JP2003522770A - ベンゾフランカルボキシアミドおよびそれらの治療的使用 - Google Patents
ベンゾフランカルボキシアミドおよびそれらの治療的使用Info
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- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
(57)【要約】
本発明は式（ｉ）；式中、Ｒ１は１つまたはそれ以上のフッ素により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；Ｒ２はＣＨ２ＯＣＨ３または２もしくは３−テトラヒドロフラニルであり；Ｒ３は部分式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で示されるピラゾール、イミダゾールまたはイソキサゾール基であり；Ｒ４はＣ１ −３アルキルであり；およびＲ５およびＲ６は、同じであるか、または異なっていてもよく、各々はＣ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ３またはＣＮを意味する、で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
Description
【０００１】
発明の分野
本発明は新規ヘテロサイクリック化合物およびその処方および医薬としての使
用に関する。
用に関する。
【０００２】
発明の背景
ホスホジエステラーゼおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の作用の様式ならびにそ
れらの阻害剤の治療的有用性はＷＯ−Ａ−９７／４４３３７および米国特許第５
９２５６３６号ならびに第５９７２９３６号に記載されており、これらの内容を
出典明示し本明細書に組み入れる。これらの参考文献は、このような活性を有す
るベンゾフランを記載している。
れらの阻害剤の治療的有用性はＷＯ−Ａ−９７／４４３３７および米国特許第５
９２５６３６号ならびに第５９７２９３６号に記載されており、これらの内容を
出典明示し本明細書に組み入れる。これらの参考文献は、このような活性を有す
るベンゾフランを記載している。
【０００３】
発明の概要
本発明は、治療的有用性を有し、特に、例えばＴＮＦおよび／またはＰＤＥ
ＩＶを阻害することにより細胞の活性を媒介する蛋白質に関する病状の治療のた
めの新規化合物を提供する。本発明により、化合物は式（ｉ）：
ＩＶを阻害することにより細胞の活性を媒介する蛋白質に関する病状の治療のた
めの新規化合物を提供する。本発明により、化合物は式（ｉ）：
【化３】
［式中、Ｒ１は１つまたはそれ以上のフッ素により置換されていてもよいＣ１− ３
アルキルであり；
Ｒ２はＣＨ２ＯＣＨ３または２もしくは３−テトラヒドロフラニルであり；
Ｒ３は部分式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）
【化４】
で示されるピラゾール、イミダゾールまたはイソキサゾール基であり；
Ｒ４はＣ１−３アルキルであり；および
Ｒ５およびＲ６は、同じであるか、または異なっており、各々はＣ１−３アル
キル、ハロゲン、ＣＦ３またはＣＮを意味する］ で示されるか、またはその医薬上許容される塩である。 要約すると、本発明の化合物はＷＯ−Ａ−９７／４４３３７の範囲内からの選
抜を意味する。新規化合物はインビボで優れた活性を有する。 また、本発明は、必要とする哺乳類において、ＰＤＥ ＩＶの酵素活性または
触媒活性を介在または阻害する方法、および必要とする哺乳類のＴＮＦの産生を
阻害する方法であって、該哺乳類に有効量の式（ｉ）で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
キル、ハロゲン、ＣＦ３またはＣＮを意味する］ で示されるか、またはその医薬上許容される塩である。 要約すると、本発明の化合物はＷＯ−Ａ−９７／４４３３７の範囲内からの選
抜を意味する。新規化合物はインビボで優れた活性を有する。 また、本発明は、必要とする哺乳類において、ＰＤＥ ＩＶの酵素活性または
触媒活性を介在または阻害する方法、および必要とする哺乳類のＴＮＦの産生を
阻害する方法であって、該哺乳類に有効量の式（ｉ）で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【０００４】
発明の記載
「Ｃ１−３アルキル」なる用語は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロ
ピルを意味する。 本発明の１群の化合物はＲ１がＣＨ３またはＣＨＦ２である式（ｉ）で示され
る。 Ｒ３は、特に部分式（Ａ）で示されるピラゾールまたは部分式（Ｃ）で示され
るイソキサゾールである。Ｒ３がピラゾール基である場合、Ｒ４は、特にＣＨ３ であり、Ｒ５は、特にＣＮ、ＣＨ３、ＣｌまたはＣＦ３である。Ｒ３がイソキサ
ゾール基である場合、Ｒ５は、特にＣＨ３、ＣＦ３またはＣＮであり、Ｒ６は、
特にＣＨ３、ＣＦ３またはＣＮである。 実施例の化合物が特に好ましい。 Ｒ２がテトラヒドロフランを意味する、式（ｉ）で示される化合物がキラル中
心を含むことは当業者には理解できるだろう。本発明は両方のエナンチオマーお
よびラセミ混合物を含む全てのその混合物も範囲とする。 塩基性基を含む式（ｉ）で示されるある種の化合物は酸付加塩を形成する。適
当な酸付加塩は、医薬上許容される無機塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、
ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩、および医薬上許容される有機酸付加塩、
例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩
、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセ
ロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩を含む。式（ｉ）で示される化合物
の医薬上許容される塩は従来の方法を使用して調製する。 本発明の化合物は、適当な式（ｉｉ）で示されるカルボン酸と適当な式（ｉｉ
ｉ）で示されるアミンとをＷＯ−Ａ−９７／４４３３７に記載のように反応させ
ることにより調製できる。式（ｉｉ）で示されるカルボン酸は、式（ｉｖ）で示
される化合物を臭素化に付し、ついでＷＯ９７／４４３３７に記載のようにパラ
ジウム触媒カルボニル化に付すことにより慣用的に調製できる。式（ｉｉｉ）で
示されるアミンは、市販されている前述の化合物であるか、または当業者に公知
の標準的な条件を使用して調製される。 Ｒ１がメチルを意味し、Ｒ２がＣＨ２ＯＣＨ３を意味する式（ｉｖ）で示され
る化合物は、以下に示すｏ−バニリンから都合よく調製できる。ｏ−バニリンを
塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中、好ましくは高温でブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールと処
理する。ついで、得られたアセタールを、例えば酢酸中で加熱することにより環
化し、７−メトキシベンゾフラン−２−カルボアルデヒドを得ることができる。
アルデヒドは当業者に公知のいずれかの適当な還元剤、例えばホウ化水素ナトリ
ウムを使用して還元できる。得られたアルコールを、いずれかの適当なメチル化
剤、例えばヨウ化メチルは、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム存在下で使用
してメチル化できる。
ピルを意味する。 本発明の１群の化合物はＲ１がＣＨ３またはＣＨＦ２である式（ｉ）で示され
る。 Ｒ３は、特に部分式（Ａ）で示されるピラゾールまたは部分式（Ｃ）で示され
るイソキサゾールである。Ｒ３がピラゾール基である場合、Ｒ４は、特にＣＨ３ であり、Ｒ５は、特にＣＮ、ＣＨ３、ＣｌまたはＣＦ３である。Ｒ３がイソキサ
ゾール基である場合、Ｒ５は、特にＣＨ３、ＣＦ３またはＣＮであり、Ｒ６は、
特にＣＨ３、ＣＦ３またはＣＮである。 実施例の化合物が特に好ましい。 Ｒ２がテトラヒドロフランを意味する、式（ｉ）で示される化合物がキラル中
心を含むことは当業者には理解できるだろう。本発明は両方のエナンチオマーお
よびラセミ混合物を含む全てのその混合物も範囲とする。 塩基性基を含む式（ｉ）で示されるある種の化合物は酸付加塩を形成する。適
当な酸付加塩は、医薬上許容される無機塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、
ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩、および医薬上許容される有機酸付加塩、
例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩
、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセ
ロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩を含む。式（ｉ）で示される化合物
の医薬上許容される塩は従来の方法を使用して調製する。 本発明の化合物は、適当な式（ｉｉ）で示されるカルボン酸と適当な式（ｉｉ
ｉ）で示されるアミンとをＷＯ−Ａ−９７／４４３３７に記載のように反応させ
ることにより調製できる。式（ｉｉ）で示されるカルボン酸は、式（ｉｖ）で示
される化合物を臭素化に付し、ついでＷＯ９７／４４３３７に記載のようにパラ
ジウム触媒カルボニル化に付すことにより慣用的に調製できる。式（ｉｉｉ）で
示されるアミンは、市販されている前述の化合物であるか、または当業者に公知
の標準的な条件を使用して調製される。 Ｒ１がメチルを意味し、Ｒ２がＣＨ２ＯＣＨ３を意味する式（ｉｖ）で示され
る化合物は、以下に示すｏ−バニリンから都合よく調製できる。ｏ−バニリンを
塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中、好ましくは高温でブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールと処
理する。ついで、得られたアセタールを、例えば酢酸中で加熱することにより環
化し、７−メトキシベンゾフラン−２−カルボアルデヒドを得ることができる。
アルデヒドは当業者に公知のいずれかの適当な還元剤、例えばホウ化水素ナトリ
ウムを使用して還元できる。得られたアルコールを、いずれかの適当なメチル化
剤、例えばヨウ化メチルは、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム存在下で使用
してメチル化できる。
【化５】
Ｒ１がメチルを意味し、Ｒ２が３−テトラヒドロフラニルを意味する式（ｉｖ
）で示される化合物は、７−メトキシベンゾフランから以下に示すように調製で
きる。７−メトキシベンゾフランはいずれかの適当な塩基、例えばブチルリチウ
ムを処理することにより脱プロトン化でき、得られたアニオンをテトラヒドロフ
ラン−３−オンに加える。得られたアルコールを脱離基、例えばメシレートに変
換し、ついで除去する。形成されたアルケンは適当な還元剤、例えばレーニー・
ニッケルおよび水素を使用して還元できる。
）で示される化合物は、７−メトキシベンゾフランから以下に示すように調製で
きる。７−メトキシベンゾフランはいずれかの適当な塩基、例えばブチルリチウ
ムを処理することにより脱プロトン化でき、得られたアニオンをテトラヒドロフ
ラン−３−オンに加える。得られたアルコールを脱離基、例えばメシレートに変
換し、ついで除去する。形成されたアルケンは適当な還元剤、例えばレーニー・
ニッケルおよび水素を使用して還元できる。
【化６】
Ｒ１がメチルを意味し、Ｒ２が２−テトラヒドロフラニルである式（ｉｖ）で
示される化合物は、７−メトキシベンゾフラン−２−カルボアルデヒドから以下
に示すように調製できる。１，３−プロパンジオールから誘導された適当な保護
グリニャール試薬を７−メトキシベンゾフラン−２−カルボアルデヒドに加える
ことができ、ついで保護基を除去できる。適当は保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルであってもよく、これは当業者に公知のいずれかの標準的な条件、例
えばフッ化テトラブチルアンモニウムを使用して除去できる。得られたジオール
の環化をいずれかの適当な条件、例えばｐ−トルエンスルホン酸およびモレキュ
ラーシーブを、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で使用して達成できる。
示される化合物は、７−メトキシベンゾフラン−２−カルボアルデヒドから以下
に示すように調製できる。１，３−プロパンジオールから誘導された適当な保護
グリニャール試薬を７−メトキシベンゾフラン−２−カルボアルデヒドに加える
ことができ、ついで保護基を除去できる。適当は保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルであってもよく、これは当業者に公知のいずれかの標準的な条件、例
えばフッ化テトラブチルアンモニウムを使用して除去できる。得られたジオール
の環化をいずれかの適当な条件、例えばｐ−トルエンスルホン酸およびモレキュ
ラーシーブを、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で使用して達成できる。
【化７】
Ｒ１がジフルオロメトキシである式（ｉｖ）で示される化合物は、Ｒ１がメチ
ルである適当な中間体を脱メチル化、および続いてジフルオロメチル化に付すこ
とにより調製できる。このような脱メチル化は、当業者に公知のいずれかの適当
な条件を使用して行える。適当な条件は適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、適当な温度でのエタンチオレートの使用を含む。適当な温度は高
温、好ましくは１４０℃を含む。得られたフェノールのジフルオロメチル化は当
業者に公知のいずれかの適当な条件を使用して行うことができる。適当な条件は
クロロジフルオロメタンおよび適当な塩基を、適当な溶媒中、適当な温度の使用
を含む。好ましくは反応は溶媒としてのジオキサン中で、塩基として水酸化ナト
リウム水溶液を使用して行える。高温、例えば還流温度が使用できる。 本発明はＴＮＦ介在疾患または病状の予防および治療を含み、その疾患または
病状とは、ＴＮＦ自体の産生によるか、または他のサイトカイン、例えば、限定
するものではないがＩＬ−１またはＩＬ−６が放出されるように惹起するＴＮＦ
のいずれかによりＴＮＦが一の役割を果たすいずれかまたは全ての病状を意味す
る。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＴＮ
Ｆに対する応答において悪化または分泌される病状は、ＴＮＦにより介在される
病状と判断される。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られる）は、ＴＮＦ
−α（カケクチンとしても知られる）と緊密な構造的相同性を有し、各々が同様
の生物学的応答を誘発し、同様の細胞の受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよ
びＴＮＦ−βの両方は本発明の化合物により阻害され、したがって、本明細書で
は、特記しない限り包括的に「ＴＮＦ」として意味される。 ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、種々のアレルギー疾患および炎症疾患の治療に有用で
あり、これらの疾患は：喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿
疹、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、
眼のアレルギー反応、好酸球性肉芽腫、乾癬、ビーチェット病（Bechet's disea
se）、紅斑、アナフィラキシー性紫斑病性腎炎、関節炎症、関節炎、リウマチ様
関節炎および他の関節炎症状、例えばリウマチ様脊椎炎および変形性関節症、敗
血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流傷害、慢性
糸球体腎炎、内毒性ショックおよび成人呼吸窮迫症候群を含む。加えて、ＰＤＥ
ＩＶ阻害剤は、尿崩症および脳代謝阻害に関する症状、例えば脳老衰、老人性
痴呆症（アルツハイマー病）、パーキンソン病に関する記憶障害、鬱病および多
梗塞痴呆の治療に有用である。また、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、神経保護活性によ
り改善される症状、例えば心不全、卒中および間欠性跛行に有用である。加えて
、ＯＤＥ ＩＶ阻害剤は胃保護剤としても有用である。本発明の治療法の特別な
具体例は喘息の治療である。
ルである適当な中間体を脱メチル化、および続いてジフルオロメチル化に付すこ
とにより調製できる。このような脱メチル化は、当業者に公知のいずれかの適当
な条件を使用して行える。適当な条件は適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、適当な温度でのエタンチオレートの使用を含む。適当な温度は高
温、好ましくは１４０℃を含む。得られたフェノールのジフルオロメチル化は当
業者に公知のいずれかの適当な条件を使用して行うことができる。適当な条件は
クロロジフルオロメタンおよび適当な塩基を、適当な溶媒中、適当な温度の使用
を含む。好ましくは反応は溶媒としてのジオキサン中で、塩基として水酸化ナト
リウム水溶液を使用して行える。高温、例えば還流温度が使用できる。 本発明はＴＮＦ介在疾患または病状の予防および治療を含み、その疾患または
病状とは、ＴＮＦ自体の産生によるか、または他のサイトカイン、例えば、限定
するものではないがＩＬ−１またはＩＬ−６が放出されるように惹起するＴＮＦ
のいずれかによりＴＮＦが一の役割を果たすいずれかまたは全ての病状を意味す
る。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＴＮ
Ｆに対する応答において悪化または分泌される病状は、ＴＮＦにより介在される
病状と判断される。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られる）は、ＴＮＦ
−α（カケクチンとしても知られる）と緊密な構造的相同性を有し、各々が同様
の生物学的応答を誘発し、同様の細胞の受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよ
びＴＮＦ−βの両方は本発明の化合物により阻害され、したがって、本明細書で
は、特記しない限り包括的に「ＴＮＦ」として意味される。 ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、種々のアレルギー疾患および炎症疾患の治療に有用で
あり、これらの疾患は：喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿
疹、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、
眼のアレルギー反応、好酸球性肉芽腫、乾癬、ビーチェット病（Bechet's disea
se）、紅斑、アナフィラキシー性紫斑病性腎炎、関節炎症、関節炎、リウマチ様
関節炎および他の関節炎症状、例えばリウマチ様脊椎炎および変形性関節症、敗
血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流傷害、慢性
糸球体腎炎、内毒性ショックおよび成人呼吸窮迫症候群を含む。加えて、ＰＤＥ
ＩＶ阻害剤は、尿崩症および脳代謝阻害に関する症状、例えば脳老衰、老人性
痴呆症（アルツハイマー病）、パーキンソン病に関する記憶障害、鬱病および多
梗塞痴呆の治療に有用である。また、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、神経保護活性によ
り改善される症状、例えば心不全、卒中および間欠性跛行に有用である。加えて
、ＯＤＥ ＩＶ阻害剤は胃保護剤としても有用である。本発明の治療法の特別な
具体例は喘息の治療である。
【０００５】
本明細書で治療を考慮するウイルスは、感染症の原因となるＴＮＦを産生し、
または、直接または間接的に、式（ｉ）で示されるＴＮＦ阻害剤により複製を減
少されるように、阻害に対して敏感である。このようなウイルスは限定するもの
ではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロ・ウイル
ス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびウイルスのヘルペス群、
例えば限定するものではないが帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを含む。 より特別には、本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を患っている哺乳類
の治療法方であって、このような哺乳類にＴＮＦを阻害する有効量の式（ｉ）で
示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法
に関する。 また、本発明の化合物は、ＴＮＦ産生を阻害する必要のあるヒト以外の動物の
獣医学的治療に関しても使用できる。治療または予防的な処置を必要とする動物
におけるＴＮＦ介在疾患は、前述のような病状を含むが、特にウイルス性感染症
を含む。このようなウイルスの例として、限定するものではないが、ネコ免疫不
全ウイルス（ＦＩＶ）またはその他のレトロウイルス感染症、例えばウマ伝染性
貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよび
その他のレンチウイルスを含む。
または、直接または間接的に、式（ｉ）で示されるＴＮＦ阻害剤により複製を減
少されるように、阻害に対して敏感である。このようなウイルスは限定するもの
ではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロ・ウイル
ス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびウイルスのヘルペス群、
例えば限定するものではないが帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを含む。 より特別には、本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を患っている哺乳類
の治療法方であって、このような哺乳類にＴＮＦを阻害する有効量の式（ｉ）で
示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法
に関する。 また、本発明の化合物は、ＴＮＦ産生を阻害する必要のあるヒト以外の動物の
獣医学的治療に関しても使用できる。治療または予防的な処置を必要とする動物
におけるＴＮＦ介在疾患は、前述のような病状を含むが、特にウイルス性感染症
を含む。このようなウイルスの例として、限定するものではないが、ネコ免疫不
全ウイルス（ＦＩＶ）またはその他のレトロウイルス感染症、例えばウマ伝染性
貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよび
その他のレンチウイルスを含む。
【０００６】
また、本発明の化合物は寄生体、酵母および真菌感染症の治療にも有用であり
、該酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに対して敏感である
か、またはインビボでのＴＮＦ産生を誘発するであろう。治療される好ましい疾
患は真菌性髄膜炎である。 式（ｉ）で示される化合物は、好ましくは、医薬上許容される形態である。医
薬上許容される形態は、特に、通常の医薬添加物、例えば希釈剤および担体を除
いて医薬上許容されるレベルの純度であり、通常の投与量で毒性があると考えら
れる物質を含まないことを意味する。医薬上許容されるレベルの純度は、一般に
、医薬添加物を除いて少なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９
０％、さらに好ましくは９５％である。本明細書の「医薬上許容される」なる用
語は、ヒトおよび獣医学的使用の両方に適した物質を包含する。 式（ｉ）で示される化合物または適当な場合その医薬上許容される塩および／
またはその医薬上許容される溶媒和物は、それ自体または、好ましくは、医薬上
許容される担体も含んでなる医薬組成物として投与できる。 したがって、本発明は式（ｉ）で示される化合物、または適当な場合その医薬
上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許
容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。 活性化合物はいずれの適当な経路、治療を必要とする障害に応じた好ましい経
路による投与により処方でき、好ましくは単位剤形またはヒト患者が単回投与量
で自身に投与できる形態である。有利には、組成物は、経口、直腸、局所、非経
口投与または気道を通しての投与に適している。製剤は活性成分が徐放性である
ように設計できる。
、該酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに対して敏感である
か、またはインビボでのＴＮＦ産生を誘発するであろう。治療される好ましい疾
患は真菌性髄膜炎である。 式（ｉ）で示される化合物は、好ましくは、医薬上許容される形態である。医
薬上許容される形態は、特に、通常の医薬添加物、例えば希釈剤および担体を除
いて医薬上許容されるレベルの純度であり、通常の投与量で毒性があると考えら
れる物質を含まないことを意味する。医薬上許容されるレベルの純度は、一般に
、医薬添加物を除いて少なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９
０％、さらに好ましくは９５％である。本明細書の「医薬上許容される」なる用
語は、ヒトおよび獣医学的使用の両方に適した物質を包含する。 式（ｉ）で示される化合物または適当な場合その医薬上許容される塩および／
またはその医薬上許容される溶媒和物は、それ自体または、好ましくは、医薬上
許容される担体も含んでなる医薬組成物として投与できる。 したがって、本発明は式（ｉ）で示される化合物、または適当な場合その医薬
上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許
容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。 活性化合物はいずれの適当な経路、治療を必要とする障害に応じた好ましい経
路による投与により処方でき、好ましくは単位剤形またはヒト患者が単回投与量
で自身に投与できる形態である。有利には、組成物は、経口、直腸、局所、非経
口投与または気道を通しての投与に適している。製剤は活性成分が徐放性である
ように設計できる。
【０００７】
本明細書の非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または
注入法を含む。温血動物、例えばマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、
ネコ等の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療においても有効である。 本発明の組成物は、錠剤、カプセル、サッシェ、瓶、粉末、顆粒、ロゼンジ、
坐剤、復元粉末、または液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液もしくは懸
濁液の形態であってもよい。また、適当な場合局所処方の形態である。 投与の一貫性を得るため、本発明の組成物は単位投与の形態であることが好ま
しい。経口投与用の単位投与形態は、錠剤およびカプセルであってもよく、従来
の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール
、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば微結晶セルロース
、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールま
たはグリシン；打錠滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデ
ンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶
セルロース；または医薬上許容される湿剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含
んでいてもよい。 固体経口組成物は混合、充填、打錠等の従来の方法により調製できる。反復混
合操作が多量の充填剤を使用する組成物に活性成分を均一に分散させるために使
用できる。 このような操作は当該分野において慣用的なものである。錠剤は通常の薬務に
おいてよく知られている方法に従って、特に腸溶コーティングでコートできる。
注入法を含む。温血動物、例えばマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、
ネコ等の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療においても有効である。 本発明の組成物は、錠剤、カプセル、サッシェ、瓶、粉末、顆粒、ロゼンジ、
坐剤、復元粉末、または液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液もしくは懸
濁液の形態であってもよい。また、適当な場合局所処方の形態である。 投与の一貫性を得るため、本発明の組成物は単位投与の形態であることが好ま
しい。経口投与用の単位投与形態は、錠剤およびカプセルであってもよく、従来
の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール
、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば微結晶セルロース
、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールま
たはグリシン；打錠滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデ
ンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶
セルロース；または医薬上許容される湿剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含
んでいてもよい。 固体経口組成物は混合、充填、打錠等の従来の方法により調製できる。反復混
合操作が多量の充填剤を使用する組成物に活性成分を均一に分散させるために使
用できる。 このような操作は当該分野において慣用的なものである。錠剤は通常の薬務に
おいてよく知られている方法に従って、特に腸溶コーティングでコートできる。
【０００８】
経口液体製剤は、例えば乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であっても
よく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物として
も提供できる。該液体製剤は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビト
ール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油；乳
濁化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア、非水性ビ
ヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分留ココナッツ油
、油性エステル、例えばグリセリンのエステル、プロピレングリコールまたはエ
チルアルコール；保存剤、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸
プロピルまたはソルビン酸；および望ましい場合、従来のフレーバーまたは着色
剤を含んでいてもよい。 また、組成物は、適当には、気道投与用に、スナッフまたはエアロゾルもしく
は噴霧用溶液、または吸入用微粒子、単独または不活性担体、例えばラクトース
と組み合わせて提供されてもよい。このような場合、活性化合物の粒子が、適当
には、５０μｍ未満、例えば０．１〜５０μｍ、好ましくは１０μｍ未満、例え
ば１〜１０μｍ、１〜５μｍまたは２〜５μｍの粒径を有する。適当な場合、少
量の他の抗喘息剤および気管支拡張剤、例えば交感神経興奮性アミン、例えばイ
ソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフェリンおよびエフ
ェドリン；コルチコステロイド、例えばプレドニソロンおよび副腎興奮剤、例え
ばＡＣＴＨを含んでいてもよい。 非経口投与の場合、液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクルを利用して調
製され、使用する濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解できる。溶液を調製
するにおいて、化合物を注射用の水中に溶解でき、濾過滅菌し、ついで適当な瓶
またはアンプルに充填し、シールできる。 都合よくは、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントをビヒク
ルに溶解できる。安定性を増加させるため、化合物を冷凍し、ついで瓶に充填し
、減圧下で水を除去できる。非経口懸濁液は化合物を溶解する代わりにビヒクル
中に懸濁し、滅菌を濾過により行えないことを除き、実質的に同様の方法で調製
する。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに曝すことにより
滅菌できる。都合よくは、界面活性剤または湿剤を組成物に含ませ、化合物の均
一な分散を促進する。
よく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物として
も提供できる。該液体製剤は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビト
ール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油；乳
濁化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア、非水性ビ
ヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分留ココナッツ油
、油性エステル、例えばグリセリンのエステル、プロピレングリコールまたはエ
チルアルコール；保存剤、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸
プロピルまたはソルビン酸；および望ましい場合、従来のフレーバーまたは着色
剤を含んでいてもよい。 また、組成物は、適当には、気道投与用に、スナッフまたはエアロゾルもしく
は噴霧用溶液、または吸入用微粒子、単独または不活性担体、例えばラクトース
と組み合わせて提供されてもよい。このような場合、活性化合物の粒子が、適当
には、５０μｍ未満、例えば０．１〜５０μｍ、好ましくは１０μｍ未満、例え
ば１〜１０μｍ、１〜５μｍまたは２〜５μｍの粒径を有する。適当な場合、少
量の他の抗喘息剤および気管支拡張剤、例えば交感神経興奮性アミン、例えばイ
ソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフェリンおよびエフ
ェドリン；コルチコステロイド、例えばプレドニソロンおよび副腎興奮剤、例え
ばＡＣＴＨを含んでいてもよい。 非経口投与の場合、液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクルを利用して調
製され、使用する濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解できる。溶液を調製
するにおいて、化合物を注射用の水中に溶解でき、濾過滅菌し、ついで適当な瓶
またはアンプルに充填し、シールできる。 都合よくは、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントをビヒク
ルに溶解できる。安定性を増加させるため、化合物を冷凍し、ついで瓶に充填し
、減圧下で水を除去できる。非経口懸濁液は化合物を溶解する代わりにビヒクル
中に懸濁し、滅菌を濾過により行えないことを除き、実質的に同様の方法で調製
する。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに曝すことにより
滅菌できる。都合よくは、界面活性剤または湿剤を組成物に含ませ、化合物の均
一な分散を促進する。
【０００９】
組成物は、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物
質を、投与方法に応じて含みうる。 式（ｉ）で示される化合物、または適当なその医薬上許容される塩および／ま
たはその医薬上許容される溶媒和物も従来の局所賦形剤と組み合わせて局所処方
として投与できる。 局所処方は、例えば軟膏、クリームまたはローション、浸透包帯、ゲル、ゲル
スティック、スプレーおよびエアロゾルとして調製でき、適当な従来の添加剤、
例えば保存剤、薬剤浸透を補助する溶媒および軟膏およびクリームにおいて皮膚
軟化剤を含みうる。処方は対応する従来の担体、例えばクリームまたは軟膏基剤
およびエタノールまたはローション用のオレイルアルコールを含みうる。 式（ｉ）で示される化合物、または適当な場合、その医薬上許容される塩に使
用できる適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟膏、スプレーまた
はエアロゾル処方は、当該分野でよく知られた従来の処方であり、例えば標準的
なテキストブック、例えばレオナルド・ヒル・ブックス社発行のHarry's Cosmet
icology、 Remington's Pharmaceutical Sciencesならびに英国および米国薬局
方に記載されている。
質を、投与方法に応じて含みうる。 式（ｉ）で示される化合物、または適当なその医薬上許容される塩および／ま
たはその医薬上許容される溶媒和物も従来の局所賦形剤と組み合わせて局所処方
として投与できる。 局所処方は、例えば軟膏、クリームまたはローション、浸透包帯、ゲル、ゲル
スティック、スプレーおよびエアロゾルとして調製でき、適当な従来の添加剤、
例えば保存剤、薬剤浸透を補助する溶媒および軟膏およびクリームにおいて皮膚
軟化剤を含みうる。処方は対応する従来の担体、例えばクリームまたは軟膏基剤
およびエタノールまたはローション用のオレイルアルコールを含みうる。 式（ｉ）で示される化合物、または適当な場合、その医薬上許容される塩に使
用できる適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟膏、スプレーまた
はエアロゾル処方は、当該分野でよく知られた従来の処方であり、例えば標準的
なテキストブック、例えばレオナルド・ヒル・ブックス社発行のHarry's Cosmet
icology、 Remington's Pharmaceutical Sciencesならびに英国および米国薬局
方に記載されている。
【００１０】
適当には、式（ｉ）で示される化合物、または適当な場合その医薬上許容され
る塩は、約０．５〜２０重量％の処方、好ましくは約１〜１０重量％、例えば２
〜５％を含むだろう。 本発明の治療に使用される化合物の投与量は、障害の重度、患者の体重および
化合物の相対的な効果により適宜変化するだろう。しかしながら、単位投与量に
適した一般的な規準は、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜２００、０．５
〜１００または０．５〜１０ｍｇ、例えば０．５、１、２、３、４、または５ｍ
ｇであり、このような単位投与量は１日に１回以上、例えば１日に２、３、４、
５または６回で投与できるが、好ましくは１日当たり１または２回の投与であり
、その１日の総投与量は７０ｋｇの成人において、約０．１〜１０００ｍｇであ
り、これは約０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば０．００７
〜３、０．００７〜１．４、０．００７〜０．１４または０．０．０１〜０．５
ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．０１、０．０２、０．０４、０．０５、０．０６、
０．０８、０．１または０．２ｍｇ／ｋｇ／日であり、このような治療は数週間
または数ヶ月にわたってもよい。
る塩は、約０．５〜２０重量％の処方、好ましくは約１〜１０重量％、例えば２
〜５％を含むだろう。 本発明の治療に使用される化合物の投与量は、障害の重度、患者の体重および
化合物の相対的な効果により適宜変化するだろう。しかしながら、単位投与量に
適した一般的な規準は、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜２００、０．５
〜１００または０．５〜１０ｍｇ、例えば０．５、１、２、３、４、または５ｍ
ｇであり、このような単位投与量は１日に１回以上、例えば１日に２、３、４、
５または６回で投与できるが、好ましくは１日当たり１または２回の投与であり
、その１日の総投与量は７０ｋｇの成人において、約０．１〜１０００ｍｇであ
り、これは約０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば０．００７
〜３、０．００７〜１．４、０．００７〜０．１４または０．０．０１〜０．５
ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．０１、０．０２、０．０４、０．０５、０．０６、
０．０８、０．１または０．２ｍｇ／ｋｇ／日であり、このような治療は数週間
または数ヶ月にわたってもよい。
【００１１】
分析法
式（Ｉ）で示される化合物のホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性の確認に使用
する分析は、SchillingらのAnal. Biochem. 216:154 (1994)、Thompson およびS
trada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8:119 (1979) および Gristwood およびOwen, B
r. J. Pharmacol. 87:91P (1986)に開示されている標準的な分析手段である。 式（ｉ）で示される化合物は、これらの分析においてホスホジエステラーゼＩ
Ｖ関連病状の治療に有用であると考えられるレベルに一致したレベルの活性を示
した。 式（ｉ）で示される化合物のヒト末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）におけるＴＮＦ
産生を阻害する能力を以下のように測定する。ＰＭＢＣを標準的な手段により新
たに採取した血液または「バフィコート」から調製する。細胞を阻害剤の存在ま
たは非存在下のＲＰＭＩ１６４０＋１％ウシ胎仔血清中に置く。ＬＰＳ（リポポ
リサッカライド（エンドトキシン）；１００ｎｇ／ｍｌ）を加え、培養物を２２
時間、３７℃で、９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気下でインキュベートする。上清
をＴＮＦαに関して、市販のキットを使用するＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検
定法）により試験する。 モルモット肺系における活性をMauserらの Am. Rev. Respir. Dis. 148:1623
(1993), および Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152:467 (1995)に記載されて
いる方法を使用して測定する。 ＷＯ−Ａ−９７／４４３３７の実施例２の化合物は、モルモットにおいて、３
０ｍｇ／ｋｇで投与した場合、４１％の好酸球増加の阻害を示している。本明細
書の実施例１０（本発明の代表例）は３ｍｇ／ｋｇで投与した場合、３５％の阻
害を達成している。 以下の実施例により本発明を説明する。
する分析は、SchillingらのAnal. Biochem. 216:154 (1994)、Thompson およびS
trada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8:119 (1979) および Gristwood およびOwen, B
r. J. Pharmacol. 87:91P (1986)に開示されている標準的な分析手段である。 式（ｉ）で示される化合物は、これらの分析においてホスホジエステラーゼＩ
Ｖ関連病状の治療に有用であると考えられるレベルに一致したレベルの活性を示
した。 式（ｉ）で示される化合物のヒト末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）におけるＴＮＦ
産生を阻害する能力を以下のように測定する。ＰＭＢＣを標準的な手段により新
たに採取した血液または「バフィコート」から調製する。細胞を阻害剤の存在ま
たは非存在下のＲＰＭＩ１６４０＋１％ウシ胎仔血清中に置く。ＬＰＳ（リポポ
リサッカライド（エンドトキシン）；１００ｎｇ／ｍｌ）を加え、培養物を２２
時間、３７℃で、９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気下でインキュベートする。上清
をＴＮＦαに関して、市販のキットを使用するＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検
定法）により試験する。 モルモット肺系における活性をMauserらの Am. Rev. Respir. Dis. 148:1623
(1993), および Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152:467 (1995)に記載されて
いる方法を使用して測定する。 ＷＯ−Ａ−９７／４４３３７の実施例２の化合物は、モルモットにおいて、３
０ｍｇ／ｋｇで投与した場合、４１％の好酸球増加の阻害を示している。本明細
書の実施例１０（本発明の代表例）は３ｍｇ／ｋｇで投与した場合、３５％の阻
害を達成している。 以下の実施例により本発明を説明する。
【００１２】
中間体１ ２−（２−ホルミル−６−メトキシフェノキシ）アセトアルデヒド
，ジメチルアセタール ｏ−バニリン（２０ｇ）および炭酸カリウム（１８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（８０ｍｌ）中、室温で３０分間撹拌した。ブロモアセトアルデヒド
ジメチルアセタール（２４ｇ）を温度が５０℃を超えないように滴下した。つい
で、混合物を４時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。ジエチルエーテル（３
０ｍｌ）を加え、混合物を濾過した。固体をエーテル（２×３０ｍｌ）で洗浄し
、合した有機相を減圧下で濃縮して緑色油として標題化合物（３３ｇ）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６６（５０％ヘキサン中の酢酸エチル） 中間体２ ７−メトキシベンゾフラン−２−カルボアルデヒド ２−（２−ホルミル−６−メトキシフェノキシ）アセトアルデヒド，ジメチル
アセタール（３１ｇ）を氷酢酸（１２０ｍｌ）中で一晩加熱還流した。ついで、
混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。クーゲルロア（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ
）蒸留により精製して淡黄色油として標題化合物（１７ｇ）を得、これを固化し
続けた。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７１（ジクロロメタン） 中間体３ ７−メトキシベンゾフラン−２−イル−メタノール ホウ化水素ナトリウム（０．４６２ｇ）を一度にメタノール（５０ｍｌ）中の
７−メトキシベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（２．１５ｇ）の撹拌溶液に
室温で加え、反応物を３時間撹拌した。ついで、反応混合物を水（１００ｍｌ）
で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、水
（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除
去して淡橙色液体として標題化合物（２．１０ｇ）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５１（２％ジクロロメタン中のメタノール） 中間体４ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン 水素化ナトリウム（６０％の鉱油中３．８２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（
３００ｍｌ）中の７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルメタノール（１１．２
１ｇ）の溶液に乾燥窒素雰囲気下室温で加えた。１０分後、ヨウドメタン（１５
．６７ｍｌ）を加え、反応物を一晩撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去し
、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配した。有機抽
出物を水（５０ｍｌ）、ついでブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して黄色油として標題化合物（１３．３２ｇ）
を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７０（５０％ヘキサン中の酢酸エチル） 中間体５ ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（７−メ
トキシベンゾフラン−２−イル）−ブタン−１−オール 無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の乾燥マグネシウムターニング（０．
４２ｇ）の懸濁液を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）無水テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）中の２ｍｌの（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシラン（４．４ｇ）で、乾燥窒素雰囲気下室温で処理した。触媒ヨウ化物を添
加し、８０℃に加温することにより開始できた。ついで、残った溶液（８ｍｌ）
を注意深く加えた。反応物を−５℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）中の７−メトキシベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（３ｇ）を注意深く
加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）間で分配し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカ上に予備吸収させ
た。１０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して黄色油（４．８８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７５（２０％酢酸エチル） 中間体６ １−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−ブタンｅ−１，４
−ジオール フッ化テトラブチルアンモニウム（１２ｍｌの１Ｍのテトラヒドロフラン）を
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル
オキシ）−１−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−ブタン−１−オール
（４ｇ）の撹拌溶液に０℃で加えた。２時間撹拌しながら冷却した後、反応物を
室温に加温し、さらに１時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸
エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配した。有機抽出物を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、シリカ上に予備吸収させた。酢酸エチルで溶出す
るシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して黄褐色油（２．３４ｇ）とし
て標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１５（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体７ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフ
ラン １−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−ブタン−１，４−ジオール（
０．８８ｇ）の溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸
一水和物（１０ｍｇ）および３Åのモレキュラーシーブで、周囲温度で処理した
。１時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を２０％のヘキサン中の酢酸エ
チルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油（０．５
８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（２０％ヘキサン中の酢酸エチル） 中間体８ ３−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−テトラヒドロフラ
ン−３−オール メチルスルホキシド（１．１６ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の
オキサリルクロライド（０．７１ｍｌ）の撹拌溶液に不活性雰囲気下−６０℃で
滴下した。この温度で３０分間撹拌した後、乾燥ジクロロメタン中の３−ヒドロ
キシテトラヒドロフラン（０．５５ｍｌ）の溶液を注意深く加えた。さらに３０
分間撹拌後、トリエチルアミンを滴下し、反応物を室温に加温した。反応物を水
（４０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（５
０ｍｌ）、ブライン（２×５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２
×５０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去
して黄色ガム（０．１９ｇ）としてテトラヒドロ−フラン−３−オンを得た。ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液０．７２ｍｌ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（５ｍｌ）中の７−メトキシベンゾフラン（０．１５ｇ）の撹拌溶液に
、乾燥窒素雰囲気下−７８℃で滴下した。２０分間撹拌後、乾燥テトラヒドロフ
ラン（２ｍｌ）中のテトラヒドロフラン−３−オン（９０ｍｇ）の溶液を注意深
く加えた。さらに１５分間−７８℃で撹拌後、反応物を室温に加温した。反応物
を水で注意深くクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２×
１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）間で分配した。合した有機抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を５０％のヘキサン中の酢酸
エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して橙色ガム（６
４ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３７（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体９ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフ
ラン トリエチルアミン（０．１９ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（８ｍｌ）中の３−
（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−テトラヒドロフラン−３−オール（
０．１５ｇ）の撹拌溶液に乾燥窒素雰囲気下室温で加えた。ついで、メタンスル
ホニルクロライド（０．０８ｍｌ）を、ついで触媒量の４−（ジメチルアミノ）
ピリジンを加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を５
０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによ
り精製して黄色固体として２−（４，５−ジヒドロフラン−３−イル）−７−メ
トキシベンゾフランおよび２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−７−メ
トキシベンゾフラン（８５ｍｇ）の混合物を得た。 エタノール（１０ｍｌ）中のアルケン混合物（８５ｍｇ）を、レーニー・ニッ
ケルで処理し、周囲圧で１時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過
し、溶媒を減圧下で除去して白色固体（８０ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４９（３３％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体１０ ２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン−７−オ
ール 水素化ナトリウム（６０％の鉱油中の溶液０．１９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（６ｍｌ）中のエタンチオール（０．３４ｍｌ）の撹拌溶液に乾燥窒
素雰囲気下室温で加えた。１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（６ｍｌ）中の７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾ
フラン（０．５ｇ）の溶液を加え、反応物を２時間１４０℃に加熱した。室温に
冷却した後、溶媒を減圧下で乾燥した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および水
（５０ｍｌ）間で分配した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
シリカ上に予備吸収させた。５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカ
カラムクロマトグラフィーにより精製して褐色油（０．３７ｇ）として標題化合
物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３８（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体１１ ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−［２−（テトラヒドロフラン−３−
イル）−ベンゾフラン−７−イルオキシ］−シラン 水素化ナトリウム（６０％の鉱油中の分散液８０ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）中の２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン−
７−オール（０．３７ｇ）の撹拌溶液に乾燥窒素雰囲気下室温で加えた。１０分
間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルクロライド（０．２７ｇ）を加え
、反応物を９０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（
２×２５ｍｌ）間で分配した。合した洗浄水溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽
出した。有機物を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して
黄色油（０．５８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体１２ ４−ブロモ−７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン アセトニトリル（５００ｍｌ）中の７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾ
フラン（１３．３２ｇ）を室温で撹拌した。Ｎ−ブロモスクシニミド（１１．０
４ｇ）を加え、２日間撹拌し続けた後、溶媒を減圧下で除去した。得られた油を
酢酸エチル（１００ｍｌ）およびメタ亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）間で分
配し、有機抽出物をさらにメタ亜硫酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）、ブライン（
５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
溶媒を減圧下で除去して黄色油（１８．６１ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７３（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を同様の方法で調製した。 中間体１３ ４−ブロモ−７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イ
ル）−ベンゾフラン ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフラン（０．
５８ｇ）から開始した。標題化合物を黄色油（０．８ｇ）として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（２０％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体１４ ４−ブロモ−７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イ
ル）−ベンゾフラン ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン（８０
ｍｇ）から開始した。標題化合物を褐色油（６５ｍｇ）として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４６（３３％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体１５ ［４−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾ
フラン−７−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベン
ゾフラン−７−イルオキシ］−シラン（０．５９ｇ）から開始した。２０％のヘ
プタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し
て褐色油（０．３１ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４８（２０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体１６ ４−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフ
ラン−７−オール フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液８．１ｍ
ｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の［４−ブロモ−２−（テトラヒ
ドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン−７−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシラン（２．６９ｇ）の撹拌溶液に乾燥窒素雰囲気下０℃で加えた。こ
の温度で４５分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（７
５ｍｌ）および水（７５ｍｌ）間で分配した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出す
るシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して透明油（１ｇ）として標題化
合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３９（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体１７ ４−ブロモ−２−メトキシメチルベンゾフラン−７−オール 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油
中の６０％溶液３３４ｍｇ）の撹拌溶液に乾燥窒素雰囲気下、室温でエタンチオ
ール（０．５８６ｍｌ）を滴下した。２０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
ホルムアミド（７ｍｌ）中の４−ブロモ−７−メトキシ−２−メトキシメチルベ
ンゾフラン（２．０４ｇ）溶液を滴下し、反応混合物を１６０℃で２時間加熱し
た。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）
中に溶解し、塩化アンモニウム溶液（７０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。５０％のヘキサン中
の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固
体（１．２１ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６５（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体１８ ４−ブロモ−７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベン
ゾフラン １００℃に加熱した１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中の４−ブロモ−２−メ
トキシメチルベンゾフラン−７−オールの溶液に水中（２ｍｌ）水酸化ナトリウ
ム（０．７６ｇ）の溶液に滴下した。クロロジフルオロメタンを反応混合物に２
時間通気し、これを室温に冷却し、有機溶媒を減圧下で除去した。得られた水性
スラリーを酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。２０％のヘキサン中の酢酸エ
チルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白色固体（１
．２４ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７３（２０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を同様の方法で調製した。 中間体１９ ４−ブロモ−７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラ
ン−３−イル）−ベンゾフラン ４−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン−７−オ
ール（１ｇ）から開始した。３０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカ
カラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体（０．８ｇ）として標題化
合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６４（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体２０ ７−メトキシ−２−メチルオキシメチルベンゾフラン−４−カル
ボン酸 ４−ブロモ−７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン（１８．６１ｇ
）、塩化パラジウム（３．０９ｇ）、ビス−ジフェニルホスフィノプロパン（６
．６０ｇ）、トリエチルアミン（４９．６５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０
０ｍｌ）、および水（５０ｍｌ）をＰａｒｒ圧力反応器中に合した。容器を一酸
化炭素で３回パージし、ついで１４０ｐｓｉの一酸化炭素で充填した。ついで、
容器を９０℃に３日間加熱し、ついで冷却し、圧を開放した。反応混合物を減圧
下で濃縮し、残渣を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）中に溶解した
。反応混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で洗浄し、ついで水層を１０Ｎの
塩酸でｐＨ５に酸性化した。得られた混合物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ
）で抽出し、合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で
溶媒を除去して黄色固体（１４．２４ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３１（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を同様の方法で調製した。 中間体２１ ７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４
−カルボン酸 ４−ブロモ−７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン（１
．２４ｇ）から開始した。カルボキシル化後、反応混合物を減圧下で濃縮して有
機溶媒を除去し、続いて水性残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。水
層を氷酢酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合
した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して白
色固体として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６３（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体２２ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾ
フラン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾ
フラン（１．９ｇ）から開始した。標題化合物を橙色固体（１．１８ｇ）として
得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５８（酢酸エチル） 中間体２３ ７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル
）−ベンゾフラン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル
）−ベンゾフラン（０．８ｇ）から開始した。標題化合物をクリーム状の固体（
０．７２ｇ）として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２４（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体２４ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾ
フラン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾ
フラン（０．８ｇ）から開始した。標題化合物を灰白色固体（０．６３ｇ）とし
て得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１３（２０％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体２５ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン
酸４−ニトロフェニルエステル 乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の７−メトキシ−２−メチルオキシメチル
ベンゾフラン−４−カルボン酸（０．４２ｇ）、ｐ−ニトロフェノール（０．２
９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（０．４ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒）を室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を水（４０ｍｌ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（４０ｍｌ）
で抽出した。有機抽出物を合し、水（８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエ
ーテルでトリチュレーションしてクリーム状の固体（０．４２ｇ）として標題化
合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６１（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を同様の方法で調製した。 中間体２６ ７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４
−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル ７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸
（１１８ｍｇ）から開始した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションにより
精製して淡黄色固体（８３ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５４（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体２７ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾ
フラン−４−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン−４−
カルボン酸（１．１６ｇ）から開始した。褐色固体（１．７６ｇ）として標題化
合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．８２（５％のジクロロメタン中のメタノール） 中間体２８ ７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル
）−ベンゾフラン−４−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル ７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸（０．３ｇ）から開始した。５０％のヘプタン中の酢酸エ
チルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．
３８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５５（５０％ヘプタン中の酢酸エチル） 中間体２９ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾ
フラン−４−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−
カルボン酸（０．３ｇ）から開始した。５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出
するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製してクリーム状の固体（０．３
７ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４８（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体３０ ４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン ８５℃に加熱した濃塩酸（４ｍｌ）中の２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イルアミン（０．３０ｇ）を過酸化水素（水中の３０％水溶液０．６７ｍｌ）を
滴下した。６０分間加熱し続けた。０℃に冷却後、ついで溶液を４６／４８ｗ／
ｗ水酸化ナトリウム水溶液にｐＨ１１にした。形成した固体を濾過して取り除き
、濾液を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を予備収集した生成
物と合して褐色固体（０．１３ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５０（１０％のジクロロメタン中のメタノール） 実施例１ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の３，５−ジメチルイソキサゾー
ル−４−イルアミン（８８ｍｇ）の撹拌溶液に、乾燥窒素雰囲気下、室温でビス
（トリメチルシリル）アミド（０．７８ｍｌ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ
溶液）を加えた。反応物を５分間撹拌した。ついで、７−メトキシ−２−（テト
ラヒドロ−フラン−３−イル）−ベンゾフラン−４−カルボン酸４−ニトロフェ
ニルエステル（２００ｍｇ）を加え、１５分間撹拌し続けた。水（１ｍｌ）を加
え、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を５０％ヘプタン中の酢酸エチルで
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ついでジエチルエ
ーテルでトリチュレーションし、クリーム状固体（５２ｍｇ）として標題化合物
を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６０（５０％ヘプタン中の酢酸エチル） 融点１８３．５〜１８５．２℃ 以下の化合物を同様の方法で調製した。 実施例２ ７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）
−ベンゾフラン−４−カルボン酸（４−シアノ−２−メチル−２−Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−アミド ７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（３８０ｍｇ）および５−ア
ミノ−１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２２０ｍｇ）か
ら開始した。反応物を室温で２時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、溶媒を減圧
下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、水（２×４０ｍｌ）
、ついで１Ｎの塩酸（４０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、シリカゲル上に予備吸収させた。７０％ヘプタン中の酢酸エチ
ルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーに付し、ついでジエチルエーテル
でトリチュレーションして精製して白色固体（１７０ｍｇ）として標題化合物を
得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６３（酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］ 実施例３ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸
（５−シアノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸４−ニトロ
−フェニルエステル（２５０ｍｇ）および５−アミノ−１−メチル−１−Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボニトリル（１７１ｍｇ）から調製した。反応物を１時間
４０分撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタ
ン中のメタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して淡
黄色固体（１７８ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（１０％ジクロロメタン中のメタノール） 質量分析ｍ／ｚ３３９［Ｍ−Ｈ］ 実施例４ ７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−
カルボン酸（４−シアノ−２−メチル−２−ピラゾール−３−イル）−アミド ７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸
４−ニトロフェニルエステル（８３ｍｇ）および５−アミノ−１−メチル−１−
Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５２ｍｇ）から０℃で調製した。反応物
を室温で９０分間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。７
０％ヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーに付し
、ついでジエチルエーテルでトリチュレーションして標題化合物（２１ｍｇ）を
得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（７０％ヘプタン中の酢酸エチル） 融点１１８〜１２０℃ 実施例５ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸（４−シアノ−２−メチル−２−ピラゾール−３−イル）
−アミド ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン−４−
カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（２００ｍｇ）および５−アミノ−１−
メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１２７ｍｇ）から０℃で調
製した。反応物を室温で６０分間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下
で除去した。１０％ジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカカラムクロ
マトグラフィーに付し、ついで０．０５％の水中の２０〜６５％のアセトニトリ
ル中の三フッ化酢酸で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ（２）（登録商
標）Ｃ１８カラムで勾配分取ＨＰＬＣに付し精製して白色固体として標題化合物
（１９ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４７（酢酸エチル） 融点１８６〜１８８℃ 実施例６ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸（４−シアノ−２−メチル−２−ピラゾール−３−イル）
−アミド ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−
カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（３７０ｍｇ）および５−アミノ−１−
メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４カルボニトリル（１２２ｍｇ）から調製した。
減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、水
（５０ｍｌ）ついで１Ｎの塩酸（２５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、ついでシリカ上に予備吸収させた。酢酸エチルで溶
出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（１６６ｍｇ）
として標題化合物をえた。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５６（酢酸エチル） 融点１１４．５〜１１６℃ 実施例７ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸
（４−シアノ−２−メチル−２−ピラゾール−３−イル）−アミド オキサリルクロライド（０．０７ｍｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中の７
−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（１００ｍｇ）
の撹拌溶液に乾燥窒素雰囲気下室温で加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
触媒量）を加え、反応物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、油状黄色固体
として対応する酸塩化物を得た。 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の５−アミノ−１−メチル−１−
Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１５５ｍｇ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気
下、０℃で水素化ナトリウム（５１ｍｇ、鉱油中の６０％分散液）を加えた。反
応物を０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の酸
塩化物の溶液を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、減
圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカカラム
クロマトグラフィーに付し、ついでヘキサン中の５０％ジエチルエーテルでトリ
チュレーションして淡黄色固体（４ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５２（１０％ジクロロメタン中のメタノール） 質量分析ｍ／ｚ３３９［Ｍ−Ｈ］ 実施例８ ７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）
−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル
）−アミド オキサリルクロライド（０．０９ｍｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）
中の７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾ
フラン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）の撹拌溶液に、乾燥窒素雰囲気下、室温
で加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、反応物を２時間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去して黄色油として対応する酸塩化物を得た。 ３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルアミン（０．１１ｇ）を乾燥ジク
ロロメタン（３０ｍｌ）中の酸塩化物の撹拌溶液に、乾燥窒素雰囲気下、室温で
加えた。トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌
した。反応物を水（３０ｍｌ）および１Ｎの塩酸（３０ｍｌ）で洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカ上に予備吸収した。酢酸エチル
中の３０％ヘプタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して
白色固体（０．１６ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１７（５０％ヘプタン中の酢酸エチル 融点１５５．５〜１５６．５℃ 以下の化合物を同様の方法で調製した。 実施例９ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−
カルボン酸（２６２ｍｇ）および３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルア
ミン（１２０ｍｇ）から調製した。３０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシ
リカカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白色固体（２３８ｍｇ）として
標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３６（５０％ヘキサン中の酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］ 実施例１０ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン
酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（０．１９
ｇ）および３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルアミン（８８ｍｇ）から
開始した。酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し
てクリーム状固体（０．１８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１７（５％ジクロロメタン中のメタノール） 融点１６８．５〜１６９．５℃ 実施例１１ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン
酸（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（０．１４
ｇ）および４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（７８
ｍｇ）から開始した。５０％〜７５％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカ
カラムクロマトグラフィーにより精製して灰白色固体（３４ｍｇ）として標題化
合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５７（酢酸エチル） 融点１５８〜１６０℃ 実施例１２ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン
酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（９３ｍｇ
）および２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４０ｍｇ）から開始
した。酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白
色固体（４３ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４（酢酸エチル） 融点１４８〜１５０℃ 実施例１３ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン
酸（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（０．１５
ｇ）および２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８５ｍｇ）から開
始した。５０％のヘプタン中の酢酸エチルから酢酸エチルを増加させて溶出する
シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体（３５ｍｇ）として標
題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（酢酸エチル） 融点９７〜９９℃ 実施例１４ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン
酸（２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（０．１ｇ
）および２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５６ｍｇ）か
ら開始した。２０％の酢酸エチル中のヘプタンで溶出するシリカカラムクロマト
グラフィーに付し、ついで水中の２０〜６５％のアセトニトリル中の０．０５％
の三フッ化酢酸で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ（２）（登録商標）
Ｃ１８カラムで勾配分取ＨＰＬＣに付し精製して淡黄色固体（３９ｍｇ）として
標題化合物得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３３（酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３２８［Ｍ−Ｈ］ 実施例１５ ７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４
−カルボン酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド 塩化シアヌル（１９ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）を乾燥ジ
クロロメタン中の７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−
４−カルボン酸（８５ｍｇ）の撹拌溶液に乾燥窒素雰囲気下、室温で加えた。２
０分間撹拌した後、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルアミン（４２ｍ
ｇ）を加え、反応物を一晩静置した。反応混合物をシリカ上に予備吸収させた。
３０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによ
り精製してクリーム状固体（３３ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５２（５０％ヘキサン中の酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］
，ジメチルアセタール ｏ−バニリン（２０ｇ）および炭酸カリウム（１８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（８０ｍｌ）中、室温で３０分間撹拌した。ブロモアセトアルデヒド
ジメチルアセタール（２４ｇ）を温度が５０℃を超えないように滴下した。つい
で、混合物を４時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。ジエチルエーテル（３
０ｍｌ）を加え、混合物を濾過した。固体をエーテル（２×３０ｍｌ）で洗浄し
、合した有機相を減圧下で濃縮して緑色油として標題化合物（３３ｇ）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６６（５０％ヘキサン中の酢酸エチル） 中間体２ ７−メトキシベンゾフラン−２−カルボアルデヒド ２−（２−ホルミル−６−メトキシフェノキシ）アセトアルデヒド，ジメチル
アセタール（３１ｇ）を氷酢酸（１２０ｍｌ）中で一晩加熱還流した。ついで、
混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。クーゲルロア（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ
）蒸留により精製して淡黄色油として標題化合物（１７ｇ）を得、これを固化し
続けた。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７１（ジクロロメタン） 中間体３ ７−メトキシベンゾフラン−２−イル−メタノール ホウ化水素ナトリウム（０．４６２ｇ）を一度にメタノール（５０ｍｌ）中の
７−メトキシベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（２．１５ｇ）の撹拌溶液に
室温で加え、反応物を３時間撹拌した。ついで、反応混合物を水（１００ｍｌ）
で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、水
（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除
去して淡橙色液体として標題化合物（２．１０ｇ）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５１（２％ジクロロメタン中のメタノール） 中間体４ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン 水素化ナトリウム（６０％の鉱油中３．８２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（
３００ｍｌ）中の７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルメタノール（１１．２
１ｇ）の溶液に乾燥窒素雰囲気下室温で加えた。１０分後、ヨウドメタン（１５
．６７ｍｌ）を加え、反応物を一晩撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去し
、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配した。有機抽
出物を水（５０ｍｌ）、ついでブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して黄色油として標題化合物（１３．３２ｇ）
を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７０（５０％ヘキサン中の酢酸エチル） 中間体５ ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（７−メ
トキシベンゾフラン−２−イル）−ブタン−１−オール 無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の乾燥マグネシウムターニング（０．
４２ｇ）の懸濁液を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）無水テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）中の２ｍｌの（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシラン（４．４ｇ）で、乾燥窒素雰囲気下室温で処理した。触媒ヨウ化物を添
加し、８０℃に加温することにより開始できた。ついで、残った溶液（８ｍｌ）
を注意深く加えた。反応物を−５℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）中の７−メトキシベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（３ｇ）を注意深く
加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）間で分配し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカ上に予備吸収させ
た。１０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して黄色油（４．８８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７５（２０％酢酸エチル） 中間体６ １−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−ブタンｅ−１，４
−ジオール フッ化テトラブチルアンモニウム（１２ｍｌの１Ｍのテトラヒドロフラン）を
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル
オキシ）−１−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−ブタン−１−オール
（４ｇ）の撹拌溶液に０℃で加えた。２時間撹拌しながら冷却した後、反応物を
室温に加温し、さらに１時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸
エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配した。有機抽出物を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、シリカ上に予備吸収させた。酢酸エチルで溶出す
るシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して黄褐色油（２．３４ｇ）とし
て標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１５（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体７ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフ
ラン １−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−ブタン−１，４−ジオール（
０．８８ｇ）の溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸
一水和物（１０ｍｇ）および３Åのモレキュラーシーブで、周囲温度で処理した
。１時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を２０％のヘキサン中の酢酸エ
チルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油（０．５
８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（２０％ヘキサン中の酢酸エチル） 中間体８ ３−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−テトラヒドロフラ
ン−３−オール メチルスルホキシド（１．１６ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の
オキサリルクロライド（０．７１ｍｌ）の撹拌溶液に不活性雰囲気下−６０℃で
滴下した。この温度で３０分間撹拌した後、乾燥ジクロロメタン中の３−ヒドロ
キシテトラヒドロフラン（０．５５ｍｌ）の溶液を注意深く加えた。さらに３０
分間撹拌後、トリエチルアミンを滴下し、反応物を室温に加温した。反応物を水
（４０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（５
０ｍｌ）、ブライン（２×５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２
×５０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去
して黄色ガム（０．１９ｇ）としてテトラヒドロ−フラン−３−オンを得た。ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液０．７２ｍｌ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（５ｍｌ）中の７−メトキシベンゾフラン（０．１５ｇ）の撹拌溶液に
、乾燥窒素雰囲気下−７８℃で滴下した。２０分間撹拌後、乾燥テトラヒドロフ
ラン（２ｍｌ）中のテトラヒドロフラン−３−オン（９０ｍｇ）の溶液を注意深
く加えた。さらに１５分間−７８℃で撹拌後、反応物を室温に加温した。反応物
を水で注意深くクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２×
１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）間で分配した。合した有機抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を５０％のヘキサン中の酢酸
エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して橙色ガム（６
４ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３７（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体９ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフ
ラン トリエチルアミン（０．１９ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（８ｍｌ）中の３−
（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）−テトラヒドロフラン−３−オール（
０．１５ｇ）の撹拌溶液に乾燥窒素雰囲気下室温で加えた。ついで、メタンスル
ホニルクロライド（０．０８ｍｌ）を、ついで触媒量の４−（ジメチルアミノ）
ピリジンを加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を５
０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによ
り精製して黄色固体として２−（４，５−ジヒドロフラン−３−イル）−７−メ
トキシベンゾフランおよび２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−７−メ
トキシベンゾフラン（８５ｍｇ）の混合物を得た。 エタノール（１０ｍｌ）中のアルケン混合物（８５ｍｇ）を、レーニー・ニッ
ケルで処理し、周囲圧で１時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過
し、溶媒を減圧下で除去して白色固体（８０ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４９（３３％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体１０ ２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン−７−オ
ール 水素化ナトリウム（６０％の鉱油中の溶液０．１９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（６ｍｌ）中のエタンチオール（０．３４ｍｌ）の撹拌溶液に乾燥窒
素雰囲気下室温で加えた。１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（６ｍｌ）中の７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾ
フラン（０．５ｇ）の溶液を加え、反応物を２時間１４０℃に加熱した。室温に
冷却した後、溶媒を減圧下で乾燥した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および水
（５０ｍｌ）間で分配した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
シリカ上に予備吸収させた。５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカ
カラムクロマトグラフィーにより精製して褐色油（０．３７ｇ）として標題化合
物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３８（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体１１ ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−［２−（テトラヒドロフラン−３−
イル）−ベンゾフラン−７−イルオキシ］−シラン 水素化ナトリウム（６０％の鉱油中の分散液８０ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）中の２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン−
７−オール（０．３７ｇ）の撹拌溶液に乾燥窒素雰囲気下室温で加えた。１０分
間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルクロライド（０．２７ｇ）を加え
、反応物を９０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（
２×２５ｍｌ）間で分配した。合した洗浄水溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽
出した。有機物を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して
黄色油（０．５８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体１２ ４−ブロモ−７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン アセトニトリル（５００ｍｌ）中の７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾ
フラン（１３．３２ｇ）を室温で撹拌した。Ｎ−ブロモスクシニミド（１１．０
４ｇ）を加え、２日間撹拌し続けた後、溶媒を減圧下で除去した。得られた油を
酢酸エチル（１００ｍｌ）およびメタ亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）間で分
配し、有機抽出物をさらにメタ亜硫酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）、ブライン（
５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
溶媒を減圧下で除去して黄色油（１８．６１ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７３（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を同様の方法で調製した。 中間体１３ ４−ブロモ−７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イ
ル）−ベンゾフラン ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフラン（０．
５８ｇ）から開始した。標題化合物を黄色油（０．８ｇ）として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（２０％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体１４ ４−ブロモ−７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イ
ル）−ベンゾフラン ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン（８０
ｍｇ）から開始した。標題化合物を褐色油（６５ｍｇ）として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４６（３３％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体１５ ［４−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾ
フラン−７−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベン
ゾフラン−７−イルオキシ］−シラン（０．５９ｇ）から開始した。２０％のヘ
プタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し
て褐色油（０．３１ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４８（２０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体１６ ４−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフ
ラン−７−オール フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液８．１ｍ
ｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の［４−ブロモ−２−（テトラヒ
ドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン−７−イルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシラン（２．６９ｇ）の撹拌溶液に乾燥窒素雰囲気下０℃で加えた。こ
の温度で４５分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（７
５ｍｌ）および水（７５ｍｌ）間で分配した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出す
るシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して透明油（１ｇ）として標題化
合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３９（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体１７ ４−ブロモ−２−メトキシメチルベンゾフラン−７−オール 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油
中の６０％溶液３３４ｍｇ）の撹拌溶液に乾燥窒素雰囲気下、室温でエタンチオ
ール（０．５８６ｍｌ）を滴下した。２０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
ホルムアミド（７ｍｌ）中の４−ブロモ−７−メトキシ−２−メトキシメチルベ
ンゾフラン（２．０４ｇ）溶液を滴下し、反応混合物を１６０℃で２時間加熱し
た。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（７０ｍｌ）
中に溶解し、塩化アンモニウム溶液（７０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。５０％のヘキサン中
の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固
体（１．２１ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６５（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体１８ ４−ブロモ−７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベン
ゾフラン １００℃に加熱した１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中の４−ブロモ−２−メ
トキシメチルベンゾフラン−７−オールの溶液に水中（２ｍｌ）水酸化ナトリウ
ム（０．７６ｇ）の溶液に滴下した。クロロジフルオロメタンを反応混合物に２
時間通気し、これを室温に冷却し、有機溶媒を減圧下で除去した。得られた水性
スラリーを酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。２０％のヘキサン中の酢酸エ
チルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白色固体（１
．２４ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７３（２０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を同様の方法で調製した。 中間体１９ ４−ブロモ−７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラ
ン−３−イル）−ベンゾフラン ４−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン−７−オ
ール（１ｇ）から開始した。３０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカ
カラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体（０．８ｇ）として標題化
合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６４（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体２０ ７−メトキシ−２−メチルオキシメチルベンゾフラン−４−カル
ボン酸 ４−ブロモ−７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン（１８．６１ｇ
）、塩化パラジウム（３．０９ｇ）、ビス−ジフェニルホスフィノプロパン（６
．６０ｇ）、トリエチルアミン（４９．６５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０
０ｍｌ）、および水（５０ｍｌ）をＰａｒｒ圧力反応器中に合した。容器を一酸
化炭素で３回パージし、ついで１４０ｐｓｉの一酸化炭素で充填した。ついで、
容器を９０℃に３日間加熱し、ついで冷却し、圧を開放した。反応混合物を減圧
下で濃縮し、残渣を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）中に溶解した
。反応混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で洗浄し、ついで水層を１０Ｎの
塩酸でｐＨ５に酸性化した。得られた混合物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ
）で抽出し、合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で
溶媒を除去して黄色固体（１４．２４ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３１（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を同様の方法で調製した。 中間体２１ ７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４
−カルボン酸 ４−ブロモ−７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン（１
．２４ｇ）から開始した。カルボキシル化後、反応混合物を減圧下で濃縮して有
機溶媒を除去し、続いて水性残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。水
層を氷酢酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合
した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して白
色固体として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６３（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体２２ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾ
フラン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾ
フラン（１．９ｇ）から開始した。標題化合物を橙色固体（１．１８ｇ）として
得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５８（酢酸エチル） 中間体２３ ７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル
）−ベンゾフラン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル
）−ベンゾフラン（０．８ｇ）から開始した。標題化合物をクリーム状の固体（
０．７２ｇ）として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２４（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体２４ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾ
フラン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾ
フラン（０．８ｇ）から開始した。標題化合物を灰白色固体（０．６３ｇ）とし
て得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１３（２０％のヘキサン中の酢酸エチル） 中間体２５ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン
酸４−ニトロフェニルエステル 乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の７−メトキシ−２−メチルオキシメチル
ベンゾフラン−４−カルボン酸（０．４２ｇ）、ｐ−ニトロフェノール（０．２
９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（０．４ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒）を室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を水（４０ｍｌ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（４０ｍｌ）
で抽出した。有機抽出物を合し、水（８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエ
ーテルでトリチュレーションしてクリーム状の固体（０．４２ｇ）として標題化
合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６１（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を同様の方法で調製した。 中間体２６ ７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４
−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル ７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸
（１１８ｍｇ）から開始した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションにより
精製して淡黄色固体（８３ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５４（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体２７ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾ
フラン−４−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン−４−
カルボン酸（１．１６ｇ）から開始した。褐色固体（１．７６ｇ）として標題化
合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．８２（５％のジクロロメタン中のメタノール） 中間体２８ ７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル
）−ベンゾフラン−４−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル ７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸（０．３ｇ）から開始した。５０％のヘプタン中の酢酸エ
チルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．
３８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５５（５０％ヘプタン中の酢酸エチル） 中間体２９ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾ
フラン−４−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−
カルボン酸（０．３ｇ）から開始した。５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出
するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製してクリーム状の固体（０．３
７ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４８（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 中間体３０ ４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン ８５℃に加熱した濃塩酸（４ｍｌ）中の２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イルアミン（０．３０ｇ）を過酸化水素（水中の３０％水溶液０．６７ｍｌ）を
滴下した。６０分間加熱し続けた。０℃に冷却後、ついで溶液を４６／４８ｗ／
ｗ水酸化ナトリウム水溶液にｐＨ１１にした。形成した固体を濾過して取り除き
、濾液を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を予備収集した生成
物と合して褐色固体（０．１３ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５０（１０％のジクロロメタン中のメタノール） 実施例１ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の３，５−ジメチルイソキサゾー
ル−４−イルアミン（８８ｍｇ）の撹拌溶液に、乾燥窒素雰囲気下、室温でビス
（トリメチルシリル）アミド（０．７８ｍｌ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ
溶液）を加えた。反応物を５分間撹拌した。ついで、７−メトキシ−２−（テト
ラヒドロ−フラン−３−イル）−ベンゾフラン−４−カルボン酸４−ニトロフェ
ニルエステル（２００ｍｇ）を加え、１５分間撹拌し続けた。水（１ｍｌ）を加
え、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を５０％ヘプタン中の酢酸エチルで
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ついでジエチルエ
ーテルでトリチュレーションし、クリーム状固体（５２ｍｇ）として標題化合物
を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６０（５０％ヘプタン中の酢酸エチル） 融点１８３．５〜１８５．２℃ 以下の化合物を同様の方法で調製した。 実施例２ ７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）
−ベンゾフラン−４−カルボン酸（４−シアノ−２−メチル−２−Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−アミド ７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（３８０ｍｇ）および５−ア
ミノ−１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２２０ｍｇ）か
ら開始した。反応物を室温で２時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、溶媒を減圧
下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、水（２×４０ｍｌ）
、ついで１Ｎの塩酸（４０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、シリカゲル上に予備吸収させた。７０％ヘプタン中の酢酸エチ
ルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーに付し、ついでジエチルエーテル
でトリチュレーションして精製して白色固体（１７０ｍｇ）として標題化合物を
得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６３（酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］ 実施例３ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸
（５−シアノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸４−ニトロ
−フェニルエステル（２５０ｍｇ）および５−アミノ−１−メチル−１−Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボニトリル（１７１ｍｇ）から調製した。反応物を１時間
４０分撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタ
ン中のメタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して淡
黄色固体（１７８ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（１０％ジクロロメタン中のメタノール） 質量分析ｍ／ｚ３３９［Ｍ−Ｈ］ 実施例４ ７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−
カルボン酸（４−シアノ−２−メチル−２−ピラゾール−３−イル）−アミド ７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸
４−ニトロフェニルエステル（８３ｍｇ）および５−アミノ−１−メチル−１−
Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５２ｍｇ）から０℃で調製した。反応物
を室温で９０分間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。７
０％ヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーに付し
、ついでジエチルエーテルでトリチュレーションして標題化合物（２１ｍｇ）を
得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（７０％ヘプタン中の酢酸エチル） 融点１１８〜１２０℃ 実施例５ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸（４−シアノ−２−メチル−２−ピラゾール−３−イル）
−アミド ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン−４−
カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（２００ｍｇ）および５−アミノ−１−
メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１２７ｍｇ）から０℃で調
製した。反応物を室温で６０分間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下
で除去した。１０％ジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカカラムクロ
マトグラフィーに付し、ついで０．０５％の水中の２０〜６５％のアセトニトリ
ル中の三フッ化酢酸で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ（２）（登録商
標）Ｃ１８カラムで勾配分取ＨＰＬＣに付し精製して白色固体として標題化合物
（１９ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４７（酢酸エチル） 融点１８６〜１８８℃ 実施例６ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸（４−シアノ−２−メチル−２−ピラゾール−３−イル）
−アミド ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−
カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（３７０ｍｇ）および５−アミノ−１−
メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４カルボニトリル（１２２ｍｇ）から調製した。
減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、水
（５０ｍｌ）ついで１Ｎの塩酸（２５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、ついでシリカ上に予備吸収させた。酢酸エチルで溶
出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（１６６ｍｇ）
として標題化合物をえた。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５６（酢酸エチル） 融点１１４．５〜１１６℃ 実施例７ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸
（４−シアノ−２−メチル−２−ピラゾール−３−イル）−アミド オキサリルクロライド（０．０７ｍｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中の７
−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（１００ｍｇ）
の撹拌溶液に乾燥窒素雰囲気下室温で加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
触媒量）を加え、反応物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、油状黄色固体
として対応する酸塩化物を得た。 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の５−アミノ−１−メチル−１−
Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１５５ｍｇ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気
下、０℃で水素化ナトリウム（５１ｍｇ、鉱油中の６０％分散液）を加えた。反
応物を０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の酸
塩化物の溶液を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、減
圧下で溶媒を除去した。ジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカカラム
クロマトグラフィーに付し、ついでヘキサン中の５０％ジエチルエーテルでトリ
チュレーションして淡黄色固体（４ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５２（１０％ジクロロメタン中のメタノール） 質量分析ｍ／ｚ３３９［Ｍ−Ｈ］ 実施例８ ７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）
−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル
）−アミド オキサリルクロライド（０．０９ｍｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）
中の７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾ
フラン−４−カルボン酸（０．１５ｇ）の撹拌溶液に、乾燥窒素雰囲気下、室温
で加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、反応物を２時間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去して黄色油として対応する酸塩化物を得た。 ３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルアミン（０．１１ｇ）を乾燥ジク
ロロメタン（３０ｍｌ）中の酸塩化物の撹拌溶液に、乾燥窒素雰囲気下、室温で
加えた。トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌
した。反応物を水（３０ｍｌ）および１Ｎの塩酸（３０ｍｌ）で洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカ上に予備吸収した。酢酸エチル
中の３０％ヘプタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して
白色固体（０．１６ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１７（５０％ヘプタン中の酢酸エチル 融点１５５．５〜１５６．５℃ 以下の化合物を同様の方法で調製した。 実施例９ ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−
カルボン酸（２６２ｍｇ）および３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルア
ミン（１２０ｍｇ）から調製した。３０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシ
リカカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白色固体（２３８ｍｇ）として
標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３６（５０％ヘキサン中の酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］ 実施例１０ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン
酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（０．１９
ｇ）および３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルアミン（８８ｍｇ）から
開始した。酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し
てクリーム状固体（０．１８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１７（５％ジクロロメタン中のメタノール） 融点１６８．５〜１６９．５℃ 実施例１１ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン
酸（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（０．１４
ｇ）および４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（７８
ｍｇ）から開始した。５０％〜７５％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカ
カラムクロマトグラフィーにより精製して灰白色固体（３４ｍｇ）として標題化
合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５７（酢酸エチル） 融点１５８〜１６０℃ 実施例１２ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン
酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（９３ｍｇ
）および２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４０ｍｇ）から開始
した。酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白
色固体（４３ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４（酢酸エチル） 融点１４８〜１５０℃ 実施例１３ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン
酸（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（０．１５
ｇ）および２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８５ｍｇ）から開
始した。５０％のヘプタン中の酢酸エチルから酢酸エチルを増加させて溶出する
シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体（３５ｍｇ）として標
題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（酢酸エチル） 融点９７〜９９℃ 実施例１４ ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン
酸（２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（０．１ｇ
）および２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５６ｍｇ）か
ら開始した。２０％の酢酸エチル中のヘプタンで溶出するシリカカラムクロマト
グラフィーに付し、ついで水中の２０〜６５％のアセトニトリル中の０．０５％
の三フッ化酢酸で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ（２）（登録商標）
Ｃ１８カラムで勾配分取ＨＰＬＣに付し精製して淡黄色固体（３９ｍｇ）として
標題化合物得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３３（酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３２８［Ｍ−Ｈ］ 実施例１５ ７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４
−カルボン酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド 塩化シアヌル（１９ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）を乾燥ジ
クロロメタン中の７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−
４−カルボン酸（８５ｍｇ）の撹拌溶液に乾燥窒素雰囲気下、室温で加えた。２
０分間撹拌した後、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルアミン（４２ｍ
ｇ）を加え、反応物を一晩静置した。反応混合物をシリカ上に予備吸収させた。
３０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによ
り精製してクリーム状固体（３３ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５２（５０％ヘキサン中の酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｈ］
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10
7/00 7/00
9/08 9/08
11/00 11/00
11/06 11/06
13/12 13/12
17/00 17/00
17/06 17/06
19/02 19/02
19/08 19/08
21/00 21/00
25/00 25/00
25/24 25/24
25/28 25/28
27/02 27/02
27/14 27/14
27/16 27/16
29/00 29/00
１０１ １０１
31/00 31/00
37/02 37/02
37/08 37/08
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14
413/12 413/12
413/14 413/14
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 クリストファー・ロウ
イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン
ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン
タ・パーク、セルテック・アール・アン
ド・ディ・リミテッド
(72)発明者 ジョン・ゲイリー・モンタナ
イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン
ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン
タ・パーク、セルテック・アール・アン
ド・ディ・リミテッド
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC76 DD22
DD25 DD51 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC36
BC38 BC67 GA02 GA07 GA09
MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA12
ZA15 ZA18 ZA33 ZA34 ZA37
ZA39 ZA51 ZA59 ZA66 ZA81
ZA89 ZA94 ZA96 ZB07 ZB11
ZB13 ZB15 ZB32 ZC20 ZC35
Claims (13)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ１は１つまたはそれ以上のフッ素により置換されていてもよいＣ１− ３ アルキルであり； Ｒ２はＣＨ２ＯＣＨ３または２もしくは３−テトラヒドロフラニルであり； Ｒ３は部分式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ） 【化２】 で示されるピラゾール、イミダゾールまたはイソキサゾール基であり； Ｒ４はＣ１−３アルキルであり；および Ｒ５およびＲ６は、同じであるか、または異なっており、各々はＣ１−３アル
キル、ハロゲン、ＣＦ３またはＣＮを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ１がＣＨ３またはＣＨＦ２である請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｒ３がピラゾールまたはイソキサゾール基である請求項１ま
たは請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ３がピラゾール基であり、Ｒ４がＣＨ３であり、およびＲ ５ がＣＮ、ＣＨ３、ＣｌまたはＣＦ３である請求項３記載の化合物。
- 【請求項５】 Ｒ３がイソキサゾール基であり、Ｒ５がＣＨ３、ＣＦ３また
はＣＮであり、およびＲ５がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＮである請求項３記載の化
合物。 - 【請求項６】 ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベ
ンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−
アミド、 ７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸（４−シアノ−２−メチル−２−Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−アミド、 ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（５−シア
ノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド ７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸
（４−シアノ−２−メチル−２−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフラン−４−
カルボン酸（４−シアノ−２−メチル−２−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−
カルボン酸（４−シアノ−２−メチル−２−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（４−シア
ノ−２−メチル−２−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ７−ジフルオロメトキシ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド
、 ７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−ベンゾフラン−４−
カルボン酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド、 ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−
ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド、 ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（４−クロ
ロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（２−メチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（２−エチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ７−メトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸（２，４−
ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、および ７−ジフルオロメトキシ−２−メトキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸
（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド から選択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 上記請求項のいずれかの化合物および医薬上許容される担体
または希釈剤を含んで成る、治療に使用する組成物。 - 【請求項８】 ホスホジエステラーゼＩＶまたは腫瘍壊死因子を阻害するこ
とにより調節できるか、またはホスホジエステラーゼＩＶの機能、好酸球蓄積ま
たは好酸球の機能に関する病理学的症状である病状の治療に使用する医薬の製造
のための請求項１〜６いずれかの化合物の使用。 - 【請求項９】 病状が炎症疾患または自己免疫疾患である請求項８記載の使
用。 - 【請求項１０】 病状が喘息、慢性気管支炎、慢性肺炎症疾患、慢性閉塞性
気道疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、関節炎、リウマチ様関
節炎、関節炎症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性湿疹、卒中、骨吸収疾
患、多発性硬化症および炎症性腸疾患から選択される請求項８記載の使用。 - 【請求項１１】 病状が蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎
症、眼のアレルギー反応、好酸球性肉芽腫、痛風性関節炎および他の関節炎の症
状、成人呼吸窮迫症候群、尿崩症、角化症、脳老衰、多梗塞痴呆、老人性痴呆、
パーキンソン病に伴う記憶障害、鬱病、心不全、間欠性跛行、リウマチ様脊椎炎
、変形性関節症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗
血症、毒性ショック症候群、急性呼吸窮迫症候群、脳マラリア、珪肺症、肺サル
コイドシス、再灌流障害、対宿主移植片反応、同種異系移植片反応、感染症関連
発熱または筋肉痛、マラリア、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、悪液質、ケロイド形
成、瘢痕組織形成、胸やけ（pyresis）、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、ビー
チェット病（Bechet's disease）、アナフィラキシー性紫斑病性腎炎、慢性糸球
体腎炎、白血病、遅発性運動異常障害、酵母菌または真菌感染症、胃の保護を必
要とする症状、および刺激および痛みに伴う神経性炎症から選択される請求項８
記載の使用。 - 【請求項１２】 病状が喘息である請求項８記載の使用。
- 【請求項１３】 病状が慢性閉塞性気道疾患または慢性気管支炎である請求
項８記載の使用。
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