JP4991537B2 - シス−1,2−置換スチルベン誘導体、および糖尿病の治療および/または予防のための薬剤の製造におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
R1-R12は、同一かまたは異なってよく、それぞれ独立に、水素;水酸基;C1-C6アルキル基;C1-C6アルコキシル基;C1-C6エステル基;アミノ基;C1-C6アルキルアミノ基;C1-C6アルキルスルホニル基、スルファミド、スルホニル尿素基、グアニジノ基、カルボキシル基、アミド基;C1-C6アシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、OM1、M2、またはSO2OM3基を表し、さらに、M1、M2およびM3は、同じまたは異なってよく、それぞれ独立に、水素、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、NH4 +、もしくは糖を含むグリコシドから選択される陽イオンを表す。
R1-R12は、同一かまたは異なってよく、それぞれ独立に、水素;水酸基;C1-C6アルキル基;C1-C6アルコキシル基;C1-C6エステル基、アミノ基;C1-C6アルキルアミノ基;C1-C6アルキルスルホニル基、スルファミド、スルホニル尿素基、グアニジノ基、カルボキシル基、アミド基;C1-C6アシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、OM1、M2、またはSO2OM3基を表し、さらに、M1、M2およびM3は、同じまたは異なってよく、それぞれ独立に、水素、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、NH4 +、もしくは糖を含むグリコシドから選択される陽イオンを表す。
R13、R14は、同一かまたは異なってよく、それぞれ独立に、水素;C1-C7アルキル基;C1-C6アルコキシル基;C1-C6エステル基、アミノ基;C1-C6アルキルアミノ基、C1-C6アルキルスルホニル基、スルファミド基、スルホニル尿素基、グアニジノ基を表す。
1.5 gのα-3-メトキシ-4-ヒドロキシ-フェニルケイ皮酸を量りとり、100 ml容量の三つ口ボトルに入れ、還流チューブおよびマグネチックスターラを設置した。次に、7 mlのキノリン、0.25 gの銅粉末を添加した。この混合物を、電熱器を用いて210℃に加熱しながら一時間撹拌した。二酸化炭素ガスが、反応の間、かすかな爆発音とともに放出された。反応の完了後、系がわずかに冷却したときに、20 mlのエチルアセテートを添加した。ろ過を行った後、反応液を2N HClで洗浄し、続いて水で洗浄し、無水MgSO4で脱水した。脱炭酸の後、生成したスチルベンは非常に強い蛍光性を有したが、α-3-メトキシ-4-ヒドロキシ-フェニルケイ皮酸はそのような性質は示さなかった。カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール = 9.5:0.5)によって、黄色固体物質が得られた。MS(FAB) m/Z: M+ 226.0. 1HNMR (重水素化DMSO) δ9.16 (s 1H-OH), 3.84(s 3H-OCH3), 7.54(d 2H 2,6-H), 6.78(d 1H 2 -H), 7.37(t 2H α, β-H), 7.35, 7.26, 7.69(芳香族性5H)。
13.6 g(0.1モル)のフェニル酢酸、15.2 g(0.1モル)のイソバニリン、12 ml(0.07モル)のトリエチルアミン、および18 ml(0.18モル)の無水酢酸を、250 ml容量の三つ口ビンに入れた。この混合物を、110℃の油浴にて、12時間マグネチックスターラで撹拌しながら還流した。反応の完了後、系を室温まで下げ、200 mlの酢酸エチルを加えた。次に反応液を、pHが中性になるまで水で洗浄し、無水Na2SO4で一晩脱水した。乾燥剤を取り除いた後、溶媒を減圧下で除去した。その後、無水エチルエーテルを加えて、7.55 gの白色固体物質を分離した。融点が180-190℃、収率27.9%であった。
13.6 g(0.1モル)のフェニル酢酸、15.2 g(0.1モル)のバニリン、12 ml(0.07モル)のトリエチルアミン、18 ml(0.18モル)の無水酢酸を、250 mlの三つ口ビンに入れた。この混合物を、110℃の油浴にて、12時間マグネチックスターラで撹拌しながら還流した。反応の完了後、系を室温まで下げ、200 mlの酢酸エチルを加えた。次に反応液を、pHが中性になるまで水で洗浄し、無水Na2SO4で一晩脱水した。乾燥剤を取り除いた後、溶媒を減圧下で除去した。その後、無水エチルエーテルを加えて、1.11 gの白色固体物質を分離した。融点が200-210℃、収率40%であった。
理論値 C 69.22% H 5.13%、
分析値 C 69.32% H 5.13%。
100 mlの無水メタノールおよび0.5 gの金属ナトリウム(metallic sodium)を250 mlの三つ口ビンに入れ、ナトリウムが完全に溶解するまで撹拌した。次に、実施例3で作製した化合物を9.4 g加え、室温で5時間撹拌し、50℃の湯浴で1時間加熱した。その後、反応液を、15%のHClで酸性に調製し、減圧下で溶媒を除去して固体物質を得た。固体物質を水で洗浄し、30%エタノール中で再結晶を行い、7.94 gの白色結晶性固体物質を得た。融点が198-202℃、収率91%であった。
理論値 C 71.11% H 5.19%、
分析値 C 70.92% H 5.10%。
100 mlの無水メタノールおよび0.5 gの金属ナトリウム(metallic sodium)を250 mlの三つ口ビンに入れ、ナトリウムが完全に溶解するまで撹拌した。実施例2で作製した化合物を3.2 g加え、室温で3時間撹拌し、50℃の湯浴で1時間加熱した。その後、反応液を、15%のHClで酸性に調製し、減圧下で溶媒を除去して固体物質を得た。固体物質を水で洗浄し、95%エタノール中で再結晶を行い、2.3 gの白色結晶性固体物質を得た。融点が220-224℃、収率85.2%であった。
理論値 C 71.11% H 5.19%、
分析値 C 71.24% H 5.18%。
9.36 g(0.03モル)のシス-2-フェニル-3-(3-メトキシ-4-アセトキシ-フェニル)アクリル酸を、100 ml容量の三つ口ビンに入れた。次に、22 ml(0.3モル)の塩化チオニルおよび50 ml無水トルエンを加え、3時間にわたって加熱および撹拌しながら100-110℃で還流した。反応の完了後、余分な塩化チオニルを、吸引して減圧下で乾燥させることにより除去した。適当量のトルエンを加え、吸引して減圧下で乾燥させ(二回繰り返した)、赤色粘着性液体物質を得た。次に、30 mlの無水トルエンを、得られた液体に加え、室温で撹拌しながら6 ml(0.05モル)のシクロヘキシルアミンを滴下した。滴下完了後、反応液を50℃で3時間撹拌し、次にトルエンを減圧下で除去して赤色油状物質を得た。その後、酢酸エチルを、得られた油状物質に加え、撹拌して固体物質を沈殿させた。その固体物質をろ過により回収し、次に酢酸エチルで3回洗浄し、3.6 gの生成物を得た。融点が124-127℃、収率30%であった。
理論値 C 73.26% H 6.92% N 3.56%、
分析値 C 73.37% H 6.91% N 3.54%。
6.24 g(0.02モル)のシス-2-フェニル-3-(3’-メトキシ-4’-アセトキシ-フェニル)-アクリル酸および20 ml(0.28モル)の塩化チオニルを、50 ml容量の三つ口ビンに入れ、3時間加熱しながら撹拌し還流した。その後、余分な塩化チオニルを、吸引して減圧下で乾燥させることにより除去した。エチルエーテルを加え、撹拌しながら6 gの2-アミノメチル-テトラヒドロフランを滴下した。滴下完了後、引き続き系を室温で1時間撹拌し、固体物質を沈殿させた。その固体物質をろ過で回収し、メタノール-エチルエーテルで再結晶を行い、6.4 gの精製された生成物を得た。融点が119-121℃、収率80%であった。
理論値 C 69.85% H 6.37% N 3.54%、
分析値 C 69.55% H 6.32% N 3.25%。
実施例7に記載の方法に従って、シス-2-フェニル-3-(3’-メトキシ-4’-アセトキシ-フェニル)-N-(4-メチルシクロヘキシル)アクリルアミドを作製した。融点が136-140℃であった。
理論値 C 73.69% H 7.17% N 3.44%、
分析値 C 73.64% H 7.29% N 3.61%。
5.4 gのシス-2-フェニル-3-(3’-メトキシ-4’-ヒドロキシ-フェニル)アクリル酸、10 gの硫酸ジメチル、および40 mlの塩化メチレンを、50 ml容量の三つ口ビンに入れ、そこへ40 mlの10%水酸化ナトリウム溶液を40℃で撹拌しながら滴下した。滴下完了後、反応を4時間続け、静置して有機層を分離した。次に、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去した後、ろ液を濃縮し塩化メチレンを除去し、白色固体物質を得た。その白色固体物質を次に、メタノールで再結晶し、2.5 gの精製された生成物を得た。融点が100-103℃、収率78%であった。
理論値 C 72.47% H 6.08%、
分析値 C 72.13% H 6.04%。
実施例7に記載の方法に従って、シス-2-フェニル-3-(3’-メトキシ-4’-アセトキシ-フェニル)ピロリジニルアクリルアミド(N365)を作製した。融点が113-116℃であった。
理論値 C 72.296% H 6.34% N 3.85%、
分析値 C 72.475% H 6.41% N 4.08%。
以下の生物学的実験にて、上記化合物の血糖降下活性が、高血糖性マウスにおいて第一に認められた。3,3’,5’-トリヒドロキシ-4’-メトキシスチルベン-3-O-β-D-グルコシド(ラポンティシン(rhaponticin))をポジティブコントロール薬剤として使用して、これらの化合物の血糖降下活性を予備的に評価した。
Claims (7)
- 前記グリコシドが、グルコシドまたはマンノシドである、請求項1に記載の化合物。
- 前記溶媒和化合物が水和物である、請求項1または2に記載の化合物。
- 活性成分として、請求項1に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、グルコシドまたは溶媒和化合物を含み、ならびに1以上の医薬的に許容可能な媒体(vehicles)または賦形剤を含む医薬組成物。
- 錠剤、カプセル、顆粒剤、こう薬(patches)、坐薬、ドロップ、または注射剤の形態をとる、請求項4に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、グルコシドまたは溶媒和化合物の、糖尿病の治療および/または予防、または糖尿病性合併症の改善のための薬剤の製造のための使用。
- シス-2-フェニル-3-(3’-アセトキシ-4’-メトキシ-フェニル)アクリル酸、
シス-2-フェニル-3-(3’-メトキシ-4’-アセトキシ-フェニル)アクリル酸、
シス-2-フェニル-3-(3’-メトキシ-4’-ヒドロキシ-フェニル)アクリル酸、
シス-2-フェニル-3-(3-メトキシ-4’-アセトキシ-フェニル)-N-シクロヘキシルアクリルアミド、
シス-2-フェニル-3-(3’-メトキシ-4’-アセトキシ-フェニル)-N-(メチレンフラン)アクリルアミド、および
シス-2-フェニル-3-(3’-メトキシ-4’-アセトキシ-フェニル)-N-(4-メチルシクロヘキシル)アクリルアミド
から成る群から選択される化合物。
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