CN1966484A - 新的苯氧基烷酸类衍生物及其医药用途 - Google Patents

新的苯氧基烷酸类衍生物及其医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1966484A
CN1966484A CN 200510117771 CN200510117771A CN1966484A CN 1966484 A CN1966484 A CN 1966484A CN 200510117771 CN200510117771 CN 200510117771 CN 200510117771 A CN200510117771 A CN 200510117771A CN 1966484 A CN1966484 A CN 1966484A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenoxy group
iii
phenoxy
alkanoic acid
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 200510117771
Other languages
English (en)
Other versions
CN1966484B (zh
Inventor
仲素玲
靳雪峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING MEIBEITA PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd
Original Assignee
BEIJING MEIBEITA PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING MEIBEITA PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd filed Critical BEIJING MEIBEITA PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd
Priority to CN200510117771XA priority Critical patent/CN1966484B/zh
Publication of CN1966484A publication Critical patent/CN1966484A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1966484B publication Critical patent/CN1966484B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供式A－COX－L－ONO2所代表的新的苯氧基烷酸的衍生物，其结构特征为硝酸酯通过适当的偶联桥结构与苯氧基烷酸分子中的羧基连接。在A－X－L－ONO2中，A为具有降脂作用的苯氧基烷酸类化合物的苯氧基烷酰基残基部分，X代表O或NH，L代表碳原子数为2－6的烷基、取代烷基，碳原子数为3－6的环烷基，含羟基的氨基酸残基如丝氨酸、苏氨酸残基，或二烷基取代的哌嗪。本发明还提供式A－COX－L－ONO2所代表的新的苯氧基烷酸的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为降脂药物及肝病治疗药物的用途的用途。

Description

新的苯氧基烷酸类衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及新的苯氧基烷酸类衍生物及其治疗高血脂症的医药用途，该类化合物不但能够有效地降低血浆中的甘油酸三脂和低密度脂蛋白水平，同时还能显著升高对机体有益的高密度脂蛋白；而且，与目前临床常用的降脂药物不同，这些新的苯氧基烷酸类衍生物还具有较好的保肝作用。
背景技术
高血脂症是一种常见病，分为原发性和继发性两种。血脂增高时，大量的脂类沉积在血管壁上，是动脉粥样硬化形成的重要原因。动脉粥样硬化形成后，可使血管壁变硬、变脆，血管内膜变得粗糙，这种病理改变，是高血压病、冠心病、心肌梗塞、脑血栓形成和脑出血的发病基础。血脂增高还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、糖尿病、视网膜炎、眼底出血、高尿酸血症和周围血管病等疾病的发生。
苯氧基烷酸类药物如非诺贝特、吉非罗齐等属于临床常用的贝特类降脂药，它们不但能够有效地降低血浆中的甘油酸三脂和低密度脂蛋白水平，同时还能显著升高对机体有益的高密度脂蛋白。
常见的苯氧基烷酸类降脂药可以分为两类：一类为苯氧基烷酸的酯类衍生物，如氯贝丁酯(I1)、非诺贝特(I2)、利贝特(I3)、苄氯贝特(I4)、双贝特(I5)等。其结构式如下：
Figure A20051011777100041
这类苯氧基烷酸的酯类衍生物为前体药物，进入体内后水解释放出苯氧基烷酸的活性成分(II1-5)，发挥降脂作用；另一类苯氧基烷酸降脂药直接以游离酸的形式成药。该类化合物包括吉非罗齐(II6)、环丙贝特(II7)、苯扎贝特(II8)等。化合物II1-8的结构如下所示：
苯氧基烷酸类降脂药在临床得到了广泛的应用，但是该类化合物在应用中易产生转氨酶升高的副作用。
发明内容
本发明提供式A-COX-L-ONO2所代表的新的苯氧基烷酸的衍生物，其结构特征为硝酸酯通过适当的偶联桥结构与苯氧基烷酸分子中的羧基连接。
A-X-L-ONO2中，A为具有降脂作用的苯氧基烷酸类化合物的苯氧基烷酰基残基部分，包括但不限于如下结构：
X代表O或NH，L代表碳原子数为2-6的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，含羟基的氨基酸残基如丝氨酸、苏氨酸残基，或二烷基取代的哌嗪。
本发明还提供式A-COX-L-ONO2所代表的新的苯氧基烷酸的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为降脂药物的用途。A、X、L的定义同上。
本发明还提供式A-COX-L-ONO2所代表的新的苯氧基烷酸的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为肝病特别是脂肪肝治疗药物的用途。A、X、L的定义同上。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-硝基氧基-乙基)-酯(III1)的制备
1.1  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸钠的制备
将36克(0.1mol)非诺贝特(购自Sigma公司)用600毫升乙醇溶解，搅拌下滴加1M氢氧化钠溶液100毫升。滴完后，室温搅拌反应1小时，减压蒸出溶剂，加入乙醚洗涤，过滤，得2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸钠34克。
1.2  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-硝基氧基-乙基)-酯(III1)的制备
将3.4克(10mmol)的2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸钠悬浮于50毫升DMF中，滴加3.0克(16mmol)1，2-二溴乙烷，室温反应22小时，过滤，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷(5∶1)的混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-溴-乙基)-酯。将所得固体用30毫升乙腈溶解，加入4.4克(26mmol)的AgNO3。避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷(5∶1)的混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得III1 2.6克，产率64％；元素分析C19H18ClNO7计算值(％)：C 55.96，H 4.45，N 3.43，Cl 8.69；测定值(％)：C 55.14，H 4.26，N 3.40，Cl 8.98。
实施例2  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(3-硝基氧基-丙基)-酯(III2)的制备
Figure A20051011777100081
按照1.2的方法，用1，3-二溴丙烷代替1，2-二溴乙烷，制得III2，产率70％；元素分析C20H20ClNO7计算值(％)：C 56.95，H 4.78，N 3.32，Cl8.40；测定值(％)：C 56.72，H 4.75，N 3.06，Cl 8.19。
实施例3  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(III3)的制备
按照1.2的方法，用1，4-二溴丁烷代替1，2-二溴乙烷，制得III3，产率61％；元素分析C21H22ClNO7计算值(％)：C 57.87，H 5.09，N 3.21，Cl8.13；测定值(％)：C 57.68，H 4.86，N 3.10，Cl 8.22。
实施例4  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(3-硝基氧基-丁基)-酯(III4)的制备
Figure A20051011777100091
按照1.2的方法，用1，3-二溴丁烷代替1，2-二溴乙烷，制得III4，产率54％；元素分析C21H22ClNO7计算值(％)：C 57.87，H 5.09，N 3.21，Cl8.13；测定值(％)：C 57.72，H 4.91，N 3.06，Cl 8.37。
实施例5  2-甲基-2-(对-氯-苯氧基)-丙酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(III5)的制备
Figure A20051011777100092
按照实施例1的方法，将氯贝丁酯(购自Sigma公司)用氢氧化钠水解，制得2-甲基-2-(对-氯-苯氧基)-丙酸钠，再与1，4-二溴丁烷反应，制得2-甲基-2-(对-氯-苯氧基)-丙酰基-(4-溴-丁基)-酯；最后与硝酸银反应，制得III5，产率68％；元素分析C14H18ClNO6计算值(％)：C 50.69，H 5.47，N 4.22，Cl 10.69；测定值(％)：C 50.46，H 5.02，N 4.15，Cl10.42。
实施例6  双-(对-氯-苯氧基)-乙酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(III6)的制备
按照实施例1的方法，将利贝特用氢氧化钠水解，制得双-(对-氯-苯氧基)-乙酸钠，再与1，4-二溴丁烷反应，制得双-(对-氯-苯氧基)-乙酰基-(4-溴-丁基)-酯；最后与硝酸银反应，制得III6，产率47％；元素分析C14H18ClNO6计算值(％)：C 50.69，H 5.47，N 4.22，Cl 10.69；测定值(％)：C 50.46，H 5.02，N 4.15，Cl 10.42。
实施例7  2-甲基-2-[3-(对-氯-苯甲基)-苯氧基]-丁酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(III7)的制备
按照实施例1的方法，将苄氯贝特用氢氧化钠水解，制得2-甲基-2-[3-(对-氯-苯甲基)-苯氧基]-丁酸钠，再与1，4-二溴丁烷反应，制得2-甲基-2-[3-(对-氯-苯甲基)-苯氧基]-丁酰基-(4-溴-丁基)-酯；最后与硝酸银反应，制得III7，产率45％；元素分析C22H26ClNO6计算值(％)：C 60.62，H 6.01，N 3.21，Cl 8.13；测定值(％)：C 60.48，H 5.80，N3.17，Cl 8.16。
实施例8  2，2-二甲基-5-(2’，5’-二甲基-苯氧基)-戊酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(III8)的制备
将5克(20mmol)吉非罗齐(购自Sigma公司)用50毫升乙醇溶解，搅拌下滴加1M氢氧化钠溶液20毫升，减压蒸出溶剂，加入乙醚洗涤，过滤，得2，2-二甲基-5-(2’，5’-二甲基-苯氧基)-戊酸钠，加入50毫升DMF，搅拌下滴加8.6克(40mmol)1，4-二溴丁烷，室温反应22小时，过滤，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷(5∶1)的混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干。将所得固体用50毫升乙腈溶解，加入6.6克(39mmol)的AgNO3。避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷(5∶1)的混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得III8 4.4克，产率60％；元素分析C19H29NO6计算值(％)：C 62.11，H 7.96，N 3.81；测定值(％)：C 61.92，H 7.74，N 3.46。
 实施例9  2-甲基-2-[4-(2，2-二氯环丙基)-苯氧基]-丙酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(III9)的制备
按照实施例8的方法，将环丙贝特制成钠盐，再与1，4-二溴丁烷反应，制得2-甲基-2-[4-(2，2-二氯环丙基)-苯氧基]-丙酰基-(4-溴-丁基)-酯；最后与硝酸银反应，制得III9，产率58％；元素分析C17H21Cl2NO6计算值(％)：C 50.26，H 5.21，N 3.45，Cl 17.45；测定值(％)：C 50.04，H 5.13，N 3.28，Cl 17.09。
实施例10  2-甲基-2-[4-(对-氯苯甲酰胺基-乙基)-苯氧基]-丙酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(III10)的制备
按照实施例8的方法，将苯扎贝特制成钠盐，再与1，4-二溴丁烷反应，制得2-甲基-2-[4-(对-氯苯甲酰胺基-乙基)-苯氧基]-丙酰基-(4-溴-丁基)-酯；最后与硝酸银反应，制得III10，产率58％；元素分析C23H27ClN2O7计算值(％)：C 57.68，H 5.68，N 5.85，Cl 7.40；测定值(％)：C 57.46，H 5.70，N 5.42，Cl 7.15。
实施例11  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-硝基氧基-环己基)-酯(III11)的制备
Figure A20051011777100131
按照1.2的方法，用1，2-二溴环己烷代替1，2-二溴乙烷，制得III11，产率43％；元素分析C23H24ClNO7计算值(％)：C 59.81，H 5.24，N 3.03，Cl7.68；测定值(％)：C 59.62，H 5.20，N 2.86，Cl 7.21。
实施例12  Nα-2-甲基－2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(O-硝基)-L-丝氨酸(III12)的制备
12.1  O-硝基-L-丝氨酸硝酸盐的制备
将30毫升发烟硝酸用冰盐浴冷却至-10℃，分批加入5克L-丝氨酸，控制反应液温度不高于0℃。加完后，继续搅拌30分钟。然后将反应液滴入到100毫升乙醚中，析出沉淀；过滤，将沉淀用乙醚洗，干燥后得O-硝基-L-丝氨酸硝酸盐的白色固体4.0克，直接用于下步反应。
12.2  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸的制备
取6.8克2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸钠用水溶解，用1N盐酸酸化，析出固体，过滤，干燥后得到2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸6.3克。
12.3  Nα-2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(O-硝基)-L-丝氨酸(III12)的制备
取3克2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸溶解于15毫升四氢呋喃中，在冰盐浴下冷却至-15℃，依次加入1.0克N-甲基吗啡啉、1.4克氯甲酸异丁酯，在冰盐浴下反应10分钟；向反应液中滴加3.8克O-硝基-L-丝氨酸硝酸盐溶解于15毫升2N氢氧化钠的溶液，冰浴下搅拌1.5小时。用稀盐酸酸化，用二氯甲烷提取3次，合并提取液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚∶甲醇(2∶8∶0.5)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得III121.46克，产率30％。元素分析C20H19ClN2O8计算值(％)：C 53.28，H 4.25，N 6.21，Cl 7.86；测定值(％)：C 53.04，H 4.21，N5.95，Cl 7.45。
实施例13  Nα-2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(O-硝基)-L-苏氨酸(III13)的制备
Figure A20051011777100141
按照实施例12的方法制备III12，产率24％。元素分析C21H21ClN2O8计算值(％)：C 54.26，H 4.55，N 6.03，Cl 7.63；测定值(％)：C 54.18，H 4.19，N 6.20，Cl 7.41。
实施例14  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-{2-[4-(4-硝基氧基-丁基)-哌嗪]-1-基-乙基}-酯(III14)的制备
Figure A20051011777100151
取4.3克2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-溴-乙基)-酯(实施例1.3制备)溶于50毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.50克，搅拌下加入2.5克无水哌嗪，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干。将所得固体溶于30毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.08克，搅拌下加入4.8克1，4-二溴丁烷，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干。将所得固体溶于20毫升乙腈，加入2.4克AgNO3溶于5毫升乙腈的溶液，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶2∶0.02)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得III141.42克，产率26％。元素分析C27H34ClN3O7计算值(％)：C 59.17，H 6.25，N 7.67，Cl 6.47；测定值(％)：C 58.86，H 6.02，N 7.49，Cl 6.08。
实施例15  大鼠体内降血脂的药效学评价
将SD大鼠用高脂饲料喂养，造成高脂血症，口服给与100毫克/公斤体重的不同药物的0.5％羧甲基纤维素钠的悬浮液，每天1次；给药后10天取血，测定血液中甘油酸三酯(TG)和总胆固醇(TC)的含量。与未给药组动物进行对比，计算甘油酸三酯和总胆固醇的下降率。结果见表1：
        表1  大鼠体内降血脂作用
  化合物   TC(％)   TG(％)
  非诺贝特   -39   -34
  III1   -45   -38
  III2   -43   -41
  III3   -37   -36
  III4   -28   -21
  III5   -24   -23
  III6   -21   -25
  III7   -17   -16
  III8   -22   -27
  III9   -25   -20
  III10   -28   -22
  III11   -36   -29
  III12   -41   -32
  III13   -39   -26
  III14   -34   -25
实施例16  抗CCl4中毒所致小鼠肝损伤的评价
将质量25g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组5只小鼠。口服给予100毫克/公斤体重待测化合物的0.5％羧甲基纤维素钠的悬浮液；1h后，按照10mL/kg的剂量，皮下注射100mL/L％的CCl4，制备肝损伤模型；皮下注射生理盐水作为正常对照组。造模12小时后，再次口服给予100毫克/公斤体重的待测化合物。第二次给药后24小时，处死动物，取血，用全自动生化仪测定血清中的ALT，AST水平。评价结果见表2。
      表2、抗CCl4中毒所致小鼠肝损伤的作用
  化合物   ALT(U/L)   AST(U/L)
  正常对照组   39   112
  生理盐水治疗组   3420   2316
  非诺贝特   3685   2210
  III1   1502   1214
  III2   1821   1359
  III3   1294   987
  III4   1628   1566
  III5   1263   1842
  III6   1710   1605
  III7   1422   1364
  III8   1428   1672
  III9   1869   1345
  III10   1492   1658
  III11   1829   1604
  III12   1642   1278
  III13   1586   1453
  III14   1645   1788
实施例17  抗对乙酰氨基酚所致小鼠肝损伤的评价
将质量25g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组5只小鼠。口服给予100毫克/公斤体重待测化合物的0.5％羧甲基纤维素钠的悬浮液；1h后，用100mL/kg的对乙酰氨基酚皮下注射制备肝损伤模型，皮下注射生理盐水作为正常对照组。造模1h后，再次口服100毫克/公斤体重的待测化合物。第二次给药后24小时，处死动物，取血，用全自动生化仪测定血清中的ALT，AST水平。评价结果见表3。
   表3、抗对乙酰氨基酚所致小鼠肝损伤的作用
  化合物   ALT(U/L)   AST(U/L)
  正常对照组   39   112
  生理盐水治疗组   2256   1628
  非诺贝特   2949   1901
  III1   840   562
  III2   739   643
  III3   962   847
  III4   844   189
  III5   1445   1673
  III6   1364   1493
  III7   1421   1660
  III8   842   1287
  III9   948   652
  III10   1428   1246
  III11   1325   988
  III12   1209   1157
  III13   903   816
  III14   1156   903

Claims (4)

1、式A-COX-L-ONO2所代表的苯氧基烷酸衍生物，其结构特征为硝酸酯通过适当的偶联桥结构与苯氧基烷酸分子中的羧基连接。在A-X-L-ONO2中，A为具有降脂作用的苯氧基烷酸类化合物的苯氧基烷酰基残基部分，X代表O或NH，L代表碳原子数为2-6的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，含羟基的氨基酸残基如丝氨酸、苏氨酸残基，或二烷基取代的哌嗪。
2、根据权利要求1，具有降脂作用的苯氧基烷酸类化合物的苯氧基烷酰基残基部分包括如下结构：
Figure A2005101177710002C1
3、式A-COX-L-ONO2所代表的新的苯氧基烷酸的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为降脂药物的用途。A、X、L的定义同上。
4、式A-COX-L-ONO2所代表的新的苯氧基烷酸的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为肝病治疗药物的用途。A、X、L的定义同上。
CN200510117771XA 2005-11-14 2005-11-14 新的苯氧基烷酸类衍生物及其医药用途 Expired - Fee Related CN1966484B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200510117771XA CN1966484B (zh) 2005-11-14 2005-11-14 新的苯氧基烷酸类衍生物及其医药用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200510117771XA CN1966484B (zh) 2005-11-14 2005-11-14 新的苯氧基烷酸类衍生物及其医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1966484A true CN1966484A (zh) 2007-05-23
CN1966484B CN1966484B (zh) 2011-02-02

Family

ID=38075494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200510117771XA Expired - Fee Related CN1966484B (zh) 2005-11-14 2005-11-14 新的苯氧基烷酸类衍生物及其医药用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1966484B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008157537A2 (en) * 2007-06-19 2008-12-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc Compositions and methods of use for treating or preventing lipid related disorders
CN103288646A (zh) * 2013-06-03 2013-09-11 四川百利药业有限责任公司 一种诺贝硝酯的制备方法
WO2014111957A1 (en) 2013-01-21 2014-07-24 Apparao Satyam Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5195049A (en) * 1975-02-12 1976-08-20 * **********so*****no***tsu*****************************************ni*no
FR2361870A1 (fr) * 1976-10-19 1978-03-17 Biosedra Lab Nouveaux derives d'acides phenoxy-isobutyriques a activite sur le metabolisme et sur l'appareil cardio-vasculaire

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008157537A2 (en) * 2007-06-19 2008-12-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc Compositions and methods of use for treating or preventing lipid related disorders
WO2008157537A3 (en) * 2007-06-19 2009-04-02 Ironwood Pharmaceuticals Inc Compositions and methods of use for treating or preventing lipid related disorders
WO2014111957A1 (en) 2013-01-21 2014-07-24 Apparao Satyam Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents
US9844599B2 (en) 2013-01-21 2017-12-19 Apparao Satyam Nitric oxide releasing produgs of therapeutic agents
CN103288646A (zh) * 2013-06-03 2013-09-11 四川百利药业有限责任公司 一种诺贝硝酯的制备方法
CN103288646B (zh) * 2013-06-03 2014-07-23 四川百利药业有限责任公司 一种诺贝硝酯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1966484B (zh) 2011-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1065863C (zh) N-取代二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制备方法
CN1129102A (zh) 用作肿瘤坏死因子释放抑制剂的儿茶酚二醚化合物
EP1633340B1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
CN1861596A (zh) 一种合成非手性，非肽类的抗凝血酶抑制剂的方法
CN1195747C (zh) 8,8a－二氢茚并[1,2－d]噻唑衍生物、它们的制备方法和制药用途
CN1176080C (zh) 茚并一,萘并一和苯并环庚二氢噻唑衍生物,它们的制备以及它们作为降低食欲药的用途
CN1850779A (zh) β－榄香烯含氮衍生物及其制备方法和用途
CN1152304A (zh) 经取代的苄脒，其制备及作为药物化合物的用途
EP1868595B1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
CN1142227A (zh) 新的噻唑烷-4-酮衍生物
CN1966484A (zh) 新的苯氧基烷酸类衍生物及其医药用途
CN1537002A (zh) 二苯基乙烯化合物的新的杂环类似物
CN1908001A (zh) 胆汁酸衍生物及其医药用途
CN1944448A (zh) 葛根素衍生物及其药物用途
JP5788397B2 (ja) ケモカイン受容体活性の調節薬としてのピペリジニル誘導体のプロドラッグ
CN1298720C (zh) C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物和合成方法
CN1037266C (zh) 喹啉衍生物的富马酸盐及其制法和其药物组合物
CN1084163A (zh) 新型n-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸酯、其制造方法及含有这种化合物的药物学制剂
CN1023896C (zh) 羧基酰胺衍生物的制备方法
US8481595B2 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
CN1829516A (zh) 作为神经肽 y 5 ( n p y 5 )配体用于肥胖的治疗的 2 －‘4－(2－羟基甲基－苯基氨基)－哌啶－1－基↓－n－(9h－咔唑－3－基)－乙酰胺衍生物和有关化合物
CN1301253C (zh) 五元硫杂环类化合物及其用于制备治疗和预防肥胖相关疾病的药物的用途
CN101088982A (zh) 含硝酸酯的非诺贝特衍生物及其医药用途
EP0395529B1 (fr) Nouveau dérivé d'hydroxyphénéthylamine et ses sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et utilisation comme outil pharmacologique spécifique
CN1107333A (zh) 那布扶林镇痛剂的长效前体药物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110202

Termination date: 20191114