DE60103129T2 - Benzofurancarboxamide und deren therapeutische verwendung - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen und ihre Formulierung und Verwendung als Pharmazeutika.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Wirkungsweisen von Phosphodiesterasen sowie des Tumornekrosefaktors (TNF) und die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten der Inhibitoren davon sind in WO-A-97/44337 und den US-Patentschriften Nr. 5925636 und 5972936 beschrieben. Diese Druckschriften beschreiben Benzofurane mit einer solchen Aktivität.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt neue Verbindungen mit therapeutischer Anwendungsmöglichkeit bereit, insbesondere zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit Proteinen einhergehen, die eine zelluläre Aktivität vermitteln, beispielsweise durch Hemmung von TNF und/oder PDE IV. Erfindungsgemäß weisen die Verbindungen die Formel (i) auf:
    Figure 00010001
    worin
    R1 C1–3-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist;
    R2 CH2OCH3 oder 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl ist;
    R3 eine Pyrazol-, Imidazol- oder Isoxazolgruppe der Teilformel (A), (B) oder (C)
    Figure 00020001
    ist;
    R4 C1–3-Alkyl ist; und
    R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils C1–3-Alkyl, Halogen, CF3 oder CN darstellen;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Zusammenfassend stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Auswahl im Umfang der WO-A-97/44337 dar. Die neuen Verbindungen weisen eine hervorragende in vivo Aktivität auf.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Vermittlung oder Hemmung der enzymatischen oder katalytischen Aktivität von PDE IV in einem Säuger, der dessen bedarf, zur Hemmung der Produktion von TNF in einem Säuger, der dessen bedarf, bereit, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (i) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger umfasst.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Der Begriff "C1–3-Alkyl" bedeutet Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
  • Eine Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besitzt die Formel (i), worin R1, CH3 oder CHF2 ist.
  • R3 kann insbesondere ein Pyrazol der Teilformel (A) oder ein Isoxazol der Teilformel (C) sein. Wenn R3 eine Pyrazolgruppierung ist, ist R4 insbesondere CH3, und R5 ist insbesondere CN, CH3, Cl oder CF3. Wenn R3 eine Isoxazolgruppierung ist, ist R5 insbesondere CH3, CF3 oder CN, und R6 ist insbesondere CH3, CF3 oder CN.
  • Die Verbindungen der Beispiele sind besonders bevorzugt.
  • In der Fachwelt wird davon ausgegangen, dass die Verbindungen der Formel (i), worin R2 Tetrahydrofuran darstellt, ein chirales Zentrum enthalten. Die Erfindung betrifft sowohl Enantiomere als auch sämtliche Gemische davon, einschließlich racemischer Gemische.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (i), die eine basische Gruppe enthalten, bilden Säure-Additionssalze. Geeignete Säure-Additionssalze umfassen pharmazeutisch verträgliche anorganische Salze, wie das Sulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Borat-, Hydrochlorid- und Hydrobromidsalz, und pharmazeutisch verträgliche organische Säure-Additionssalze, wie das Acetat-, Tartrat-, Maleat-, Citrat-, Succinat-, Benzoat-, Ascorbat-, Methansulphat-, α-Ketoglutarat-, α-Glycerophosphat- und Glucose-1-phosphatsalz. Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (i) werden unter Anwendung herkömmlicher Verfahrensweisen hergestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonsäure der Formel (ii) mit einem geeigneten Amin der Formel (iii) hergestellt werden, wie in WO 97/44337 beschrieben. Die Carbonsäuren der Formel (ii) können zweckmäßigerweise aus Verbindungen der Formel (iv) durch Bromierung und anschließende Palladium-katalysierte Carbonylierung, wie in WO 97/44337 beschrieben, hergestellt werden. Amine der Formel (iii) sind entweder im Handel erhältlich, bereits beschriebene Verbindungen oder werden unter Anwendung von Standardbedingungen, die der Fachwelt bekannt sind, hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (iv), worin R1 Methyl darstellt und R2 CH2OCH3 darstellt, können zweckmäßigerweise aus o-Vanillin, wie nachstehend gezeigt, hergestellt werden. o-Vanillin wird mit Bromacetaldehyddimethylacetal in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, günstigerweise bei erhöhter Temperatur behandelt. Das resultierende Acetal kann anschließend cyclisiert werden, beispielsweise durch Erhitzen in Essigsäure unter Bereitstellung von 7-Methoxybenzofuran-2-carbaldehyd. Der Aldehyd kann unter Verwendung jedes geeigneten Reduktionsmittels, das der Fachwelt bekannt ist, wie Natriumborhydrid, reduziert werden. Der resultierende Alkohol kann unter Verwendung jedes geeigneten Methylierungsmittels, wie Methyliodid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, methyliert werden.
  • Figure 00040001
  • Die Verbindungen der Formel (iv), worin R1 Methyl darstellt und R2 3-Tetrahydrofuranyl darstellt, können aus 7-Methoxybenzofuran, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden. 7-Methoxybenzofuran kann durch Behandlung mit jeder geeigneten Base, wie Butyllithium, deprotoniert und das resultierende Anion an Tetrahydrofuran-3-on addiert werden. Der resultierende Alkohol kann in eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, übergeführt und anschließend eliminiert werden. Das so gebildete Alken kann unter Verwendung jedes geeigneten Reduktionsmittel, wie Raney-Nickel und Wasserstoff, gebildet werden.
  • Figure 00040002
  • Die Verbindungen der Formel (iv), worin R1 Methyl darstellt und R2 2-Tetrahydrofuranyl darstellt, können aus 7-Methoxybenzofuran-2-carbaldehyd, wie nachstehend gezeigt, hergestellt werden. Ein entsprechend geschütztes Grignard-Reagenz, das sich von 1,3-Propandiol ableitet, kann an 7-Methoxybenzofuran-2-carbaldehyd addiert und die Schutzgruppe sodann entfernt werden. Eine geeignete Schutzgruppe kann terf-Butyldimethylsilyl sein, die unter Anwendung beliebiger, der Fachwelt bekannter Standardbedingungen, beispielsweise durch Tetrabutylammoniumfluorid, entfernt werden kann. Die Cyclisierung des resultierenden Diols kann unter Anwendung geeigneter Bedingungen, wie p-Toluolsulphonsäure und Molekularsiebe, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, erzielt werden.
  • Figure 00050001
  • Die Verbindungen der Formel (iv), worin R1 Difluormethoxy darstellt, können durch Demethylierung und anschließende Difluormethylierung von geeigneten Zwischenproduktn, worin R1 Methyl darstellt, hergestellt werden. Eine solche Demethylierung kann unter Verwendung sämtlicher, der Fachwelt bekannter Bedingungen durchgeführt werden. Geeignete Bedingungen umfassen die Verwendung von Ethanthiolat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, bei einer geeigneten Temperatur. Geeignete Temperaturen umfassen erhöhte Temperaturen, günstigerweise 140°C. Die Difluormethylierung der resultierenden Phenole kann unter Anwendung von allen der Fachwelt bekannten Bedingungen durchgeführt werden. Geeignete Bedingungen umfassen die Verwendung von Chlordifluormethan und eine geeignete Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer geeigneten Temperatur. Günstigerweise wird die Reaktion in Dioxan als Lösungsmittel unter Verwendung von wässrigem Natriumhydroxid als Base durchgeführt. Erhöhte Temperaturen, wie die Rückflusstemperatur, können eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen (i) sind zur Prävention und Behandlung einer TNF-vermittelten Krankheit oder von Krankheitszuständen geeignet, womit beliebige und sämtliche Krankheitszustände gemeint sind, wobei TNF eine Rolle spielt, entweder durch Produktion von TNF selbst oder durch TNF, das zu einem weiteren Cytokinin führt, das freigesetzt wird, wie IL-1 oder IL-6, jedoch nicht darauf begrenzt. Ein Krankheitszustand, wobei IL-1 beispielsweise eine Hauptkomponente ist, deren Produktion oder Wirkung übersteigert ist, oder die als Antwort auf TNF sezerniert wird, würde darum als durch TNF-vermittelter Krankheitszustand betrachtet werden. Da TNF-β (auch bekannt als Lymphothoxin) eine enge Strukturhomologie mit TNF-α, aufweist (auch bekannt als Cachectin) und da sie jeweils ähnliche biologische Antworten auslösen und an den gleichen Zellrezeptor binden, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt und somit hier, wenn nicht anderweitig ausdrücklich betont, insgesamt als "TNF" bezeichnet.
  • PDE-IV-Inhibitoren sind bei der Behandlung einer Vielzahl von allergischen und entzündlichen Krankheiten geeignet, einschließlich: Asthma, chronische Bronchitis, atopische Dermatitis, atopisches Ekzem, Urtikaria, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis, Entzündung des Auges, allergische Reaktionen im Auge, eosinophiles Granulom, Psoriasis, Bechet Krankheit, Erythematose, anaphylaktoide Purpura-Nephritis, Gelenkentzündung, Arthritis, rheumatoide Arthritis und andere arthritische Zustände, wie rheumatoide Spondylitis und Osteoarthritis, septischer Schock, ulzerative Kolitis, Morbus Crohn, Reperfusionsverletzung von Myokard und Gehirn, chronische Glomerulonephritis, endotoxischer Schock und Atemnotsyndrom der Erwachsenen. Zusätzlich sind PDE IV-Inhibitoren bei der Behandlung von Diabetes insipidus und Zuständen, die mit einer zerebralen metabolischen Hemmung einhergehen, wie zerebrale Senilität, senile Demenz (Alzheimer Krankheit), Gedächtnisstörung (in Verbindung mit Parkinson Krankheit), Depression und Multiinfarkt-Demenz, geeignet. PDE-IV-Inhibitoren sind auch unter Bedingungen geeignet, die durch eine neuroprotektive Aktivität verbessert werden, wie Herzstillstand, Schlaganfall und intermittierendes Hinken. Zusätzlich könnten PDE-IV-Inhibitoren als Magenschutzmittel Brauchbarkeit besitzen. Eine spezielle Ausführungsform der erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahren ist die Behandlung von Asthma.
  • Die Viren, die hier zur Behandlung betrachtet werden, sind diejenigen, die als Ergebnis einer Infektion TNF produzieren, und diejenigen, die gegenüber einer Hemmung, wie durch abnehmende Replikation, direkt oder indirekt, durch die TNF-Inhibitoren der Formel (i) empfindlich sind. Solche Viren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Zytomegalovirus (CMV), Influenzavirus, Adenovirus und die Viren der Herpesgruppe, wie Herpes zoster und Herpes simplex, jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung der Verbindungen (i), wie bei der Herstellung eines Medikaments, das bei einem Verfahren zur Behandlung eines Säugers verwendet wird, der mit einem Human Immunodeficiency Virus (HIV) befallen ist, welches die Verabreichung einer wirksamen TNF-hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (i) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in einem solchen Säuger umfasst.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, im Gegensatz zu Menschen, auch in Zusammenhang mit der veterinärmedizinischen Behandlung von Tieren, die der Hemmung der TNF-Produktion bedürfen, verwendet werden. TNF-vermittelte Krankheiten zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung bei Tieren umfassen Krankheitszustände, wie diejenigen, die oben angegeben sind, allerdings insbesondere Virusinfektionen. Beispiele für solche Viren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, den Feline Immunodeficiency Virus (FIV) oder eine andere retrovirale Infektion, wie den infektiösen Anämie-Virus bei Pferden, den Arthritis-Virus bei Ziegen, den Visna-Virus, den Maedi-Virus und andere Lentiviren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Behandlung von Parasiten-, Hefe- und Pilzinfektionen geeignet, wo solche Hefen und Pilze gegenüber der Regulierung nach oben durch TNF empfindlich sind oder die TNF-Produktion in vivo auslösen. Ein bevorzugter Krankheitszustand zur Behandlung ist die Pilzmeningitis.
  • Die Verbindungen der Formel (i) sind in der pharmazeutisch verträglichen Form bevorzugt. Pharmazeutisch verträgliche Form bedeutet inter alia ein pharmazeutisch verträgliches Reinheitsniveau, ausschließlich normaler pharmazeutischer Hilfsstoffe, wie Verdünnungsmittel und Träger, und ausschließlich jedes Materials, das bei normalen Dosierungsniveaus als toxisch angesehen wird. Ein pharmazeutisch verträgliches Reinheitsniveau beträgt in der Regel mindestens 50 %, ausschließlich normaler pharmazeutischer Hilfsstoffe, vorzugsweise 75 %, mehr bevorzugt 90 % und noch mehr bevorzugt 95 %. Wie hier verwendet, umfasst der Begriff "pharmazeutisch verträglich" Materialien, die sowohl für den humanmedizinischen als auch veterinärmedizinischen Gebrauch geeignet sind.
  • Eine Verbindung der Formel (i) oder gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon kann per se oder vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzung, die auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, verabreicht werden.
  • Demnach stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (i) oder gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Die wirksame Verbindung kann zur Verabreichung auf einem beliebigen geeigneten Weg formuliert sein, wobei der bevorzugte Weg von der Störung abhängt, für die die Behandlung erforderlich ist, und sie liegt vorzugsweise in einer Dosierungseinheitsform oder in einer Form vor, die ein menschlicher Patient sich selbst in einer Einzeldosis verabreichen kann. Zweckmäßigerweise ist die Zusammensetzung zur oralen, rektalen, topischen, parenteralen Verabreichung oder zur Verabreichung über die Atemwege geeignet. Die Präparationen können so ausgelegt sein, dass sie eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs ergeben.
  • Der Begriff parenteral, wie hier verwendet, umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken.
  • Zusätzlich zu der Behandlung warmblütiger Tiere, wie Mäuse, Ratten, Pferde, Rindvieh, Schafe, Hunde, Katzen, etc., sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Menschen wirksam.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Beutel, Röhrchen, Pulvern, Granulatkörnern, Lutschpastillen, Suppositorien, wiederherstellbaren Pulvern oder Flüssigpräparationen, wie orale oder sterile, parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Auch topische Formulierungen werden gegebenenfalls in Erwägung gezogen.
  • Um eine reproduzierbare Verabreichung zu erhalten, ist es bevorzugt, dass eine erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Dosierungseinheit vorliegt. Dosierungseinheits-Darreichungsformen zur oralen Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können herkömmliche Hilfsstoffe enthalten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; tablettierende Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat; Zerfallshilfen, beispielsweise Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat.
  • Feste orale Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Es können wiederholte Mischvorgänge angewandt werden, um den Wirkstoff überall in diesen Zusammensetzungen, die große Mengen an Füllstoffen einsetzen, zu verteilen.
  • Solche Vorgänge sind natürlich in der Technik gebräuchlich. Die Tabletten können durch in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannte Verfahren beschichtet werden, insbesondere mit einer enterischen Beschichtung.
  • Orale Flüssigpräparationen können in Form von beispielsweise Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder mit einem anderen geeigneten Hilfsstoff vor Gebrauch dargereicht werden. Solche Flüssigpräparationen können herkömmliche Hilfsstoffe enthalten, wie Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte Speisefette, Emulsionsmittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi, nicht wässrige Hilfsstoffe (die Speiseöle einschließen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölsäureester, wie Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsstoffe, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und falls gewünscht, herkömmliche Aromastoffe oder Farbmittel.
  • Die Zusammensetzungen können zweckmäßigerweise auch zur Verabreichung über die Atemweg oder zum Schnupfen oder als Aerosol oder Lösung für einen Vernebler oder als mikrofeines Pulver zur Insufflation, allein oder in Kombination mit einem inerten Träger, wie Lactose, dargereicht werden. In einem solchen Fall weisen die Teilchen der wirksamen Verbindung zweckmäßigerweise Durchmesser von weniger als 50 μm auf, wie 0,1 bis 50 μm, vorzugsweise weniger als 10 μm, beispielsweise 1 bis 10 μm, 1 bis 5 μm oder 2 bis 5 μm. Wo angemessen, können kleine Mengen von anderen Antiasthmatika und Bronchiodilatoren, beispielsweise sympathomimetische Amine, wie Isoprenalin, Isoetharin, Salbutamol, Phenylephrin und Ephedrin; Corticosteroide, wie Prednisolon und Adrenalin-Stimulantien, wie ACTH, eingeschlossen sein.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Hilfsstoffs fluide Einheitsdosierungsformen hergestellt, und in Abhängigkeit von der verwendeten Konzentration können sie in dem Hilfsstoff entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Lösungsherstellung kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und vor dem Abfüllen in ein geeignetes Röhrchen oder einer Ampulle und vor dem luftdichten Verschließen Filter-sterilisiert werden.
  • Zweckmäßigerweise können die Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsmittel und Puffermittel, in dem Hilfsstoff gelöst werden. Zur Steigerung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Röhrchen tiefgefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung in dem Hilfsstoff suspendiert, anstatt gelöst wird und die Sterilisation nicht durch Filtration vorgenommen werden kann. Die Verbindung kann durch Exposition gegenüber Ethylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Hilfsstoff sterilisiert werden. Zweckmäßigerweise ist zur leichteren gleichmäßigen Verteilung der Verbindung ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel eingeschlossen.
  • Die Zusammensetzungen können, in Abhängigkeit von dem Verabreichungsverfahren, 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10–60 Gew.-% des wirksamen Materials enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel (i) oder gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon können auch als topische Formulierung in Kombination mit herkömmlichen topischen Hilfsstoffen verabreicht werden.
  • Topische Formulierungen können beispielsweise als Salben, Cremes oder Lotionen, imprägnierte Wundauflagen, Gele, Gelstifte, Spray und Aerosole dargereicht werden und können geeignete herkömmliche Hilfsstoffe, wie Konservierungsstoffe, Lösungsmittel, um das Arzneimittel-Eindringen zu unterstützen, und Erweichungsmittel in Salben und Cremen enthalten. Die Formulierungen können kompatible herkömmliche Träger, wie Creme- oder Salbengrundlagen, und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen enthalten.
  • Geeignete Creme-, Lotion-, Gel-, Stift-, Salben-, Spray- oder Aerosolformulierungen, die für die Verbindungen der Formel (i) oder gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verwendet werden können, sind zweckmäßige, aus der Technik gut bekannte Formulierungen, beispielsweise wie in den Standard-Lehrbüchern beschrieben, wie Harry's Cosmeticology, veröffentlicht von Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences und die britische und US-Pharmacopoeia.
  • Zweckmäßigerweise macht die Verbindung der Formel (i) oder gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon etwa 0,5 bis 20 Gew.-% der Formulierung, günstigerweise etwa 1 bis 10 %, beispielsweise 2 bis 5 % aus.
  • Die Dosis der bei der Behandlung der Erfindung verwendeten Verbindung variiert üblicherweise je nach Schwere der Störungen, Gewicht der leidenden Person und relativer Wirksamkeit der Verbindung. Allerdings können als allgemeine Richtlinie geeignete Dosierungseinheiten 0,1 bis 1000 mg sein, wie 0,5 bis 200, 0,5 bis 100 oder 0,5 bis 10 mg, beispielsweise 0,5, 1, 2, 3, 4, oder 5 mg; und solche Dosierungseinheiten können mehr als einmal am Tag, beispielsweise 2, 3, 4, 5 oder 6 mal am Tag, allerdings vorzugsweise 1 oder 2 mal am Tag verabreicht werden, so dass die Tages-Gesamtdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen im Bereich von etwa 0,1 bis 1000 mg liegt, d.h. im Bereich von etwa 0,001 bis 20 mg/kg/Tag, wie 0,007 bis 3, 0,007 bis 1,4, 0,007 bis 0,14 oder 0,01 bis 0,5 mg/kg/Tag, beispielsweise 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 oder 0,2 mg/kg/Tag. Eine solche Therapie kann sich über eine Anzahl von Wochen oder Monate erstrecken.
  • Testverfahren
  • Die zur Bestätigung der Phosphodiesterase-IV-Inhibitoraktivität der Verbindungen der Formel (I) verwendeten Tests sind Standardtestverfahren, wie offenbart von Schilling et al, Anal. Biochem. 216:154 (1994), Thompson und Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8:119 (1979) und Gristwood und Owen, Br. J. Pharmacol. 87:91P (1986).
  • Die Verbindungen der Formel (i) haben Aktivität bei Konzentrationen gezeigt, die mit denjenigen im Einklang stehen, die in diesen Tests zur Behandlung von Phosphodiesterase-IV-verwandten Krankheitszuständen als geeignet angenommen wurden.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (i) zur Hemmung der TNF-Produktion bei menschlichen peripheren, mononukleären Blutzellen (PMBC) wird wie folgt gemessen. Die PMBC werden durch Standardverfahren aus frisch abgenommenem Blut oder aus der "Leukozyten- und Thrombozytenschicht" hergestellt. Die Zellen werden in RPMI1640 + 1% fetalem Kälberserum in Gegenwart und Abwesenheit von Inhibitoren ausplattiert. LPS (Lipopolysaccarid (Endotoxin); 100 ng/ml) wird zugesetzt, und die Kulturen werden 22 h bei 37°C in einer Atmosphäre von 95 % Luft/5 % CO2 inkubiert. Die Überstände werden durch ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) unter Verwendung von im Handel erhältlichen Kits auf TNFα getestet.
  • Die Aktivität in einem Mehrschweinchen-Lungenmodell wird unter Anwendung der von Mauser et al, Am. Rev. Respir. Dis. 148:1623 (1993) und Am. J. Respir. Crit. Gare Med. 152:467 (1995) beschriebenen Verfahrensweisen gemessen.
  • Die Verbindung von Beispiel 2 von WO-A-97/44337 zeigt im Mehrschweinchenmodell 41 % Eosinophilenhemmung bei einer Dosierung von 30 mg/kg. Beispiel 10 (hier repräsentativ für die vorliegende Erfindung) erreicht bei einer Dosierung von 3 mg/kg eine Hemmung von 35 %.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Zwischenprodukt 1: 2-(2-Formyl-6-methoxyphenoxy)acetaldehyd-dimethylacetal
  • o-Vanillin (20 g) und Kaliumcarbonat (18 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (80 ml) bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Bromacetaldehyddimethylacetat (24 g) wurde zugetropft, wobei gewährleistet wurde, dass die Temperatur nicht über 50°C anstieg. Sodann wurde das Gemisch 4 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Diethylether (30 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Der Feststoff wurde mit Ether (2×30 ml) gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung (33 g) als grünes Öl zu ergeben.
  • TLC-Rf 0,66 (50 % Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 2: 7-Methoxybenzofuran-2-carbaldehyd
  • 2-(2-Formyl-6-methoxyphenoxy)acetaldehyd-dimethylacetal (31 g) wurde in Eisessig (120 ml) über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt und das Lösungsmittel in vacuo unter Erhalt eines roten Öls entfernt. Die Reinigung durch Kugelrohrdestillation ergab die Titelverbindung (17 g) als blassgelbes Öl, das sich beim Stehen verfestigte.
  • TLC-Rf 0,71 (Dichlormethan).
  • Zwischenprodukt 3: 7-Methoxybenzofuran-2-yl-methanol
  • Natriumborhydrid (0,462 g) wurde einer gerührten Lösung von 7-Methoxybenzofuran-2-carbaldehyd (2,15 g) in Methanol (50 ml) bei Raumtemperatur auf einmal zugesetzt, und die Reaktion wurde 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3×30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (2,10 g) als blassorangefarbene Flüssigkeit in vacuo entfernt.
  • TLC-Rf 0,51 (2 % Methanol in Dichlormethan).
  • Zwischenprodukt 4: 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran
  • Natriumhydrid (3,82 g, 60 % in Mineralöl) wurde einer Lösung von 7-Methoxy-benzofuran-2-yl-methanol (11,21 g) in trockenem Tetrahydrofuran (300 ml) unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 10 min wurde Iodmethan (15,67 ml) zugesetzt, und die Reaktion wurde über Nacht Rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (50 ml) und anschließend mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (13,32 g) als gelbes Öl in vacuo entfernt.
  • TLC-Rf 0,70 (50 % Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 5: 4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-1-(7-methoxybenzofuran-2-yl)-butan-1-ol
  • Eine Suspension von trockenen Magnesiumspänen (0,42 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit 2 ml (3-Brompropoxy)-tert-butyldimethylsilan (4,4 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre behandelt. Der Start wurde durch Zugabe von katalytischem Iod und Erwärmen auf 80°C erreicht. Sodann wurde die restliche Lösung (8 ml) vorsichtig zugesetzt. Die Reaktion wurde auf –5°C abgekühlt, und eine Lösung von 7-Methoxybenzofuran-2-carbaldehyd (3 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde vorsichtig zugesetzt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur über Nacht wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und gesättigter Ammoniumchloridlösung (100 ml) verteilt. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf Siliciumdioxid voradsorbiert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 10 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als gelbes Öl (4,88 g).
  • TLC-Rf 0,75 (20 % Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 6: 1-(7-Methoxybenzofuran-2-yl)-butan-1,4-diol
  • Tetrabutylammoniumfluorid (12 ml, 1 M in Tetrahydrofuran) wurde einer gerührten Lösung von 4-(terf-Butyldimethylsilanyloxy)-1-(7-methoxybenzofuran-2-yl)-butan-1-ol (4 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei 0°C zugesetzt. Nach 2 h Rühren unter Kühlen wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf Siliciumdioxid voradsorbiert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als dunkles Öl (2,34 g).
  • TLC-Rf 0,15 (50 % Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 7: 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-benzofuran
  • Eine Lösung von 1-(7-Methoxybenzofuran-2-yl)-butan-1,4-diol (0,88 g) wurde mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (10 mg) und 3-Å-Molekularsieben in Dichlormethan (10 ml) bei Umgebungstemperatur behandelt. Nach Rühren für 1 h wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 20 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, unter Erhalt der Titelverbindung als gelbes Öl (0,58 g) gereinigt.
  • TLC-Rf 0,35 (20 % Ethylacetat in Hexan.
  • Zwischenprodukt 8: 3-(7-Methoxybenzofuran-2-yl)-tetrahydrofuran-3-ol
  • Methylsulfoxid (1,16 ml) wurde einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (0,71 ml) in trockenem Dichlormethan (15 ml) bei –60°C unter einer Inertatmosphäre zugetropft. Nach 30 min Rühren bei dieser Temperatur wurde vorsichtig eine Lösung von 3-Hydroxytetrahydrofuran (0,55 ml) in trockenem Dichlormethan zugesetzt. Nach weiteren 30 min wurde Triethylamin zugetropft und die Reaktion auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Die Reaktion wurde auf Wasser (40 ml) gegossen und mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml), Salzlösung (2 × 50 ml) und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 50 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel in vacuo unter Erhalt von Tetrahydrofuran-3-on als gelber Gummi (0,19 g) entfernt. n-Butyllithium (0,72 ml, 1,6 M in Hexanen) wurde einer gerührten Lösung von 7-Methoxybenzofuran (0,15 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) bei –78°C unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre zugetropft. Nach 20 min Rühren wurde vorsichtig eine Lösung von Tetrahydrofuran-3-on (90 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) zugesetzt. Nach weiteren 15 min Rühren bei –78°C wurde die Reaktion auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Die Reaktion wurde sorgfältig mit Wasser gestoppt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (2 × 15 ml) und Wasser (15 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid gereinigt, wobei mit 50 Ethylacetat in Hexan unter Erhalt der Titelverbindung als orangefarbener Gummi (64 mg) eluiert wurde.
  • TLC-Rf 0,37 (50 % Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 9: 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran
  • Triethylamin (0,19 ml) wurde einer gerührten Lösung von 3-(7-Methoxybenzofuran-2-yl)-tetrahydrofuran-3-ol (0,15 g ) in trockenem Dichlormethan (8 ml) bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Sodann wurde Methansulfonylchlorid (0,08 ml) und anschließend eine katalytische Menge 4-(Dimethylamino)pyridin zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid gereinigt, wobei mit 50 % Ethylacetat in Hexan unter Erhalt von 2-(4,5-Dihydrofuran-3-yl)-7-methoxybenzofuran und 2-(2,5-Dihydrofuran-3-yl)-7-methoxybenzofuran (85 mg) als gelber Feststoff eluiert wurde.
  • Eine Lösung des Alkengemisches (85 mg) in Ethanol (10 ml) wurde mit Raney-Nickel behandelt und 1 h bei Atmosphärendruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff (80 ml) entfernt.
  • TLC-Rf 0,49 (33 % Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 10: 2-(Tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-7-ol
  • Natriumhydrid (0,19 g, 60 % in Mineralöl) wurde einer gerührten Lösung von Ethandiol (0,34 ml) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatomosphäre zugesetzt. Nach 15 min Rühren wurde 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran (0,5 g) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) zugesetzt und die Reaktion 2 h auf 140°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf Siliciumdioxid voradsorbiert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 50 % Ethylacetat in Heptan eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als braunes Öl (0,37 g).
  • TLC-Rf 0,38 (50 % Ethylacetat in Heptan).
  • Zwischenprodukt 11: tert-Buyldimethyl-[2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-7-yloxy]-silan
  • Natriumhydrid (80 mg, 60 % Dispersion in Mineralöl) wurde einer gerührten Lösung von 2-(Tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-7-ol (0,37 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 10 min Rühren wurde tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,27 g) zugesetzt und die Reaktion 90 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat (30 ml) und Wasser (2 × 25 ml) verteilt. Die vereinigten, wässrigen Waschlösungen wurden mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo unter Erhalt der Titelverbindung als gelbes Öl (0,58 g) konzentriert.
  • TLC-Rf 0,7 (50 % Ethylacetat in Heptan).
  • Zwischenprodukt 12: 4-Brom-7-methoxy-2-methoxymethylbenzofuran
  • Eine Lösung von 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran (13,32 g) in Acetonitril (500 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. N-Bromsuccinimid (11,04 g) wurde zugesetzt und das Rühren 2 Tage fortgesetzt, wonach das Lösungsmittel in vacuo entfernt wurde. Das resultierende Öl wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Natriummetasulfitlösung (50 ml) verteilt, der organische Extrakt wurde mit mehr Natriummetasulfitlösung (2 × 50 ml) und anschließend mit Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Erhalt der Titelverbindung als gelbes Öl (18,61 g) in vacuo entfernt.
  • TLC-Rf 0,73 (50 % Ethylacetat in Hexan).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Zwischenprodukt 13: 4-Brom-7-methoxy-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-benzofuran
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-benzofuran (0,58 g). Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl (0,8 g) erhalten.
  • TLC-Rf 0,35 (20 % Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 14: 4-Brom-7-methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran (80 mg). Die Titelverbindung wurde als braunes Öl (65 mg) erhalten.
  • TLC-Rf 0,46 (33 % Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 15: [4-Brom-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-7-yloxy]-tert-butyldimethylsilan
  • Ausgehend von tert-Butyldimethyl-[2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-7-yloxy]-silan (0,59 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 20 % Ethylacetat in Heptan eluiert wurde, lieferte die Titelverbindung als braunes Öl (0,31 g).
  • TLC-Rf 0,48 (20 % Ethylacetat in Heptan.
  • Zwischenprodukt 16: 4-Brom-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-7-ol
  • Tetrabutylammoniumfluorid (8,1 ml, 1M in Tetrahydrofuran) wurde einer gerührten Lösung von [4-Brom-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-7-yloxy]-tert-butyldimethylsilan (2,69 g) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) bei 0°C unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 45 min Rühren bei dieser Temperatur wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (75 ml) und Wasser (75 ml) verteilt. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 50 % Ethylacetat in Heptan eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als klares Öl (1 g).
  • TLC-Rf 0,39 (50 % Ethylacetat in Heptan).
  • Zwischenprodukt 17: 4-Brom-2-methoxymethylbenzofuran-7-ol
  • Einer gerührten Lösung von Natriumhydrid (334 mg, 60 % in Mineralöl) in trockenem N,N-Dimethylformamid (25 ml), unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur wurde Ethanthiol (0,586 ml) zugetropft. Nach 20 min Rühren wurde eine Lösung von 4-Brom-7-methoxy-2-methoxymethylbenzofuran (2,04 g) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 160°C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (70 ml) gelöst und mit Ammoniumchloridlösung (70 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 50 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,21 g).
  • TLC-Rf 0,65 (50 % Ethylacetat in Hexan.
  • Zwischenprodukt 18: 4-Brom-7-difluormethoxy-2-methoxymethylbenzofuran
  • Einer Lösung von 4-Brom-2-methoxymethylbenzofuran-7-ol in 1,4-Dioxan (25 ml), die auf 100°C erhitzt wurde, wurde einer Lösung von Natriumhydroxid (0,76 g) in Wasser (2 ml) zugetropft. Durch das Reaktionsgemisch wurde für 2 h Chlordifluormethan hindurchgeblasen, wonach es auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das organische Lösungsmittel in vacuo entfernt wurde. Die resultierende wässrige Aufschlämmung wurde mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 20 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, lieferte die Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff (1,24 g).
  • TLC-Rf 0,73 (20 % Ethylacetat in Hexan.
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Zwischenprodukt 19: 4-Brom-7-difluormethoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran
  • Ausgehend von 4-Brom-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-7-ol (1 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 30 % Ethylacetat in Heptan eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (0,8 g).
  • TLC-Rf 0,64 (50 % Ethylacetat in Heptan).
  • Zwischenprodukt 20: 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure
  • 4-Brom-7-methoxy-2-methoxymethylbenzofuran (18,61 g), Palladiumchlorid (3,09 g), Bisdiphenylphosphinopropan (6,60 g), Triethylamin (49,65 ml), Tetrahydrofuran (200 ml) und Wasser (50 ml) wurden in einem Parr-Druckreaktor zusammengebracht. Das Gefäß wurde 3 Mal mit Kohlenmonoxid gespült, bevor es bei 965 kPa (140 psi) mit Kohlenmonoxid beschickt wurde. Sodann wurde das Gefäß vor dem Abkühlen und Entspannen des Drucks 3 Tage bei 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand in 2 N Natriumhydroxidlösung (250 ml) aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 300 ml) gewaschen, und sodann wurde die wässrige Schicht mit 10 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 angesäuert. Das resultierende Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Erhalt der Titelverbindung als gelber Feststoff (14,24 g) in vacuo entfernt.
  • TLC-Rf 0,31 (50 % Ethylacetat in Hexan).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Zwischenprodukt 21: 7-Difluormethoxy-2-methoxymehtylbenzofuran-4-carbonsäure
  • Ausgehend von 4-Brom-7-difluormethoxy-2-methoxymethylbenzofuran (1,24 g). Nach der Carbonylierung wurde das Reaktionsgemisch unter Entfernung des organischen Lösungsmittels in vacuo konzentriert und der anschließende wässrige Rückstand mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Eisessig auf pH 4 angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff in vacuo entfernt.
  • TLC-Rf 0,63 (50 % Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 22: 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure
  • Ausgehend von 4-Brom-7-methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran (1,9 g). Die Titelverbindung wurde als orangefarbener Feststoff (1,18 g) erhalten.
  • TLC-Rf 0,58 (Ethylacetat).
  • Zwischenprodukt 23: 7-Difluormethoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure
  • Ausgehend von 4-Brom-7-Difluormethoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran (0,8 g). Die Titelverbindung wurde als cremefarbener Feststoff (0,72 g) erhalten.
  • TLC-Rf 0,24 (50 % Ethylacetat in Heptan).
  • Zwischenprodukt 24: 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-benzofuran-4-carbonsäures
  • Ausgehend von 4-Brom-7-methoxy-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-benzofuran (0,8 g). Die Titelverbindung wurde als nicht ganz weißer Feststoff (0,63 g) erhalten.
  • TLC-Rf 0,13 (20 % Ethylacetat in Hexan).
  • Zwischenprodukt 25: 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure (0,42 g), p-Nitrophenol (0,29 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,4 g) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytisch) in trockenem Dichlormethan (30 ml) wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (60 ml) gewaschen und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (60 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (80 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde unter Erhalt der Titelverbindung als cremefarbener Feststoff (0,42 g) mit Ethylacetat und Diethylether verrieben.
  • TLC-Rf 0,61 (50 % Ethylacetat in Hexan).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Zwischenprodukt 26: 7-Difluormethoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • Ausgehend von 7-Difluormethoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure (118 mg). Die Reinigung durch Verreiben mit Diethylether lieferte die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (83 mg).
  • TLC-Rf 0,54 (50 % Ethylacetat in Heptan).
  • Zwischenprodukt 27: 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure (1,16 g). Die Titelverbindung wurde als brauner Feststoff (1,76 g) erhalten.
  • TLC-Rf 0,82 (5 % Methanol in Dichlormethan).
  • Zwischenprodukt 28: 7-Difluormethoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • Ausgehend von 7-Difluormethoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure (0,3 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 50 % Ethylacetat in Hepan eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,38 g).
  • TLC-Rf 0,55 (50 % Ethylacetat in Heptan).
  • Zwischenprodukt 29: 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-4-nitrophenylester
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-benzofuran-4-carbonsäure (0,3 g). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 50 % Ethylacetat in Heptan eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (0,37 g).
  • TLC-Rf 0,48 (50 % Ethylacetat in Heptan).
  • Zwischenprodukt 30: 4-Chlor-2-methyl-2H-pyrazol-3-ylamin
  • Einer Lösung von 2-Methyl-2H-pyrazol-3-ylamin (0,30 g) in konz. Chlorwasserstoffsäure (4 ml), erhitzt auf 85°C, wurde Wasserstoffperoxid (0,67 ml einer 30 % Lösung in Wasser) zugetropft. Das Erhitzen wurde 60 min fortgesetzt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde die Lösung unter Verwendung von 46/48 % Gew./Gew. Natriumhydroxidlösung auf pH 11 gebracht. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat mit Ethylacetat (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das resultierende Produkt wurde mit dem zuvor gesammelten Produkt unter Erhalt der Titelverbindung als brauner Feststoff (0,13 g) vereinigt.
  • TLC-Rf 0,50 (10 % Methanol in Dichlormethan).
  • Beispiel 1: 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-amid
  • Einer gerührten Lösung von 3,5-Dimethylisoxazol-4-ylamin (88 mg) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur wurde Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (0,78 ml, 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) zugesetzt. Die Reaktion wurde 5 min gerührt. Sodann wurde 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (200 mg) zugesetzt und das Rühren 15 min fortgesetzt. Wasser (1 ml) wurde zugesetzt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 50 % Ethylacetat in Heptan eluiert wurde, und anschließendes Verreiben mit Diethylether gereinigt, was die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (52 mg) lieferte.
  • TLC-Rf 0,60 (50 % Ethylacetat in Heptan.
  • Fp. 183,5–185,2°C
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Beispiel 2: 7-Difluormethoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-(4-cyano-2-methyl-2-H-pyrazol-3-yl)-amid
  • Hergestellt aus 7-Difluormethoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (380 mg) und 5-Amino-1-methyl-1-H-pyrazol-4-carbonitril (220 mg). Die Reaktion wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (1 ml) wurde zugesetzt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 40 ml) und anschließend mit 1 N Chlorwasserstoftsäure (40 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf Siliciumdioxid voradsorbiert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 70 % Ethylacetat in Heptan eluiert wurde, und anschließendes Verreiben mit Diethylether lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (170 mg).
  • TLC-Rf 0,63 (Ethylacetat).
  • Massenspektrum m/z 403 [M+H].
  • Beispiel 3: 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(5-cyano-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-amid
  • Hergestellt aus 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (250 mg) und 5-Amino-1-methyl-1-H-imidazol-4-carbonitril (171 mg). Die Reaktion wurde 1 h bei 40 min gerührt. Wasser (1 ml) wurde zugesetzt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 10 % Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, lieferte die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (178 mg).
  • TLC-Rf 0,35 (10 % Methanol in Dichlormethan).
  • Massenspektrum m/z 339 [M–H].
  • Beispiel 4: 7-Difluormethoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(4-cyano-2-methyl-2-pyrazol-3-yl)-amid
  • Hergestellt aus 7-Difluormethoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (83 mg) und 5-Amino-l-methyl-1-H-pyrazol-4-carbonitril (52 mg) bei 0°C. Die Reaktion wurde 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (1 ml) wurde zugesetzt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 70 % Ethylacetat in Heptan eluiert wurde, und anschließendes Verreiben mit Diethylether lieferte die Titelverbindung (21 mg).
  • TLC-Rf 0,35 (70 % Ethylacetat in Heptan).
  • Fp. 118–120°C
  • Beispiel 5: 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-(4-cyano-2-methyl-2-pyrazol-3-yl)-amid
  • Hergestellt aus 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (200 mg) und 5-Amino-1-methyl-1-H-pyrazol-4-carbonitril (127 mg) bei 0°C. Die Reaktion wurde 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (1 ml) wurde zugesetzt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 10 % Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, und anschließende präparative Gradienten-HPLC über eine Phenomenex-LUNA(2)TMC18-Säule, wobei mit 0,05 % Trifluoressigsäure in 20 %–65 % Acetonitril in Wasser eluiert wurde, lieferte die Titelverbindung (19 mg)als weißen Feststoff.
  • TLC-Rf 0,47 (Ethylacetat).
  • Fp. 186–188,8°C
  • Beispiel 6: 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-(4-cyano-2-methyl-2-pyrazol-3-yl)-amid
  • Hergestellt aus 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-4-nitrophenylester (370 mg) und 5-Amino-1-methyl-1-H-pyrazol-4-carbonitril (122 mg). Der durch Entfernen des Lösungsmittels in vacuo erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit Wasser (50 ml) und anschließend 1 N Chlorwasserstoffsäure (25 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf Siliciumdioxid voradsorbiert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, mit Ethylacetat eluiert wurde, lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (166 mg).
  • TLC-Rf 0,56 (Ethylacetat).
  • Fp. 114,5–116°C
  • Beispiel 7: 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(4-cyano-2-methyl-2-pyrazol-3-yl)-amid
  • Oxalylchlorid (0,07 ml) wurde einer gerührten Lösung von 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure (100 mg) in trockenem Dichlormethan (20 ml) bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre zugesetzt. N,N-Dimethylformamid (katalytische Menge) wurde zugesetzt und die Reaktion über Nacht rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und lieferte das entsprechende Säurechlorid als gelben, öligen Feststoff.
  • Einer gerührten Lösung von 5-Amino-1-methyl-1-H-pyrazol-4-carbonitril (155 mg) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C wurde Natriumhydrid (51 mg, 60 % Dispersion in Mineralöl) zugesetzt. Die Reaktion wurde 5 min bei 0°C gerührt. Eine Lösung des Säurechlorids in N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde zugesetzt und die Reaktion 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (1 ml) wurde zugesetzt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 1 % Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, und anschließendes Verreiben mit 50 % Diethylether in Hexan lieferte die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (4 mg).
  • TLC-Rf 0,52 (10 % Methanol in Dichlormethan).
  • Massenspektrum m/z 339 [M–H].
  • Beispiel 8: 7-Difluormethoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-amid
  • Oxalylchlorid (0,09 ml) wurde einer gerührten Lösung von 7-Difluormethoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure (0,15 g) in trockenem Dichlormethan (20 ml) bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre zugesetzt. N,N-Dimethylformamid (katalytische Menge) wurde zugesetzt und die Reaktion 2 h Rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um das entsprechende Säurechlorid als gelbes Öl zu liefern.
  • 3,5-Dimethylisoxazol-4-ylamin (0,11 g) wurde einer gerührten Lösung des Säurechlorids in trockenem Dichlormethan (30 ml) bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Triethylamin (0,14 ml) wurde zugesetzt und die Reaktion bei Raumtemperatur 2 h rühren gelassen. Die Reaktion wurde mit Wasser (30 ml) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf Siliciumdioxid voradsorbiert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 30 % Heptan in Ethylacetat eluiert wurde, lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,16 g).
  • TLC-Rf 0,17 (50 % Ethylacetat in Heptan).
  • Fp. 155,5–156,5°C
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Beispiel 9: 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-amid
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-benzofuran-4-carbonsäure (262 mg) und 3,5-Dimethylisoxazol-4-ylamin (120 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 30 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, lieferte die Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff (238 mg).
  • TLC-Rf 0,36 (50 % Ethylacetat in Hexan.
  • Massenspektrum m/z 357 [M+H].
  • Beispiel 10: 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-amid
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure (0,19 g) und 3,5-Dimethylisoxazol-4-ylamin (88 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, lieferte die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (0,18 g).
  • TLC-Rf 0,17 (5 % Methanol in Dichlormethan).
  • Fp. 168,5–169,5°C
  • Beispiel 11: 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(4-chlor-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure (0,14 g) und 4-Chlor-2-methyl-2H-pyrazol-3-ylamin (78 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 50 %–75 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, lieferte die Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff (34 mg).
  • TLC-Rf 0,57 (Ethylacetat).
  • Fp. 158–160°C
  • Beispiel 12: 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure (93 mg) und 2-Methyl-2H-pyrazol-3-ylamin (40 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (43 mg).
  • TLC-Rf 0,4 (Ethylacetat).
  • Fp. 148–150°C
  • Beispiel 13: 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(2-ethyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure (0,15 g) und 2-Ethyl-2H-pyrazol-3-ylamin (85 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 50 % Ethylacetat in Heptan, ansteigend auf Ethylacetat, eluiert wurde, lieferte die Titelverbindung als gelben Feststoff (35 mg).
  • TLC-Rf 0,35 (Ethylacetat) ; Fp. 97–99°C
  • Beispiel 14: 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(2,4-dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid
  • Ausgehend von 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure (0,1 g) und 2,4-Dimethyl-2H-pyrazol-3-ylamin (56 mg). Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 20 % Heptan in Ethylacetat eluiert wurde, und präparative Gradienten-HPLC über eine Phenomenex-LUNA(2)TMC18-Säule, wobei mit 0,05 % Trifluoressigsäure in 20 %–65 % Acetonitril in Wasser eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (39 mg).
  • TLC-Rf 0,33 (Ethylacetat) ; Massenspektrum m/z 328 [M–H].
  • Beispiel 15: 7-Difluormethoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-amid
  • Cyanurchlorid (19 mg) und Triethylamin (0,05 ml) wurden einer gerührten Lösung von 7-Difluormethoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure (85 mg) in trockenem Dichlormethan bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 20 min Rühren wurde 3,5-Dimethylisoxazol-4-ylamin (42 mg) zugesetzt und die Reaktion über Nacht stehen gelassen. Die Reaktion wurde gemischt und auf Siliciumdioxid voradsorbiert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei mit 30 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (33 mg).
  • TLC-Rf 0,52 (50 % Ethylacetat in Hexan); Massenspektrum m/z 367 [M+H]

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00300001
    worin R1 C1–3-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; R2 CH2OCH3 oder 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl ist; R3 eine Pyrazol-, Imidazol- oder Isoxazolgruppe der Teilformel (A), (B) oder (C) ist
    Figure 00300002
    R4 C1–3-Alkyl ist; und R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils C1–3-Alkyl, Halogen, CF3 oder CN darstellen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 CH3 oder CHF2 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R3 eine Pyrazol- oder Isoxazolgruppe ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R3 eine Pyrazolgruppe ist, R4 CH3 ist und R5 CN, CH3, Cl oder CF3 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 3, worin R3 eine Isoxazolgruppe ist, R5 CH3, CF3 oder CN ist und R6 CH3, CF3 oder CN ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-amid, 7-Difluormethoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-(4-cyano-2-methyl-2-H-pyrazol-3-yl)-amid, 7-Methoxy-2-(methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(5-cyano-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-amid 7-Difluormethoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(4-cyano-2-methyl-2-pyrazol-3-yl)-amid, 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-(4-cyano-2-methyl-2-pyrazol-3-yl)-amid, 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-(4-cyano-2-methyl-2-pyrazol-3-yl)-amid, 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(4-cyano-2-methyl-2-pyrazol-3-yl)-amid, 7-Difluormethoxy-2-(tetrahydrofuran-3-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-amid, 7-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-benzofuran-4-carbonsäure-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-amid, 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-amid, 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(4-chlor-2-methyl-2N-pyrazol-3-yl)-amid, 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid, 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(2-ethyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid, 7-Methoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(2,4-dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid, und 7-Difluormethoxy-2-methoxymethylbenzofuran-4-carbonsäure-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-amid.
  7. Zusammensetzung zur Verwendung in der Therapie, umfassend eine Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Krankheitszustands, der durch Hemmung der Phosphodiesterase IV oder des Tumor-Nekrose-Faktors moduliert werden kann oder der ein pathologischer Zustand ist, der mit einer Funktion der Phosphodiesterase IV, einer Eosinophilen-Akkumulation oder einer Funktion des Eosinophils zusammenhängt.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Krankheitszustand eine entzündliche Krankheit oder eine Autoimmunkrankheit ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Krankheitszustand ausgewählt ist aus Asthma, chronischer Bronchitis, chronischer entzündlicher Lungenkrankheit, chronischer obstruktiver Atemwegskrankheit, atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis, Psoriasis, Arthritis, rheumatoider Arthritis, Gelenkentzündung, ulzerativer Colitis, Morbus Crohn, atopischem Ekzem, Schlaganfall, Knochen-Resorptionskrankheit, Multipler Sklerose und entzündlicher Darmkrankheit.
  11. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Krankheitszustand ausgewählt ist aus Urtikaria, allergischer Konjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis, Entzündung des Auges, allergischen Reaktionen im Auge, eosinophilem Granulom, Gichtarthritis oder anderen arthritischen Zuständen, Atemnotsyndrom der Erwachsenen, Diabetes insipidus, Keratose, zerebraler Senilität, Multiinfarkt-Demenz, seniler Demenz, Gedächtnisstörung in Verbindung mit Parkinson-Krankheit, Depression, Herzstillstand, intermittierendem Hinken, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, akutem Atemnotsyndrom, zerebraler Malaria, Silikose, Lungen-Sarkoidose, Reperfusionsverletzung, Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion, allogener Transplantat-Abstoßung, Infektions-verwandtem Fieber oder Myalgie, Malaria, HIV, AIDS, ARC, Kachexie, Keloid-Bildung, Narbengewebsbildung, Pyrese, systemischem Lupus erythematodes, Diabetes mellitus Typ I, Bechet-Krankheit, anaphylaktoider Purpura-Nephritis, chronischer Glomerulonephritis, Leukämie, tardiver Dyskinesie, Hefe- oder Pilzinfektion, Zuständen, die eine Gastroprotektion erfordern, und neurogener entzündlicher Krankheit in Verbindung mit Irritation und Schmerz.
  12. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Krankheitszustand Asthma ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Krankheitszustand eine chronische obstruktive Atemwegskrankheit oder chronische Bronchitis ist.
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