CN1287555A - 具有tnf和pde－iv抑制活性的杂环化合物n－氧化物 - Google Patents

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Abstract

式(i)的N－氧化物及其药学上可接受的盐,其中R1是CH3、CH2F、CHF2或CF3;R2是CH3或CF3;R3是F、Cl、Br、CN或CH3;R4是H、F、Cl、Br、CN或CH3。它们用作治疗剂,如治疗炎症。

Description

具有TNF和PDE-Ⅳ抑制活性的杂环化合物N-氧化物
本发明涉及新的杂环化合物和它们的制剂以及药物用途。
EP-A-0498722描述了作为血管紧张素A2和内皮素抑制剂的喹啉衍生物。
WO-A-9744036和US专利号5804588描述了磷酸二酯酶和肿瘤坏死因子(TNF)的作用模式及其抑制剂的治疗功用，其内容在此引作参考。这些出版物具体公开了具有这种抑制活性的喹啉酰胺化合物。
本发明提供了具有治疗功用的新的化合物，特别是用于治疗与介导细胞活性的蛋白质相关的疾病，例如，通过抑制TNF和/或PDE Ⅳ。根据本发明，该化合物是具有式(ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 9980195400051
其中
R1是CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R2是CH3或CF3；
R3是F、Cl、Br、CN或CH3；
R4是H、F、Cl、Br、CN或CH3。
概括地讲，本发明的化合物是WO-A-9744036中一些具体公开的游离碱的相应N-氧化物。这些新化合物具有更好的溶解性、改良的代谢稳定性和改良的药动学曲线，实施例8化合物是特别优选的。
本发明还提供了对处于需求中的哺乳动物，介导或抑制其PDE Ⅳ的酶活性或催化活性的方法，或者抑制其TNF生成的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效量的式(ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
附图所示是本发明的化合物和用来比较的已知化合物的pKs数据对试验鼠口服剂量所作的曲线。
一些含有碱基的式(ⅰ)化合物形成酸加成盐，适当的酸加成盐包括药学上可接受的无机盐，如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐，以及药学上可接受的有机酸加成盐，如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐和葡萄糖-1-磷酸盐。式(ⅰ)化合物药学上可接受的盐采用常规方法制备。
本发明化合物可以通过相应的游离碱进行N-氧化反应来制备。该游离碱是已知的，或者可以按照WO-A-9744036公开的方法制备。例如，制备式(ⅰ)化合物可以在溶有乙酸的适当溶剂中，如氯仿，用过乙酸处理游离碱；或者在乙酸中使用过氧化氢处理。
本发明包括预防和治疗TNF介导的疾病或疾病症状，它们是指任何一种和所有TNF起因的疾病症状一由TNF本身的生成所致，或者是由于TNF引起另一种细胞因子(cytokine)如IL-1或IL-6的释放所致，但不仅限于此例。例如，IL-1为主要成因的疾病症状，若它的产生或作用的加剧或消匿应答于TNF，则被认为是一种由TNF介导的疾病症状。由于TNF-β(也被称作淋巴细胞毒素)与TNF-α(也被称作恶病质素cachectin)具有亲密的结构同源性，而且各自产生相似的生物应答以及结合相同的细胞受体，所以TNF-α和TNF-B均可通过本发明化合物受到抑制，且在本文中，除另有特别指明外，两者统称为“TNF”。
PDE Ⅳ抑制剂用于治疗各种过敏性疾病和炎症，包括：哮喘、慢性支气管炎、特应性湿疹、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季性结膜炎、眼部炎症、眼部过敏性反应、嗜酸性肉芽瘤、银屑病、Bechet’s疾病、红斑狼疮、类过敏性紫癜肾炎、关节炎(jointinflammatory)、关节炎、类风湿关节炎和其它关节炎疾病如类风湿脊椎炎和骨关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩氏疾病、心肌和大脑的再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素休克、成年呼吸窘迫综合症；此外，PDE Ⅳ抑制剂还用于治疗尿崩症、以及与脑代谢受阻相关的疾病，如脑衰、老年痴呆症(阿尔茨海默疾病)、与帕金森病相关的记忆受损、抑郁症、多梗塞性痴呆；PDE Ⅳ抑制剂还用于那些通过神经保护剂作用改善的疾病，诸如心搏停止、中风和间歇性跛行。此外，PDE Ⅳ抑制剂还可用作胃保护剂。本发明治疗方法的一个具体实施方案是治疗哮喘。
所要治疗的病毒是那些感染后产生TNF的病毒，或那些对式(ⅰ)TNF抑制剂的抑制作用(如直接或间接地减少复制)敏感的病毒。这类病毒包括，但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹族病毒，例如带状疱疹和单纯性疱疹，但不限于此例。
本发明特别涉及一种治疗受害于人类免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳动物的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予抑制TNF有效量的式(ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明化合物除了用于人以外，还可以用于兽医对处于TNF生成抑制需求的动物所进行的治疗。对动物的治疗，无论治疗性的或预防性的，所针对的TNF介导的疾病包括上述的疾病症状，但尤其包括病毒感染，这类病毒的例子包括，但不限于猫科免疫缺陷病毒(FIV)和其它逆转录病毒感染，如马接触性贫血病毒、羊关节炎病毒、visna病毒、maedi病毒和其它慢病毒属。
本发明化合物也可用于治疗寄生物、酵母菌和真菌的感染，所述酵母菌和真菌对TNF的增量调节敏感或者在体内引起TNF的生成。优选治疗的疾病是真菌性脑膜炎。
式(ⅰ)化合物优选为药学上可接受的形式。药学上可接受的形式是指，除去常用的药物添加剂如稀释剂和载体之外，药学上可接受的纯度级别，并且在常用剂量下不含有任何毒性物质。除去常用的药物添加剂外，药学上可接受的纯度级别通常至少为50％，优选75％，更优选90％以及进一步优选95％。本文所用的术语“药学上可接受的”包括适于人用和兽用的物质。
式(ⅰ)化合物或适当情况下它们的药学上可接受的盐和/或药学上可接受的溶剂化物，可以自身形式给药，或优选以包括药学上可接受的载体的药物组合物形式给药。
因此，本发明提供了药物组合物，其包括式(ⅰ)化合物或适当情况下它们的药学上可接受的盐和/或药学上可接受的溶剂化物，和药学上可接受的载体。
可以将活性化合物进行制剂，以便以适当的途径给药，优选的途径取决于所需治疗的疾病，并且优选以单位剂量形式或者病人可以以单一剂量自己给药的形式。组合物最好适于口服、肠道、局部、非肠道给药或通过呼吸道给药。可以制成活性成分缓释制剂。
本文所用的术语“非肠道”包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射或灌注技术。除了治疗恒温动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等以外，本发明化合物对人的治疗也是有效的。
本发明组合物可以是片剂、胶囊、药囊剂、小瓶装剂型、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、重组粉剂，或液体制剂如口服液、或非肠道给药无菌溶液或悬浮液，适当情况下，还可以考虑局部制剂。
为了获得给药的一致性，优选本发明组合物是单位剂量形式。口服给药的单位剂量形式可以是片剂和胶囊，并且可以含有常用的赋型剂如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄耆胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如微晶纤维素、乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁；崩解剂，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的润湿剂，如硫酸月桂酯钠盐。
固体口服组合物可以通过混合、填充、压片等常规方法制备，可以重复进行混合操作以使得活性成分分散于使用大量填充剂的组合物中。
这些操作是本领域常规技术，片剂可以按照常规制药业中熟知的方法进行包衣，尤其是肠衣。
口服液制剂可以是，如乳剂、糖浆或酏剂形式；或者以干躁形式存在，使用前用水或其它适当的载体再重组。这些液体制剂可以含有常规的添加剂，例如，悬浮剂如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶、氢化食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、山梨醇单油酸酯、或阿拉伯胶，非水性载体(可包括食用油)如杏仁油、精馏椰子油、油性酯(如甘油酯、丙二醇酯)、或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙基酯、或山梨酸；如果需要，也包括调味剂和着色剂。
组合物的形式还可以是适于呼吸道给药的嗅剂或烟雾剂或喷雾用的溶液，或者微粉吹入剂，可以单独使用或与惰性载体(如乳糖)一起使用。在这种情况下，活性化合物颗粒的粒径宜小于50μm，如0.1-50μm，优选小于10μm，如1-10μm，1-5μm或2-5μm。在适用的情况下，可以加入少量其它抗哮喘和支气管扩张药，例如，类交感神经胺如异丙肾上腺素、N-异丙基乙基降肾上腺素、沙丁胺醇、苯福林或麻黄碱；皮质类固醇如泼尼松龙；以及肾上腺刺激素如ACTH。
对于非肠道给药，流体单位剂型可用化合物和无菌载体制备，并根据所用的浓度，将其悬浮或溶解于载体中。制备溶液时，可将化合物溶解于注射用水，并进行过滤灭菌，然后装入适当的小瓶或安瓿并密封。
佐剂如局麻剂、防腐剂和缓冲剂最好是可以溶于载体中的。为了提高稳定性，可将组合物充入小瓶比与真空下除去水后进行冷冻。非肠道悬浮液基本上按照相同方法制备，只是将化合物悬浮而不是溶解于载体中，并且灭菌不能采用过滤来进行。化合物可以在悬浮于无菌载体之前，曝置在氧化乙烯中进行灭菌。组合物中最好包括表面活性剂或润湿剂以有利于化合物的均匀分散。
依据不同的给药方式，组合物中可以含有0.1％-99％重量，优选10％-60％重量的活性物质。
式(ⅰ)化合物或在适当情况下它们的药学上可接受的盐和/或溶剂化物可以和常用的局部赋型剂一起以局部制剂形式给药。
局部制剂形式可以是，例如油膏、乳膏或洗液、浸渗敷剂、凝胶、凝胶棒、喷雾剂和气雾剂，并可以含有适当的常用添加剂如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂以及油膏和乳膏中的软化剂。这种制剂可以含有可配伍的常用载体，如油膏基或乳膏基以及洗液中的乙醇或油醇。
对于式(ⅰ)化合物或在适用情况下它们的药学上可接受的盐，适用的乳膏、洗液、凝胶、凝胶棒、油膏、喷雾剂或气雾剂是本领域已知的常规制剂，例如，在标准教科书如由LeonardHill Books出版的Harry所著的“美容学”，Remington所著的“药物科学”以及英国和美国药典中所述。
在制剂中一般含有约0.5％-20％，优选约1-10％，例如2-5％重量的式(ⅰ)化合物或在适用情况下它们的药学上可接受的盐。
本发明用于治疗的化合物剂量一般会依据疾病的严重性、患者的体重以及化合物的有关药效而不同。但在一般情况下，适当的单位剂量可以是0.1-1000mg，如0.5-200、0.5-100，或者0.5-10mg，如0.5、1、2、3、4或5mg；该剂量可以一天多次给药，例如2、3、4、5、或6次，但优选每天1或2次，对70kg体重的成人而言，全日剂量约为0.1-1000mg，即约为0.001-20mg/kg/天，如0.007-3、0.007-1.4、0.007-0.14，或者0.01-0.5mg/kg/天，如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.08、0.1、0.2mg/kg/天，这种治疗可以持续数周或数月。分析方法
用来证实式(Ⅰ)化合物对磷酸二酯酶Ⅳ抑制活性的试验是Schilling等人，Anal.Biochem，216：154(1994)、Thompson和Starda，Adv.Cycl.Nucl.Res.，8：119(1979)以及Gristwood和Owen，Br.J.Pharmacol，87：91P(1986)公开的标准方法。
在这些试验中，式(ⅰ)化合物在不同浓度下所显示的活性与那些用于治疗磷酸二酯酶Ⅳ相关疾病症状的化合物相一致。
式(ⅰ)化合物对人外周血液单核细胞(PMBC’s)中TNF生成的抑制能力按如下进行测定，PMBC’s以标准方法从新鲜血液或“血沉棕黄层Buffycoats”制备。在有或没有抑制剂的条件下，将细胞置于RPMI1640+1％胎牛血清培养皿中，加入LPS(脂多糖(内毒素)，100ng/ml)，并将培养物与95％空气/5％二氧化碳气氛下和37℃孵育22小时。用市售试剂盒通过ELISA(酶联免疫吸附测定)测定上清液中的TNFα。
采用Mauser等人，Am.Rev.Respir.Dis.148：1623(1993)和Am.J.Respir.Crit.Care Med.152：467(1995)所述的方法测定在豚鼠肺模型中的活性。
在鼠的右颈主动脉插管采集血样，测定本发明化合物的药动学曲线，静脉注射给药时，将化合物制成适当的制剂，例如10％v/v DMSO/水，50％v/vPEG400/水，并且从左颈静脉插入给药，给药后5分钟、0.5、1、2、4、6和8小时采样。在某些情况下，给药后12小时还要进行采样。将每个血样经离心得到血浆，采用标准方法测定药物浓度，如沉淀蛋白后进行液相色谱-质谱分析。
所得结果列表如下，并表示在附图中。附图是鼠口服给药后的pK数据曲线，PC(血浆浓度，ng/ml对t(时间，小时)作图。表示实施例8化合物，·表示游离碱。新化合物的优点是显而易见的。
实施例8 游离碱
剂量(iv)(mg/kg)剂量(po)(mg/kg)Cmax(po)(ng/kg)AUC-last(po)(ng·h/kg)t1/2(po)(h) 1330453016920 13108868604.5
实施例8化合物在pH7水中的溶解度是0.2mg/ml，相同条件下，相应的游离碱的溶解度为0.002mg/ml，其它实施例化合物也显示出认可的溶解度。
以下实施例阐明了本发明。中间产物1  2-三氟甲基喹啉-8-醇
将8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉(10.0g)于48％的氢溴酸(40ml)中的溶液搅拌过夜，反应混合物倒入水(200ml)中，用46-48％氢氧化钠溶液调节pH至12.5，用二氯甲烷(2×25ml)萃取后，将水层加入37％盐酸溶液酸化至pH5.3，该混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有机萃取液用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得到白色固体产物(9.3g)。M.S.[M+H]214中间产物2    8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-三氟甲基喹啉
在室温下，将2-三氟甲基喹啉-8-醇(11.5g)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.9g)和三乙胺(6，5g)于二氯甲烷(60ml)中的溶液搅拌过夜，反应混合物用水(2x50ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得到白色固体产物(17.9g)。M.S.[M+H]328
按照类似方法制备下一中间产物。中间产物3    8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基喹啉
从8-羟基喹啉(10g)制备，得到橙色油状产物(17g)。TCL Rf 0.90(10％甲醇的乙酸乙酯)中间产物4    5-溴-8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-三氟甲基喹啉
在15℃，将8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-三氟甲基喹啉(17.5g)于二氯甲烷(100ml)中的溶液和N-溴代丁二酰亚胺(10.5g)反应，反应混合物于20℃搅拌25分钟，用1％亚硫酸钠溶液(100ml)和水(50ml)洗涤，分出有机层，以硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，得到暗色油状产物(21．4g)。M.S.[M+H]406
按照类似方法制备下一中间产物。中间产物5    5-溴-8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基喹啉
从8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基喹啉(0.63g)制备，得到黄色油状产物(0.66g)。TCL Rf 0.90(二氯甲烷)中间产物6    5-溴-2-三氟甲基喹啉-8-醇
将5-溴-8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-三氟甲基喹啉(21g)于甲醇(150ml)中的溶液和37％的盐酸(5ml)和水(5ml)反应，反应混合物于室温下搅拌12小时，并在45℃搅拌2小时，真空除去溶剂，残留物在10％氢氧化钠溶液(100ml)和二氯甲烷(50ml)之间进行分配，将水层用37％盐酸溶液中和至pH7.2，用二氯甲烷(4×50ml)萃取，合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，得到米色固体产物(9.3g)。
M.S.[M+]292
中间产物7    5-溴-2-甲基喹啉-8-醇
将5-溴-8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基喹啉(16.3g)于四氢呋喃(500ml)中的溶液和滴加的氟化四丁铵溶液(1.0M四氢呋喃溶液，54ml)反应，混合物搅拌10分钟，用二氯甲烷稀释(750ml)并用水(3×250ml)洗涤，有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，得到橙色油，以甲醇重结晶得到白色固体产物(7.65g)。
TCL Rf 0.58(10％甲醇的乙酸乙酯)中间产物8    5-溴-8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉
往5-溴-2-三氟甲基喹啉-8-醇(12.0g)于二噁烷(120ml)的溶液中，加入47％的氢氧化钠溶液(12ml)，混合物加热至78℃，鼓泡通入氯二氟甲烷(7.4g)反应3小时，冷却时，化合物以水(80ml)进行稀释，并在真空下除去溶剂，所得浆状物过滤，滤饼用二氯甲烷(50ml)、再用水(50ml)洗涤，分出有机层，水层以二氯甲烷(50ml)萃取，合并的有机萃取液用100ml 0.5％的氢氧化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，残留物移至叔丁基甲基醚(100ml)，将得到的浑浊溶液过滤，真空除去溶剂，得到灰白色固体产物(11.7g)。M.S.[M+H]342
按照类似方法制备下一中间产物。中间产物9    5-溴-8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉
从5-溴-2-甲基喹啉-8-醇(1.0g)制备，得到棕色固体，以甲醇重结晶提纯得到灰白色固体产物(0.96g)。TCL Rf 0.86(50％乙酸乙酯的己烷)中间产物10    8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸
将5-溴-8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉(6.0g)、三苯基膦(0.3g)、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(0.15g)、47％氢氧化钠溶液(4.5g)和水(12ml)于四氢呋喃(50ml)中所形成的混合物，在7巴压力下用一氧化碳充入Parr压力反应器中，将其加热至100℃24小时。冷却并放出反应混合物后，将其在氢氧化钠溶液(1.5g溶于50ml)和叔丁基甲基醚(100ml)之间进行分配，有机溶液用氢氧化钠溶液(2×1.5g溶于50ml)萃取，合并的水萃取液与活性炭(1.5g)搅拌15分钟，然后过滤，滤液用37％盐酸溶液酸化至pH4，过滤分离出米色沉淀物，并用水(20ml)洗涤，粗产物通过甲苯进行重结晶提纯，得到米色固体产物(1.8g)。M.S.[M+H]308
按照类似方法制备下一中间产物。中间产物11    8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸
从5-溴-8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉(5.72g)得到棕色固体产物(2.88g)。TCL Rf 0.60(10％甲醇的二氯甲烷)中间产物12    8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯
将8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(0.5g)于二氯甲烷中的溶液与4-硝基苯酚(0.25g)、4-二甲基氨基吡啶(催化量)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.35g)作用，混合物在室温下搅拌12小时，反应混合物用水(50ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，二氯甲烷洗脱，得到米色固体产物(0.47g)。TCL Rf 0.75(5％乙酸乙酯的二氯甲烷)
下述中间产物按照类似方法制备。中间产物13    8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯
从8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(0.50g)制备，用硅胶柱层析纯化，50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到黄色固体产物(0.63g)。TCL Rf 0.73(10％甲醇的二氯甲烷)中间产物14    8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯
从8-甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(0.60g)制备，得到黄色固体标题化合物(0.75g)。TCL Rf 0.64(50％乙酸乙酯的己烷)中间产物15    8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-氯吡啶-4-基)酰胺
在氮气气氛下，往搅拌的4-氨基-3-氯吡啶(136mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入氢化钠(60％分散于油中，42mg)，反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯(200mg)并继续搅拌18小时，真空除去溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到白色固体产物(155mg)。TCL Rf 0.3(50％乙酸乙酯的己烷)
下述中间产物按照类似方法制备。中间产物16    8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺
从8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-4-羧酸4-硝基苯基酯(500mg)和4-氨基-3-甲基吡啶(170mg)制备，用硅胶柱层析纯化，10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到浅黄色固体产物(200mg)。TCL Rf 0.55(10％甲醇的乙酸乙酯)中间产物17    8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯吡啶-4-基)酰胺
从8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯(466mg)和4-氨基-3-氯吡啶(283mg)制备，用硅胶柱层析纯化，15％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到白色固体产物(297mg)。TCL Rf 0.26(15％乙酸乙酯的二氯甲烷)中间产物18    8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯吡啶-4-基)酰胺
从8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯(480mg)和4-氨基-3，5-二氯吡啶(360mg)制备，用硅胶柱层析纯化，20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到白色固体产物(424mg)。TCL Rf 0.42(20％乙酸乙酯的己烷)中间产物19    8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟吡啶-4-基)酰胺
从8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸4-基苯基酯(390mg)和4-氨基-3，5-二氟吡啶(120mg)制备，用硅胶柱层析纯化，10％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到白色固体产物(180mg)。TCL Rf 0.27(15％乙酸乙酯的二氯甲烷)中间产物20    8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟吡啶-4-基)酰胺
从8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯(425mg)和4-氨基-3，5-二氟吡啶(282mg)制备，用硅胶柱层析纯化，5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到白色固体产物(162mg)。TCL Rf 0.34(5％甲醇的二氯甲烷)中间产物21    8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯吡啶-4-基)酰胺
在氮气气氛下，往搅拌的4-氨基-3-氯吡啶(124mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氢化钠(60％分散于油中，52mg)，反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-4-酰氯(360mg)并继续搅拌18小时，真空除去溶剂，所得残留物在乙酸乙酯(2×50ml)和水(50ml)之间进行分配，分出有机层，以硫酸镁干燥，过滤并在真空下除去溶剂，用硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱，得到淡粉色固体产物(330mg)。TCL Rf 0.41(乙酸乙酯)M.P.192-194℃
下一中间产物按照类似方法制备。中间产物22    8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺
从8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-4-酰氯(430mg)和4-氨基-3-甲基吡啶(170mg)制备，用硅胶柱层析纯化，10％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到白色固体产物(160mg)。TCL Rf 0.29(10％甲醇的乙酸乙酯)中间产物23    8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺
在室温和氮气气氛下，搅拌8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-4-甲酸(0.50g)于二氯甲烷(30ml)的溶液，加入草酰氯(0.28g)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，继续搅拌过夜。真空除去溶剂，得到8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-4-酰氯(650mg)白色固体。
在氮气气氛下，往搅拌的8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-4-酰氯(650mg)于二氯甲烷(40ml)的溶液中，加入三乙胺(0.68ml)和4-氨基-3-氯吡啶(352mg)，反应混合物搅拌18小时，真空除去溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到浅白色固体产物(563mg)。TCL Rf 0.53(10％甲醇的二氯甲烷)
下一中间产物按照类似方法制备。中间产物24    8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二甲基吡啶-4-基)酰胺
从8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-4-酰氯(500mg)和4-氨基-3，5-二甲基吡啶(210mg)制备，与丙酮和乙醚一起研磨进行纯化，10％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色固体产物(82mg)。TCL Rf 0.42(10％甲醇的二氯甲烷，含有1％氢氧化铵)实施例1    8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺
在室温下，将过乙酸(36-40％乙酸溶液，0.1ml)加入到8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-吡啶-4-基)酰胺(50mg)的氯仿(10ml)溶液中，搅拌过夜后，反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释并用水(20ml)洗涤，有机相以硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到白色固体，用柱层析纯化，10％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到白色固体产物(25mg)。TCL Rf 0.2(10％甲醇的乙酸乙酯)M.P.244℃(分解)
以下实施例按照类似方法制备。实施例2     8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺
从8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-吡啶-4-基)酰胺(261mg)制备，得到米色固体产物(223mg)。TCL Rf 0.4(乙酸乙酯)M.P.212-213℃实施例3    8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺
从8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-吡啶-4-基)酰胺(50mg)制备，得到米色固体产物(25mg)。TCL Rf 0.7(10％甲醇的乙酸乙酯)M.P.261．5-262.5℃实施例4    8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟-1-氧吡啶-4-基)酰胺
从8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟-吡啶-4-基)酰胺(120mg)制备，室温下搅拌两周，期间加入过量的过乙酸(4×0.5ml)，柱层析纯化，以5-10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到黄色固体产物(28mg)。TCL Rf 0.09(5％甲醇的二氯甲烷)M.P.268-269℃(分解)实施例5 8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟-1-氧吡啶-4-基)酰胺
从8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟-吡啶-4-基)酰胺(160mg)制备，室温下搅拌两周，期间加入过量的过乙酸(3×0.1ml)，柱层析纯化，以15％乙酸乙酯的二氯甲烷递增至10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到黄色固体产物(120mg)。TCL Rf 0.69(2％甲醇的二氯甲烷)M.P.219-220℃实施例6    8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺
从8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基-吡啶-4-基)酰胺(316mg)制备，在过乙酸(2×0.18ml)存在下搅拌两天，柱层析纯化，以10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到白色固体产物(267mg)。TCL Rf 0.25(10％甲醇的二氯甲烷)M.P.210-212℃实施例7     8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺
从8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二甲基-吡啶-4-基)酰胺(56mg)制备，在过乙酸(2×0.05ml)存在下搅拌两天，柱层析纯化，以1％氢氧化铵/10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到白色固体产物(37mg)。TCL Rf 0.22(1％氢氧化铵/10％甲醇的二氯甲烷)M.P.237-239℃实施例8    8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺
在过乙酸(36-40％乙酸溶液，0.1ml)存在下，将8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-吡啶-4-基)酰胺(200mg)在氯仿中，于50℃搅拌5天，另加入过乙酸(0.1ml)，再加热反应2天，柱层析纯化，以10％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到白色固体产物(123mg)。TCL Rf 0.17(10％甲醇的乙酸乙酯)M.P.280-281℃实施例9    8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺
按照与8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺相似的方法，从8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-吡啶-4-基)酰胺(415mg)制备，柱层析纯化，以1％氢氧化铵/10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到米色固体标题化合物(360mg)。TCL Rf 0.5(1％氢氧化铵/10％甲醇的二氯甲烷)M.P.244-245℃实施例10    8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺
在室温、氮气气氛和分子筛存在下，将氢化钠(60％分散于油中，0.11g)加入到搅拌的3-甲基-1-氧吡啶-4-基胺(0.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，搅拌1小时后，加入8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸4-硝基苯基酯，搅拌反应过夜，真空除去溶剂，残留物在乙酸乙酯(50ml)和水(2×50ml)之间进行分配，有机相以硫酸镁干燥，并进行真空浓缩，残留物用少量乙酸乙酯洗涤，得到浅黄色固体产物(50mg)。TCL Rf 0.27(1％三乙胺/20％甲醇的二氯甲烷)M.P.231.5-233.5℃实施例11     8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺
在室温、氮气气氛下，将三乙胺(0.55ml)和4-二甲氨基吡啶(催化量)加入到搅拌的3-甲基-1-氧吡啶-4-基胺(0.23g)的二氯甲烷(40ml)悬浮液，加入8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-酰氯盐酸盐(0.6g)，搅拌反应过夜，真空除去溶剂，残留物在乙酸乙酯(50ml)和水(3×50ml)之间进行分配，滤出有机相中的沉淀物，45℃下进行真空干燥，得到白色固体产物(0.2g)。TCL Rf 0.12(乙酸乙酯)M.P.249.5-250.5℃

Claims (10)

1．具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中
R1是CH3、CH2F、CHF2或CF3；
R2是CH3或CF3；
R3是F、Cl、Br、CN或CH3；
R4是H、F、Cl、Br、CN或CH3。
2．权利要求1的化合物，选自：
8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺
8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺，
8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺，
8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟-1-氧吡啶-4-基)酰胺，
8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氟-1-氧吡啶-4-基)酰胺，
8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺，
8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺，
8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺，
8-二氟甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺，
8-二氟甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺，
8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3-甲基-1-氧吡啶-4-基)酰胺。
3．权利要求1的化合物，它是8-甲氧基-2-三氟甲基喹啉-5-甲酸(3，5-二氯-1-氧吡啶-4-基)酰胺。
4．任一前述权利要求的化合物在用于制备用来治疗疾病症状的药物中用途，该疾病可以通过磷酸二酯酶Ⅳ或肿瘤坏死因子的抑制而得以控制，或者该疾病是一种与磷酸二酯酶Ⅳ功能、嗜酸性细胞蓄积或嗜酸性细胞功能相关的病理症状。
5．权利要求4的用途，其中所述疾病是炎症或自身免疫疾病。
6．权利要求4的用途，其中所述疾病选自哮喘、慢性支气管炎、慢性肺炎、慢性气道阻塞性疾病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、银屑病、关节炎、类风湿关节炎、关节炎(joint inflammatory)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏疾病、特应性湿疹、中风、骨吸收疾病、多样性硬化疾病和肠炎。
7．权利要求4的用途，其中所述疾病是荨麻疹、过敏性结膜炎、春季性结膜炎、眼部炎症、眼部过敏性反应、嗜酸性肉芽瘤、痛风性关节炎和其它关节炎疾病、成年呼吸窘迫综合症、尿崩症、角化病、脑衰、多梗塞性痴呆、老年痴呆症、与帕金森病相关的记忆受损、抑郁症、心搏停止、间歇性跛行、类风湿脊椎炎、骨关节炎、脓毒症、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合症、急性呼吸窘迫综合症、脑型疟、矽肺、肺肉状瘤、再灌注损伤、移植排异反应、同种移植排异反应、与感染相关的发烧和肌痛、疟疾、HIV、AIDS、ARC、恶病质、瘢痕瘤形成、疤组织形成、发热、全身性红斑狼疮、Ⅰ型糖尿病、Bechet’s疾病、类过敏性紫癜肾炎、慢性肾小球性肾炎、白血病、迟发性(tarditive)运动障碍、酵母菌或真菌感染、需要胃保护的疾病、与刺激相关的神经炎以及疼痛。
8．权利要求4的用途，其中所述疾病是哮喘。
9．权利要求4的用途，其中所述疾病是慢性气道阻塞性疾病或慢性支气管炎。
10．权利要求4-9任一项的用途，其中所述化合物如权利要求3所定义。
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