CN101088982A - 含硝酸酯的非诺贝特衍生物及其医药用途 - Google Patents

含硝酸酯的非诺贝特衍生物及其医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101088982A
CN101088982A CN 200610087554 CN200610087554A CN101088982A CN 101088982 A CN101088982 A CN 101088982A CN 200610087554 CN200610087554 CN 200610087554 CN 200610087554 A CN200610087554 A CN 200610087554A CN 101088982 A CN101088982 A CN 101088982A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fenofibrate
ester
derivative
medicinal use
derivative containing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 200610087554
Other languages
English (en)
Inventor
靳雪峰
李海涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING BEITAXINGYUAN MEDICINE TECHN Co Ltd
Original Assignee
BEIJING BEITAXINGYUAN MEDICINE TECHN Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING BEITAXINGYUAN MEDICINE TECHN Co Ltd filed Critical BEIJING BEITAXINGYUAN MEDICINE TECHN Co Ltd
Priority to CN 200610087554 priority Critical patent/CN101088982A/zh
Publication of CN101088982A publication Critical patent/CN101088982A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供式I所代表的新的非诺贝特的衍生物，L代表碳原子数为2－6的烷基、取代烷基，碳原子数为3－6的环烷基。

Description

含硝酸酯的非诺贝特衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及新的含硝酸酯的非诺贝特衍生物及其治疗高血脂症的医药用途，该类化合物不但能够有效地降低血浆中的甘油酸三脂和低密度脂蛋白水平，升高对机体有益的高密度脂蛋白；而且，还具有较好的保肝作用和心血管活性。
背景技术
心脑血管疾病是威胁人类生命健康的头号疾病。而以血浆低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平升高为特征的高胆固醇血症是心脑血管疾病的主要致病因子之一，降血脂治疗已成为防治冠心病及其它心脑血管疾病的重要手段。
非洛贝特为临床应用最广泛的贝特类的降脂药，它们不但能够有效地降低血浆中的甘油酸三脂和低密度脂蛋白水平，同时还能显著升高对机体有益的高密度脂蛋白，对高密度脂蛋白的升高作用强于他汀类药物。文献报道，无论是否合用他汀类药物，非诺贝特降低冠心病患者血脂的作用，都比吉非贝齐显著大。非诺贝特降低总胆固醇、LDL和甘油三酯的作用显著大于吉非贝齐；非诺贝特升高HDL的作用显著强于吉非贝齐。但是，与其它降脂药物相似，非洛贝特临床应用中常产生转氨酶升高的副作用。
从化学结构上看，非诺贝特为非诺贝特的异丙酯衍生物，进入体内后水解释放出非诺贝特的活性形式2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸，发挥降脂作用：
Figure A20061008755400041
发明内容
本发明提供式I所代表的新的非诺贝特的衍生物：
Figure A20061008755400042
L代表碳原子数为2-6的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基。
本发明还提供式I所代表的新的非诺贝特的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为降脂药物的用途。
本发明还提供式I所代表的新的非诺贝特的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为肝病特别是脂肪肝治疗药物的用途。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-硝基氧基-乙基)-酯(I1)的制备
1.1  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸钠的制备
将36克(0.1mol)非诺贝特(购自Sigma公司)用600毫升乙醇溶解，搅拌下滴加1M氢氧化钠溶液100毫升。滴完后，室温搅拌反应1小时，减压蒸出溶剂，加入乙醚洗涤，过滤，得2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸钠34克。
1.2  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-硝基氧基-乙基)-酯(I1)的制备
将3.4克(10mmol)的2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸钠悬浮于50毫升DMF中，滴加3.0克(16mmol)1，2-二溴乙烷，室温反应22小时，过滤，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷(5∶1)的混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-溴-乙基)-酯。将所得固体用30毫升乙腈溶解，加入4.4克(26mmol)的AgNO3。避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷(5∶1)的混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得III12.6克，产率64％；元素分析C19H18ClNO7计算值(％)：C55.96，H4.45，N3.43，Cl8.69；测定值(％)：C55.14，H4.26，N3.40，Cl8.98。
实施例2  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(3-硝基氧基-丙基)-酯(I2)的制备
按照1.2的方法，用1，3-二溴丙烷代替1，2-二溴乙烷，制得I2，产率70％；元素分析C20H20ClNO7计算值(％)：C56.95，H4.78，N3.32，Cl8.40；测定值(％)：C56.72，H4.75，N3.06，Cl8.19。
实施例3  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(I3)的制备
按照1.2的方法，用1，4-二溴丁烷代替1，2-二溴乙烷，制得I3，产率61％；元素分析C21H22ClNO7计算值(％)：C57.87，H5.09，N3.21，Cl8.13；测定值(％)：C57.68，H4.86，N3.10，Cl8.22。
实施例4  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(3-硝基氧基-丁基)-酯(I4)的制备
按照1.2的方法，用1，3-二溴丁烷代替1，2-二溴乙烷，制得III4，产率54％；元素分析C21H22ClNO7计算值(％)：C57.87，H5.09，N3.21，Cl8.13；测定值(％)：C57.72，H4.91，N3.06，Cl8.37。
实施例5  2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-硝基氧基-环己基)-酯(I5)的制备
按照1.2的方法，用1，2-二溴环己烷代替1，2-二溴乙烷，制得I5，产率43％；元素分析C23H24ClNO7计算值(％)：C59.81，H5.24，N3.03，Cl7.68；测定值(％)：C59.62，H5.20，N2.86，Cl7.21。
实施例6  大鼠体内降血脂的药效学评价
将SD大鼠用高脂饲料喂养，造成高脂血症，口服给与100毫克/公斤体重的不同药物的0.5％羧甲基纤维素钠的悬浮液，每天1次；给药后10天取血，测定血液中甘油酸三酯(TG)和总胆固醇(TC)的含量。与未给药组动物进行对比，计算甘油酸三酯和总胆固醇的下降率。结果见表1：
表1  大鼠体内降血脂作用
    化合物     TC(％)     TG(％)
    非诺贝特     -39     -34
    I1     -40     -35
    I2     -36     -32
    I3     -31     -33
    I4     -29     -18
    I5     -20     -19
实施例7  抗CCl4中毒所致小鼠肝损伤的评价
将质量25g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组5只小鼠。口服给予100毫克/公斤体重待测化合物的0.5％羧甲基纤维素钠的悬浮液；1h后，按照10mL/kg的剂量，皮下注射100mL/L％的CCl4，制备肝损伤模型；皮下注射生理盐水作为正常对照组。造模12小时后，再次口服给予100毫克/公斤体重的待测化合物。第二次给药后24小时，处死动物，取血，用全自动生化仪测定血清中的ALT，AST水平。评价结果见表2。
表2、抗CCl4中毒所致小鼠肝损伤的作用
    化合物     ALT(U/L)     AST(U/L)
    正常对照组     39     112
    生理盐水治疗组     3420     2316
    非诺贝特     3685     2210
    I1     1502     1214
    I2     1821     1359
    I3     1294     987
    I4     1628     1566
    I5     1263     1842

Claims (3)

1、式I所代表的新的非诺贝特的衍生物：
Figure A2006100875540002C1
L代表碳原子数为2-6的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基。
2、式I所代表的新的非诺贝特的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为降脂药物的用途。
3、式I所代表的新的非诺贝特的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为肝病治疗药物的用途。
CN 200610087554 2006-06-15 2006-06-15 含硝酸酯的非诺贝特衍生物及其医药用途 Pending CN101088982A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200610087554 CN101088982A (zh) 2006-06-15 2006-06-15 含硝酸酯的非诺贝特衍生物及其医药用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200610087554 CN101088982A (zh) 2006-06-15 2006-06-15 含硝酸酯的非诺贝特衍生物及其医药用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101088982A true CN101088982A (zh) 2007-12-19

Family

ID=38942504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200610087554 Pending CN101088982A (zh) 2006-06-15 2006-06-15 含硝酸酯的非诺贝特衍生物及其医药用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101088982A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103288646A (zh) * 2013-06-03 2013-09-11 四川百利药业有限责任公司 一种诺贝硝酯的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103288646A (zh) * 2013-06-03 2013-09-11 四川百利药业有限责任公司 一种诺贝硝酯的制备方法
CN103288646B (zh) * 2013-06-03 2014-07-23 四川百利药业有限责任公司 一种诺贝硝酯的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103096895B (zh) 烟酸模拟物及其使用的方法
Hikino et al. Antiinflammatory principle of Ephedra herbs
Qi et al. Kinsenoside: a promising bioactive compound from Anoectochilus species
KR20180032578A (ko) 염증 및 암 질환의 치료를 위한 클로로퀸 및 클레미졸 화합물의 용도
AU2021215274B2 (en) Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof
CN101132789A (zh) 具有降脂性能的化合物
CN104130124A (zh) β-榄香烯13位衍生物及其治疗动脉粥样硬化的用途
CN104119221A (zh) β-榄香烯14位衍生物及其治疗动脉粥样硬化的用途
CN105693517B (zh) 3,4-二羟基苯乙醇贝特羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
JP4991537B2 (ja) シス−１，２−置換スチルベン誘導体、および糖尿病の治療および／または予防のための薬剤の製造におけるそれらの使用
JP2009507913A5 (zh)
CN101088982A (zh) 含硝酸酯的非诺贝特衍生物及其医药用途
CN100475804C (zh) 一类异色满酮-4衍生物、其制备方法及其医疗用途
CN103494806A (zh) 苯骈α-吡喃酮类化合物的应用及其制备方法
CN1966484B (zh) 新的苯氧基烷酸类衍生物及其医药用途
CN103641841A (zh) 倍半萜内酯类化合物及其制备方法和应用
CN106349099B (zh) 咖啡酸-赖氨酸及其衍生物、制备方法和用途
CN1082950C (zh) 作为白三烯拮抗剂的含有二醇的喹啉衍生物
CN101486666B (zh) 具有调节血脂作用的α，β-苯基取代的丙烯酰胺衍生物
JP2009062314A (ja) 自己免疫疾患処置剤
JP7210605B2 (ja) エモジンスクシニルエステル系化合物およびその調製方法と用途
CN1417218A (zh) 山奈酚衍生物及其医药用途
Thoi et al. Hypolipidemic effect of ethanolic extract from Pandanus amaryllifolius leaves on triton WR-1339-induced hyperlipidemia in mice
CN110407801A (zh) 3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物及其降血脂应用
CN115403571B (zh) 一种牛蒡子苷元衍生物、制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication