JPS6013767A - ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は新規な２〜フェニル−４，５−ビス（４−メト
キンフェニル）ピリミジン誘導体を提供する。本化合物
は−プロスタグランジン合成阻害物質−鎮痛物質−抗炎
症物質、抗関節炎物質、解熱性物質および抗血栓物質と
して活性であり、しかも光毒性の副作用は低い。

ある特定の２−アリールチオ−４，５−ビス（４−メト
キノフェニル）ピリミジン類については、対応するイミ
ダゾール化合物よりも抗炎症物質９トしての活性か低い
ことが教示されている（　Ｊ　、　Ｈｅ　Ｌ。

Ｃ１１ｅｌｎ、　、１９　、１１６２（１９８２）参照
）。

発明の構成 本発明は詳しくは式ＣＩ） （以下余白） 〔式中−には水素、トリフルオロメチル、フルオロ、タ
ロローブロモまたはヨードを表わす。〕で表わされる化
合物およびその製薬上許容される塩を提供する。

式（月で表わされる化合物は化学的には２−フェニル−
４，５−ビス（４−メトキンフェニル）ピリミジン類と
称される。好ましい化合物群は−ｋがプロモークロロま
たはフルオロである式（Ｉ−で表わされる化合物である
。特に好ましい化合物は−ハロ蒔換基がフェニル環の４
位に置換［−でいる化合物である。。

本発明化合物は次の反応工程式により製造し得る。

（以下余白） 図　■ （ＩＶ’） 〔式中、ｑは４−メトキシフェニル−にはＣ，、−Ｃ４
アルキルを表わし−には前記と同意義である。］図１に
従って２市販のデスオキソアニソイン０１）をエナミノ
ン（ＩＩＩ）に変換する。このエナミノンは文献公知で
あり（Ｊ、　Ｈｅ５　Ｃｈｅｍ、　、　１９．１１６５
（１９８２））−そこでは−デスオキシアニンインをビ
ス（ジメチルアミノ）＼−【−ブトギシメタンと共にジ
メチルホルムアミド中で加熱して”ｌｋ　Ｍしている。

または、上記エナミノンはデスオキシアニソインをジメ
チルホルムアミド・ジアルキル・アセタールと共に−好
ましくは他の溶媒の非存在下で、加熱還流することによ
っても製造できる。

得られたエナミノンを所望のベンズアミジン（ＩＶ）と
反応させて対応する生成物（１）を得る。エナミノンと
ベンズアミジンの反応は−ベンゼンまたはトルエンなど
の非反応性溶媒中、筒部て−好ましくは反応液の還流温
度で実施する。またーこの反応は水素化ナトリウム、好
ましくはカリウム・Ｌ−ブトキシドーなどの塩基の添加
を要し、１モル当量の塩基を用いるが−アミジンを塩の
型で用いる場合はそれ以上のモル当量を用いる。

アミジン中間体（ＩＶ）は対応するイミノエステル■）
から製造し−このイミノエステルは適当なベンゾニトリ
ル誘導体（ＶＩ）から製造する。このニトリル／イミノ
エステル／アミジン又換は、ニトリルをアルコール（Ｒ
’ＯＨ）および無水塩化水素ガスの存在下にイミノエス
テルに変換する標準的ビナ−反応アミジン合成である。

上記イミノエステルをアンモニアで処理して対応するア
ミジンを得て、これを普通は酸付加塩として単離する。

本発明のトリフルオロメチル誘導体は、対応するヨウ化
アリールをビス（トリフルオロメチル）水銀、銅および
Ｎ−メチル−２−ピロリジノンと共に加熱することによ
って製造してもよい。

式（Ｉｌで表わされる化合物を製造するのに要する出発
物質および試薬は、市販されているか、当分野で既知で
あるか、または当分野で既知の方法により製造し得る。

本発明の製薬上許容される酸付加塩には、塩酸−硝酸−
！ｊン酸−硫酸、臭化水素酸−ヨウ化水素酸などの無機
酸から誘導される塩ならひに脂肪族および芳香族スルホ
ン酸などの非毒性強有機酸から誘導される塩などが挙げ
られる。従ってこのような製薬上許容される塩として硫
酸塩−硝酸塩一塩酸塩、臭化水素酸塩−ヨウ化水素酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロ
ロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩−ナフタレンー
１−スルホン酸塩−ナフタレン−２−スルホン酸塩およ
びその類似塩などが挙げられる。

こｐようにして、本発明は式＋Ｉ）で表わされる化合物
またはその製薬上許容される塩を製造するに際して− （ａ）式（ＩＩＩ） て表わされるエナミノンを塩基の存在下に式（■）〔式
中−には前記と同意義である。〕 て表わされるベンズアミジンと反応させるか−（ｂｌ　
Ｒがヨードである成田の化合物をビス（トリフルオロメ
チル）水銀−銅およびＮ−メチル−２−ピロリジノンと
共に加熱してｋがトリフルオロメチルである式１）の化
合物を得るか−または（（Ｊ　式１）で表わされる化合
物を造塩反応に刺すことを特徴とする製造方法をも提供
する。

本発明化合物の特徴は経口投与で有効なことであるが、
経口−直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内
投与などの種々の経路により、通常は医薬組成物の形に
して投与し得る。この組成物は製剤分野において公知の
方法で製造し一少なくとも１種の活性化合物を含有する
。従って一本発明は式（Ｉｌで表わされる化合物を活性
成分とし、製薬上許容される担体と共に含有して成る医
薬組成物を包含する。

本発明の組成物を製造するに際して、活性成分を一通常
は、担体と混合するか、担体で希釈するか、または−カ
プセル、サシニー（５ａＣ１１ｅＬ　）　＝シー１−　
（ｐａｐｅｒ　）もしくは他の保持体の形状にした担体
内に封入する。担体を希釈剤として利用する場合、担体
は活性成分に対して賦形剤、添加剤または媒体として利
用する固体−半固体または成体であればよい。従って、
本組成物は、錠剤−丸剤、散剤、ロゼンジ、サンニー、
カッニー（ｃａｃｈｅＬ）、工’）　キ’／　／ｌ／Ａ
１１ｌ、懸濁剤、乳剤、溶液、ンロツプ剤、エアロゾル
（固体としてまたは７（１１体媒体中で）、活性化合物
を秒・すえば１０重毒％まで含有する軟膏、軟質および
硬質ゼラチンカプセ／Ｌ／。

原剤−滅菌注射用溶液ならびに滅菌封入散剤の形にする
ことかできる。

適当な担体のＶｌは−ラクトースーデキストロース、ス
クロース−ソルビトール、マンニトール、デンプン、ア
ラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸エステル、
トラガカント、ゼラチン−ケイ酸カルシウム、微晶質セ
ルロースーポ１１ビニルピロリドン、セルロース、水、
シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチ
ルモＬ　＜　ｉ−！プロピル、タルク、ステアリン酸マ
グネシウムまたは鉱油などである。本製剤は一更に一滑
沢剤、湿潤剤−乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤または
矯味剤を包含し得る。本発明の組成物は、当分野でよく
知られているように一対象に投与後、活性成分か即座に
、持続的にまたは遅延して放出され本発明の新規化合物
の哺乳動物における経口吸収は、式（１）で表わされる
化合物を脂質含有賦形剤に混じて投与すると大いに商め
られる。脂質賦形剤には、油、油懸濁液、ステロールエ
ステル類、ろう、ビタミンＡエステル類、植物性曲（コ
ーン油−ココナッツ油、サフラワー油など）、動物性脂
肪（ラード、鯨ろうなと）、リン脂質および合成トリグ
リセリド（中鎖ト１）グリセリド（ＭＣ”ｌ、Ｃ８〜Ｃ
１ｏ鎖）、長鎖トリグリセリド（Ｌ　ＣＴ、　Ｃ，。

〜Ｃ１８鎖）など）か包含される。

添加剤も加えることができ、添加剤にはグリコール類（
ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールな
と）−セルロース−デンプンナトが包含される。

本化合物と油のン昆合物を哺乳動物が速やかに消化吸収
し得る場合は、浦だけを用いて本化合物を投与？１ツる
が一油性乳剤が好ましい投与形式である。好ましい油性
乳剤は、本化合物をコーン油に溶解したものを１０％ア
ラビアゴム溶液で乳化して製造スるコーン油／アラビア
ゴム乳剤である。

乳化剤としては、アラビアゴム、１１ン脂質（ｖ８えは
レシチン）、ゼラチンおよびコレステロールなどの天然
乳化剤ならびにグリセ１１ンモノステアリン酸エステル
のようなグリセリンエステル、ソルビタンモノパルミチ
ン酸エステル（Ｓｐａｎ　４０　）のようなソルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノパ
ル２チン酸エステル（１’ｗｃｃｎ　４０）−ポリオキ
シエチレンンルビタンモノオレイン酸エステル（Ｔｗｅ
ｅｎ　８０　）などのポリオキシエチレンソルビクン脂
肪酸エステルおよびポＩＪオキシエチレングリコールモ
ノステア１１ン緩エステルのようなポ１１オキシエチレ
ングリコールエステルなどの合成乳化剤が挙げられる。

他の投与形態には−カプセル、スラｊｌ　−−＠　副剤
などの液体または固体単位投与剤型が含まれる。

列えばｍ−形態として脂肪に溶解した本化合物を含有す
る硬質ゼラチンカプセルかある。ます、本化合物を液体
状態の脂肪に溶解して固化し一均一な無定形の溶液を得
る。これを粉状にして硬質ゼラチンカプセルに入れる。

要ずれは−ここに乳化剤も加え得る。

または、軟質ゼラチンカプセルのような液体単位投与剤
型を用いて本化合物を投与してもよい。

このカプセルは本化合物と許容される脂質賦形剤のスラ
リーを機械的にカプセル内に封入することにより製造す
る。カプセル内に封入せずにスラ１１−だけを投与する
こともできる。

更に別の液体単位投与剤型は懸濁剤であり−これはアラ
ビアゴム、トラガカントーメチルセルロースなどの懸濁
剤を補添したンロップ賦形剤で製造する。

更に他の投与形態には一子め脂肪性食餌を与えた哺乳動
物に本化合物を経口投与する方法かあり、こうすること
により食餌から得た脂肪を脂質含有賦形剤として使用で
きる。本化合物は哺乳動物に投与する前に細かく粉砕し
てアラビアゴムのような界面活性剤で被覆する。

従って、本発明の一つの好ましい側面は、式（１）で表
わされる化合物の有効■を製薬」−許容される脂質含有
賦形剤と共に含有する製剤である。製剤化するに際して
界面活性剤または乳化剤を加えてもよい。

本発明の別の好ましい側面は、式（Ｉｌで表わされる化
合物℃有効量を製薬上許容される界面活性剤含有賦形剤
と共に含有する製剤である。本製剤は対象となる暉乳動
物が脂肪性食餌を摂取するときまたは摂取したのちに投
与する。

好ましくは、本組成物を、活性成分をおよそ５〜５００
ｍｇ−通常はおよそ２５〜３ｏｏｍ’ｉずつ含有する単
位投与剤型に製剤化する。「単位投与剤型」とは−所望
の治療効果を生じるように算出された既定量の活性物質
を望ましい製剤担体と共に含有する、ヒトの患者を含め
た哺乳動物に対する単位投与量として適した物理的に区
分される単位を意味する。

本活性化合物は広範囲の用量に亘って有効である。υり
えば−１日当りの投与量は、通常、およそ０．５〜３０
０　Ｑ／／に９の範囲にある。ヒト成人を治療するには
−およそ１〜５０〜／〜の範囲の量を１回または数回に
分けて投与するのが好ましい。

しかし−化合物の実際の投与量は、治療すべき状態、投
与する化合物の種類、投与経路の種類、個々の治療対象
の年齢、体重および反応ならひに治療対象の重症度など
Ｑ）関連した諸条件に照らして一医師により決定される
ので、上記の投与（ｇは如（＝１なる意味においても本
発明の範囲を限定するものではないことは理解されると
ころである。

以下に実施例を示して出発物質、中間体および本発明化
合物の製造法を更に例示するが、本実施・レリは単に例
を示したに過ぎず、如何なる意味においても本発明の範
囲を限定するものではない。

実施θ１１１ ２−（４−クロロフェニル）−４，５−ヒス（４−メト
キンフェニル）ピリミジン Ａ、（４−メトキンフェニル）ｌ：１−（４−メトキン
フェニル）−２−ジメチルアミノビニル」ケトンの製造 デスオキシアニソイン５．２３ｇをＮ、Ｎ−ジブチルホ
ルムアミド・ジメチル・アセタール２５　ｍｌに懸濁し
て２２時間加熱還流した。還流時には固形物は溶解した
か一冷却すると再ひ懸濁液になった。

溶媒を真空除去して所望の標記中間体を得て、これを更
に精製することなく次の反応に用いた。一部をスケリＢ
（Ｓｋｃｌｌγ１３）から結晶化して精製上記中間体を
得た。

元素分析　Ｃ，，１−１２１ＮＯ３ 計算値：　Ｃ，７３，２９；Ｉｌ、６．８０　；Ｎ、４
．５０実６１り値：Ｃ・７．３．０４．　；　Ｈ・６．
５３　；Ｎ　、　４．３４Ｂ、４−クロロベンズイミド
酸エチル・塩酸塩の製造 ４−クロロベンゾニトリル４７．０！７をエタノール６
００ｍ１に懸濁し、氷／アルコール浴で冷却した。ここ
に無水塩化水素ガスを温度を１０℃以下に維持しなから
４時間通気すると、反応液は懸濁液から黄色溶液となっ
た。ガス添加を止めたのち、溶液を一晩冷蔵庫内に放置
した。この溶液を諷過し、真空蒸発して所望の標記中間
体６３．５３２を得た。ｍｐ、ｉ６よそ１７０〜１７３
℃。

Ｃ，４−クロロベンズアミジン・塩酸塩の製造４−クロ
ロベンズイミド酸エチル・塩酸塩２５．０ｇをメタノー
ル１００艷に溶解し−アセトン／トライアイス浴で一７
８℃に冷却した。この溶ｌ没に液体アンモニア約７５ｍ
１を加えて呈温にし、−晩攪拌して一蒸発乾固した。残
渣をエタノール１５〇−に溶解して酢酸エチル８００ｍ
１．中に注加し、得られた沈澱をｒ取して所望の標記中
間体１８８ｆ３５’を得た。ｍｐ、およそ２４０〜２４
５℃。

元素分析　Ｃ７Ｔ−（８Ｃ１２Ｎ２ 計算値：　Ｃ，４，４，０１；Ｈ，４，２２；Ｎ、１４
．６６　；ＣＡ’、３７．１１ 実測値：　Ｃ，４３，７８；ＩＩ・４．４７　；Ｎ１４
．５５　；Ｃ７？、３６．８６ １）、２−（４−クロロフェニル）−４，５−ビス（４
−メトキンフェニル）ピリミジンの製造（４−メトキン
フェニル）［：１−’（４−メトキンフェニル）−２−
ジメチルアミノビニル〕ケトン９．３４グー４−クロロ
ベンズアミジン・塩酸塩５．７３Ｐおよび力１１ウム・
［−ブ１−キンドロ、７３りをトルエン２００ｍ１に懸
濁し−２，５時間還流して室温て一晩Ｊｔｌ拌した。こ
の懸層液を水２００ｍ１゜すって２回洗浄し一水洗浄液
を合してトルエン１００ｄで逆抽出した。トルエン溶液
を合して飽和食塩水１００ｍ１で洗浄し、有機溶液を硫
酸ナト１１ウムて乾燥して真空蒸発した。残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーで精製して適当な分画を蒸発
乾固し、スケ１７　Ｂから結晶化して標記の目的物質３
．９７９を得た。ｍｐ、およそ１５１〜１５３℃。

元素分析　Ｃ２，［−ｒ、、Ｃ／　Ｎ２Ｏ２計算値：　
Ｃ，７１，５５；Ｈ，４，７５；Ｎ、６．９５；ＣＩ！
、８．８０ 実測値：　Ｃ、７，１，８０；ｒ−ｒ、４．６２　；Ｎ
　、６．９７　；Ｃ１，９，０５ 実施例２ ２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ビス（４−メ
トキノフェニル）ピリミジン ４−フルオロベンゾニトリルから実施例１の方法に従っ
て標記生成物を製造した。ｍＰ、およそ１２９〜１３０
℃。

元素分析　Ｃ２４Ｉ−Ｔ、ＱＦＮ２０２計算値：Ｃ・７
４．６０；Ｈ，４，９６；Ｎ、７．２５実測値：　Ｃ，
７４，８７；Ｈ，５，１５；Ｎ、７．２８以下の製剤例
では活性成分として本発明の医薬化合物のいずれかを用
いればよい。

実施例３ 硬質ゼラチンカプセルを下記成分を用いて製造する。

量（ｍ７／カプセル） 活性化合物　２５０ 無水デンプン　２００ ステアリン酸マグネシウム　１０ 上記成分を混合して硬質ゼラチンカプセルに４６０　ｍ
Ｖずつ充填する。

実施す１１４ 錠剤を下記成分を用いて製造する。

量（ｍ７７錠） 活性化合物　２５０ 微品質セルロース　４００ 蒸した二酸化ケイ素　１０ ステア１１ン酸 上記成分を混和し一重量６６５”’Ｙずつの錠剤に打錠
する。

実施グ」５ 下記成分を含有するエアロゾル溶液を製造する。

重量％ 活性成分　ｏ、２５ エタノール　２９．７５ プロペラント２２　７０ （クロロジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合してプロペラント２２の
一部に加え−−３０℃まで冷却して充填装置に移す。所
望量をステンレス容器に入れ、残りのプロペラントで更
に希釈する。バルブユニットを容器に取付ける。

実施例６ 活性成分を６０〜ずつ含有する錠剤を以下のようにして
調製する。

活性成分　６０■ デンプン　４５ｍｆ／ 微品質セルロース　３５ｍ７ ボリビニルピロリドン　４ｍ？ （１０％水溶液として） カルボキシメチルデンブンナトリウム　４．５　”！ス
テアリン酸マグネシウム　０．５’　ｍ’！タルク　１
ｍｌ１＋ 全量　１５０ｍグ 活性成分、デンプンおよびセルロースヲハ４５メツツユ
アメリカ局方篩に通して完全に混合し、これをポリビニ
ルピロリドン溶液と混合して厘１４メツシュのアメリカ
局方篩に通す。このようにして得た顆粒を５０〜６０℃
で乾燥して厘１８メツンユのアメリカ局方篩に通す。こ
こに予め＆　６０メツシユのアメリカ局方篩に通したカ
ルボキシメチルデンブンナトリウムーステア１１ン酸マ
グネシウムおよびタルクを加えて混合したのち、打錠機
で打錠して重量１５０〜ずつの錠剤を得る。

実施例７ 医薬を８０ｍ７すつ含有するカプセルを以下のようにし
て調製する。

活性成分　８０■ デンプン　５９ｍ７ 微品質セルロース　５９７ｎ９ ステアリン酸マグネシウム　２〜 全量　２００　”Ｐ 活性成分、セルロース−デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混和してに４５メツンユのアメリカ局方篩
に通し、硬質ゼラチンカプセルに２００　ｍ！ｉ’ずつ
充填する。

実施例８ 活性成分を２２５　ｍｉｉ’ずつ含有する圧側を９、下
のようにして調製する。

活性成分　２２５　”ｉｉ’ グ１１セリン飽和脂肪酸エステル　全量を２０００■と
する量 活性成分を１ｆ６０メツンユアメリ力局方篩に通し、予
め必要最小限の熱で溶融しておいたグＩＪセリン飽和脂
肪酸エステル中に）Ｖ濁する。これを名目容量２７の圧
側鋳型に注入し、冷却させる。

実施例９ 用量５ｍｌ当り医薬５０ｍ７を含有する懸副剤を以下の
ようにして調製する。

活性成分　５０　ｍ７ カルボキシメチルセルロースナトリウム　５０ｍ９ノロ
ツブ　１．２５ｍＡ！ 安息香酸溶液　０．１０．ｄ 矯味剤　適量 着色剤　適量 精製水　全量５−とする量 医薬成分をＩ４５メツンユのアメリカ局方篩に通し、カ
ルボキンメチルセルロースナトリウムおよびンロップと
混合して均一なペーストとする。

安息香酸溶液、矯味剤お上ひ着色剤を少量の水で希釈し
て４押下に加える。所望量とする量の水を加える。

発明の効果 本発明化合物はプロスタグランジン合成阻害物質、鎮痛
物質−抗炎症物質、抗関節炎物質、解熱性物質および抗
血栓物質として−特に鎮痛物質および抗炎症物質として
有用である。その上一本化合物は光毒性の副作用か低い
ことか示された。

本発明で提供する化合物の鎮痛活性は、標準的マウスラ
イジング測定法で測定した。ライジングは、腹筋の溶縮
−後肢の伸展および体幹の回転を以って特徴づけられ、
Ｃｏｘｉ準株雄性アルピノマウスで誘発した。体重１８
〜２４グのマウスを一晩絶食させ、酢酸（０，６０％）
の腹腔内投与によりライジングを誘発する３時間前に、
胃管により、コーン油／アラビアゴム乳濁赦（５％）に
混シテ被験化合物を与えた。各処置群は５匹のマウスで
構成した。酢酸投与の５分後から１０分間観察し、処１
１群毎にその間のライジングの総数を計測した。

対照群では観察期間中に合計４０〜６０回のライジング
がみられた。下記第１表に本発明の特定の化合物につい
て得た代表的試験結果を示す。マウスライジング測定法
の結果は、被験動物において誘発されたライジングを５
０％抑制するのに要する被験化合物の有効経口（ｐ、　
ｏ、　）用量（ＥＩＪ５ｏ。

ｍ９／に？）で現わす。

第　１　表 下記実施例パ　マウスライジングの １　０．９９ ２　１．４８ 本発明の特定の化合物について−ラットでのアジュバン
ト誘発性浮腫による後肢腫脹および伺損傷活性を調べた
。アジュバント誘発性関節炎による後肢腫脹に対する抑
制度を定量するために、下記２相の炎症状態を用いた。

（１）第１次および第２仄注入後肢腫脹、（２）第２仄
非注入後肢１川脹。一般的に（２）の炎症は注入後肢で
の炎症誘発から約１１日後に発生する現象である。

１群５匹のラットには処理を施さなかった（無処ｄ対照
群）。アジュバント関節炎は、雄性Ｌｃｗｉ　ｓ　−Ｗ
ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒラット＜２００〜２１０５’）にお
いて−試験１白目に一加熱殺菌して凍結乾燥したマイコ
バクチ１１ウム・ツベルクロンス（Ｍｙｃｏ−ｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ　ｔｕｂａｒｃｕｌｏｓｉｓ）［Ｃａ１１月
ｏｃｌ＋ｅｍ　−１’ｅｒｒｉｇｅｎ　−Ｃ：ｌの０．
５％鉱油野濁液０．１　ｍＡ’を右後肢中に１回皮下接
種注入することにより誘発した（Ｗｉｎｔｅｒ　ｅｔ、
　ａＩ！、　、Ａｒｔｈ　−Ｒｈｅｕｍ、　、ｇ　、　
３ｇ４−３ｇ７（１９６６）記載方法の変法）。１４日
日目非注入後肢の容量か無処直の対照群のそれよりも少
なくとも０．５ｍ１Ｊａ上大きくなった動物だけを選ん
で以下の実験をした。１群１０匹のラットにはこれ以上
の処ｉ＆を施さなかった（“ＴＢ対照群”）。各被験化
合物はアジュバント注入後１５白目から継続して２９日
ｆａマチ（ｌ　ｓ回）−コーン油／アラビアコ゛ム乳濁
液として経口日用量を胃管を通じてラット（各群５匹）
に投与した。後肢容量はスタータム（ＳＬａＬｂａｍ）
圧力変換器およびデジタル型電圧計を用いて水銀−換に
より測定した。注入および非注入後肢容量は共に１４．
１６．１８．２１．２３゜２５．２８および３０日目抜
測定した。非注入後肢の１４日日目ら３０日目抜での容
量を測定して、Ｔ１３対照群、無処置対照群および薬物
処置動物毎にコンピューターでグラフ化し一曲線下面積
を算出して、その差（ＴＢ対照群−無処置対照群、薬物
処置動物−無処置対照群）をめた。結果を第２表に示す
。

第　２　表 炎症による非注入後肢容同増加に対する抑制（１４日日
目ら３０日目抜で） 下記実施例！　１回宛用量、ｐ　、　ｏ、抑制率“の化
合物　（■／Ｋｙ、１５回）　（％）１　２５　７４ ２　１０　７０ 釆　抑制率Ｃ％）は、１４．１６．１８．２１．２３　
。

２５．２８および３０日目抜ついて非注入後肢の平均容
量をグラフ化して得られる曲線上面積の差がａ：薬物処
置動物でのＡＵＧ ｂ　：ＴＢ対照群でのＡＵＧ Ｃ：無処置対照群でのＡＵＧ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　式（１） ［式ＣＬ　Ｒは水素−トリフルオロメチル−フルオロ−
   クロロ−ブロモまたはヨードを表わす。〕で表わされる
   化合物およびその製薬上許容される塩。 （２）２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ビス（
   ４−メトキンフェニル）ピリミジンまたはその製薬上許
   容される塩である特許請求の範囲（１）記載の化合物。 （３）　２−（４−クロロフェニル）−４，５−ビス（
   ４−メトキンフェニル）ピリミジンまたはその製薬上許
   容される塩である特許請求の範囲（１）記載の化合物。 （４２式ＣＩ） Ｃ式中、Ｒは水素−トリフルオロメチル、フルオロ、タ
   ロローブロモまたはヨードを表わす。］で表わされる化
   合物またはその製薬上許容される塩を製造するに際して
   、 （ａ）式（Ｉ［） で表わされるエナミノンを塩基の存在下に式（ＩＶ）〔
   式中、技は前記と同意義である。〕 て表わされるベンズアミジンと反応させるか、（ＩＪＪ
   　Ｒかヨードである式（ＩＪの化合物をビス（トリフル
   オロメチル）水銀、銅およびＮ−メチル−２−ピロリジ
   ノンと共に加熱してｋがトリフルオロメチルである式（
   Ｉｌの化合物を得るか、または（Ｃ）　式中で表わされ
   る化合物を造塩反応に付すことを特徴とする製造方法。 （５１活性成分として式（１） 〔式中−Ｒは水素、トリフルオロメチル、フルオロ、ク
   ロロ、ブロモまたはヨードを表わす。〕で表わされる化
   合物またはその製薬上許容される塩を含有する製剤。 （６）　製薬上許容される脂質含有賦形剤を含有する特
   許請求の範囲（５）記載の製剤。