CN1260784A - 作为pdeiv和tnf抑制剂的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(i)化合物,其中R1代表C1－6烷氧基(烷基部分任选被一个或多个卤素取代)或硫烷基;Q代表芳基或杂芳基环,通过任何适当的原子连接并任选被一个或多个取代基R5在任何位置取代。所述化合物能够用于治疗疾病,如通过抑制肿瘤坏死因子和/或通过抑制磷酸二酯酶Ⅳ治疗与介导细胞活性的蛋白质有关的疾病。

Description

作为PDEIV和/或TNF抑制剂的喹啉衍生物
发明领域
本发明涉及新颖的喹啉及其制剂以及作为药物的用途。
发明背景
日本专利公报2-184673公开了喹啉磺酰胺类药剂。
US-A-4910193公开了作为适合于治疗5-羟色胺诱导的肠胃紊乱药物的喹啉磺酰胺类药剂，其中磺酰胺中的氮被各种桥连的饱和环系统取代。
US-A-4857301和US-A-5340811公开了分别作为支气管扩张药和抗过敏化合物治疗哮喘的喹啉磺酰胺类药剂。
Trecourt等，在J.Het.Chem.(1995)32 1261中描述了对于吡啶并咔唑合成作为中间体的5-芳基喹啉的制备方法，Trecourt等，在Syn.Commum.(1995)25 4011中描述了对于吲哚并喹啉合成作为中间体的5-苯基喹啉。
由Khalil等，在J.Indian Chem.Soc.(1987)LXIV 42和ibid(1990)67 821中描述了具有抗菌活性的5-杂芳基喹啉和5-杂环基喹啉。
Bayer的系列专利(包括US-A-5304563，EP-A-0582908和EP-A-0545170)公开了作为脂氧合酶抑制剂的2-取代喹啉，包括5-芳基喹啉。
磷酸二酯酶(PDE)和肿瘤坏死因子(TNF)、它们的作用方式及其抑制剂的治疗用途描述于WO-A-9636595、WO-A-9636596和WO-A-9636611中，作为参考在此引入其内容，在这些文献中公开了具有作为PDE和TNF抑制剂用途的磺酰胺。
已知某些喹啉没有相关的治疗活性，包括5，5’-双(8-甲氧基喹啉)，5，5’-双(8-甲氧基喹哪啶)，1-(8-乙氧基-5-喹啉基)-3，4-二氢异喹啉，1-(8-乙氧基-5-喹啉基)异喹啉，2-(8-乙氧基-5-喹啉基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，8-异丙氧基-5-(1-萘基)喹啉，5-甲氧基-8-苯基喹啉，5-甲氧基-8-[2-(t-丁基羰基氨基)苯基]喹啉和5-甲氧基-8-[2-(t-丁基羰基氨基)-5-甲氧基苯基]喹啉。参见Chem.Abs.(1962)57(9)：11159e；Chem.Abs.(化学文摘)(1963)59(6)：6364e；Beugelmans & Bios-Chaussy，J.Org.Chem.(1991)56：2518-2522；和Trècourt et al，J.Heterocyclic Chem.(杂环化学杂志)(1995)32：1261。
本发明概述
本发明基于发现了新颖化合物，所述化合物例如通过抑制肿瘤坏死因子和/或通过抑制磷酸二酯酶IV能用于治疗例如与介导细胞活性的蛋白质有关的疾病，根据本发明，新颖的化合物是式(i)化合物和其药用盐：
Figure A9880623500061
R1代表C1-6烷氧基(烷基部分任选被一个或多个卤素取代)，OH或硫烷基；
R2，R3和R4可以相同或不同，代表H，OR11，COR7，CN，CO2R8，C(＝NOR7)R7，烷基-C(＝NOR7)R7，卤素，CF3，CONR12R13，NR9R10或R7；
R5代表卤素，芳烷基，杂芳烷基，杂环烷基，烷基，羟基，烷氧基，CO2R8，SO2NR12R13，CONR12R13，CN，NR9R10，COR11或S(O)nR11；
R7代表H，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基或杂环烷基，其中的任何一个基团可以任选被R16在任何位置取代；
R8代表H，烷基，芳烷基，杂芳烷基或杂环烷基；
R9代表烷基羰基，烷氧基羰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂环基磺酰基，芳基羰基，杂芳基羰基，杂环基羰基或烷基磺酰基而R10代表H或R11，或NR9R10代表任选被一个或多个R15取代的杂环(如吗啉或哌啶)；
R11代表烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基或杂环烷基；
R12和R13可以相同或不同，各自代表R7，或NR12R13代表任选被一个或多个R15取代的杂环(如吗啉或哌啶)；
R15代表烷基，芳烷基或杂芳烷基；
R16代表卤素，羟基，OR11，NR9R10，CN，CO2H，CO2R11，CONR12R13或COR11；
n代表0-2；而
Q代表芳基或杂芳基环，通过任何适当的原子连接并在任何位置被一个或多个取代基R5任选取代。
取代基和/或可变量的结合可被允许的条件是这样的结合产生稳定的化合物。
本发明详述
合适的药用盐是药用碱性盐和药用酸加成盐，含有酸性基团的一些式(i)化合物形成碱性盐，适当的药用碱性盐包括金属盐，例如碱金属盐如钠盐，或有机胺盐如由乙二胺得到的盐。
含有氨基的一些式(i)化合物形成酸加成盐，合适的酸加成盐包括药用无机盐如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐，以及药用有机酸加成盐如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲硫酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、和葡萄糖-1-磷酸盐，式(i)化合物的药用盐用常规方法制备。
本领域技术人员会理解到，一些式(i)化合物可以一种以上互变异构体形式存在，本发明延至所有的互变异构形式。
可以理解本发明化合物能够含有一个或多个不对称取代的原子，式(i)化合物中一个或多个这些不对称中心的存在能够产生立体异构体，在此情况下，本发明被理解为延至所有的所述立体异构体，包括对映体，非对映异构体，以及包括其外消旋混合物。
在此所用的术语烷基(单独使用或作为另一个基团的一部分使用)包括含有至多6个原子的直链或支链烷基，烷氧基是指烷基-O-基团，其中烷基如前所定义，芳基氧基是指芳基-O-基团，其中芳基如下定义，杂芳基氧基是指杂芳基-O-基团，杂环基氧基是指杂环基-O-基团，其中杂芳基和杂环基如下定义，烷基氨基是指烷基-N-基团，其中烷基如前所定义，芳基氨基是指芳基-N-基团而杂芳基氨基是指杂芳基-N-基团(芳基和杂芳基如下定义)，环烷基包括3-10个碳原子的非芳香环或多环系统，环烷基可以任选被部分非饱和化，芳基指含有6-10个碳原子的碳环基团，芳基烷基是指芳基-烷基基团，其中芳基和烷基如在此所述，杂芳基烷基是指杂芳基-烷基基团而杂环基烷基是指杂环基-烷基基团，烷基羰基是指烷基-CO-基团，其中烷基如前所定义，芳基羰基是指芳基-CO-基团，其中芳基如前所定义，杂芳基羰基是指杂芳基-CO-基团，杂环羰基是指杂环-CO-基团，芳基磺酰基是指芳基-SO2-基团，其中芳基如前所定义，杂芳基磺酰基是指杂芳基-SO2-基团而杂环磺酰基是指杂环-SO2-基团，烷氧基羰基是指烷氧基-CO-基团，其中烷氧基如前所定义，烷基磺酰基是指烷基-SO2-基团，其中烷基如前所定义，羰基氧是指-CO-基团。在芳基或杂芳基环上羰基氧不是取代基是合适的，杂环是指大约5至大约10元单环或多环系统(该系统可以是饱和的或部分不饱和的)，其中环系统中的一个或多个原子是除碳以外选自氮、氧或硫原子的元素。其实例包括吗啉和哌啶，杂芳基是指大约5至大约10元芳香单环或多环的碳环系统，其中环中的一个或多个原子是除碳以外选自氮、氧或硫原子的元素。如果需要，N原子可以是N-氧化物的形式，杂环是指大约5至大约10元饱和的或部分饱和的单环或多环系统，其中环系统中的一个或多个原子是除碳以外选自氮、氧或硫原子的元素，卤素是指氟、氯、溴或碘。
本发明化合物用于治疗TNF介导的疾病症状，“TNF介导的疾病或疾病症状”是指下列任何和所有疾病症状，其中TNF通过TNF本身生产作用或通过TNF导致另一种细胞因子(例如但不限于IL-1或IL-6)被释放而起作用。其中例如IL-1是主要成分并且在应答TNF中加剧其产生或作用或其分泌从而这样的疾病被认为是通过TNF介导的疾病症状。因为TNF-β(也称为淋巴毒素)具有与TNF-α(也被称为恶液质素)接近的同源结构，并且因为它们各自诱导相同的生物反应和与相同的细胞受体结合，因此认为本发明化合物抑制TNF-α和TNF-β，并且除非特别说明否则TNF-α和TNF-β被统称为“TNF”。
本发明涉及按照哺乳类动物的需要调节或抑制酶活性或PDE IV的催化活性的方法和按照哺乳类动物的需要抑制TNF的产生的方法，其中包括对所述哺乳类动物施用有效量的式(i)化合物或其药用盐。
PCE IV抑制剂用于治疗各种过敏和炎性疾病，包括：哮喘、慢性支气管炎、慢性气道阻塞、特应性皮炎、特应性湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎、变态反应性结膜炎、春季结膜炎、眼睛炎症、眼睛的过敏反应，噬酸性肉芽肿、牛皮癣、Bechet’s疾病、erythematosis(红斑)、过敏性紫癜性肾炎、关节性炎症、关节炎、类风湿性关节炎和其它关节炎疾病如类风湿性脊椎炎和骨关节炎、浓毒性休克、败血症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、心肌和大脑的再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素性休克和成人呼吸窘迫综合症。此外、PCE IV抑制剂用于治疗尿崩症和与大脑代谢抑制有关的疾病，如大脑衰老、老年痴呆症(阿尔茨海默氏痴呆)、与帕金森氏疾病有关的记忆损害，抑郁症和多-梗阻性痴呆。PCE IV抑制剂也用于通过神经保护剂活性改善的疾病如心动停止、中风和间歇性跛行综合症。PCE IV抑制剂可以用于治疗迟发性运动功能障碍、局部缺血和亨廷顿氏症，另外、PCE IV抑制剂会有作为胃保护剂的应用。本发明治疗方法的具体实施方案是治疗哮喘。
治疗在此所针对的病毒是由于感染产生TNF的那些病毒和对如通过式(i)TNF抑制剂直接、间接减少复制抑制敏感的病毒，这样的病毒包括但不局限于此：HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹病毒如但不局限于此：带状疱疹和单纯疱疹。
更准确地说、本发明涉及治疗患人类免疫缺损病毒(HIV)的哺乳类动物的方法，其中包括将有效TNF抑制量的式(i)化合物或其药用盐施于所述哺乳类动物。
本发明化合物也可以用于联合治疗除人类以外的需要抑制产生TNF的动物的兽医治疗。治疗、医疗或预防所针对的TNF介导的动物疾病包括如上所述的疾病，特别是病毒感染，所述病毒的实例包括但不局限于此：猫免疫缺损病毒(FIV)或其它逆转录病毒感染如马感染性贫血病毒、羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒、羊的慢性进行性肺病病毒和其它慢病毒。
本发明化合物还用于治疗寄生虫、酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌对TNF的上调敏感或在体内会诱导产生TNF，优选治疗的疾病症状是真菌性脑膜炎。
本发明化合物也可以通过升高感觉神经元中的cAMP来遏抑神经性炎症，因此在与刺激和疼痛有关的炎症中，本发明化合物是镇痛剂、镇咳剂和抗感觉过敏剂。
优选式(i)化合物为药用形式，药用形式尤其是指药用水平的纯度，正常药物添加剂如稀释剂和载体除外，并不包括被认为正常剂量水平下有毒性的物质，药用水平的纯度一般为至少50％，优选75％，更优选90％并进一步优选95％，除外的为正常药物添加剂。
本发明进一步提供了制备式(i)化合物的制备方法，其中R1等如上所述，应当理解官能团如氨基、羟基或羧基存在于下述各种化合物中，当需要保留它们时，需要在任何反应启动以前使其呈保护形式，在该例中，除去保护基团可以是具体反应顺序中的最后一步。所述官能团的合适保护基团对于本领域技术人员来说是显而易见的，具体详细的情况，请参见Wiley Interscience，TW Greene的“有机合成中的保护基团”(Protetire Groups in Organic Synthesis)。因此制备其中R3含有-OH基团的式(i)化合物的制备方法包括使(例如通过氢解或水解)其中R3含有合适的-OP基团的式(i)化合物，其中P代表合适的保护基团(如苄基或乙酰基)脱保护。
应当理解当需要特定式(i)化合物的立体异构体时，通过常规拆分技术可以得到它们，所述技术如高效液相层析或可以通过用合适的同手性起始原料进行在此所述的合成方法。
式(i)化合物的制备方法包括式(ii)溴化物与适当取代的芳基或杂芳基部分例如式(iii)芳基或杂芳基硼酸反应：
Figure A9880623500111
其中R1a代表如式(i)化合物所定义的R1或可转化为R1的基团，同样R2a-R5a代表R2-R5或可分别转化为R2-R5的基团，据此，如果需要，将任选下述基团R1a转化为R1和/或R2a转化为R2和/或R3a转化为R3和/或R4a转化为R4和/或R5a转化为R5。另外，可以将式(ii)溴化物转化为相应的硼酸(用本领域技术人员熟知的标准方法)，也可以将其与芳基或杂芳基卤化物优选溴化物偶合。
该偶合反应可以在本领域技术人员熟知的标准条件例如由Trecourt等在J.Het.Chem.(1995)321261中描述的条件下进行并在此引作参考，式(ii)溴化物的制备描述于WO-A-9744036中，式(iii)硼酸即前面所述的化合物可在市场上购得或用本领域技术人员熟知的标准条件制备。
式(i)化合物也可以通过其它式(i)化合物的相互转化制得，例如其中R6含有羧酸的化合物可以通过适当的水解其中R5含有烷氧羰基(例如甲氧基羰基基团)的化合物制得。
R2-R4含有CO基团例如CO-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-烷基芳基、CO-烷基杂芳基或CO-烷基杂环基的化合物可以从其中R2-R4含有CN基团的化合物通过加入适当的有机金属试剂(如格氏试剂)制得。
进一步举例为其中R2-R4含有肟的化合物可以从其中R2-R4含有羰基的化合物制得。该转换可以用合适的本领域技术人员熟知的标准条件进行。其中R2-R4含有羰基的式(i)化合物可以用本领域技术人员熟知的标准条件(例如在适当的溶剂中用硼氢化钠)还原以提供其中R2-R4含有醇基的化合物。其中R2-R4是烷基的化合物可以用本领域技术人员熟知的标准条件(例如在适当的溶剂中、适当的碱存在下、用水合肼)还原其中R2-R4是CO-烷基的化合物制得。其它的转换可以用其中R2-R4含有羰基的式(i)化合物进行。该转换包括、但不局限于此：还原性氨基化和烷基化。任何一种上述转换均可以在合成的最后或用适当的中间体进行。
可以式(i)化合物或其适当的药用盐和/或其药用溶剂化物本身施用或优选以药物组合物(还包括药用载体)的形式施用。
因此，本发明提供了包括式(i)化合物或其适当的药用盐和/或其药用溶剂化物以及药用载体的药物组合物。
活性化合物可以任何适当的途径配制施用，优选的途径依赖于所需治疗的疾病，并优选单位剂量形式或人类患者可以单独剂型施于自身的形式，组合物方便的是适于口服、直肠、局部、肠胃外施用或通过呼吸道施用，可以设计制剂使活性成分缓慢释放。
在此所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或灌输，本发明化合物除治疗温血动物如大鼠、小鼠、马、牛、羊、狗、猫、等等外，在人类的治疗中也是有效的。
本发明组合物的剂型可以为片剂、胶囊、囊剂、小瓶、粉末、颗粒、锭剂、栓剂、可重制粉末(reconstitutable powders)或液体制剂如口服液或无菌肠胃外溶液或悬浮液，如果合适也将局部制剂考虑进去。
为了得到用药的一致性，优选本发明组合物为单位计量形式。
口服用药单位剂量代表的形式可以是片剂和胶囊，可以含有常规赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料例如微晶纤维、乳糖、糖、玉米-淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂例如硬脂酸镁；崩解剂例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠或微晶纤维；或药用湿润剂如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以通过常规混合、填充、压片等方法制备，可以使用重复混合操作将活性剂彻底分散到使用了大量填充剂的组合物中。
该操作在本领域中是常规过程，根据在正常药物实践中的已知方法，特别是可以用肠衣包裹片剂。
口服液体制剂可以例如乳剂、糖浆或酏剂的形式存在或可以在使用以前与水或其他合适的赋形剂重制的干品形式存在。该液体制剂可以含有常规添加剂如悬浮液、例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶、氢化可食用脂肪；乳化剂如卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯或阿拉伯树胶、无水赋形剂(其中可以包括食用油)例如杏仁油、精制椰子油、油酯如甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；和如果需要还有常规的调味剂或增色剂。
也可以将组合物单独或与惰性载体如乳糖混合作为鼻吸剂或气雾剂或喷雾器用溶液、或作为吹入法用微细粉适当施于呼吸道。在该情况下，合适的活性化合物颗粒具有小于50μm的直径如0.1-50μm，优选小于10μm如1-10μm，1-5μm或2-5μm。如果需要，也可以包括少量其他抗哮喘药和支气管扩张药例如拟交感神经胺如异丙肾上腺素、乙基异丙肾上腺素、沙丁胺醇、去氧肾上腺素和麻黄碱；皮质甾类如氢化泼尼松和肾上腺刺激剂如ACTH。
对于肠胃外给药，流体单位剂量形式用化合物和无菌赋形剂制备，并根据所用浓度，将其悬浮于或溶解于赋形剂中。在制备溶液中，对于注射液，能够将化合物溶解于水中，并在将其填充进合适的小瓶或安瓿并密封以前消毒填料。
辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂能够方便地溶解在赋形剂，为了增强稳定性，在充入小瓶以后将组合物冷冻并在真空下除去水，胃肠外用药物悬浮液以基本相同的方式制备，但是将化合物悬浮于赋形剂中以代替溶解。杀菌不能通过过滤实现，在将化合物悬浮于无菌赋形剂中以前，可以通过将其暴露于环氧乙烷杀菌。有益的是，表面活性剂或湿润剂被包括在组合物中以促进化合物的均匀分布。
根据施用方法、按重量计、组合物可以含有0.1％-99％、优选0％-60％重量的活性物质。
式(i)化合物、如果适当或其药用盐和/或其药用溶剂化物也可以与常规局部用赋形剂混合作为局部制剂施用。
局部制剂可以是例如软膏、乳膏或洗剂，浸溃敷料，胶，胶贴，喷剂和气雾剂，以及可以含有适当的常规添加剂如防腐剂，溶剂以帮助药物在软膏和乳膏中渗透和润滑，制剂可以含有相容的常规载体如乳膏或软膏基质和用于洗剂的乙醇或油醇。
可以用于式(i)化合物或其药用盐(如果适宜)的合适乳膏、洗剂、胶、贴、软膏、喷剂或气雾剂制剂是本领域技术人员熟知的常规制剂，例如，如由Leonard Hill Book出版的Harry’s Cosmeticology标准教科书，Remington’s Pharmaceutical Sciences和英国和美国药典。
按制剂重量计式(i)化合物或其药用盐(如果适宜)占大约0.5-20％，优选大约1-10％，例如2-5％。
用于本发明治疗的化合物剂量依病情、患者的体重和化合物的相对效率在常规范围内变化，然而，如一般规定，合适的单位剂量可以是0.1-1000mg，如0.5-200、0.5-100或0.5-10mg，例如0.5、1、2、3、4或5mg；可以每天一次以上施用该单位剂量，例如每天2、3、4、5或6次，但优选每天1或2次，以使70公斤成人的总日剂量范围为大约0.1-1000mg，即为大约0.001-20mg/kg/目的范围，如0.007-3，0.007-1.4，0.007-0.14或0.01-0.5mg/kg/日，例如0.01、0.02、0.04、0.05、0.06、0.08、0.1或0.2mg/kg/日，该治疗可以持续数周或月。
在此所用的术语“药用”包括适合于人类和兽类所用的物质。
下列实施例举例说明本发明。
实施例    8-甲氧基-2-甲基-5-苯基喹啉
将5-溴-8-甲氧基-2-甲基喹啉(509mg)和苯硼酸(323mg)加到2M碳酸钾水溶液(2ml)、甲苯(10ml)和乙醇(1ml)中，并在氮气氛中回流30分钟，冷却混合物，加入三苯基膦(75mg)和氯化二氯双(三苯基膦)钯(66mg)，在60℃下加热过夜，冷却后，用乙酸乙酯(30ml)稀释反应混合物，用2M碳酸钾水溶液(2×30ml)洗涤有机相、干燥(硫酸镁)、过滤并真空蒸发，得到米色固体的标题化合物(272mg)。
TLC Rf 0.26(二氯甲烷)
Mp 133-134℃
分析方法
用于证实式(i)化合物磷酸二酯酶IV抑制活性的实验是由Schilling等在Anal.Biochem.(生化分析)216：154(1994)中.Thompson和Strada在Adv.Cycl.Nucl.Res.8：119(1979)中和Gristwood和Owen在Br.J.Pharmacol.(英国药理学杂志)87：91P(1986)中公开的标准实验方法。
在这些实验中，式(i)化合物表现出的活性水平与用于治疗磷酸二酯酶IV相关疾病的药物所表现的水平一致。
式(i)化合物对于抑制人类外周血单核细胞(PMBC’s)的TNF产生作用如下测定：PMBC’s从新采血液或由标准方法的“白细胞层(Buffycoats)″中制得，在抑制剂存在和不存在下的RPMI1640+1％胎牛血清中铺出细胞，加入LPS(100ng/ml)并在95％空气/5％CO2气氛中、在37℃温度下孵育该培养基，用市售试剂盒，由ELISA方法测试悬浮物的TNFα。
皮肤噬酸细胞增多模型中的体内活性通过用Hellewell等在Br.J.Pharmaco.111：811(1994)和Br.J.Pharmaco.110：416(1993)中所述的方法测定，在肺模型中活性用Kallos和Kallos在Int.Archs.Allergy Appl.Immunol.73：77(1984)和Sanjar等在.Br.J.Pharmaco.99：679(1990)中所述的方法测定。
另外的肺模型由Broadley等在Pulmonary Pharmaco.(肺药理杂志)7：311(1994)，J.immunological Methods(免疫方法杂志)190：51(1996)和British J.Pharmaco.116：2351(1995)中描述，所述另外的肺模型允许测定早期或晚期哮喘反应的抑制和气道超活性的抑制。
缩写
LPS      脂多糖(内毒素)
ELISA    酶联免疫吸附实验

Claims (16)

1.用于治疗的通式(i)化合物和其药用盐：其中
R1代表C1-6烷氧基(烷基部分任选被一个或多个卤素取代)或硫烷基；
R2，R3和R4可以相同或不同，代表H，OR11，COR7，CN，CO2R8，C(＝NOR7)R7，烷基-C(＝NOR7)R7，卤素，CF3，CONR12R13，NR9R10或R7；
R5代表H或选自卤素，芳烷基，杂芳烷基，杂环烷基，烷基，羟基，烷氧基，CO2R8，SO2NR12R13，CONR12R13，-CN，NR9R10，COR11和S(O)nR11的取代基；
R7代表H，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基或杂环烷基，其中的任何一个基团可以任选被R16在任何位置取代；
R8代表H，烷基，芳烷基，杂芳烷基或杂环烷基；
R9代表烷基羰基，烷氧基羰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂环基磺酰基，芳基羰基，杂芳基羰基，杂环基羰基或烷基磺酰基而R10代表H或R11，或NR9R10代表被一个或多个R15任选取代的杂环；
R11代表烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基或杂环烷基；
R12和R13可以相同或不同，各自代表R7，或NR12R13代表被一个或多个R15任选取代的杂环；
R15代表烷基，芳烷基或杂芳烷基；
R16代表卤素，羟基，OR11，NR9R10，CN，CO2H，CO2R11，CONR12R13，或COR11；
n代表0-2；而
Q代表芳基或杂芳基环，通过任何适当的原子连接并任选被一个或多个取代基R5在任何位置取代；
条件是Q不是其中含有N原子的5-元环在2位连接到喹啉核上并在4，5-位稠合到6-元环上的双环系统。
2．如权利要求1定义的(i)化合物，与用途无关，不包括5，5’双(8-甲氧基喹啉)，5，5’-双(8-甲氧基喹哪啶)，1-(8-乙氧基-5-喹啉基)-3，4-二氢异喹啉，1-(8-乙氧基-5-喹啉基)异喹啉，2-(8-乙氧基-5-喹啉基)-1，2，3，4-9氢异喹啉，8-异丙氧基-5-(1-萘基)喹啉，5-甲氧基-8-苯基喹啉，5-甲氧基-8-[2-(叔-丁基羰基氨基)苯基]喹啉和5-甲氧基-8-[2-(叔-丁基羰基氨基)-5-甲氧基苯基]喹啉。
3．如权利要求1或2的化合物，其中R1是任选被一个或多个卤素取代的烷氧基。
4．如上述任一权利要求的化合物，其中R2是H，烷基，CF3，或烷氧基烷基。
5．如上述任一权利要求的化合物，其中R3和/或R4是H。
6．如上述任一权利要求的化合物，其中R5是H，CO2R8或CONR12R13。
7．如上述任一权利要求的化合物，其中Q是单环。
8．如权利要求7的化合物，其中Q是苯基或吡啶基。
9．如权利要求1的化合物，所述化合物是8-甲氧基-2-甲基-5-苯基喹啉。
10．治疗用的药物组合物，包括任一上述权利要求的化合物和药用载体或赋形剂。
11．权利要求1-9任一权利要求中的化合物在制备用于治疗能够由磷酸二酯酶IV或肿瘤坏死因子抑制介导的疾病、与磷酸二酯酶IV的功能、噬酸性粒细胞蓄积或噬酸性粒细胞功能有关的病理症状的药物中的用途。
12．权利要求11的用途，其中疾病是指炎症或自体免疫疾病。
13.权利要求11的用途，其中疾病选自：哮喘、慢性支气管炎、慢性肺炎、慢性气道阻塞、局部皮炎、过敏性鼻炎、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、关节性炎症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、特应性湿疹、中风、骨吸收性疾病、多发性硬化和炎性肠病。
14.权利要求11的用途，其中疾病选自：荨麻疹、、变态反应性结膜炎、春季结膜炎、眼睛炎症、眼睛的过敏反应，噬酸性肉芽肿、痛风性关节炎和其他关节炎症、成人呼吸窘迫综合症、尿崩症、角化病、大脑衰老、多-梗阻性痴呆、老年痴呆症、与帕金森氏疾病有关的记忆损害、抑郁症、心动停止、间歇性跛行综合症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、脓毒症、败血症性休克、内毒素性体克、革兰氏阴性脓毒症、毒素性休克综合症、急性呼吸窘迫综合症、脑型疟、硅肺、肺结节病、再灌输损伤、移植物抗宿主反应、异体移植物排斥反应、与感染有关的发烧或肌痛、疟疾、HIV、AIDS、ARC、恶病质、疤痕形成、疤痕组织形成、pyresis、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、Bechet’s疾病、过敏紫癜性肾炎、慢性肾小球性肾炎、白血症、迟发性运动功能障碍、酵母或真菌感染、需要胃保护的疾病和与刺激和疼痛有关的神经炎症疾病。
15.权利要求12的用途，其中疾病为哮喘。
16.权利要求12的用途，其中疾病为慢性气道阻塞性疾病或慢性支气管炎。
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