (CMV), la influenza, el adenovirus y el grupo de virus Herpes tales como, pero no limitados a, el Herpes zóster y el Herpes simplex.

Esta invención se refiere específicamente a la utilización de los compuestos de fórmula (i) para la preparación de un medicamento para tratar un mamífero afectado por un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que comprende administrar a tal mamífero una cantidad eficaz como inhibidor del TNF de un compuesto de Fórmula (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de esta invención también se pueden utilizar en asociación con el tratamiento veterinario de animales, distintos de los humanos, que precisen de la inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades mediadas por el TNF para el tratamiento terapéutico o profiláctico en los animales incluyen estados de enfermedad como los apuntados anteriormente, pero en particular las infecciones víricas. Ejemplos de tales virus incluyen, pero no se limitan a, el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) u otras infecciones retrovíricas como el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis caprina, el virus visna, el virus maedi y otros lentivirus.

Los compuestos de esta invención también son útiles para tratar infecciones por parásitos, levaduras y hongos, cuando tales levaduras y hongos son sensibles a la regulación por el TNF u originen la producción de TNF in vivo. Un estado de enfermedad preferido para el tratamiento es la meningitis fúngica.

Los compuestos de fórmula (i) están preferentemente en forma farmacéuticamente aceptable. Por forma farmacéuticamente aceptable se quiere decir, entre otros, un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo los aditivos farmacéuticos normales como los diluyentes y portadores, y no incluyendo ningún material considerado tóxico a los niveles de dosis normales. Un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza será generalmente de por lo menos el 50% excluyendo los aditivos farmacéuticos normales, preferentemente el 75%, más preferentemente el 90% y todavía más preferentemente el 95%. Cuando se utiliza aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" abarca los materiales adecuados para la utilización tanto humana como veterinaria.

Un compuesto de fórmula (i), o cuando resulte apropiado una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar de por sí o, preferentemente, en forma de una composición farmacéutica que también comprende un portador farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con lo expuesto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (i), o cuando resulte apropiado una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

El compuesto activo se puede formular para la administración por cualquier vía adecuada, dependiendo la vía preferida del trastorno para que el que se requiere el tratamiento, y está preferentemente en forma de dosificación unitaria o en una forma que un paciente humano puede administrarse a sí mismo en una sola dosis. Ventajosamente, la composición resulta adecuada para la administración oral, rectal, tópica, parenteral o a través del tracto respiratorio. Las preparaciones se pueden diseñar para dar una liberación sostenida del principio activo.

El término parenteral, tal como se utiliza aquí, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular e intraesternal, o técnicas de perfusión intravenosa. Además del tratamiento de animales de sangre caliente como ratones, ratas, caballos, ganado vacuno, ovejas, perros, gatos, etc., los compuestos de la invención son eficaces en el tratamiento de los seres humanos.

Las composiciones de la invención pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, sobres, viales, polvos, gránulos, pastillas, supositorios, polvos reconstituibles, o bien en forma de preparaciones líquidas tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles. También se prevén formulaciones tópicas cuando sea apropiado.

A fin de obtener una consistencia de administración, se prefiere que una composición de la invención esté en forma de dosis unitaria. Las formas de presentación en dosis unitarias para la administración por vía oral pueden ser los comprimidos y las cápsulas, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglomerantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas como, por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes para la fabricación de comprimidos, por ejemplo estearato magnésico; desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón sódico o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como el laurilsulfato sódico.

Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de mezclado, llenado, compresión o análogos. Se pueden utilizar operaciones de mezclado repetidas para distribuir enteramente el agente activo en aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de cargas.

Tales operaciones son, por supuesto, convencionales en el estado de la técnica. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.

Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar en forma de un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de la utilización. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspensionantes, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano o acacia, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites alimentarios), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres aceitosos como ésteres de glicerina, de propilenglicol o de alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes colorantes o aromatizantes convencionales.

Las composiciones también se pueden presentar adecuadamente para la administración por el tracto respiratorio, tal como un preparado para aspirar (tipo rapé), un aerosol o una solución para un nebulizador, o en forma de un polvo microfino para la insuflación, solas o en combinación con un portador inerte tal como la lactosa. En tal caso, las partículas del compuesto activo apropiadamente tienen diámetros menores de 50 \mum, tal como de 0,1 a 50 \mum, preferentemente menores de 10 \mum, por ejemplo de 1 a 10 \mum, de 1 a 5 \mum o de 2 a 5 \mum. Cuando resulte apropiado, se pueden incluir pequeñas cantidades de otros antiasmáticos y broncodilatadores como, por ejemplo, aminas simpaticomiméticas tales como la isoprenalina, la isoetarina, el salbutamol, la fenilefrina y la efedrina; corticoesteroides como la prednisolona y estimulantes de las cápsulas suprarrenales, como el ACTH.

Para la administración parenteral, las formas de dosificación unitaria fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril y, dependiendo de la concentración utilizada, el compuesto o bien se puede poner en suspensión o bien se puede disolver en el vehículo. Al preparar las disoluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyectables y se puede esterilizar por filtración antes de llenar un vial o una ampolla, adecuados, y cerrar herméticamente.

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Ventajosamente, en el vehículo se pueden disolver adyuvantes tales como un anestésico local, un conservante y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede congelar después de envasar en el vial y el agua se puede eliminar al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan de sustancialmente la misma manera, salvo que el compuesto se pone en suspensión en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede lograrse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición al óxido de etileno antes de poner en suspensión en el vehículo estéril. Ventajosamente, en la composición se incluye un tensioactivo o un agente humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener del 0,1% al 99% en peso, preferentemente del 10 al 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración.

Los compuestos de fórmula (i), o si resulta apropiado una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, también se pueden administrar en forma de una formulación tópica en combinación con excipientes tópicos convencionales.

Las formulaciones tópicas se pueden presentar en forma de, por ejemplo, pomadas, cremas o lociones, compresas impregnadas, geles, barras de gel, pulverizaciones (sprays) y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para favorecer la penetración del fármaco, y emolientes en las pomadas y cremas. Las formulaciones pueden contener portadores convencionales compatibles, tales como bases para crema o pomada, y etanol o alcohol oleílico para las lociones.

Las formulaciones en forma de crema, loción, gel, barra, pomada, "spray" o de aerosol, adecuadas, que se pueden utilizar para los compuestos de fórmula (i), o si resulta apropiado una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son formulaciones convencionales bien conocidas en el estado de la técnica, por ejemplo, tal como viene descrito en libros de texto estándar como "Harry's Cosmeticology" publicado por Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences, y en las Farmacopeas Británica y de los Estados Unidos.

Convenientemente, el compuesto de fórmula (i), o si resulta apropiado una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, constituirá de alrededor del 0,5 al 20% en peso de la formulación, preferentemente de alrededor del 1 al 10%, por ejemplo del 2 al 5%.

La dosis del compuesto utilizada en el tratamiento de la invención variará de la manera usual dependiendo de la gravedad de los trastornos, del peso del paciente y de la eficacia relativa del compuesto. Sin embargo, a título de guía general, las dosis unitarias adecuadas pueden ir de 0,1 a 1000 mg, tal como de 0,5 a 200, de 0,5 a 100 o de 0,5 a 10 mg, por ejemplo 0,5, 1, 2, 3, 4 ó 5 mg; y tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, pero preferentemente 1 ó 2 veces al día, de manera que la dosis diaria total para un adulto de 70 kg esté en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, esto es en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 20 mg/kg/día, como de 0,007 a 3, de 0,007 a 1,4, de 0,007 a 0,14 o de 0,01 a 0,5 mg/kg/día, por ejemplo 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 ó 0,2 mg/kg/día, y tal terapia se puede prolongar durante varios semanas o meses.

Métodos de ensayo

Los ensayos utilizados para confirmar la actividad inhibitoria de los compuestos de fórmula (i) sobre la fosfodiesterasa IV son procedimientos de ensayo estándar, tal como se dan a conocer en Schilling et al., Anal. Biochem., 216: 154 (1994), Thompson y Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res., 8: 19 (1979) y Gristwood y Owen, Br. J. Pharmacol., 87: 91P (1986).

Los compuestos de fórmula (i) han mostrado actividad a niveles consistentes con aquéllos que se cree que son útiles para tratar estados de enfermedad relacionados con la fosfodiesterasa IV en estos ensayos.

La capacidad de los compuestos de fórmula (i) para inhibir la producción de TNF en las células mononucleares de la sangre periférica humana (PMBC) se mide de la manera siguiente. Las PMBCs se preparan a partir de sangre recién recolectada o de células mononucleares de cultivo (crusta phlogistica o "Buffy coats") por procedimientos estándar. Las células se siembran en placas en RPMI 1640 + un 1% de suero fetal de ternera en presencia y ausencia de los inhibidores. Se agrega LPS (100 ng/ml) y los cultivos se incuban durante 22 horas a 37ºC en una atmósfera compuesta por un 95% de aire y un 5% de CO_{2}. Los sobrenadantes se ensayan para determinar el TNF-\alpha por medio del ensayo ELISA utilizando equipos (kits) comercialmente asequibles.

Abreviaturas

LPS: Lipopolisacárido (endotoxina)

ELISA: Ensayo con sustancias inmunoabsorbentes unidas a enzimas ( Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)

La actividad en un modelo de pulmón de cobayo se mide utilizando los procedimientos descritos por Mauser et al., Am. Rev. Respir. Dis., 148, 1623 (1993) y Am. J. Respir. Crit. Care Med., 5522, 467 (1995).

El perfil farmacocinético de los compuestos de la invención se determina en ratas canuladas en la arteria carótida derecha para la recolección de la sangre. Para la administración intravenosa, el compuesto se prepara en una formulación adecuada, por ejemplo DMSO al 10% v/v, PEG 400 al 50% v/v en agua, y la administración se lleva a cabo por canulación de la vena yugular izquierda. Las muestras se recogen a los 5 minutos y a las 0,5, 1, 2, 4, 6 y 8 horas tras la administración. Para la administración por vía oral, el compuesto se prepara en una formulación adecuada como metilcelulosa al 0,4% en agua. Las muestras se recogen a las 0,5, 1, 2, 4, 6 y 8 horas tras la administración. En algunos casos, las muestras también se recogen a las 12 horas después de la administración. El plasma se obtiene por centrifugación de cada una de las muestras de sangre y la concentración de fármaco se determina luego utilizando métodos estándar, tales como cromatografía líquida - espectrometría de masas, después de la precipitación de las proteínas.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Intermedio 1

6-H-Furo(2,3-c]piridin-7-ona

Una disolución de ácido furan-3-acrílico (6,2 g) en acetona (62 ml) se agitó a -10ºC (hielo/metanol) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó trietilamina (5,9 g) en una porción, seguido por la adición gota a gota de cloroformiato de isobutilo (5,7 g), manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó, gota a gota, una disolución de azida sódica (4,4 g) en agua (20 ml), manteniendo de nuevo la temperatura por debajo de 0ºC, y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió luego sobre hielo (300 ml) y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, para dar la acilazida que se utilizó sin ulterior purificación.

Una mezcla de difenilmetano (26 ml) y tributilamina (7 ml) se agitó a 235ºC. La acilazida (6,6 g) anteriormente preparada se agregó en porciones en forma de un sólido y la mezcla resultante se agitó a 235ºC durante 15 minutos antes de proceder a enfriar hasta la temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna por desorción súbita (flash) sobre sílice eluyendo con hexano al 50% en acetato de etilo hasta metanol al 2% en acetato de etilo, seguido por trituración con éter dietílico, dio el compuesto reseñado en el título (1,7 g) en forma de un sólido de color pardo.

TLC: R_{f} = 0,26 (acetato de etilo).

Intermedio 2

7-Clorofuro[2,3-c]piridina

Una disolución de 6-H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (1,0 g) en oxicloruro de fósforo (10 ml) se agitó a 110ºC durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla se enfrió, se vertió sobre hielo/agua (50 ml) y se alcalinizó hasta pH 10 con una disolución 2N de hidróxido sódico. La mezcla se extrajo con éter (3 x 50 ml), los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. La eliminación del disolvente al vacío dio el compuesto reseñado en el título (1,0 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,75 (acetato de etilo).

Intermedio 3

7-Metoxifuro[2,3-c]piridina

Una disolución de 7-clorofuro[2,3-c]piridina (1,1 g) se agitó a la temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno seco, en 1,4-dioxano (40 ml). Seguidamente se agregó metóxido sódico (1,2 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío, para dar el compuesto reseñado en el título (0,96 g) en forma de un aceite de color pardo.

TLC: R_{f} = 0,68 (hexano al 50% en acetato de etilo).

Intermedio 4

1-(7-Metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)etanol

Una disolución de 7-metoxifuro[2,3-c]piridina (1,5 g) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se agitó a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó gota a gota n-butil-litio (disolución 1,6 N en hexanos, 6,9 ml) y la disolución resultante se agitó a -78ºC durante 60 minutos. Se agregó acetaldehído (5,7 ml) y la agitación se prosiguió a -78ºC durante 90 minutos antes de calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 50% en acetato de etilo dio el compuesto reseñado en el título (1,8 g) en forma de un aceite de color pardo.

TLC: R_{f} = 0,50 (hexano al 50% en acetato de etilo).

Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar.

Intermedio 5

2-Etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridina

Como productos de partida se utilizaron 7-metoxifuro[2,3-c]piridina (4,5 g) y yoduro de etilo (4,0 ml). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 70% en acetato de etilo dio el compuesto reseñado en el título (3,0 g) en forma de un aceite incoloro.

TLC: R_{f} = 0,66 (hexano al 70% en acetato de etilo).

Intermedio 6

4-(7-Metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)tetrahidropiran-4-ol

Como productos de partida se utilizaron 7-metoxifuro[2,3-c]piridina (1,5 g) y tetrahidro-4H-piran-4-ona (1,0 ml). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 50% en acetato de etilo dio el compuesto reseñado en el título (2,5 g) en forma de un aceite incoloro.

TLC: R_{f} = 0,37 (hexano al 50% en acetato de etilo).

Intermedio 7

(7-Metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)metanol

Como productos de partida se utilizaron 7-metoxifuro[2,3-c]piridina (2,06 g) y formaldehído (27 ml). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 50% en acetato de etilo dio el compuesto reseñado en el título (1,4 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,45 (hexano al 50% en acetato de etilo).

Intermedio 8

2-Bromo-7-metoxifuro[2,3-c]piridina

Como productos de partida se utilizaron 7-metoxifuro[2,3-c]piridina (1,0 g) y bromo (0,34 ml). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con heptano:acetato de etilo 2:1 dio el compuesto reseñado en el título (1,25 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,56 (acetato de etilo:hexano 3:1).

Intermedio 9

(7-Metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)tetrahidrofuran-3-ol

Como productos de partida se utilizaron 7-metoxifuro[2,3-c]piridina (2,5 g) y dihidrofuran-3-ona (1,7 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en heptano dio el compuesto reseñado en el título en forma de un aceite de color pardo (2 g).

TLC: R_{f} = 0,33 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Intermedio 10

Éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4-(7-metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)piperidin-1-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron 7-metoxifuro[2,3-c]piridina (2 g) y N-terc-butiloxicarbonil-4-piperidinona (2,44 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano dio el compuesto reseñado en el título (3,07 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,30 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Intermedio 11

2-Acetil-7-metoxifuro[2,3-c]piridina

Una disolución de cloruro de oxalilo (0,97 ml) en diclorometano seco (10 ml) se agitó a -55ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Seguidamente se agregó, gota a gota, una disolución de dimetilsulfóxido (1,7 ml) en diclorometano seco (5 ml) y la agitación se prosiguió durante 5 minutos a -55ºC. A continuación, se agregó gota a gota 1-(7-metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)etanol (1,9 g) en dimetilsulfóxido (15 ml) y la agitación se prosiguió durante 15 minutos más. Finalmente se agregó trietilamina (6,9 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos más a -55ºC antes de proceder a calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 50% en acetato de etilo dio el compuesto reseñado en el título (1,2 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.

TLC: R_{f} = 0,66 (hexano al 50% en acetato de etilo).

Intermedio 12

7-Metoxi-2-(tetrahidropiran-4-il)furo[2,3-c]piridina

Una disolución de 4-(7-metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)tetrahidropiran-4-ol (2,5 g) endiclorometano seco (50 ml) se agitó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Seguidamente se agregó trietilamina (5,6 ml) seguido por cloruro de metanosulfonilo (2,3 ml). La mezcla se agitó toda la noche a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 50% en acetato de etilo dio la 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7-metoxifuro[2,3-c]piridina (2,5 g) en forma de un aceite incoloro.

Una disolución del alqueno (1,0 g) en etanol (50 ml) se trató con níquel Raney y se hidrogenó a la presión atmosférica durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó al vacío, para dar el compuesto reseñado en el título (1,0 g) en forma de un aceite cremoso.

TLC: R_{f} = 0,53 (hexano al 66% en acetato de etilo).

El compuesto siguiente se preparó de una manera similar.

Intermedio 13

7-Metoxi-2-(tetrahidrofuran-3-il)furo[2,3-c]piridina

Como producto de partida se utilizó el 3-(7-metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)tetrahidrofuran-3-ol (2,02 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 33% en heptano proporcionó el compuesto reseñado en el título en forma de una goma de color amarillo (0,9 g).

TLC: R_{f} = 0,38 (acetato de etilo al 33% en hexano).

Intermedio 14

7-Metoxi-2-metoximetilfuro[2,3-c]piridina

A una disolución de (7-metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)metanol (1,4 g) en tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó hidruro sódico (780 mg). La mezcla se agitó durante 5 minutos antes de que tuviera lugar la adición de yodometano (1,5 ml). La agitación se prosiguió durante 3 horas más. La mezcla reaccionante se templó con agua (2 ml) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se sometió a un proceso de reparto entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml), se extrajo con acetato de etilo (70 ml) y los extractos combinados se secaron con sulfato magnésico y se purificaron por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano.

TLC: R_{f} = 0,65 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Intermedio 15

Éster terc-butílico del ácido 4-metoxi-4-(7-metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)piperidin-1-carboxílico

Una disolución de ácido 4-metoxi-4-(7-metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)piperidincarboxílico terc-butil alcohol (8,59 g) en N,N-dimetilformamida seca (100 ml) se agitó a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Seguidamente, se agregó en porciones hidruro sódico (al 60% en aceite, 1,18 g) y la agitación se prosiguió durante 30 minutos. A continuación se agregó yodometano (3,07 ml) y la agitación se prosiguió durante 80 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua (4 x 100 ml) y con salmuera (1 x 100 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío, para dar el compuesto reseñado en el título (10,19 g) en forma de un líquido de color amarillo pálido.

TLC: R_{f} = 0,425 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Intermedio 16

7-Metoxi-2-piridin-3-ilfuro[2,3-c]piridina

2-Bromo-7-metoxifuro[2,3-c]piridina (0,6 g), (3-piridil)borano de dietilo (0,387 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,157 g), hidróxido potásico (0,442 g) y yoduro de tetrabutilamonio (0,486 g) se mezclaron en tetrahidrofurano seco (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se sometió a un proceso de reparto entre diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 40 ml), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con heptano:acetato de etilo 2:1 dio el compuesto reseñado en el título (0,30 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,18 (acetato de etilo:hexano 2:1).

Intermedio 17

2-Acetil-4-bromo-7-metoxifuro[2,3-c]piridina

Una disolución de 2-acetil-7-metoxifuro[2,3-c]piridina (1,1 g) en acetonitrilo (50 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Seguidamente se agregó N-bromosuccinimida (1,0 g) y la agitación se prosiguió toda la noche. La mezcla reaccionante se templó por adición de agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 33% en hexano dio el compuesto reseñado en el título (1,4 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,71 (acetato de etilo al 33% en hexano).

Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar.

Intermedio 18

2-Etil-4-bromo-7-metoxifuro[2,3-c]piridina

Como producto de partida se utilizó la 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridina (3,0 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 80% en acetato de etilo dio el compuesto reseñado en el título (3,5 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,80 (hexano al 80% en acetato de etilo).

Intermedio 19

4-Bromo-7-metoxi-2-(tetrahidropiran-4-il)furo[2,3-c]piridina

Como producto de partida se utilizó la 7-metoxi-2-(tetrahidropiran-4-il)furo[2,3-c]-piridina (1,0 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 66% en acetato de etilo dio el compuesto reseñado en el título (0,83 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,53 (hexano al 66% en acetato de etilo)

Intermedio 20

4-Bromo-7-metoxi-2-metoximetilfuro[2,3-c]piridina

Como producto de partida se utilizó la 7-metoxi-2-metoximetilfuro[2,3-c]piridina (200 mg). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano dio el compuesto reseñado en el título (182 mg) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,65 (acetato de etilo al 25% en hexano).

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Intermedio 21

4-Bromo-7-metoxi-2-piridin-3-ilfuro[2,3-c]piridina

Como producto de partida se utilizó la 7-metoxi-2-piridin-3-ilfuro[2,3-c]piridina (1,3 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano dio el compuesto reseñado en el título en forma de un sólido de color crema (1,38 g).

TLC: R_{f} = 0,28 (hexano:acetato de etilo 1:1).

Intermedio 22

4-Bromo-7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-3-il)furo[2,3-c]piridina

Como producto de partida se utilizó la 7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-3-il)furo[2,3-c]piridina (0,9 g). Después de la extracción en diclorometano (2 x 70 ml), el compuesto reseñado en el título se obtuvo en forma de una goma de color anaranjado (1,14 g).

TLC: R_{f} = 0,54 (acetato de etilo al 33% en heptano).

Intermedio 23

Éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)-4-metoxipiperidin-1-carboxílico

Como producto de partida se utilizó el éster terc-butílico del ácido 4-metoxi-4-(7-metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)piperidin-1-carboxílico (8,93 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano dio el compuesto reseñado en el título (6,13 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,60 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Intermedio 24

4-Bromo-2-(1,1-dimetoxietil)-7-metoxifuro[2,3-c]piridina

Una disolución de 2-acetil-4-bromo-7-metoxifuro[2,3-c]piridina (1,4 g), ortoformiato de trimetilo (1,1 g) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (1,2 g), en metanol seco (50 ml), se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió y el metanol se eliminó al vacío. El residuo se tomó en acetato de etilo (100 ml), se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 33% en hexano dio el compuesto reseñado en el título (contaminado con un 15% de 2-acetil-4-bromo-7-metoxifuro[2,3-c]piridina) en forma de un sólido blanco (1,0 g).

TLC: R_{f} = 0,73 (acetato de etilo al 33% en hexano).

Intermedio 25

4-Bromo-7-metoxi-2-(4-metoxipiperidin-4-il)furo[2,3-c]piridina

Se mezclaron éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)-4-metoxipiperidin-1-carboxílico (1,5 g), diclorometano (50 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla reaccionante se diluyó luego con una disolución 1 N de hidróxido sódico (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron luego sobre sulfato magnésico y se evaporaron al vacío, para dar el compuesto reseñado en el título (1,2 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.

TLC: R_{f} = 0,075 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Intermedio 26

4-Bromo-7-metoxi-2-(4-metoxi-1-metilpiperidin-4-il)furo[2,3-c]piridina

Se mezclaron 4-bromo-7-metoxi-2-(4-metoxipiperidin-4-il)furo[2,3-c]piridina (1,2 g), ácido fórmico (0,76 ml) y formaldehído (disolución acuosa al 37% p/p) (0,66 g) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 24 horas. La mezcla reaccionante se diluyó luego con una disolución 2 N de hidróxido sódico (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron luego sobre sulfato magnésico y se evaporaron al vacío, para dar el compuesto reseñado en el título (0,96 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.

Espectro de masas: [M+H] observado.

Intermedio 27

4-Bromo-2-etil-6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona

A una disolución, sometida a agitación, de hidruro sódico (50 mg) (suspensión al 60% en aceite mineral) en N,N-dimetilformamida seca (3 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno seco a la temperatura ambiente, se agregó gota a gota una disolución de etanotiol (0,09 ml) en N,N-dimetilformamida (3 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó gota a gota una disolución de 2-etil-4-bromo-7-metoxifuro[2,3-c]piridina (200 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla reaccionante se calentó a 150ºC durante 60 minutos. Seguidamente se agregó agua (5 ml) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y la disolución resultante se lavó con una disolución de cloruro amónico (25 ml), con agua (25 ml) y con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo proporcionó el compuesto reseñado en el título en forma de un sólido blanco (169 mg).

TLC: R_{f} = 0,39 (acetato de etilo).

Intermedio 28

4-Bromo-7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridina

A una disolución de 4-bromo-2-etil-6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (500 mg) en 1,4-dioxano (30 ml), calentada a 100ºC, se agregó gota a gota una disolución de hidróxido sódico (250 mg) en agua (2 ml). A través de la mezcla reaccionante se hizo burbujear clorodifluorometano durante 15 minutos, después de lo cual la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en agua (10 ml), se acidificó hasta pH 3 empleando ácido clorhídrico 1 M y la disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano proporcionó el compuesto reseñado en el título en forma de un sólido blanco (240 mg).

TLC: R_{f} = 0,60 (acetato de etilo al 20% en hexano).

Intermedio 29

Ácido 2-(1,1-dimetoxietil)-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

En un reactor a presión de Parr se mezclaron 4-bromo-2-(1,1-dimetoxietil)-7-metoxifuro[2,3-c]piridina (1,0 g), acetato de paladio (71 mg), bis-difenilfosfinopropano (0,26 g), trietilamina (4,4 ml), tetrahidrofurano (60 ml) y agua (30 ml). El recipiente se purgó con monóxido de carbono 3 veces antes de cargarlo con monóxido de carbono a 965 kPa (140 psi). El recipiente se calentó luego a 90ºC durante 3 días antes de enfriar y suprimir la presión. La mezcla reaccionante se concentró al vacío y el residuo se tomó en una disolución 1 N de hidróxido sódico (100 ml). La mezcla se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml) y luego se acidificó hasta pH 4 con ácido acético glacial. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío. La coevaporación del tolueno para eliminar el exceso de ácido acético dio el compuesto reseñado en el título (contaminado con un 30% de ácido 2-acetil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico) en forma de un sólido blanco (0,66 g).

TLC: R_{f} = 0,52 (hexano al 50% en acetato de etilo).

Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar.

Intermedio 30

Ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó la 2-etil-4-bromo-7-metoxifuro[2,3-c]piridina (3,5 g). El compuesto reseñado en el título (2,6 g) se obtuvo en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,61 (hexano al 50% en acetato de etilo).

Intermedio 31

Ácido 7-metoxi-2-(tetrahidropiran-4-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó la 4-bromo-7-metoxi-2-(tetrahidropiran-4-il)furo[2,3-c]piridina (1,4 g). El compuesto reseñado en el título (0,9 g) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo.

TLC: R_{f} = 0,81 (acetato de etilo).

Intermedio 32

Ácido 7-metoxi-2-metoximetilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó la 4-bromo-7-metoxi-2-metoximetilfuro[2,3-c]piridina (1,44 g). El compuesto reseñado en el título (900 mg) se obtuvo en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,19 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Intermedio 33

Ácido 7-metoxi-2-piridin-3-ilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó la 4-bromo-7-metoxi-2-piridin-3-ilfuro[2,3-c]piridina (1,38 g). El compuesto reseñado en el título (0,74 g) se obtuvo en forma de un sólido de color pardo.

TLC: R_{f} = 0,21 (metanol al 10% en diclorometano).

Intermedio 34

Ácido 7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-3-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó la 4-bromo-7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-3-il)furo[2,3-c]piridina (1,14 g). El compuesto reseñado en el título (0,62 g) se obtuvo en forma de una goma de color anaranjado.

TLC: R_{f} = 0,49 (metanol al 10% en diclorometano).

Intermedio 35

Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-4-metoxipiperidin-4-il)-7-metoxifuro [2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó el éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-2-il)-4-metoxipiperidin-1-carboxílico (1 g). El compuesto reseñado en el título (0,63 g) se obtuvo en forma de un sólido blanco.

Espectro de masas: [M-H] observado.

Intermedio 36

Ácido 7-metoxi-2-(4-metoxi-1-metilpiperidin-4-il)furo[2,3-c] piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó la 4-bromo-7-metoxi-2-(4-metoxipiperidin-4-il)furo[2,3-c]piridina (0,96 g). El compuesto reseñado en el título se obtuvo en forma de un sólido blanco.

Espectro de masas: [M+H] observado.

Intermedio 37

Ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó la 4-bromo-7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridina (780 mg). El compuesto reseñado en el título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (360 mg).

TLC: R_{f} = 0,11 (acetato de etilo al 20% en hexano).

Intermedios 38 y 39

Éster 4-nitrofenílico del ácido 2-(1,1-dimetoxietil)-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico y Éster 4-nitrofenílico del ácido 2-acetil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Una mezcla de ácido 2-(1,1-dimetoxietil)-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,66 g), p-nitrofenol (0,32 g), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,49 g) y 4-dimetilaminopiridina (catalítica), en diclorometano seco (40 ml), se agitó toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 33% en acetato de etilo hasta acetato de etilo al 100% dio el éster 4-nitrofenílico del ácido 2-(1,1-dimetoxietil)-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,51 g) y el éster 4-nitrofenílico del ácido 2-acetil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,20 g) en forma de sólidos blancos.

Éster 4-nitrofenílico del ácido 2-(1,1-dimetoxietil)-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico:

TLC: R_{f} = 0,50 (hexano al 33% en acetato de etilo).

Éster 4-nitrofenílico del ácido 2-acetil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico:

TLC: R_{f} = 0,40 (hexano al 33% en acetato de etilo).

Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar.

Intermedio 40

Éster 4-nitrofenílico del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó el ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (1,6 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 50% en acetato de etilo, seguido por trituración con éter dietílico, dio el compuesto reseñado en el título (1,6 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,45 (hexano al 66% en acetato de etilo).

Intermedio 41

Éster 4-nitrofenílico del ácido 7-metoxi-2-(tetrahidropiran-4-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó el ácido 7-metoxi-2-(tetrahidropiran-4-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,9 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 50% en acetato de etilo dio el compuesto reseñado en el título (0,7 g) en forma de un sólido amarillo.

TLC: R_{f} = 0,59 (hexano al 50% en acetato de etilo).

Intermedio 42

Éster 4-nitrofenílico del ácido 7-metoxi-2-metoximetilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó el ácido 7-metoxi-2-metoximetilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (450 mg). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano dio el compuesto reseñado en el título (400 mg) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,76 (acetato de etilo al 30% en hexano).

Intermedio 43

Éster 4-nitrofenílico del ácido 7-metoxi-2-piridin-3-ilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó el ácido 7-metoxi-2-piridin-3-ilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,790 g). El compuesto reseñado en el título (0,822 g) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido.

TLC: R_{f} = 0,76 (metanol al 10% en diclorometano).

Intermedio 44

Éster 4-nitrofenílico del ácido 7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-3-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó el ácido 7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-3-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,62 g). Después de la extracción en diclorometano (50 ml), el compuesto reseñado en el título se obtuvo en forma de un sólido de color crema (0,62 g).

TLC: R_{f} = 0,62 (metanol al 2,5% en diclorometano).

Intermedio 45

Éster 4-nitrofenílico del ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-4-metoxipiperidin-4-il)-7-metoxifuro [2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó el ácido 2-(1-terc-butoxicarbonil-4-metoxipiperidin-4-il)-7-metoxifuro [2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,63 g). No se necesitó ninguna purificación para dar el compuesto reseñado en el título (0,738 g) en forma de un sólido de color amarillo claro.

TLC: R_{f} = 0,94 (metanol al 5% en diclorometano).

Intermedio 46

Éster 4-nitrofenílico del ácido 7-metoxi-2-(4-metoxi-1-metilpiperidin-4-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó el ácido 7-metoxi-2-(4-metoxi-1-metilpiperidin-4-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,83 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano dio el compuesto reseñado en el título (0,65 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.

TLC: R_{f} = 0,475 (metanol al 10% en diclorometano).

Intermedio 47

Éster 4-nitrofenílico del ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó el ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (350 mg). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano dio el compuesto reseñado en el título en forma de un sólido blanco (420 mg).

TLC: R_{f} = 0,45 (acetato de etilo al 20% en hexano).

Intermedio 48

(3-Metilpiridin-4-il)amida del ácido 2-(1,1-dimetoxietil)-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Una disolución de 4-amino-3-metilpiridina (0,11 g) en N,N-dimetilformamida seca (20 ml) se agitó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco Seguidamente se agregó bis(trimetilsilil)amida sódica (disolución 1,0 M en tetrahidrofurano, 1,0 ml) y la agitación se prosiguió a 0ºC durante 10 minutos. A continuación se agregó el éster 4-nitrofenílico del ácido 2-(1,1-dimetoxietil)-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,20 g) y la agitación se prosiguió a la temperatura ambiente durante 90 minutos. El disolvente se eliminó luego al vacío, el residuo se tomó en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml) y luego con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo dio el compuesto reseñado en el título (0,15 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,31 (acetato de etilo).

Ejemplo 1 (3,5-Dicloropiridin-4-il)amida del ácido 2-acetil-7-metoxifurol2,3-c]piridin-4-carboxílico

Una disolución de 4-amino-3,5-dicloropiridina (57 mg) en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Seguidamente se agregó hidruro sódico (21 mg) y la agitación se prosiguió durante 45 minutos. A continuación se agregó éster 4-nitrofenílico del ácido 2-acetil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (100 mg) y la mezcla resultante se agitó toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se tomó en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml) y luego con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 50% en acetato de etilo dio el compuesto reseñado en el título (12 mg) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,32 (hexano al 50% en acetato de etilo).

P.f.: 253ºC (con descomposición).

Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar.

Ejemplo 2 (3,5-Dicloropiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,20 g) y 4-amino-3,5-dicloropiridina (0,11 g). La purificación por trituración con éter dio el compuesto reseñado en el título (0,16 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,51 (hexano al 50% en acetato de etilo).

P.f.: 218-219ºC.

Ejemplo 3 (3-Cloropiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,20 g) y 4-amino-3-cloropiridina (0,15 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 50% en acetato de etilo dio el compuesto reseñado en el título (0,14 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,42 (hexano al 50% en acetato de etilo).

P.f.: 172-3ºC.

Ejemplo 4 (3,5-Dicloropiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-(tetrahidropiran-4-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 7-metoxi-2-(tetrahidropiran-4-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,30 g) y 4-amino-3,5-dicloropiridina (0,15 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 50% en acetato de etilo dio el compuesto reseñado en el título (0,26 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,28 (hexano al 50% en acetato de etilo).

P.f.: 222-3ºC.

Ejemplo 5 (3,5-Dicloropiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-metoximetilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 7-metoxi-2-metoximetilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (300 mg) y 4-amino-3,5-dicloropiridina (54 mg). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 1% en diclorometano dio el compuesto reseñado en el título (115 mg) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,4 (metanol al 1% en diclorometano).

Ejemplo 6 (3,5-Dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-metoximetilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 7-metoxi-2-metoximetilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico, (200 mg) y 4-amino-3,5-dicloropiridina-N-óxido (300 mg). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano dio el compuesto reseñado en el título (115 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.

TLC: R_{f} = 0,4 (metanol al 10% en diclorometano).

Ejemplo 7 (5-Cianopirimidin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (200 mg) y 4-aminopirimidin-5-carbonitrilo (84 mg). La purificación por trituración con acetato de etilo y metanol dio el compuesto reseñado en el título (110 mg) en forma de un sólido de un color blancuzco.

TLC: R_{f} = 0,48 (acetato de etilo).

P.f.: 237-8ºC.

Ejemplo 8 (3-Metoxipiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (170 mg) y 4-amino-3-metoxipiridina (120 mg). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo dio el compuesto reseñado en el título (0,14 g) en forma de un sólido de un color blancuzco.

TLC: R_{f} = 0,46 (acetato de etilo).

P.f.: 144-5ºC.

Ejemplo 9 (3,5-Dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-piridin-3-ilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 7-metoxi-2-piridin-3-ilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,40 g) y 4-amino-3,5-dicloropiridina-N-óxido (0,55 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano seguido por trituración con éter dio el compuesto reseñado en el título (0,17 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,28 (metanol al 10% en diclorometano).

P.f.: 280-282ºC.

Ejemplo 10 (3,5-Dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-3-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-3-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,43 g) y 4-amino-3,5-dicloropiridina-N-óxido (0,31 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con metanol al 2,5% en diclorometano aumentando la concentración de metanol hasta el 5% en diclorometano, proporcionó el compuesto reseñado en el título en forma de un sólido blanco (0,265 g).

TLC: R_{f} = 0,45 (metanol al 10% en diclorometano).

P.f.: 235-237ºC.

Ejemplo 11 Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-ilcarbamoil)-7-metoxifuro[2,3-c] piridin-2-il]-4-metoxipiperidin-1-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 2-(terc-butoxicarbonil-4-metoxipiperidin-4-il)-7-metoxifuro [2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,723 g) y 4-amino-3,5-dicloropiridina-N-óxido (0,737 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano seguido por cromatografía preparativa en capa fina utilizando diclorometano al 100% y luego metanol al 5% en diclorometano dio el compuesto reseñado en el título (0,014 g) en forma de un sólido de color anaranjado.

TLC: R_{f} = 0,42 (metanol al 10% en diclorometano).

Espectro de masas: [M-H] observado.

Ejemplo 12 (3,5-Dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-(4-metoxi-1-metilpiperidin-4-il)furo[2,3-c] piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 7-metoxi-2-(4-metoxi-1-metilpiperidin-4-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico (216 mg) y 4-amino-3,5-dicloropiridina-N-óxido (263 mg). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 20% en diclorometano dio el compuesto reseñado en el título (65 mg) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,25 (metanol al 20% en diclorometano).

Espectro de masas: [M+H] observado.

Ejemplo 13 (3,5-Dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 7-diflurometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (100 mg) y 4-amino-3,5-dicloropiridina-N-óxido (140 mg). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol del 5 al 8% en diclorometano, seguido por trituración en éter dietílico, proporcionó el compuesto reseñado en el título en forma de un sólido blanco (58 mg).

TLC: R_{f} = 0,52 (metanol al 10% en diclorometano).

P.f.: 262-264ºC (con descomposición).

Ejemplo 14 (3-Metilpiridin-4-il)amida del ácido 2-acetil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Una mezcla de (3-metilpiridin-4-il)amida del ácido 2-(1,1-dimetoxietil)-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,15 g), ácido trifluoroacético (0,23 ml) y agua (0,50 ml) se agitó a 50ºC en cloroformo (20 ml) durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y luego con agua (30 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío, para dar el compuesto reseñado en el título (0,11 g) en forma de un sólido de color crema.

TLC: R_{f} = 0,46 (metanol al 5% en acetato de etilo).

P.f.: 195-6ºC.

Ejemplo 15 (3-Metilpiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Una disolución de 4-amino-3-metilpiridina (76 mg) en N,N-dimetilformamida seca (20 ml) se agitó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Seguidamente se agregó bis(trimetilsilil)amida sódica (disolución 1,0 M en tetrahidrofurano, 0,77 ml) y la agitación se prosiguió a 0ºC durante 10 minutos. A continuación se agregó el éster 4-nitrofenílico del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,20 g) y la agitación se prosiguió a la temperatura ambiente durante 90 minutos. El disolvente se eliminó luego al vacío, el residuo se tomó en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml) y luego con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se filtraron, y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo, seguido por trituración con éter dietílico, dio el compuesto reseñado en el título (66 mg) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,36 (acetato de etilo).

P.f.: 177-8ºC.

Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar.

Ejemplo 16 (2,4,6-Trifluorofenil)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,20 g) y 2,4,6-trifluoroanilina (0,18 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano, seguido por trituración con éter, dio el compuesto reseñado en el título (0,068 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,38 (acetato de etilo al 30% en hexano).

Espectro de masas: [M+H] observado.

Ejemplo 17 (2,6-Dicloro-4-cianofenil)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,10 g) y 4-amino-3,5-diclorobenzonitrilo (0,12 g). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 20%, luego al 30% y finalmente al 50%, en hexano, dio el compuesto reseñado en el título (0,051 g) en forma de un sólido de color crema.

TLC: R_{f} = 0,125 (acetato de etilo al 20% en hexano).

Espectro de masas: [M+H] observado.

Ejemplo 18 (2,6-Difluorofenil)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,10 g) y 2,6-difluoroanilina (0,093 ml). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano más un 1% de solución de amoníaco, seguido por trituración con éter, dio el compuesto reseñado en el título (0,040 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,27 (acetato de etilo al 30% en hexano más un 1% de solución de amoníaco).

Espectro de masas: [M+H] observado.

Ejemplo 19 (4-Ciano-2-metil-2H-pirazol-3-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (100 mg) y 5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (71 mg). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano al 50% en acetato de etilo, seguido por trituración con éter, dio el compuesto reseñado en el título (17 mg) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,20 (hexano al 50% en acetato de etilo).

Espectro de masas: [M+H] observado.

Ejemplo 20 (2-Cloro-4-ciano-6-metilfenil)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (200 mg) y 4-amino-3-cloro-5-metilbenzonitrilo (195 mg). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano dio el compuesto reseñado en el título (92 mg) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,52 (metanol al 2,5% en diclorometano).

P.f.: 201-3ºC.

Ejemplo 21 (2,6-Dicloro-4-cianofenil)amida del ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 7-diflurometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (100 mg) y 4-amino-3,5-diclorobenzonitrilo (99 mg). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 1% en diclorometano proporcionó el compuesto reseñado en el título en forma de un sólido blanco (12 mg).

TLC: R_{f} = 0,65 (metanol al 2,5% en diclorometano).

P.f.: 208-210ºC.

Ejemplo 22 (4-Ciano-2-metil-2H-pirazol-3-il)amida del ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 7-diflurometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (100 mg) y 5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (65 mg). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol 2-3% en diclorometano, seguido por trituración con éter dietílico, proporcionó el compuesto reseñado en el título en forma de un sólido blanco (50 mg).

TLC: R_{f} = 0,61 (metanol al 10% en diclorometano).

P.f.: 240-242ºC.

Ejemplo 23 (2-Trifluorometilfenil)amida del ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como productos de partida se utilizaron el éster 4-nitrofenílico del ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (100 mg) y 2-(trifluorometil)anilina (0,1 ml). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, seguido por trituración en metanol, proporcionó el compuesto reseñado en el título en forma de un sólido de un color blancuzco (43 mg).

TLC: R_{f} = 0,63 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Espectro de masas: [M+H] observado.

Ejemplo 24 (3-Metil-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 2-acetil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Una mezcla de (3-metilpiridin-4-il)amida del ácido 2-acetil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,10 g) y ácido peracético (disolución al 36-40% en ácido acético, 0,05 ml), en cloroformo (20 ml), se agitó toda la noche a la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se trituró con éter, para dar el compuesto reseñado en el título (0,10 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.

TLC: R_{f} = 0,19 (metanol al 10% en acetato de etilo).

P.f.: 218-9ºC.

Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar.

Ejemplo 25 (3,5-Dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó la (3,5-dicloropiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,15 g). La mezcla reaccionante se agitó durante 17 días. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 5% en acetato de etilo dio el compuesto reseñado en el título (84 mg) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,30 (metanol al 5% en acetato de etilo).

P.f.: 240ºC (con descomposición).

Ejemplo 26 (3-Cloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó la (3-cloropiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,11 g). La mezcla reaccionante se agitó durante 8 días. El compuesto reseñado en el título (0,12 g) se obtuvo en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,47 (metanol al 10% en acetato de etilo).

P.f.: 185-6ºC.

Ejemplo 27 (3-Metil-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó la (3-metilpiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (54 mg). La mezcla reaccionante se agitó durante 2 días. La trituración con éter dietílico dio el compuesto reseñado en el título (55 mg) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,10 (metanol al 10% en acetato de etilo).

P.f.: 212-3ºC.

Ejemplo 28 (3,5-Dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-(tetrahidropiran-4-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó la (3,5-dicloropiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-(tetrahidropiran-4-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico (240 mg). La mezcla reaccionante se agitó a 70ºC durante 6 horas, y después a la temperatura ambiente durante toda la noche. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 5% en acetato de etilo, seguido por trituración con éter dietílico, dio el compuesto reseñado en el título (110 mg) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,29 (metanol al 5% en acetato de etilo).

P.f.: 238-9ºC.

Ejemplo 29 (3-Metoxi-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó la (3-metoxipiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (75 mg). La mezcla reaccionante se agitó durante 11 días. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano y luego con metanol al 20% en diclorometano dio el compuesto reseñado en el título (20 mg) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,08 (metanol al 10% en acetato de etilo).

P.f.: 185ºC (con descomposición).

Ejemplo 30 (3,5-Dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-(1-oxipiridin-3-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Como producto de partida se utilizó la (3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-piridin-3-ilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (0,06 g). La mezcla reaccionante se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano dio el compuesto reseñado en el título (0,018 g) en forma de un sólido blanco.

TLC: R_{f} = 0,20 (diclorometano:metanol:trietilamina 90:10:1).

P.f.: 283-285ºC.

Ejemplo 31 (3,5-Dimetilisoxazol-4-il)amida del ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico

Este Ejemplo se realizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero partiendo del éster 4-nitrofenílico del ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico (200 mg) y 3,5-dimetilisoxazol-4-ilamina (118 mg). La purificación por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano, seguido por trituración en éter dietílico, proporcionó el compuesto reseñado en el título en forma de un sólido de un color blancuzco (18 mg).

TLC: R_{f} = 0,38 (acetato de etilo al 50% en hexano).

Espectro de masas: [M+H] observado.

Claims

1. Compuesto de fórmula (i)

1

Z es CO o CS;

R_{1} es alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

R_{3} es H, alquilo o halógeno;

R_{4} es H o alquilo;

R_{5} es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido en cualquier posición con (uno o más) sustituyentes alquilo-R_{10} o R_{7};

R_{7} es alquilo o R_{17};

R_{8} es oxígeno de carbonilo (=O) o R_{10};

R_{9} es H o R_{6};

R_{11} es oxígeno de carbonilo, alquilo o R_{10};

R_{12} y R_{13} son iguales o diferentes y son H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o NR_{12}R_{13} representa un anillo heterocíclico, cuyas porciones arilo/heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más radicales R_{18} y cuyas porciones heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más radicales R_{19};

R_{17} es halógeno o R_{10};

R_{18} es alquilo, alcoxi, CF_{3}, halógeno, CN o CO_{2}R_{16};

R_{19} es alquilo, alcoxi, CF_{3}, arilalquilo, oxígeno de carbonilo, CN o CO_{2}R_{16};

p es 0-2;

cicloalquilo es un sistema anular mono- o multicíclico no aromático de 3 a 10 átomos de carbono;

arilo es un radical aromático mono- o multicíclico que contiene de 6 a 10 átomos de carbono;

heteroarilo es un sistema anular hidrocarbonado mono- o multicíclico aromático de 5 a 10 eslabones en el cual uno o más átomos del (de los) anillo(s) son N, O o S; y

heterociclo es un sistema anular hidrocarbonado mono- o multicíclico, saturado o parcialmente saturado, de 4 a 10 eslabones en el cual uno o más átomos del (de los) anillo(s) son N, O o S;

y los N-óxidos y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es CO.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R_{1} es CH_{3} o CHF_{2}.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{4} es H.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{5} es fenilo, pirimidinilo, piridilo, piridil-N-óxido, pirazolilo, imidazolilo o isoxazolilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en cualquier posición con uno o más sustituyentes R_{7} seleccionados entre alquilo, CF_{3}, halógeno y CN.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R_{5} es fenilo, pirimidinilo, piridilo o piridil-N-óxido, cualquiera de los cuales puede estar sustituido en cualquier posición con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, CF_{3}, halógeno y CN.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es N e Y es CH, o X es CH e Y es N.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{2} es alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales R_{8}, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales R_{7} o alquilo-R_{10}, o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más radicales R_{11} o alquilo-R_{10}.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{10} no es OH o NO_{2} y R_{19} no es alcoxi.

10. Compuesto según la reivindicación 1, que es:

la (3,5-dicloropiridin-4-il)amida del ácido 2-acetil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (3-metilpiridin-4-il)amida del ácido 2-acetil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico o

la (3-metil-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 2-acetil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico.

11. Compuesto según la reivindicación 1, que es:

la (3,5-dicloropiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (3-cloropindin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (3-metilpiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (3-cloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico, o

la (3-metil-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico.

12. Compuesto según la reivindicación 1, que es:

la (3,5-dicloropiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-(tetrahidropiran-4-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (3,5-dicloropiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-metoximetlifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-metoximetilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (5-cianopirimidin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (3-metoxipiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-piridin-3-ilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-3-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

el éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-ilcarbamoil)-7-metoxifuro[2,3-c] piridin-2-il]-4-metoxipiperidin-1-carboxílico,

la (3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-(4-metoxi-1-metilpiperidin-4-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (2,4,6-trifluorofenil)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (2,6-dicloro-4-cianofenil)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (2,6-difluorofenil)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (4-ciano-2-metil-2H-pirazol-3-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (2-cloro-4-ciano-6-metilfenil)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (2,6-dicloro-4-cianofenil)amida del ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (4-ciano-2-metil-2H-pirazol-3-il)amida del ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (2-trifluorometilfenil)amida del ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-(tetrahidropiran-4-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (3-metoxi-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 2-etil-7-metoxifuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico,

la (3,5-dimetilisoxazol-4-il)amida del ácido 7-difluorometoxi-2-etilfuro[2,3-c]piridin-4-carboxílico, o

la (3,5-dicloro-1-oxipiridin-4-il)amida del ácido 7-metoxi-2-(1-oxipiridin-3-il)furo[2,3-c]piridin-4-carboxílico.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en forma de un enantiómero del mismo.

14. Composición farmacéutica para la utilización terapéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento para la utilización en el tratamiento de un estado de enfermedad que es capaz de ser modulado por la inhibición de la fosfodiesterasa IV o del factor de la necrosis tumoral, o que es un estado patológico asociado con una función de la fosfodiesterasa IV, la acumulación de eosinófilos o una función del eosinófilo.

16. Utilización según la reivindicación 15, en la que el estado de enfermedad es una enfermedad inflamatoria o una enfermedad autoinmunitaria.

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17. Utilización según la reivindicación 15, en la que el estado de enfermedad se selecciona entre el asma, la bronquitis crónica, la enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la dermatitis atópica, la rinitis alérgica, la psoriasis, la artritis, la artritis reumatoide, la inflamación de las articulaciones, el eczema atópico, la apoplejía, la enfermedad de resorción del hueso, la osteoporosis, la esclerosis múltiple y la enfermedad inflamatoria del intestino.

18. Utilización según la reivindicación 15, en la que el estado de enfermedad se selecciona entre la urticaria, la conjuntivitis alérgica, la conjuntivitis primaveral, la inflamación del ojo, las respuestas alérgicas en el ojo, el granuloma eosinófilo, la artritis gotosa y otras patologías artríticas, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la diabetes insípida, la queratosis, la senilidad cerebral, la demencia del multiinfarto, la demencia senil, el deterioro de la memoria asociado con la enfermedad de Parkinson, la depresión, el paro cardíaco, la claudicación intermitente, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la sepsis, el choque séptico, el choque endotóxico, la sepsis por organismos gram negativos, el síndrome del choque tóxico, el síndrome de la dificultad respiratoria aguda, la malaria cerebral, la silicosis, la sarcoidosis pulmonar, la lesión causada por reperfusión, el síndrome del injerto contra el hospedador, el rechazo de aloinjertos, la fiebre o la mialgia relacionadas con una infección, la malaria, el VIH, el SIDA, el CRS (complejo relacionado con el SIDA), la caquexia, la formación de queloides, la formación de tejido cicatrizante, la piresis, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes mellitus del tipo 1, la enfermedad de Bechet, la púrpura anafilactoide, la nefritis, la glomerulonefritis crónica, la leucemia, la discinesia tardía, la infección por levaduras u hongos, los estados que requieren protección gástrica y la enfermedad inflamatoria neurogénica asociada con irritación y dolor.

19. Utilización según la reivindicación 15, en la que el estado de enfermedad es el asma.

20. Utilización según la reivindicación 16, en la que el estado de enfermedad es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o la bronquitis crónica.

21. Utilización según la reivindicación 15, en la que el estado de enfermedad es la dermatitis atópica, la rinitis alérgica o el eczema atópico.

22. Utilización según la reivindicación 15, en la que el estado de enfermedad es la artritis reumatoide o la inflamación de las articulaciones.

23. Utilización según la reivindicación 15, en la que el estado de enfermedad es la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.