DE69910568T2 - Furopyridinderivate und ihre therapeutische verwendung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen und deren Formulierung und die Verwendung als Pharmazeutika.
  • EP-A-0637586 beschreibt Benzofuranderivate von Acetylcholinesterase-Inhibitoren. US-A-4910193 offenbart Benzofuranamide für die Behandlung von durch Serotonin induzierten Magen-Darm-Störungen. WO-A-9408962 offenbart Benzofuranderivate als Fibrinogenrezeptor-Antagonisten.
  • WO-A-9412461 offenbart Catecholdiether als selektive Phosphodiesterase (PDE) IV-Inhibitoren. Die Wirkungsweisen von Phosphodiesterasen und auch von Tumor-Nekrose-Faktoren (TNF) und der therapeutische Nutzen von Inhibitoren hierfür werden in WO-A-9636638 und der US-Patentanmeldung Nr. 07/6.50231 beschrieben, deren Inhalt hier durch Bezugnahme aufgenommen wird. WO-A-9744337 offenbart Benzofurancarboxamide als PDE IV-Inhibitoren.
  • Die Erfindung liefert neue Verbindungen mit therapeutischem Nutzen, insbesondere für die Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Proteinen assoziiert sind, die die Zellaktivität vermitteln, z. B. durch Inhibierung von TNF und/oder PDE IV. Nach der Erfindung besitzen die Verbindungen die Formel (i):
    Figure 00010001
    worin X und Y unabhängig CH, N oder N-Oxid sind, mit der Maßgabe, dass X und Y nicht beide CH darstellen;
    Z CO oder CS ist;
    R1 Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenen;
    R2 CF3, H, CN, C(=NOR9)R6, Alkyl-C(=NOR9)R6, S(O)pR6, SO2NR12R13, CONR12R13, OR9, NR6R15, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R8; Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl, deren Aryl/Heteroaryl-Gruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R7 oder Alkyl-R10 substituiert sein können und deren Alkylgruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R8 substituiert sein können, oder Heterocyclo oder Heterocycloalkyl, deren Heterocyclogruppierung gegebenenfalls mit einem oder mehreren R11 oder Alkyl-R10 substituiert sein kann und deren Alkylgruppierung gegebenenfalls mit einem oder mehreren R8 substituiert sein kann, ist;
    R3 H, Alkyl oder Halogen ist;
    R4 N oder Alkyl ist;
    R5 Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert an irgendeiner Position mit (einem oder mehreren) Substituenten Alkyl-R10 oder R7;
    R6 Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocyclo oder Heterocycloalkyl ist, deren Cycloalkyl/Alkyl-Gruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R8 substituiert sein können, deren Aryl/Heteroaryl-Gruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R7 oder Alkyl-R10 substituiert sein können und deren Heterocyclogruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R11 oder Alkyl-R10 substituiert sein können;
    R7 Alkyl oder R17 ist;
    R8 Carbonylsauerstoff (=O) oder R10 ist;
    R9 H oder R6 ist;
    R10 CO2R16, CONR12R13, SO2NR12R13, OH, OR12, CN, CF3, NR12R15, COR12, S(O)pR12, NHSO2CF3, NO2, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R18, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R18, oder Heterocyclo, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R19, ist;
    R11 Carbonylsauerstoff, Alkyl oder R10 ist;
    R12 und R13 gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclo, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl sind oder NR12R13 einen heterocyclischen Ring darstellt, deren Aryl/Heteroaryl-Gruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R18 substituiert sein kön nen und deren Heterocyclogruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R19 substituiert sein können;
    R15 H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclo, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyt, Heterocycloalkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heterocyclocarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl und Heterocyclosulfonyl ist, deren Aryl/Heteroaryl-Gruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R18 substituiert sein können und deren Heterocyclogruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R19 substituiert sein können;
    R16 H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocyclo oder Heterocycloalkyl ist;
    R17 Halogen oder R10 ist;
    R18 Alkyl, Alkoxy, CF3, Halogen, CN oder CO2R16 ist;
    R19 Alkyl, Alkoxy, CF3, Arylalkyl, Carbonylsauerstoff, CN oder CO2R16 ist; und
    p 0 bis 2 ist;
    und N-Oxide und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die Erfindung liefert auch ein Verfahren für die Vermittlung oder Hemmung der enzymatischen Aktivität oder der katalytischen Aktivität von PDE-IV in einem Säugetier, das dessen bedarf, oder zur Hemmung der Produktion von TNF in einem Säugetier, das dessen bedarf, welches umfasst das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (i) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an dieses Säugetier.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung sind bevorzugt. Z. B. ist bevorzugt, dass eines oder mehreres von folgendem gilt:
    R1 ist Methyl oder Difluormethyl;
    R2 ist Alkyl oder Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit (einem oder mehreren) R8, Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit (einem oder mehreren) R7 oder Alkyl-R10, oder Heterocyclo, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R11 oder Alkyl-R10;
    R3 ist H;
    R4 ist H;
    R5 ist Phenyl, Pyridinyl, Pyridinyl-N-oxid, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl oder Isoxazolyl, die jeweils an irgendeiner Position mit (einem oder mehreren) Substituenten R7 (worin R7 Alkyl, CF3, Halogen und CN ist) substituiert sein können;
    X ist N und Y ist CH oder X ist CH und Y ist N; und
    Z ist CO.
  • Die Verbindungen der Beispiele sind besonders bevorzugt.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind pharmazeutisch verträgliche Basensalze und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Bestimmte Verbindungen der Formel (i), die eine saure Gruppe enthalten, bilden Basensalze. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Basensalze umfassen Metallsalze, z. B. Alkalimetallsalze, beispielsweise Natriumsalze, oder organische Aminsalze, z. B. die mit Ethylendiamin gebildeten.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (i), welche eine Aminogruppe enthalten, bilden Säureadditionssalze. Geeignete Säureadditionssalze umfassen pharmazeutisch verträgliche anorganische Salze, z. B. das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, Hydrochlorid und Hydrobromid, und pharmazeutisch verträgliche organische Säureadditionssalze, wie z. B. Acetat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansulfat, α-Ketoglutarat, α-Glycerophosphat und Glucose-1-phosphat. Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (i) werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.
  • Es ist für Fachleute verständlich, dass einige der Verbindungen der Formel (i) in mehr als einer tautomeren oder geometrischen Form vorliegen können. Diese Erfindung erstreckt sich auf alle tautomeren und geometrischen Formen.
  • Es ist verständlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten können. Die Anwesenheit eines oder mehrerer der Asymmetriezentren in einer Verbindung der Formel (i) kann zu Stereoisomeren führen und in jedem Fall soll die Erfindung sich auf alle solche Stereoisomere, einschließlich Enantiomeren und Diastereomeren und Mischungen, einschließlich racemischer Mischungen davon erstrecken.
  • Wenn hier gebraucht, schließt der Begriff Alkyl, ob allein gebraucht oder als Teil einer anderen Gruppe gebraucht, geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen ein, die bis zu 6 Atome enthalten. Alkoxy bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist, und Thioalkyl bedeutet eine Alkyl-S-Gruppe. Cycloalkyl beinhaltet ein nicht aromatisches, cyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Cycloalkylalkyl bedeutet eine Cycloalkyl-Alkylgruppe, in der die Cycloalkyl- und Alkylgruppen wie vorstehend definiert sind. Das cyclische Alkyl kann gegebenenfalls teilweise ungesättigt sein. Aryl bedeutet einen mono- oder multicyclischen, aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Arylalkyl bedeutet eine Arylalkylgruppe, in der Aryl und Alkyl wie hier beschrieben sind. Heteroaryl bedeutet ein 5- bis 10-gliedriges, aromatisches, monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoff-Ringsystem, in dem eines oder mehrere der Atome in dem Ringsystem ein anderes Element als Kohlenstoff sind, ausgewählt aus Stickstoff (und N-Oxiden), Sauerstoff und Schwefel. Heterocyclo bedeutet ein 4- bis 10-gliedriges, gesättigtes oder teilweise gesättigtes, monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoff-Ringsystem, in dem eines oder mehrere der Atome in dem Ringsystem ein anderes Element als Kohlenstoff sind, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Heteroarylalkyl bedeutet eine Heteroaryl-Alkylgruppe und Heterocycloalkyl bedeutet eine Heterocyclo-Alkylgruppe. Alkylcarbonyl bedeutet eine Alkyl-CO-Gruppe, in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Arylcarbonyl bedeutet eine Aryl-CO-Gruppe, in der die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Heteroarylcarbonyl bedeutet eine Heteroaryl-CO-Gruppe und Heterocyclocarbonyl bedeutet eine Heterocyclo-CO-Gruppe. Arylsulfonyl bedeutet eine Aryl-SO2-Gruppe, in der die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Heteroarylsulfonyl bedeutet eine Heteroaryl-SO2-Gruppe und Heterocyclosulfonyl bedeutet eine Heterocyclo-SO2-Gruppe. Alkoxycarbonyl bedeutet eine Alkoxy-CO-Gruppe, in der die Alkoxygruppe wie zuvor beschrieben ist. Alkylsulfonyl bedeutet eine Alkyl-SO2-Gruppe, in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Ein heterocyclischer Ring bedeutet ein 4- bis 10-gliedriges, monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem (das gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann), in dem eines oder mehrere der Atome in dem Ringsystem ein anderes Element als Kohlenstoff sind, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (i) bereit, worin R1 bis R19, p, X, Y und Z wie vorstehend definiert sind. Es versteht sich, dass funktionelle Gruppen, wie z. B. Amino-, Hydroxyl-, Carbonyl- oder Carboxylgruppen, welche in den verschiedenen, nachstehend beschriebenen Verbindungen vorhanden sind und beibehalten werden sollen, es erfordern können, dass sie in geschützten Formen vorliegen, bevor eine Reaktion gestartet wird. In solchen Fällen kann die Entfernung der Schutzgruppe der letzte Schritt in einer speziellen Reaktion sein. Geeignete Schutzgruppen für eine solche Funktionalität werden für Fachleute offensichtlich sein. Hinsichtlich spezieller Details siehe Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW Greene.
  • So umfasst ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (i), in denen R2 -OH enthält, die Deblockierung (z. B. durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse) einer Verbindung der Formel (i), worin R2 eine zweckmäßige Gruppe -OP enthält, worin P eine geeignete Schutzgruppe (z. B. Benzyl oder Acetyl) darstellt. Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (i), in denen R2 eine Carbonylgruppe enthält, kann die Deblockierung (z. B. durch saure Hydrolyse) einer Verbindung der Formel (i) umfassen, worin R2 eine zweckmäßige Gruppe CP2 enthält, worin P eine geeignete Schutzgruppe (z. B. Alkoxy) darstellt.
  • Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (i), worin Z CO ist, umfasst die Reaktion einer geeigneten Carbonsäure der Formel (ii) mit einem geeigneten Amin der Formel (iii)
    Figure 00060001
    worin R1a R1 wie in bezug auf Formel (i) oder eine in R1 umwandelbare Gruppe darstellt und R2a-R5a in ähnlicher Weise R2-R5 oder in R2-R5 umwandelbare Gruppen darstellen, und danach nach Bedarf Umwandeln irgendeiner Gruppe R1a in R1 und/oder R2a in R2 und/oder R3a in R3 und/oder R4a in R4 und/oder R5a in R5. Die Reaktion einer Carbonsäure der Formel (ii) mit einem Amin der Formel (iii) kann unter jeder geeigneten Bedingung durchgeführt werden, die dem Fachmann bekannt ist. Vorzugsweise wird die Carbonsäure vor der Reaktion mit einem Amin der Formel (iii) in ein Säurechlorid, ein gemischtes Anhydrid, einen p-Nitrophenylester oder eine andere aktivierte Zwischenverbindung umgewandelt. Vorzugsweise wird die Reaktion mit dem Amin der Formel (iii) in Anwesenheit einer geeigneten Base, z. B. einem Amin, wie Triethylamin, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchgeführt. In einigen Fällen wird eine stärkere Base, wie z. B. Natriumhydrid, und ein polares Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, erforderlich sein.
  • Carbonsäuren der Formel (ii) sind entweder bereits beschriebene Verbindungen oder sie werden unter üblichen, dem Fachmann auf dem Gebiet bekannten Verfahren hergestellt. Zum Beispiel wird eine Carbonsäure der Formel (ii) bequem aus einer geeigneten Verbindung der Formel (v) hergestellt. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (v) in eine Carbonsäure der Formel (ii) kann unter Verwendung herkömmlicher, dem Fachmann bekannter Verfahren durchgeführt werden. Z. B. kann eine Verbindung der Formel (v) formyliert werden unter Bereitstellung eines Aldehyds der Formel (iv), der dann oxidiert werden kann, um die entsprechende Säure der Formel (ii) bereitzustellen. Alternativ kann eine Verbindung der Formel (v) bromiert werden unter Bereitstellung eines Bromids der Formel (vi), welches dann in eine Carbonsäure der Formel (ii) umgewandelt werden kann, z. B. durch Organometall-katalysierte Carboxylierung oder durch Bildung eines Grignard-Reagenz und anschließendes Quenchen mit Kohlendioxid.
  • Figure 00080001
  • Verbindungen der Formel (v) können hergestellt werden durch herkömmliche, dem Fachmann bekannte Verfahren, z. B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel (viii) mit einer starken Base (wie Butyllithium) und, falls notwendig, Umwandlung in eine Grignard-Spezies oder andere organometallische Spezies und anschließende Reaktion mit einem Mittel R2aW, worin W eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, ist, oder einem Mittel G, worin G z. B. eine reaktive Carbonylgruppe oder ein Nitril enthält und nach Reaktion die Gruppe R2a bildet. Eine Verbindung der Formel (viii) kann, wenn N ist und Y CH oder N ist, hergestellt werden durch ein herkömmliches, dem Fachmann bekanntes Verfahren, z. B. durch Reaktion einer Verbindung der Formel (vii), worin Q eine geeignete Abgangsgruppe, wie ein Halogen, ist, mit einem Mittel, wie R1aOM, worin M ein Metall-Gegenion, wie Natrium, ist. Eine Verbindung der Formel (vii) kann hergestellt werden durch ein herkömmliches, dem Fachmann bekanntes Verfahren, z. B. wenn X N ist, durch Verfahren, die in J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1207–1209 oder Bull. Soc. Chim. Fr., 1968, 4959–4967, beschrieben sind. Eine Verbindung der Formel (viii) kann, wenn X CH ist und Y N ist, hergestellt werden durch ein herkömmliches, dem Fachmann bekanntes Verfahren, z. B. durch die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (ix), worin K z. B. ein Substituent wie Acetoxy ist, in eine Verbindung der Formel (ix), worin K z. B. eine Hydroxylgruppe ist, und anschließende Behandlung mit einem Alkylierungsmittel R1aW, worin W eine geeignete Abgangsgruppe wie ein Halogen ist, in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF. Eine Verbindung der Formel (ix) kann, wenn X CH ist, hergestellt werden durch ein herkömmliches, dem Fachmann bekanntes Verfahren, z. B. durch die in J. Heterocyclic Chem., 1996, 33, 647–654, beschriebenen Verfahren.
  • Figure 00090001
  • Amine der Formel (iii) sind entweder im Handel erhältlich, früher beschriebene Verbindungen oder werden nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt.
  • Figure 00100001
  • Eine Verbindung der Formel (ia) kann auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel (ii) mit einem Amin der Formel (x) zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel (ia), worin R4a H ist, und anschließende Reaktion mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel (xi), worin R1a-R5a wie früher definiert sind und W eine geeignete Abgangsgruppe wie ein Halogen darstellt. Die Reaktion einer Carbonsäure der Formel (ii) mit einem Amin der Formel (x) kann unter herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt werden. Vorteilhafterweise wird die Carbonsäure vor der Reaktion mit einem Amin der Formel (x) in ein Säurechlorid, ein gemischtes Anhydrid, einen p-Nitrophenylester oder eine andere aktivierte Zwischenverbindung umgewandelt. Vorteilhafterweise wird die Reaktion mit dem Amin der Formel (x) in Anwesenheit einer geeigneten Base, z. B. einem Amin wie Triethylamin, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchgeführt. In manchen Fällen kann eine stärkere Base wie Natriumhydrid und ein polares Lösungsmittel wie Dimethylformamid erforderlich sein.
  • Amine der Formel (x) sind entweder im Handel erhältlich, früher beschriebene Verbindungen oder werden nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt. Die Reaktion einer Verbindung der Formel (ia), worin R4a N ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel (xi) kann unter jeden geeigneten, dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt werden. Vorteilhafterweise wird die Reaktion unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Alkylierungsmittel der Formel (xi) sind entweder im Handel erhältlich oder werden nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt.
  • Einige Verbindungen der Formel (i) können aus anderen Verbindungen der Formel (i) hergestellt werden. Z. B. können Verbindungen, in denen R2 ein Oxim enthält, aus Verbindungen, in denen R2 eine Carbonylgruppe enthält, hergestellt werden. Diese Transformation kann unter jeden zweckmäßigen, dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt werden. Z. B. kann die Transformation in einem Schritt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (i) mit einem geeigneten Hydroxylamin unter geeigneten Bedingungen erreicht werden. Geeignete Bedingungen beinhalten die Verwendung einer Base, wie Pyridin, in einem trockenen Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer geeigneten Temperatur, wie bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Die Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung zur Entfernung des gebildeten Wassers kann auch als zweckmäßig berücksichtigt werden. Alternativ kann die Transformation zwei Schritte beinhalten, d. h. die Reaktion des Ketons mit Hydroxylamin und anschließende Alkylierung des sich ergebenden Oxims mit einem geeigneten Alkylierungsmittel. Die Reaktion mit Hydroxylamin kann die Verwendung einer Base, wie Pyridin in einem trockenen Lösungsmittel wie Toluol bei einer geeigneten Temperatur, wie der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, beinhalten. Die Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung zur Entfernung des gebildeten Wassers kann auch als zweckmäßig angesehen werden. Die Alkylierung kann unter jeden geeigneten, dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt werden. Geeignete Bedingungen beinhalten die Verwendung einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten, wasserfreien Lösungsmittel, wie DMF. Einige Verbindungen der Formel (i), worin R2 ein Oxim enthält, können durch weitere Modifizierung des Oximsubstituenten nach Alkylierung hergestellt werden, wenn das Alkylierungsmittel eine geeignete Funktionalität enthält. Z. B. wenn R2 ein Amid enthält, kann dies hergestellt werden durch Reaktion einer geeigneten Carbonsäure mit einem geeigneten Amin unter herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen. Herkömmliche Bedingungen beinhalten die Verwendung eines geeigneten Kupplungsmittels, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümidhydrochlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie Triethylamin. Eine geeignete Carbonsäure kann zweckmäßigerweise durch Hydrolyse eines geeigneten Esters hergestellt werden. Ein geeigneter Ester kann erhalten werden, wenn ein Alkylierungsmittel verwendet wird, das einen Ester einführt. Ein Beispiel für ein solches Alkylierungsmittel ist tert.-Butylchloracetat.
  • Verbindungen der Formel (i), in denen R2 eine Carbonylgruppe enthält, können aus Verbindungen der Formel (i), worin R2 eine Hydroxylgruppe enthält, durch Oxidation unter Verwendung jeder herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Bedingung hergestellt werden. Geeignete Bedingungen beinhalten die Verwendung von DMSO und Oxalylchlorid in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Dichlormethan.
  • Verbindungen der Formel (i), in denen R2 eine Carbonylgruppe enthält, können unter herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen reduziert werden (z. B. mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel), um Verbindungen bereitzustellen, in denen R2 eine Alkoholgruppe enthält. Der so erhaltene Alkohol kann unter Verwendung geeigneter, dem Fachmann bekannter Bedingungen alkyliert werden. Geeignete Bedingungen beinhalten die Verwendung einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie DMF.
  • Verbindungen der Formel (i), worin R2 eine Amingruppe enthält, können aus Verbindungen der Formel (i), in denen R2 eine Carbonylgruppe enthält, unter Verwendung herkömmlicher, dem Fachmann bekannter Bedingungen hergestellt werden, wie z. B. der reduktiven Aminierung. Geeignete Bedingungen beinhalten die Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlorethan, in Anwesenheit eines Trocknungsmittels, wie aktivierter Molekularsiebe. Die Zugabe von Essigsäure kann auch günstig sein.
  • Als weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (i) auch durch eine Wittig-Reaktion oder eine ähnliche Reaktion und anschließende Reduktion der Doppelbindung unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Bedingungen an einer Verbindung der Formel (ia), worin R2a eine Aldehyd- oder Ketongruppe enthält, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (i), worin Z CS ist, können aus Verbindungen der Formel (i), worin Z CO ist, unter Verwendung jeder geeigneten, dem Fachmann bekannten Bedingung hergestellt werden, z. B. durch Verwendung des Lawesson-Reagenz.
  • Verbindungen der Formel (i), welche ein N-Oxid enthalten, können unter Verwendung geeigneter, dem Fachmann bekannter Bedingungen hergestellt werden, z. B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel (i) mit einem Heteroaryl-N-Atom mit Peressigsäure in Essigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform.
  • Den Fachleuten ist verständlich, dass es in manchen Fällen zweckmäßiger sein kann, die vorstehend genannten Transformationen einer Carbonylgruppe an Verbindungen der Formel (ii), (vi) oder (v) statt an Verbindungen der Formel (i) durchzuführen.
  • Es versteht sich, dass, wenn ein bestimmtes Stereoisomer der Formel (i) benötigt wird, dieses durch herkömmliche Trenntechniken, wie z. B. Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, erhalten werden kann, oder die hier beschriebenen synthetischen Verfahren unter Verwendung des geeigneten homochiralen Ausgangsmaterials durchgeführt werden können.
  • Die Erfindung beinhaltet die Vorbeugung vor und die Behandlung von durch TNF vermittelte Krankheit oder Krankheitszustände, womit irgendwelche und alle Krankheitszustände gemeint sind, in denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch Produktion von TNF selbst oder dadurch, dass TNF die Freisetzung eines anderen Cytokins, wie z. B., aber nicht beschränkt auf, IL-1 oder IL-6, verursacht. Ein Krankheitszustand, bei dem z.B. IL-1 eine Hauptkomponente ist und dessen Produktion oder Wirkung als Reaktion auf TNF angeregt oder ausgelöst wird, würde deshalb als ein durch TNF vermittelter Krankheitszustand betrachtet werden. Da TNF-β (auch als Lymphotoxin bekannt) eine enge strukturelle Homologie zu TNF-α (auch als Kachektin bekannt) aufweist und da jeder ähnliche biologische Reaktionen induziert und an denselben Zellrezeptor bindet, wird davon ausgegangen, dass TNF-α und TNF-β beide durch Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibiert werden, und sie werden hier somit zusammen als "TNF" bezeichnet, soweit nicht speziell anders angegeben.
  • PDE IV-Inhibitoren eignen sich zur Behandlung einer Vielfalt von allergischen Erkrankungen und entzündlichen Krankheiten, einschließlich: Asthma, chronischer obstruktiver Atemwegerkrankung, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, atopischem Ekzem, Urtikaria, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Früh jahrskonjunktivitis, Augenentzündung, allergischer Reaktionen im Auge, eosinophilem Granulom, Psoriasis, Bechet-Krankheit, Erythematose, Nephritis mit Purpura anaphylacta, Gelenkentzündung, Arthritis, rheumatoider Arthritis und anderer arthritischer Zustände, wie rheumatischer Spondylitis und Osteoarthritis, septischem Schock, ulzeröser Kolitis, Morbus Crohn, Reperfusionsschädigung des Myocards und Gehirns, chronischer Glomerulonephritis, Endotoxinschock und Atemnotsyndrom des Erwachsenen. Darüber hinaus eignen sich PDE IV-Inhibitoren zur Behandlung von Diabetes insipidus und Zuständen, die mit einer Hemmung des Hirnstoffwechsels assoziiert sind, wie z. B. zerebraler Senilität, seniler Demenz (Alzheimer-Krankheit), mit der Parkinson-Krankheit assoziierter Gedächtnisbeeinträchtigung, Depression und Multünfarktdemenz. PDE IV-Inhibitoren eignen sich auch bei Zuständen, die durch eine neuroprotektive Wirksamkeit gelindert werden, wie z. B. Herzstillstand, Schlaganfall und Claudicatio intermittens. Ferner könnten PDE IV-Inhibitoren als gastroprotektive Mittel von Nutzen sein. Eine bevorzugte Ausführungsform der therapeutischen Verfahren der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung von Asthma.
  • Inhibitoren von PDE IV sind für die Behandlung von Viruserkrankungen nützlich.
  • Die Viren, die hier für die Behandlung in Betracht gezogen werden, sind diejenigen, welche TNF als Folge einer Infektion produzieren, oder diejenigen, welche einer Inhibierung durch die TNF-Inhibitoren der Formel (i), wie z. B. durch verminderte Replikation, direkt oder indirekt zugänglich sind. Solche Viren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenza, Adenovirus und die Herpesgruppe von Viren, wie z. B., jedoch nicht beschränkt auf Herpes zoster und Herpes simplex.
  • Diese Erfindung betrifft spezieller den Gebrauch der Verbindungen (i) für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugetiers, das von einem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) befallen ist, welches die Verabreichung einer wirksamen TNF-inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel (i) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an ein solches Säugetier umfasst.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Verbindung mit der veterinärmedizinischen Behandlung von anderen Tieren als Menschen, die einer Hem mung der TNF-Produktion bedürfen, eingesetzt werden. TNF-vermittelte Krankheiten zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung bei Tieren umfassen Krankheitszustände wie die oben angegebenen, jedoch insbesondere virale Infektionen. Beispiele solcher Viren schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Katzen-Immunschwäche-Virus (FIV) oder eine andere retrovirale Infektion, wie z. B. das Virus der infektiösen Anämie bei Pferden, Ziegen-Arthritis-Virus, Visna-Virus, Maedi-Virus und andere Lentiviren.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich auch zur Behandlung von Parasiten-, Hefe- und Pilzinfektionen, wenn solche Hefen und Pilze einer Stimulation durch TNF zugänglich sind oder eine TNF-Produktion in vivo hervorrufen werden. Ein bevorzugter Krankheitszustand zur Behandlung ist Pilzmeningitis.
  • Die Verbindungen der Formel (i) liegen vorzugsweise in pharmazeutisch verträglicher Form vor. Mit pharmazeutisch verträglicher Form ist unter anderem ein pharmazeutisch verträglicher Reinheitsgrad gemeint, ausgenommen normaler pharmazeutischer Zusätze, wie Verdünnungsmittel und Träger, wobei kein Material enthalten ist, das bei normaler Dosierung als toxisch betrachtet wird. Ein pharmazeutisch verträglicher Reinheitsgrad wird gewöhnlich mindestens 50%, ausschließlich normaler pharmazeutischer Zusätze, vorzugsweise 75%, bevorzugter 90% und noch bevorzugter 95%, betragen. Wenn hier verwendet, schließt der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" Substanzen ein, die sich zur Verwendung beim Menschen und bei Tieren eignen.
  • Eine Verbindung der Formel (i) oder, wenn zweckmäßig, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon können als solches oder vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzung, die auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, verabreicht werden.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (i) oder, wenn zweckmäßig, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Der Wirkstoff kann zur Verabreichung auf irgendeinem geeigneten Weg formuliert werden, wobei der bevorzugte Weg von der Störung abhängt, wegen der eine Behandlung erforderlich ist, und liegt vorzugsweise in Dosierungseinheitsform oder in einer Form vor, die ein menschlicher Patient sich selbst in einer Einzeldosierung verabreichen kann. Vorteilhafterweise eignet sich die Zusammensetzung zur oralen, rektalen, topischen, parenteralen Verabreichung oder zur Verabreichung über die Atemwege. Die Präparate können so gestaltet sein, dass sie eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs ergeben.
  • Der Begriff parenteral, wie hier verwendet, schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Neben der Behandlung von warmblütigen Tieren wie Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen usw. sind die Verbindungen der Erfindung wirksam bei der Behandlung von Menschen.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können in Form von Tabletten, Kapseln, Sachets, Ampullen, Pulvern, Granulat, Pastillen, Zäpfchen, rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Präparaten, z. B. oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Topische Formulierungen werden ebenfalls in Betracht gezogen, wo dies angebracht ist.
  • Um eine gleichmäßige Verabreichung zu erzielen, ist es bevorzugt, dass eine Zusammensetzung der Erfindung in Form einer Einheitsdosis vorliegt. Darreichungsformen einer Einheitsdosis für die orale Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können herkömmliche Exzipienten, z. B. Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Füllmittel, z. B. mikrokristalline Cellulose, Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Tablettiergleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Zerfallmittel, beispielsweise Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycolat oder mikrokristalline Cellulose, oder pharmazeutisch verträgliche Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat enthalten.
  • Die festen oralen Zusammensetzungen können nach herkömmlichen Verfahren zum Mischen, Einfüllen, Tablettieren oder dgl. hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können eingesetzt werden, um den Wirkstoff in den Zusammensetzungen zu verteilen, bei denen große Mengen an Füllmitteln verwendet werden.
  • Solche Vorgänge sind natürlich im Stand der Technik üblich. Die Tabletten können nach Verfahren beschichtet werden, die bei der gängigen pharmazeutischen Praxis wohlbekannt sind, insbesondere mit einer magensaftresistenten Beschichtung.
  • Orale flüssige Präparate können z. B. in Form von Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung dargeboten werden. Solche flüssigen Präparate können herkömmliche Additive enthalten, z. B. Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel, gehärtete Speisefette, Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi, nichtwässrige Vehikel (welche Speiseöle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, öligartige Ester wie Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol, Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und nach Bedarf herkömmliche Geschmacksstoffe oder farbgebende Mittel.
  • Die Zusammensetzungen können auch in geeigneter Weise zur Verabreichung über die Atemwege als Schnupfmittel oder Aerosol oder Lösung für einen Zerstäuber oder als mikrofeines Pulver zur Insufflation allein oder in Kombination mit einem inerten Träger wie Lactose dargeboten werden. In einem solchen Fall haben die Teilchen des Wirkstoffs geeigneterweise Durchmesser von weniger als 50 μm, z. B. 0,1 bis 50 μm, vorzugsweise weniger als 10 μm, beispielsweise 1 bis 10 μm, 1 bis 5 μm oder 2 bis 5 μm. Falls geeignet, können kleine Mengen anderer Asthmolytika und Bronchodilatatoren, beispielsweise sympathikomimetische Amine, wie z. B. Isoprenalin, Isoetharin, Salbutamol, Phenylephrin und Ephedrin, Corticosteroide wie Prednisolon und Nebennieren-Stimulantien wie ACTH eingeschlossen sein.
  • Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheitsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt und je nach der eingesetzten Konzentration kann sie in dem Vehikel entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektionszwecke gelöst und filtersterilisiert werden, bevor sie in eine geeignete Phiole oder Ampulle eingefüllt und versiegelt wird.
  • Vorteilhafterweise können Adjuvantien, z. B. ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsmittel und Puffer, in dem Vehikel gelöst sein. Zur Erhöhung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in die Ampulle eingefroren und das Wasser im Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf dieselbe Art und Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert statt gelöst wird und nicht durch Filtration sterilisiert werden kann. Die Verbindung kann durch Einwirkung von Ethylenoxid sterilisiert werden, bevor sie in dem sterilen Vehikel suspendiert wird. Vorteilhafterweise ist ein Tensid oder ein Benetzungsmittel in der Zusammensetzung eingeschlossen, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die Zusammensetzungen können in Abhängigkeit von dem Verabreichungsverfahren 0,1 Gew.-% bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-%, des Wirkstoffs enthalten.
  • Verbindungen der Formel (i) oder, wenn zweckmäßig, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon können auch als topische Formulierung in Kombination mit herkömmlichen topischen Exzipienten verabreicht werden.
  • Topische Formulierungen können beispielsweise als Salben, Cremes oder Lotionen, imprägnierte Verbände, Gele, Gelstifte, Spray und Aerosole dargeboten werden und können geeignete herkömmliche Additive, wie z. B. Konservierungsmittel, Lösungsmittel, um das Eindringen des Arzneimittels zu erleichtern, und Weichmacher in Salben und Cremes enthalten. Die Formulierungen können kompatible herkömmliche Träger, wie z. B. Creme- oder Salbengrundstoffe und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen, enthalten.
  • Geeignete Creme-, Lotion-, Gel-, Stift-, Salben-, Spray- oder Aerosol-Formulierungen, welche für Verbindungen der Formel (i) oder, wenn zweckmäßig, für ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon eingesetzt werden können, sind herkömmliche Formulierungen, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, beispielsweise wie in Standard-Handbüchern, z. B. Harry's Cosmeticology, veröffentlicht von Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences, und in den amtlichen Arzneibüchern Großbritanniens und der USA beschrieben.
  • Zweckmäßigerweise wird die Verbindung der Formel (i) oder, wenn zweckmäßig, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon etwa 0,5 bis 20 Gew.-% der Formulierung, vorteilhafterweise etwa 1 bis 10%, beispielsweise 2 bis 5%, umfassen.
  • Die bei der erfindungsgemäßen Behandlung eingesetzte Dosis der Verbindung wird in üblicher Weise mit der Schwere der Störungen, dem Gewicht des Betroffenen und der relativen Wirksamkeit der Verbindung variieren. Jedoch können als allgemeine Richtschnur geeignete Einheitsdosen 0,1 bis 1.000 mg, z. B. 0,5 bis 200, 0,5 bis 100 oder 0,5 bis 10 mg, beispielsweise 0,5, 1, 2, 3, 4 oder 5 mg, betragen, und solche Einheitsdosen können mehr als einmal täglich, beispielsweise 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-mal täglich, jedoch vorzugsweise 1- oder 2-mal täglich, verabreicht werden, so dass die tägliche Gesamtdosis für einen Erwachsenen von 70 kg im Bereich von etwa 0,1 bis 1.000 mg liegt, d. h., im Bereich von etwa 0,001 bis 20 mg/kg/Tag, z. B. 0,007 bis 3, 0,007 bis 1,4, 0,007 bis 0,14 oder 0,01 bis 0,5 mg/kg/Tag, beispielsweise 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 oder 0,2 mg/kg/Tag, und eine solche Therapie kann sich über eine Reihe von Wochen oder Monaten erstrecken.
  • Assay-Verfahren
  • Die zur Bestätigung der Phosphodiesterase IV-Inhibitorwirksamkeit von Verbindungen der Formel (i) angewandten Assays sind herkömmliche Assayverfahren, wie von Schilling et al., Anal. Biochem. 216: 154 (1994), Thompson und Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8: 119 (1979), und Gristwood und Owen, Br. J. Pharmacol. 87: 91P (1986), offenbart.
  • Verbindungen der Formel (i) haben in diesen Assays Aktivität auf Niveaus gezeigt, die denjenigen entsprechen, von denen angenommen wird, dass sie zur Behandlung von mit Phosphodiesterase IV in Beziehung stehenden Krankheitszuständen von Nutzen sind.
  • Das Vermögen von Verbindungen der Formel (i) zur Inhibierung der TNF-Produktion in menschlichen mononukleären Blutzellen aus peripherem Blut (PMBC) wird folgendermaßen gemessen. PMBC werden aus frisch entnommenem Blut oder "Buffy coats" nach herkömmlichen Verfahren präpariert. Die Zellen werden in RPMI 1640 + 1% fötalem Kalbsserum in Gegenwart und Abwesenheit von Inhibitoren ausplattiert. LPS (100 ng/ml) wird zugegeben und die Kulturen werden 22 h lang bei 37°C in einer Atmosphäre von 95% Luft/5% CO2 inkubiert. Die Überstände werden hinsichtlich TNF-α durch ELISA unter Verwendung von im Handel erhältlichen Kits getestet.
  • Abkürzungen
    LPS Lipopolysaccharid (Endotoxin)
    ELISA Enzymimmunoassay
  • Die Aktivität in einem Meerschweinchen-Lungenmodell wird unter Anwendung der von Mauser et al., Am. Rev. Respir. Dis. 148, 1623 (1993) und Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152, 467 (1995) beschriebenen Verfahren gemessen.
  • Das pharmakokinetische Profil der Verbindungen der Erfindung wird an Ratten bestimmt, denen eine Kanüle in die rechte Herzschlagader zur Blutentnahme gelegt wurde. Für die iv Dosierung wird die Verbindung in einer geeigneten FormuVol. DMSlierung hergestellt, z. B. 10% Vol./O, 50% Vol./Vol. PEG 400 in Wasser, und die Gabe erfolgt durch Legen einer Kanüle in die linke Jugularvene. Proben werden 5 min, 0,5, 1, 2, 4, 6 und 8 h nach Gabe gesammelt. Zur oralen Gabe wird die Verbindung in einer geeigneten Formulierung hergestellt, wie z. B. 0,4% Gew./Vol. Methylcellulose in Wasser. Proben werden 0,5, 1, 2, 4, 6 und 8 h nach Gabe gesammelt. In manchen Fällen werden Proben auch 12 h nach Gabe gesammelt. Plasma wird durch Zentrifugieren jeder Blutprobe erhalten und die Wirkstoffkonzentration wird dann nach herkömmlichen Verfahren bestimmt, wie Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie und anschließende Proteinfällung.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Zwischenprodukt 1 6-H-Furo[2,3-c]pyridin-7-on
  • Eine Lösung von Furan-3-acrylsäure (6,2 g) in Aceton (62 ml) wurde bei –10°C (Eis/Methanol) unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gerührt. Triethylamin (5,9 g) wurde in einer Portion zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Isobutylchlorformiat (5,7 g), wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Nach 30 minütigem Rühren wurde eine Lösung von Natriumazid (4,4 g) in Wasser (20 ml) zugetropft, wobei wiederum die Temperatur unter 0°C gehalten wurde, und die sich ergebende Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann auf Eis (300 ml) gegossen und der sich ergebende Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um das Acylazid zu erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung von Diphenylmethan (26 ml) und Tributylamin (7 ml) wurde bei 235°C gerührt. Das Acylazid (6,6 g), das vorstehend hergestellt wurde, wurde portionsweise als Feststoff zugegeben und die sich ergebende Mischung 15 min bei 235°C gerührt, bevor auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 50% Hexan in Ethylacetat bis 2% Methanol in Ethylacetat und anschließende Verreibung mit Diethylether ergab die Titelverbindung (1,7 g) als braunen Feststoff.
    DC Rf 0,26 (Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 2 7-Chlorfuro[2,3-c]pyridin
  • Eine Lösung von 6-H-Furo[2,3-c]pyridin-7-on (1,0 g) in Phosphoroxychlorid (10 ml) wurde 30 min unter trockenem Stickstoff bei 110°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, auf Eis/Wasser (50 ml) gegossen und mit 2 N Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert, die vereinten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und es wurde filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung (1,0 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,75 (Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 3 7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin
  • Eine Lösung von 7-Chlorfuro[2,3-c]pyridin (1,1 g) wurde bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff in 1,4-Dioxan (40 ml) gerührt. Natriummethoxid (1,2 g) wurde zugegeben und die sich ergebende Mischung über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (0,96 g) als braunes Öl zu erhalten.
    DC Rf 0,68 (50% Hexan in Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 4 1-(7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)ethanol
  • Eine Lösung von 7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin (1,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei –78°C unter trockenem Stickstoff gerührt. N-Butyllithium (1,6 N Lösung in Hexanmischung, 6,9 ml) wurde zugetropft und die sich ergebende Lösung 60 min bei –78°C gerührt. Acetaldehyd (5,7 ml) wurde zugegeben und der Rührvorgang wurde bei –78°C für 90 min fortgesetzt, bevor auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylace tat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 50% Hexan in Ethylacetat ergab die Titelverbindung (1,8 g) als braunes Öl.
    DC Rf 0,50 (50% Hexan in Ethylacetat).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
  • Zwischenprodukt 5 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin
  • Ausgehend von 7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin (4,5 g) und Ethyliodid (4,0 ml). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 70% Hexan in Ethylacetat ergab die Titelverbindung (3,0 g) als farbloses Öl.
    DC Rf 0,66 (70% Hexan in Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 6 4-(7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)tetrahydropyran-4-ol
  • Ausgehend von 7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin (1,5 g) und Tetrahydro-4H-pyran-4-on (1,0 ml). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 50% Hexan in Ethylacetat ergab die Titelverbindung (2,5 g) als farbloses Öl.
    DC Rf 0,37 (50% Hexan in Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 7 (7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)methanol
  • Ausgehend von 7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin (2,06 g) und Formaldehyd (27 ml). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 50% Hexan in Ethylacetat ergab die Titelverbindung (1,4 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,45 (50% Hexan in Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 8 2-Brom-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin
  • Ausgehend von 7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin (1,0 g) und Brom (0,34 ml). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 2 : 1 Heptan : Ethylacetat ergab die Titelverbindung (1,25 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,56 (3 : 1 Ethylacetat : Hexan).
  • Zwischenprodukt 9 3-(7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)tetrahydrofuran-3-ol
  • Ausgehend von 7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin (2,5 g) und Dihydrofuran-3-on (1,7 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 50% Ethylacetat in Heptan lieferte die Titelverbindung als braunes Öl (2 g).
    DC Rf 0,33 (50% Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 10 4-Hydroxy-4-(7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ausgehend von 7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin (2 g) und N-tert.-Butyloxycarbonyl-4-piperidinon (2,44 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung (3,07 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,30 (50% Ethylacetat in Hexan.
  • Zwischenprodukt 11 2-Acetyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (0,97 ml) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde bei –55°C unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gerührt. Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (1,7 ml) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde zugetropft und der Rührovorgang wurde 5 min bei –55°C fortgesetzt. 1-(7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)ethanol (1,9 g) in Dimethylsulfoxid (15 ml) wurde zugetropft und der Rührvorgang wurde weitere 15 min fortgesetzt. Triethylamin (6,9 ml) wurde zugegeben und die Mischung weitere 5 min bei –55°C gerührt, bevor auf Raumtemperatur aufgewärmt wurde. Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 50% Hexan in Ethylacetat ergab die Titelverbindung (1,2 g) als hellgelben Feststoff.
    DC Rf 0,66 (50% Hexan in Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 12 7-Methoxy-2-(tetrahydropyran-4-yl)furo[2,3-c]pyridin
  • Eine Lösung von 4-(7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)tetrahydropyran-4-ol (2,5 g) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde bei 0°C unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gerührt. Triethylamin (5,6 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Methansulfonylchlorid (2,3 ml). Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 50% Hexan in Ethylacetat ergab 2-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-7methoxyfuro[2,3-c]pyridin (2,5 g) als farbloses Öl.
  • Eine Lösung von dem Alken (1,0 g) in Ethanol (50 ml) wurde mit Raney-Nickel behandelt und bei Atmosphärendruck 4 h hydriert. Die Mischung wurde über Celite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (1,0 g) als cremiges Öl zu ergeben.
    DC Rf 0,53 (66% Hexan in Ethylacetat).
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt.
  • Zwischenprodukt 13 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)furo[2,3-c]pyridin
  • Ausgehend von 3-(7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)tetrahydrofuran-3-ol (2,02 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 33% Ethylacetat in Heptan lieferte die Titelverbindung als gelbes Gummi (0,9 g).
    DC Rf 0,38 (33% Ethylacetat in Hexan.
  • Zwischenprodukt 14 7-Methoxy-2-methoxymethylfuro[2,3-c]pyridin
  • Natriumhydrid (780 mg) wurde zu einer Lösung von (7-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)methanol (1,4 g) in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wurde 5 min gerührt, bevor Iodmethan (1,5 ml) zugegeben wurde. Der Rührvorgang wurde weitere 3 h fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit Wasser (2 ml) gequencht und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) aufgeteilt, mit Ethylacetat (70 ml) extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und über Säulenchromatographie unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt.
    DC Rf 0,65 (50% Ethylacetat in Hexan)
  • Zwischenprodukt 15 4-Methoxy-4-(7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 4-Methoxy-4-(7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)piperidincarbonsäure-tert.-butylalkohol (8,59 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gerührt. Natriumhydrid (60% in Öl, 1,18 g) wurde portionsweise zugegeben und der Rührvorgang wurde 30 min fortgesetzt. Iodmethan (3,07 ml) wurde zugegeben und der Rührvorgang 80 min fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit Wasser (4 × 100 ml) und Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (10,19 g) als hellgelbe Flüssigkeit zu ergeben.
    DC Rf 0,425 (50% Ethylacetat in Hexan.
  • Zwischenprodukt 16 7-Methoxy-2-pyridin-3-yl-furo[2,3-c]pyridin
  • 2-Brom-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin (0,6 g), Diethyl(3-pyridyl)boran (0,387 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,157 g), Kaliumhydroxid (0,442 g) und Tetrabutylammoniumiodid (0,486 g) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) unter trockenem Stickstoff vereint. Die Mischung wurde 1 h unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 2 : 1 Heptan : Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,30 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,18 (2 : 1 Ethylacetat : Hexan).
  • Zwischenprodukt 17 2-Acetyl-4-brom-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin
  • Eine Lösung von 2-Acetyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin (1,1 g) in Acetonitril (50 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. N-Bromsuccinimid (1,0 g) wurde zugegeben und der Rührvorgang wurde über Nacht fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser (50 ml) gequencht und es wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 33% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung (1,4 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,71 (33% Ethylacetat in Hexan.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
  • Zwischenprodukt 18 2-Ethyl-4-brom-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro(2,3-c]pyridin (3,0 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 80% Hexan in Ethylacetat ergab die Titelverbindung (3,5 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,80 (80% Hexan in Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 19 4-Brom-7-methoxy-2-(tetrahydropyran-4-yl)furo[2,3-c]pyridin
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-(tetrahydropyran-4-yl)furo[2,3-c]pyridin (1,0 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 66% Hexan in Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,83 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,53 (66% Hexan in Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 20 4-Brom-7-methoxy-2-methoxymethylfuro[2,3-c]pyridin
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-methoxymethylfuro[2,3-c]pyridin (200 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung (182 mg) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,65 (25% Ethylacetat in Hexan.
  • Zwischenprodukt 21 4-Brom-7-methoxy-2-pyridin-3-yl-furo[2,3-c]pyridin
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-pyridin-3-yl-furo[2,3-c]pyridin (1,3 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung als cremigen Feststoff (1,38 g).
    DC Rf 0,28 (1 : 1 Hexan : Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 22 4-Brom-7-methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)furo[2,3-c]pyridin
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)furo(2,3-c]pyridin (0,9 g). Nach Extraktion in Dichlormethan (2 × 70 ml) ergab sich die Titelverbindung als orangefarbenes Gummi (1,14 g).
    DC Rf 0,54 (33% Ethylacetat in Heptan).
  • Zwischenprodukt 23 4-(4-Brom-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-methoxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ausgehend von 4-Methoxy-4-(7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (8,93 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 40% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung (6,13 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,60 (50% Ethylacetat in Hexan.
  • Zwischenprodukt 24 4-Brom-2-(1,1-dimethoxyethyl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin
  • Eine Lösung von 2-Acetyl-4-brom-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin (1,4 g) Trimethylorthoformiat (1,1 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,2 g) in trockenem Methanol (50 ml) wurde unter Rückfluss für 3 h erwärmt. Die Mischung wurde abge kühlt und das Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 33% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung (verunreinigt mit 15% 2-Acetyl-4-brom-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin) als weißen Feststoff (1,0 g).
    DC Rf 0,73 (33% Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 25 4-Brom-7-methoxy-2-(4-methoxypiperidin-4-yl)furo[2,3-c]pyridin
  • 4-(4-Brom-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-methoxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,5 g), Dichlormethan (50 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurden vereint und bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1.00 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung (1,2 g) als hellgelbes Öl zu ergeben.
    DC Rf 0,075 (50% Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 26 4-Brom-7-methoxy-2-(4-methoxy-1-methylpiperidin-4-yl)furo[2,3-c]pyridin
  • 4-Brom-7-methoxy-2-(4-methoxypiperidin-4-yl)furo[2,3-c]pyridin (1,2 g), Ameisensäure (0,76 ml) und Formaldehyd (37% Gew./Gew. wässrige Lösung) (0,66 g) wurden vereint und 24 h auf 95°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 2 N Natriumhydroxid-Lösung (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung (0,96 g) als hellgelbes Öl zu ergeben.
    MS [M + H] beobachtet.
  • Zwischenprodukt 27 4-Brom-2-ethyl-6H-furo[2,3-c]pyridin-7-on
  • Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydrid (50 mg) (60% Suspension in Mineralöl) in trockenem N,N-Dimethylformamid (3 ml) unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Ethanthiol (0,09 ml) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugetropft. Nach 10 minütigem Rühren wurde eine Lösung von 2-Ethyl-4-brom-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin (200 mg) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugetropft und die Reaktionsmischung 60 min bei 150°C erwärmt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, mit Ammoniumchlorid-Lösung (25 ml), Wasser (25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit Ethylacetat lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (169 mg).
    DC Rf 0,39 (Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 28 4-Brom-7-difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin
  • Zu einer Lösung von 4-Brom-2-ethyl-6H-furo[2,3-c]pyiridin-7-on (500 mg) in 1,4-Dioxan (30 ml), die auf 100°C erwärmt worden war, wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (250 mg) in Wasser (2 ml) zugetropft. Chlordifluormethan wurde durch die Reaktionsmischung für 15 min geblubbert, wonach man auf Raumtemperatur abkühlen ließ und für 18 h rührte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser (10 ml) gelöst, mit 1 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert und mit Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan liefert die Titelverbindung als weißen Feststoff (240 mg).
    DC Rf 0,60 (20% Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 29 2-(1,1-Dimethoxyethyl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure
  • 4-Brom-2-(1,1-dimethoxyethyl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin (1,0 g), Palladiumacetat (71 mg), Bisdiphenylphosphinopropan (0,26 g), Triethylamin (4,4 ml), Tetrahydrofuran (60 ml) und Wasser (30 ml) wurden in einem Parr-Druckreaktor vereint. Der Reaktor wurde dreimal mit Kohlenmonoxid gespült, bevor er mit Kohlenmonoxid mit 965 kPa (140 psi) gefüllt wurde. Der Reaktor wurde dann 3 Tage auf 90°C erwärmt, bevor abgekühlt und der Druck abgelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in 1 N Natriumhydroxid-Lösung (100 ml) aufgenommen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) gewaschen und dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Die sich ergebende Mischung wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert, die vereinten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Coverdampfung aus Toluol unter Entfernung von überschüssiger Essigsäure ergab die Titelverbindung (verunreinigt mit 30% 2-Acetyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure) als weißen Feststoff (0,66 g).
    DC Rf 0,52 (50% Hexan in Ethylacetat).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
  • Zwischenprodukt 30 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure
  • Ausgehend von 2-Ethyl-4-brom-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin (3,5 g). Die Titelverbindung (2,6 g) wurde als weißer Feststoff erhalten.
    DC Rf 0,61 (50% Hexan in Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 31 7-Methoxy-2-(terahydropyran-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure
  • Ausgehend von 4-Brom-7-methoxy-2-(tetrahydropyran-4-yl)furo[2,3-c]pyridin (1,4 g). Die Titelverbindung (0,9 g) wurde als gelber Feststoff erhalten.
    DC Rf 0,81 (Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 32 7-Methoxy-2-methoxymethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure
  • Ausgehend von 4-Brom-7-methoxy-2-methoxymethylfuro[2,3-c]pyridin (1,44 g) wurde die Titelverbindung (900 mg) als weißer Feststoff erhalten.
    DC Rf 0,19 (50% Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 33 7-Methoxy-2-pyridin-3-yl-furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure
  • Ausgehend von 4-Brom-7-methoxy-2-pyridin-3-yl-furo[2,3-c]pyridin (1,38 g). Die Titelverbindung (0,74 g) wurde als brauner Feststoff erhalten.
    DC Rf 0,21 (10% Methanol in Dichlormethan)
  • Zwischenprodukt 34 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure
  • Ausgehend von 4-Brom-7-methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)furo[2,3-c]pyridin (1,14 g). Die Titelverbindung (0,62 g) wurde als orangefarbenes Gummi erhalten.
    DC Rf 0,49 (10% Methanol in Dichlormethan).
  • Zwischenprodukt 35 2-(1-tert.-Butoxycarbonyl-4-methoxypiperidin-4-yl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure
  • Ausgehend von 4-(4-Brom-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl)-4-methoxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1 g). Die Titelverbindung (0,63 g) wurde als weißer Feststoff erhalten.
    MS [M – H] beobachtet.
  • Zwischenprodukt 36 7-Methoxy-2-(4-methoxy-1-methylpiperidin-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure
  • Ausgehend von 4-Brom-7-methoxy-2-(4-methoxypiperidin-4-yl)furo[2,3-c]-pyridin (0,96 g). Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    MS [M + H] beobachtet.
  • Zwischenprodukt 37 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure
  • Ausgehend von 4-Brom-7-difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin (780 mg). Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff erhalten (360 mg).
    DC Rf 0,11 (20% Ethylacetat in Hexan.
  • Zwischenprodukte 38 und 39 2-(1,1-Dimethoxyethyl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester und 2-Acetyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • 2-(1,1-Dimethoxyethyl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure (0,66 g), p-Nitrophenol (0,32 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümidhydrochlorid (0,49 g) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytisch) in trockenem Dichlormethan (40 ml) wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 33% Hexan in Ethylacetat bis 100% Ethylacetat ergab 2-(1,1-Dimethoxyethyl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (0,51 g) und 2-Acetyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (0,20 g) als weiße Feststoffe.
  • 2-(1,1-Dimethoxyethyl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • DC Rf 0,50 (33% Hexan in Ethylacetat)
  • 2-Acetyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • DC Rf 0,40 (33% Hexan in Ethylacetat).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
  • Zwischenprodukt 40 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure (1,6 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 50% Hexan in Ethylacetat, gefolgt von einer Verreibung mit Diethylether ergab die Titelverbindung (1,6 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,45 (66% Hexan in Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 41 7-Methoxy-2-(tetrahydropyran-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-(tetrahydropyran-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure (0,9 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 50% Hexan in Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,7 g) als gelben Feststoff.
    DC Rf 0,59 (50% Hexan in Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 42 7-Methoxy-2-methoxymethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-methoxymethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure (450 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 30% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung (400 mg) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,76 (30% Ethylacetat in Hexan.
  • Zwischenprodukt 43 7-Methoxy-2-pyridin-3-yl-furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-pyridin-3-yl-furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure (0,790 g). Die Titelverbindung (0,822 g) wurde als hellgelber Feststoff erhalten.
    DC Rf 0,76 (10% Methanol in Dichlormethan).
  • Zwischenprodukt 44 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure (0,62 g). Nach Extraktion in Dichlormethan (50 ml) wurde die Titelverbindung als cremiger Feststoff (0,62 g) erhalten.
    DC Rf 0,62 (2,5% Methanol in Dichlormethan).
  • Zwischenprodukt 45 2-(1-tert.-Butoxycarbonyl-4-methoxypiperidin-4-yl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • Ausgehend von 2-(1-tert.-Butoxycarbonyl-4-methoxypiperidin-4-yl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure (0,63 g). Es war keine Reinigung erforderlich, um die Titelverbindung (0,738 g) als hellgelben Feststoff zu erhalten.
    DC Rf 0,94 (5% Methanol in Dichlormethan).
  • Zwischenprodukt 46 7-Methoxy-2-(4-methoxy-1-methylpiperidin-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-(4-methoxy-1-methylpiperidin-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure (0,83 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan ergab die Titelverbindung (0,65 g) als hellgelben Feststoff.
    DC Rf 0,475 (10% Methanol in Dichlormethan).
  • Zwischenprodukt 47 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • Ausgehend von 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure (350 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (420 mg).
    DC Rf 0,45 (20% Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 48 2-(1,1-Dimethoxyethyl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3-methylpyridin-4-yl)amid
  • Eine Lösung von 4-Amino-3-methylpyridin (0,11 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei 0°C gerührt. Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 1,0 ml) wurde zugegeben und der Rührvorgang wurde 10 min bei 0°C fortgesetzt. 2-(1,1-Dimethoxethyl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (0,20 g) wurde zugegeben und der Rührvorgang wurde 90 min bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser (100 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) und dann Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,15 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,31 (Ethylacetat).
  • Beispiel 1 2-Acetyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlorpyridin-4-yl)amid
  • Eine Lösung von 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (57 mg) in trockenem N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gerührt. Natriumhydrid (21 mg) wurde zugegeben und der Rührvorgang 45 min fortgesetzt. 2-Acetyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (100 mg) wurde zugegeben und die sich ergebende Mischung über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser (100 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) und dann Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 50% Hexan in Ethylacetat ergab die Titelverbindung (12 mg) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,32 (50% Hexan in Ethylacetat).
    Smp 253°C (Zers.)
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
  • Beispiel 2 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlorpyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (0,20 g) und 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (0,11 g). Die Reinigung durch Verreiben mit Ether ergab die Titelverbindung (0,16 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,51 (50% Hexan in Ethylacetat)
    Smp 218–9°C.
  • Beispiel 3 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3-chlorpyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (0,20 g) und 4-Amino-3-chlorpyridin (0,15 g). Die Reinigung durch Säu lenchromatographie über Silica unter Elution mit 50% Hexan in Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,14 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,42 (50% Hexan in Ethylacetat)
    Smp 172–3°C.
  • Beispiel 4 7-Methoxy-2-(tetrahydropyran-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlorpyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-(terahydropyran-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (0,30 g) und 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (0,15 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 50% Hexan in Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,26 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,28 (50% Hexan in Ethylacetat)
    Smp 222–3°C.
  • Beispiel 5 7-Methoxy-2-methozymethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlorpyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-methoxymethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (300 mg) und 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (54 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 1% Methanol in Dichlormethan ergab die Titelverbindung (115 mg) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,4 (1% Methanol in Dichlormethan).
  • Beispiel 6 7-Methoxy-2-methoymethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-methoxymethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (200 mg) und 4-Amino-3,5-dichlorpyridin-N-oxid (300 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan ergab die Titelverbindung (115 mg) als hellgelben Feststoff.
    DC Rf 0,4 (10% Methanol in Dichlormethan).
  • Beispiel 7 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(5-cyanopyrimidin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (200 mg) und 4-Aminopyrimidin-5-carbonnitril (84 mg). Die Reinigung durch Verreibung mit Ethylacetat und Methanol ergab die Titelverbindung (110 mg) als schmutzigweißen Feststoff.
    DC Rf 0,48 (Ethylacetat)
    Smp 237–8°C.
  • Beispiel 8 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3-methoxypyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (170 mg) und 4-Amino-3-methoxypyridin (120 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,14 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,46 (Ethylacetat)
    Smp 144–5°C.
  • Beispiel 9 7-Methoxy-2-pyridin-3-yl-furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-pyridin-3-yl-furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (0,40 g) und 4-Amino-3,5-dichlorpyridin-N-oxid (0,55 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan und anschließend Verreibung mit Ether ergab die Titelverbindung (0,17 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,28 (10% Methanol in Dichlormethan)
    Smp 280–282°C.
  • Beispiel 10 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-(tetrahydropyran-3-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (0,43 g) und 4-Amino-3,5-dichlorpyridin-N-oxid (0,31 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 2,5% Methanol in Dichlormethan ansteigend auf 5% Methanol in Dichlormethan lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,265 g).
    DC Rf 0,45 (10% Methanol in Dichlormethan)
    Smp 235–237°C.
  • Beispiel 11 4-[4-(3,5-Dichlor-1-oxypyridin-4-ylcarbamoyl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl]-4-methoxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ausgehend von 2-(tert.-Butoxycarbonyl-4-methoxypiperidin-4-yl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (0.723 g) und 4-Amino-3,5-di chlorpyridin-N-oxid (0,737 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan und anschließende präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 100% Dichlormethan und dann 5% Methanol in Dichlormethan ergab die Titelverbindung (0,014 g) als orangefarbenen Feststoff.
    DC Rf 0,42 (10% Methanol in Dichlormethan)
    MS [M – H] beobachtet.
  • Beispiel 12 7-Methoxy-2-(4-methoxy-1-methylpiperidin-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-(4-methoxy-1-methylpiperidin-4-yl)furo[2,3-c]-pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (216 mg) und 4-Amino-3,5-dichlorpyridin-N-oxid (263 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 20% Methanol in Dichlormethan ergab die Titelverbindung (65 mg) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,25 (20% Methanol in Dichlormethan)
    MS [M + H] beobachtet.
  • Beispiel 13 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (100 mg) und 4-Amino-3,5-dichlorpyridin-N-oxid (140 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 5 bis 8% Methanol in Dichlormethan und anschließende Verreibung in Diethylether lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (58 mg).
    DC Rf 0,52 (10% Methanol in Dichlormethan)
    Smp 262–264°C (Zers.).
  • Beispiel 14 2-Acetyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3-methylpyridin-4-yl)amid
  • 2-(1,1-Dimethoxyethyl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3-methylpyridin-4-yl)amid (0,15 g), Trifluoressigsäure (0,23 ml) und Wasser (0,50 ml) wurden bei 50°C in Chloroform (20 ml) für 4 h gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (30 ml) und dann Wasser (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (0,11 g) als cremefarbenen Feststoff zu erhalten.
    DC Rf 0,46 (5% Methanol in Ethylacetat)
    Smp 195–6°C.
  • Beispiel 15 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3-methylpyridin-4-yl)amid
  • Eine Lösung von 4-Amino-3-methylpyridin (76 mg) in trockenem N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde bei 0°C unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gerührt. Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,77 ml) wurde zugegeben und der Rührvorgang wurde 10 min bei 0°C fortgesetzt. 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (0,20 g) wurde zugegeben und der Rührvorgang wurde 90 min bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser (100 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) und dann Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit Ethylacetat und anschließende Verreibung mit Diethylether ergab die Titelverbindung (66 mg) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,36 (Ethylacetat)
    Smp 177–8°C.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
  • Beispiel 16 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(2,4,6-trifluorphenyl)amid
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro(2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (0,20 g) und 2,4,6-Trifluoranilin (0,18 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica mit 30% Ethylacetat in Hexan und anschließende Verreibung mit Ether ergab die Titelverbindung (0,068 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,38 (30% Ethylacetat in Hexan)
    MS [M + H] beobachtet.
  • Beispiel 17 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(2,6-dichlor-4-cyanophenyl)amid
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (0,10 g) und 4-Amino-3,5-dichlorbenzonitril (0,12 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica mit 20%, dann 30% und dann 50% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung (0,051 g) als cremefarbenen Feststoff.
    DC Rf 0,125 (20% Ethylacetat in Hexan)
    MS [M + H] beobachtet.
  • Beispiel 18 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(2,6-difluorphenyl)amid
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (0,10 g) und 2,6-Difluoranilin (0,093 ml). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica mit 30% Ethylacetat in Hexan plus 1% Ammoniaklösung und anschließende Verreibung mit Ether ergab die Titelverbindung (0,040 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,27 (30% Ethylacetat in Hexan plus 1% Ammoniaklösung)
    MS [M + H] beobachtet.
  • Beispiel 19 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(4-cyano-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)amid
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (100 mg) und 5-Amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonnitril (71 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica mit 50% Hexan in Ethylacetat und anschließende Verreibung mit Ether ergab die Titelverbindung (17 mg) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,20 (50% Hexan in Ethylacetat)
    MS [M + H] beobachtet.
  • Beispiel 20 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(2-chlor-4-cyano-6-methylphenyl)amid
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (200 mg) und 4-Amino-3-chlor-5-methylbenzonitril (195 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 2% Methanol in Dichlormethan ergab die Titelverbindung (92 mg) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,52 (2,5% Methanol in Dichlormethan)
    Smp 201–3°C.
  • Beispiel 21 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(2,6-dichlor-4-cyanophenyl)amid
  • Ausgehend von 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (100 mg) und 4-Amino-3,5-dichlorbenzonitril (99 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 1% Methanol in Dichlormethan lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (12 mg).
    DC Rf 0,65 (2,5% Methanol in Dichlormethan)
    Smp 208–210°C.
  • Beispiel 22 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(4-cyano-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)amid
  • Ausgehend von 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (100 mg) und 5-Amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonitril (65 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 2 bis 3% Methanol in Dichlormethan und anschließende Verreibung mit Diethylether lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (50 mg).
    DC Rf 0,61 (10% Methanol in Dichlormethan)
    Smp 240–242°C.
  • Beispiel 23 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(2-trifluormethylphenyl)amid
  • Ausgehend von 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (100 mg) und 2-(Trifluormethyl)anilin (0,1 ml). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan und anschließende Verreibung mit Methanol lieferte die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff (43 mg).
    DC Rf 0,63 (50% Ethylacetat in Hexan)
    MS [M + H] beobachtet.
  • Beispiel 24 2-Acetyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3-methyl-1-oxypyridin-4-yl)amid
  • 2-Acetyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3-methylpyridin-4-yl)-amid (0,10 g) und Peressigsäure (36–40% Lösung in Essigsäure, 0,05 ml) in Chloro form (20 ml) wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether verrieben, um die Titelverbindung (0,10 g) als hellgelben Feststoff zu erhalten.
    DC Rf 0,19 (10% Methanol in Ethylacetat)
    Smp 218–9°C.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
  • Beispiel 25 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlorpyridin-4-yl)amid (0,15 g). Die Reaktion wurde 17 Tage gerührt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 5% Methanol in Ethylacetat ergab die Titelverbindung (84 mg) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,30 (5% Methanol in Ethylacetat)
    Smp 240°C (Zers.).
  • Beispiel 26 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3-chlor-1-oxypyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3-chlorpyridin-4-yl)amid (0,11 g). Die Reaktion wurde 8 Tage gerührt. Die Titelverbindung (0,12 g) wurde als weißer Feststoff erhalten.
    DC Rf 0,47 (10% Methanol in Ethylacetat)
    Smp 185–6°C.
  • Beispiel 27 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3-methyl-1-oxypyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3-methylpyridin-4-yl)amid (54 mg). Die Reaktion wurde 2 Tage gerührt. Verreibung mit Diethylether ergab die Titelverbindung (55 mg) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,10 (10% Methanol in Ethylacetat)
    Smp 212–3°C.
  • Beispiel 28 7-Methoxy-2-(tetrahydropyran-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-(tetrahydropyran-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlorpyridin-4-yl)amid (240 mg). Die Reaktion wurde 6 h bei 70°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 5% Methanol in Ethylacetat und anschließende Verreibung mit Diethylether ergab die Titelverbindung (100 mg) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,29 (5% Methanol in Ethylacetat)
    Smp 238–9°C.
  • Beispiel 29 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3-methoxy-1-oxypyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3-methoxypyridin-4-yl)amid (75 mg). Die Reaktion wurde 11 Tage gerührt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan und dann 20% Methanol in Dichlormethan ergab die Titelverbindung (20 mg) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,08 (10% Methanol in Ethylacetat)
    Smp 185°C (Zers.).
  • Beispiel 30 7-Methoxy-2-(1-oxypyridin-3-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-pyridin-3-yl-furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid (0,06 g). Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan ergab die Titelverbindung (0,018 g) als weißen Feststoff.
    DC Rf 0,20 (90 : 10 : 1 Dichlormethan : Methanol : Triethylamin)
    Smp 283–285°C.
  • Beispiel 31 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)amid
  • Dieses Beispiel wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 durchgeführt, aber ausgehend von 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (200 mg) und 3,5-Dimethylisoxazol-4-ylamin (118 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Silica unter Elution mit 30% Ethylacetat in Hexan und anschließende Verreibung in Diethylether lieferte die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff (18 mg).
    DC Rf 0,38 (50% Ethylacetat in Hexan)
    MS [M + H] beobachtet.

Claims (23)

  1. Verbindung der Formel (i)
    Figure 00430001
    worin X und Y unabhängig CH, N oder N-Oxid sind, mit der Maßgabe, dass X und Y nicht beide CH darstellen; Z CO oder CS ist; R1 Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenen; R2 CF3, H, CN, C(=NOR9)R6, Alkyl-C(=NOR9)R6, S(O)pR6, SO2NR12R13, CONR12R13, OR9, NR6R15, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R8; Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl, deren Aryl/Heteroaryl-Gruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R7 oder Alkyl-R10 substituiert sein können und deren Alkylgruppierungen mit einem oder mehreren R8 substituiert sein können, oder Heterocyclo oder Heterocycloalkyl, deren Heterocyclogruppierung gegebenenfalls mit einem oder mehreren R11 oder Alkyl-R10 substituiert sein kann und deren Alkylgruppierung gegebenenfalls mit einem oder mehreren R8 substituiert sein kann, ist; R3 H, Alkyl oder Halogen ist; R4 H oder Alkyl ist; R5 Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert an irgendeiner Position mit (einem oder mehreren) Substituenten Alkyl-R10 oder R7; R6 Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocyclo oder Heterocycloalkyl ist, deren Cycloalkyl/Alkyl-Gruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R8 substituiert sein können, deren Aryl/Heteroaryl-Gruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R7 oder Alkyl-R10 substituiert sein können und deren Heterocyclogruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R11 oder Alkyl-R10 substituiert sein können; R7 Alkyl oder R17 ist; R8 Carbonylsauerstoff (=O) oder R10 ist; R9 H oder R6 ist; R10 CO2R16, CONR12R13, SO2NR12R13, OH, OR12, CN, CF3, NR12R15, COR12, S(O)pR12, NHSO2CF3, NO2, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R18, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R18, oder Heterocyclo, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R19, ist; R11 Carbonylsauerstoff, Alkyl oder R10 ist; R12 und R13 gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclo, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl sind oder NR12R13 einen heterocyclischen Ring darstellt, deren Aryl/ Heteroaryl-Gruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R18 substituiert sein können und deren Heterocyclogruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R19 substituiert sein können; R15 H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclo, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heterocyclocarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl und Heterocyclosulfonyl ist, deren Aryl/Heteroaryl-Gruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R18 substituiert sein können und deren Heterocyclogruppierungen gegebenenfalls mit einem oder mehreren R19 substituiert sein können; R16 H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocyclo oder Heterocycloalkyl ist; R17 Halogen oder R10 ist; R18 Alkyl, Alkoxy, CF3, Halogen, CN oder CO2R16 ist; R19 Alkyl, Alkoxy, CF3, Arylalkyl, Carbonylsauerstoff CN oder CO2R16 ist; p 0 bis 2 ist; Cycloalkyl ein nicht aromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist; Aryl ein mono- oder multicyclischer aromatischer Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist; Heteroaryl ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches mono- oder multicyclisches Kohlenwasserstoff-Ringsystem ist, in dem ein oder mehrere Ringatome N, O oder S sind; und Heterocyclo ein 4- bis 10-gliedriges gesättigtes oder teilweise gesättigtes mono- oder multicyclisches Kohlenwasserstoff-Ringsystem ist, in dem ein oder mehrere Ringatome N, O oder S sind; und N-Oxide und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z CO ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R1 CH3 oder CHF2 ist.
  4. Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin R4 H ist.
  5. Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin R5 Phenyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrazolyl, Imidazolyl oder Isoxazolyl ist, die jeweils an irgendeiner Position mit (einem oder mehreren) Substituenten R7 ausgewählt aus Alkyl, CF3, Halogen und CN substituiert sein können.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R5 Phenyl, Pyrimidinyl, Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, die jeweils an irgendeiner Position mit (einem oder mehreren) Substituenten ausgewählt aus Alkyl, CF3, Halogen und CN substituiert sein können.
  7. Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin X N ist und Y CH ist oder X CH ist und Y N ist.
  8. Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin R2 Alkyl oder Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit (einem oder mehreren) R8, Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit (einem oder mehreren) R7 oder Alkyl-R10, oder Heterocyclo, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R11 oder Alkyl-R10, ist.
  9. Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin R10 nicht OH oder NO2 ist und R19 nicht Alkoxy ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-Acetyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)amid, 2-Acetyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3-methylpyridin-4-yl)amid oder 2-Acetyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3-methyl-1-oxypyridin-4-yl)amid ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)amid, 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3-chlorpyridin-4-yl)amid, 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3-methylpyridin-4-yl)amid, 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid, 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3-chlor-1-oxypyridin-4-yl)amid oder 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3-methyl-1-oxypyridin-4-yl)amid ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, welche 7-Methoxy-2-(tetrahydropyran-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)amid, 7-Methoxy-2-methoxymethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)amid, 7-Methoxy-2-methoxymethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid, 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(5-cyanopyrimidin-4-yl)amid, 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3-methoxypyridin-4-yl)amid, 7-Methoxy-2-pyridin-3-ylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid, 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid, 4-[4-(3,5-Dichlor-1-oxypyridin-4-ylcarbamoyl)-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-yl]-4-methoxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 7-Methoxy-2-(4-methoxy-1-methylpiperidin-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid, 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid, 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(2,4,6-trifluorphenyl)amid, 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(2,6-dichlor-4-cyanophenyl)amid, 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(2,6-difluorphenyl)amid, 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(4-cyano-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)amid, 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(2-chlor-4-cyano-6-methylphenyl)amid, 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(2,6-dichlor-4-cyanophenyl)amid, 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(4-cyano-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)amid, 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(2-trifluormethylphenyl)amid, 7-Methoxy-2-(tetrahyd ropyran-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid, 2-Ethyl-7-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3-methoxy-1-oxypyridin-4-yl)amid, 7-Difluormethoxy-2-ethylfuro[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)amid oder 7-Methoxy-2-(1-oxypyridin-3-yl)furo[2,3-c]pyridin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid ist.
  13. Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch in Form eines Enantiomers davon.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung für die therapeutische Verwendung umfassend eine Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
  15. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung eines Krankheitszustands, der durch Inhibierung von Phosphodiesterase IV oder Tumor-Nekrose-Faktor moduliert werden kann, oder der ein pathologischer Zustand ist, welcher mit einer Funktion von Phosphodiesterase IV, Eosinophil-Akkumulation oder einer Funktion des Eosinophils assoziiert ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Krankheitszustand eine Entzündungskrankheit oder eine Autoimmunkrankheit ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Krankheitszustand aus Asthma, chronischer Bronchitis, chronischer Lungenentzündung, chronischer obstruk tiver Atemwegerkrankung, atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis, Psoriasis, Arthritis, rheumatoider Arthritis, Gelenkentzündung, atopischem Ekzem, Schlaganfall, Knochenresorptionserkrankung, Osteoporose, Multipler Sklerose und entzündlicher Darmerkrankung ausgewählt ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Krankheitszustand aus Urtikaria, allergischer Konjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis, Augenentzündung, allergischen Reaktionen im Auge, eosinophilem Granulom, gichtartiger Arthritis und anderen arthritischen Zuständen, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Diabetes insipidus, Keratose, zerebraler Senilität, Multünfarktdemenz, seniler Demenz, mit der Parkinson-Krankheit assoziierter Gedächtnisbeeinträchtigung, Depression, Herzstillstand, Claudicatio intermittens, rheumatischer Spondylitis, Osteoarthritis, Sepsis, septisch-toxischem Schock, Endotoxinschock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, akutem Atemnotsyndrom, Hirnmalaria, Silikose, pulmonärer Sarkoidose, Reperfusionsschädigung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantat-Abstoßung, Infektionsbedingtem Fieber oder Myalgie, Malaria, HIV, AIDS, ARC, Kachexie, Keloidbildung, Narbengewebebildung, Pyresis, systemischem Lupus erythematodes, Diabetes mellitus Typ 1, Bechet-Krankheit, Nephritis mit Purpura anaphylacta, chronischer Glomerulonephritis, Leukämie, Dyskinesia tarda, Hefe- oder Pilzinfektion, Zuständen, die einen Schutz des Magens erfordern, und neurogener Entzündungskrankheit, die mit Reizung und Schmerz assoziiert ist, ausgewählt ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Krankheitszustand Asthma ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 16, worin der Krankheitszustand chronisch obstruktive Atemwegerkrankung oder chronische Bronchitis ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Krankheitszustand atopische Dermatitis, allergische Rhinitis oder atopisches Ekzem ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Krankheitszustand rheumatoide Arthritis oder Gelenkentzündung ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Krankheitszustand ulzeröse Kolitis oder Morbus Crohn ist.
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