JP7036871B2 - 光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物 - Google Patents

光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP7036871B2
JP7036871B2 JP2020133796A JP2020133796A JP7036871B2 JP 7036871 B2 JP7036871 B2 JP 7036871B2 JP 2020133796 A JP2020133796 A JP 2020133796A JP 2020133796 A JP2020133796 A JP 2020133796A JP 7036871 B2 JP7036871 B2 JP 7036871B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
isomer
chemical formula
optically active
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020133796A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020186259A (ja
Inventor
サン・ク・ユ
チン・ウク・チュン
イン・クン・チョ
チ・ヨン・キム
チョン・ホ・イム
ク・スク・カン
チン・ヨン・キム
Original Assignee
グラセウム・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by グラセウム・インコーポレイテッド filed Critical グラセウム・インコーポレイテッド
Publication of JP2020186259A publication Critical patent/JP2020186259A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7036871B2 publication Critical patent/JP7036871B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

本明細書は２０１６年６月２９日に韓国特許庁に提出された韓国特許出願第１０－２０１６－００８１６７４号の出願日の利益を主張し、その内容の全ては本発明に含まれる。
本発明は、光学活性の方向に応じて効能が互いに異なるピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物に関し、抗糖尿効能に優れたＲ異性体と抗肥満効能に優れたＳ異性体およびそれらを各々含む薬学的組成物に関する。
現代人の約３０～４０％が有している肥満は、体内に脂肪組織が過多に蓄積された状態に定義され、人体内のエネルギー供給の不均衡により過度なエネルギーの蓄積が起こる時に発生する。最近、経済発展に伴った生活水準の向上により、インスタント食品の頻繁な摂取および肉食中心の食生活のためにその比率が速く増加している。
一方、糖尿病は、インスリンの分泌量が不足するかまたはインスリンが正常な機能を果たせない現象を見せる代謝疾患の一種であって、血中ブドウ糖濃度が高くなる高血糖を特徴としており、高血糖により種々の症状および兆候が現れ、尿からブドウ糖を排出するようになる疾病に定義している。糖尿の治療および合併症の予防のためには血糖を調節することが最も重要であり、血糖調節に関与する主要有効性エンドポイント（ｐｒｉｍａｒｙ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｅｎｄｐｏｉｎｔ）としては糖化血色素（ＨｂＡ１Ｃ）などがある。
肥満は、エネルギー消費量に比べて過剰の栄養を長期間摂取する場合にエネルギー不均衡により誘発されるため、糖尿病、脂肪肝、異常脂血症などは勿論のこと、性機能障害、関節炎、心血管系疾患、睡眠無呼吸症などの発病率も増加させ、胆石症および一部癌の原因になると知られている。このため、世界保健機構（ＷＨＯ）は肥満を各種の代謝性疾患（成人病）を誘発する原因に規定しており、肥満は糖尿の原因になったりもし、逆に糖尿患者はインスリン抵抗性により肥満状態に発展したりもするなど、肥満および糖尿は根本的に互いに影響を与える疾病であるといえる。
しかし、糖尿と肥満との相関関係は、ヨーロッパおよびアフリカ系は６０％程度、韓国、中国、日本などのアジア系は３０％に推定しており、様々な理由により、正常体重あるいは痩せた体型の糖尿患者が相当数存在している（非特許文献１）。また、肥満治療剤の目標および指標は体重減少にあり、糖尿治療剤の目標および指標は血糖の調節にあるため、二つの疾患の目標および治療法が互いに異なる実情である。
グラブリジン（ｇｌａｂｒｉｄｉｎ）は、甘草（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｇｌａｂｒａ）抽出物から発見された化合物であって、メラニン合成過程でチロシナーゼの活性を抑制して美白活性があり、胃腸障害に有用なものとして知られている。最近、高脂血症、脂肪肝、糖代謝異常、糖尿病および肥満を含む代謝症候群に効果的であり、抗炎症作用、坑癌作用などがあると確認された（特許文献１）。しかし、グラブリジンは、有用な薬効にもかかわらず、陽光、湿度、酸性、塩基性、酸素、熱などによって容易に分解されるなど化学的安定性（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）が低いため、これを実際に使用するための製品開発には多くの困難があった（非特許文献２）。
前記のような理由で、本発明の発明者らは、グラブリジンの薬効は維持または改善しつつ、様々な物理的条件で安定した下記化学式（Ｉ）の新しいピラノクロメニルフェノール誘導体を合成して各種の代謝疾患および炎症性疾患を治療するための新しい方向を提示した（特許文献２）。
Figure 0007036871000001
前記化学式において、
Ｒ１は水素原子、メチル、メトキシまたはハロゲン原子であり；
Ｒ２は水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；または置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子またはＣ１－Ｃ２アルキル基であり；
前記置換アルキル、置換アルコキシおよび置換チオアルキルの場合、前記置換基はハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基である。
前記特許文献２において、化学式（Ｉ）の化合物は１個の非対称炭素（ａｓｙｍｅｔｒｉｃ ｃａｒｂｏｎ）を有し、この化合物のうち特定の誘導体が光学活性に応じて、Ｒ異性体は糖尿治療に卓越した効果を有し、Ｓ異性体は肥満治療に卓越した効果を有していることを本発明を通じて提示しようとする。
国際特許公開第ＷＯ ０７／０５８４８０号 大韓民国公開特許第１０－２０１５－００７５０３０号
「Ｌｅａｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ；Ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｅｎｔｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｅｒａ ｏｆ ｏｂｓｅｉｔｙ．」 Ｇｅｏｒｇｅ ＡＭ ｅｔ ａｌ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０１５ Ｍａｙ １５；６（４）：６１３－６２０ Ｍ．Ａｏ，Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ５（２０１０），１９０７～１９１２
本発明の一様態は、抗糖尿効能に優れ、且つ、化学的に安定した光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物を提供することにある。
本発明の他の様態は、抗肥満効能に優れ、且つ、化学的に安定した光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物を提供することにある。
本発明の一様態は、下記化学式（Ｉ）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物、およびそれを含む薬学的組成物を提供する：
Figure 0007036871000002
前記化学式（Ｉ）において、
Ｒ１は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子またはＣ１－Ｃ２アルキル基であり；および
前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ハロゲン原子またはＣ１－Ｃ５チオアルキル基である。
本発明の他の様態は、下記化学式（ＩＩ）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物、およびそれを含む薬学的組成物を提供する：
Figure 0007036871000003
前記化学式（ＩＩ）において、
Ｒ１は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子またはＣ１－Ｃ２アルキル基であり；および
前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ハロゲン原子またはＣ１－Ｃ５チオアルキル基である。
本発明の光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体のうち、Ｒ異性体は、グラブリジンに比べて化学的に安定し、抗糖尿効能に優れ、Ｓ異性体は、抗肥満効能に優れ、グラブリジンに比べて化学的に安定している。
本発明の実施例１で製造された光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物１ａおよび１ｂのカラムクロマトグラムである。 グラブリジンから合成したピラノクロメニルフェノール化合物Ｒ異性体（化合物１ａ）のカラムクロマトグラムである。 本発明の実施例１で製造された化合物１のラセミ化合物およびＳ異性体である化合物１ｂの投与容量および投与期間に応じたＤＩＯマウスの体重増加程度を示すグラフである。 本発明の実施例２で製造された化合物２のＲ異性体である化合物２ａおよびＳ異性体である化合物２ｂの投与期間に応じたＤＩＯマウスの体重増加程度を示すグラフである。 本化合物１３のラセミ化合物（ラセミ体）、Ｒ異性体である化合物１３ａ、化合物２のラセミ化合物およびＲ異性体である化合物２ａの投与に応じたｄｂ／ｄｂマウスの血糖変化の測定結果を示すグラフである。 本化合物１３のラセミ化合物、Ｒ異性体である化合物１３ａ、化合物２のラセミ化合物およびＲ異性体である化合物２ａの投与に応じたｄｂ／ｄｂマウスの糖化血色素変化を示すグラフである。 本化合物１３のラセミ化合物、Ｒ異性体である化合物１３ａ、化合物２のラセミ化合物およびＲ異性体である化合物２ａを投与したｄｂ／ｄｂマウスの糖負荷検査結果を示すグラフである。
以下、本発明についてより詳しく説明する。
本発明で用いられる全ての技術用語は、別に定義されない限り、本発明の関連分野で通常の当業者が一般的に理解するものと同様の意味で用いられる。また、本明細書には望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似するかまたは同等なものも本発明の範疇に含まれる。本明細書に参考文献として記載される全ての刊行物の内容は全体が本明細書に参考として統合される。
本発明の一側面によれば、下記化学式（Ｉ）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物が提供される：
Figure 0007036871000004
前記化学式（Ｉ）において、
Ｒ１は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子またはＣ１－Ｃ２アルキル基であり；および
前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ハロゲン原子またはＣ１－Ｃ５チオアルキル基である。
本発明の一つの実現例によれば、前記化学式（Ｉ）において、Ｒ１はエチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチルまたは２－エチルブチルであり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３およびＲ４は各々メチルであってもよい。
また、本発明の一つの実現例によれば、前記化学式（Ｉ）において、Ｒ１はエチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチルまたは２－エチルブチルであり、Ｒ２はメチルまたはメトキシであり、Ｒ３およびＲ４は各々メチルであってもよい。
一つの実現例によれば、前記化学式（Ｉ）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は下記化合物のいずれか一つであってもよい：
Figure 0007036871000005
Figure 0007036871000006
本発明の一つの実現例によれば、前記化学式（Ｉ）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は、血糖調節能力が卓越して糖尿の予防および治療に優れた効果を有すると共に化学的安定性の側面にも優れる。
本発明の他の側面によれば、下記化学式（ＩＩ）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物が提供される：
Figure 0007036871000007
前記化学式（ＩＩ）において、
Ｒ１は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子またはＣ１－Ｃ２アルキル基であり；および
前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ハロゲン原子またはＣ１－Ｃ５チオアルキル基である。
本発明の一つの実現例によれば、前記化学式（ＩＩ）において、前記Ｒ１はエチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチルまたは２－エチルブチルであり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３およびＲ４は各々メチルであってもよい。
また、本発明の一つの実現例によれば、前記化学式（ＩＩ）において、Ｒ１はエチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチルまたは２－エチルブチルであり、Ｒ２はメチルまたはメトキシであり、Ｒ３およびＲ４は各々メチルであってもよい。
本発明の一つの実現例によれば、前記化学式（ＩＩ）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は下記化合物のいずれか一つであってもよい：
Figure 0007036871000008
Figure 0007036871000009
本発明の一つの実現例によれば、前記化学式（ＩＩ）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は、体重増加を抑制して肥満の予防および治療に優れた効果を有すると共に化学的安定性の側面にも優れる。
本発明の一つの実現例によれば、前記薬学的に許容可能な塩は、前記化学式（Ｉ）の化合物または化学式（ＩＩ）の化合物が遊離酸と共に塩を形成して、酸付加塩として存在してもよい。前記化学式（Ｉ）の化合物または化学式（ＩＩ）の化合物は、当該技術分野で公知の通常の方法により薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。前記遊離酸としては有機酸または無機酸を用いることができ、前記無機酸としては塩酸、臭素酸、硫酸またはリン酸などを用いることができ、前記有機酸としてはクエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸、乳酸、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ギ酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４－トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などを用いることができる。
前記薬学的に許容可能な塩は、前記化学式（Ｉ）の化合物または化学式（ＩＩ）の化合物の無機塩として存在することができる。前記化学式（Ｉ）の化合物または化学式（ＩＩ）の化合物は、当該技術分野で公知の通常の方法により薬学的に許容される無機塩を形成することができる。前記無機塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛との塩があるが、これらに限定されず、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムまたはナトリウム塩が好ましい。
また、本発明の一つの実現例によれば、前記化学式（Ｉ）の化合物または化学式（ＩＩ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩だけでなく、通常の方法により製造される全ての塩、水和物を含む溶媒和物を全て含むことができる。
前記化学式（Ｉ）または化学式（ＩＩ）の化合物の製造方法は特に制限されないが、大韓民国公開特許１０－２０１５－００７５０３０（特許文献２）に開示された製造方法に基づいて製造される。すなわち、前記文献に開示された方法により製造されたピラノクロメニルフェノール化合物のラセミ化合物をカラムクロマトグラフィのような分離方法により分離して光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物であるＲ異性体とＳ異性体を得ることができる。
本発明の他の側面によれば、下記化学式（Ｉ’）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む糖尿の予防または治療用薬学的組成物が提供される：
Figure 0007036871000010
前記化学式（Ｉ’）において、
Ｒ’１は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ’２は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ’３およびＲ’４は各々独立して水素原子またはＣ１－Ｃ２アルキル基であり；および
前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ハロゲン原子またはＣ１－Ｃ５チオアルキル基である。
また、本発明の一つの実現例によれば、前記化学式（Ｉ’）において、Ｒ’１はエチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチルまたは２－エチルブチルであり、Ｒ’２は水素原子であり、Ｒ’３およびＲ’４は各々メチルであってもよい。
また、本発明の一つの実現例によれば、前記化学式（Ｉ’）において、Ｒ’１はエチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチルまたは２－エチルブチルであり、Ｒ’２はメチルまたはメトキシであり、Ｒ’３およびＲ’４は各々メチルであってもよい。
本発明の一つの実現例によれば、前記化学式（Ｉ’）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は下記化合物のいずれか一つであってもよい：
Figure 0007036871000011
Figure 0007036871000012
本発明の他の側面によれば、下記化学式（ＩＩ’）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む肥満の予防または治療用薬学的組成物が提供される：
Figure 0007036871000013
前記化学式（ＩＩ’）において、
Ｒ’１は置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ’２は水素原子、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ’３およびＲ’４は各々独立して水素原子またはＣ１－Ｃ２アルキル基であり；および
前記置換アルキル基において、置換基は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、ハロゲン原子またはＣ１－Ｃ５チオアルキル基である。
また、本発明の一つの実現例によれば、前記化学式（ＩＩ’）において、Ｒ’１はエチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチルまたは２－エチルブチルであり、Ｒ’２は水素原子であり、Ｒ’３およびＲ’４は各々メチルであってもよい。
また、本発明の一つの実現例によれば、前記化学式（ＩＩ’）において、Ｒ’１はエチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチルまたは２－エチルブチルであり、Ｒ’２はメチルまたはメトキシであり、Ｒ’３およびＲ’４は各々メチルであってもよい。
本発明の一つの実現例によれば、前記化学式（ＩＩ’）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は下記化合物のいずれか一つであってもよい：
Figure 0007036871000014
Figure 0007036871000015
本発明の一つの実現例によれば、前記薬学的組成物は、当該技術分野で公知の通常の薬学的剤形に製剤化できる。前記剤形は経口投与製剤、注射剤、坐剤、経皮投与製剤および経鼻投与製剤を含むが、これらに限定されない任意の剤形に製剤化して投与してもよいが、好ましくは経口投与用製剤および注射剤に製剤化する。
前記各々の剤形に製剤化する際、各々の剤形の製造に必要な薬学的に許容可能な担体を付加して製造することができる。本明細書において、用語「薬学的に許容可能な担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」は、薬学的活性成分を除いた任意の構成成分を指すために用いられる。「薬学的に許容可能な」とは、組成物中に存在する他の構成成分と相互作用して（例えば、担体相互間または薬学的活性成分と担体との相互作用）、薬学的に望ましくない変化を引き起こさない性質を意味する。前記薬学的に許容可能な担体の選択は、特定の投与剤形の特性、投与方式、溶解度および安定性に対する前記担体の効果のような因子に応じて異なりうる。
本発明の一つの実現例によれば、経口投与用薬学的組成物に含まれる薬学的に許容可能な担体は希釈剤、結合剤、滑沢剤（または潤滑剤）、崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤、甘味剤、着色剤、着香剤から選択される１種以上であってもよいが、これらに制限されるものではない。
希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）は、組成物の体積を増量して剤形に応じた適切な大きさに作るために添加される任意の賦形剤を指す。前記希釈剤は、デンプン（例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、プレゼラチン化デンプン）、微結晶性セルロース（例えば、低水和微結晶性セルロース）、乳糖（例えば、乳糖一水和物、無水乳糖、噴霧乳糖）、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、スクロース、アルギネート、アルカリ土類金属類塩、クレイ、ポリエチレングリコールおよびジカルシウムホスフェート、無水リン酸水素カルシウム、二酸化ケイ素などを単独でまたは混合物として用いることができるが、これらに限定されるものではない。本発明において、前記賦形剤は、前記薬学的組成物総量に対して５重量％～５０重量％の範囲で用いられ、錠剤化および品質維持のために、例えば、組成物総量に対して１０重量％～３５重量％で用いられることができる。
結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）は、粉末状の物質に粘着性を付与して圧着を容易にし流動性を改善するために用いられる物質を指す。前記結合剤は、デンプン、微結晶性セルロース、高分散性シリカ、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、天然ガム、合成ガム、ポビドン、コポビドンおよびゼラチンから選択される１種以上であってもよいが、これらに限定されるものではない。本発明において、前記結合剤は、前記薬学的組成物総量に対して２重量％～１５重量％で用いられ、錠剤化および品質維持のために、例えば、１重量％～３重量％で用いられることができる。
崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）は、生体投与後、固体剤形の崩壊または崩解を容易にするために添加される物質を指す。前記崩壊剤は、ナトリウムデンプングリコレート、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはプレゼラチン化デンプンのようなデンプンまたは変性デンプン、ベントナイト、モンモリロナイト、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）のようなクレイ（ｃｌａｙ）、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースのようなセルロース、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸のようなアルギン類、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムのような架橋セルロース、グアーガム、キサンタンガムのようなガム、架橋ポリビニルピロリドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）のような架橋重合体、重炭酸ナトリウム、クエン酸のような沸騰性製剤を単独でまたは混合して用いることができるが、これらに限定されるものではない。本発明において、前記崩壊剤は、薬学的組成物総量に対して２重量％～１５重量％内外で用いられ、例えば、錠剤化および品質維持のために、４重量％～１０重量％で用いられることができる。
滑沢剤（ｇｌｉｄａｎｔ）または潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）は、圧着設備に対する粉末の付着を防止し、顆粒の流動を改善させる機能を果たす物質を指す。前記滑沢剤は、硬質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸の金属塩（マグネシウム塩またはカルシウム塩など）、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物性オイル、ナトリウムベンゾエート、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリルビヘネート、グリセリルモノステアレートまたはポリエチレングリコールを単独でまたは混合して用いることができるが、これらに限定されるものではない。本発明において、前記滑沢剤は、薬学的組成物総量に対して０．１重量％～５重量％で用いられ、例えば、錠剤化および品質維持のために、１重量％～３重量％で用いられることができる。
吸着剤（ａｄｓｏｒｂａｎｔ）は、含水二酸化ケイ素、硬質無水ケイ酸、コロイダル二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、乳糖または架橋ポリビニルピロリドンを単独でまたは混合して用いることができるが、これらに限定されるものではない。
安定化剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）は、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、カロチン、レチノール、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸または没食子酸プロピルのような抗酸化剤、シクロデキストリン、カルボキシエチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、スルホブチルエテールまたはシクロデキストリンのような糖類の環状化合物、リン酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グリコール酸、プロピオン酸、グルコン酸またはグルクロン酸のような有機酸のうちから選択される１種以上であってもよいが、これらに制限されるものではない。
選択的には、前記薬学的組成物には、味覚を高めて嗜好性を増進させるための公知の添加剤が含まれてもよい。例えば、スクラロース、スクロース、フルクトース、エリスリトール、アセスルファムカリウム、糖アルコール、蜂蜜、ソルビトールまたはアスファルタムのような甘味剤を添加して、苦味をさらに効果的に隠し、製剤の安定性および品質を維持することができる。また、クエン酸、クエン酸ナトリウムのような酸味剤、梅実香、レモン香、パイナップル香、ハブ香などの天然香料、天然果汁、クロロフィリン、フラボノイドなどの天然色素が用いられることができる。
前記経口投与用薬学的組成物は、経口投与のための固形製剤、半固形製剤または液状製剤であってもよい。経口投与のための固形製剤は、例えば、錠剤、丸剤、硬質または軟質のカプセル剤、散剤、細粒、顆粒、溶液または懸濁液再構成用粉末、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、ウェーハ、口腔フィルム（ｏｒａｌ ｓｔｒｉｐ）ドラジェ（ｄｒａｇｅｅ）およびチュアブルガム（ｃｈｅｗａｂｌｅ ｇｕｍ）などが挙げられるが、これらに制限されるものではない。経口投与のための液状製剤は、液剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ剤、エリキシル剤、酒精剤、芳香水剤、レモネード剤、エキス剤、沈殿剤、チンキ剤および薬油剤を含む。半固形製剤はエアロゾール、クリーム、ゲル（ｇｅｌ）などを含むが、これらに制限されるものではない。
前記本発明に係る薬学的組成物は注射剤に製剤化されてもよく、注射剤に製剤化される場合、血液と等張の無毒性緩衝溶液を希釈剤として含むことができ、例えばｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液などがある。前記薬学的組成物は、緩衝溶液の以外にその他の希釈剤または添加剤を含むことができる。
前記で言及された製剤に用いられる担体と製剤の製造方法は、当該技術分野で広く知られたものに従って選択し製造することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ最新版に記載された方法により製造できる。
前記本発明に係る薬学的組成物の投与量および投与時期は、投与対象の年齢、性別、状態、体重、投与経路、投与回数、薬の形態に応じて異なりうる。一日投与量は約０．１～１０００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１～１００ｍｇ／ｋｇである。前記投与量は、疾患の種類、癌の進行程度、投与経路、性別、年齢、体重などに応じて適切に増減できる。
前記本発明に係る薬学的組成物は、目的とする効果を得るために、有効成分として成人を基準に１日総投与量が化合物として０．１～１０００ｍｇ／ｋｇになるように任意に数回に分けて投与することができる。前記投与量は、治療または予防しようとする疾病の種類、疾病の進行程度、投与経路、性別、年齢、体重、健康状態などに応じて適切に増減できる。
前記本発明に係る薬学的組成物は、本発明に係る前記化学式（Ｉ’）の化合物、または化学式（ＩＩ’）の化合物を全体組成物総重量に対して約０．０００１～１０重量％、好ましくは０．００１～１重量％の量で含有することができる。
以下では、一つ以上の具体例について実施例を通じてより詳しく説明する。但し、これらの実施例は一つ以上の具体例を例示的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１：（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－エトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｒ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ｝（化合物１ａ）および（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシ－４－エトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｓ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ｝（化合物１ｂ）の製造
大韓民国公開特許第１０－２０１５－００７５０３０号（特許文献２）に例示された方法に従って、ラセミ化合物の形態に３－（２－ヒドロキシ－４－エトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメンを合成した。
１－１：２－（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）－３－（２，２－ジメチル－５－ヒドロキシ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）アクリル酸メチルエステルの製造
三口丸底フラスコを窒素雰囲気に維持しつつ、－７８のドライアイス－アセトン浴で冷却させ、これに１．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｍｉｄｅ；ＬＤＡ）－ＴＨＦ溶液４５ｍｌを添加した。その後、（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）酢酸メチルエステル｛（ｍｅｔｈｙｌ ２－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ｝８．１０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １５０ｍｌに溶解させた後、前記準備した１．０Ｍ ＬＤＡ－ＴＨＦ溶液に３０分間徐々に加え、３０分間さらに攪拌した。その次に、５－ベンゾイルオキシ－２，２－ジメチル－６－ホルミル－２Ｈ－１－ベンゾピラン９．２４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２０ｍｌに溶解させた後、この溶液を前記準備した反応液に３０分にかけて徐々に添加し、３０分間さらに攪拌した。丸底フラスコをドライアイス－アセトン浴から分離した後に放置して反応液を０に徐々に冷却させた。この状態で塩水１００ｍｌを添加して常温で３０分間激しく攪拌した後、有機層は分離し、水層は２００ｍｌのエチルアセテート（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ、ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ）で再度抽出した。前記エチルアセテートで抽出した有機層を先に分離した有機層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧蒸留して濃縮した。この濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して２－（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）－３－（２，２－ジメチル－５－ヒドロキシ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）アクリル酸メチルエステル５．７９ｇ（１２．７０ｍｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：４２．３％）。
１－２：２－（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）－３－（２，２－ジメチル－５－ヒドロキシ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）プロパン－１－オールの製造
前記実施例１－１で得られた２－（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）－３－（２，２－ジメチル－５－ヒドロキシ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）アクリル酸メチルエステル４．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２０ｍｌに溶解させ、ＬｉＢＨ４ １．０Ｍ ＴＨＦ溶液６０ｍｌを添加して５時間還流した。反応液を氷浴で冷却させた後、１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌを徐々に加え、ＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌを用いて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧蒸留して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して２－（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）－３－（２，２－ジメチル－５－ヒドロキシ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）プロパン－１－オール２．３５ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：５４．７％）。
１－３：３－（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８－テトラヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメンの製造
前記実施例１－２で得られた２－（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）－３－（２，２－ジメチル－５－ヒドロキシ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）プロパン－１－オール１．５７ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍｌに溶解させ、この溶液にトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）０．９９５ｇ（３．８０ｍｍｏｌ）を添加し加熱して反応液を徐々に還流した。この状態を維持しつつ、ジエチルアゾジカルボキシレート（ｄｉｅｔｈｙｌａｚｏｄｉｃａｂｏｘｙｌａｔｅ；ＤＥＡＤ）１．０Ｍトルエン溶液３．９ｍｌを徐々に添加して１時間激しく攪拌した。反応液を常温に冷却させた後に減圧蒸留して濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して３－（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８－テトラヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン１．３１ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ：８６．８％）。
１－４：３－（２－ヒドロキシ－４－エトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメンの製造
１００ｍｌの圧力容器に前記実施例１－３で得られた３－（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８－テトラヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン４．１２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール５０ｍｌを添加してよく溶解させた。その後、前記溶液に５％ Ｐｄ／Ｃ（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ）１５０ｍｇを混合し、５気圧水素状態を維持しつつ、常温で２５時間激しく攪拌した。反応液を濾過して触媒を除去し減圧蒸留して濃縮した後、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して３－（２－ヒドロキシ－４－エトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン２．６７ｇ（８．２３ｍｍｏｌ）を得た（Ｙｉｅｌｄ＝８２％）。
１－５：３－（２－ヒドロキシ－４－エトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメンの光学異性体の製造
前記実施例１－４で得られたラセミ化合物をカラムクロマトグラフィで各々の異性体に分離し、カラムクロマトグラフィの条件は下記の表１のとおりである。
Figure 0007036871000016
図１は、前記実施例１－４で製造された光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物１ａおよび１ｂのカラムクロマトグラムである。
比較のために、グラブリジン（デチョン化学、大韓民国）からＲ異性体を合成した後、同様の条件でカラムクロマトグラフィを実行して結果を得た。
図２は、グラブリジンから合成したピラノクロメニルフェノール化合物Ｒ異性体（化合物１ａ）のカラムクロマトグラムである。
図１のクロマトグラムと図２のクロマトグラムを比較した結果、図１において、１６．５分帯のピークがＲ異性体、２０．５分帯のピークがＳ異性体であることが分かった。
ラセミ化合物からＲおよびＳ異性体の各々を分離できるクロマトグラフィ条件を確認した後、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（中国）にラセミク化合物試料（３７．０ｇ）の分離および精製を依頼した。その結果、＞９９％ｅｅのＲ異性体１６．５ｇおよびＳ異性体１６．２ｇを得て、これらに対する１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎおよびＭ．Ｐ．（ｍｅｌｔｉｎｇ ｐｏｉｎｔ）の結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 6.995(d, 1H, J=8.4Hz), 6.832(d, 1H, J=8.0Hz), 6.465(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.388(d, 1H, J=8.4Hz), 6.331(d, 1H, J=2.4Hz), 5.170(s, 1H), 4.389(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 4.009(t, 1H, J=10.4Hz), 3.960(q, 2H, J=7.2Hz), 3.483(m, 1H), 3.010(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.858(m, 1H, J=15.6, 4.8, 1.6Hz), 2.642(m, 2H), 1.773(t, 2H, J=6.8Hz), 1.384(t, 2H, J=6.8Hz), 1.333(s, 3H), 1.318(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 158.552, 154.340, 152.719, 152.091, 128.075, 127.465, 119.882, 112.909, 109.305, 109.248, 106.572, 102.504, 73.798, 70.018, 63.450, 32.311, 31.749, 30.614, 26.776, 26.390, 17.116, 14.781.
Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｏｔａｔｉｏｎ ｄａｔａ
Ｒ異性体－［α］Ｄ ２０：－６．２°（ｃ＝０．０２５、エタノール）；および
Ｓ異性体－［α］Ｄ ２０：＋６．０°（ｃ＝０．０２５、エタノール）
Ｍ．Ｐ．
Ｒ異性体：１３２．５；および
Ｓ異性体：１３２．０
実施例２：（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－プロポキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｒ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ｝（化合物２ａ）および（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシ－４－プロポキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｓ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ｝（化合物２ｂ）の製造
前記実施例１－１において、（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）酢酸メチルエステル｛ｍｅｔｈｙｌ（２－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ｝の代わりに（２－ベンジルオキシ－４－プロポキシフェニル）酢酸メチルエステル｛ｍｅｔｈｙｌ（２－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ－４－ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ｝を用いることを除いては、前記実施例１と同様の方法によりラセミ化合物の形態に３－（２－ヒドロキシ－４－プロポキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメンを合成した。
前記合成した試料をＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．に依頼して＞９９％ｅｅのＲ異性体１０ｇおよびＳ異性体１０ｇの提供を受け、これらに対する１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎおよびＭ．Ｐ．の結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 6.976(d, 1H, J=8.4Hz), 6.817(d, 1H, J=8.0Hz), 6.452(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.392(d, 1H, J=8.4Hz), 6.316(d, 1H, J=2.0Hz), 5.600(s, 1H), 4.380(d, 1H, J=10.0Hz), 4.000(t, 1H, J=10.0Hz), 3.812(t, 2H, J=6.4Hz), 3.488(m, 1H), 2.997(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.837(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 2.640(m, 2H), 1.782(t, 2H, J=6.8Hz), 1.765(m, 2H), 1.329(s, 3H), 1.314(s, 3H), 0.994(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.678, 154.412, 152.596, 152.054, 128.015, 127.483, 119.827, 113.016, 109.299, 109.226, 106.588, 102.460, 73.888, 70.014, 69.537, 32.287, 31.702, 30.552, 26.728, 26.349, 22.453, 17.096, 10.458.
Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｏｔａｔｉｏｎ ｄａｔａ
Ｒ異性体－［α］Ｄ ２０：－５．３°（ｃ＝０．０２５、エタノール）；および
Ｓ異性体－［α］Ｄ ２０：＋５．８°（ｃ＝０．０２５、エタノール）
Ｍ．Ｐ．
Ｒ異性体：１５３．６；および
Ｓ異性体：１５３．４
実施例３：（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－ブトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｒ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｂｕｔｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物４ａ）および（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシ－４－ブトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｓ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｂｕｔｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物４ｂ）の製造
前記実施例１－１において、（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）酢酸メチルエステル｛ｍｅｔｈｙｌ（２－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ｝の代わりに（２－ベンジルオキシ－４－ブトキシフェニル）酢酸メチルエステル｛ｍｅｔｈｙｌ（２－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ－４－ｂｕｔｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ｝を用いることを除いては、前記実施例１と同様の方法によりラセミ化合物の形態に３－（２－ヒドロキシ－４－ブトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメンを合成した。
前記合成した試料をＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．に依頼して＞９９％ｅｅのＲ異性体１０ｇおよびＳ異性体１０ｇの提供を受け、これらに対する１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎおよびＭ．Ｐ．の結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.009(d, 1H, J=8.4Hz), 6.847(d, 1H, J=8.0Hz), 6.482(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.408(d, 1H, J=8.4Hz), 6.355(d, 1H, J=2.0Hz), 5.313(s, 1H), 4.407(m, 1H, J=10.0Hz), 4.027(t, 1H, J=10.0Hz), 3.906(t, 2H, J=6.4Hz), 3.503(m, 1H), 3.027(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.874(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 2.662(m, 2H), 1.70~1.90(m, 4H), 1.482(m, 2H), 1.351(s, 3H), 1.337(s, 3H), 0.977(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.793, 154.331, 152.721, 152.092, 128.047, 127.461, 119.777, 112.909, 109.299, 109.248, 106.628, 102.511, 73.786, 70.023, 67.738, 32.317, 31.756, 31.227, 30.626, 26.777, 26.390, 19.193, 17.117, 13.807.
Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｏｔａｔｉｏｎ ｄａｔａ
Ｒ異性体－［α］Ｄ ２０：－５．３°（ｃ＝０．０２５、エタノール）；および
Ｓ異性体－［α］Ｄ ２０：＋５．１°（ｃ＝０．０２５、エタノール）
Ｍ．Ｐ．
Ｒ異性体：１１５．９；および
Ｓ異性体：１１４．６
実施例４：（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－イソペンチルオキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｒ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｉｓｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物８ａ）および（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシ－４－イソペンチルオキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｓ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｉｓｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物８ｂ）の製造
前記実施例１－１において、（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）酢酸メチルエステル｛ｍｅｔｈｙｌ（２－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ｝の代わりに（２－ベンジルオキシ－４－イソペンチルオキシフェニル）酢酸メチルエステル｛ｍｅｔｈｙｌ（２－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ－４－ｉｓｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ｝を用いることを除いては、前記実施例１と同様の方法によりラセミ化合物の形態に３－（２－ヒドロキシ－４－イソペンチルオキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメンを合成した。
前記合成した試料をＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．に依頼して＞９９％ｅｅのＲ異性体０．５ｇおよびＳ異性体０．５ｇの提供を受け、これらに対する１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、Ｍ．Ｐ．およびｏｐｔｉｃａｌ ｒｏｔａｔｉｏｎの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 6.992(d, 1H, J=8.4Hz), 6.827(d, 1H, J=8.4Hz), 6.468(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.385(d, 1H, J=8.4Hz), 6.335(d, 1H, J=2.0Hz), 5.083(s, 1H), 4.387(m, 1H, J=10.0, 5.6, 2.4Hz), 4.011(t, 1H, J=10.0Hz), 3.918(t, 2H, J=6.8Hz), 3.485(m, 1H), 3.008(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.857(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 2.643(m, 2H), 1.806(m, 1H), 1.772(t, 2H, J=6.8Hz), 1.644(m, 2H), 1.331(s, 3H), 1.316(s, 3H), 0.944(t, 3H, J=6.4Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.881, 154.197, 152.861, 152.137, 128.120, 127.459, 119.736, 112.789, 109.288, 109.284, 106.724, 102.561, 73.700, 70.031, 66.431, 37.940, 32.345, 31.805, 30.710, 26.836, 26.434, 25.031, 22.573, 17.150.
Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｏｔａｔｉｏｎ ｄａｔａ
Ｒ異性体－［α］Ｄ ２０：－１．７°（ｃ＝０．００１、塩化メチレン）
Ｓ異性体－［α］Ｄ ２０：＋１．５°（ｃ＝０．００１、塩化メチレン）
Ｍ．Ｐ．
Ｒ異性体：１６４．７；
Ｓ異性体：１６４．１
実施例５：（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－エトキシフェニル）－５，８，８－トリメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｒ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－５，８，８－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物９ａ）および（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシ－４－エトキシフェニル）－５，８，８－トリメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｓ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－５，８，８－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物９ｂ）の製造
前記実施例１－１において、５－ベンゾイルオキシ－２，２－ジメチル－６－ホルミル－２Ｈ－１－ベンゾピランの代わりに５－ベンゾイルオキシ－２，２，７－トリメチル－６－ホルミル－２Ｈ－１－ベンゾピラン（５－ｂｅｎｚｏｙｌｏｘｙ－２，２，７－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－６－ｆｏｒｍｙｌ－２Ｈ－１－ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ）を用いることを除いては、前記実施例１と同様の方法によりラセミ化合物の形態に３－（２－ヒドロキシ－４－エトキシフェニル）－５，８，８－トリメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメンを合成した。
前記合成した試料をＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．に依頼して＞９９％ｅｅのＲ異性体０．５ｇおよびＳ異性体０．５ｇの提供を受け、これらに対する１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.011(d, 1H, J=8.4Hz), 6.475(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.341(d, 1H, J=2.4Hz), 6.311(s, 1H), 5.189(s, 1H), 4.353(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 4.007(t, 1H, J=10.4Hz), 3.966(q, 2H, J=6.8Hz), 3.485(m, 1H), 2.848(dd, 1H, J=16.0, 5.6Hz), 2.757(dd, 1H, J=16.0, 10.8Hz), 2.566(m, 2H), 2.138(s, 3H), 1.760(t, 2H, J=7.2Hz), 1.385(t, 2H, J=6.8Hz), 1.325(s, 3H), 1.309(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 158.598, 154.290, 152.245, 152.131, 135.428, 128.196, 120.218, 112.011, 110.471, 106.961, 106.722, 102.577, 73.700, 69.461, 63.521, 32.478, 31.938, 28.717, 26.845, 26.371, 19.031, 17.009, 14.786.
実施例６：（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－プロポキシフェニル）－５，８，８－トリメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｒ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－５，８，８－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物１０ａ）および（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシ－４－プロポキシフェニル）－５，８，８－トリメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｓ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－５，８，８－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物１０ｂ）の製造
前記実施例１－１において、５－ベンゾイルオキシ－２，２－ジメチル－６－ホルミル－２Ｈ－１－ベンゾピランの代わりに５－ベンゾイルオキシ－２，２，７－トリメチル－６－ホルミル－２Ｈ－１－ベンゾピラン（５－ｂｅｎｚｏｙｌｏｘｙ－２，２，７－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－６－ｆｏｒｍｙｌ－２Ｈ－１－ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ）を用い、（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）酢酸メチルエステル｛ｍｅｔｈｙｌ（２－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ｝の代わりに（２－ベンジルオキシ－４－プロポキシフェニル）酢酸メチルエステル｛ｍｅｔｈｙｌ（２－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ－４－ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ｝を用いることを除いては、前記実施例１と同様の方法によりラセミ化合物の形態に３－（２－ヒドロキシ－４－プロポキシフェニル）－５，８，８－トリメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメンを合成した。
前記合成した試料をＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．に依頼して＞９９％ｅｅのＲ異性体０．５ｇおよびＳ異性体０．５ｇの提供を受け、これらに対する１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.008(d, 1H, J=8.4Hz), 6.477(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.347(d, 1H, J=2.4Hz), 6.312(s, 1H), 5.263(s, 1H), 4.353(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 4.006(t, 1H, J=10.4Hz), 3.850(t, 2H, J=6.8Hz), 3.512(m, 1H), 2.826(dd, 1H, J=16.0, 6.0Hz), 2.757(dd, 1H, J=16.0, 10.8Hz), 2.622(m, 2H), 2.137(s, 3H), 1.784(t, 2H, J=7.2Hz), 1.761(m, 2H), 1.325(s, 3H), 1.309(s, 3H), 1.011(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.800, 154.324, 152.244, 152.112, 135.428, 128.163, 120.164, 112.043, 110.471, 106.958, 106.734, 102.593, 73.710, 69.584, 69.471, 32.482, 31.937, 28.717, 26.839, 26.368, 22.505, 19.025, 17.009, 10.470.
実施例７：（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－エトキシフェニル）－５－メトキシ－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｒ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙ－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物１１ａ）および（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシ－４－エトキシフェニル）－５－メトキシ－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｓ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙ－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物１１ｂ）の製造
前記実施例１－１において、５－ベンゾイルオキシ－２，２－ジメチル－６－ホルミル－２Ｈ－１－ベンゾピランの代わりに５－ベンゾイルオキシ－７－メトキシ－２，２－ジメチル－６－ホルミル－２Ｈ－１－ベンゾピラン（５－ｂｅｎｚｏｙｌｏｘｙ－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－６－ｆｏｒｍｙｌ－２Ｈ－１－ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ）を用いることを除いては、前記実施例１と同様の方法によりラセミ化合物の形態に３－（２－ヒドロキシ－４－エトキシフェニル）－５－メトキシ－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメンを合成した。
前記合成した試料をＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．に依頼して＞９９％ｅｅのＲ異性体０．５ｇおよびＳ異性体０．５ｇの提供を受け、これらに対する１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.008(d, 1H, J=8.4Hz), 6.441(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.310(d, 1H, J=2.4Hz), 6.009(s, 1H), 5.439(s, 1H), 4.358(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 3.978(t, 1H, J=10.4Hz), 3.939(t, 2H, J=6.8Hz), 3.735(s, 3H), 3.406(m, 1H), 2.922(dd, 1H, J=16.0, 5.6Hz), 2.722(dd, 1H, J=16.0, 10.8Hz), 2.582(m, 2H), 1.756(t, 2H, J=6.8Hz), 1.367(t, 2H, J=7.2Hz), 1.334(s, 3H), 1.321(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 158.493, 156.541, 154.402, 152.710, 152.641, 128.191, 120.124, 106.585, 102.814, 102.474, 101.609, 92.026, 74.135, 69.806, 63.472, 55.315, 32.521, 31.376, 26.805, 26.369, 25.166, 16.643, 14.767.
実施例８：（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－プロポキシフェニル）－５－メトキシ－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｒ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙ－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物１２ａ）および（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシ－４－プロポキシフェニル）－５－メトキシ－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｓ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙ－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物１２ｂ）の製造
前記実施例１－１において、５－ベンゾイルオキシ－２，２－ジメチル－６－ホルミル－２Ｈ－１－ベンゾピランの代わりに５－ベンゾイルオキシ－７－メトキシ－２，２－ジメチル－６－ホルミル－２Ｈ－１－ベンゾピラン（５－ｂｅｎｚｏｙｌｏｘｙ－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－６－ｆｏｒｍｙｌ－２Ｈ－１－ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ）を用い、（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）酢酸メチルエステル｛ｍｅｔｈｙｌ（２－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ｝の代わりに（２－ベンジルオキシ－４－プロポキシフェニル）酢酸メチルエステル｛ｍｅｔｈｙｌ（２－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ－４－ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ｝を用いることを除いては、前記実施例１と同様の方法によりラセミ化合物の形態に３－（２－ヒドロキシ－４－プロポキシフェニル）－５－メトキシ－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメンを合成した。
前記合成した試料をＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．に依頼して＞９９％ｅｅのＲ異性体０．５ｇおよびＳ異性体０．５ｇの提供を受け、これらに対する１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.023(d, 1H, J=8.4Hz), 6.463(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.344(d, 1H, J=2.4Hz), 6.004(s, 1H), 5.024(s, 1H), 4.360(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 3.978(t, 1H, J=10.4Hz), 3.858(t, 2H, J=6.8Hz), 3.744(s, 3H), 3.403(m, 1H), 2.930(dd, 1H, J=16.0, 5.6Hz), 2.722(dd, 1H, J=16.0, 10.8Hz), 2.584(m, 2H), 1.786(t, 2H, J=6.8Hz), 1.761(m, 2H), 1.336(s, 3H), 1.323(s, 3H), 1.014(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.795, 156.587, 154.296, 152.741, 152.720, 128.212, 119.988, 106.678, 102.732, 102.530, 101.567, 91.979, 74.076, 69.828, 69.557, 55.320, 32.547, 31.393, 26.846, 26.399, 25.229, 22.530, 16.658, 10.490.
実施例９：（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｒ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物１３ａ）および（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン｛（Ｓ）－３－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎｅ｝（化合物１３ｂ）の製造
前記実施例１－１において、（２－ベンジルオキシ－４－エトキシフェニル）酢酸メチルエステル｛ｍｅｔｈｙｌ（２－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ｝の代わりに（２－ベンジルオキシ－４－メトキシフェニル）酢酸メチルエステル｛ｍｅｔｈｙｌ（２－ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ－４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ｝を用いることを除いては、前記実施例１と同様の方法によりラセミ化合物の形態に３－（２－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－８，８－ジメチル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメンを合成した。
前記合成した試料をＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．に依頼して＞９９％ｅｅのＲ異性体０．５ｇおよびＳ異性体０．５ｇの提供を受け、これらに対する１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記のとおりである。
1H-NMR(CDCl3): 7.022(d, 1H, J=8.4Hz), 6.837(d, 1H, J=8.0Hz), 6.488(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.388(d, 1H, J=8.4Hz), 6.364(d, 1H, J=2.4Hz), 5.059(s, 1H), 4.392(m, 1H, J=10.0, 2.0Hz), 4.024(t, 1H, J=10.0Hz), 3.768(s, 3H), 3.488(m, 1H), 3.017(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.875(m, 1H, J=15.6, 6.8, 2.0Hz), 2.645(m, 2H), 1.778(t, 2H, J=6.8Hz), 1.335(s, 3H), 1.321(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 159.257, 154.516, 152.772, 152.160, 128.184, 127.546, 120.182, 112.994, 109.394, 109.340, 105.957, 102.118, 73.917, 70.069, 55.340, 32.391, 31.811, 30.671, 26.833, 26.459, 17.187.
実験例１：光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のＲ異性体（化合物１ａ）およびＳ異性体（化合物１ｂ）の抗肥満効果実験
前記実施例１で製造された光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のＲ異性体（化合物１ａ）およびＳ異性体（化合物１ｂ）の抗肥満効能を下記のように実験した。
具体的には、５～６週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ．、米国）を購入し、最小１１週以上高脂肪の飼料のみで飼育してＤＩＯ（ｄｉｅｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｉｓｉｔｙ）マウスに誘導した。対照群および実施例１のラセミ化合物、Ｒ異性体（化合物１ａ）およびＳ異性体（化合物１ｂ）を投与容量に従って（０、２０および５０ｍｇ／ｋｇ）正確に試料を取ってファルコンチューブ（Ｆａｌｃｏｎ ｔｕｂｅ）に入れ、０．５％メチルセルロース水溶液３ｍｌを添加してボルテックスミキサー（ｖｏｒｔｅｘ ｍｉｘｅｒ）で手柔らかに混合した。その後、、０．５％メチルセルロース水溶液１．５ｍｌを追加した状態でホモジナイザ（３０，０００ｒｐｍ、Ｕｌｔｒａ－ＴｕｒｒａｘＲ Ｔ１０ Ｂａｓｉｃ、ＩＫＡ）を用いて３分間均質化した。前記で準備した試料を使い捨てプラスチック注射器を用いて毎日１回ずつ６週間経口胃管（ｏｒａｌｇａｖａｇｅ）に投与した。このようにＤＩＯマウスを飼育しつつ１週間に１回ずつ体重を測定した。
前記で測定されたデータに基づいて数学式１により抗肥満効果を算出した。
［数学式１］
Figure 0007036871000017
その結果、下記の表２に示すように、光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のうちＳ異性体である化合物１ｂがラセミ化合物より体重増加を抑制する効果に優れており、抗肥満活性に優れることを確認することができた。
Figure 0007036871000018
図３は、実施例１で製造されたラセミ化合物およびＳ異性体である化合物１ｂの投与容量および投与期間に応じたマウスの体重増加程度を示すグラフである。
図３に示すように、実施例１で製造されたラセミ化合物はマウスの体重が増加するのを抑制する効果があるが、実施例１で製造された本発明のＳ異性体である化合物１ｂの体重増加を抑制する抗肥満効果がラセミ化合物に比べて遥かに優れることを確認することができた。
実験例２：光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のＲ異性体（化合物２ａ）およびＳ異性体（化合物２ｂ）の抗肥満効果実験
前記実施例２で製造された光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のＲ異性体（化合物２ａ）およびＳ異性体（化合物２ｂ）の抗肥満効能を前記実験例１と同様の方法により実験した。
前記で測定されたデータに基づいて前記数学式１により抗肥満効果を算出した。
その結果、下記の表３に示すように、本発明に係る光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のうちＳ異性体である化合物２ｂがＲ異性体である化合物２ａに比べて抗肥満活性に優れることを確認することができた。
Figure 0007036871000019
図４は、本発明の実施例２で製造されたＲ異性体である化合物２ａおよびＳ異性体である化合物２ｂの投与期間に応じたマウスの体重増加程度を示すグラフである。
図４に示すように、Ｓ異性体である化合物２ｂの抗肥満活性がＲ異性体である化合物２ａの抗肥満活性より優れており、６週間Ｓ異性体（化合物３ｂ）を投与したマウスの体重は正常マウスの体重に近くなるほど抗肥満活性に優れることが分かる。
実験例３：光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のＲ異性体（化合物２ａ）およびＳ異性体（化合物２ｂ）の抗糖尿効果実験
前記実施例２で製造された光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物のＲ異性体およびＳ異性体の抗糖尿効能を下記のように実験した。
具体的には、５週齢のＣ５７ＢＬＫＳ／Ｊ－ｄｂ／ｄｂ雄マウス（中央実験動物、大韓民国）を購入し、２週間馴化させた後に本実験に供した。前記実施例２で製造されたＲ異性体（化合物２ａ）およびＳ異性体（化合物２ｂ）を投与容量に従って称量（ＣＰ４２３Ｓ、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、ドイツ）して５０ｍｌチューブに入れ、室温に保管中の賦形剤（１０％ ＬＭ ２１２５ ＣＳ ＭＣＴ溶液）を添加した後、ボルテックスミキサーで攪拌して溶解させた。その後、約１０分間超音波処理し、規定濃度に調製して貯蔵液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を準備した。調製した貯蔵液に賦形剤として０．５％ＭＣ水溶液を添加して軽くボルテックスミキサーで攪拌し、ホモジナイザ（ＰＴ－１６００Ｅ、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ、スイス）を用いて３０，０００ｒｐｍで３分間均質化して調製した後、３０分間超音波処理して最終の規定濃度に調製した。前記で準備した試料を経口投与用ゾンデ（ｚｏｎｄｅ）を取り付けた使い捨てプラスチック注射器を用いて毎日１回ずつ６週間経口胃管に投与した。
上記のようにＣ５７ＢＬＫＳ／Ｊ－ｄｂ／ｄｂマウスを飼育しつつ、投与後４８日目にマウスを１４～１６時間絶食させた後、ブドウ糖（Ｌｏｔ Ｎｏ：ＳＬＢＭ９２６９Ｖ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、米国）を２ｇ／ｋｇの容量で経口投与して糖負荷検査を行った。具体的には、ブドウ糖の投与前、投与後１５分、投与後３０分、投与後６０分、投与後１２０分、投与後１８０分および投与後２４０分の総７回尾静脈から採血した。その後、２個の血糖測定機（ＡＧＭ－４０００、Ａｌｌｍｅｄｉｃｕｓ Ｉｎｃ．、大韓民国）を利用して各々血糖を測定した後、各々の血糖測定値を用いて平均血糖を算出した。Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎプログラムを利用して、各測定時点の血糖値に対する血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
その結果、下記の表４に示すように、本発明に係るピラノクロメニルフェノール誘導体は、Ｒ異性体（化合物２ａ）がＳ異性体（化合物２ｂ）に比べて血糖をさらによく調節することが分かった。
Figure 0007036871000020
実験例４：抗糖尿効能の比較
前記実験例３と同様の方法を利用してＣ５７ＢＬＫＳ／Ｊ－ｄｂ／ｄｂマウスに正常群、陰性対照群、実施例９で製造された化合物１３のラセミ化合物、Ｒ異性体である化合物１３ａ、実施例２で製造された化合物２のラセミ化合物およびＲ異性体である化合物２ａを投与した後、抗糖尿効果を確認した。
図５は、本化合物１３のラセミ化合物（ラセミ体）、Ｒ異性体である化合物１３ａ、化合物２のラセミ化合物およびＲ異性体である化合物２ａの投与に応じたｄｂ／ｄｂマウスの血糖変化の測定結果を示すグラフである。具体的には、図５は、前記実験例３と同様の方法を利用してＣ５７ＢＬＫＳ／Ｊ－ｄｂ／ｄｂマウスに化合物１３のラセミ化合物、Ｒ異性体である化合物１３ａ、化合物２のラセミ化合物およびＲ異性体である化合物２ａを各々毎日１５０ｍｇ／ｋｇの容量で４２日間投与し、投与前と４３日目のｄｂ／ｄｂマウスの血中血糖濃度の差を測定して示す図である。
血中血糖濃度を観察した結果、図５に示すように、本発明に係る光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体は、Ｒ異性体がラセミ化合物に比べて血糖を調節する能力に優れることが分かった。
下記の表５は、正常群、陰性対照群および実施例９で製造された化合物１３のラセミ化合物、Ｒ異性体である化合物１３ａ、実施例２で製造された化合物２のラセミ化合物およびＲ異性体である化合物２ａの投与に応じたｄｂ／ｄｂマウスの糖化血色素変化を測定した結果である。
Figure 0007036871000021
図６は、本化合物１３のラセミ化合物、Ｒ異性体である化合物１３ａ、化合物２のラセミ化合物およびＲ異性体である化合物２ａの投与に応じたｄｂ／ｄｂマウスの糖化血色素変化を示すグラフである。具体的には、図６は、前記表５において、化合物１３のラセミ化合物、Ｒ異性体である化合物１３ａ、化合物２のラセミ化合物およびＲ異性体である化合物２ａの投与前と投与後４３日が過ぎた後のｄｂ／ｄｂマウスの糖化血色素変化値を示す図である。
表５および図６に示すように、実施例２および実施例９で製造されたラセミ化合物は血糖を調節する効果があるものの、実施例２および実施例９で製造された本発明のＲ異性体である化合物２ａおよび化合物１３ａは各々のラセミ化合物より血糖調節効果が遥かに優れることを確認することができた。
図７は、本化合物１３のラセミ化合物、Ｒ異性体である化合物１３ａ、化合物２のラセミ化合物およびＲ異性体である化合物２ａを投与したｄｂ／ｄｂマウスの糖負荷検査結果を示すグラフである。具体的には、図７は、化合物１３のラセミ化合物、Ｒ異性体である化合物１３ａ、化合物２のラセミ化合物およびＲ異性体である化合物２ａを投与した後、経過する時間に応じたｄｂ／ｄｂマウスの血中血糖を示す図である。
図７に示すように、実施例２および実施例９で製造されたラセミ化合物は抗糖尿効能があるものの、実施例２および実施例９で製造された本発明のＲ異性体である化合物２ａおよび化合物１３ａは各々のラセミ化合物より抗糖尿効能が遥かに優れることを確認することができた。
以上、本発明に係る光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体は各々抗肥満活性または抗糖尿活性がラセミ化合物より全て優れることを確認することができ、各光学異性体は互いに異なる活性を有することが分かった。
上記で本発明についてその好ましい実施例を中心に説明した。本発明が属する技術分野で通常の知識を有した者であれば、本発明が本発明の本質的な特性から逸脱しない範囲内で変形した形態に実現できることを理解することができるであろう。したがって、開示された実施例は限定的な観点でなく説明的な観点で考慮しなければならない。本発明の範囲は前述した説明でなく特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異点は本発明に含まれたものとして解釈しなければならない。

Claims (8)

  1. 下記化学式（Ｉ）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物：
    Figure 0007036871000022
     前記化学式（Ｉ）において、
    Ｒ１はエチルまたはｎ－プロピルであり；
    Ｒ２は水素原子であり；
    Ｒ３およびＲ４はメチルである。
  2. 前記化学式（Ｉ）の化合物は下記化合物のいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物：
    Figure 0007036871000023
  3. 下記化学式（ＩＩ）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物：
    Figure 0007036871000024
     前記化学式（ＩＩ）において、
    Ｒ１はエチルまたはｎ－プロピルであり；
    Ｒ２は水素原子であり；
    Ｒ３およびＲ４はメチルである。
  4. 前記化学式（ＩＩ）の化合物は下記化合物のいずれか一つであることを特徴とする、請求項３に記載の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物：
    Figure 0007036871000025
  5. 下記化学式（Ｉ’）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む糖尿の予防または治療用薬学的組成物：
    Figure 0007036871000026
     前記化学式（Ｉ’）において、
    Ｒ’１ はエチルまたはｎ－プロピルであり；
    Ｒ’２は水素原子であり；
    Ｒ’３およびＲ’４はメチルである。
  6. 前記化学式（Ｉ’）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は下記化合物のいずれか一つであることを特徴とする、請求項５に記載の薬学的組成物：
    Figure 0007036871000027
  7. 下記化学式（ＩＩ’）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む肥満の予防または治療用薬学的組成物：
    Figure 0007036871000028
     前記化学式（ＩＩ’）において、
    Ｒ’１ はエチルまたはｎ－プロピルであり；
    Ｒ’２は水素原子であり；
    Ｒ’３およびＲ’４はメチルである。
  8. 前記化学式（ＩＩ’）の光学活性ピラノクロメニルフェノール化合物は下記化合物のいずれか一つであることを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物：
    Figure 0007036871000029
JP2020133796A 2016-06-29 2020-08-06 光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物 Active JP7036871B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160081674 2016-06-29
KR10-2016-0081674 2016-06-29

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018569103A Division JP2019520381A (ja) 2016-06-29 2017-06-29 光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020186259A JP2020186259A (ja) 2020-11-19
JP7036871B2 true JP7036871B2 (ja) 2022-03-15

Family

ID=60787377

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018569103A Pending JP2019520381A (ja) 2016-06-29 2017-06-29 光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物
JP2020133796A Active JP7036871B2 (ja) 2016-06-29 2020-08-06 光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018569103A Pending JP2019520381A (ja) 2016-06-29 2017-06-29 光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20190152984A1 (ja)
EP (2) EP4023651B1 (ja)
JP (2) JP2019520381A (ja)
KR (1) KR102388965B1 (ja)
CN (1) CN109476676B (ja)
AU (1) AU2017287746B2 (ja)
BR (1) BR112018077392A2 (ja)
CA (1) CA3028954C (ja)
DK (1) DK4023651T3 (ja)
ES (2) ES2929931T3 (ja)
IL (1) IL263826B2 (ja)
MX (1) MX2018016361A (ja)
PL (2) PL3480200T3 (ja)
SG (1) SG11201811796SA (ja)
TW (1) TWI731998B (ja)
WO (1) WO2018004263A1 (ja)
ZA (1) ZA201900121B (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2881000T3 (es) * 2016-10-04 2021-11-26 Glaceum Inc Método para la preparación de un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno, isómeros ópticos del mismo e intermedios del proceso
KR20200105198A (ko) 2019-02-28 2020-09-07 주식회사 글라세움 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022260434A1 (ko) 2021-06-08 2022-12-15 주식회사 글라세움 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20240078928A (ko) * 2022-11-28 2024-06-04 가톨릭대학교 산학협력단 침샘 오가노이드 안정화 및 침샘조직 재생 유도 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015099392A1 (ko) 2013-12-24 2015-07-02 (주)이룸바이오테크놀러지 피라노크로메닐페놀 유도체, 및 대사증후군 또는 염증 질환 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL160964A0 (en) * 2001-10-11 2004-08-31 Kaneka Corp Peroxisome proliferator activated receptor ligand and process for producing the same
TW200513194A (en) * 2003-07-31 2005-04-16 Kaneka Corp Fat and oil processed composition for prevention and/or amelioration of life-style related disease
KR20070052211A (ko) * 2005-11-16 2007-05-21 주식회사 엠디바이오알파 글라브리딘을 유효성분으로 함유하는 질환 증후군 예방 및치료용 조성물
KR101742274B1 (ko) 2014-12-31 2017-06-01 주식회사 과학기술분석센타 소규모 상수시설 통합 관리 시스템의 수질 측정 장치
ES2881000T3 (es) * 2016-10-04 2021-11-26 Glaceum Inc Método para la preparación de un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno, isómeros ópticos del mismo e intermedios del proceso

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015099392A1 (ko) 2013-12-24 2015-07-02 (주)이룸바이오테크놀러지 피라노크로메닐페놀 유도체, 및 대사증후군 또는 염증 질환 치료용 약학 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
山中 宏、宮崎 浩、村上尚道，光学活性体のプレパレーション・生理活性・利用，季刊 化学総説 光学異性体の分離，日本，株式会社学会出版センター，1999年06月10日，No.6，P.8-9,124,212-213，甲第３号証

Also Published As

Publication number Publication date
MX2018016361A (es) 2019-09-16
EP4023651B1 (en) 2023-09-13
KR20180002539A (ko) 2018-01-08
WO2018004263A1 (ko) 2018-01-04
CA3028954C (en) 2020-10-27
ES2964146T3 (es) 2024-04-04
IL263826A (en) 2019-01-31
PL3480200T3 (pl) 2023-01-30
EP3480200B1 (en) 2022-10-19
BR112018077392A2 (pt) 2019-04-09
JP2019520381A (ja) 2019-07-18
EP3480200A1 (en) 2019-05-08
KR102388965B1 (ko) 2022-04-22
US11332475B2 (en) 2022-05-17
CN109476676A (zh) 2019-03-15
TWI731998B (zh) 2021-07-01
DK4023651T3 (da) 2023-11-20
EP4023651A1 (en) 2022-07-06
US20190152984A1 (en) 2019-05-23
US20210094967A1 (en) 2021-04-01
ES2929931T3 (es) 2022-12-05
CN109476676B (zh) 2021-09-17
JP2020186259A (ja) 2020-11-19
EP3480200A4 (en) 2020-02-26
ZA201900121B (en) 2023-04-26
TW201808961A (zh) 2018-03-16
CA3028954A1 (en) 2018-01-04
NZ749461A (en) 2020-08-28
IL263826B1 (en) 2023-01-01
AU2017287746B2 (en) 2020-04-09
PL4023651T3 (pl) 2024-02-19
IL263826B2 (en) 2023-05-01
SG11201811796SA (en) 2019-02-27
AU2017287746A1 (en) 2019-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7036871B2 (ja) 光学活性ピラノクロメニルフェノール誘導体およびそれを含む薬学的組成物
US9783551B2 (en) Pyranochromenyl phenol derivative, and pharmaceutical composition for treating metabolic syndrome or inflammatory disease
TWI848911B (zh) 以三唑并吡啶治療rbp4相關疾病之方法
CN115304593B (zh) 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用
EP1801087B1 (en) Cis-1,2-substituted stilbene derivatives for treating and/or preventing diabetes
US20210346331A1 (en) Trpv4 activity inhibitor
NZ749461B (en) Optically active pyranochromenyl phenol derivative and pharmaceutical composition comprising same
KR20180094714A (ko) 6,7-이치환된 3-(2-히드록시페닐)크로만 유도체 및 대사증후군 또는 염증 질환 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200904

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200904

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20210819

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210913

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211202

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220207

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220303

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7036871

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150