CN1724519A - 具胰岛素增敏活性的吲哚类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具胰岛素增敏活性的吲哚类化合物及其制备方法和用途。具有如右式(I)结构的吲哚类化合物或其盐，式(I)中：R1表示氢原子，可被取代的C1－6烷基，可被取代的芳基烷基，或可被取代的芳香杂环基烷基，R2表示烷基酰基，可被取代的环烷基酰基，可被取代的芳基酰基，R3表示氢原子或可被取代的C1－6烷基，R4表示氢原子或可被取代的C1－6烷基，n＝0，1或2。本发明的化合物因具有胰岛素增敏活性，因此可以用于制备抗糖尿病药物，降低糖尿病病人的血糖浓度及抑制糖尿病病人并发症的产生。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和2型糖尿病治疗学领域，具体涉及具胰岛素增敏活性的吲哚类化合物及其制备方法和用途。
技术背景
2型糖尿病是一种慢性消耗性疾病，是由于人体内胰岛素抵抗或胰岛素分泌相对不足，而引起人体内的糖、蛋白质、脂肪和水、电解质代谢紊乱，使肝糖原和肌糖原不能合成，而导致血糖升高和糖尿，随着时间和病情的延长，容易并发全身微血管、大血管病变，并可导致心、脑、肾、神经及眼等器官的慢性病变，严重时会危及生命。随着人们生活水平的提高，糖尿病已成为仅次于心血管病、癌症的第三位致死性疾病。我国现有糖尿病患者约3500万人。第16届国际糖尿病联盟(IDF)代表大会报道，2010年全球糖尿病患者预计将增至2.4亿人。
传统的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、双胍类、α葡萄糖苷酶抑制剂等。但这些药物存在疗效差，副作用大等缺点。研究表明胰岛素抵抗是导致肥胖及2型糖尿病的一个关键因素。所以90年代以后，世界糖尿病新药研究开发重点已转移到解决胰岛素抵抗方面上来。
胰岛素增敏剂可以提高人体内胰岛素作用的敏感性，从而起到降低2型糖尿病病人血糖的作用。胰岛素增敏剂产生还可以有效阻止或延缓糖尿病并发症的产生。1997年美国FDA批准第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂troglitazone上市，1999年美国FDA又批准上市了另外两个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂罗格列酮(rosiglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)，它们均能有效降低胰岛素的抗性，控制患者的血糖，且能较好的对抗和延缓并发症的产生。噻唑烷二酮类药物被鉴定为PPARγ激动剂。PPAR(peroxisome proliferator-activatedreceptor，过氧化物酶体增生剂激活受体)是一个核激素受体超级家族，包括α、β、γ等亚型，其中γ亚型主要调节脂肪细胞分化，增强脂肪细胞对胰岛素作用的敏感性；α亚型主要促进体内甘油三酯的代谢利用。
上市的几个格列酮类胰岛素增敏剂均能引起不同程度的肝脏毒性，有的格列酮类胰岛素增敏剂还会使病人的体重增加。研究认为引起肝脏毒性的原因可能是分子中的噻唑烷二酮基团，而体重增加可能与该类化合物促进糖异生和抑制脂肪分解有关。为寻找新一代高效、毒副作用低的胰岛素增敏剂，世界各大制药公司开展了以无噻唑烷二酮基团为特征的新一轮结构改造工作。一些无噻唑烷二酮基团的化合物已进入临床开发阶段。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有胰岛素增敏活性的吲哚类化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供该类化合物及其盐的制备方法
本发明的第三个目的是提供该类化合物及其盐在制备抗2型糖尿病药物中的应用
本发明所涉及的吲哚类化合物可用下列通式(I)表示：
上述式(I)所示的吲哚类结构中：
R1表示氢原子，可被取代的C1-6烷基，可被取代的芳基烷基，或可被取代的芳香杂环基烷基，
例如
R2表示烷基酰基，可被取代的环烷基酰基，可被取代的芳基酰基，例如
R3表示氢原子或可被取代的C1-6烷基；
R4表示氢原子或可被取代的C1-6烷基；
n＝0，1或2。
吲哚类化合物或其盐选自：
(1)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸；
(2)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯；
(3)2-甲基-1-(4-氟苯甲酰基)-5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸；
(4)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯；
(5)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；
(6)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；
(7)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；
(8)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(1-吲哚)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；
(9)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-丁氧基-1H-吲哚-3-乙酸；
(10)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-羟基-1H-吲哚-3-乙酸。
本发明的另一个目的是提供式(I)所示的吲哚类化合物及其盐的两种制备方法。
第一种制备方法包括以下步骤：
(1)4-苄氧基苯肼磺酸钠与R2基的氯化物缩合后，再在碱性条件下脱去磺酰基，得R2基取代的N-对苄氧基苯肼，其结构见式(II)。
式(II)中R2表示烷基酰基，可被取代的环烷基酰基，可被取代的芳基酰基。
(2)式(II)所代表的分子再与式(III)所代表的分子进行费歇尔吲哚合成得化合物(IV)。
式(III)、(IV)中R3均表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，n＝1，2或3。R2定义同上。
(3)式(IV)与烷基醇在酸性条件下缩合得相应的醇酯，该醇酯用催化氢解脱去吲哚环5位氧原子上的苄基得关键中间体(V)。
式(V)中R5表示可被取代的C1-6烷基，R2，R3定义同上。
(4)式(V)所代表的分子与相应的芳香烷基醇进行米曲罗布反应缩合后，再经碱性条件下水解得到式(I)所示化合物，其中R1表示：
R2表示烷基酰基，可被取代的环烷基酰基，可被取代的芳基酰基；R3表示氢原子或可被取代的C1-6烷基；R4表示氢原子；n＝0，1或2。或
式(V)所代表的分子与相应的卤代烃在碱性条件下进行醚化反应后，再在碱性条件下水解得式(I)所示化合物，其中R1表示：CH3CH2CH2CH2-，R4表示氢原子，R2、R3定义同上。或
式(V)所代表的化合物直接水解得到式(I)所示化合物，R1、R4均表示氢原子，R2、R3定义同上。
(5)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。
第二种制备方法包括以下步骤：
(1)式(V)所代表的分子与氨基受保护的2-甲基氨基乙醇缩合后去保护，再与过量2-氟吡啶回流缩合，然后用碱水解得到式(I)化合物，其中为R1表示
R2表示烷基酰基，可被取代的环烷基酰基，可被取代的芳基酰基；
R3表示氢原子或可被取代的C1-6烷基；
R4表示氢原子；
n＝0，1或2。
(2)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。
下面对本发明进行详细描述。
除非特别注明，本文所用的术语具有如下定义：
“C1-6烷基”表示含1-6个碳原子的饱和或不饱和、取代或非取代的直链、支链烷烃链，具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。这些基团中，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1-4个的烷基为佳，以甲基、乙基和异丙基为更佳，以甲基为最佳。
“环烷基”表示含5-7个碳原子的环烷烃基。
“芳基”表示芳香族烃基，以6-14个碳原子的芳基为佳，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的为苯基或萘基，最佳的为苯基。
“芳基烷基”表示被芳基取代的含1-6个碳原子的饱和或不饱和、取代或非取代的直链、支链烷烃链，其中“芳基”的定义同上，烷基以含1-4个碳原子的烷烃链为更佳，最佳的为亚甲基和1，2-亚乙基。
“芳香杂环基”表示含有1-4个选自氧氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等，或含有1-4个选自氧氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的九元或十元并环杂芳基，如吲哚基、苯并吡喃基、喹咛基及异喹咛基等。这些基团中，以吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、苯并吡喃基和吲哚基为佳，更佳的为吡啶基、吲哚基、噁唑基和异噁唑。
“芳香杂环基烷基”表示被芳香杂环基取代的含1-6个碳原子的饱和或不饱和、取代或非取代的直链、支链烷烃链，其中“芳香杂环基”的定义同上，烷基以含1-4个碳原子的烷烃链为更佳，最佳的为亚甲基和1，2-亚乙基。
“可被取代的烷基”、“可被取代的环烷基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香杂环基”分别表示上述“烷基”、“环烷基”、“芳基”和“芳香杂环基”可任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、-NO2、-NHAc的基团取代。
″药学上可接受的盐″具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐，或与碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝等无机碱的盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。
本发明的吲哚类化合物可以通过下列流程表示的实施方式制备：
流程1：
上述流程1可通过下列实施方法实现：
1.4-苄氧基苯肼磺酸钠(化合物A，参考已知的合成吲哚美辛的方法制备得到)与相应的酰氯缩合后于50-100℃加热0.5-3小时脱去一分子二氧化硫和水得到化合物B，最佳反应条件为在75-80℃加热1小时。
2.化合物B与乙酰丙酸进行费歇尔吲哚合成得到化合物C，反应条件为常规费歇尔吲哚合成法所需的条件如在酸催化和极性溶剂中加热。酸催化包括使用一般的质子酸以及路易斯酸，极性溶剂包括极性质子性溶剂和极性非质子性溶剂，加热温度可在50-200℃范围内选择。最佳反应条件为用乙酸催化，在乙醇中于70℃加热反应5小时。
3.化合物C与甲醇在酸性条件下缩合得相应的醇酯，该醇酯用催化氢解脱去吲哚环5位氧原子上的苄基得到化合物D。酸性条件指用无水卤化氢，硫酸，或路易斯酸，其中最佳的条件为用无水氯化氢，或使用能在反应中生成产生氯化氢的试剂如氯化亚砜。脱苄基催化氢解可使用非均相催化剂如铂、钯、镍在负载物上的催化剂，最好的为使用钯-碳催化剂。
4.化合物D与相应的芳香烷基醇进行米曲罗布反应缩合后，得到化合物E，再经碱性条件下水解得到式(I)所示结构(化合物F)。米曲罗布反应采用的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、氯伤、二氯甲烷等无水惰性溶剂，反应温度0-100℃，反应时间为0.1-3天。水解反应适合的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等，水解温度为10-100℃，溶剂为水-甲醇按不同比例组成混合溶剂。最佳水解条件为以水∶甲醇(1∶1)为溶剂，在室温以氢氧化钠回流水解5小时。
5.根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。
流程2：
上述流程2可通过下列实施方式实现：
1.用与流程1相同的方法制得化合物D。
2.将化合物D与叔丁氧羰基(Boc)保护的2-甲氨基乙醇缩合得化合物G，缩合反应采用的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、氯仿、二氯甲烷等无水惰性溶剂，反应温度0-60℃，反应时间为1-72小时。化合物G用三氟醋酸在-10-50℃下反应1-72小时脱去保护基得化合物H，化合物H再与过量2-氟吡啶回流缩合得化合物M，再经碱性条件下水解得到式(I)所示结构(化合物N)。水解反应适合的无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等，水解温度：10-80℃，溶剂为水-甲醇按不同比例组成混合溶剂。最佳水解条件为以水∶甲醇(1∶1)为溶剂，在室温以氢氧化钠水解24小时。
3.根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。
本发明的式(I)所示吲哚类化合物中，具有代表性的化合物列举如下：
(1)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸；
(2)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯；
(3)2-甲基-1-(4-氟苯甲酰基)-5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸；
(4)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯；
(5)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；
(6)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；
(7)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；
(8)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(1-吲哚)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；
(9)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-丁氧基-1H-吲哚-3-乙酸；
(10)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-羟基-1H-吲哚-3-乙酸；
以上化合物的结构式见表1。
表1
生物活性测定：
胰岛素增敏剂可促使前脂肪细胞向脂肪细胞分化，以细胞的分化情况为指标，可特异性的筛选出胰岛素增敏剂。用3T3-L1前脂肪细胞为模型，以细胞内甘油三酯生成量做为反应细胞分化的指标，可对化合物的胰岛素增敏活性进行评价。
将3T3-L1细胞接种于96孔板，待细胞融合2天后更换含10％FBS(新生牛血清)、5μg/mlINS(胰岛素)、1μmol/LDEX(dexamethasone)和0.5mmol/LIBMX(isobutylmethylxanthine)的高糖型DMEM培养液(Dulbecco’s modifiedEagle’s medium)并同时分组加药。受试药和阳性药rosiglitazone均设10-9M、10-6M两个浓度，同时设DMSO(二甲基亚砜)对照组。2天后换含10％FBS、5μg/ml INS的DMEM培养液并同法加药，以后隔天换仅含10％FBS的DMEM培养液并加药。分化第8天用油红O染色法测定细胞内脂肪含量，主要步骤为细胞用10％甲醛固定1h，然后用0.2％油红O溶液染色2h，双蒸水洗去多余油红O染料，异丙醇溶解细胞内油红O，测510nm OD值。同样实验重复3～4次。各化合物在不同浓度下的甘油三酯的增加量见表2。
由表2可知，化合物2、3、7等具有较强的胰岛素增敏活性，其它化合物也明显增加细胞内甘油三酯含量，具有胰岛素增敏作用。因此本发明所涉及的吲哚类化合物及其盐可用于控制2型糖尿病病人的血糖水平及抑制并发症的形成，所以这些化合物有可能通过研制开发成为新型的治疗2型糖尿病药物。
表2.不同浓度化合物作用后3T3-L1细胞内脂肪含量的增加百分率(
x±s，n＝3或4)
本发明的有益效果是：本发明的化合物因具有胰岛素增敏活性，因此可以用于制备抗糖尿病药物，降低糖尿病病人的血糖浓度及抑制糖尿病病人并发症的产生。
具体实施方式
下面进一步用具体实施例说明本发明，但它并不限制本发明。
最佳实施例
实施例1：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸(化合物1)
对苄氧基苯肼磺酸钠12.9g(40.8mmol)溶于水576mL，升温至55-65℃，15min后加入乙醇476mL，降温至20-25℃加入对氯苯甲酰氯5mL，从反应液变稠开始计时，搅拌1h，然后升温至75-80℃，继续搅拌1h。降温至65±2℃，滴加1N NaOH溶液，调节pH＝9-10，搅拌约20min至pH不变后，降温至20℃以下，抽滤水洗至中性，干燥，得N-对氯苯甲酰基-N-对苄氧基苯肼为土黄色固体。
N-对氯苯甲酰基-N-对苄氧基苯肼1g(2.84mmol)溶于100mL无水乙醇中，在冰浴条件下，向反应液中通入干燥的HCl气体，饱和后室温放置过夜，有少量白色固体产生，减压浓缩至大量固体出现，将固体过滤，用乙醇洗，得N-对氯苯甲酰基-N-对苄氧基苯肼盐酸盐为粉状白色固体。
N-对氯苯甲酰基-N-对苄氧基苯肼盐酸盐1.262g(3.24mmol)加入乙酰丙酸4.33g和5.1mL乙酸，在70℃搅拌5h。冷却，加水至有白色沉淀产生，过滤，干燥即得标题化合物0.946g，收率67.3％。1H NMR(CDCl3)：δ＝2.39(s，3H)，3.68(s，2H)，5.07(s，2H)，6.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26-7.47(m，7H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例2：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(化合物2)
10mL CH3OH在冰盐浴中冷至-10℃，滴加0.6mL(15.9mol)SOCl2，控制滴速使内温小于-5℃。滴完后加入2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-吲哚-3-乙酸2.52g(5.82mmol)，升温至25℃，继续搅拌待其溶解完后，0℃再搅拌1h。将反应液蒸干，用乙酸乙酯溶解，用水和盐水洗，无水硫酸钠干燥，得0.19g油状液体。石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1为洗脱剂，硅胶柱层析得标题化合物为油状物1.78g。收率68％。1H NMR(CDCl3)：δ＝2.39(s，3H)，3.47(s，3H)，3.68(s，2H)，5.07(s，2H)，6.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26-7.47(m，7H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例3：2-甲基-1-(4-氟苯甲酰基)-5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸(化合物3)
以4-氟苯甲酰氯为原料，按照实施例1的方法制备得标题化合物为一白色固体。总收率17.8％。1H NMR(CDCl3)：δ＝2.39(s，3H)，3.68(s，2H)，5.07(s，2H)，6.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26-7.47(m，7H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)。
实施例4：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(化合物4)
第一步：
3g化合物2于50mL乙醇中，加入0.3g 10％Pd-C，室温吸氢反应。TLC监控反应终点。反应完毕后滤除Pd-C，滤液浓缩得2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-羟基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯2.2g。收率90％。1H NMR(CDCl3)：δ＝2.39(s，3H)，3.47(s，3H)，3.68(s，2H)，6.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)。
第二步：
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-羟基-吲哚-3-乙酸甲酯1g(2.80mmol)和2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙醇0.56g(2.8mmol)及1.11g(4.2mmol)Ph3P于4mL无水THF中。0℃滴加0.7mL (4.2mmol)DEAD，室温搅拌24h。回收溶剂至干，残渣用乙酸乙酯溶解，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1为洗脱剂，硅胶柱层析得2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯为油状物，0.35g。收率22.84％。1H NMR(CDCl3)：δ＝2.35(s，3H)，2.39(s，3H)，2.90(t，J＝6.6Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.68(s，2H)，4.17(t，J＝6.6Hz，2H)，6.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30-7.47(m，5H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92-7.98(m，2H)。
实施例5：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸(化合物5)
1g(2.9mmol)化合物4于甲醇2ml中溶解，加入水2ml及NaOH 0.23g(5.8mmol)，室温搅拌5小时后，减压蒸除甲醇，残液加水稀释后用稀盐酸调pH至5，抽滤，干燥得标题化合物为白色固体，0.9g。收率88％。1H NMR(CDCl3)：δ＝2.35(s，3H)，2.39(s，3H)，2.90(t，J＝6.6Hz，2H)，3.68(s，2H)，4.17(t，J＝6.6Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30-7.47(m，5H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92-7.98(m，2H)。
实施例6：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸(化合物6)
2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙醇0.17g(1mmol)与2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-羟基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(实施例4第一步产物)0.357g(1mmol)于15ml无水四氢呋喃中，加入三苯基膦0.38g(1.5mmol)，0℃缓慢滴加DEAD 240μ1(1.5mmol)。室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分得2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯为一无色粘液，0.2g，收率38.3％。
上一步产物0.2g(0.39mmol)于4ml二氯甲烷中，加入三氟醋酸4ml，室温搅拌1小时。室温减压蒸除部分溶剂，残液用饱和碳酸氢钠水溶液调至中性。二氯甲烷2×10ml萃取，合并后水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤。滤液蒸除溶剂，残留物于2-氟吡啶2ml中回流24小时。减压蒸除多余的2-氟吡啶，残留物以少量丙酮溶解后以丙酮∶石油醚＝1∶3为洗脱剂，硅胶柱层析分得2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯为一白色固体，0.088g，收率46％。
将上一步所得产物以类似于实施例5的水解方法水解得到标题化合物为一白色固体。0.08g，收率94.1％。1H NMR(CDCl3)：δ＝2.39(s，3H)，3.20(s，3H)，3.60(s，2H)，3.82(t，J＝5.5Hz，2H)，4.20(t，J＝5.5Hz，2H)，6.21(d，J＝6.9Hz，1H)，6.55(m，1H)，6.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(m，3H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(m，1H)。
实施例7：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸(化合物7)
以2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-羟基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(实施例4第一步产物)和5-乙基-2-吡啶乙醇为原料，以类似于化合物5的制备方法得标题化合物。收率28.5％。δ＝1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.81(m，J＝7.5Hz，2H)，2.39(s，3H)，3.53(m，2H)，3.68(s，2H)，4.58(t，J＝6.4Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，8.40(d，J＝8.3Hz，1H)，8.70(s，1H)。
实施例8：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(1-吲哚)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸(化合物8)
以2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-羟基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(实施例4第一步产物)和2-(1-吲哚)乙醇为原料，以类似于化合物5的制备方法制得标题化合物。收率25.1％。1H NMR(CDCl3)：δ＝2.39(s，3H)，3.68(s，2H)，4.23(t，J＝5.5Hz，2H)，4.50(t，J＝5.5Hz，2H)，6.50(d，J＝3.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05-7.25(m，4H)，7.47(m，3H)，7.64(m，3H)。
实施例9：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-丁氧基-1H-吲哚-3-乙酸(化合物9)
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-羟基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(实施例4第一步产物)0.357g(1mmol)与正丁基溴0.274g(2mmol)于1ml DMF中，加入磨细的碳酸钾0.28g(2mmol)。70℃搅拌12小时。冷至0℃，加水5ml，乙酸乙酯2×5ml萃取，合并有机相后水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析分取最大产物点为一油状物。该油状物用氢氧化钠水解得标题化合物0.33g，收率82.7％。1H NMR(CDCl3)：δ＝1.00(t，J＝5.8Hz，3H)1.50(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.39(s，3H)，3.68(s，2H)，3.91(t，J＝6.6Hz，2H)，6.67(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)。
实施例10：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-羟基-1H-吲哚-3-乙酸(化合物10)
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-羟基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯(实施例4第一步产物)用氢氧化钠水解得标题化合物，收率91％。1H NMR(CDCl3)：δ＝2.39(s，3H)，3.68(s，2H)，6.79(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)。
Claims (5)
1.一种具有如下式(I)结构的吲哚类化合物或其盐：
式(I)中：
R1表示氢原子，可被取代的C1-6烷基，可被取代的芳基烷基，或可被取代的芳香杂环基烷基，
R2表示烷基酰基，可被取代的环烷基酰基，可被取代的芳基酰基，
R3表示氢原子或可被取代的C1-6烷基；
R4表示氢原子或可被取代的C1-6烷基；
n＝0，1或2。
2.根据权利要求1所述的吲哚类化合物或其盐，其特征在于：吲哚类化合物或其盐选自：
(1)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸；
(2)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯；
(3)2-甲基-1-(4-氟苯甲酰基)-5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸；
(4)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸甲酯；
(5)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；
(6)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸
(7)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；
(8)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-[2-(1-吲哚)乙氧基]-1H-吲哚-3-乙酸；
(9)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-丁氧基-1H-吲哚-3-乙酸；
(10)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-羟基-1H-吲哚-3-乙酸。
3.如权利要求1所述吲哚类化合物或其盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)4-苄氧基苯肼磺酸钠与R2基的氯化物缩合后，在碱性条件下脱去磺酰基，得R2基取代的N-对苄氧基苯肼(II)；
式(II)中R2表示烷基酰基，可被取代的环烷基酰基，可被取代的芳基酰基；
(2)式(II)所代表的分子再与式(III)所代表的分子进行费歇尔吲哚合成得化合物(IV)；
式(III)、(IV)中R3均表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，n＝1，2或3，R2定义同上；
(3)式(IV)与烷基醇在酸性条件下缩合得相应的醇酯，该醇酯用催化氢解脱去吲哚环5位氧原子上的苄基得关键中间体(V)；
式(V)中R5表示可被取代的C1-6烷基，R2，R3定义同上；
(4)式(V)所代表的分子与相应的芳香烷基醇进行米曲罗布反应缩合后，再经碱性条件下水解得到式(I)所示化合物，其中R1表示：
R2表示烷基酰基，可被取代的环烷基酰基，可被取代的芳基酰基；R3表示氢原子或可被取代的C1-6烷基，R4表示氢原子，n＝0，1或2；或
式(V)所代表的分子与相应的卤代烃在碱性条件下进行醚化反应后，再在碱性条件下水解得式(I)所示化合物，其中R1表示：CH3CH2CH2CH2-，R4表示氢原子，R2、R3定义同上；或
式(V)所代表的化合物直接水解得到式(I)所示化合物，R1、R4均表示氢原子，R2、R3定义同上；
(5)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述吲哚类化合物或其盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)式(V)所代表的分子与氨基受保护的2-甲基氨基乙醇缩合后去保护，再与过量2-氟吡啶回流缩合，然后用碱水解得到式(I)化合物，其中为R1表示
R2表示烷基酰基，可被取代的环烷基酰基，可被取代的芳基酰基；
R3表示氢原子或可被取代的C1-6烷基；
R4表示氢原子；
n＝0，1或2；
(2)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述吲哚类化合物或其盐在制备抗2型糖尿病药物上的应用。
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