CN1290266A - 苯并呋喃－4－甲酰胺和其治疗用途 - Google Patents

苯并呋喃－4－甲酰胺和其治疗用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1290266A
CN1290266A CN99802710A CN99802710A CN1290266A CN 1290266 A CN1290266 A CN 1290266A CN 99802710 A CN99802710 A CN 99802710A CN 99802710 A CN99802710 A CN 99802710A CN 1290266 A CN1290266 A CN 1290266A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
methoxyl group
disease
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99802710A
Other languages
English (en)
Inventor
H·J·戴克
J·G·蒙塔纳
C·洛维
K·A·伦希
A·F·豪甘
V·M·萨宾
D·汉纳
L·皮肯
A·夏普
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Darwin Discovery Ltd
Original Assignee
Darwin Discovery Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9802748.5A external-priority patent/GB9802748D0/en
Priority claimed from GBGB9808829.7A external-priority patent/GB9808829D0/en
Application filed by Darwin Discovery Ltd filed Critical Darwin Discovery Ltd
Publication of CN1290266A publication Critical patent/CN1290266A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了式(Ⅰ)的化合物,其具有抑制磷酸二酯酶或TNF释放的治疗作用。

Description

苯并呋喃-4-甲酰胺和其治疗用途
发明领域
本发明涉及新的苯并呋喃化合物和其制剂及其用作药物的用途。
发明背景
EP-A-0637586描述了作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的苯并呋喃衍生物。US-A-4910193描述了用于治疗由5-羟色胺引起的胃肠紊乱的苯并呋喃酰胺。WO-A-9408962描述了作为纤维蛋白原受体拮抗剂的苯并呋喃衍生物。
WO-A-9744337、WO-A-9720883、EP-A-0771794和WO-A-9807715描述了用作选择性磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ抑制剂的苯并呋喃衍生物。磷酸二酯酶及肿瘤坏死因子(TNF)的作用方式以及其抑制剂的治疗实用性均在下述文献中有述，WO-A-9636638和US专利5，821，366，上述文献引入本文作为参考。
发明概述
本发明提供了一种具有治疗效果的新型化合物，具体而言，所述化合物可用来治疗与介导细胞活性的蛋白相关的疾病，例如通过抑制TNF和／或PDE Ⅳ。根据本发明，提供了一种式(i)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐：
Figure 9980271000071
其中，Z为CO或CS；
R1为OH、任选地被1个或多个卤素取代的烷氧基或任选地被1个或多个卤素取代的烷硫基(thioalkyl)；
R3为H，烷基或卤素；
R4为H或烷基；
R5为芳基或杂芳基，其可在任意位置上被(一个或多个)取代基R14或烷基-R14取代；
R14为烷基(任选地被1个或多个卤素取代的)、芳基、杂芳基、杂环基、CO2R8、CONR9R10、SO2NR9R10、OR11、卤素、CN、NR8R12、COR13、S(O)pR13或NHSO2CF3；
p为0-2；
R8为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
R9和R10可相同或不同，为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基，杂环烷基或NR9R10表示杂环；
R11为H、烷基(任选地被1个或多个卤素取代的)、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
R12为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或杂环基磺酰基；
R13为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
R2为烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基，其可在烷基部分的任意位置上连接A并(通过相同或不同的位置)连接至苯并呋喃环上，其中，芳基或杂芳基在任意位置上可被(1个或多个)取代基R14或烷基-R14任选地取代，环烷基或杂环烷基在任意位置上可被(1个或多个)取代基R7或烷基-R7任选地取代，或者R2不存在；
A为-O-、-O-(C(R15)2)n-、-O-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m-、-O-(C(R15)2)n-SOq-(C(R15)2)m-、-NR6-、-NR6-(C(R15)2)n、-NR6-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m-、-NR6-(C(R15)2)n-SOq-(C(R15)2)m-、-SOq-、-SOq-(C(R15)2)m-或-SOq-NR6-；
R6为H或烷基；
n为1-4；
m为0-4；
q为1或2；
R15为H或烷基；
R7为羰基氧(即与碳原子相连的=O)、CO2R8、CONR9R10、SO2NR9R10、NR8R12、OR11、烷基(任选地被1个或多个卤素取代的)、卤素、CN、NHSO2CF3、四唑基或杂环基；
当A为-O-、-O-(C(R15)2)n-、-O-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m、-NR6-、-NR6-(C(R15)2)n-或-NR6-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m时，则
B为杂环环(被(1个或多个)取代基R7或烷基-R7在任意位置取代)、或烷基、芳基或杂芳基(在任意位置上可被(1个或多个)取代基R14或烷基-R14取代)；
当A是-O-(C(R15)2)n-SOq-(C(R15)2)m，-NR6-(C(R15)2)n-SOq-(C(R15)2)m-，-SOq-，SOq-C(R15)2)n-，或SOqNR6-；则
B是杂环环(任选地在任何位置被(一个或多个)取代基R7或烷基-R7取代)，或烷基，芳基或杂芳基(任选地在任何位置被(一个或多个)取代基R14或烷基-R14取代)；
当R2为环烷基烷基时，B为对所有A的杂环基(被1个或多个取代基R7或烷基-R7在任意位置任选地取代)、或烷基、芳基或杂芳基(在任意位置上可被1个或多个取代基R14或烷基-R14任选地取代)；和
当R2为环烷基烷基且A为-O-时，B可为H。
本发明也提供了在需要的哺乳动物中调节和抑制PDE Ⅳ酶活性或催化活性和用于在需要的哺乳动物中抑制产生TNF的方法，该方法包括向所述哺乳动物给药有效量的式(ⅰ)化合物或其可药用盐。发明详述
适宜的可药用盐为可药用碱盐和可药用酸加成盐。包含酸性基团的式(ⅰ)化合物可形成碱盐。适宜的可药用碱盐包括金属盐，如碱金属盐，例如钠盐，或有机胺盐如与乙二胺形成的盐。
包含碱性基团的式(ⅰ)化合物可形成酸加成盐。适宜的酸加成盐包括可药用无机盐如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐，以及可药用有机酸加成盐，如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮基戊二酸盐、α-甘油磷酸盐和葡萄糖-1-磷酸盐。式(Ⅰ)化合物的可药用盐可采用常规方法制备。
本领域的技术人员可以理解，式(ⅰ)的某些化合物可以多于一多种的互变异构的或几何异构形式存在。本发明延及这所有的互变异构体。
可以理解，本发明的化合物可包含1个或多个不对称取代的碳原子。在式(ⅰ)化合物中1个或多个此类不对称中心的存在可造成立体异构体，在每种情形下，本发明可以延及所有的这些立体异构体，包括对映体和非对映异构体以及包含其外消旋混合物的混合物。
本文中，不论单独使用或用作另一个基团的一部分，术语烷基包括含至多6个原子的直链和支链的烷基。烷氧基是指烷基-O-基团，烷基为如前所述的烷基，烷硫基(thioalkyl)是指烷基-S-基团。环烷基包括3-10个碳原子的非芳族环状或多环体系。环烷基可任选地部分不饱和。芳基是指包含6-10个碳原子的单或多环碳环基团。芳烷基是指芳基-烷基-基团，其中，芳基和烷基如前所述。杂芳基是指5-10元芳族单环或多环的烃环体系，其中，在环系统中的一个或多个原子为除碳之外的元素，选自氮、氧或硫。杂环基指4-10元饱和的或部分饱和的单环或多环烃环系统，其中在环系统中的一个或多个原子是为非碳元素，选自氮，氧或硫。杂芳烷基是指杂芳基-烷基-基团，杂环烷基是指杂环基-烷基-基团。烷基羰基是指烷基-CO-基团，其中，烷基如前所述。芳基羰基是指芳基-CO-基团，其中，芳基如前所述。杂芳基羰基是指杂芳基-CO-基团，杂环羰基是指杂环基-CO-基团。芳基磺酰基是指芳基-SO2-基团，其中，芳基如前所述。杂芳基磺酰基是指杂芳基-SO2-基团，杂环基磺酰基是指杂环基-SO2-基团。烷氧羰基是指烷氧基-CO-基团，其中，烷氧基如前所述。烷基磺酰基是指烷基-SO2-基团，其中，烷基如前所述。羰基氧基是指-CO-基团。可以理解，羰基氧不能为芳环上的取代基。杂环是指4-10元的单环或多环体系(其可为饱和或部分不饱和的)，其中，在环体系上的1个或多个原子为除碳原子之外的元素，选自氮、氧或硫。卤素是指氟、氯、溴或碘。
本发明进一步提供了一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中，R1-R15、m、n、p、q、A和B如前定义。可以理解，存在于如下所述的各种化合物中并且希望保留的官能基团如氨基、羟基或羧基需要在开始任何反应前为被保护形式。此时，脱除保护基可为具体反应的最后一步。适用于此类官能度的保护基是本领域技术人员公知的。更详细的描述参见：有机合成中的保护基，Wiley Interscience，TW Greene。
因此，其中B包含-OH基团的式(ⅰ)化合物的制备方法包括式(ⅰ)化合物的脱保护(例如氢解或水解)，所述化合物中B包含适宜的-OP，其中，P表示适宜的保护基(如苄基或乙酰基)。
式(ⅰ)化合物的制备方法包括：
使式(ⅱ)的适宜的羧酸与式(ⅲ)的适宜的胺反应
Figure 9980271000111
其中，R1a表示如式(i)定义的R1或可转化成R1的基团，R2a分别类似地表示R2-R5或可转化成R2-R5的基团，Aa示A或可转化成A的基团，Ba表示B或可转化成B的基团；并且，如果需要的话，转化基团R1a至R1和／或R2a至R2和／或R3a至R3，和／或R4a至R4和／或R5a至R5，和／或Aa至A和／或Ba至B。式(ⅱ)的羧酸与式(ⅲ)的胺的反应可在本领域技术人员公知的任何适宜的条件下进行。有益地将羧酸转化成酰氯、混合酸酐、对硝基苯基酯或其它活性中间体，此后再与式(ⅲ)的胺反应。有益地与式(ⅲ)的胺的反应在适宜的碱存在下进行，例如，胺，如三乙胺，优选在适宜的溶剂中进行，如二氯甲烷。在某些情形下，将需要较强碱如氢化钠和极性溶剂如二甲基甲酰胺。
式(ⅱ)的羧酸可为商购的前述化合物或采用本领域技术人员公知的标准过程制备。例如，式(ⅱ)的羧酸可便利地由适宜的式(ⅴ)的苯并呋喃制备。式(ⅴ)的苯并呋喃转化成式(ⅱ)的羧酸的过程可采用本领域技术人员公知的标准过程制备。例如，式(ⅴ)的苯并呋喃可甲酰化以提供式(ⅳ)的醛，然后其可被氧化得到式(ⅱ)的相应的酸。或者，式(ⅴ)的苯并呋喃可被溴化得到式(ⅵ)的溴化物，然后其可被转化成式(ⅱ)的羧酸，例如通过有机金属催化的羧化反应或通过生成格利雅试剂再用二氧化碳骤冷。
Figure 9980271000121
式(ⅴ)的苯并呋喃可通过本领域技术人员公知的标准过程制备，例如，WO-A-9720833所述方法，或者，用强碱(如丁基锂)处理式(ⅶ)化合物，再与试剂BaAaR2aW反应，其中，W为适宜的离去基团，如卤素，或试剂G1，其中，G1包含例如活性羰基部分、腈部分或磺酰基部分，在反应后构成基团BaAaR2a。或者，式(ⅴ)的苯并呋喃可由式(ⅷ)的化合物经对基团Aa进行修饰制得，例如，通过采用N-氯琥珀酰亚胺由亚磺酸盐形成磺酰氯，随后用活性部分Ba如二甲胺处理。式(ⅷ)的化合物可用强碱(如丁基锂)处理式(ⅶ)化合物，再与试剂AaR2aW反应，其中，W为适宜的离去基团，如卤素，或试剂G2，其中，G2包含例如活性羰基部分、腈部分或磺酰基部分，在反应后构成基团AaR2a。式(ⅶ)的化合物可由本领域技术人员公知的标准过程制备，例如类似于下述文献所述过程：有机合成，
式(ⅲ)的胺为可商购的如前所述的化合物，或者可采用本领域技术人员公知的方法制备。
式(ⅰa)的化合物也可这样制备：使式(ⅱ)的羧酸与式(ⅸ)的胺反应得到其中R4a为H的式(ⅰa)的化合物，再与适宜的式(ⅹ)的烷基化剂反应
Figure 9980271000141
其中，R1a-R5a、Aa和Ba如前定义，X表示适宜的离去基团，如卤素。式(ⅱ)的羧酸与式(ⅸ)的胺的反应可在任何一种本领域技术人员公知的适宜的条件下进行。有益地在与式(ⅸ)的胺反应之前，将羧酸转化成酰氯、混合酸酐、对硝基苯基酯或其活性中间体。有益地与式(ⅸ)的胺的反应在适宜的碱存在下进行，例如，一种胺如三乙胺，优选在一种适宜的溶剂中进行，如二氯甲烷。在某些情形下，也可采用更强的碱如氢化钠和极性溶剂如二甲基甲酰胺。
式(ⅰa)的化合物(其中R4为H)与式(ⅹ)的烷基化剂的反应可在本领域技术人员公知的任何适宜的条件下进行。有益地，反应在适宜的碱存在下进行，例如，氢化钠，优选在一种适宜的溶剂存在下进行，如二甲基甲酰胺。式(ⅸ)的胺和式(ⅹ)的烷基化剂可商购或采用本领域技术人员公知的标准过程制备。
式(ⅰ)的某些化合物可由式(ⅰ)的另一些化合物制备。例如，其中A-B包含烷氧基的化合物可由其中A-B包含羟基的化合物采用本领域技术人员公知的任何适宜的条件进行烷基化反应制得。适宜的条件包括使用适宜的碱如氢化钠，在适宜的溶剂如DMF中进行，随后加成适宜的烷基卤如碘代甲烷。
其中A-B包含氨基的化合物可通过将含适宜的含有羰基的化合物进行还原胺化制得。
式(ⅰ)的化合物(其中，R5包含吡啶-N-氧化物)可由式(ⅰ)的化合物(其中R5包含吡啶基)采用本领域技术人员公知的任何标准条件制得。适宜的条件包括使用氧化剂如过乙酸，适宜的溶剂如氯仿。
本领域的技术人员可以理解，在某些情形下，可能更适宜针对式(ⅱ)、(ⅵ)或(ⅴ)的化合物而非式(ⅰ)的化合物进行上述的转化反应。
可以理解，当需要式(ⅰ)的具体的立体异构体时，可采用常规的解析技术如高性能液相色谱，或者使用适宜的同手性原料采用本发明的合成方法得到。
本发明包括治疗和预防TNF介导的疾病或病症，所述疾病是指任一种和所有疾病状态，其中TNF起作用，或通过产生TNF自身或通过TNF引起的另一种待释放的细胞因子，例如但不限于IL-1或IL-6。其中IL-1例如是主要成分并且其产生或作用会反应于TNF而恶化或分泌的疾病，因而所述疾病可被认为是一种由TNF介导的疾病。由于TNF-β(也被称之为淋巴毒素)与TNF-α(也被称之为恶液质素)具有很接近的结构同源性，并且每一种也会诱导类似的生物学反应，并与相同的细胞受体结合，所以TNF-α和TNF-β均被认为会被本发明的化合物抑制，因此，除另有说明，在本发明中将它们统称为“TNF”。
PDE Ⅳ抑制剂用于治疗各种变应性和炎性疾病，包括：哮喘、慢性支气管炎、慢性肺炎性疾病、慢性阻塞性肺病、特应性皮炎、特应性湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季性结膜炎、眼发炎、过敏性眼反应、嗜曙红肉芽瘤、牛皮癣、Bechet’s病、红斑(erythematosis)、过敏样紫癜性肾炎、关节炎症、关节炎、类风湿性关节炎和其它关节疾病如类风湿性脊椎炎和骨关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、心肌和脑再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素休克和成人呼吸窘迫综合征。此外，PDE Ⅳ抑制剂还可用于治疗尿崩症与脑代谢抑制有关的疾病，如脑衰老、老年性痴呆(早老性痴呆)、与帕金森氏病相关的记忆损伤、抑郁症和多发性梗塞痴呆。PDE Ⅳ抑制剂也可用于由神经保护剂活性改善的疾病，例如心脏停跳、中风和间歇性跛行。PDE Ⅳ抑制剂可用于治疗迟发性运动障碍、局部缺血(ischaemia)和杭廷顿氏舞蹈病。此外，PDE Ⅳ抑制剂作为胃保护剂也具有实用性。本发明的治疗方法的具体实施方案是治疗哮喘。
TNF释放抑制剂可用于治疗各种病毒感染。本发明可进行治疗的病毒为那些由于感染而产生TNF的病毒，或那些对抑制敏感的病毒，如直接或间接地通过式(ⅰ)的TNF释放抑制剂降低复制产生的。这些病毒包括但不限于：HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流行性感冒病毒、腺病毒和疱疹病毒，例如但不限于，带状疱疹和单纯疱疹病毒。
更具体地说，本发明涉及一种治疗患有人类免疫缺陷性病毒(HIV)的哺乳动物的方法，该方法包括向所述哺乳动物给药有效TNF释放抑制量的式(ⅰ)的化合物或其可药用盐。
本发明的化合物也可用于除人类外需要抑制TNF生产的动物的兽医治疗。用于治疗或预防动物TNF介导的疾病如前所述，特别是病毒感染。此类病毒的实例包括但不限于猫科动物免疫缺陷性病毒(FIV)或其它逆转录病毒感染，如马传染性贫血病毒、山羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒、呼吸困难病毒和其它慢病毒属病毒。
本发明的化合物也可用于治疗寄生生物、酵母菌和真菌感染，这些酵母和真菌对TNF的正调是敏感的，或者将会引起体内产生TNF。优选的治疗疾病是真菌性脑膜炎。
式(ⅰ)的化合物优选为可药用形式。所谓可药用形式具体是指除常规药物添加剂如稀释剂和载体外其纯度水平是药学上可接受的，在通常剂量水平下不包括被认为是有毒的物质。纯度的可药用水平通常为除常规药物添加剂外至少50％，优选75％，更优选90％，首选95％。本文中术语“药学上可接受的”包括适用于人类和兽类使用的物质。
式(ⅰ)的化合物或其可药用盐和／或可药用溶剂化物可以药物自身给药，或者，优选以一种药物组合物给药，所述药物组合物也包含一种可药用的载体。
因此，本发明提供了一种药物组合物，其包含式(ⅰ)的化合物或其可药用盐和／或可药用溶剂化物和一种可药用的载体。
活性化合物可配制用于通过任何适宜的途径给药，优选的给药途径取决于需要治疗的疾病，给药优选以单位剂量形式给药或以人类患者可在单次剂量中向其自身给药的形式给药。优选地，组合物适用于口服给药、直肠给药、局部给药、肠胃外给药或经呼吸道给药。制剂可设计成使活性成分缓慢释放。
本文中术语肠胃外包括皮下注射，静脉、肌内、胸骨内注射或输注技术。除了治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等，本发明的化合物在治疗人类方面是有效的。
本发明的组合物可为片剂、胶囊、小药囊、小瓶、散剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、可复配的粉末或液体制剂如口服或无菌非肠道溶液或悬浮液。局部制剂也在适当的时候需要考虑。
为了获得给药的均匀一致性，优选本发明的组合物为单位剂量形式。口服给药的单位剂量形式可为片剂或胶囊剂，其可包含常规赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如微晶纤维素、乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钼、山梨醇或甘油；制片润滑剂如硬脂酸镁；崩解剂，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠或微晶纤维素；或可药用润湿剂如月桂基硫酸钠。
固体口服组合物可通常常规混合、填充、压片等过程制备。可采用重复性渗混操作以使活性试剂充分分布于采用大量填充剂的组合物中。
这种操作当然是本领域中常规的技术。药片可按照本领域中公知的方法进行包衣，特别是用肠溶衣进行包衣。
口服液体制剂可以例如为乳液、糖浆或酏剂，或者可为用水或其它适宜的载体在使用前复配的干品。这种液体制剂可包含常规添加剂，如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、硬脂酸铝胶、氢化食用脂；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶、非水载体(其可包含食用油)，例如杏仁油、分馏的椰油、油酯如甘油的酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或乙酯或山梨酸；以及必要时加入的所需常规矫味剂或着色剂。
组合物也可适用于通过呼吸道给药，为一种鼻吸药或气雾剂或适用于喷雾的溶液，或为一种用于吹入法的微细粉末，其单独使用或与惰性载体如乳糖组合使用。在这样一种情形下，活性化合物的颗粒适宜地粒径低于50μm，如0．1-50μm，优选低于10μm，例如1-10μm，1-5μm，或2-5μm。适宜时，可包含少量的其它抗哮喘药和支气管扩张药，例如拟交感胺，如异丙肾上腺素、异他林、沙丁胺醇、脱羟肾上腺素和麻黄素；皮质类固醇如泼尼松龙和肾上腺兴奋剂如ACTH。
对于非肠道给药而言，采用化合物和无菌赋形剂制备流体单位剂量形式，所述形式取决于所使用的浓度，化合物可悬浮或溶解于所述赋形剂中。在制备溶液时，化合物可溶解于注射用水中，并在填充入适宜的小瓶或安瓿中之前进行过滤杀菌，密封。
有利的是，助剂如局部麻醉剂或防腐剂和缓冲剂可溶解于赋形剂中。为了增强稳定性，组合物可在填充进小瓶中之前进行冷冻并在真空下除去水。非肠道悬浮剂在基本相同的方式制备，只是将化合物悬浮于赋形剂而而非溶解，杀菌不能通过过滤来进行。在悬浮于杀菌的赋形剂中之前，化合物可通过暴露于环氧乙烷中进行杀菌。有利的是，可在组合物中包含表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。
根据给药方式的不同，组合物可包含0．1-99wt％，优选10-60wt％的活性成分。
式(ⅰ)的化合物或适宜地其可药用盐和／或可药用溶剂化物也可与常规局部赋形剂一起组合以局部制剂的形式给药。
局部制剂例如可以是软膏、霜剂或洗剂、浸渗敷料、凝胶、胶条、喷雾剂和气雾剂，并可包含适宜的常规添加剂如防腐剂、溶剂以帮助药物渗透及在软膏剂和霜剂中加入润肤剂。所述制剂可包含相容性的常规载体，如霜剂或软膏剂基料以及在洗剂中加入乙醇或油醇。
用于式(ⅰ)的化合物或适宜地其可药用盐的适宜的霜剂、洗剂、凝胶、胶条、软膏、喷雾剂或气溶胶均是本领域公知的常规制剂，例如，在下述标准教科书中有述：Hany’s Cosmeticology，由Leonard Hill Books出版，Remington’s Pharmaceutical Sciences，英国和美国药典。
适宜地，式(ⅰ)化合物，或必要时的其可药用盐，折中为约制剂量的0．5至20wt％，优选约1至10wt％，例如2至5％。
用于本发明治疗中的化合物的剂量以常规方式随疾病的严重程度、患者的体重以及化合物的相对功效变化。但是，作为一般指导，适宜的单元剂量可为0．1至1000mg，如0．5至200，0．5至100或0．5至10mg，例如0．5、1、2、3、4或5mg；这种单位剂量可在一天内多次给药，例如一天给药2、3、4、5或6次，但优选一天给药1次或2次，从而对于体重70kg的患者来说，总的每日剂量范围为约0．1至1000mg，即约0．001至20mg／kg／天，如，0．007至3、0．007至1．4、0．007至0．14或0．01至0．5mg／kg／天，例如，0．01、0．02、0．04、0．05、0．06、0．08、0．1或0．2mg／kg／天，这样治疗几个星期或几个月。
下述实施例用于说明本发明。中间体1  环丙基-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-甲酮
向在氮气氛下冷却至-78℃的搅拌中的7-甲氧基苯并呋喃(3．0g)的四氢呋喃(60ml)溶液中滴加入正丁基锂(1．6M的己烷溶液，15．2ml)。在-78℃下搅拌30分钟后，一次性加入溴化镁乙醚合物(6．3g)，将反应混合物升温至0℃，再搅拌30分钟。然后，滴加入环丙基氰化物(1．8ml)，再将混合物缓慢地升温至室温，再搅拌18小时。向反应混合物中加入盐酸(2M，50ml)，继续搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯萃取(250ml)，再依次用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。分离出有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用5-20％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色油状的标题化合物(1．96g)。
TLC Rf 0．41(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体2  环丙基-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-甲醇
向在氮气氛下冷却至-60℃的搅拌中的7-甲氧基苯并呋喃(2．0g)的四氢呋喃(30ml)溶液中滴加正丁基锂(1．6M的己烷溶液，8．9ml)。在-60℃下搅拌10分钟后，一次性加入溴化镁乙醚合物(3．8g)，将反应混合物在-50℃下搅拌10分钟。在冷却至-78℃后，一次性加入环丙烷甲醛(1．0ml)，再将混合物缓慢地升温至室温，再搅拌1小时。加入水(2ml)，真空蒸出四氢呋喃。将在在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)间进行分配；水层用乙酸乙酯(50ml)萃取；合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用0-5％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到黄色胶状的标题化合物(1．88g)。
TLC Rf 0．14(二氯甲烷)中间体3  2-(环丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃
向在氮气氛下搅拌中的氢化钠(60％矿物油分散液，0．52g)的四氢呋喃(60ml)悬浮液中缓慢加入环丙基-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-甲醇(1．88g)的四氢呋喃(15ml)溶液中。在搅拌5分钟后，加入碘代甲烷(1．6ml)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水水(5ml)，将混合物进行真空浓缩。使残余物在乙酸乙酯(100ml)与水(100ml)之间分配，有机层用水(100ml)洗涤，分离，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到黄色胶状的标题化合物(1．62g)。
TLC Rf 0．78(二氯甲烷)中间体4  7-甲氧基苯并呋喃-2-亚磺酸，锂盐
将正丁基锂(1．6M的己烷溶液，4．6ml)滴加至在惰性气氛下冷却至-78℃的搅拌中的7-甲氧基苯并呋喃(1g)的四氢呋喃(10ml)溶液中。在搅拌15分钟后，鼓泡通过二氧化硫10分钟，直至在湿的指示纸上显示出反应呈酸性pH。加入己烷(40ml)，将反应混合物升温至室温。滤出沉淀，用己烷(50ml)洗涤，得到褐色固体状的标题化合物(1．2g)。
质谱211[M-1]游离酸中间体5  7-甲氧基-2-甲基硫基苯并呋喃
将正丁基锂(1．6M的己烷溶液，10．2ml)滴加至在惰性气氛下冷却至-78℃的搅拌中的7-甲氧基苯并呋喃(2．0g)的四氢呋喃(40ml)溶液中。另入二甲基化二硫(1．46ml)，将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入水，真空除去四氢呋喃。将水相的残余物用乙醚萃取(3×100ml)，合并后的有机相用水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到黄色油状的标题化合物(2．73g)。
TLC Rf 0．75(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体6  2-甲磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃
将Oxone(7．37g)的水(40ml)溶液另至7-甲氧基-2-甲基硫烷基苯并呋喃(2．24g)的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去甲醇，将形成的浆液用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。合并后的有机相用盐水(200ml)洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到黄色固体状的标题化合物(2．24g)。
TLC Rf 0．26(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体7  7-甲氧基苯并呋喃-2-磺酸二甲基酰胺
将N-氯琥珀酰亚胺(1g)分批加至在惰性气氛下0-5℃的7-甲氧基苯并呋喃-2-亚磺酸，锂盐(1．47g)的二氯甲烷(15ml)中。将反应混合物在该温度下搅拌15分钟，然后升温至室温并搅拌15分钟。然后，将混合物通过硅藻土垫冲洗，用二氯甲烷洗涤。真空除去溶剂，得到褐色固体粗中间体。将这种中间体加至在惰性气氛下0-5℃的搅拌中的二甲胺盐酸盐(0．67g)和三乙胺(2．2ml)的四氢呋喃(20ml)溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后升温至室温，再搅拌48小时。真空除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯(2×40ml)和水(50ml)间分配。合并后的有机相用1M盐酸洗涤(2×20ml)，用硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余物用己烷(40ml)洗涤，得到褐色固体状标题化合物(0．88g)。
TLC Rf 0．52(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体8  (4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-环丙基-甲酮
将N-溴琥珀酰亚胺(0．21g)一次性加入氮气氛下搅拌中的环丙基-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-甲酮(0．25g)的乙腈(20ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入水(20ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取，分离出有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，用5-10％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到灰白色固体状的标题化合物(0．24g)。
TLC Rf 0．48(20％乙酸乙酯的己烷溶液)
下述中间体采用上述方法制备。中间体9  4-溴-2-(环丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃
标题化合物由在乙腈(45ml)中的2-(环丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃(3．12g)和N-溴琥珀酰亚胺(2．4g)制备，标题化合物为橙色胶状物(3．49g)。
TLC Rf 0．31(50％二氯甲烷的己烷溶液)中间体10  4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-磺酸二甲基酰胺
标题化合物由在乙腈(50ml)中的7-甲氧基苯并呋喃-2-磺酸二甲基酰胺(0．82g)和N-溴琥珀酰亚胺(0．57g)制备，用柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到浅黄色固体状的目的产物(1．0g)。
TLC Rf 0．34(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体11  4-溴-2-甲磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃
标题化合物由在乙腈(30ml)中的2-甲磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃(0．50g)和N-溴琥珀酰亚胺(0．39g)制备。用快速硅胶色谱纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体状的标题化合物(0．73g)。
TLC Rf 0．27(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体12 2-环丙烷羰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(4-carboxylicacid)
向(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-环丙基-甲酮(1．0g)的四氢呋喃／水(40ml／20ml)溶液中加入乙酸钯(76mg)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(280mg)和三乙胺(4．7ml)。将反应混合物在90℃下于150psi的一氧化碳压力下加热3天。将反应混合物冷却至室温，释放一氧化碳压力。真空除去四氢呋喃，水相残余物用乙酸乙酯(2×75ml)洗涤，再用2M的盐酸酸化至pH为3。后者再用乙酸乙酯萃取(2×200ml)，分离出有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到浅黄色固体状的标题化合物(0．76g)。
TLC Rf 0．35(50％乙酸乙酯的己烷溶液)
下述中间体采用上述方法制备。中间体13  2-(环丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸
标题化合物由在四氢呋喃／水(20ml／10ml)中的4-溴-2-(环丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基-苯并呋喃(350mg)、乙酸钯(25mg)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(93mg)和三乙胺(1．6ml)制备，标题化合物为一种奶油状固体(250mg)。
TLC Rf 0．10(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体14  2-二甲基氨磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸
标题化合物由在四氢呋喃／水(40ml／20ml)中的4-溴-7-甲氧基-苯并呋喃-2-磺酸二甲基甲酰胺(1．0g)、三苯膦(0．28g)、二(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)(0．15g)和三乙胺(4．2ml)制得，标题化合物为白色固体(0．79g)。
TLC Rf 0．57(10％甲醇的二氯甲烷溶液)中间体15  2-甲磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸
标题化合物在四氢呋喃／水(68ml／35ml)中的4-溴-2-甲磺酰基-7-甲氧基-苯并呋喃(1．64g)、三苯膦(0．49g)、二(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)(0．25g)和三乙胺(7．2ml)制得，标题化合物为白色固体(1．23g)。
TLC Rf 0．21(乙酸乙酯)中间体16  2-环丙烷羰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯酯
向氮气氛下搅拌中的2-环丙烷羰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(0．50g)的二氯甲烷(30ml)悬浮液中加入4-硝基苯(0．29g)、4-二甲基氨基吡啶(20mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0．41g)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入水(30ml)，将混合物用二氯甲烷萃取(150ml)。分离出有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用快速硅胶色谱进行纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到浅黄色固体状的标题化合物(0．59g)。
TLC Rf 0．31(40％乙酸乙酯的己烷溶液)
下述中间体采用上述方法制备。中间体17  2-环丙基-甲氧基-甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯基酯
标题化合物由二氯甲烷(20ml)中的2-(环丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(250mg)、4-硝基苯酚(140mg)、4-二甲基氨基吡啶(11mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(190mg)制得，标题化合物为浅黄色油状物(230mg)。
TLC Rf 0．24(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体18  2-二甲基氨磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯基酯
标题化合物由二氯甲烷(30ml)中的2-二甲基氨磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(0．5g)、4-硝基苯酚(270mg)、4-二甲基氨基吡啶(11mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(370mg)制备，并用乙酸乙酯和己烷进行研制，标题化合物为奶油状固体(0．61g)。
TLC Rf 0．79(乙酸乙酯)中间体19  7-甲氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯基酯酯
标题化合物由二氯甲烷(40ml)中的7-甲氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-甲酸(1．9g)、4-硝基苯酚(835mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1．15g)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)制备。用柱色谱纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到浅黄色固体状的目的产物(720mg)。
TLC Rf 0．30(10％甲醇的二氯甲烷溶液)。中间体20  2-环丙烷羰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺
向氮气氛下搅拌中的4-氨基-3-甲基吡啶(160mg)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入六甲基二硅氮化钠(1．0M的四氢呋喃溶液，1．5ml)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入2-环丙烷羰基-7-甲氧基-苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯基酯(280mg)，继续搅拌18小时。加入水(10ml)，将溶液通过真空除去。将残余物溶解于乙酸乙酯(150ml)中，用水(3×50ml)和盐水(50ml)洗涤。合并后的水层用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用快速硅胶色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，再用乙醚研制，得到灰白色固体的标题化合物(130mg)。
TLC Rf 0．21(5％甲醇的二氯甲烷溶液)中间体21  2-环丙烷羰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺
向搅拌中的环丙烷羰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺(120mg)的氯仿(10ml)溶液中加入过乙酸(36-40％的乙酸溶液，0．13ml)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。真空除去溶剂，将有用水(5ml)和乙醚(5ml)洗涤，得到浅黄色固化状的标题化合物(106mg)。
TLC Rf 0．24(10％甲醇的二氯甲烷溶液)中间体22  2-(2-甲酰基-6-甲氧基苯氧基)乙醛，缩二甲醇
在室温下于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中搅拌邻香草醛(20g)和碳酸钾(18g)30分钟。滴加入溴代乙醛缩二甲醇确保温度不升至高于50℃。将混合物在回流下加热4小时，再冷却至室温。加入乙醚(30ml)，将混合物进行过滤。固体用乙醚(2×30ml)洗涤，合并后的有机相进行真空浓缩，得到绿色油状的标题化合物(33g)。
TLC Rf 0．66(50％乙酸乙酯的己烷溶液)
中间体23  2-甲酰基-7-甲氧基苯并呋喃
将2-(2-甲酰基-6-甲氧基苯氧基)乙醛，缩二甲醇(31g)在冰醋酸(120ml)中加热回流过夜。然后，将混合物冷却，真空除去溶剂得到一种红色油。通过Kugelrohr蒸馏进行纯化，浅黄色油状的标题化合物(17g)，其在放置后固化。
TLC Rf 0．71(二氯甲烷)中间体24  2-甲酰基-4-溴-7-甲氧基苯并呋喃
在氮气氛及0℃下，将2-甲酰基-7-甲氧基苯并呋喃(1．0g)在二氯甲烷(10ml)中搅拌。加入乙酸钠(1．4g)，再滴加入溴(0．29ml)。再向混合物中加入二氯甲烷(20ml)以便利搅拌，将混合物搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(40ml)稀释，再用水(30ml)洗涤。在用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，得到一种浅橙色固体。用快速硅胶色谱进行纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到米色固体状的标题化合物(0．50g)。
TLC Rf 0．30(10％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体25  (4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-甲醇
在室温下，将氢硼化钠(1．12g)滴加至搅拌中的2-甲酰基-4-溴-7-甲氧基苯并呋喃(30g)的1-丁醇(150ml)溶液中。在搅拌1小时后，通过加入2M的盐酸(100ml)使反应停止并搅拌过夜。分离混合物，有机相用水(200ml)洗涤。合并后的水相用叔丁基甲基醚(100ml)萃取。全并有机相，真空浓缩，再在60℃下进行干燥，得到棕色固体状的标题化合物(26g)。
TLC Rf 0．15(25％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体26  4-溴-2-溴甲基-7-甲氧基-苯并呋喃
在0℃及惰性气氛下，将四溴化碳(1．52g)加至搅拌中的(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-甲醇(1g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。再加入三苯膦(1．53g)，将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物预吸附至硅胶上，用柱色谱进行纯化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗涤，得到黄色固体状的标题化合物(0．78g)。
TLC Rf 0．45(25％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体27  4-(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在惰性气氛下及室温下，将氢化钠(72mg，60％油分散液)加至搅拌中的4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(363mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。在搅拌30分钟后，加入4-溴-2-溴甲基-7-甲氧基苯并呋喃(526mg)，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物预吸附至硅胶上，用柱色谱进行纯化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗涤，得到所需产物，为黄色油状固体(269mg)。
TLC Rf 0．33(25％乙酸乙酯的己烷溶液)中间体28  4-(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基甲氧基)-哌啶
将三氟乙酸(5ml)加至搅拌中的4-(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1．3g)的二氯甲烷(50ml)溶液中。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用二氯甲烷(150ml)稀释，用1M氢氧化钠(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥。有机相进行真空浓缩，得到浅黄色胶状的标题化合物(0．98g)。
质谱340[M+H]+。中间体29  4-(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基甲氧基)-1-甲基-哌啶
将4-(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基甲氧基)-哌啶(0．98g)、甲酸(0．65ml)和甲醛(0．56g，37％w／w水溶液)合并，并在95℃下加热过夜。在冷却至室温后，将混合物用水(70ml)稀释，加入浓氢氧化钠水溶液直至溶液呈碱性(pH=14)。将其用乙酸乙酯(2×100ml)。合并后的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到浅黄色油状的标题化合物(1．03g)。
质谱355[M+H]+。中间体30  7-甲氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-甲酸
将4-(4-溴-7-甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-1-甲基-哌啶(1g)、二(三苯膦)氯化钯(142mg)、三苯膦(300mg)、三乙胺(5ml)、四氢呋喃(12ml)和水(4ml)在Parr压力反应器中合并，在90℃及140psi的一氧化碳压力下加热3天。在冷却至室温后，放压，将混合物用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。水层用浓盐酸酸化至pH5。真空中蒸出水，得到一种黄色固体(1．91g)，其包含标题化合物和三乙胺盐酸盐。
质谱320[M+H]+。实施例1  2-二甲基氨磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-吡啶-4-基)酰胺
在氮气氛及0℃下，向搅拌中的4-氨基-3-甲基吡啶(200mg)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入六甲基二硅氮化钠(1．0M的四氢呋喃溶液，1．9ml)。将反应混合物在此温度下搅拌5分钟。再加入2-二甲基氨磺酰基-7-甲氧基-苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯基酯(400mg)，继续搅拌30分钟。加入水(10ml)，真空除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(150ml)中，用水(3×50ml)和盐水(50ml)洗涤。合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱进行纯化，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到白色固体状的标题化合物(0．3g)。
TLC Rf 0．47(10％甲醇的乙酸乙酯)
mp 216-217℃实施例2  2-(环丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺
在氮气氛下，向搅拌中的4-氨基-3，5-二氯-1-氧基-吡啶(960mg)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散液，236mg)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入2-(环丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基-苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯基酯(710mg)，继续搅拌90分钟。加入水(5ml)，真空除去溶剂。将形成的残余物用快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯进行洗脱，得到橙色固体状的标题化合物(47mg)。
TLC Rf 0．18(乙酸乙酯)
mp 162-164℃(分解)
下述化合物采用类似的方法制备。实施例3  7-甲氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-甲酸(3，5-二氯-1-羟基-吡啶-4-基)-酰胺
标题化合物由N，N-二甲基甲酰胺中的氢化钠(115mg，60％油分散液)、4-氨基-3，5-二氯吡啶-N-氧化物(474mg)、7-甲氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯基酯(389mg)制备。用柱色谱进行纯化，用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到浅棕色固体状的目的产物(106mg)。
TLC Rf 0．23(20％甲醇的二氯甲烷)。
质谱481[M+H]+。实施例4  2-甲磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺
在惰性气氛下，将草酰氯(0．27ml)加至于二氯甲烷(15ml)中的2-甲磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(0．40g)中。加入二甲基甲酰胺(催化量)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，得到黄色固体状的相应的酰氯。向二氯甲烷(30ml)中的酰氯中加入4-氨基-3-甲基吡啶(0．32g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空除去溶剂。粗产物用快速硅胶色谱进行纯化，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液进行洗脱，得到灰白色固体状的标题化合物(0．38g)。
TLC Rf 0．2(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)
mp 191-193℃实施例5  2-二甲基氨磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺
向搅拌中的2-二甲基氨磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-吡啶-4-基)酰胺(0．16g)的氯仿(15ml)溶液中加入过乙酸(36-40％的乙酸溶液，0．08ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物用柱色谱进行纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，得到白色固体目的产物(0．14g)。
TLC Rf 0．36(10％甲醇的二氯甲烷溶液)
mp 186-187℃
下述实施例采用类似的过程制备。实施例6  2-甲磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺
由2-甲磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺(0．20g)制备标题化合物。标题化合物为白色固体(0．17g)。
TLC Rf 0．4(50％甲醇的乙酸乙酯溶液)
mp 171-173℃实施例7  2-(环丙基-羟基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺
向冷却至0℃的2-环丙烷羰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺(50mg)的甲醇(10ml)悬浮液中分批加入氢硼化钠(20mg)。将反应混合物升温至室温，搅拌10分钟。加入水(5ml)，真空除去甲醇。水相残余物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，分离出有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用乙醚研制，得到白色固体状的标题化合物(28mg)。
TLC Rf 0．32(15％甲醇的二氯甲烷溶液)
mp 207-209℃(分解)
检测方法
用于确认式(Ⅰ)化合物的磷酸二酯酶Ⅳ抑制活性的实验为如下述文献所述的标准实验：Schilling等，Anal．Biochem．216：154(1994)，Thompson和Strada，Adv．Cycl．Nucl．Res．8：119(1979)及Gristwood和Owen，Br．J．Pharmacol．87：91P(1986)。
式(ⅰ)的化合物显示出的活性水平与那些据信在那些实验中用于治疗磷酸二酯酶Ⅳ相关疾病的化合物相同。
式(ⅰ)化合物抑制人外周血单核细胞(pMBC′s)中产生TNF的能力通过下述过程测量。PMBC′s由新鲜的血液或“血沉棕黄层”通过标准过程制备。在抑制剂存在或不存在下，将细胞置于RPMI 1640+1％的胎牛血清中。加入LPS(100ng／ml)，将培养基在37℃下于95％空气／5％CO2的气氛下培养22小时。采用商购的试剂盒通过ELISA对上清液进行TNFα检测。
采用下述文献所述过程测量在豚鼠肺模型中的活性：Mauser等，Am．Rev．Respir．Dis．148 1623(1993)和Am．J．Respir．Crit．Care Med．152 467(1995)。
本发明化合物的药动学曲线在大鼠中测量，在大鼠右颈动脉插套管收集血液。对于静脉内给药，化合物被制成适宜的制剂，例如，10％v／vDMSO，50％v／v PEG 400(在水中)，给药可通过对左颈静脉插入套管进行。在给药后5分钟，0．5、1、2、4、6和8小时收集样品。对于口服给药，化合物被制成适宜的制剂，例如，0．4％w／v的甲基纤维素(在水中)。在给药后0．5、1、2、4、6和8小时收集样品。在某些情形下，也在给药12小时后收集样品。通过对每一种血样离心获得血浆，然后，采用标准方法测量药物浓度，如蛋白沉淀后的液相色谱-质谱法。
缩写
LPS   脂多糖(内毒素)
ELISA 酶联免疫吸附检测

Claims (18)

1．一种式(Ⅰ)的化合物或其N-氧化物或其可药用盐：
Figure 9980271000021
其中，Z为CO或CS；
R1为OH、任选地被1个或多个卤素取代的烷氧基或任选地被1个或多个卤素取代的烷硫基；
R3为H，烷基或卤素；
R4为H或烷基；
R5为芳基或杂芳基，其可在任意位置上被(一个或多个)取代基R14或烷基-R14取代；
R14为烷基(任选地被1个或多个卤素取代的)、芳基、杂芳基、杂环基、CO2R8、CONR9R10、SO2NR9R10、OR11、卤素、CN、NR8R12、COR13、S(O)pR13或NHSO2CF3；
p为0-2；
R8为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
R9和R10可相同或不同，为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环烷基或NR9R10表示杂环；
R11为H、烷基(任选地被1个或多个卤素取代的)、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
R12为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或杂环基磺酰基；
R13为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；
R2为烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基，其可在烷基部分的任意位置上连接A并(通过相同或不同的位置)连接至苯并呋喃环上，其中，芳基或杂芳基在任意位置上可被(1个或多个)取代基R14或烷基-R14任选地取代，环烷基或杂环烷基在任意位置上可被(1个或多个)取代基R7或烷基-R7任选地取代，或者R2不存在；
R7为羰基氧、CO2R8、CONR9R10、SO2NR9R10、NR8R12、OR11、烷基(任选地被1个或多个卤素取代的)、卤素、CN、NHSO2CF3、四唑基或杂环基；
A为-O-、-O-(C(R15)2)n-、-O-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m-、-O-(C(R15)2)n-SOq-(C(R15)2)m-、-NR6-、-NR6-(C(R15)2)n-、-NR6-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m-、-NR6-(C(R15)2)n-SOq-(C(R15)2)m-、-SOq-、-SOq-(C(R15)2)m-或-SOq-NR6-；
R6为H或烷基；
n为1-4；
m为0-4；
q为1或2；
R15为H或烷基；和
B为H、杂环环(被1个或多个取代基R7或烷基-R7任选地取代)、或烷基、芳基或杂芳基，在任意位置上可被1个或多个取代基R14或烷基-R14任选地取代；
条件是，仅当R2为环烷基烷基且A为-O-时，B为H；以及当R2不为环烷基烷基且A为-O-、-O-(C(R15)2)n-、-O-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m、-NR6-、-NR6-(C(R15)2)n-或-NR6-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m-时，B是被取代的。
2．根据权利要求1的化合物，其中，Z为CO。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中，R1为任选地被1个或多个卤素取代的烷氧基。
4．根据前述任一项权利要求的化合物，其中，R3为H。
5．根据前述任一项权利要求的化合物，其中，R4为H。
6．根据前述任一项权利要求的化合物，其中，R5为苯基、嘧啶基、吡啶基或吡啶基-N-氧化物，其任一个基团均可在任意位置被(1个或多个)取代基R14取代(其中，R14为任选地被1个或多个卤素取代的烷基、卤素、OR11或CN)。
7．根据前述任一项权利要求的化合物，其中，R2不为环烷基烷基。
8．根据前述任一项权利要求的化合物，其中，A为-NR6-、-NR6-(C(R15)2)n-、-O-或-O-(C(R15)2)n。
9．根据前述任一项权利要求的化合物，其中，R14为烷基(任选地被1个或多个卤素取代的)、卤素或CN。
10．根据权利要求1的化合物，其选自：
2-二甲基氨磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺，
2-(环丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3，5-二氯-1-氧基吡啶-4-基)酰胺，
7-甲氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-甲酸(3，5-二氯-1-羟基-吡啶-4-基)-酰胺，
2-甲磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺，
2-二甲基氨磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺，
2-甲磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺，和
2-(环丙基-羟基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺。
11．根据前述任一项权利要求的化合物，其为单一对映体形式。
12．一种用于治疗用途的药物组合物，其包含前述任一项权利要求的化合物和可药用载体或赋形剂。
13．权利要求1-11中任一项的化合物用于生产用来治疗下述疾病状态药物的用途，该疾病状态是能够通过抑制磷酸二酯酶Ⅳ或肿瘤坏死因子而调节的疾病，或者是与磷酸二酯酶Ⅳ的功能、嗜曙红细胞积聚或嗜曙红细胞功能有关的病理学疾病。
14．根据权利要求13的用途，其中所述疾病状态为炎性疾病或自身免疫性疾病。
15．根据权利要求13的用途，其中，所述疾病选自：哮喘、慢性支气管炎、慢性肺炎性疾病、慢性阻塞性肺病、特应性皮炎、变应性鼻炎、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、关节炎症、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、特应性湿疹、中风、骨吸收疾病、多发性硬化和炎性肠疾病。
16．根据权利要求13的用途，其中，所述疾病选自：荨麻疹、变应性结膜炎、春季结膜炎、眼发炎、眼变应性反应、嗜酸性肉芽肿、痛风性关节炎和其它关节炎性疾病、成人呼吸窘迫综合征、尿崩症、角化病、脑衰老、多梗死性痴呆、老年痴呆、与帕金森氏病有关的记忆损伤、抑郁症、心脏停跳、间歇性跛行、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、急性呼吸窘迫综合征、脑型疟、矽肺、肺肉样瘤病、再灌注损伤、移植物对宿主反应、同种移植物排斥反应、与感染相关的发热或肌痛、疟疾、HIV、AIDS、ARC、恶病质、疤痕疙瘩形成、疤痕组织形成、pyresis、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、Bechet’s病、过敏样紫癜性肾炎、慢性肾小球性肾炎、白血病、迟发性运动障碍、酵母菌或真菌感染、需胃保护的疾病和与刺激和疼痛有关的神经原性炎性疾病。
17．根据权利要求14的用途，其中，所述疾病为哮喘。
18．根据权利要求14的用途，其中，所述疾病为慢性阻塞性肺疾病或慢性支气管炎。
CN99802710A 1998-02-09 1999-02-08 苯并呋喃－4－甲酰胺和其治疗用途 Pending CN1290266A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9802748.5A GB9802748D0 (en) 1998-02-09 1998-02-09 Benzofurans and their therapeutic use
GB9802784.5 1998-02-09
GBGB9808829.7A GB9808829D0 (en) 1998-04-24 1998-04-24 Benzofurans and their therapeutic use
GB9808829.7 1998-04-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1290266A true CN1290266A (zh) 2001-04-04

Family

ID=26313087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99802710A Pending CN1290266A (zh) 1998-02-09 1999-02-08 苯并呋喃－4－甲酰胺和其治疗用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6066657A (zh)
EP (1) EP1054884A1 (zh)
JP (1) JP2002502851A (zh)
CN (1) CN1290266A (zh)
AU (1) AU2529799A (zh)
CA (1) CA2317478A1 (zh)
WO (1) WO1999040085A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115427385A (zh) * 2020-04-20 2022-12-02 艾伊莱布 苯并吡喃酮化合物的制造方法及用于其的新型的中间体

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003257D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
EP1403328B1 (de) * 2002-09-26 2006-10-25 ILFORD Imaging Switzerland GmbH Kupferkomplex-Monoazofarbstoffe, deren Herstellung und Verwendung
DE60334243D1 (de) * 2002-11-19 2010-10-28 Memory Pharmaceutical Corp Pyridin-n-oxidverbindungen alsphosphodiesterase-4-inhibitoren
US20090221644A1 (en) * 2005-06-30 2009-09-03 Stuart Edward Bradley Gpcr Agonists
US7842713B2 (en) * 2006-04-20 2010-11-30 Pfizer Inc Fused phenyl amido heterocyclic compounds
JP4907746B2 (ja) 2008-09-11 2012-04-04 ファイザー・インク ヘテロアリールアミド誘導体およびグルコキナーゼ活性化因子としてのその使用
NZ595024A (en) 2009-03-11 2013-01-25 Pfizer Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1163493C (zh) * 1995-05-19 2004-08-25 协和发酵工业株式会社 含氧杂环化合物
ES2172695T3 (es) * 1995-12-05 2002-10-01 Darwin Discovery Ltd Carboxamidas y sulfonamidas de benzofurano.
HUP0100042A3 (en) * 1996-05-20 2003-01-28 Darwin Discovery Ltd Cambridge Benzofuran carboxamides medicaments containing the same and their therapeutic use
PT923568E (pt) * 1996-08-19 2003-04-30 Altana Pharma Ag Novas benzofuran-4-carboxamidas

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115427385A (zh) * 2020-04-20 2022-12-02 艾伊莱布 苯并吡喃酮化合物的制造方法及用于其的新型的中间体
CN115427385B (zh) * 2020-04-20 2024-03-01 艾伊莱布 苯并吡喃酮化合物的制造方法及用于其的新型的中间体

Also Published As

Publication number Publication date
US6066657A (en) 2000-05-23
JP2002502851A (ja) 2002-01-29
WO1999040085A1 (en) 1999-08-12
EP1054884A1 (en) 2000-11-29
AU2529799A (en) 1999-08-23
CA2317478A1 (en) 1999-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1028104C (zh) 制备喹诺酮衍生物的方法
CN1042331C (zh) 4,6－二氯－3－取代的－2－羧基吲哚衍生物
CN1281606C (zh) 含氮杂环化合物
CN1100773C (zh) 苯并呋喃羧酸胺和磺酰胺
CN1219131A (zh) 作为tnf抑制剂和pdc－iv抑制剂的喹啉甲酰胺类化合物
CN1114604C (zh) 双环芳基甲酰胺及其治疗应用
CN1353692A (zh) β2－肾上腺受体激动剂
CN1015057B (zh) 哌嗪基-杂环化合物的制备方法
CN1219171A (zh) 苯并呋喃甲酰胺及其治疗用途
AU2006219689A2 (en) Microcrystalline ( 5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl) acetic acid
CN1474818A (zh) 含有稠合杂环化合物或其盐的糖尿病预防或治疗药
CN1259951A (zh) 新化合物
CN1202168A (zh) 作为血清素拮抗剂的喹诺－2(1h)－酮衍生物
CN1094714A (zh) 新的环己烯衍生物
CN1142227A (zh) 新的噻唑烷-4-酮衍生物
CN1290266A (zh) 苯并呋喃－4－甲酰胺和其治疗用途
CN1780838A (zh) 新型二氮杂双环壬烯衍生物
CN1161120C (zh) 多环2-氨基噻唑体系在预防或治疗肥胖的药物制备中的用途
CN1097006A (zh) O-芳基吗啡喃的醚类化合物
CN88100986A (zh) 芳香基哌嗪基-亚烷基苯基-杂环化合物
CN1141940C (zh) 多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途
JPH11508920A (ja) ２，７―置換オクタヒドロ―ピロロ［１，２―ａ］ピラジン誘導体
CN1606556A (zh) 用作腺苷受体配体的三唑并喹啉衍生物
CN1260784A (zh) 作为pdeiv和tnf抑制剂的喹啉衍生物
CN1222152A (zh) 用作5－ht－2c受体拮抗剂的二氢吲哚衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication