CN1328555A - 吡啶并吡嗪化合物的新的盐及其结晶 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰ)表示的新的吡啶并吡嗪化合物的盐,其溶剂化物及它们的结晶,它们具有优异的溶解性和稳定性。

Description

吡啶并吡嗪化合物的新的盐及其结晶
                     技术领域
本发明涉及作为医药用的吡啶并吡嗪化合物的新的甲磺酸盐，更详细地说本发明涉及提供式(I)表示的4-[3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基]-2-(3-吡啶甲基)-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪的甲磺酸盐(以下称为化合物(I))、它的溶剂化物(水合物、乙醇合物等)及其结晶，还提供它们的新的药学用途。
Figure A9981361700081
                      技术背景
式(A)表示的吡啶并吡嗪化合物，即4-[3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基]-2-(3-吡啶甲基)-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(以下称为游离碱(A))及其盐酸盐(以下称为盐酸盐(B))是公知的，记载于PCT公开公报WO96/01825。
Figure A9981361700091
                    发明的公开
游离碱(A)在制药时对水的溶解性不好，其盐酸盐在稳定性方面存在问题，需要提高其溶解性和稳定性。
本发明人为了提高游离碱(A)作为医药的可利用性，以提高其溶解性和稳定性为目的，对游离碱(A)的各种盐进行研究的结果，发现了本申请的化合物(I)，而且发现本申请的化合物(I)具有和游离碱(A)同样强的磷酸二酯酶IV(PDE-IV)抑制活性和强的肿瘤坏死因子(TNFα)产生抑制活性，并且具有干扰素(INFγ)和白细胞介素(IL-2，IL-4，IL-5，IL-10等)产生抑制活性。由于上述作用，发现其对于炎症部位的巨噬细胞，淋巴细胞，嗜曙红细胞和中性白细胞的各种炎症细胞的浸润具有抑制作用，从而完成了本发明。
本发明的化合物(I)是新的，其和游离碱(A)比较时，对于注射用蒸馏水和生理食盐水的溶解性高，而且和盐酸盐比较时，与乙醇配合时的结晶性和稳定性高。
化合物(I)到目前为止发现有6种不同的多晶体，本发明人确立了各种结晶体的制造方法，将各晶型命名为结晶A01型，A09型，A16型，A20型，A30型，A43型，这些结晶型的特征以X射线粉末衍射的衍射图(图1-6)为基础。
在上述结晶中，A20型是无水物，A30型是水-乙醇合物，其它是水合物。
在上述各种特性中，多晶型总是比游离碱(A)及盐酸盐(B)优异。最优选的是A16型，当评价其稳定性，溶解性及吸收性时发现，其固体状态或配合时的结晶结构的变化最小并具有改进了的溶解性。
A16型结晶实质显示了数据3记载的粉末X射线衍射特性。粉末X射线衍射是使用菲利普制造的[MPD1880]粉末X射线衍射仪测定的，衍射条件是X射线单色CuKα。另外下述图1-6得到的数据1-6分别显示了在2θ值增加顺序中的重新排列。
本发明的多晶型实质上只是满足下述图1-6表示的相应衍射数据，不要求有严密的一致性。数据1：A01型结晶
衍射角：2θ(°)＝2.78，5.59，14.98，16.73，19.79，24.61，26.07：数据2：A09型结晶
衍射角：2θ(°)＝7.72，10.07，13.69，15.23，20.26，21.03，24.74，25.17；数据3：A16型结晶
衍射角：2θ(°)＝2.86，5.63，20.86，22.31，23.88，25.93；数据4：A20型结晶
衍射角：2θ(°)＝12.50，19.28，21.50，23.16，25.38；数据5：A30型结晶
衍射角：2θ(°)＝7.72，10.03，13.61，20.05，24.18；数据6：A43型结晶
衍射角：2θ(°)＝7.08，12.20，21.33；
本发明的化合物(I)不仅如游离碱(A)同样有强的磷酸二酯酶IV(PDE-IV)抑制活性和强的肿瘤坏死因子(TNFα)产生抑制活性，并且具有干扰素(INFγ)和白细胞介素(IL-2，IL-4，IL-5，IL-10等)产生抑制活性，由于上述作用，发现其对于炎症部位的巨噬细胞，淋巴细胞，嗜曙红细胞和中性白细胞的各种炎症细胞的浸润具有抑制作用。
在肝炎领域中，特别是因为潜在的肝细胞坏死抑制活性和炎症细胞浸润抑制活性，本发明的化合物(I)特别用于治疗病毒性[A-E型，G型，疱疹病毒(单纯性疱疹1和2，带状疱疹病毒，巨细胞病毒，EB病毒，腺病毒等)，付粘液病毒等]，自免疫性，药物性(过敏性)肝炎和中毒性(过量服用对乙酰氨基酚，扑蝇覃属/蘑菇中毒，工业溶剂等)，虚血性(肝静脉闭塞)，高体温，恶性细胞肝浸润，Wilson’s病，脂肪肝等的肝病的爆发期，急性期和慢性期。
本发明的化合物(I)可以防止从各种肝炎向肝硬化，肝癌的转移，对于原发性胆汁性肝硬化有效，而且预期有作为肝移植和肝部分切除后的肝保护剂(活体肝移植时用于对供体给药)的效果。
在眼科领域，有希望对以下眼病有效：以所谓TNFα是组织障碍和瘢痕产生的病因的砂眼(砂眼：砂眼衣原体感染，Infection andImmunity  Vol.64(1996) 3273-3279；同上Vol.65(1997)1003-1006)，以嗜曙红细胞为主体的炎症细胞浸润和炎症性细胞激动素起重要作用的过敏性(炎症性，特异反应性)结膜炎，非特异性的使用磷酸二酯酶抑制剂的己酮可可碱(pentoxifylline)点眼药引起的兔眼压降低，曾报道(Europian Journal of PharmacologyVol.258(1994)85-94)的在调节眼压中cAMP起重要作用的青光眼，伴随其它疱疹，HIV等病毒感染的眼炎，其它小鼠病态模型(Experimental autoimmune uveoretinitis)中显示抗TNFα抗体和Rolipram有效性(Investigative Ophthalmology & Visual ScienceVol.37(1996)2211-2218，同上，同上Vol.40(1999)942-950)的葡萄膜炎(眼色素层炎)。
最近很多报道指出，TNFα和INFν在免疫细胞中对于AIDS病毒的增殖起重要作用，即由于抑制TNFα产生的效果，试图给AIDS患者服用己酮可可碱(Journal of Cardiovascular Pharmacology Vol.25Suppl 2(1995)S139-42)。另外曾报道PDE-IV抑制剂由于细胞激动素能够抑制HIV的增殖信号(Journal of VirologyVol.72(1998)4712-20)，本发明的化合物(I)也有希望作为AIDS的治疗剂。
对于其它疾病，根据游离碱(A)能够抑制嗜曙红细胞浸润和在迟发性哮喘模型中有效，期望本发明化合物对于哮喘和慢性闭塞性肺病有效[Chronic Obstructive Pulmonary Disease(COPD)]，另外本发明化合物对于治疗特异性皮炎有效。
考虑到上述用途，作为具有磷酸二酯酶IV(PDE-IV)抑制活性和/或肿瘤坏死因子(TNFα)产生抑制活性和/或具有干扰素(INFγ)和/或白细胞介素产生抑制活性的化合物对于上述应用都是有用的，除了本发明化合物以外，可以举出以下化合物及以下美国专利记载的化合物：化合物的例子：Arofylline          (Almirall-Prodesfarma社)、Atizoram            (Pfizer社)、AWD12281            (ASTA Medica社)、BAY198004           (Bayer社)、CDC801             (Celgene社)、CDP840             (Celltech社)、CI1018             (Parke-Davis社)、Cipamfylline        (SmithKline Beecham社)、CP146523            (Pfizer社)、CP166907            (Pfizer社)、CP220629            (Pfizer社)、CP293121            (Pfizer社)、CP353164            (Pfizer社)、CP77059             (Pfizer社)、CP80633             (Pfizer社)、CT1579              (Merck Frosst社)、CT1786              (Merck Frosst社)、D22888              (Asta Medica社)、D4396               (Chiroscience社)、D4418               (Chiroscience社)、DWP205297           (Daewoong社)、Filaminast(PDA641)  (American Home Products社)、GW3600              (Glaxo Wellcome社)、KF19514             (協和発酵工業株式会社)、L0066               (Pierre Fabre社)、LAS31025            (Almirall-Prodesfarma社)、LAS32688               (Almirall-Prodesfarma社)、LAS33774               (Almirall-Prodesfarma社)、MKS213492              (Novartis社)、NCS613ORG10325               (0rganon社、Akzo Nobel社)、ORG30029               (Organon社、Akzo Nobel社)、ORG9731                (Organon社、Akzo Nobel社)、PDB093                 (Amerecan Home Products社)、PDE-IV抑制剂，Zambon   (Zambon社)、Piclamilast(RP73401)   (Rhone-Poulenc Rorer社)、Roflumilast            (Byk Gulden社)、格利普兰               (Shering AG社)、RPR116474              (Rhone-Poulenc Rorer社)、RPR132294              (Rhone-Poulenc Rorer社)、RPR132703              (Rhone-Poulenc Rorer社)、SB207499               (SmithKline Beecham社)、SDZISQ844              (Novartis社)、SelCIDs                (Celgene社)、SH636                  (Schering AG社)、T440                   (田辺製薬株式会社)、Tolafentrine           (Byk Gulden社、Altana社)、WAY122331              (American Home Products社)、WAY127093B             (American Home Products社)、WIN65579               (Sanofi Winthrop社)、YM976                  (山之内製薬)、Zardaverine            (Byk Gulden社、Altana社)、等。美国专利的例子：美国专利    3896000号、美国专利    4356256号、美国专利    5491147号、美国专利    5580888号、美国专利    5591776号、美国专利    5622977号、美国专利    5674880号、美国专利    5686434号、美国专利    5693659号、美国专利    5710160号、美国专利    5710170号、美国专利    5712282号、美国专利    5728712号、美国专利    5744473号、美国专利    5747506号、美国专利    5753666号、美国专利    5773467号、美国专利    5776958号、美国专利    5780667号、等。
本发明化合物(I)不仅具有强的磷酸二酯酶IV(PDE-IV)抑制活性和强的肿瘤坏死因子(TNFα)产生抑制活性，并且具有INFγ，IL-2，IL-4和IL-5产生抑制活性等(参照以下A1-A3试验法)，能够有效地预防和/或治疗各种疾病，其有效性可以根据以下方法证实(参照以下B1-B8试验法)。A1-A3试验法：(A1)PDE-IV抑制活性
(方法)将人体的PDE4-B1异构重整体的cDNA导入发现细胞(CHO细胞)制备粗酶，测定本发明化合物(I)的PDE4抑制活性。(A2)人体末梢血单核细胞(PBMC)中LPS刺激的TNFα产生抑制活性
(方法)用PLS(1g/ml)刺激从健康成年男子志愿者分离培养的单核细胞，24小时后根据ELISA法测定培养上清液中的TNFα。(A3)人体末梢血单核细胞(PBMC)中抗CD3/CD28抗体刺激的TNFα产生抑制活性
(方法)用抗CD3和CD28刺激从健康成年男子志愿者分离培养的单核细胞，24小时后根据ELISA法测定培养上清液中的TNFα，INFν，IL-2，IL-4和IL-l0的数量。试验物质：实施例2得到的化合物(以下称为“本申请化合物”)。试验结果：
以下是A1-A3各试验的试验结果
               试验法      IC50(M)
         (A1)PDE-IV抑制活性      2.6×10-8
    (A2)人体末梢血单核细胞(PBMC)中LPS刺激的TNFα产生抑制活性      4.82×l0-9
    (A3)人体末梢血单核细胞(PBMC)中抗CD3/CD28抗体刺激的TNFα产生抑制活性 TNFα   4.45×10-8INFν   5.73×10-8IL-2，    1.30×10-7IL-4      1.55×10-7IL-10     5.97×10-8
B1-B8的试验法(B1)DGaIN/LPS诱发的大鼠肝炎模型
(方法)24小时禁食的Wistar 12周龄雄性大鼠用规定量的药物或溶剂口服给药，立即从尾静脉对正常组给生理食盐水，对对照组和给药组给D-氨基半乳糖盐酸盐(DGaIN)(300mg/kg)/LPS(0.32g/kg)。给DGaIN/LPS 24小时后采集血和分离肝脏，测定采集血液的血浆中得到的酶含量(ALT，AST)，将肝脏用甲醛溶液固定后制成标本，评价病理组织学效果(炎症细胞的浸润和肝细胞坏死)。
(结果)本发明化合物大大抑制本模型血液中ALT和AST的上升，而且对肝细胞坏死和炎症细胞浸润有抑制作用。(B2)DGaIN诱发的大鼠肝炎模型
(方法)24小时禁食的Wistar 12周龄雄性大鼠用规定量的药物或溶剂口服给药，立即从腹腔内对正常组给生理食盐水，对对照组和给药组给D-氨基半乳糖盐酸盐(DGaIN)(400mg/kg)。给DGaIN 24小时后采集血和分离肝脏，测定采集血液的血浆中得到的酶含量(ALT，AST)，将肝脏用甲醛溶液固定后制成标本，评价病理组织学的效果(炎症细胞的浸润和肝细胞坏死)。
(结果)本发明化合物大大抑制本模型血液中ALT和AST的上升，而且对肝细胞坏死和炎症细胞浸润有抑制作用。(B3)ConA(刀豆球素A)诱发的小鼠肝炎模型
(方法)20小时禁食的Balb/c系9周龄雄性小鼠用规定量的药物或溶剂口服给药，1小时后从静脉对正常组给生理食盐水，对对照组和给药组给刀豆素 A 0.4mg/小鼠，给ConA 24小时后采集血和分离肝脏，测定采集血液的血浆中得到的酶含量(ALT，AST)，将肝脏用甲醛溶液固定后制成标本，评价病理组织学的效果(炎症细胞的浸润和肝细胞坏死)。
(结果)本发明化合物大大抑制本模型血液中ALT和AST的上升，而且对肝细胞坏死和炎症细胞浸润有抑制作用。(B4)P.acnes/LPS诱发的小鼠肝炎模型
(方法)将加热处理杀死的丙酸杆菌粉刺(P.acnes)冻干用于试验，ICR系7周龄雄性小鼠从静脉内给生理食盐水或P.acnes0.6mg/0.2ml/小鼠，7天后预先禁食20小时，用规定量的药物或溶剂口服给药，给药9小时后采集血和分离肝脏，测定采集血液的血浆中得到的酶含量(ALT，AST)。
(结果)本发明化合物大大抑制本模型血液中ALT和AST的上升。(B5)LEC大鼠自发症肝炎模型
Long Evans Cinnamon(LEC)大鼠以黄胆为主要症状的急性肝炎自发症，其50-70％爆发死亡，生存例大体经过急性肝炎-慢性肝炎-胆管纤维症(肝硬化)-肝癌的病态过程是公知的。
(方法)用规定量的药物或溶剂对9周龄雄性LEC系大鼠口服给药，一日一次，连续23，最后一次给药一天后，采集血和分离肝脏，测定采集血液的血浆中的得到的酶含量(ALT，AST)。将肝脏用甲醛溶液固定后制成标本，评价病理组织学的效果(炎症细胞的浸润，胆管的增殖和肝细胞坏死)。(B6)豚鼠迟发哮喘模型
(方法)对Hartley系雄性豚鼠用卵白蛋白/弗氏完全佐剂从腹腔内给药，免疫后23日，吸入用超声波喷雾器喷雾的卵白蛋白溶液3分钟，引起哮喘反应，抗原暴露1小时前口服给药，测定抗原暴露后的特殊气道抵抗(sRaw)，4-8小时sRaw为抗原暴露前的2倍时以上时，认为是迟发性哮喘反应。(B7)特异反应
(方法1)花生四烯酸诱发的浮肿模型
在Balb/c系小鼠左耳廓部涂花生四烯酸2mg/耳，引起皮炎，1小时后用peacock表面厚度计测定耳廓部的厚度作为皮炎的指标，涂花生四烯酸前30分钟给药。
(结果1)本发明化合物对于耳廓部浮肿有极好的抑制作用。
(方法2)自发症特异反应皮炎模型
对于小鼠的NC/NGa皮炎模型，一日给药一次，连续口服给药17天。
(结果2)本发明化合物显示出大大改善了病态。(B8)对豚鼠抗原诱发的嗜曙红细胞浸润的抑制作用
(方法)对Hartley系雄性豚鼠用抗卵白蛋白(OVA)抗血清从静脉内给药致敏，24小时后通过1％OVA溶液雾化吸入暴露进行抗原激发，抗原激发24小时后采集气管支肺胞洗净液(BAL)，以BLA中的嗜曙红细胞过氧化物活性为指标测定嗜曙红细胞的数量，抗原激发1小时前口服给药。
(结果)本发明化合物抑制嗜曙红细胞和其它炎症细胞引起的支气管肺泡的浸润。
以下对本申请的化合物(I)和游离碱(A)在JP第一流体中的溶出性和口服吸收性进行比较。(试验试样)试样名称：化合物(I)的A16型多晶型的0.5％甲基纤维素悬浮液(以下称为“本申请试样”)和游离碱(A)的0.5％甲基纤维素悬浮液(以下称为“比较用试样”)试样用量：32mg(1)溶出性试验(1-1)试验条件-方法
试验方法：JP XIII第二法(Paddle法)
试验液：JP第一流体
试验液量：900ml
转数：50rpm
温度：37℃(1-2)试验结果
以下是各时间范围(分钟)的溶出率(％)
5 10 15 20 30 45 60 90 120
比较用试样 11.8 13.6 14.7 15.4 16.6 17.6 18.3 19.4 20.3
本申请试样 92.6 94.2 94.2 94.4 94.3 94.3 94.5 94.4 94.5
(2)口服吸收性
使用从试验前一日禁食的体重10kg的雄性beagle犬3只，用试验试样口服给药后，立即经过口服用管饲法强制给30ml水，给各试验试样后，从前臂静脉在每个时间采集约2.5ml血液，往血液中加JP肝素25μl(25单位)，然后分离血浆，用HPLC法测定血浆中的药物浓度。(2-2)试验结果以下表示各时间范围(小时)血浆中的浓度(ng/ml)
0.25  0.5   1   2  4  6  8
比较用试样 5，2 14.1 15.4 14.6 9.6 7.5 4.6
本申请试样 312.4 667.2 947.3 936.0 679.2 493.0 400.0
实施发明的最佳方式
本发明的化合物(I)除了用PCT公开公报WO96/01825记载的方法合成以外，可以根据本申请制造例，实施例所示的方法，使用合成的游离碱(A)合成。
例如作为本申请化合物(I)的A16型结晶，可以举出以下的方法。
悬浮式(A)所示的游离碱(A)于甲醇中，添加甲磺酸后升温，溶解结晶，然后慢慢冷却析出结晶，进一步冷却到室温，于该温度搅拌摧熟后，过滤结晶，得到A16型结晶。
为了证实化合物(I)的有用性，研究了溶解度、稳定性和多晶现象。(A)溶解度，稳定性试验
检验各试验物质[游离碱(A)，化合物(I)(A01型结晶)，盐酸盐(B)和硫酸盐(以下称为硫酸盐(C)]的溶解度及在设定的制剂化步骤中与水或乙醇配合时结晶状态的变化。(1)溶解度表1表示对注射用蒸馏水及生理食盐水的溶解度表1各试验物质的溶解度
游离碱(A) 化合物(I)(A01型结晶) 盐酸盐(B) 硫酸盐(C)
注射用蒸馏水 0.001mg/ml以下 0.637mg/ml 0.588mg/ml 0.0295mg/ml
生理盐水 0.001mg/ml以下 0.0439mg/ml 0.0446mg/ml 0.0389mg/ml
和游离碱(A)比较，发现化合物(I)(A01型结晶)对注射用蒸馏水及生理食盐水的溶解度有改善。(2)配合步骤后结晶状态的变化
研究化合物(I)及盐酸盐(B)使用乙醇配合后结晶状态的变化，结果如表2所示。表2和乙醇配合对结晶状态的影响
     乙醇
化合物(I)(A01型结晶) 结晶性无变化(变为A16型结晶)
盐酸盐(B) 结晶性降低
盐酸盐和乙醇配合的试样结晶性降低，而且该固体状态的稳定性的结果表明，70℃9天残留量降低到91％，另一方面化合物(I)和乙醇配合时，结晶性无变化。(B)化合物(I)的(同质)多晶性
对化合物(I)的结晶条件研究的结果，得到6种结晶(A01型，A09型，A16型，A20型，A30型，A43型)。研究了这些多晶的吸湿性，固体状态的稳定性，溶解度及和各种溶剂配合时结晶状态的变化，但是因为A30型结晶含有乙醇，没有作为研究对象。(1)吸湿性
A09型和A43型结晶的吸湿性大，另一方面A01型，A16型和A20型结晶的吸湿性小。(2)固体状态的稳定性
固体状态稳定性的试验结果如表3所示。表3固体状态的稳定性
结晶性 A01型结晶 A16型结晶 A20型结晶
最初       外观 黄白色结晶粉末 微黄白色结晶粉末 微黄白色结晶粉末
      水份 4.42 1.75 0.41
  ％残留量 100.0 100.0 100.0
70℃(9天)       外观 黄白色结晶粉末 微黄白色结晶粉末 微黄白色结晶粉末
    结晶性 无变化 无变化 无变化
      水份 4.23 1.68 0.30
  ％残留量 97.7 100.3 99.6
70℃(9天，(相对湿度75％)       外观 黄白色结晶粉末 微黄白色结晶粉末 微黄白色结晶粉末
    结晶性 无变化 无变化 无变化
      水份 4.76 5.09 1.22
  ％残留量 99.9 101.6 101.0
A01型结晶70℃保存9天残留率稍有降低，另一方面A16型和A20型结晶无论对于加热和湿度变化都具有化学稳定性，结晶状态没有变化。(3)溶解性
测定了A16型和A20型结晶对于注射用蒸馏水和生理食盐水的溶解度(室温，振动30分钟)(参见表4)
               表4各种溶剂中的溶解度
A01型结晶 A16型结晶 A20型结晶
注射用蒸馏水 0.637mg/ml 0.887mg/ml 0.00876mg/ml
生理盐水 0.0439mg/ml 0.0643mg/ml 0.0645mg/ml
A16型结晶在注射用蒸馏水中的溶解度最高。
以上结果看出化合物(I)，特别是A16型结晶比游离碱(A)和盐酸盐(B)在溶解性和稳定性方面有改善，作为医药制剂的原料具有优异的性质。
本发明提供改善了溶解度低和稳定性的化合物(I)，另外提供了化合物(I)的A16型结晶，它在固体状态或配合为结晶状态时的变化最小，并且改善了溶解性。
用以下实施例说明本发明，它们仅仅作为示例，并不限定本发明的范围。制备例1
将2-氯-3-硝基吡啶(50g)，N-乙酰基-m-间苯二胺(47.3g)和无水碳酸钠(33.4g)悬浮于二噁烷(250ml)中，于搅拌下加热回流。一旦原料溶解，慢慢析出橙色目的物的结晶。继续加热搅拌6天，冷却反应液，过滤分离目的物和无机盐。用二恶烷洗涤并干燥，结晶加水(1L)搅拌，过滤收集橙色的结晶，水洗至洗涤液为中性，风干得到的结晶，得到2-(3-乙酰氨基苯基)氨基-3-硝基吡啶(52.9g)。NMR(DMSO-d6，δ)：2.06(3H，s)，6.99(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，7.2-7.4(3H，m)，7.91(1H，s)，8.5-8.6(2H，m)，9.93(1H，s)，9.99(1H，s)制备例2
将2-(3-乙酰氨基苯基)氨基-3-硝基吡啶(20g)和4N盐酸(200ml)的混合物于90℃搅拌下加热2小时，冷却反应液，分次加入到碳酸氢钠(68g)水溶液中，过滤析出的结晶，水洗后风干，得到2-(3-氨基苯基)氨基-3-硝基吡啶(17.8g)。NMR(CDCl3，δ)：3.72(2H，s)，6.50(1H，m)，6.80(1H，m)，6.96(1H，m)，
7.12(2H，m)，8.48(2H，m)，10.04(1H，s)制备例3
将2-(3-氨基苯基)氨基-3-硝基吡啶(17.8g)在二恶烷(180ml)中加热溶解，往其中加入三乙胺(10.8ml)，再于搅拌下滴加3，5-二氯苯甲酰氯(16.2g)在二噁烷(20ml)中的溶液，滴加完后继续于室温搅拌1小时，往反应液中加水稀释，过滤析出的结晶，用水和甲醇洗净后风干过夜，得到2-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基氨基)-3-硝基吡啶的结晶(27.5g)。NMR(CDCl3，δ)：7.00(1H，m)，7.37(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.45(1H，m)，
7.55(1H，m)，7.88(1H，m)，7.99(2H，s)，8.10(1H，m)，8.53(2H，m)，
9.98(1H，s)，10.45(1H，s)mp.237-242℃制备例4
将2-(3-(3，5-二氯苯甲酰基)氨基)苯基氨基)-3-硝基吡啶(25g)，醋酸(99.4ml)和乙醇(300ml)的混合物搅拌并加热，油浴达50℃时加入铁粉(17.3g)。进一步加热，约20分钟以后开始回流，分出醋酸铁的白色结晶，继续加热回流2小时。冷却反应液，过滤析出的目的物结晶和无机盐。该混合物用二甲基甲酰胺(DMF)提取，过滤出不溶解的无机盐，用水稀释得到的DMF溶液，分出白色的结晶。过滤，用水洗净，风干过夜，得到3-氨基-2-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基氨基)吡啶的结晶(19.6g)。NMR(DMS0-d6，δ)：5.09(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，6.90(1H，m)，7.20(2H，m)，7.41(1H，m)，7.50(1H，m)，7.78(1H，s)，7.86(1H，s)，
7.99(2H，s)，8.05(1H，s)制备例5
将60％的氢化钠(1.49g)悬浮于乙醚(1ml)中，一边搅拌一边滴加N，N-二甲基甘氨酸乙酯(7.9ml)和3-吡啶甲醛(2.0g)的乙醚(4ml)混合液，当滴加1/5数量时反应开始，乙醚开始回流。此时开始用冰水冷却，调节滴加的速度使内温保持在20-30℃反应(约30分钟)，滴加完成后室温搅拌24小时。氢气停止产生以后用冰冷却反应混合物，加冰(1g)，放热反应直到35℃时内容物固化，再加冰(6g)，冷却到内温18℃，然后加入水(13ml)和乙醚(20ml)搅拌，分出醚层，水层用乙醚10ml提取2次，合并醚层，用硫酸钠干燥，减压浓缩(4.6g)。
减压蒸馏，收集浴温140℃的馏份，得到3-(2-二甲基氨基-2-(乙氧羰基)乙烯基)吡啶(3.1g)。(b.p 110℃)NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝7Hz)，2.60(6H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，
6.70(1H，s)，7.40(1H，m)，7.96(1H，m)，8.45(1H，m)，8.69(1H，m)制备例6
将3-(2-二甲基氨基-2-(乙氧羰基)乙烯基)吡啶(3.1g)悬浮于2N氢氧化钠(6ml)中，加热回流6小时，得到的反应混合物用乙酸乙酯(6ml)洗净，抽滤水层，除去油状物和少量沉淀物。往该水溶液中加浓盐酸(1.5ml)，调节pH到3.0，冷却放置，析出目的物的结晶，静置过夜，过滤，水洗风干，得到3-(3-吡啶基)丙酮酸(1.1g)，为淡黄色结晶。NMR(D2O，δ)：7.90(1H，m)，8.40(1H，m)，8.58(2H，m)制备例7
将3-氨基-2-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基氨基)吡啶(18.6g)和3-(3-吡啶基)丙酮酸(8.23g)悬浮于乙醇(370ml)中，加热回流8小时，冷却反应液，过滤析出的结晶，将得到的结晶用乙醇洗净，干燥，得到4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二.氢吡啶并[2，3-b]吡嗪的结晶(21.2g)。NMR(DMSO-d6，δ)：4.27(2H，s)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.45(2H，m)，
7.56(1H，t，J＝8Hz)，7.75-7.85(3H，m)，7.88(1H，t，J＝2Hz)，7.98
(2H，d，J＝2Hz)，8.21(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.41(1H，d，J＝5Hz)，8.48
(1H，d，J＝5Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz)
实施例1
将4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(12g)悬浮于甲醇中，加热至约60℃，往其中加入甲磺酸(2.29g)，过滤冷却析出的结晶，用甲醇洗净，风干过夜，得到4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪甲磺酸盐(13.3g)的结晶。NMR(DMSO-d6，δ)：2.32(3H，s)，4.47(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.41
(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.57(1H，dd，J＝8Hz，8Hz，7.77(1H，d，J＝8Hz)，
7.89(2H，m)，7.98(2H，m)，8.01(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，8.15(1H，d，
J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝5Hz)，8.53(1H，d，J＝8Hz)，8.83(1H，d，J＝5Hz)，
8.93(1H，d，J＝2Hz)，10.64(1H，s)mp.158-166℃
实施例2
将4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(20.0g)悬浮于98％甲醇(MeOH，200ml)中，然后加入甲磺酸(MsOH，3.83g)，升温到60-65℃，确认结晶溶解后，缓慢冷却折出结晶。进一步冷却反应混合物至20-25℃，在同样温度下搅拌摧熟，摧熟后过滤结晶，得到4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪甲磺酸盐-二水合物(16.76g)，为淡黄色的结晶。
将得到的结晶的晶型用粉末X衍射鉴定，确认为A16型多晶体。NMR(DMSO-d6，δ)：2.32(3H，s)，4.47(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.41
(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.57(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，
7.89(2H，m)，7.98(2H，m)，8.01(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，8.15(1H，d，
J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝5Hz)，8.53(1H，d，J＝8Hz)，8.83(1H，d，J＝5Hz)，
8.93(1H，d，J＝2Hz)，10.64(1H，s)
实施例3
将4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(5.0g)悬浮于95％乙醇(EtOH，50ml)中，然后升温到70-75℃，加入甲磺酸(MsOH，0.96g)，确认结晶溶解后，慢慢冷却析出结晶。再冷却到20-25℃，在同样温度下搅拌摧熟，摧熟后过滤结晶，得到4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪甲磺酸盐(4.84g)，为淡黄色的结晶。
将得到的结晶的晶型用粉末X衍射鉴定，确认为A30型多晶体。NMR(DMSO-d6，δ)：2.32(3H，s)，4.47(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.41
(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.57(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，
7.89(2H，m)，7.98(2H，m)，8.01(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，8.15(1H，d，
J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝5Hz)，8.53(1H，d，J＝8Hz)，8.83(1H，d，J＝5Hz)，
8.93(1H，d，J＝2Hz)，10.64(1H，s)
实施例4
将4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪甲磺酸盐(0.5g)(A16型多晶体)悬浮于乙醇(EtOH，5ml)中，然后升温到70-75℃，确认结晶溶解后，慢慢冷却析出结晶。再冷却到20-25℃，在同样温度下搅拌摧熟，摧熟后过滤结晶，得到4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪甲磺酸盐(0.43g)，为淡黄色的结晶。
将得到的结晶的晶型用粉末X衍射鉴定，确认为A01型多晶体。NMR(DMSO-d6，δ)：2.32(3H，s)，4.47(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.41
(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.57(1H，dd，H＝8Hz，8Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，
7.89(2H，m)，7.98(2H，m)，8.01(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，8.15(1H，d，
J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝5Hz)，8.53(1H，d，J＝8Hz)，8.83(1H，d，J＝5Hz)，
8.93(1H，d，J＝2Hz)，10.64(1H，s)
实施例5
将4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪甲磺酸盐(1.0g)(A30型多晶体)悬浮于95％乙醇(EtOH，10ml)中，然后于20-25℃搅拌摧熟，摧熟后过滤结晶，得到4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪甲磺酸盐(0.86g)，为淡黄色的结晶。
将得到的结晶的晶型用粉末X衍射鉴定，确认为A09型多晶体。NMR(DMSO-d6，δ)：2.32(3H，s)，4.47(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.41
(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.57(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，
7.89(2H，m)，7.98(2H，m)，8.01(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，8.15(1H，d，
J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝5Hz)，8.53(1H，d，J＝8Hz)，8.83(1H，d，J＝5)，
8.93(1H，d，J＝2Hz)，10.64(1H，s)
实施例6
将4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪甲磺酸盐(3.5g)(A30型多晶体)悬浮于86％乙醇(EtOH，38.5ml)中，然后升温到70-75℃，确认结晶溶解。再慢慢冷却析出结晶，再冷却到20-25℃，于同样温度下搅拌摧熟，摧熟后过滤结晶，得到4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪甲磺酸盐(2.73g)，为淡黄色的结晶。
将得到的结晶的晶型用粉末X衍射鉴定，确认为A43型多晶体。NMR(DMSO-d6，δ)：2.32(3H，s)，4.47(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.41
(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.57(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，
7.89(2H，m)，7.98(2H，m)，8.01(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，8.15(1H，d，
J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝5Hz)，8.53(1H，d，J＝8Hz)，8.83(1H，d，J＝5Hz)，
8.93(1H，d，J＝2Hz)，10.64(1H，s)
实施例7
将4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪甲磺酸盐(1.0g)(A30型多晶体)悬浮于异丙醇(IPA，20ml)中，然后升温到75-80℃，加入水(1.23ml)。确认结晶溶解后，于70-75℃加入晶种50mg，再慢慢冷却析出结晶，进一步冷却到20-25℃，于同样温度下搅拌摧熟，摧熟后过滤结晶，得到4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪甲磺酸盐(4.84g)，为淡黄色的结晶。
将得到的结晶的晶型用粉末X衍射鉴定，确认为A20型多晶体。NMR(DMSO-d6，δ)：2.32(3H，s)，4.47(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.41
(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.57(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，
7.89(2H，m)，7.98(2H，m)，8.01(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，8.15(1H，d，
J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝5Hz)，8.53(1H，d，J＝8Hz)，8.83(1H，d，J＝5Hz)，
8.93(1H，d，J＝2Hz)，10.64(1H，s)参考例1
将4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(5g)悬浮于甲醇(50ml)中，加入硫酸(0.98g)，升温到约60℃溶解，静置过夜，过滤析出的结晶，用甲醇洗净后干燥，得到4-(3-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-2-(3-吡啶基)甲基-3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪硫酸盐(5.15g)。m.p.215-221℃NMR(DMSO-d6，δ)：4.45(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.55(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，m)，
7.99(3H，m)，8.17(1H，d，J＝8Hz)，8.43(1H，m)，8.49(1H，d，J＝8Hz)，
8.80(1H，d，J＝5Hz)，8.90(1H，s)，10.63(1H，s)
                 附图的简单说明
图1是化合物(I)的A01型多晶体的粉末X衍射图。
图2是化合物(I)的A09型多晶体的粉末X衍射图。
图3是化合物(I)的A16型多晶体的粉末X衍射图。
图4是化合物(I)的A20型多晶体的粉末X衍射图。
图5是化合物(I)的A30型多晶体的粉末X衍射图。
图6是化合物(I)的A43型多晶体的粉末X衍射图。

Claims (14)

1.下式表示的化合物或其溶剂化物。
2.按照权利要求1记载的化合物，其特征是用下式表示的化合物。
3.按照权利要求1或2记载的化合物的结晶，其特征是实质上显示下述的粉末X射线衍射特性：衍射角：2θ(°)＝2.78，5.59，14.98，16.73，19.79，24.61，26.07；
2θ(°)＝7.72，10.07，13.69，15.32，20.26，21.03，24.74，25.17；
2θ(°)＝2.86，5.63，20.86，22.31，23.88，25.93；
2θ(°)＝12.50，19.28，21.50，23.16，25.38；
2θ(°)＝7.72，10.03，13.61，20.05，24.18；和
2θ(°)＝7.08，12.20，21.33。
4.按照权利要求3记载的化合物的结晶，其特征是在X射线粉末衍射中实质上显示下述的粉末X射线衍射特性：衍射角：2θ(°)＝2.86，5.63，20.86，22.31，23.88，25.93。
5.权利要求4记载的结晶的制造方法，其特征是该方法包括将式(A)表示的化合物结晶悬浮于甲醇中，加入甲磺酸后升温使结晶溶解，再慢慢冷却后析出结晶，进一步冷却到室温，在同样温度下搅拌摧熟。
6.含有具有磷酸二酯酶IV抑制活性、肿瘤坏死因子产生抑制活性、干扰素产生抑制活性和白细胞介素产生抑制活性的化合物的肝炎治疗剂；上述化合物在制造治疗肝炎用的药品方面的用途；以及用上述化合物对人或动物给药的治疗肝炎的方法。
7.如权利要求6记载的肝炎治疗剂，上述化合物在制造治疗肝炎药物方面的用途或包括人或动物给药该化合物治疗肝炎的方法，其中肝炎是病毒性、自免疫性或药物性肝炎，或中毒性，虚血性，高体温，恶性细胞肝浸润，Wilson’s病和脂肪肝等的爆发期，急性期或慢性期肝炎。
8.一种抑制各种慢性肝炎向肝硬化或肝癌转化的治疗剂或一种原复性胆汁性肝硬化治疗剂或肝移植或肝部分切除后的肝保护剂，其含有具有磷酸二酯酶IV抑制活性、肿瘤坏死因子产生抑制活性、干扰素产生抑制活性和白细胞介素产生抑制活性的化合物。
9.具有磷酸二酯酶IV抑制活性、肿瘤坏死因子产生抑制活性、干扰素产生抑制活性和白细胞介素产生抑制活性的化合物，用于制造抑制各种肝炎向肝硬化，肝癌转移的药物，或治疗原发性胆汁性肝硬化治疗剂、肝移植或肝部分切除后的肝保护剂的药物的用途。
10.使用具有磷酸二酯酶IV抑制活性、肿瘤坏死因子产生抑制活性、干扰素产生抑制活性和白细胞介素产生抑制活性的化合物对人或动物给药、抑制从各种肝炎向肝硬化，肝癌的转移的方法；原发性胆汁性肝硬化治疗方法；或肝移植或肝部分切除后的肝保护方法。
11.含有具有磷酸二酯酶IV抑制活性、肿瘤坏死因子产生抑制活性、干扰素产生抑制活性和白细胞介素产生抑制活性的化合物的砂眼治疗剂；过敏性结膜炎治疗剂；青光眼治疗剂；伴随其它疱疹，HIV等病毒感染的眼炎治疗剂；葡萄膜炎治疗剂；艾滋病治疗剂；哮喘治疗剂；慢性闭塞性肺病治疗剂或特异性皮炎治疗剂；制造治疗上述疾病的药品的化合物的用途；或包括使用上述化合物对人或动物给药的疾病治疗方法。
12.权利要求6-8和11任一项记载的含有具有磷酸二酯酶IV抑制活性、肿瘤坏死因子产生抑制活性、干扰素产生抑制活性和白细胞介素产生抑制活性的化合物的治疗剂；权利要求6、7、9和11任一项记载的制造治疗上述疾病的药品的化合物的用途；或权利要求6、7、10和11任一项记载的使用上述化合物对人或动物给药的治疗方法，上述化合物是下式表示的化合物：
Figure A9981361700051
13.权利要求6-8和11任一项记载的治疗剂；权利要求6、7、9和11任一项记载的制造治疗上述疾病的药品的化合物的用途；或权利要求6、7、10和11任一项记载的使用上述化合物对人或动物给药的治疗方法，其中含有具有磷酸二酯酶IV抑制活性、肿瘤坏死因子产生抑制活性、干扰素产生抑制活性和白细胞介素产生抑制活性的化合物是以下美国专利记载的化合物：3896000号、4356256号、5491147号、5580888号、5591776号、5622977号、5674880号、5686434号、5693659号、5710160号、5710170号、5712282号、5728712号、5744473号、5747506号、5753666号、5773467号、5776958号、5780667号、5786354号、5787215号、5792774号、5798373号、5804588号、5834485号、5849770号、5859008号、5859034号、5866593号、5889014号、5891878号、5891896号、5919801号、5922557号、5922740号、5922751号、5925636号、和5935977号。
14.权利要求6-8和11任一项记载的治疗剂；权利要求6、7、9和11任一项记载的制造治疗上述疾病的药品的化合物的用途；或权利要求6、7、10和11任一项记载的使用上述化合物对人或动物给药的治疗方法，其中含有具有磷酸二酯酶IV抑制活性、肿瘤坏死因子产生抑制活性、干扰素产生抑制活性和白细胞介素产生抑制活性的化合物是以下记载的化合物：Arofylline、Atizoram、AWD12281、BAY198004、CDC801、CDP840、CI1018、Cipamfylline、CP146523、CP166907、CP220629、CP293121、CP353164、CP77059、CP80633、CT1579、CT1786、D22888、D4396、D4418、DWP205297、Filaminast(PDA641)、GW3600、KF19514、L0066、LAS31025、LAS32688、LAS33774、MKS213492、NCS613、ORG10325、ORG30029、ORG9731、PDB093、PDE-IV抑制剂，Zambon、Piclamilast(RP73401)、Roflumilast、咯利普兰、RPR116474、RPR132294、RPR132703、SB207499、SDZISQ844、SelCIDs、SH636、T440、Tolafentrine、WAY122331、WAY127093B、WIN65579、YM976、和Zardaverine。
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