JP5070042B2 - 選択的アンドローゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍｓ）としての新規インドール化合物 - Google Patents

選択的アンドローゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍｓ）としての新規インドール化合物 Download PDF

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Description

関連出願に対する関係
本出願は本明細書中にそっくり引用により取り込まれている２００４年５月３日出願の米国仮出願第６０／５６７，７６３号の恩典を請求する。
本発明は新規インドール誘導体、それらを含有する製薬学的組成物並びにアンドローゲン受容体によりモジュレートされる障害及び状態の処置におけるそれらの使用に関する。更に特には、本発明の化合物は前立腺癌、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、多毛、脱毛症、拒食症、乳癌、にきび、ＡＩＤＳ、悪液質の処置において、男性避妊剤として、そして／又は男性行動の促進剤として有用である。
アンドローゲンは筋肉及び骨格塊、生殖系の成熟、第二次性徴の発育及び男性の繁殖力の維持を調節する、動物の蛋白同化ステロイドホルモンである。女性においてはテストステロンは大部分の標的組織中でエストローゲンに転化されるが、アンドローゲン自体は正常な女性の生理機能において、例えば、脳内で役割を果たすことができる。血清中に認める主要なアンドローゲンはテストステロンであり、これは精嚢及び下垂体のような組織中で有効な化合物である。前立腺及び皮膚中ではテストステロンは５α−還元酵素の作用によりジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に転化される。ＤＨＴはアンドローゲン受容体により強力に結合するためにテストステロンより強力なアンドローゲンである。
すべてのステロイドホルモンのように、アンドローゲンは標的組織の細胞内の特異的受容体、この場合はアンドローゲン受容体に結合する。これは核受容体転写因子ファミリーの１員である。受容体に対するアンドローゲンの結合がそれを活性化し、標的遺伝子に対する隣接するＤＮＡ結合部位にそれを結合させる。そこからそれはコアクチベータータンパク質及び基本転写因子と相互作用して、遺伝子の発現を調節する。従って、その受容体を介して、アンドローゲンは細胞中の遺伝子発現の変化を惹起する。これらの変化は最終的に標的組織の生理において見ることができる細胞の代謝活動、分化又は増殖に対して影響を有する。
アンドローゲン受容体機能のモジュレーターはかねて臨床的に使用されてきたが、ステロイド（非特許文献１及び２）及び非ステロイド化合物（非特許文献３）の双方が女性化乳房、乳房軟化及び肝細胞毒性を包含するそれらの薬理学的パラメーターに関連した重要な障害を有する（非特許文献１、２及び３参照）。更に、クマリンを使用する抗凝固治療を受けている患者に、薬剤−薬剤相互反応が認められた。最後に、アニリン過敏性をもつ患者は非ステロイド抗アンドローゲン剤の代謝物により障害を引き起こす可能性があると考えられる。
アンドローゲン受容体の非ステロイドアゴニスト及びアンタゴニストは種々の障害及び疾患の処置に有用である。更に特に、アンドローゲン受容体のアゴニストは前立腺癌、良性前立腺肥大、女性の多毛、脱毛症、拒食症、乳癌及びにきびの処置に使用することができると考えられる。アンドローゲン受容体のアンタゴニストは男性避妊、男性行動促進に、並びに癌、ＡＩＤＳ、悪液質及び他の障害の処置に使用することができると考えられる。
しかし、アンドローゲン受容体の小分子の非ステロイドのアンタゴニストの需要がいま
だ存在する。次に、アンドローゲン受容体モジュレーターとして新規の群のインドール誘導体について説明される。
Ｂａｓａｒｉａ，Ｓ．，Ｗａｈｌｓｔｒｏｍ，Ｊ．Ｔ．，Ｄｏｂｓ，Ａ．Ｓ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ（２００１）８６，ｐｐ５１０８−５１１７ Ｓｈａｈｉｄｉ，Ｎ．Ｔ．，Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（２００１），２３，ｐｐ１３５５−１３９０ Ｎｅｗｌｉｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９９６，７７（６）ｐｐ７７６−７８４
本発明は 式（Ｉ）
Figure 0005070042
［式中、
ＸはＯ、Ｓ及びＮＲ１からなる群から選択され、
Ｒ１は水素、低級アルキル、フッ化低級アルキル、−ＳＯ２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２−トリル、−（ＣＨ２）−（フッ化低級アルキル）、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）及び−（低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２（低級アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル及びシアノからなる群から選択され、ここで低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルは場合により末端炭素原子上で−Ｓｉ（低級アルキル）３で置換されていてもよく、
ａは０〜４の整数であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）及びアリールからなる群から選択され、
ここで各ＲＡは独立に水素又は低級アルキルから選択され、
ここでアリールは場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ（低級アルキル）アミノ、から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｂは０〜１の整数であり、
ｃは０〜１の整数であり、
Ｒ７は水素、低級アルキル及び−Ｓｉ（低級アルキル）３からなる群から選択され、
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル及び−（ＣＨ２）１−４−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル及び−（ＣＨ２）１−４−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここで各Ｚは−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−及び−Ｎ（低級アルキル）−からなる群から独立に選択され、
ここで各Ｒ６は独立に、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、シクロアルキル、シクロアルキル−（低級アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（低級アルキル）からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＺがＯ、ＮＨ又はＮ（低級アルキル）である時は、Ｒ６は低級アルケニル以外であり、
更に但し、Ｒ２がメチルである時は、Ｒ３はメチル以外であり、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又は低級アルキルであり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ７が水素であり、ａが０であり（Ｒ５が不在である）そしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３はＣＦ３以外であり、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４がメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０であり（Ｒ５が不在である）そしてＲ２がメチルである時は、Ｒ３はＣＦ３以外であり、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又は低級アルキルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０であり（Ｒ５が不在である）そしてＲ２が水素又はメチルである時はＲ３は−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲＡ）−（低級アルキル）又は−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＲＡ）−（ベンジル）以外であり、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ｂが１であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素であり、ａが０であり（Ｒ５が不在である）そしてＲ２が水素である時は、Ｒ３は−（ＣＨ２）−ＮＨ−（低級アルキル）以外であり、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり（Ｒ５が不在である）、Ｒ７が水素であり、ｂが０であり、ｃが０でありそしてＲ２がＣＦ３である時は、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３以外であり、
更に但し、ＸがＮＨであり、Ｒ４が水素であり、ａが０であり（Ｒ５が不在である）、Ｒ７が水素であり、ｂが１であり、ｃが１でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３が−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３以外であり、
更に但し、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ４が水素又はメチルであり、ｂが０であり、ｃが０であり、ａが０であり（Ｒ５が不在である）、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時はＲ３は−ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル又は−ＣＨ２−Ｏ−ベンジル以外であり、
更に但し、ＸがＯであり、Ｒ４が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、Ｒ７が水素でありそしてＲ２が水素である時は、Ｒ３はＣＨ２−Ｏ−フェニルであり、ここでフェニルは場合により、独立に、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩に関する。
本発明は更に式（ＩＩ）
Figure 0005070042
［式中、
ＸはＯ、Ｓ及びＮＲ１からなる群から選択され、
Ｒ１は水素、低級アルキル、フッ化低級アルキル、−ＳＯ２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２−トリル、−（ＣＨ２）−（フッ化低級アルキル）、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）及び−（低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル及びシアノからなる群から選択され、ここで低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルは場合により末端炭素原子上で−Ｓｉ（低級アルキル）３で置換されていてもよく、
ａは０〜４の整数であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）及びアリールからなる群から選択され、
ここで各ＲＡは独立に水素又は低級アルキルから選択され、
ここでアリールは場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ（低級アルキル）アミノから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｂは０〜１の整数であり、
ｃは０〜１の整数であり、
Ｒ７は水素、低級アルキル及び−Ｓｉ（低級アルキル）３からなる群から選択され、
Figure 0005070042
はＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、４〜７員の飽和又は一部不飽和の環構造（すなわち芳香環でない）であり、ここで４〜７員の飽和又は部分的に不飽和の環構造は場合により、−（Ｌ１）０−１−Ｒ８から選択される置換基で置換されていてもよく、
ここでＬ１は−（ＣＨ２）１−４−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）１−４からなる群から選択され、
ここでＲ８はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール又はヘテロアリールは場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）及び−Ｓ
Ｏ２−Ｎ（ＲＡ）２からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＸがＮＨ又はＮ（ＣＨ３）であり、Ｒ４が水素であり、ｂが０であり、ｃが０であり、
Ｒ７が水素又はメチルでありそしてａが０である（Ｒ５が不在である）時は、
Figure 0005070042
はピペリジニル以外であり、ここでピペリジニルは場合により低級アルキル又はアラルキルで置換されていてもよい］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩に関する。
本発明は更に、式（ＩＩＩ）
Figure 0005070042
［式中、
Figure 0005070042
は１〜２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール環構造であり、
ＹはＮＲ１であり、
Ｒ１は水素、低級アルキル、フッ化低級アルキル、−ＳＯ２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２−トリル、−（ＣＨ２）−（フッ化低級アルキル）、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）及び−（低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル及びシアノからなる群から選択され、ここで低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルは場合により末端炭素原子上で−Ｓｉ（低級アルキル）３で置換されていてもよく、
ａは０〜４の整数であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）及びアリールからなる群から選択され、
ここで各ＲＡは独立に水素又は低級アルキルから選択され、
ここでアリールは場合により、独立に，ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ（低級アルキル）アミノから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｂは０〜１の整数であり、
ｃは０〜１の整数であり、
Ｒ７は水素、低級アルキル及び−Ｓｉ（低級アルキル）３からなる群から選択され、
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル及び−（ＣＨ２）１−４−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル及び−（ＣＨ２）１−４−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここで各Ｚは独立に−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−及び−Ｎ（低級アルキル）−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ６は独立に低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、シクロアルキル、シクロアルキル−（低級アルキル）−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（低級アルキル）−からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）２から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ＺがＯ、ＮＨ又はＮ（低級アルキル）である時は、Ｒ６は低級アルケニル以外である］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩に関する。
本発明の具体例は製薬学的に許容できる担体及び本明細書に記載の任意の化合物を含んでなる製薬学的組成物である。本発明の具体例は本明細書に記載の任意の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。本発明を具体例に表わすものは本明細書に記載の任意の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる製薬学的組成物を調製する方法である。
本発明を具体的に表わすものは、治療的に有効量の本明細書に記載の任意の化合物又は製薬学的組成物を被験者に投与する工程を含んでなる、処置を要する被験者におけるアンドローゲン受容体によりモジュレートされる障害及び状態を処置する方法である。
本発明の１例は、有効量の本明細書に記載の任意の化合物又は製薬学的組成物を被験者に投与する工程を含んでなる、処置を要する被験者における、前立腺癌、良性前立腺肥大、多毛からなる群から選択されるアンドローゲン受容体によりモジュレートされる障害を処置するため、又は男性避妊のための方法である。
本発明のもう１つの例は治療を要する被験者における、（ａ）前立腺癌、（ｂ）良性前立腺肥大、（ｃ）多毛、（ｄ）脱毛症、（ｅ）拒食症、（ｆ）乳癌、（ｇ）にきび、（ｈ）ＡＩＤＳ、（ｉ）悪液質を処置するため、（ｊ）男性の避妊のため、又は（ｋ）男性行動の促進のための医薬の調製における本明細書に記載の任意の化合物の使用である。
発明の詳細な説明
本発明は、前立腺癌、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、多毛、脱毛症、拒食症、乳癌、にきび、ＡＩＤＳ、悪液質の処置のため、男性の避妊剤として、そして／又は男性行動促進剤としての選択的アンドローゲン受容体モジュレーターとして有用な、式（Ｉ）の化合物、
式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 0005070042
［式中、
Figure 0005070042
ａ、ｂ、ｃ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は本明細書に定義の通りである］に関する。
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）
［式中、
ＸはＯ、Ｓ及びＮＲ１からなる群から選択され、
Ｒ１は水素、低級アルキル、フッ化低級アルキル、−ＳＯ２−（低級アルキル）、−（ＣＨ２）−（フッ化低級アルキル）、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）及び−（低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル及びシアノからなる群から選択され、ここで低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルは場合により末端炭素原子上で−Ｓｉ（低級アルキル）３で置換されていてもよく、
ａは０〜４の整数であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）及びアリールからなる群から選択され、
ここで各ＲＡは独立に水素又は低級アルキルから選択され、
ここでアリールは場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ（低級アルキル）アミノから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｂは０〜１の整数であり、
ｃは０〜１の整数であり、
Ｒ７は水素、低級アルキル及び−Ｓｉ（低級アルキル）３からなる群から選択され、
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル及び−（ＣＨ２）１−４−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル及び−（ＣＨ２）１−４−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここで各Ｚは独立に、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−及び−Ｎ（低級アルキル）−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ６は独立に、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、シクロアルキル、シクロアルキル−（低級アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（低級アルキル）からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物及び製薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
１つの態様において、本発明は式（ＩＩ）
［式中、
ＸはＯ、Ｓ及びＮＲ１からなる群から選択され、
Ｒ１は水素、低級アルキル、フッ化低級アルキル、−ＳＯ２−（低級アルキル）、−（ＣＨ２）−（フッ化低級アルキル）、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）及び−（低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル及びシアノからなる群から選択され、ここで低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルは場合により末端炭素原子上で−Ｓｉ（低級アルキル）３で置換されていてもよく、
ａは０〜４の整数であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）及びアリールからなる群から選択され、
ここで各ＲＡは独立に水素又は低級アルキルから選択され、
ここでアリールは場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ（低級アルキル）アミノから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｂは０〜１の整数であり、
ｃは０〜１の整数であり、
Ｒ７は水素、低級アルキル及び−Ｓｉ（低級アルキル）３からなる群から選択され、
Figure 0005070042
はＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和又は一部不飽和の環構造であり、そこで４〜７員の飽和又は一部不飽和の環構造は場合により−（Ｌ１）０−１−Ｒ８から選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｌ１は−（ＣＨ２）１−４−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）１−４からなる群から選択され、
ここで、Ｒ８はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール又はヘテロアリールは場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物及び製薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
１つの態様において、本発明は式（ＩＩＩ）
［式中、
Figure 0005070042
は１〜２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール環構造であり、
ＹはＮＲ１であり、
Ｒ１は水素、低級アルキル、フッ化低級アルキル、−ＳＯ２−（低級アルキル）、−（ＣＨ２）−（フッ化低級アルキル）、−（低級アルキル）−ＣＮ、−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（低級アルキル）、−（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）及び−（低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル及びシアノからなる群から選択され、ここで低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルは場合により末端炭素原子上で−Ｓｉ（低級アルキル）３で置換されていてもよく、
ａは０〜４の整数であり、
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換低級アルキル）及びアリールからなる群から選択され、
ここで各ＲＡは独立に水素又は低級アルキルから選択され、
ここでアリールは場合により、独立に，ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ（低級アルキル）アミノから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｂは０〜１の整数であり、
ｃは０〜１の整数であり、
Ｒ７は水素、低級アルキル及び−Ｓｉ（低級アルキル）３からなる群から選択され、
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル及び−（ＣＨ２）１−４−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル及び−（ＣＨ２）１−４−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、
ここで各Ｚは独立に、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−及び−Ｎ（低級アルキル）−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ６は独立に、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、ビフェニル、シクロアルキル、シクロアルキル−（低級アルキル）、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（低級アルキル）からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物及び製薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
本発明の１つの態様は、式（Ｉａ）
Figure 0005070042
の化合物、すなわちｂ及びｃがそれぞれ０である式（Ｉ）の化合物である。本発明の１つの態様はＲ２が−（ＣＨ２）１−４−Ｚ−Ｒ６以外である式（Ｉａ）の化合物である。本発明のもう１つの態様はＲ３が−（ＣＨ２）１−４−Ｚ−Ｒ６から選択される式（Ｉａ）の化合物である。
本発明の１つの態様はＲ３が−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ６である式（Ｉａ）の化合物である。本発明のもう１つの態様はＲ３が−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−Ｒ６又は−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（低級アルキル、）−Ｒ６から選択される式（Ｉａ）の化合物である。本発明の更にもう１つの態様はそのＲ３が−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｒ６又は−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６から選択される式（Ｉａ）の化合物である。
本発明の１つの態様において、
Figure 0005070042
はピリジルである。本発明のもう１つの態様において、
Figure 0005070042
は
Figure 0005070042
からなる群から選択される。好ましくは、
Figure 0005070042
は
Figure 0005070042
からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、
Figure 0005070042
は
Figure 0005070042
からなる群から選択される。
本発明の１つの態様は、そのＲ３が−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ６である式（ＩＩＩ）の化合物である。本発明のもう１つの態様はそのＲ３が−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−Ｒ６又は−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（低級アルキル）−Ｒ６から選択される式（ＩＩＩ）の化合物である。本発明の更にもう１つの態様はそのＲ３が−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｒ６又は−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６から選択される式（ＩＩＩ）の化合物である。
本発明の１つの態様において、
Figure 0005070042
はＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和又は一部不飽和の環構造であり、そこで４〜７員の飽和又は一部不飽和の環構造は場合により−（Ｌ１）０−１−Ｒ８から選択される置換基で置換されていてもよい。
本発明の１つの態様において、Ｌ１は−（ＣＨ２）１−４−、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、Ｒ８はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール又はヘテロアリールは場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＡ）２からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
本発明の１つの態様において、
Figure 0005070042
はテトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−チオピラニル及びピペリジニルからなる群から選択される。
本発明のもう１つの態様において、
Figure 0005070042
はピペリジニルであり、ここでピペリジニルは場合によりアリール、アリール−カルボニル、アラルキル又はアラルキル−カルボニルから選択される基で置換されていてもよく、そしてここでピペリジニル上のアリール又はアラルキル置換基は場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び低級アルキル−スルホニルからなる群から選択される１個又は複数の、好ましくは１〜２個の、より好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更にもう１つの態様において、
Figure 0005070042
はピペリジニルであり、ここでピペリジニルは場合により、ベンジル、フルオロ−ベンジル、クロロ−ベンジル、ジクロロ−ベンジル、メチル−ベンジル、メトキシ−ベンジル、トリフルオロメチル−ベンジル、ｔ−ブチル−ベンジル、メチルスルホニル−ベンジル、ベンジルオキシ−カルボニル又はクロロフェニルーカルボニルから選択される基で置換されていてもよい。
本発明の１つの態様において、ａは０〜３の整数である。好ましくはａは０〜２の整数である。より好ましくはａは１〜２の整数である。
本発明の１つの態様において、ｂは０であり、そしてｃは１である。本発明のもう１つの態様において、ｂは１であり、そしてｃは０である。本発明の更にもう１つの態様において、ｂは０であり、そしてｃは０である。
本発明の１つの態様において、ＸはＯ又はＮＲ１である。好ましくはＸはＮＲ１である。
本発明の１つの態様において、Ｒ１は水素、低級アルキル、フッ化低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）、（低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２（低級アルキル）、−ＳＯ２−（低級アルキル）、−ＳＯ２−フェニル及び−ＳＯ２−トリルからなる群から選択される。
本発明のもう１つの態様において、Ｒ１は水素、低級アルキル、フッ化低級アルキル、−（低級アルキル）−ＣＮ、（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）、（低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２（低級アルキル）及びＳＯ２−（低級アルキル）からなる群から選択される。
本発明のもう１つの態様において、Ｒ１は水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルキル−スルホニル、低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル及び低級アルキル−チオ−低級アルキルからなる群から選択される。好ましくはＲ１は水素、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メチル−スルホニル、メトキシ−メチル、シアノ−メチル及びメチル−チオ−メチルからなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル及び−（ＣＨ２）−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、ここでＺは−Ｓ（Ｏ）０−２−からなる群から選択され、好ましくはＺは−Ｓ−である。好ましくはＲ２は水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び−ＣＨ２−Ｓ−エチルからなる群から選択される。
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２は水素及び低級アルキルからなる群から選択される。好ましくはＲ２は水素及びメチルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ２はメチルである。もう１つの態様において、Ｒ２は水素及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、Ｒ３は低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−（ＣＨ２）０−２−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択される。
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２−Ｏ−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−（３−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（３−トリフルオロメチル−４−ニトロフェニル）、−Ｓ−メチル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ−シクロヘキシル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−（４−クロロフェニル）、−Ｓ−（４−フルオロフェニル）、−Ｓ−（３，４−ジクロロフェニル）、−Ｓ−（４−アミノフェニル）、−ＳＯ２−（４−クロロフェニル）、−ＳＯ２−（３，４−ジクロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−メチル、−ＣＨ２−Ｓ−エチル、−ＣＨ２−Ｓ−ブチル、−ＣＨ２−Ｓ−プロピル、−ＣＨ２−Ｓ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｓ−イソブチル、−ＣＨ２−Ｓ−アリル、−ＣＨ２−Ｓ−フェニル、−ＣＨ２−Ｓ−（２−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（３，４−ジクロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（２，２，２−トリフルオロエチル）、−ＣＨ２−Ｓ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｓ−シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｓ−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｓ−（２−チエニル−メチル）、−ＣＨ２−Ｓ−（２−フリル−メチル）、−ＣＨ２−Ｓ−（２−ピリジル−メチル）、−ＣＨ２−ＳＯ−エチル、−ＣＨ２−ＳＯ−フェニル、−ＣＨ２−ＳＯ−（３，４−ジクロロフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ−（２，２，２−トリフルオロエチル）、−ＣＨ２−ＳＯ−ベンジル、−ＣＨ２−ＳＯ−メチル、−ＣＨ２−ＳＯ２−メチル、−ＣＨ２−ＳＯ２−エチル、−ＣＨ２−ＳＯ２−プロピル、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−メチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ−メチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−メチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（３−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２−トリフルオロ−メチル−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔ−ブチル−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２，６−ジクロロ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ジメチル−アミノ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ビフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２−ピリジル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（３−ピリジル）及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（５−クロロ−６−ベンゾチエニル）からなる群から選択される。
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ−シクロヘキシル、Ｓ−フェニル、−Ｓ−（４−クロロフェニル）、−Ｓ−（４−フルオロフェニル）、−Ｓ−（３，４−ジクロロフェニル）、−Ｓ−（４−アミノフェニル）、−ＳＯ２−（４−クロロフェニル）、−ＳＯ２−（３，４−ジクロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−メチル、−ＣＨ２−Ｓ−エチル、−ＣＨ２−Ｓ−ブチル、−ＣＨ２−Ｓ−プロピル、−ＣＨ２−Ｓ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｓ−イソブチル、−ＣＨ２−Ｓ−アリル、−ＣＨ２−Ｓ−フェニル、−ＣＨ２−Ｓ−（２−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（３，４−ジクロロフェニル）、−ＣＨ２
−Ｓ−（２，２，２−トリフルオロエチル）、−ＣＨ２−Ｓ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｓ−シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｓ−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｓ−（２−チエニル−メチル）、−ＣＨ２−Ｓ−（２−フリル−メチル）、−ＣＨ２−Ｓ−（２−ピリジルメチル）、−ＣＨ２−ＳＯ−エチル、−ＣＨ２−ＳＯ−フェニル、−ＣＨ２−ＳＯ−（３，４−ジクロロフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ−（２，２，２−トリフルオロエチル）、−ＣＨ２−ＳＯ−ベンジル、−ＣＨ２−ＳＯ２−メチル、−ＣＨ２−ＳＯ２−エチル、−ＣＨ２−ＳＯ２−プロピル、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−メチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ−メチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−メチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（３−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２−トリフルオロ−メチル−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔ−ブチル−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２，６−ジクロロ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ジメチル−アミノ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ビフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２−ピリジル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（３−ピリジル）及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（５−クロロ−６−ベンゾチエニル）からなる群から選択される。
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ６からなる群から選択され、ここでＲ６は低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アラルキル、ビフェニル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（低級アルキル）からなる群から選択され、ここでアリール又はヘテロアリール基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）及び−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）２から選択される１個又は複数の、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲＡは独立に、水素又は低級アルキルから選択される。好ましくはＲ３は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）からなる群から選択され、より好ましくはＲ３は−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）及び−ＣＨ２−ＳＯ２−（低級アルキル）からなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、Ｚは−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｚは−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｚは−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ２−からなる群から選択され、好ましくはＺは−Ｓ−及び−ＳＯ２−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｚは−ＮＨ−及び−Ｎ（低級アルキル）−からなる群から選択される。本発明の更にもう１つの態様において、Ｚは−Ｏ−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、好ましくはＺは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
本発明の１つの態様において、Ｒ６は低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ビフェニル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−（低級アルキル）−からなる群から独立に選択され、ここでアリール又はヘテロアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立に、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ又は−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
本発明のもう１つの態様において、Ｒ６は低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン置換低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及び−（低級アルキル）−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここでアリール又はヘテロアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はフェニルから選択される１個又は複数の、好ましくは１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
好ましくはＲ６はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル、２−チエニル−メチル、２−フリル−メチル、２−ピリジルメチル、４−ビフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル及び５−クロロ−６−ベンゾチエニルからなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル及びシアノからなる群から選択され、ここで低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルは場合により末端炭素原子上で−Ｓｉ（低級アルキル）３で置換されていてもよい。本発明のもう１つの態様において、Ｒ４は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シアノ及び−ＣＣ−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から選択される。好ましくはＲ４は水素、クロロ、ヨード、ブロモ、メチル、エチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＣＨ、シアノ及び−ＣＣ−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、Ｒ５はハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルコキシ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（トリフルオロメチル）及びフェニルからなる群から選択され、ここでフェニルは場合により，独立に，ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ（低級アルキル）アミノから選択される１個又は複数の、好ましくは１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のもう１つの態様において、Ｒ５はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ、低級−アルキル−カルボニル、低級−アルコキシ−カルボニル、ハロゲン化低級アルキル、好ましくはフッ化低級アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＦ３、フェニル及びハロゲン置換フェニルからなる群から選択される。好ましくはＲ５はクロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＦ３、メトキシ−カルボニル及びクロロ−フェニルからなる群から選択される。
本発明のもう１つの態様において、Ｒ５はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−低級アルコキシ及びハロゲン置換フェニルからなる群から選択される。好ましくはＲ５はクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＦ３、メトキシ−カルボニル及び３−クロロフェニルからなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、Ｒ７は水素、低級アルキル及び−Ｓｉ（低級アルキル）３からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ７は水素、低級アルキル及びＳｉ（メチル）３からなる群から選択される。好ましくはＲ７は水素、メチル及びトリメチル−シリルからなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、Ｒ２はメチル以外であり、そしてＲ３はメチル以外である。好ましくはＲ２は低級アルキル以外であり、そしてＲ３は低級アルキル以外である。
本発明の１つの態様において、ＸはＯである。本発明のもう１つの態様において、ＸはＮＲ１であり、そしてＲ１は水素、（低級アルキル）−スルホニル（好ましくは、メチル−スルホニル）、フェニルスルホニル、トリルスルホニル（好ましくはｐ−トリルスルホニル）、低級アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、−ＣＨ２−（フッ化低級アルキル）（好ましくは２，２，２−トリフルオロエチル）、シアノ−（低級アルキル）（好ましくはシアノ−メチル）、（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）（好ましくは、メトキシ−メチル）及び（低級アルキル）−Ｓ−（低級アルキル）（好ましくは、メチル−チオ−メチル）からなる群から選択される。
本発明のもう１つの態様において、ＸはＯである。本発明のもう１つの態様において、ＸはＮＲ１であり、そしてＲ１は水素、（低級アルキル）−スルホニル（好ましくは、メチル−スルホニル）、低級アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、−ＣＨ２−（フッ化低級アルキル）（好ましくは２，２，２−トリフルオロエチル）、シアノ−（低級アルキル）（好ましくは、シアノ−メチル）、（低級アルキル）−Ｏ−（低級アルキル）（好ましくは、メトキシ−メチル）及び（低級アルキル）−Ｓ−（低級アルキル）（好ましくは、メチル−チオ−メチル）からなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、Ｒ７は水素又は低級アルキル（好ましくはメチル）である。本発明のもう１つの態様において、ｂ及びｃはそれぞれ０である。
本発明の１つの態様において、Ｒ４は水素、ハロゲン（好ましくは、クロロ、ブロモ又はヨード）、シアノ、低級アルキル（好ましくは、メチル又はエチル）、低級アルケニル（好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ２）、低級アルキニル（好ましくは、−ＣＣＨ）及び−ＣＣ−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ４は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、好ましくはＲ４は水素又はメチルである。
本発明の１つの態様において、ａは０〜３、好ましくは１〜３の整数であり、Ｒ５はハロゲン（好ましくは、クロロ、ブロモ又はフルオロ）、ニトロ、アミノ、シアノ、（低級アルコキシ）−カルボニル（好ましくは、メトキシ−カルボニル）、トリフルオロメチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３及びハロゲン置換フェニル（好ましくは、クロロフェニル）からなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は水素、低級アルキル、トリフルオロメチル及び−（ＣＨ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ６からなる群から選択され、ここでＲ６は低級アルキル
（好ましくは、メチル又はエチル）から選択される。好ましくはＲ２は水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル及び−ＣＨ２−Ｓ−エチルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ２は水素及び低級アルキルからなる群から選択される。好ましくはＲ２は水素及びメチルからなる群から選択される。より好ましくはＲ２はメチルである。もう１つの態様において、Ｒ２は水素及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、Ｒ３は低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−（ＣＨ２）０−２−Ｚ−Ｒ６からなる群から選択され、ここでＺは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、そしてここでＲ６は低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン置換低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及び−（低級アルキル）−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール又はヘテロアリールは場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はフェニルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３は低級アルキル（好ましくは、メチル）、ハロゲン置換低級アルキル（好ましくは、クロロメチル又はトリフルオロメチル）、−（ＣＨ２）０−２−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ６及び−（ＣＨ２）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ６からなる群から選択され、ここでＲ６は低級アルキル（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチル）、ハロゲン置換アルキル（好ましくは、２，２，２−トリフルオロエチル）、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル（場合により、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ヘテロアリールから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、アラルキル（好ましくは、ベンジル）、シクロアルキル（好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシル）及びヘテロアリール（好ましくは、チエニル、フリル又はピリジル）（ここで、ヘテロアリールは場合により低級アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される。
１つの態様において、Ｒ３はメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２−Ｏ−（３−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−（３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル）、−Ｓ−メチル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ−シクロヘキシル、Ｓ−フェニル、−Ｓ−（４−クロロフェニル）、−Ｓ−（４−フルオロフェニル）、−Ｓ−（３，４−ジクロロフェニル）、−Ｓ−（４−アミノフェニル）、−ＳＯ２−（４−クロロフェニル）、−ＳＯ２−（３，４−ジクロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−メチル、−ＣＨ２−Ｓ−エチル、−ＣＨ２−Ｓ−ブチル、−ＣＨ２−Ｓ−プロピル、−ＣＨ２−Ｓ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｓ−イソブチル、−ＣＨ２−Ｓ−アリル、−ＣＨ２−Ｓ−フェニル、−ＣＨ２−Ｓ−（２−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（３，４−ジクロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（２，２，２−トリフルオロエチル）、−ＣＨ２−Ｓ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｓ−シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｓ−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｓ−（２−チエニル−メチル）、−ＣＨ２−Ｓ−（２−フリル−メチル）、−ＣＨ２−Ｓ−（２−ピリジルメチル）、−ＣＨ２−ＳＯ−エチル、−ＣＨ２−ＳＯ−フェニル、−ＣＨ２−ＳＯ−（３，４−ジクロロフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ−（２，２，２−トリフルオロエチル）、−ＣＨ２−ＳＯ−ベンジル、−ＣＨ２−ＳＯ２
−メチル、−ＣＨ２−ＳＯ２−エチル、−ＣＨ２−ＳＯ２−プロピル、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−メチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ−メチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−メチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（３−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２−トリフルオロ−メチル−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔ−ブチル−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２，６−ジクロロ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ジメチル−アミノ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ビフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２−ピリジル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（３−ピリジル）及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（５−クロロ−６−ベンゾチエニル）からなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ３はメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ−シクロヘキシル、Ｓ−フェニル、−Ｓ−（４−クロロフェニル）、−Ｓ−（４−フルオロフェニル）、−Ｓ−（３，４−ジクロロフェニル）、−Ｓ−（４−アミノフェニル）、−ＳＯ２−（４−クロロフェニル）、−ＳＯ２−（３，４−ジクロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−メチル、−ＣＨ２−Ｓ−エチル、−ＣＨ２−Ｓ−ブチル、−ＣＨ２−Ｓ−プロピル、−ＣＨ２−Ｓ−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｓ−イソブチル、−ＣＨ２−Ｓ−アリル、−ＣＨ２−Ｓ−フェニル、−ＣＨ２−Ｓ−（２−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（３，４−ジクロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（２，２，２−トリフルオロエチル）、−ＣＨ２−Ｓ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｓ−シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｓ−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｓ−（２−チエニル−メチル）、−ＣＨ２−Ｓ−（２−フリル−メチル）、−ＣＨ２−Ｓ−（２−ピリジルメチル）、−ＣＨ２−ＳＯ−エチル、−ＣＨ２−ＳＯ−フェニル、−ＣＨ２−ＳＯ−（３，４−ジクロロフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ−（２，２，２−トリフルオロエチル）、−ＣＨ２−ＳＯ−ベンジル、−ＣＨ２−ＳＯ２−メチル、−ＣＨ２−ＳＯ２−エチル、−ＣＨ２−ＳＯ２−プロピル、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（４−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）、−ＣＨ２−ＳＯ２−ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−メチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ−メチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−メチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（３−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２−トリフルオロ−メチル−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔ−ブチル−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（２，６−ジクロロ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ジメチル−アミノ−フェニル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（４−ビフェニル）、−ＣＨ２−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）−（２−ピリジル）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（３−ピリジル）及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（５−クロロ−６−ベンゾチエニル）からなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、ａは２であり、そしてＲ５はハロゲン（好ましくは、クロロ）、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、ｂ及びｃはそれぞれ０である。本発明のもう１つの態様において、Ｒ４は水素である。本発明のもう１つの態様において、Ｒ７は水素である。本発明のもう１つの態様において、Ｒ１はＨ及び低級アルキル−スルホニル（好ましくは、メチル−スルホニル）からなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、
Figure 0005070042
はＯ、Ｓ又はＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和又は一部不飽和の環構造であり、ここで５〜６員の飽和又は一部不飽和の環は場合によりアラルキル（ここで、アラルキルは、場合により、独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ここで、アリールは、場合により、独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）及びアラルキルオキシ−カルボニルから選択される置換基で置換されていてもよい。
好ましくは、
Figure 0005070042
はテトラヒドロ−チエン−３−イル、（Ｓ）−テトラヒドロ−チエン−３−イル、（Ｒ）−テトラヒドロ−チエン−３−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、４−（１−ベンジルオキシ−カルボニル−ピペリジニル）、４−（１−ベンジル−ピペリジニル）、４−ピペリジニル、４−（１−（４−クロロフェニル）−カルボニル−ピペリジニル）、４−（１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（４−メチルスルホニル−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジニル）及び４−（１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジニル）からなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、
Figure 0005070042
はピリジルである。本発明のもう１つの態様において、Ｒ１は水素である。本発明のもう１つの態様において、ａは１であり、そしてＲ５はシアノ又はトリフルオロメチルから選択される。本発明のもう１つの態様において、ｂ及びｃはそれぞれ０である。本発明のもう１つの態様において、Ｒ２は低級アルキル（好ましくは、メチル）である。
本発明の１つの態様において、Ｒ３はハロゲン化低級アルキル及び−（低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ６からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３はクロロメチル及び−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ６からなる群から選択される。好ましくはＲ３はクロロメチル、−ＣＨ２−Ｓ−エチル、−ＣＨ２−Ｓ−フェニル、−ＣＨ２−Ｓ−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−Ｓ−（４−フルオロフェニル）及び−ＣＨ２−Ｓ−シクロヘキシルからなる群から選択される。
本発明の１つの態様において、Ｒ６は低級アルキル、シクロアルキル及びアリール（ここで、アリールは場合によりハロゲンで置換されていてもよい）からなる群から選択される。好ましくはＲ６はエチル、シクロヘキシル、フェニル、４−クロロフェニル及び４−フルオロフェニルからなる群から選択される。
本発明の１つの態様はそのＲ１が水素又はメチル−スルホニルから選択され、Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＣＨ又は−ＣＣ−Ｓｉ（ＣＨ３）３（好ましくは、Ｒ４は水素、ハロゲン又はシアノから選択され、より好ましくはＲ４は水素又はハロゲンである）から選択され、Ｒ７は水素であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルであり、ｂは０であり、ｃは０であり、ａは１〜２の整数であり、Ｒ５はそれぞれ独立にハロゲン（好ましくは、ブロモ又はクロロ）、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから選択され、そしてＲ５の基は５及び６位に結合される、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる態様は、本明細書に定義された１個又は複数の可変物に対して選択される置換基（すなわち
Figure 0005070042
ａ、ｂ、ｃ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７）が本明細書に定義されたような完全なリストから選択される任意の個々の置換基又は置換基の任意のサブセットであるように独立に選択されるものを包含する。
本発明の１つの態様において、Ｒ２、Ｒ３及び−（ＣＨ２）ｃ−ＯＲ７に結合された炭素原子（すなわち下記の表中の星印（＊）の炭素原子）における立体配置は（＋）配置にある。本発明のもう１つの態様において、Ｒ２、Ｒ３及び−（ＣＨ２）ｃ−ＯＲ７に結合された炭素原子（すなわち下記の表中の星印（＊）の炭素原子）における立体配置は（−）配置にある。
本発明の代表的化合物は下記の表１、２、３、４及び５に挙げる。表２、３、４及び５
において、“＊”記号の付いた欄は第三級炭素の立体配置を表す。「＋」及び「−」立体配置は実験的決定に基づく（絶対配置が決定されようとされまいと）。「±」の表記は立体配置の混合物を表す。「ｎ／ａ」の表記は立体中心が存在しないことを表す。Ｒ２が−ＳＯ−基を含有する、下表の化合物に対しては、別記されない限り、前記のキラル中心は立体配置の混合物として存在した。
Figure 0005070042
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（ａ）これらの化合物の立体配置は実験的には決定されなかった。しかし、化合物は立体特異的前駆体から調製された。更に特には、化合物＃１５１、１５５、１９５、２３１、２３２、２４２、２４７及び２５０は化合物＃１５０から調製され、化合物＃１５６及び２４１は化合物＃１４９から調製し、化合物＃２４８、２４９、３４９、３５０、３５１、３５３及び３５４は化合物＃２１７から調製し、化合物＃２５２、３９７、３９８及び４０１は化合物＃２３３から調製し、化合物＃３４５、３４６、３４７及び３４８は化合物＃３５５から調製した。従って表に挙げた立体配置は前駆体の立体配置に基づく。
（ｂ）相対的及び絶対的立体配置は決定されなかったが、化合物＃１１３、１１４、１１６及び１１７は、ＳＯ基のＳにおける単一立体配置を伴って調製された。
Figure 0005070042
Figure 0005070042
Figure 0005070042
本発明の更なる代表的化合物は以下の表６にリストにされる。
Figure 0005070042
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は別記されない限り、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味することとする。
本明細書で使用される用語「アルキル」は別記されない限り、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、直鎖及び分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等を包含する。アルキルとともに使用される時の「低級」は、別記されない限り、１〜４個の炭素原子の炭素鎖の組成を意味する。
本明細書で使用される用語「ハロゲン置換低級アルキル」は別記されない限り、１個又は複数の水素原子がハロゲン原子で置換されている、前記に定義の通りの低級アルキル基
を意味することとする。適切な例は、それらに限定はされないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−エト−１−イル、クロロメチル、フルオロメチル等を包含する。同様に、用語「フッ化低級アルキル」は１個又は複数の水素原子がフッ素原子で置換されている前記に定義の通りの低級アルキル基を意味することとする。適切な例はそれらに限定はされないが、フルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−エト−１−イル、等を包含する。
本明細書で使用される「アルコキシ」は別記されない限り、前記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を意味することとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等を包含する。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は別記されない限り、任意の安定な４〜８員の単環式の飽和環系、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味することとする。
本明細書で使用される「アリール」は別記されない限り、フェニル、ナフチル等のような未置換の炭環式芳香族基を表わすこととする。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は別記されない限り、場合により、独立に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜３個の更なるヘテロ原子を含有する、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の５又は６員の単環式芳香環構造物、あるいは場合により、独立に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個の更なるヘテロ原子を含有する、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する９又は１０員の二環式芳香環構造物を意味することとする。ヘテロアリール基は生成物が安定な構造物であるような環の任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合されることができる。
適切なヘテロアリール基の例はそれらに限定はされないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、等を包含する。
本明細書で使用される記号”＊”はステレオジェン中心の存在を表わす。
特定の基が「置換されている」（例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、等）時は、その基は、独立に置換基のリストから選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは、１〜５個置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基をもつことができる。
置換基に関連して、用語「独立に」は２個以上のこのような置換基が可能な場合は、このような置換基は相互に同一でも異なってもよいことを意味する。
本明細書中に使用される標準的命名法によると、指定される側鎖の末端部分を最初に、次に結合部分の方向に隣接官能基を記載する。従って例えば、「フェニル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノカルボニル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）」置換基は式
Figure 0005070042
の基を表わす。
本明細書中に使用される標準的命名法によると、核上の置換基はＸ（又はＹ）原子が
１と番号付けられ、残りの環原子が反時計方向に連続して番号を付けるように指定される。例えば、式（Ｉ）の化合物に対しては、核上の置換基は以下の結合位置で結合されるものと指定される。
Figure 0005070042
明細書、特にスキーム及び実施例中で使用される略語は以下である：
ＡＲ ＝アンドローゲン受容体
ＢＰＨ ＝良性前立腺肥大
Ｂｕ４ＮＨＳＯ４又はＴＢＡＨＳ
＝硫酸水素テトラブチルアンモニウム
ＤＡＢＣＯ ＝１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ又はｉＰｒ２ＮＥｔ
＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＨＴ ＝ジヒドロテストステロン
ＤＭＡＣ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ／Ｆ１２ ＝ダルベッコの修飾イーグル培地／Ｆ１２
ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ＝ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ ＝エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ２Ｏ ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝エタノール
ＨＰＬＣ ＝高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ ＝酢酸カリウム
ｍＣＰＢＡ ＝ｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ ＝メタノール
ＮＢＳ ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ ＝１−メチル２−ピロリジノン
ＮＭＲ ＝核磁気共鳴
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロ
リド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ ＝トリス［μ−（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ
）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オ
ン］］ジパラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラ
ジウムクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ＝酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ３Ｐ ＝トリフェニルホスフィン
ＯＴＢＳ ＝ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ
ＯＸＯＮＥ（Ｒ） ＝重過リン酸石灰
ＰＢＳ ＝リン酸バッファー生理食塩水
ＴＢＡＦ ＝テトラブチルアンモニウムフロリド
ＴＥ又はＴＥＤバッファー ＝トリスＨＣｌ＋ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳ ＝トリメチルシリル
ＴｒｉｓＨＣｌ ＝トリス［ヒドロキシメチル］アミノメチル塩酸

本明細書で使用される用語「被験者」は処置、観察又は実験の対象であった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを表わす。
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、それらに限定はされないが、処置されている疾患又は障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により追求されている組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を誘導する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の量の特定の成分の組み合わせ物から直接又は間接にもたらされるあらゆる生成物のみならずまた、特定の量の特定の成分を含んでなる生成物を包含することが意図される。
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心をもつ場合はそれらはそれに従ってエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心をもつ場合は、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解できる。更に、化合物の幾つかの結晶形態は多形体として存在することができ、従ってそれらも本発明に包含されることが意図される。更に幾つかの化合物は水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和を形成することができ、そのような溶媒和も本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本発明に従う化合物の製法が立体異性体の混合物を生成する場合は、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような通常の技術により分離することができる。化合物はラセミ形態で調製されるか又はエナンチオ特異的合成又は分割のいずれかにより個々のエナンチオマーを調製することができる。化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学活性な酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、続く分別結晶及び遊離塩基の再生のような標準法により、それらの成分のエナンチオマーに分割されることができる。化合物はまたジアステレオマーのエステル又はアミドの形成、次のクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤
の除去により分割することができる。あるいはまた、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。
本発明の化合物を調製するためのあらゆる工程中に、関与するあらゆる分子上の感受性の又は反応性の基を保護することが必要そして／又は望ましいかも知れない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９中に記載されたような通常の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野から知られた方法を使用して適当なその後の工程で取外すことができる。
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。概括的に、これらのプロドラッグは必要とされる化合物にインビボで容易に転化できる化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、「投与すること」の用語は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないかも知れないが、患者に投与後に、特定の化合物にインビボで転化する化合物による、記載される種々の障害の処置を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に対する通常の方法は例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５中に記載されている。
医薬中への使用のための本発明の化合物の塩は「製薬学的に許容できる塩」と呼ばれる。しかしその他の塩は本発明に従う化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩の調製に有用であることができる。化合物の適切な製薬学的に許容できる塩は例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような製薬学的に許容できる酸の溶液と化合物の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩を包含する。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合は、適切な製薬学的に許容できるそれらの塩はアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）及び適当な有機リガンドとともに形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）を包含することができる。代表的な製薬学的に許容できる塩は以下：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨー化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモエ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイド及び吉草酸塩、を包含する。
製薬学的に許容できる塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基は以下：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ
−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトバイオニック酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ），マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミチン酸、パモエ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を包含する酸、並びに
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネサミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペリジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トリメタミン及び水酸化亜鉛を包含する塩基、を包含する。
本発明は更に製薬学的に許容できる担体とともに１種又は複数の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物及び／又は式（ＩＩＩ）の化合物を含有する製薬学的組成物を含んでなる。有効成分として本明細書に記載された１種又は複数の本発明の化合物を含有する製薬学的組成物は、通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と１種又は複数の化合物を密接に混合することにより調製することができる。担体は所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて広範な形態を採ることができる。従って、懸濁物、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に対して適する担体及び添加剤は水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、安定剤、着色剤等を包含し、散剤、カプセル及び錠剤のような固形経口調製物に適する担体及び添加剤はデンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。固形経口調製物はまた、糖のような物質でコートするか又は吸収の主要な部位を調節するように腸溶コートすることができる。非経口投与に対する担体は通常、滅菌水からなり、溶解度又は保存性を増加するためにその他の成分を添加することができる。注射用懸濁物又は液剤はまた、適当な添加剤とともに水性担体を使用して調製することができる。
本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分としての本発明の１種又は複数の化合物を通常の製薬学的配合法に従い、製薬学的担体と密接に混合され、その担体は投与、例えば、経口又は、筋肉内のような非経口のために所望される調製形態に応じた多様な形態を採ることができる。経口投与形態の組成物を調製する場合は、任意の通常の製薬学的媒質を使用することができる。従って、例えば懸濁物、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適する担体及び添加剤は水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、着色剤等を包含し、例えば、散剤、カプセル、カプレット、ゲルカプ及び錠剤のような固形経口調製物に対して適する担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。それらの投与の容易性のために、その場合は固形の製薬学的担体が明らかに使用される、錠剤及びカプセルが最も有利な経口投与単位形態を表わす。所望される場合は、錠剤は標準の方法により糖衣又は腸溶コートすることができる。非経口剤に対しては、例えば、溶解度を補助する又は保存のためのような目的のための他の成分を包含することができるが、担体は通常滅菌水を含んでなる。注射用懸濁物もまた調製することができ、その場合は適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる。本明細書の製薬学的組成物は、投与単位、例えば、錠剤、カプセル、散剤、注射、茶サジ等当たりの前記の有効量を送達するために必要な量の有効成分を含有するであろう。本明細書の製薬学的組成物は投与単位、例えば、錠剤、カプセル、散剤、注射、座薬、茶サジ等当り約０．０１〜５００ｍｇを含有し、そして約０．０５〜５００ｍｇ／ｋ
ｇ／日、好ましくは、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約１．０〜３．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与することができる。しかし、投与量は患者の必要量、処置されている状態の重篤度及び使用されている化合物に応じて変動する可能性がある。毎日の投与又は周期後投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）のいずれかを使用することができる。
これらの組成物は好ましくは、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与のため、あるいは吸入又は吹き込み（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、散剤、顆粒、滅菌非経口液剤又は懸濁物、計量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は座薬、のような単位投与形態にある。あるいはまた、組成物は毎週１回又は毎月１回の投与に適した形態で提供することができ、例えば、デカノエート塩のような活性化合物の不溶性塩を筋肉内注射のためのデポー調製物を提供するように適応させることができる。錠剤のような固形組成物を調製するためには、主要有効成分を製薬学的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビ−ル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムのような通常の打錠成分及び他の製薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、本発明の化合物又は製薬学的に許容できるその塩の均一な混合物を含有する固形調製前組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）を形成する。これらの調製前組成物を均一と称する時は、組成物が錠剤、ピル及びカプセルのような同等に有効な投与形態に容易に準分割され得るように、有効成分が組成物全体にわたり均一に分散されていることを意味する。次にこの固形の調製前組成物を本発明の有効成分を０．１〜約５００ｍｇ含有する前記のタイプの単位投与形態に準分割する。新規組成物の錠剤又はピルはコート又は配合されて、持続作用の利点を与える投与形態を提供することができる。例えば、錠剤又はピルは内部投与物及び外部投与成分を含んでなり、ここで後者は前者上の封入物の形態にある。２成分は胃内部での分解に抵抗する働きをもち、そして内部の成分を十二指腸中にそのまま通過させるか又は放出を遅らせる腸溶層により分離することができる。このような腸溶層又はコーティングのために、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質とともに多数のポリマー酸を包含する物質のような種々の物質を使用することができる。
本発明の新規組成物が経口又は注射により投与するために取り入れることができる液体形態は水性液剤、適当には香り付きシロップ、水性又は油性懸濁物及び、綿実油、ゴマ油、ココナツ油又は落花生油のような食用油を含む香り付きエマルション並びにエリキシル及び類似の製薬学的ビヒクルを包含する。水性懸濁物に適した分散剤又は懸濁剤はトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ガムを包含する。
本発明中に記載されたアンドローゲン受容体によりモジュレートされる障害又は状態を処置する方法はまた、本明細書に定義された任意の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を使用して実施することができる。製薬学的組成物は約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは、約１０〜１００ｍｇの化合物を含有することができ、そして選択される投与方法に適した任意の形態に形成することができる。担体は、それらに限定はされないが結合剤、懸濁剤、滑沢剤、香料、甘味剤、保存剤、色素及びコーティングを包含する、必要な、そして不活性な製薬学的賦形剤を包含する。経口投与に適した組成物はピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、時限放出及び持続放出調製物を包含する）、顆粒及び散剤のような固形形態並びに液剤、シロップ、エリキシル、エマルション及び懸濁物のような液体形態を包含する。非経口投与に有用な形態は滅菌液、エマルション及び懸濁物を包含する。
本発明の化合物は有利には、１日１回投与量で投与することができか又は１日量の総量を１日に２、３、又は４回の分割用量で投与することができる。更に、本発明の化合物は適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内形態であるいは当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するためには、投与量の投与はもちろん、投与期間中、間欠的でなく、連続的であろう。
例えば、錠剤又はカプセルの形態の経口投与のためには、有効な薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水等のような経口の無毒の製薬学的に許容できる不活性担体と組み合わせることができる。更に所望されるか又は必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた混合物中に取り入れることができる。適当な結合剤は限定はされないが、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータラクトースのような天然の糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカント又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等のような天然及び合成のガムを包含する。崩壊剤は、限定はされないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。
液剤は合成及び天然のガム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロース等のような適当に香り付けした懸濁剤又は分散剤中で形成する。非経口投与に対しては、滅菌懸濁物及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい時は一般に適当な保存剤を含有する等張調製物が使用される。
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような多様なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物はまた、化合物の分子が結合される個々の担体としてモノクローナル抗体の使用により送達されることができる。本発明の化合物はまた、標的化できる薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させることができる。このようなポリマーはポリビニルピロリドン、ピラン・コポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノ−ル又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。更に、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成するために有用な１群の生物崩壊性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
本発明の化合物は、アンドローゲン受容体によりモジュレートされる障害又は状態の処置が必要とされる場合にいつでも、前記の任意の組成物中に、そして当該技術分野で確立された投与法に従って投与することができる。
生成物の１日投与量はヒト成人一人当たり１日に０．０１〜５００ｍｇの広範囲にわたり変動させることができる。経口投与に対しては、組成物は好ましくは、処置されている患者に対する投与量の症候による調整のために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤の有効量は通常、１日約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の投与レベルで供給される。その範囲は好ましくは、約０．５〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重／１日、最も好ましくは、約１．０〜約３．０ｍｇ／ｋｇ体重／１日である。化合物は１日１〜４回の投与回数で投与することができる。
投与される最適な投与量は当業者により容易に決定されることができ、使用される特定の化合物、投与法、調製物の濃度、投与法及び疾患の状態の進行とともに変更されるであろう。更に、患者の年齢、体重、食餌及び投与時間を包含する、処置されている特定の患者に関連する因子が投与量を調節する必要をもたらすであろう。
式（Ｉ）（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は以下のスキームに概説される方法に従い調製することができる。
式（Ｉ）（ｂが０であり、ｃが０でありそしてＸがＮＲ１である）の化合物は以下のスキーム１に概説された方法に従い調製することができる。
Figure 0005070042
それに従うと、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（Ｖ）の適当に置換された化合物を、場合により触媒［例えば、酢酸（ＩＣＩとともに）、トルエンスルホン酸（ＮＩＳ又はＮＢＳとともに）等］の存在下で、有機溶媒又はそれらの混合物（例えば、ＴＨＦ、メタノール、酢酸、ＴＨＦ／メタノール等）中で、ヨウ素又は臭素源（例えば、ＮＩＳ、ＩＣＩ、ＮＢＳ、Ｂｒ２、Ｉ２、等）と反応させると、ＱがそれぞれＩ又はＢｒである式（ＶＩ）の対応する化合物を生成する。
式（ＶＩ）の化合物を、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ピリジン、ＤＭＦ等）中で有機塩基（例えば、ピリジン、カリウムｔ−ブトキシド等）の存在下で、メシルクロリド（あるいはまた、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）とともに反応させると、式（ＶＩＩ）の対応する化合物を生成する。
式（ＶＩＩ）の化合物を既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＶＩＩＩ）の適当に置換された化合物と、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、等）中で有機塩基、好ましくは、第三級アミン塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリ
ジン、等）の存在下で、ＣｕＩの存在下で、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、等）の存在下で反応させると、式（Ｉａ）の対応する化合物を生成する。
式（Ｉａ）の化合物を、例えば、場合により、有機溶媒又はその混合物（例えば、メタノール／水、エタノール／水、ＴＨＦ、等）中で塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯ（低級アルキル）、等）と反応させることにより既知の方法に従い脱保護すると、式（Ｉｂ）の対応する化合物を生成する。あるいはまた、式（Ｉａ）の化合物を好ましくは、約５０℃以上の高温で有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、等）中でＴＢＡＦと反応させると式（Ｉｂ）の対応する化合物を生成する。
式（ＩＩ）（ｂが０であり、ｃが０であり、そしてＸがＮＲ１である）の化合物及び式（ＩＩＩ）（ｂが０であり、ｃが０である）の化合物も同様に、前記のスキーム１に概説の方法に従い調製することができる。
更に特には、式（ＩＩ）の化合物（ｂが０であり、ｃが０であり、そしてＸがＮＲ１である）を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物、式（ＩＸ）
Figure 0005070042
の適当に置換された化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に置換して、式（ＩＩａ）
Figure 0005070042
の対応する化合物を生成することにより調製することができる。
式（ＩＩａ）の化合物を更に場合により既知の方法に従い脱保護すると、式（ＩＩｂ）（Ｒ１が水素である）の対応する化合物を生成することができる。
同様に式（ＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（Ｘ）
Figure 0005070042
の適当に置換された化合物を式（Ｖ）の化合物に置換すると、式（ＩＩＩａ）
Figure 0005070042
の対応する化合物を生成することにより、スキーム１に概説の方法に従い調製することができる。
式（ＩＩＩａ）の化合物を更に、場合により、既知の方法に従い脱保護すると、式（ＩＩＩｂ）（Ｒ１が水素である）の対応する化合物を生成することができる。
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物（ｂが１でありそして／又はｃが１である）は既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）
Figure 0005070042
の適当に置換された化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に置換することにより、スキーム１に概説される方法に従い調製することができる。
式（Ｉ）（Ｒ４が低級アルキル、より好ましくは、メチルである）の化合物はスキーム２に概説された方法に従い調製することができる。
Figure 0005070042
それに従うと、式（ＶＩ）の適当に置換された化合物を既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＩＶ）の適当に置換された化合物と、好ましくは、約７０℃以上の高温で、より好ましくは、約８０℃の高温で塩基（例えば、酢酸カリウム、ＤＡＢＣＯ、等）の存在下で触媒（例えば、酢酸パラジウム）の存在下で反応させると、式（Ｉｃ）の対応する化合物を生成する。
式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ４が低級アルキル、好ましくは、メチルである）も同様に、スキーム２に概説の方法に従って調製することができる。より特には、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＸＶ）
Figure 0005070042
の適当に置換された化合物を式（ＸＩＶ）の化合物に置換することにより調製することができる。同様に式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＸＶＩ）
Figure 0005070042
の適当に置換された化合物を式（ＶＩ）の化合物に置換することにより調製することができる。
式（Ｉ）（Ｒ４が水素又はメチル以外である）の化合物は以下のスキーム３及び４に概説の方法に従って調製することができる。
式（Ｉ）（Ｒ４がシアノである）の化合物はは以下のスキーム３に概説の方法に従って調製することができる。
Figure 0005070042
それに従うと、適当に置換された式（Ｉｂ）の化合物を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、等）中で塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨ、等）の存在下でヨウ素、臭素又は塩素源（例えば、ＮＩＳ、ＮＢＳ、ＮＣＳ、等）とともに反応させると、式（Ｉｄ）（ＪがそれぞれＩ、Ｂｒ又はＣｌである）の対応する化合物を生成する。
式（Ｉｄ）（ＪがＢｒ又はＩである）の化合物を有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、等）中でＣｕＣＮと反応させると式（Ｉｅ）の対応する化合物を生成する。
式（Ｉ）（Ｒ４がメチル以外の低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである）の化合物はスキーム４に概説の方法に従って調製することができる。
Figure 0005070042
式（Ｉｄ）（ＪがＢｒ又はＩである）の化合物を有機塩基、好ましくは、第三級アミンの塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等）の存在下でＣｕＩの存在下で、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、等）の存在下で、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＶＩＩＩ）の適当に置換された化合物と反応させると式（ＸＶＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ，等）中で試薬（例えば、ＴＢＡＦ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯ（低級アルキル）、等）と反応させると式（Ｉｆ）の対応する化合物を生成する。
当業者は式（Ｉｆ）の化合物を更に、場合により、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、メタノール、エタノール、等）中で、触媒（例えば、炭素上Ｐｄ、炭素上Ｐｔ、リンドラーの触媒、等）の存在下で、適当な還元剤（例えば、Ｈ２ガス）により還元すると式（Ｉ）［アルキニル基が対応するアルケニルに（すなわち三重結合を部分的に還元するための還元条件を選択することにより）又はアルキルに（すなわち三重結合を完全に還元するための還元条件を選択することにより）に転化されている］の対応する化合物を生成することができることを認めるであろう。
あるいはまた、式（Ｉｄ）の化合物を無機塩（例えば、塩化リチウム、等）の存在下で、触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、等）の存在下で、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＩＸ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｉｇ）の対応する化合物を生成する（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８（５１）２００２ｐｐ．１０１８１−１０１８８を参照されたい）。次に式（Ｉｇ）の化合物を前記のように、更に場合により還元すると、対応する化合物（ここで低級アルケニルが対応する低級アルキル（メチル以外の）に転化されている）を生成する。
当業者は更に、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ４が水素以外である）も同様に、式（ＩＩｂ）の適当に置換された化合物又は式（ＩＩＩｂ）の適当に置換された化合物
Figure 0005070042
をスキーム３の式（Ｉｂ）の化合物に置換することにより、あるいは式（ＩＩｄ）の適当に置換された化合物又は式（ＩＩＩｄ）の適当に置換された化合物
Figure 0005070042
をスキーム４の式（Ｉｄ）の化合物に置換することにより、前記のスキーム３及び４に概説した方法に従って調製することができることを認めるであろう。
式（Ｉ）の化合物、特にＲ２が−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ６である式（Ｉ）の化合物はスキーム５に概説の方法に従って調製することができる。
Figure 0005070042
従って、式（ＶＩＩ）（式中、ＱがＩ又はＢｒである）の適当に置換された化合物を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、等）中で有機塩基、好ましくは、第三級アミン塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等）の存在下でＣｕＩの存在下で、触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）、等）の存在下で、既知の化合物又は既知の方法によい調製される化合物、式（ＸＶＩＩＩ）（式中ＧがＨ、Ｃｌ、ＯＴＢＳ及びＳ−Ｒ６からなる群から選択される）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｉｈ）の対応する化合物を生成する。
式（Ｉｈ）の化合物を場合により既知の方法に従って脱保護すると式（Ｉｊ）の対応する化合物を生成する。例えば、ＧがＨ又はＳ−Ｒ６である時は式（Ｉｈ）の化合物を有機溶媒又はその混合物（例えば、メタノール、／水、エタノール／水、ＴＨＦ／水、等）中で塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、等）と反応させると、式（Ｉｊ）（ＧがそれぞれＨ又は−Ｓ−Ｒ６である）の対応する化合物を生成することができる。あるいはまた、ＧがＯＴＢＳである時は式（Ｉｈ）の化合物を有機溶媒又はその混合物（例えば、メタノール／水、エタノール／水、ＴＨＦ／水、等）中で塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、等）と反応させると、式（Ｉｊ）（ＯＴＢＳ基（Ｇ）が−ＯＨ基に転化されている）の対応する化合物を生成することができる。
式（Ｉｊ）の化合物のＧがＳ−Ｒ６である場合、式（Ｉｊ）の化合物は更に、場合により、有機溶媒又はその混合物（例えば、酢酸エチル／水、メタノール／水、ＤＣＭ、酢酸エチル、等）中で酸化試薬（例えば、ＯＸＯＮＥ（Ｒ）／ＴＢＡＨＳ、ｍＣＰＢＡ、等）と反応させると、式（Ｉｋ）の対応する化合物を生成する。
あるいはまた、式（Ｉｊ）の化合物のＧがＳ−Ｒ６である場合、式（Ｉｊ）の化合物は更に場合により、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、等）中で、好ましくは、塩基（例えば、ＮａＨ、カリウムｔ−ブトキシド、等）の存在下で既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＩＸ）（ＥがＣｌ、Ｂｒ又はＩである）の化合物と反応させると式（Ｉｍ）の対応する化合物を生成する。
当業者は、式（Ｉｍ）の化合物を更に場合により、有機溶媒又はその混合物（例えば、酢酸エチル／水、メタノール／水、ＤＣＭ、酢酸エチル、等）中で酸化試薬（ＯＸＯＮＥ（Ｒ）／ＴＢＡＨＳ、ｍＣＰＢＡ、等）と反応させると、その−（ＣＨ２）１−４−Ｓ−Ｒ６置換基の−Ｓ−が対応する−ＳＯ−又は−ＳＯ２−基に酸化されている対応する化合物を生成することができることを認めるであろう。
当業者は更に、式（ＩＩＩ）（そのＲ２が−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ６である）の化合物も同様に、式（ＶＩＩ）の化合物に対して式（ＸＸ）
Figure 0005070042
の適当に置換された化合物の置換により、スキーム５に概説の方法に従って調製することができることを認めるであろう。
当業者は更に、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩＩ）［式中Ｒ２が−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ−Ｒ６又は−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（低級アルキル）−Ｒ６から選択される］の化合物も同様に、式（ＸＶＩＩＩ）［式中Ｇがそれぞれ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ−Ｒ６又は−Ｎ（低級アルキル）−Ｒ６基で置換されている］の適当に置換された化合物を選択し、置換することにより、前記のスキーム５に概説された方法に従って調製することができることを認めるであろう。
あるいはまた、式（Ｉ）の化合物［式中Ｒ２が−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ６からなる群から選択されそして、Ｒ６が場合により置換されたアリールであるか又は場合により置換されたヘテロアリールである］をスキーム６に概説の方法に従って、式（Ｉｈ）（ＧがＣｌである）の対応する化合物から調製することができる。
Figure 0005070042
それに従うと、式（Ｉｈ）［ＧがＣｌである］の適当に置換された化合物を有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、等）中で塩基（例えば、ＮａＯＣＨ３、ＮａＯ（低級アルキル）、ＴＥＡ、等）の存在下で既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＸＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｉｋ）の対応する化合物を生成する。
式（Ｉｋ）の化合物を有機溶媒又はその混合物（例えば、酢酸エチル／水、メタノール／水、ＤＣＭ、酢酸エチル、等）中で適当に選択される酸化剤（例えば、ＯＸＯＮＥ（Ｒ）／ＴＢＡＨＳ、ｍＣＰＢＡ、等）と反応させると、式（Ｉｍ）の対応する化合物を生成する。
当業者は更に、式（ＩＩＩ）［Ｒ２が−（ＣＨ２）１−４−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ６である］の化合物を同様に、式（ＩＩＩｈ）
Figure 0005070042
［ＧがＣｌである］の適当に置換された化合物の式（ＩＩＩｈ）の化合物に対する置換によりスキーム６に概説された方法に従って調製することができることを認めるであろう。
式（Ｉ）［そのＲ２が−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６から選択される］の化合物はスキーム７に概説の方法に従って調製することができる。
Figure 0005070042
それに従うと、式（ＸＸＩＩ）の適当に置換された化合物（ＧがＯＴＢＳである式（Ｉｈ）の化合物を脱保護する、スキーム５に前記のように調製された）を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、アセトニトリル、等）中で、有機塩基、好ましくは、第三級アミン塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等）の存在下で、適当に置換された酸クロリドの既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、反応させると、式（Ｉｎ）の対応する化合物を生成する。
当業者は更に、式（ＩＩＩ）［そのＲ２が−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ６である］の化合物も同様に、式（Ｉｈ）の化合物に対する、式（ＩＩＩｈ）
Figure 0005070042
［ＧがＯＴＢＳである］の適当に置換された化合物の置換によりスキーム７に概説の方法に従って調製することができることを認めるであろう。
式（Ｉ）（Ｒ１が水素以外である又はＲ７が水素以外である）の化合物はスキーム８に概説の方法に従って調製することができる。
Figure 0005070042
それに従うと、式（Ｉｂ）の適当に置換された化合物を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、等）中で塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、等）の存在下で既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＸＩＶ）（ＶがＢｒ、Ｃｌ又はＩである）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｉｐ）及び（Ｉｑ）の対応する混合物を生成する。
当業者は更に、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）［そのＲ１が水素以外であるか又はＲ７が水素以外である］の化合物も同様に、式（Ｉｂ）の化合物に対する、式（ＩＩｂ）又は（ＩＩＩｂ）
Figure 0005070042
の適当に置換された化合物の置換により、スキーム８に概説の方法に従って調製することができることを認めるであろう。
当業者は更に、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物及び／又は式（ＩＩＩ）［ｂが０以外であり、そして／又はｃが０以外である］の化合物も同様に、本明細書に開示されたものに対して適当に置換された試薬を選択し、置換することによりスキーム２〜８に概説されたいずれかの方法に従って調製することができることを認めるであろう。
ＸがＯである式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物も同様に適当な出発物質の適当な選択及び置換により、本明細書に記載の方法に従って調製することができる。
例えば、式（Ｉ）の化合物を適当に置換された式（ＸＸＶ）
Figure 0005070042
の化合物を式（Ｖ）の化合物に置換することによりスキーム１に概説の方法に従って調製することができる。
式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物（ＸがＳである）はスキーム９に概説の方法に従って調製することができる。
Figure 0005070042
それに従うと、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＸＶＩ）の適当に置換された化合物を既知の方法（例えば、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１５（２），１９７８，ｐｐ３３７−３４２）に従ってヨウ素又はヨウ素源と反応させると、式（ＸＸＶＩＩ）の対応する化合物を生成する。
式（ＸＸＶＩ）の化合物又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を既知の方法に従って反応させると、ＭがＬｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、等であり、そして式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物が好ましくは、単離されない式（ＸＸＶＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を既知の方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（４），２００３，ｐｐ５３２−５４１）に従って、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＸＩＸ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｉｒ）の対応する化合物を生成する。
当業者は、式（Ｉ）（ＸがＳであり、そしてＲ４、ｂ及び／又はｃがそれぞれ水素及び０以外である）の化合物も同様に、式（ＸＸＶＩ）の化合物に対して適当に置換される試
薬を選択し、置換することにより前記のスキーム９に概説の方法に従って調製することができることを認めるであろう。
当業者は更に、式（ＩＩ）（ＸがＳである）の化合物も同様に式（ＸＸＩＸ）の化合物に対して、適当に置換された環式ケトン、例えば、式（ＸＸＸ）
Figure 0005070042
の化合物を選択し、置換することにより前記のスキーム９に概説の方法に従って調製することができることを認めるであろう。
式（ＩＸ）の化合物は既知の化合物又は既知の方法により調製することができる化合物である。例えば、式（ＩＸ）の化合物はスキーム１０に概説の方法に従って調製することができる。
Figure 0005070042
それに従うと、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＸＸ）の適当に置換された化合物を無水有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、等）中で既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＸＸＩ）（ＷがＢｒ、Ｃｌ又はＩである）の化合物と反応させると、式（ＩＸ）の対応する化合物を生成する。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は既知の化合物又は既知の方法により調製することができる化合物である。例えば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をスキーム１１に概説の方法に従って調製することができる。
Figure 0005070042
それに従うと、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＸＸＩＩ
）（ＧがＨ、Ｃｌ、ＯＴＢＳ及びＳ−Ｒ６からなる群から選択される）の適当に置換された化合物を無水有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、等）中で既知の化合物の、式（ＸＸＸＩ）（ＷがＢｒ、Ｃｌ又はＩである）の化合物と反応させると式（ＸＶＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
あるいはまた、式（ＸＩ）の化合物及び式（ＸＩＩ）の化合物（Ｒ２が−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ６である）をスキーム１２に概説の方法に従って調製することができる。
Figure 0005070042
それに従うと、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＸＸＩＩＩ）の適当に置換された化合物を有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、等）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、等）の存在下で（ＣＨ３）３ＳＩと反応させると式（ＸＸＸＩＶ）の対応する化合物を生成する。
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を既知の化合物又は既知の方法により（例えばＨＣＣ−ＴＭＳをブチルリチウムと反応させることにより）調製される化合物、Ｌｉ−ＣＣ−ＴＭＳと反応させると式（ＸＸＸＶ）及び（ＸＸＸＶＩ）の化合物の混合物を生成する。
式（ＸＸＸＶ）の化合物及び／又は式（ＸＸＸＶＩ）の化合物（単離された又は混合物中の）を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、等）中で試薬（例えば、ＴＢＡＦ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯ（低級アルキル）、等）と反応させると、それぞれ式（ＸＩＩａ）の対応する化合物及び／又は式（ＸＩａ）の対応する化合物（単離された又は混合物中の）生成する。
式（ＸＩＶ）（Ｒ２が−（ＣＨ２）１−４−Ｓ−Ｒ６である）の化合物をスキーム１３に概説の方法に従って調製することができる。
Figure 0005070042
既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を無水有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、等）中で既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（ＸＩＶａ）の対応する化合物を生成する。
以下の「一般的方法」は、本発明の化合物の合成における選択された段階を完了するための例を提供することにより、本発明の理解を助けるために示される。これらの合成法はその次に示される請求の範囲に示される本発明をどんな方法でも限定することを意図されず、そのように考えるべきでない。下記の一般的スキームにおいて、
Figure 0005070042
はフェニル又は、１〜２個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリール環構造物を表す。
例Ａ−酸化
Figure 0005070042
適当に置換されたスルフィドをジクロロメタン及び水の１：１混合物に溶解し、急速に撹拌する。触媒量の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを相間移動触媒（ＰＴＣ）として使用し、約１％〜約２０％の間の量で溶液に添加する。次に３当量のＯＸＯＮＥ（Ｒ）を添加し、溶液を室温で１晩撹拌する。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を水及び／又は１０％チオ硫酸ナトリウム溶液、次に生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、残渣を得て、それをカラムクロマ
トグラフィーにより精製する。
例Ｂ−脱保護
Figure 0005070042
適当に置換された保護されたインドール誘導体又は中間体をメタノール及び約１〜約４当量の水酸化ナトリウム溶液（１〜４Ｍ）又は最少量の水に溶解した水酸化リチウムに溶解する。反応混合物を約０℃〜約５０℃の範囲内の温度で撹拌し、反応を約０．５時間〜約１晩放置進行させ、次に反応混合物を真空下濃縮する。残渣に水を添加し、溶液を１Ｎの塩酸溶液で酸性化する。水溶液をジエチルエーテルで２回抽出し、ジエチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮すると残渣を生成する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
例Ｃ−Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ
Figure 0005070042
適当にＲ０置換された保護アニリン（ここでＲ０はメチル、フェニル又はトリルのような低級アルキルである）を約５〜約１０モル％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド及び約１０〜約２５モル％のヨウ化銅とともに丸底フラスコに添加する。フラスコにアルゴン、窒素又は代替不活性ガスの入り口に取り付けた隔膜を装着する。溶媒−テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド−、次に約１．５〜約２当量のトリエチルアミン又はジエチルアミンをシリンジを介して添加する。溶液を約１〜約３０分間撹拌し、適当に置換されたアルキンをそのまま、又は反応に使用された少量の溶媒中で添加する。反応を約３〜約２４時間放置進行させる。溶液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
例Ｄ−アルキン
Figure 0005070042
エチニルマグニシウム・ブロマイドの０．５Ｍ溶液をアルゴン雰囲気下で氷浴中で冷却する。適当に置換されたケトンをシリンジにより緩徐に分割添加し、反応を１晩放置進行させる。飽和塩化アンモニウム溶液を反応物に添加し、エチルエーテルで２回抽出する。エチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると油を生成する。油をクーゲルロール又はカラムクロマトグラフィーを使用して精製する。
例Ｅ−ヨード保護アニリン：ピリジン法、段階１
Figure 0005070042
適当に置換されたアニリン又は誘導体をピリジンに溶解する。約５当量のメタンスルホニルクロリドを添加し、溶液を室温で１晩撹拌する。溶液を真空下蒸発させ、酢酸エチルを残渣に添加し、次にデカントする。これを数回実施する。洗浄物を合わせ、次に水、１Ｎの塩酸溶液、水及び生理食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると固体を生成する。
例Ｆ−ヨード保護アニリン：ピリジン法、段階２
Figure 0005070042
適当に置換されたビスメタンスルホネート誘導体の溶液（メタノール中）を水浴中で約５０℃に加熱する。最少量の水中の水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム（約１．５当量）を添加する。溶液を約５０℃で約２時間撹拌し、次にに約室温で１晩放置進行させる。溶媒を真空下除去し、水を添加する。溶液を１Ｎの塩酸溶液で酸性化し、固体が析出する。固体を濾取し、水及びペンタンで洗浄する。次に固体を酢酸エチル又はジエチルエーテル中に取り、有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると固体を得る。
例Ｇ−ヨード保護アニリン：カリウムｔ−ブトキシド経路
Figure 0005070042
適当に置換されたヨードアニリン又は誘導体をＴＨＦに溶解し、アルゴン下氷浴中で冷却する。カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（約３．２当量）を約半時間にわたりシリンジにより分割滴下する。溶液を約半時間にわたり撹拌し、約１．６当量のメタンスルホニルクロリドを一度に添加する。反応を１晩放置進行させる。水及び１Ｎの塩酸を溶液に添加し、次にジエチルエーテルで２回抽出する。ジエチルエーテル抽出物を水及び生理食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると残渣を得て、それを必要に応じてカラムクロマトグラフィーにより精製する。
例Ｈ−ヨード化
Figure 0005070042
適当に置換されたアニリン又は誘導体をＴＨＦ及びメタノールの１：１混合物に溶解する。次に約１．１当量のＮ−ヨードスクシンイミドを添加し、次に約５モル％のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加する。溶液を１晩撹拌し、次に濃縮し、ジエチルエーテルを添加する。溶液を水で２回洗浄してスクシンイミドを除去し、次に生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると固体を得て、それをペンタン又はヘキサンで摩砕してヨウ素を除去する。次に固体を再度濾過し、ペンタン又はヘキサンで洗浄し、乾燥する。
例Ｉ−スルフィドの移動
Figure 0005070042
適当に置換されたアルキルクロリドをメタノールに溶解する。置換されたアリールチオのアニオンをメタノール中０．５Ｍのナトリウムメトキシドの約当モル量中にチオールを溶解することにより調製する。チオラート溶液（約２当量）をメタノール中のアルキルクロリドに添加し、１晩撹拌する。溶液を濃縮し、１ＮのＨＣｌを添加し、次にエチルエーテルで２回抽出する。エーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると残渣を得る。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、その後に与えられる請求の範囲に示される本発明をどんな方法でも限定することを意図されず、そのように考えてはならない。
以下の実施例において、幾つかの合成生成物は残渣として単離されたものとしてリストに記入されるかも知れない。用語「残渣」は生成物が単離された物理的状態を限定せず、例えば固体、油、泡、ガム、シロップ、等を包含することができることは当業者により理解されるであろう。
１−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
１−クロロ−２−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール（１．０ｇ、２．５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのメタノール及び１０ｍＬのテトラヒドロフラン中）に、３，４−ジクロロベンゼンチオール（０．６４ｍＬ、５．０ミリモル）、次に０．５Ｍのナトリウムメトキシド（メタノール中、１０ｍＬ、５．０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。翌日溶媒を蒸発させ、水を添加し、溶液を１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると黄色の油を生成した。粗物質（油）をカラムクロマトグラフィーにより３回精製した。精製に使用した溶媒系は次の順序であった：ジクロロメタン中５％ジエチルエーテル、ジクロロメタン中１％ジエチルエーテル及びペンタン中６０％ジエチルエーテル。生成した最初の生成物は副生成物としての主題化合物の第三級スルフィドであった。カラムから回収した第２の生成物は主題化合物の黄色固体であった。
ＭＨ−１＝４６４，ＭＨ＋２３＝４８８
１−クロロ−２−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
５００ｍＬの丸底フラスコにＮ−（２−ヨード−４−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（４．３ｇ、１０．４８ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．７４ｇ、１．０４８ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．４０ｇ、２．０９６ミリモル）を添加した。固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．７２ミリモル）に溶解
した。次に真空及び窒素ラインを有するマニホールドに接続された、フラスコに装着したアダプターを使用して反応混合物を真空にした。溶液中にアルゴンを通気した。次にフラスコに窒素を充填し、工程を５回反復した。次に反応混合物に１−クロロ−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（少量のテトラヒドロフラン中）（１．６１ｇ、１１．５３ミリモル）を添加した。反応物を窒素下で１晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。幾らかの物質が析出した（ｃｒａｓｈｅｄ ｏｕｔ）ことを認めた。混合物をシーライトを通して濾過し、シーライトをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上に前以て吸収させた。残渣をペンタン中７０％のジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると黄色の固体として主題化合物を与えた。
ＭＨ−１＝３２１（インドール環上のメタンスルホニル保護基のロス）
１−クロロ−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
Figure 0005070042
エチニルマグネシウムブロマイド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、２００ｍＬ、１００ミリモル）の溶液をアルゴン下氷浴中で冷却した。クロロアセトン（８ｍＬ、１００ミリモル）をシリンジを使用して分割添加した。溶液をアルゴン下で室温で１晩放置撹拌した。反応物を飽和アンモニウムクロリド溶液（１００ｍＬ）を添加することにより処理した。溶液をジエチルエーテルで２回抽出し、抽出物を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、褐色の油になるまで蒸発させた。オーブンの温度が真空下で緩徐に７０℃に降下した時に油をクーゲルロール上で精製した。２個のバルブを使用して蒸留物を回収すると、油として主題化合物を与えた。
Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド
Figure 0005070042
Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ビスメタンスルホンアミド（１８．８５ｇ、３８．６１ミリモル）の溶液（２５０ｍＬのメタノール中）を水浴中で５０℃に加熱した。水酸化リチウム（１．３９ｇ、５７．９２ミリモル）（少量の水中）を添加した。５０〜６０℃の間の温度を維持しながら、溶液を２時間撹拌し、次に室温で１晩放置撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を添加した。水をデカントすると褐
色の油を残した。濃塩酸を使用して水をｐＨ１に酸性化した。オフホワイトの固体沈殿物が形成され、濾過し、水及びペンタンで洗浄し、乾燥した。固体を酢酸エチル中に溶解し、溶液を水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、橙色の固体として主題化合物を与えた。
ＭＨ−＝４０９
Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ビスメタンスルホンアミド
Figure 0005070042
２−ヨード−４−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２３．４ｇ、７０．５ミリモル）の溶液（８０ｍＬのピリジン中）にメタンスルホニルクロリド（２７．３ｍＬ、３５２．５ミリモル）を添加した。反応を室温で１晩進行させた。ピリジンを蒸発させ、酢酸エチルを残渣に数回添加し、デカントすると褐色の固体を与えた。次に褐色の固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた洗浄液を水、１Ｎの塩酸溶液、水、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、褐色の固体として主題化合物を与えた。
２−ヨード−４−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
Figure 0005070042
５−アミノ−２−ニトロベンゾトリフルオリド（１６．２５ｇ、７８．８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．１８ｇ、０．９５ミリモル）及びＮ−ヨードスクシンイミド（１７．８ｇ、７８．８ミリモル）を添加した。溶液を丸１日撹拌した。次にＮ−ヨードスクシンイミド（０．７８ｇ、３．４７ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ、１．０５ミリモル）を添加し、溶液を窒素下で室温で１晩撹拌した。溶液を小容量に真空下濃縮した。水（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、褐色の固体が析出した。固体を濾取し、水で洗浄し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（６０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。これがエマルションを形成し、それをジエチルエーテル及び水を添加し、未溶解物質を濾過することにより緩和した。層を分離し、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次に水を水層に添加し、層を分離した。有機層を生理食塩水（５０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、褐色の固体として主題化合物を与え、それを真空下乾燥した。
ＭＨ−＝３３１
１−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−２−（１−メタンスル
ホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
３，４−ジクロロベンゼンチオール（０．０４ｍＬ、０．２９ミリモル）の溶液（３ｍＬのＤＭＦ中）を調製した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２９ミリモル）を添加し、その後溶液は黄色に変化した。１−メタンスルホニル−２−（２−メチル−オキシラニル）−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（５３ｍｇ、０．１４５ミリモル）（０．５ｍＬのＤＭＦ中）をシリンジにより添加し、反応混合物を撹拌した。２時間後に、溶液を水及び１ＮのＨＣｌに添加した。オフホワイトの固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。固体をジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製すると油としての主題化合物を与えた。
ＭＨ＋Ｎａ＝５６６
１−メタンスルホニル−２−（２−メチル−オキシラニル）−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
Figure 0005070042
２−イソプロペニル−１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（２．５５ｇ、７．３２ミリモル）の溶液（１８ｍＬのアセトニトリル
中）を調製した。大部分の固体はアセトニトリル中に溶解したことを認めた。水（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、僅かな曇りをもたらした。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４６ｇ、８．２０ミリモル）、次に更なるアセトニトリル（５ｍＬ）を添加した。反応を１晩放置進行させた。水を添加し、溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を水、次に生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると残渣を与えた。残渣をペンタン中３０、５０及び５７％のジエチルエーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む幾らかの混合画分を蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕し、濾取すると白色固体として主題化合物を与えた。
ＭＨ＋Ｎａ＝３８７
ＭＨ−＝２８５（メタンスルホニル基のロス）
２−イソプロペニル−１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
Figure 0005070042
本化合物はＮ−（２−ヨード−４−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（９．０ｇ、２１．９ミリモル）及び２−メチル−１−ブテン−３−イン（６．２５ｍＬ、６５．７ミリモル）から出発して、一般的実施例Ｃに記載の一般的Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ条件を使用して調製すると、赤褐色の固体として主題化合物を与えた。
１−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
１−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−２−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール（０．１８ｇ、０．４６ミリモル）の溶液（１０ｍＬのメタノール中）を調製した。次に１Ｍの水酸化ナトリウム（３．２ｍＬ、３．２ミリモル）を反応混合物に添加した。反応は室温で１晩撹拌後に終結しなかった。次に３Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加し、溶液は乳白色になった。溶液は徐々に透明にな
った。ジエチルエーテルを添加し、層を分離した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を１ＮのＨＣｌ溶液、水及び生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗物質を３０％及び５０％ジエチルエーテル／ペンタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると固体として主題化合物を与えた。
ＭＨ−＝３１６
１−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−２−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
１−クロロ−２−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール（０．３６ｇ、１．２５ミリモル）の溶液（１２ｍＬのメタノール中）を調製した。この溶液に、メタノール溶液中０．５Ｍのナトリウムメトキシド（５ｍＬ、２．５０ミリモル）中に溶解された４−クロロチオフェノール（０．３６ｇ、２．５０ミリモル）を添加した。反応物を室温で１晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、１ＮのＨＣｌを残渣に添加した。溶液をジエチルエーテルで２回抽出し、ジエチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、黄色の油を与えた。油を３０％ジエチルエーテル／ペンタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると透明の油として主題化合物を与えた。
ＭＨ＋Ｎａ＝４１８
１−クロロ−２−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
本化合物はＮ−（２−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド（１．６５ｇ、５．５５ミリモル）及び１−クロロ−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（０．７９ｇ、６．６６ミリモル）から、一般的実施例Ｃに記載の一般的Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ法を使用して調製すると褐色の油を与えた。
Ｎ−（２−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド
Figure 0005070042
本化合物はＮ−（２−ヨード−フェニル）−ビスメタンスルホンアミド（１９．２７ｇ、５１．３６ミリモル）から出発して、一般的方法の実施例Ｆに記載の一般的ピリジン法、段階２を使用して調製すると、褐色の固体として主題化合物を与えた。
ＭＨ−＝２９６
Ｎ−（２−ヨード−フェニル）−ビスメタンスルホンアミド
Figure 0005070042
本化合物は２−ヨードアニリン（２０ｇ、９１．３１ミリモル）から出発して一般的方法実施例Ｅに記載の一般的ピリジン法、段階１を使用して調製すると、褐色の固体としての主題化合物を与えた。
ＭＨ−＝２９６、メタンスルホニル基のロス
２−（５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
２−（５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロパン−２−オール（０．４２ｇ、１．０４ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジクロロメタン中）に水（１０ｍＬ）を添加した。溶液を急速に撹拌し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１２ｍｇ、０．０３５ミリモル）、次にＯＸＯＮＥ（Ｒ）（１．０２ｇ、１．６６ミリモル）を添加した。反応混合物は淡黄色に変わり、室温で１晩放置進行させた。反応混合物を水及びジクロロメタンで希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水、２回の１０％チオ硫酸ナトリウム溶液及び生理食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を濃縮し、シリカゲル上に前吸収し、８０％ジエチルエーテル／ペンタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると固体としての主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．６，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．５，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）
ＭＨ−＝４３４。
１−エタンスルフィニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール及び１−エタンスルホニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
これらの化合物を少量のＯＸＯＮＥ（Ｒ）（０．３５ｇ、０．５７ミリモル）を使用して一般的方法実施例Ａに記載の一般的酸化法を使用して調製した。出発物質は１−エチルスルファニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール（指定立体化学はＲである）（０．４ｇ、１．１ミリモル）であった。粗物質をジエチルエーテル中３％メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成された最初の化合物は固体として単離された化合物＃１５６であった。
ＭＨ＋２３＝４０３
カラムから生成された次の化合物は固体として単離された化合物＃１５５であった。
ＭＨ＋２３＝３８７
１−エチルスルファニル−２−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
本化合物は一般的方法実施例Ｂに記載の一般的脱保護法を使用して調製した。使用された出発物質は１−エチルスルファニル−２−（５−フルオロ−１−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール（０．８ｇ、２．０ミリモル）であり、使用された塩基は４Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ、４，０ミリモル）であった。生成物を固体として得た。
ＭＨ＋＝３０４、水のロス
１−エチルスルファニル−２−（５−フルオロ−１−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
本化合物は一般的方法の実施例Ｃに記載の一般的Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ法を使用して調製した。出発物質はＮ−（４−フルオロ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．７７ｇ、２．０ミリモル）及び１−エチルスルファニル−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（０．２９ｇ、２．０ミリモル）で、反応させて黄金色の油として主題化合物を与えた。
ＭＨ＋Ｎａ＝４２２
Ｎ−（４−フルオロ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル）
−メタンスルホンアミド
Figure 0005070042
本化合物は一般的方法の実施例Ｆに記載の一般的ピリジン法、段階２を使用して調製した。出発物質はＮ−（４−フルオロ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ビスメタンスルホンアミド（８．２ｇ、１７．８ミリモル）で、反応させて橙色の固体として主題化合物を与えた。
ＭＨ−＝３８２
Ｎ−（４−フルオロ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ビスメタンスルホンアミド
Figure 0005070042
本化合物は一般的方法の実施例Ｅに記載の一般的ピリジン法、段階１を使用して調製した。使用した出発物質は４−フルオロ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５．６ｇ、１８．３６ミリモル）で、反応させて固体として主題化合物を与えた。
ＭＨ−＝３８２，メタンスルホニル基のロス
４−フルオロ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
Figure 0005070042
本化合物は一般的方法の実施例Ｈに記載の標準ヨウ化法を使用して調製して、赤褐色の油として主題化合物を与えた。
ＭＨ＋＝３０６
２−（５−アミノ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−エチルスルファニル−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
１−エチルスルファニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール（０．３５ｇ、１．０ミリモル）の溶液（２０ｍＬのエタノール中）を調製した。次に溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加した。インジウム（１．１５ｇ、１０ミリモル）を添加し、反応物を加熱還流した。１時間半後に反応が終結した。反応混合物をシーライトを通して濾過し、シーライトを水及びジエチルエーテルで洗浄した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると残渣を与えた。残渣をジクロロメタンに溶解し、１：１ジエチルエーテル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると固体としての主題化合物を与えた。
ＭＨ＋＝３１９
２−（２−エチルスルファニル−１−メトキシ−１−メチル−エチル）−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
Figure 0005070042
本化合物は一般的方法の実施例に記載の一般的脱保護法を使用して調製した。使用した出発物質は２−（２−エチルスルファニル−１−メトキシ−１−メチル−エチル）−１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（０．１７ｇ、０．３９ミリモル）であった。使用した塩基は４Ｎの水酸化ナトリウム（０．１９ｍＬ、０．７７ミリモル）であった。主題化合物を黄色の固体として得た。
Ｍ＋２３＝３８５
２−（２−エチルスルファニル−１−メトキシ−１−メチル−エチル）−１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
Figure 0005070042
本化合物は一般的方法の実施例Ｃに記載の標準Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ法を使用して調製した。出発物質はＮ−（２−ヨード−４−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．３４ｇ、０．８２ミリモル）及び４−エチルスルファニル−３−メトキシ−３−メチル−ブト−１−イン（０．１３ｇ、０．８２ミリモル）であり、反応させると、主題化合物を黄色のフィルムとして与えた。
４−エチルスルファニル−３−メトキシ−３−メチル−ブト−１−イン
Figure 0005070042
１−エチルスルファニル−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（０．２９ｇ、２．０ミリモル）をアルゴン下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、８８ｍｇ、２．２ミリモル）の混合物（５ｍＬのジメチルホルムアミド中）に添加した。次にヨードメタン（０．１２ｍＬ、２．０ミリモル）をシリンジにより反応混合物に添加し、混合物を１晩放置撹拌した。混合物を水上に注入し、ジエチルエーテルで２回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を水及び生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると黄色の油を与えた。油をジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると透明な液体として主題化合物を与えた。
生成物は集結しない（ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｍａｓｓ）。
２−エタンスルフィニル−１−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール
Figure 0005070042
本化合物は、２−エチルスルファニル−１−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール（０．３６ｇ、１．０８ミリモル）から出発して、一般的方法の実施例Ｂに記載の一般的酸化法を使用して調製すると、固体として主題化合物を与えた。
ＭＨ＋２３（Ｎａ）＝３７３、ＭＨ−＝３４９
２−エチルスルファニル−１−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール
Figure 0005070042
本化合物は、２−エチルスルファニル−１−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール（１．５２ｇ、３．６９ミリモル）及び塩基として４Ｍの水酸化ナトリウム（１．８ｍＬ、７．３８ミリモル）から出発して、一般的方法の実施例Ｂに記載の一般的脱保護法を使用して調製すると、淡黄色の固体として主題化合物を与えた。
ＭＨ−＝３３３、ＭＨ＋２３（Ｎａ）＝３５７
２−エチルスルファニル−１−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール
Figure 0005070042
本化合物は、Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（１．８９ｇ、４．６ミリモル）及び１−エチルスルファニル−ブト−３−イン−２−オール（０．６ｇ、４．６ミリモル）から出発して、一般的方法の実施例Ｃに記載の一般的Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ法を使用して調製し、反応させると、黄色の固体として主題化合物を与えた。
ＭＨ＋２３（Ｎａ）＝４３５
エチルスルファニル−ブト−３−イン−２−オール
Figure 0005070042
本化合物を、０．５Ｍのエチニルマグネシウムブロマイド（２５ｍＬ、１２．５８ミリモル）及びエチルスルファニル−アセトアルデヒド（１．３１ｇ、１２．５８ミリモル）から出発して、一般的方法の実施例Ｄに記載の一般的アルキン法から調製し、反応させると、黄色の油として主題化合物を与えた。
２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−ブタン−２−オール
Figure 0005070042
本化合物を、２−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−ブタン−２−オール（０．６５ｇ、１．３１ミリモル）から出発し、そして塩基として４Ｎの水酸化ナトリウム（１ｍＬ、４．０ミリモル）を使用して、一般的方法の実施例Ｂに記載の標準脱保護法を使用して調製すると、固体として主題化合物を与えた。
ＭＨ−＝４１５、ＭＨ＋２３＝４３９
２−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−ブタン−２−オール
Figure 0005070042
本化合物を、Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．６２ｇ、１．５ミリモル）及び３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニルメチル）−ペント−１−イン−３−オール（０．３２ｇ、１．５ミリモル）を反応させる一般的方法の実施例Ｃに記載の一般的Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ法を使用して調製すると、黄色の粘性油として主題化合物を与えた。
ＭＨ＋２３＝５１７、ＭＨ−＝４１５、メタンスルホニル基のロス
２−（５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−ブタン−２−オール
Figure 0005070042
本化合物を、２−（５−クロロ−１−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−ブタン−２−オール（０．２４ｇ、０．５０ミリモル）を反応させ、塩基として４Ｎの水酸化ナトリウム（０．３７ｍＬ、０．５０ミリモル）を使用して、一般的方法の実施例Ｂに記載の標準脱保護法を使用して調製すると、黄色の粘性油として主題化合物を与えた。
ＭＨ−＝４０４
２−（５−クロロ−１−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−ブタン−２−オール
Figure 0005070042
本化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．６０ｇ、１．５ミリモル）及び３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニルメチル）−ペント−１−イン−３−オール（０．３２ｇ、１．５ミリモル）から反応させる一般的方法の実施例Ｃに記載の一般的Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ法を使用して調製すると、黄色の粘性油として主題化合物を与えた。
ＭＨ−＝４０４、メタンスルホニル基のロス
２−（３−クロロ−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ブタン−２−オール
Figure 0005070042
２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ブタン−２−オール（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液（５ｍＬのテトラヒドロフラン中）を調製した。この溶液にＮ−クロロスクシンイミド（３３ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。溶液を室温で１晩撹拌した。水を添加し、溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると黄色の油を与えた。油をジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると黄色の粉末として主題化合物を与えた。
ＭＨ＋２３＝５０５、ＭＨ−＝４８１
２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ブタン−２−オール
Figure 0005070042
本化合物を一般的方法実施例Ａに記載の一般的酸化法を使用して調製した。使用した出発物質は２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルファニル）−ブタン−２−オール（０．２５ｇ、０．６１ミリモル）であり、それを反応させると、黄色のふわふわした固体として主題化合物を与えた。
Ｍ＋２３＝４７１
２−（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−ブタン−２−オール
Figure 0005070042
本化合物を、２−（５−フルオロ−１−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−ブタン−２−オール（０．５９ｇ、１．２６ミリモル）を反応させ、塩基として４Ｎの水酸化ナトリウム（１ｍＬ、４．０ミリモル）を使用して、一般的方法の実施例Ｂに記載の一般的脱保護法を使用して、調製すると固体として主題化合物を与えた。
ＭＨ−＝３８８
２−（５−フルオロ−１−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−ブタン−２−オール
Figure 0005070042
本化合物をＮ−（４−フルオロ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．５７ｇ、１．５ミリモル）及び３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニルメチル）−ペント−１−イン−３−オール（０．３２ｇ、１．５ミリモル）を反応させて一般的方法の実施例Ｃに記載の一般的Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ法を使用して、調製すると褐色の油として主題化合物を与えた。
ＭＨ＋Ｎａ＝４９０、ＭＨ−＝３８８、メタンスルホニル基のロス
１−ブチルスルファニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
本化合物を一般的方法の実施例Ｂに記載の一般的脱保護法を使用して調製した。使用した出発物質は１−ブチルスルファニル−２−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール（０．５３ｇ、１．１６ミリモル）であった。使用した塩基は４Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ、４ミリモル）であった。黄色の粘性油として主題化合物を得た。
ＭＨ−＝３７５
１−ブチルスルファニル−２−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
本化合物を一般的方法の実施例Ｃに記載の一般的Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ法を使用して、Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．８２ｇ、２．０ミリモル）及び３−メチル−ヘプト−１−イン−３−オール（０．３４ｇ、２．０ミリモル）を反応させて調製すると黄色の油として主題化合物を与えた。
Ｍ＋２３＝４７７
１−ブチルスルファニル−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
Figure 0005070042
本化合物を一般的方法の実施例Ｄに記載の一般的アルキン法を使用して、０．５Ｍのエチニルマグネシウムブロマイド（３５．６ｍＬ、１７．７８ミリモル）及びヘキサン−２
−オン（２．６ｇ、１７．７８ミリモル）を反応させて調製すると黄色の液体として主題化合物を与えた。
１−ブチルスルファニル−プロパン−２−オン
Figure 0005070042
１−ブタンチオール（２．１ｍＬ、２０．０ミリモル）の溶液（１３３ｍＬのメタノール中）を調製し、アルゴン雰囲気下で氷浴中で冷却した。次に１Ｍの水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、２０ミリモル）、続いてクロロアセトン（１．９ｍＬ、２４．０ミリモル）を添加した。反応溶液を２時間冷却撹拌し、次に回転蒸発機上で濃縮した。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、黄色の油を与えた。油を更に精製せずに使用した。
２−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−エチルスルファニル−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
２−（６−クロロ−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−エチルスルファニル−プロパン−２−オール（０．３０ｇ、０．８２ミリモル）の溶液（１０ｍＬのメタノール中）に４Ｍの水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ）を添加した。反応を室温で１晩放置進行させた。反応は終結しなかったので、更に１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を５０℃で２時間維持し、次に室温で１晩放置撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮物に１Ｎの塩酸溶液及び水を添加した。混合物をエチルエーテルで２回抽出した。抽出物をＭｇ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させると残渣を与えた。残渣をジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると黄色の油として主題化合物を与えた。
ＭＨ−＝２８６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
２−（６−クロロ−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−エチルスルファニル−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
５０ｍＬの丸底フラスコにＮ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．３０ｇ、１．０ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（３５ｍｇ、０．０５ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ミリモル）を添加した。フラスコに隔膜を装着し、アルゴン下で撹拌した。次にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ミリモル）をシリンジにより添加した。１−エチルスルファニル−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（０．１４ｇ、１．０ミリモル）（１ｍＬのテトラヒドロフラン中）をシリンジにより添加し、反応物を５０〜６０℃で４時間撹拌しながら維持した。溶液を蒸発させ、残渣を溶媒としてジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製すると褐色の油として主題化合物を与えた。
ＭＨ＋Ｎａ＝８８、ＭＨ−は３４８における水のロスを示す。
１−エチルスルファニル−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
Figure 0005070042
０．５Ｍのエチニルマグネシウムブロマイドの溶液（６０ｍＬ、３０ミリモル）をアルゴン下で氷浴中で冷却した。（エチルチオ）アセトン（３．５５ｇ、３０ミリモル）をシリンジを通して滴下した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム上に注入し、次にジエチルエーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると黄色の油を与えた。油をジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると黄色の液体として主題化合物を与えた。
２−（２−エチルスルファニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
Figure 0005070042
本化合物を、一般的方法の実施例Ｂに記載の一般的脱保護法を使用し、２−（２−エチルスルファニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２１９ｍｇ、０．５４ミリモル）を反応させ、そして塩基として４Ｍの水酸化ナトリウム（０．４０ｍＬ、１．６２ミリモル）を使用して調製すると、白色固体として主題化合物を与えた。
ＭＨ−＝３２７
２−（２−エチルスルファニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
Figure 0005070042
本化合物を、一般的方法の実施例Ｃに記載の一般的Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ法を使用して、Ｎ−（４−シアノ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（１．０ｇ、２．５６ミリモル）及び１−エチルスルファニル−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（０．３７ｇ、２．５６ミリモル）を反応させて調製すると黄色の粘性油として主題化合物を与えた。
ＭＨ−＝３２７、メタンスルホニル基のロス、ＭＨ＋２３（Ｎａ）＝４２９
１−シクロペンチルスルファニル−プロパン−２−オン
Figure 0005070042
シクロペンチルメルカプタン（６．７２ｍＬ、６２．８ミリモル）（５０ｍＬのＴＨＦ中）を０℃でＮａＨ（６０％，６９．１ミリモル、２．７６ｇ）とともに処理した。発泡
終結後、クロロアセトン（５．０ｍＬ、６２．８ミリモル）をシリンジにより反応混合物に緩徐に添加した。次に反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏを添加した。Ｅｔ２Ｏ層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮すると油として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．２２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．４８（ｍ，８Ｈ）。
１−イソプロピルスルファニル−プロパン−２−オン
Figure 0005070042
イソプロピルメルカプタン（５．８３ｍＬ、６２．８ミリモル）（５０ｍＬのＴＨＦ中）を０℃でＮａＨ（６０％、６９．１ミリモル、２．７６ｇ）とともに処理した。発泡終結後、クロロアセトン（６２．８ミリモル、５ｍＬ）をシリンジを通して反応混合物に緩徐に添加した。次に反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に溶媒を除去し、水及びＥｔ２Ｏを添加した。Ｅｔ２Ｏ層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると油として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．２５（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−プロパン−２−オン
Figure 0005070042
２，２，２−トリフルオロエタンチオール（５．５９ｍＬ、６２．８ミリモル）（５０ｍＬのＴＨＦ中）を０℃でＮａＨ（６０％、６９．１ミリモル、２．７６ｇ）とともに処理した。発泡終結後、クロロアセトン（６２．８ミリモル、５ｍＬ）をシリンジを通して反応混合物に緩徐に添加した。次に反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に溶媒を除去し、水及びＥｔ２Ｏを添加した。Ｅｔ２Ｏ層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると油として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．４０（ｓ，２Ｈ），３．１５（ａｂｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
１−イソプロピルスルファニル−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
Figure 0005070042
エチニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２．１２ミリモル、２５ｍＬ）を０℃で実施例４８におけるように調製した化合物（０．８０ｇ、６．０６ミリモル）の溶液中に滴下した。添加後、反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して反応物をクエンチした。ＴＨＦを除去し、Ｅｔ２Ｏを添加した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮すると透明な油として粗製主題化合物を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると無色の油として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，３Ｈ）。
１−シクロペンチルスルファニル−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
Figure 0005070042
エチニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２．１２ミリモル、２５ｍＬ）を０℃で実施例４７におけるように調製した化合物（１．０ｇ、６．３３ミリモル）の溶液中に滴下した。添加後、反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して反応物をクエンチした。ＴＨＦを除去し、Ｅｔ２Ｏを添加した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮すると透明な油として粗製主題化合物を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると無色の油として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，４Ｈ）。
２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−ブト−３−イン−２−オール
Figure 0005070042
エチニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２．１２ミリモル、２５ｍＬ）を０℃で実施例４９におけるように調製した化合物（１．０５ｇ、６．１０ミリモル）の溶液中に滴下した。添加後、反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して反応物をクエンチした。ＴＨＦを除去し、Ｅｔ２Ｏを添加した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮すると透明な油として粗製主題化合物を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると無色の油として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ａｂｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
１−エチルスルファニル−２−メチル−ペント−３−イン−２−オール
Figure 0005070042
（エチルチオ）アセトン（３．０ｇ、２５．４ミリモル）を０℃でＣＨ３ＣＣＭｇＢｒ（０．５Ｍ、２８．０ミリモル、５６ｍＬ）とともに滴下処理した。添加後に、反応物を更に３０分間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＴＨＦを真空下除去した。水及びＥｔ２Ｏを添加し、水層をＥｔ２Ｏで３×抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると黄色の油として粗主題化合物を与えた。次に粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ６：１）により精製すると無色の油として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，３Ｈ）。
１−ベンジルスルファニル−２−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
実施例４におけるように調製した化合物（５００ｍｇ、１．３２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１８６ｍｇ、０．２６５ミリモル）、ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６５ミリモル）及びＴＥＡ（１ｍＬ、６．７０ミリモル）（１０ｍＬのＴＨＦ中）を５分間Ｎ２で脱気した。トリフルオロエタンチオールに対してフェニルメチル−チオールを置換することにより実施例４９〜５２におけるように調製した化合物のベンジルスルファニル−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（３００ｍｇ、１．４６ミリモル）を室温でシリンジにより反応混合物に滴下した。反応物を２時間撹拌した。次に溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏを残渣に添加した。次に混合物をシーライトのパッドを通して濾過し、濾液を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の褐色の油を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると黄色の油として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−ベンジルスルファニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
４ＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）中の実施例５４で調製した化合物（５６５ｍｇ、１．１６ミリモル）を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏを添加した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の褐色の油を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると淡黄色の固体として主題
化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，４３３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
１−イソプロピルスルファニル−２−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
実施例４で調製した化合物（２２５ｍｇ、０．５９５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（８４ｍｇ、０．１１９ミリモル）、ＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１１９ミリモル）及びＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．９８ミリモル）（１０ｍＬのＴＨＦ中）を５分間Ｎ２で脱気した。実施例５０で調製した化合物（３００ｍｇ、１．４６ミリモル）を室温でシリンジにより反応混合物に滴下した。反応物を２時間撹拌した。次に溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏを残渣に添加した。次に混合物をシーライトのパッドを通して濾過し、濾液を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の褐色の油を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると黄色の油として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｍ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，４６３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
１−イソプロピルスルファニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
４ＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）中の実施例５６で調製した化合物（１２５ｍｇ、０．２８４ミリモル）を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏを添加した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の褐色の油与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると淡黄色の固体として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．２８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
実施例４で調製した化合物（１．７５ｇ、４．６３５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（６５０ｍｇ、０．９３ミリモル）、ＣｕＩ（１７７ｍｇ、０．９３ミリモル）及びＴＥＡ（３．２３ｍＬ、２３．１５ミリモル）（３０ｍＬのＴＨＦ中）をＮ２で５分間脱気した。実施例５２で調製した化合物（９１７ｍｇ、４．６３ミリモル）を室温でシリンジにより反応混合物に滴下した。反応物を２時間撹拌した。次に溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏを残渣に添加した。次に混合物をシーライトのパッドを通して濾過し、濾液を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の褐色の油を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると黄色の油として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，
１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
４ＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）中の実施例５８で調製した化合物（１．４５ｇ、３．０２ミリモル）を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏを添加した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の褐色の油を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると淡黄色の固体として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．２５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ａｂｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋，４２５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
キラル分離、溶離剤としてＣＨ３ＣＮ：
ピーク１、（−）エナンチオマー
［α］Ｄ ２０ −５４（ｃ０．２１、ＭｅＯＨ）
ピーク２、（＋）エナンチオマー
［α］Ｄ ２０ ＋５６（ｃ０．１４、ＭｅＯＨ）。
１−シクロペンチルスルファニル−２−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
実施例４で調製した化合物（４６０ｍｇ、０．９４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１３２ｍｇ、０．１８８ミリモル）、ＣｕＩ（３６ｍｇ、０．１８８ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．６６ｍＬ、４．７０ミリモル）（１０ｍＬのＴＨＦ中）をＮ２で５分間脱気した。実施例５１で調製した化合物（１９０ｍｇ、１．０３４ミリモル）を室温でシリンジにより反応混合物に滴下した。反応物を２時間撹拌した。次に溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏを残渣に添加した。次に混合物をシーライトのパッドを通して濾過し、濾液を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の褐色の油を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると黄色の油として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋，４９０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
１−シクロペンチルスルファニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
４ＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）中の実施例５８で調製した化合物（３９５ｍｇ、０．８４８ミリモル）を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏを添加した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の褐色の油を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると淡黄色の固体として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．２８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−プロピルスルファニル−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
実施例４で調製した化合物（３００ｍｇ、０．７３２リモル）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１０２ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８３ミリモル）（５ｍＬのＴＨＦ中）をＮ２で５分間脱気した。トリフルオロエタンチオールに対してプロパンチオールを置換することにより実施例４９〜５２におけるように調製した化合物２−メチル−１−プロピルスルファニル−ブト−３−イン−２−オール（１７４ｍｇ、１．１ミリモル）を室温でシリンジにより反応混合物に滴下した。反応物を２時間撹拌した。次に溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏを残渣に添加した。次に混合物をシーライトのパッドを通して濾過し、濾液を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗褐色の油を与えた。４ＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）中の粗物質を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏを添加した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の褐色の油を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると淡黄色の固体として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．２６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），３．２０（ａｂｑ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ａｂｑ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−エチルスルファニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ブタン−２−オール
Figure 0005070042
実施例４で調製した化合物（３００ｍｇ、０．７３２リモル）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１０２ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８３ミリモル）（５ｍＬのＴＨＦ中）をＮ２で５分間脱気した。トリフルオロエタンチオールに対してエタンチオールを置換し、そしてクロロアセトンに対して１−ブロモブタン−２−オンを置換することにより実施例４９〜５２におけるように調製した化合物、３−エチルスルファニル−ブト−３−イン−２−オール（１７４ｍｇ、１．１ミリモル）を室温でシリンジにより反応混合物中に滴下した。反応物を２時
間撹拌した。次に溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏを残渣に添加した。次に混合物をシーライトのパッドを通して濾過し、濾液を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の褐色の油を与えた。４ＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）中の粗製油を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏを添加した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の褐色の油を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると淡黄色の固体として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．３５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋，３８５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルスルファニル−ブタン−２−オール
Figure 0005070042
実施例４で調製した化合物（３００ｍｇ、０．７３２リモル）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１０２ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８３ミリモル）（５ｍＬのＴＨＦ中）をＮ２で５分間脱気した。１−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）−プロパン−２−オンに対して４−メチルスルファニル−ブタン−２−オンを置換することにより実施例５２におけるように調製した化合物、３−メチル−５−メチルスルファニル−ペント−１−イル−３−オール（１７４ｍｇ、１．１０ミリモル）を室温でシリンジにより反応混合物中に滴下した。反応物を２時間撹拌した。次に溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏを残渣に添加した。次に混合物をシーライトのパッドを通して濾過し、濾液を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると粗製の褐色の油を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると黄色の油として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−メチルスルファニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ブタン−２−オール
Figure 0005070042
４ＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）中の実施例６４で調製した化合物（２６４ｍｇ、０．６２ミリモル）を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏを添加した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の褐色の油を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると淡黄色の固体として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．５５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋，７１９（２Ｍ＋Ｎａ）＋。
２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（プロパン−１−スルホニル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
実施例６２で調製した化合物（７５ｍｇ、０．２１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解した。ＯＸＯＮＥ（Ｒ）（１７６ｍｇ、０．３１ミリモル）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（７ｍｇ、０．０２ミリモル）を反応混合物中に一度に添加した。混合物を１晩混合した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３×抽出した。合わせた有機相を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の青白い固体を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると白色の固体として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１０．５６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），３．７４（ａｂｑ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ａｂｑ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，Ｊ＝７．４０
Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−メタンスルホニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ブタン−２−オール及び４−メタンスルフィニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ブタン−２−オール
Figure 0005070042
実施例６５で調製した化合物（１２５ｍｇ、０．３６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解した。ＯＸＯＮＥ（Ｒ）（３０６ｍｇ、０．５４ミリモル）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（１２ｍｇ、０．０３６ミリモル）を反応混合物中に一度に添加した。混合物を１晩混合した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３×抽出した。合わせた有機相を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると粗製の青白い固体を与えた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜４：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）を使用して精製すると白色の固体として主題化合物を与えた。
４−メタンスルホニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ブタン−２−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．７２（（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
４−メタンスルフィニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ブタン−２−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１０．５０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−エタンスルホニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ブタン−２−オール
Figure 0005070042
実施例６３で調製した化合物（１０５ｍｇ、０．２９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解した。ＯＸＯＮＥ（Ｒ）（３０６ｍｇ、０．５４ミリモル）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）を反応混合物中に一度に添加した。混合物を１晩混合した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３×抽出した。合わせた有機相を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の青白い固体を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると白色の固体として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．４２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（２−エタンスルホニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、化合物＃２２２
Figure 0005070042
も同様に２−（２−エチルスルファニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、化合物＃２１７を反応させることにより、前記の実施例６８に記載の方法に従って調製した。
Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算ＭＳ：３６０．０８、測定値３５９（Ｍ−Ｈ）
２−（２−エタンスルホニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、化合物＃２５１
Figure 0005070042
も同様に、２−（２−エチルスルファニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、化合物＃２３３を反応させることにより実施例６８に記載の方法に従って調製した。
Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算ＭＳ：３７４．０９、測定値３７３（Ｍ−Ｈ）
２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−プロパン−２−オール及び ２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルフィニル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
実施例５９で調製した化合物（２０１ｍｇ、０．５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解した。ＯＸＯＮＥ（Ｒ）（４２５ｍｇ、０．７５ミリモル）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（１７ｍｇ、０．０５ミリモル）を反応混合物中に一度に添加した。混合物を１晩混合した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３×抽出した。合わせた有機相を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の青白い固体を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として最初に１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃそして次に４：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）を使用して精製すると白色の固体として主題化合物を与えた。
２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−プロパン−２−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，
１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルフィニル）−プロパン−２−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルメタンスルホニル−プロパン−２−オール及び ２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルメタンスルフィニル−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
実施例５５で調製した化合物（２５２ｍｇ、０．６１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解した。ＯＸＯＮＥ（Ｒ）（３８０ｍｇ、０．６７ミリモル）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（５ｍｇ、０．０６ミリモル）を反応混合物中に一度に添加した。混合物を１晩混合した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３×抽出した。合わせた有機相を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の青白い固体を与えた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として最初に１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃそして次に４：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）を使用して精製すると白色の固体として主題化合物を与えた。
２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルメタンスルホニル−プロパン−２−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ａｂｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−フェニルメタンスルフィニル−プロパン−２−オール
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−クロロ−２−イソプロペニル−１−メタンスルホニル−６−トリフル
オロメチル−１Ｈ−インドール
Figure 0005070042
実施例８１〜８２で調製した化合物、Ｎ−（４−シアノ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（２．２８ｇ、５．６９ミリモル）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（７９９ｍｇ、１．１４ミリモル）及びＣｕＩ（２７１ｍｇ、１．４２ミリモル）（１０ｍＬのＥｔ３Ｎ中）をＮ２で５分間脱気した。２−メチル−１−ブテン−３−イン（１．０６ｍＬ、１１．３８ミリモル）を室温でシリンジにより反応混合物に滴下した。反応物を３時間撹拌した。次に溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏを残渣に添加した。次に混合物をシーライトのパッドを通して濾過し、濾液を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の褐色の油を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると黄色の油として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋，３６１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
５−クロロ−１−メタンスルホニル−２−（２−メチル−オキシラニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール及び ５−クロロ−１−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノン
Figure 0005070042
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の実施例７１で調製した化合物（２１０ｍｇ、０．６２２ミリモル）を０℃でｍＣＰＢＡ（１２９ｍｇ、０．７４７ミリモル）で処理した。反応混合物を２時間にわたり室温で緩徐に暖めた。次に混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の白色固体を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると、固体としてのケトン副生成物とともに、白色の固体としてのエポキシド誘導体を与えた。
５−クロロ−１−メタンスルホニル−２−（２−メチル−オキシラニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
１−（５−クロロ−１−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
４−フルオロ−フェニルチオール（５５ｍｇ、０．４２５ミリモル）を０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１７ｍｇ、０．４２５ミリモル）とともに処理した。１０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例７２で調製したエポキシド誘導体化合物、５−クロロ−１−メタンスルホニル−２−（２−メチル−オキシラニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．４２５ミリモル）をシリンジにより反応物に添加した。反応物を室温に緩徐に暖めた。ＴＨＦを除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水の間に分
配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると、粗製の白色固体を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると白色固体として主題化合物を与えた。
２−イソプロペニル−１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
Figure 0005070042
実施例４におけるように調製した化合物（１．２ｇ、２．０８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（２９０ｍｇ、０．４１５ミリモル）、ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４１５ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（４．１６ミリモル、０．５８ｍＬ）（１０ｍＬのＴＨＦ中）をＮ２で５分間脱気した。２−メチル−１−ブテン−３−イン（０．３ｍＬ、３．１２ミリモル）を室温でシリンジにより反応混合物に滴下した。反応物を３時間撹拌した。次に溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏを残渣に添加した。次に混合物をシーライトのパッドを通して濾過し、濾液を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の褐色の油を与えた。物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると黄色の油として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−メタンスルホニル−２−（２−メチル−オキシラニル）−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール及び １−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノン
Figure 0005070042
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の実施例９で調製した化合物（９５５ｍｇ、２．７４ミリモル）を０℃でｍＣＰＢＡ（１．８０ｇ、８．２２ミリモル）とともに処理した。反応混合物を２時間にわたり緩徐に室温に暖めた。次に混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の白色固体を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として４：１のヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ）を使用して精製すると固体としてのケトン副生成物とともに、白色の固体としてのエポキシド誘導体を与えた。
１−メタンスルホニル−２−（２−メチル−オキシラニル）−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋，３８７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
１−（１−メタンスルホニル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−イソブチルスルファニル−２−（５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
ＮａＨ（２８ｍｇ、０．７０ミリモル）を２−メチルプロピルチオール（０．０６ｍＬ、０．５６ミリモル）（２ｍＬのＴＨＦ中）に０℃で添加した。発泡終結後、混合物を更に３０分間撹拌した。実施例７５で調製したエポキシド誘導体化合物、１−メタンスルホニル−２−（２−メチル−オキシラニル）−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）（２ｍＬのＴＨＦ中）を滴下し、反応物を０℃から室温まで温度を上げながら、撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して反応物をクエンチした。ＴＨＦを除去し、次にＣＨ２Ｃｌ２を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３×抽出した。合わせた有機相を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、粗製の青白い固体を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると、白色の固体として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．７２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−ブロモ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
Figure 0005070042
３−トリフルオロ−４−ブロモ−アニリン（５ｇ、２０．８ミリモル）（１０ｍＬのＭｅＯＨ及び１０ｍＬのＴＨＦ中）を室温でＮＩＳ（５．１６ｇ、２２．９ミリモル）とともに処理した。２時間後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮すると粗製の白色固体として与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると、白色の固体として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．１８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）。
２−（２−エチルスルファニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
Figure 0005070042
４−アミノ−５−ヨード−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．８４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２１ミリモル、５ｍｇ）、Ｐｈ３Ｐ（０．０４２ミリモル、１１ｍｇ）、ＬｉＣｌ（０．８４ミリモル、３６ｍｇ）及びＫＯＡｃ（４．２ミリモル、４１２ｍｇ）を一緒に混合し、Ｎ２でフラッシュした。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を１００℃に６時間加熱した。次に反応物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。溶液をシーライトのパッドを通して濾過して、すべての未溶解固体を除去した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを添加した。水層をＥｔ２Ｏで３×抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の褐色の油を与えた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると、黄色の固体として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．１８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ａｂｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋，３６５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
２−（５−ブロモ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−エチルスルファニル−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
実施例７７で調製した化合物（７５０ｍｇ、２．０５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１０２ミリモル、２３ｍｇ）、Ｐｈ３Ｐ（０．２０４ミリモル、５４ｍｇ）、ＬｉＣｌ（２．０５ミリモル、８７ｍｇ）及びＫＯＡｃ（１０．２５ミリモル、１．０１ｇ）を一緒に混合し、Ｎ２でフラッシュした。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を１００℃で６時間加熱した。次に反応物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。溶液をシーライトのパッドを通して濾過して、すべての未溶解固体を除去した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを添加した。水層をＥｔ２Ｏで３×抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の褐色の油を与えた。次に粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると、暗黄色の固体として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．８５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｍ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６，３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−エチルスルファニル−２−（３−メチル−５−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−２−オール
Figure 0005070042
実施例６で調製した化合物（３２０ｍｇ、１．０５３ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５２６ミリモル、１２ｍｇ）、Ｐｈ３Ｐ（１．０６ミリモル、２８ｍｇ）、ＬｉＣｌ（１．０５３ミリモル、４５ｍｇ）及びＫＯＡｃ（５．２６５ミリモル、５１７ｍｇ）を一緒に混合し、Ｎ２でフラッシュした。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を１００℃に６時間加熱した。次に反応物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。溶液をシーライトのパッドを通して濾過して、すべての未溶解固体を除去した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを添加した。水層をＥｔ２Ｏで３×抽出した。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の褐色の油を与えた。粗物質をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると、黄色の固体として主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．２９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，Ｊ＝８．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−アミノ−５−ヨード−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
Figure 0005070042
４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（２０．４４ｇ、１０９．７９ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０５ｇ、５．５２ミリモル）をメタノール（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。溶液を２０分間撹拌しながら、反応容器をアルミニウムフォイルで包み、次にＮ−ヨードスクシンイミド（３０．４１ｇ、１３５．１７ミリモル）を添加し、反応物を１晩（１６時間）放置撹拌した。反応混合物を真空下濃縮し、ヘキサン（３×４００ｍＬ）で摩砕し、濃縮乾燥した。粗製固体をジエチルエーテル（４００ｍＬ）に溶解し、水（３×）で洗浄し、有機抽出物をヘキサン（４００ｍＬ）で希釈し、白色固体が沈殿した。固体を濾取し、真空オーブン中で（３５℃、＠７６２Ｔｏｒｒ）１晩乾燥すると主題化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），δ７．００（ｓ，１Ｈ），δ４．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
Ｃ８Ｈ４Ｆ３ＩＮ２に対する計算ＭＳ：３１２．０３，実測値３１１（Ｍ−Ｈ）。
Ｎ−（４−シアノ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド
Figure 0005070042
４−アミノ−５−ヨード−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（８．０４ｇ、２５．７７ミリモル）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌し、氷／生理食塩水浴中で２０分間冷却した。１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中
）（８２ｍＬ、８２ミリモル）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌した。次にメタンスルホニルクロリド（３．２ｍＬ、４１．１８ミリモル）を添加し、反応混合物を外気温度で１晩撹拌した。反応混合物１ＮのＨＣｌ（９０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をジエチルエーテルで希釈し、白色固体が沈殿した。固体を濾取し、洗浄し、乾燥すると主題化合物を与えた。濾液を濃縮すると粗製の橙色の固体を得た。化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），δ７．９９（ｓ，１Ｈ），δ７．１０（ｓ，１Ｈ），δ３．１７（ｓ，３Ｈ）
Ｃ９Ｈ６Ｆ３ＩＮ２Ｏ２Ｓに対する計算ＭＳ：３９０．１２，実測値３８９（Ｍ−Ｈ）。
１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−ブト−３−イン−２−オール
Figure 0005070042
窒素下で０℃に冷却したエチニルマグネシウムブロマイド（６０ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）の溶液に１，１，１−トリフルオロアセトン（２．００ｍＬ、２０．６ミリモル）を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、ＨＣｌ（３０ｍＬ、１Ｍ）の注意した添加によりクエンチした。ジエチルエーテルで抽出後、有機層を回転蒸発機上で３５℃で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン移動相）により精製すると油として主題化合物を与え、それを更に精製せずに次の段階に使用した。
２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物＃３２９）
Figure 0005070042
Ｎ−（４−シアノ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（１．８２ｇ、４．６６ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６０ｍｇ、０．２３ミリモル）及びヨウ化銅（９０ｍｇ、０．４７ミリモル）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（１．３０ｍＬ、９．３３ミリモル）を添加し、撹拌の１０分後に、１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−ブト−３−イン−２−オールを添加した。反応混合物を外気温度で１晩撹拌した。次に反応混合物を残渣に濃縮し、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると半固体を与えた。
半固体を激しく撹拌しながらメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。次に４．０Ｍの水酸
化ナトリウム溶液（４．０ｍＬ）を添加した。２０分後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１６ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると白色固体として主題化合物を与えた。
Ｃ１３Ｈ８Ｆ６Ｎ２Ｏに対する計算ＭＳ：３２２．０５，実測値３２１（Ｍ−Ｈ）。
２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物＃３３４及び＃３３５）
Figure 0005070042
前記の実施例８４で調製した主題化合物の一部をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ
ＡＤ，イソプロピルアルコール／ヘプタン）により成分のエナンチオマー、極性の弱い右旋性（＋）化合物、化合物＃３３４及びより極性の強い左旋性（−）化合物の化合物＃３３５に分離した。
２−（２−エチルスルファニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物＃２１８及び＃２１７）
Figure 0005070042
化合物＃２１７及び化合物＃２１８を実施例４５で調製した化合物、２−（２−エチルスルファニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，イソプロピルアルコール）により分離することにより調製すると、対応する、極性の弱い右旋性（＋）化合物、化合物＃２１８及びより極性の強い左旋性（−）化合物の化合物＃２１７を与えた。
２−（２−エタンスルホニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの（−）エナンチオマー（化合物＃２２２）
Figure 0005070042
前記の実施例８６で調製した化合物、２−（２−エチルスルファニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの（−）エナンチオマー（１当量）を酢酸エチル（５ｍＬ／ミリモル）に溶解した。ＯＸＯＮＥ（Ｒ）（３当量）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．３モル％）の別の水溶液（１０ｍＬ水／ＯＸＯＮＥ（Ｒ）１ｇ）を調製し、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により、この溶液のｐＨを約７に調整した。ｐＨ調整後、この水溶液を酢酸エチル溶液に添加し、生成された２相混合物を激しく撹拌した。８時間後、ｐＨ調整されたＯＸＯＮＥ（Ｒ）溶液の更なる３当量を添加し、混合物を１晩撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ／スルフィド１ミリモル）を添加し、水相を除去した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると黄色の固体を与えた。この粗物質（黄色の固体）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル）を使用して精製すると淡黄色の固体として主題化合物を与えた。
本物質のＸ−線結晶分析により、立体中心の絶対配置は（Ｒ）であることが示された。
２−（２−エチルスルファニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物＃２３４及び＃２３３）
Figure 0005070042
化合物＃２３４及び化合物＃２３３を実施例７８で調製した化合物、２−（２−エチルスルファニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ
ＡＤ，イソプロピルアルコール中３０％ヘプタン）により、極性の弱い右旋性（＋）化合物、化合物＃２３４及びより極性の強い左旋性（−）化合物の化合物＃２２３に分離することにより調製した。
２−（２−エタンスルホニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの（−）エナンチオマー
（化合物＃２５１）
Figure 0005070042
前記の実施例８８で調製した化合物、２−（２−エチルスルファニル−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの（−）エナンチオマー（１当量）を酢酸エチル（５ｍＬ／ミリモル）に溶解した。ＯＸＯＮＥ（Ｒ）（３当量）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．３モル％）の別の水溶液（１０ｍＬの水／１ｇのＯＸＯＮＥ（Ｒ））を調製し、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりこの溶液のｐＨを約７に調整した。ｐＨ調整後、この水溶液を酢酸エチル溶液に添加し、生成された２相混合物を激しく撹拌した。８時間後、ｐＨ調整されたＯＸＯＮＥ（Ｒ）溶液を更に３当量を添加し、混合物を１晩撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ／スルフィド１ミリモル）を添加し、水相を除去した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると黄色の固体を与えた。この粗物質（黄色の固体）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル）を使用して精製すると白色の固体として主題化合物を与えた。
２−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
Figure 0005070042
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（９．２２ｇ、０．０１９３５モル）の懸濁液（１５０ｍＬのメタノール中）に、ＮａＯＨ（４．６４ｇ、０．１１６１モル）の溶液（２５ｍＬの水中）を添加した。生成された混合物を５０℃の油浴中で４時間加熱し、次に室温で１晩撹拌した。次にｐＨが３になるまで反応混合物に１ＮのＨＣｌを添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭで摩砕し、濾過回収された生成された固体は淡灰色の固体として主題化合物を与えた。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）２８３
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ１．５０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）。
２−［２−（４−シアノ−フェノキシ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物＃４２６）
Figure 0005070042
２−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２０９．６ｍｇ、０．７３７４ミリモル）の溶液（４ｍＬの無水ＤＭＦ中）にＮａＨ（６０ｍｇ、１．４７４９ミリモル、鉱油中６０％）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌後、４−フルオロベンゾニトリル（９８．１５ｍｇ、０．８１１５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。ＨＰＬＣが出発物質の消耗を示した後に、反応混合物を水上に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％ＬｉＣｌ、生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０％〜１００％）により淡黄色粉末として主題生成物を与えた。
ＭＳ：分子イオンなし。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＭｅＯＤ）δ１．７７（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）。
２−［１−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物＃４２８）
Figure 0005070042
も同様に実施例９１に記載の方法に従って調製され、褐色−黄色の固体として生成物を与えた。
ＭＳ：分子イオンなし
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）．δ１．６９（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ）。
２−［２−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物＃４２９）
Figure 0005070042
も同様に実施例９１に記載の方法に従って調製され、オフホワイトの固体として生成物を与えた。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）４５２
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ１．６８（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）。
インビトロアッセイ−アンドローゲン受容体濾過結合アッセイ（ＰＡＮＶＥＲＡ）
アッセイを、５ｐｍｏｌのアンドローゲン受容体ＬＢＤ（Ｐａｎｖｅｒａ）又は調製直後のラットサイトソル３０μＬ、０．５ｎＭの［３Ｈ］Ｒ１８８１トレーサー（ＮＥＮ）、１．５μ（１０μＭ）の試験化合物又はビヒクル（３０％ＤＭＳＯ中に希釈された、ＤＭＳＯの最終濃度０．７５％）及びＴＥＤバッファー１５０μＬを含有する溶液の総反応容量１５０μＬを充填した各ウエルを有する９６ウエルプレート上で実施した（ＴＥＤバッファーは１０ｍＭのトリスＨＣｌｐＨ７．４、１ｍＭのナトリウムモリブデート、１．５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ及び１０％（ｖ／ｖ）のグリセロールを含有する）。
第１日目に、受容体、トレーサー及びＴＥＤバッファーを含有する溶液を９６ウエルのプレートに分配した。次に希釈した試験化合物又は対照ビヒクルを個々のウエルに添加し、プレートを４℃で１晩インキュベートした。
次に第２日目に、各ウエルに、ｐＨ８．０のＴＥ中に２５ｍｇ／ｍｌで調製された２０μＬのヒトγ−グロブリン（ＩＣＮ８２３１０２）及びｐＨ８．０のＴＥ中に調製された５５μＬの４０％ポリエチレングリコール８０００（ＪＴ Ｂａｋｅｒ Ｕ２２２−０８）を添加した。プレートを４℃で６０分間インキュベートした。インキュベート期間中、ハーベスターをｐＨ８．０のＴＥ中に調製された１０％ＰＥＧ ８０００ですすぎ、ＧＦ／Ｃ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６を１０％ＰＥＧで前以て湿らせた。結合反応物を濾過し、貯留物を１０％ＰＥＧで３回洗浄し、数分間真空下乾燥し、次に５０℃で５分間乾燥し、プレートの底部をシールした（ｂｏｔｔｏｍ ｓｅａｌｅｄ）。次に２５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（Ｐａｃｋａｒｄ）をフィルターウエルに添加し、プレートの上部をシールした。次にプレートのウエルをＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）上で計測した。
ＩＣ５０を結合アッセイにおける試験化合物の段階希釈物を試験することにより決定した（通常１０μＭで開始して１０種の１／２−ｌｏｇ希釈を二重実施する）。ウエル当たりの計測値を測定し、ＩＣ５０は直線回帰により決定した。
本発明の代表的化合物を前記の方法に従ってアンドローゲン受容体への結合について試験し、結果を表Ａにリストされる。２回以上試験された化合物に対しては、各結果は以下の表中に別々に示される。
Figure 0005070042
Figure 0005070042
ラット腹側前立腺サイトソルを使用するアンドローゲン受容体結合
ラット前立腺のサイトソルの調製：
各調製に雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ又はＷｉｓｔａｒラット（Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ，２００〜３００ｇ）を使用した。サイトソル調製前日、ラットを標準の外科的手法を使用して精巣切除した。
ラットを二酸化炭素窒息により安楽死させた。ラット前立腺を急いで切除し、前以て冷却し、前以て秤量した５０ｍＬのプラスチック管中に氷上で入れた。１本の管に５種以下の前立腺を入れた。次に管を秤量し、湿った前立腺組織の重量を計算した。
次に冷却した前立腺組織に１ｍＬ／組織１ｍｇの冷却ホモジナイズバッファーを添加した。ホモジナイズバッファーは１０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４、１ｍＭのナトリウムモリブデート、１．５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのジチオスレイトール、１０％（ｖ／ｖ）のグリセロール及び１％のプロテアーゼインヒビターカクテル（Ｓｉｇｍａ Ｐ８３４０）を混合することにより直前に調製した。
前立腺組織は前以て冷却したＰｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ３０００ホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ）を使用して冷却室内でホモジナイズした。ホモジナイズは１０秒のバースト間に２０の速度設定で、３回実施した。前立腺組織を含有する管はホモジナイズ期間中氷上に維持した。ホモジネートは次のバーストまでの２０秒間、氷上に配置された。
次にホモジネートを前以て冷却した３ｍＬのポリカーボネート超遠心分離管中に入れ、４℃で１００，０００ｒｐｍで１２分間、ＴＬ−１００超遠心分離機のＴＬＡ−１００ローター中で遠心分離した。生成された上澄みを必要な時まで、−８０℃で１ｍＬのアリコートで貯蔵した。
アンドローゲン受容体に対する結合は前記の調製されたラットサイトソルを使用して実施例８６に記載のプロトコールに従って決定した。
抑制％は結合アッセイにおける試験化合物の希釈物（通常１０μＭの二重試験）を試験することにより決定された。ウエル当たりの数を測定し、抑制パーセントを決定した。アンドローゲン受容体結合のＩＣ５０は結合アッセイにおける試験化合物の段階希釈物（通常１０μＭで開始する１０種の１／２−ｌｏｇ希釈物を二重試験する）を試験することにより決定した。ウエル毎の数を測定し、ＩＣ５０を直線回帰により決定する。
本発明の代表的化合物は前記の方法に従ってアンドローゲン受容体に対する結合につき試験され、表Ｂ中にリストにされる。２回以上試験された化合物については各結果を以下の表中に別々に示される。
Figure 0005070042
Figure 0005070042
Figure 0005070042
Figure 0005070042
ＣＯＳ−７全細胞アンドローゲン受容体結合アッセイ、アデノウイルス形
質導入
第１日目：
１０％（ｖ／ｖ）木炭処理ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を含有し、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＧＩＢＣＯ）の溶液中のＣＯＳ−７細胞、ウエル当たり２０，０００細胞を９６−ウエルのプレートに接種した。次に細胞を５％（ｖ／ｖ）湿潤化ＣＯ２中で３７℃で１晩インキュベートした。
第２日目：
試験化合物の溶液を必要な場合は１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中に試験化合物を希釈することにより調製した。各希釈物は最終的に所望される試験濃度の６２５×である溶液を生成した。
次にフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２の１ｍＬを２−ｍＬの９６−ウエルのアッセイブロックの各ウエル中にピペットで注入した。次に４μＬの６２５×の試験化合物希釈物をアッセイブロックの各ウエル中に注入した。ウエルを注意してピペットで混
合した。
１５ｍＬ又は５０ｍＬの滅菌遠心分離管中に、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２中トリチウム化メチル−トリエノロン（［３Ｈ］Ｒ１８８１；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）の２．５ｎＭ希釈物を調製した。
１５ｍＬ又は５０ｍＬ滅菌遠心分離管中に、ウエル当たり１：５０のｍｏｉにおけるアデノウイルスＡｄＥａｓｙ＋ｒＡＲのＤＭＥＭ／Ｆ１２中希釈物を調製した。
反転により９６−ウエルのプレートから培地を除去し、滅菌タオル上に反転してプレートを極短時間乾燥した。培地除去後できるだけ早く、４０μＬの希釈試験化合物を各ウエルに二重に添加した。次に各ウエルに４０μＬの２．５ｎＭ［３Ｈ］Ｒ１８８１及び２０μＬの希釈アデノウイルスを添加した。次にプレートを５％（ｖ／ｖ）の湿潤ＣＯ２内で３７℃で４８時間インキュベートした。
第４日目：
反転により培地を前記のインキュベートプレートから除去し、乾燥した。次に各ウエルを０．３５ｍＬの１×ＰＢＳで洗浄した。次にＰＢＳを反転によりプレートから除去し、プレートを乾燥した。
次に各ウエルに５０μＬの、１×ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）を添加し、プレートを回転シェーカー上に５分間置いた。次に各ウエルの中身をＯｐｔｉＰｌａｔｅ−９６（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチレーションプレートに移した。次に各ウエルに０．２ｍＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、ウエルをＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）上で計測した。
結合アッセイにおける試験化合物の希釈物（通常１０μＭの二重試験）を試験することにより抑制パーセントを決定した。ウエル当たりの数を測定し、抑制パーセントを決定した。アンドローゲン受容体結合ＩＣ５０は結合アッセイにおける試験化合物の段階希釈物（通常１０μＭで開始する１０種の１／２−ｌｏｇ希釈物を二重試験する）を試験することにより決定した。ウエル当たりの数を測定し、ＩＣ５０を直線回帰により決定した。
本発明の代表的化合物は前記の方法に従ってアンドローゲン受容体に対する結合につき試験され、結果を表Ｃに示す。別記されない限り、ＣＯＳ結合抑制％は３０００ｎＭの濃度を使用して決定した。２回以上試験された化合物に対しては、各結果は以下の表中に別々に示される。
Figure 0005070042
Figure 0005070042
Figure 0005070042
Figure 0005070042
Ｌ９２９アンドローゲン受容体機能アッセイ、アデノウイルス形質導入
第１日目：
１０％（ｖ／ｖ）木炭処理ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を含有し、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＧＩＢＣＯ）中のＬ９２９細胞をウエル当たり２０，０００個の細胞で９６−ウエルのプレートに接種した。次にプレートを５％（ｖ／ｖ）湿潤化ＣＯ２内で３７℃で１晩インキュベートした。
第２日目：
必要な場合には、試験化合物希釈物を１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中に調製した。各希釈物は最終所望アッセイ濃度の１２５０×に調製した。
最初に、フェノールレッド欠乏ＤＭＥＭ／Ｆ１２の２ｍＬを２−ｍＬの９６−ウエルアッセイブロックのウエルにピペットで注入した。次に４μＬの１２５０×の試験化合物の希釈物をアッセイブロックの各ウエル中にピペットで注入した。次にウエル内の混合物を注意してピペットにより混合した。
１５ｍＬ又は５０ｍＬの滅菌遠心分離管中に、フェノールレッド欠乏ＤＭＥＭ／Ｆ１２中のＲ１８８１（メチル−トリエノロン）２．５ｎＭ（２．５×）希釈物を調製した。
第２の１５ｍＬ又は５０ｍＬ遠心分離管中に、第１のものに等容量のＤＭＥＭ及び第１の管中に使用されたＲ１８８１の容量に対して等容量の１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含有する溶液を調製した。
１５ｍＬ又は５０ｍＬの滅菌遠心分離管中にウエル当たり１：５００のｍｏｉにおけるアデノウイルスＡｄＥａｓｙ＋ｒＡＲのＤＭＥＭ／Ｆ１２中希釈物を調製した。
反転により９６−ウエルのプレートから培地を除去し、反転し、非常に短時間に乾燥した。培地除去後、できるだけ早急に４０μＬの希釈未標識試験化合物を二重に各ウエルに添加した。アンタゴニスト試験に指定された各ウエルにはアンタゴニスト試験のためのウエルに４０μＬの２．５ｎＭのＲ１８８１希釈物を添加した。アゴニスト試験に指定された各ウエルには、４０μＬのＤＭＳＯ希釈物を添加した。次にすべてのウエルに２０μＬの希釈アデノウイルスを添加した。プレートを５％（ｖ／ｖ）湿潤化ＣＯ２中で３７℃で４８時間インキュベートした。
第４日目：
各ウエルに１００μＬのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、プレートを回転シェーカー上に１分間置いた。次にプレートを室温の暗所で１時間インキュベートした。次に各ウエルの中身を白色の微量滴定皿（Ｐａｃｋａｒｄ）に移し、Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂ Ｓｙｓｔ
ｅｍｓ）上で読み取った。
Ｌ９２９ ＡＲ活性率は別記されない限り、３０００ｎＭの濃度を使用して試験化合物の希釈物を試験することにより決定した。Ｌ９２９抑制率は３０００ｎＭの濃度を使用して試験化合物の希釈物を試験することにより決定した。ＥＣ５０及びＩＣ５０は試験化合物の段階希釈物を試験することにより決定した（通常１０μＭで開始する１０種の１／２−ｌｏｇ希釈物を二重試験する）。ウエル当たりのルシフェラーゼ活性を測定し、ＥＣ５０及びＩＣ５０を直線回帰により決定した。
本発明の代表的化合物は前記の方法に従ってアンドローゲン受容体における機能的活性につき試験され、結果は表Ｄに示される。２回以上試験された化合物に対しては、各結果以下の表中に別々に示される。
Figure 0005070042
Figure 0005070042
Figure 0005070042
Figure 0005070042
腹側前立腺及び精嚢重量のインビボアッセイ
未成熟（約５０ｇ）去勢雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を試験化合物（通常３０％シクロデキストリン又は０．５％メチルセルロースビヒクル中０．３ｍＬの容量中４０ｍｇ／ｋｇを経口投与された）及びテストステロンプロピオネート（ゴマ油中０．１ｍＬの容量で２ｍｇ／ｍｌで頸部の首筋に皮下注射された）で５日間１日１回処置された。第６日目に二酸化炭素の窒息により安楽死させた。腹側前立腺及び精嚢を切除し、それらの湿潤重量を測定した。試験化合物の活性をゼロパーセントに設定されたビヒクル処置対照群及び１００％に設定されたテストステロン単独処置対照群を伴いテストステロン促進組織重量の抑制パーセントとして決定した。
試験化合物は重量非補正前立腺重量が≦４０ｍｇであるか又は体重補正された前立腺重量の抑制％が≧４０％＠２ｍｇ／１日用量である場合に「活性」であると称された。決定された場合、≦１５ｍｇ／日のＩＣ５０もまた、「活性」化合物とされた。
化合物＃１３６、１３９、１４０、１４２、１４３、１５９、１６５、１６７、１６９、１７０、１７１、１７１、１７５、１７６、１７７、１８１、１８５、１９０、１９１、１９２、２０２、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１２、２１３、２１７、２２２、２２３、２２４、２２５、２３０、２３１、２３２、２３３、２３６、２３７、２４３、２４４、２５０、２５１、２５２、２７５、２７６、２７７、２７８、２８４、２８８、２８９、２９１、３１９、３２７、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３４４、３４５、３４７、３４９、３５４、３５７及び４０４を前記の方法に従って試験し、「活性」と決定された。
化合物＃６、７、９、１０、１１、１３、１４、１５、１７、１８、４７、４９、５０、５１、８５、１０４、１１３、１１８、１２３、１２４、１２６、１２７、１２９、１３１、１３３、１３４、１３５、１３７、１３８、１４１、１４６、１５２、１５３、１５５、１５６、１５８、１６０、１６１、１６２、１６４、１６６、１６８、１７３、１８０、１８９、１９４、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０４、２１８、２１９、２２０、２２１、２２８、２３４、２３５、２４０、２４１、２４２、２４５、２４７、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７３、２７４、２７９、２８０、２８１、２８２、２８５、２８５、２８７、２９０、２９４、２９５、３１７、３１８、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３５３、３９７、４０３、４０５、４０７、４０８、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４２６、４２８、４２９、４４５及び４４６は前記の方法に従って試験され、「不活性」と決定された。特定のこれらの化合物は前立腺及び／又は精嚢重量に対して影響を示したかもしれず又は示さなかったかもしれないが、それらは前記に規定された特定の基準を満たさなかったために「不活性」とリストされることに注意されたい。
経口組成物の特定の態様として、前記のように調製された５０ｍｇの化合物＃２２２を
十分に微細に粉砕されたラクトースとともに調製してサイズＯのハードゲルカプセルを充填する５８０〜５９０ｍｇの総量を提供する。
具体化の目的で提供された実施例を伴った以上の明細は本発明の原理を教示するが、本発明の実施は以下の請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内に入る通常の変更物、適応物及び／又は修飾物のすべてを包含することは理解されるであろう。

Claims (2)

  1. 式（II）
    Figure 0005070042
    ［式中、
    ＸはＮＲ1であり、
    Ｒ1は水素及び−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ4は水素であり、
    ａは２であり、
    Ｒ5はハロゲン、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    ｂは０であり、
    ｃは０であり、
    Ｒ7は水素であり、
    Figure 0005070042
    はＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の飽和環構造であり、ここで５〜６員の飽和環構造は場合により、アラルキル（ここでアラルキルは場合により、独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又は（低級アルキル）−スルホニルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、アリール−カルボニル（ここでアリールは場合によりハロゲンで置換されていてもよい）及びアラルキルオキシ−カルボニルから選択される置換基で置換されていてもよい］
    の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
  2. ＸがＮＲ1であり、
    Ｒ1が水素及びメチル−スルホニルからなる群から選択され、
    Ｒ4が水素であり、
    ａが２であり、
    Ｒ5がクロロ、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    ｂが０であり、
    ｃが０であり、
    Ｒ7が水素であり、
    Figure 0005070042
    がテトラヒドロ−チエン−３−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、４−ピペリジニル、４−（１−ベンジルオキシ−カルボニル−ピペリジニル）、４−（１−（４−クロロフェニル）−カルボニル−ピペリジニル）、４−（１−ベンジル−ピペリジニル）、４−（１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペリジニル）、４−（１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジニル）及び４−（１−（４−メチルスルホニル−ベンジル）−ピペリジニル）からなる群から選択される、
    請求項１における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
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