TW201808961A - 光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚衍生物及包含其的醫藥組成物 - Google Patents

光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚衍生物及包含其的醫藥組成物 Download PDF

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Abstract

本發明涉及根據光學活性方向的不同而效果不同的吡喃並苯並吡喃基苯酚衍生物及包含其的醫藥組成物，具體地，所述吡喃並苯並吡喃基苯酚衍生物的R異構體能夠抑制血糖上升而具有優異的抗糖尿效果，S異構體能夠抑制體重增加而具有優異的抗肥胖效果。

Description

光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚衍生物及包含其的醫藥組成物
本發明涉及根據光學活性的方向不同而效果不同的吡喃並苯並吡喃基苯酚衍生物及包含其的醫藥組成物，具體地，涉及抗糖尿效果優異的R異構體和抗肥胖效果優異的S異構體及分別包含它們的醫藥組成物。
現代人約30~40%具有肥胖，肥胖是指體內脂肪組織過多蓄積的狀態，在人體內的能量供給不均衡而發生過度能量蓄積時發生。最近隨著經濟發展，人們生活水準提高，速食食品的經常攝取和肉食為主的飲食生活導致肥胖的比例迅速增加。
此外，糖尿病是一種表現為胰島素分泌不足或胰島素無法發揮正常功能的代謝疾病，會顯示血中葡萄糖濃度增加的高血糖為其特徵，高血糖引起各種症狀及症候，小便中會排出葡萄糖。為了糖尿的治療及合併症的預防，最重要的是調節血糖，參與血糖調節的首次療效終點(primary efficacy endpoint)有糖化血色素(HbA1C)等。
肥胖是由長期相比於能量消耗攝取過多營養而能量不均衡所引發，不僅導致糖尿病、脂肪肝、血脂異常等，還會導致性功能障礙、關節炎、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸中止等發病率的增加，成為膽結石及部分癌 症的病因。因此，世界衛生組織(WHO)定義肥胖為誘發各種代謝性疾病(成人病)的原因，肥胖可以是糖尿的原因，相反地，糖尿患者也因為胰島素抗性而發展為肥胖狀態，即肥胖和糖尿根本上來講是互相影響的疾病。
但是，針對糖尿和肥胖的相互關係，歐洲和非洲預測為60%左右，韓國、中國、日本等亞洲預測為30%，由於各種原因還存在相當數量的正常體重或瘦體型的糖尿患者(非專利文獻1)。此外，肥胖治療劑的目標及指標在於體重減少，糖尿治療劑的目標及指標在於血糖調節，因此實情是兩種疾病的目標和治療方法不同。
光甘草定(glabridin)是在甘草(Glycyrrhiza glabra)提取物中發現的化合物，在黑色素合成過程中抑制酪氨酸酶的活性而具有美白活性，對腸胃障礙有幫助。最近研究確認對高脂血症、脂肪肝、糖代謝異常、糖尿病及肥胖的代謝症候群有效，並具有抗炎症作用、抗癌作用等(專利文獻1)。光甘草定雖然具有良好的藥效，但是對光、濕度、酸性、鹼性、氧、熱等敏感而容易分解，因此化學穩定性(chemical stability)低，在開發為產品實際使用中存在很多困難(非專利文獻2)。
由於上述理由，本發明的發明人合成了維持或改善光甘草定的藥效的同時，在多種物理條件下穩定的下列化學式(I)的新型吡喃並苯並吡喃基苯酚(pyranochromenylphenol)衍生物，由此提供了治療各種代謝疾病及炎症疾病的新方向(專利文獻2)：
所述化學式中，R1為氫原子、甲基、甲氧基或鹵原子；R2為氫原子、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、鹵原子、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷氧基或取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C4硫代烷基；R3及R4各自獨立地為氫原子或C1-C2烷基；所述取代烷基、取代烷氧基及取代硫代烷基的情況，所述取代基為鹵原子、直鏈或支鏈C1-C5烷基、直鏈或支鏈C1-C5烷氧基或直鏈或支鏈C1-C3硫代烷基。
所述專利文獻2中化學式(I)的化合物具有一個非對稱碳(asymetric carbon)，本發明旨在於揭露在該化合物中特定衍生物根據光學活性不同，R異構體對糖尿治療具有卓越的效果，S異構體對肥胖治療具有卓越的效果。
[現有技術文獻]
[專利文獻]
(專利文獻1) PCT專利公開第WO 07/058480號
(專利文獻2) 韓國專利公開第10-2015-007503號
[非專利文獻]
(非專利文獻1) “Lean diabetes mellitus: An emerging entity in the era of obesity.” George AM et al. World J Diabetes 2015 May 15; 6(4): 613-620
(非專利文獻2) M. Ao, Natural Product Communication 5 (2010), 1907~1912.
本發明的目的在於提供一種抗糖尿效果優異且具有化學穩定性的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚衍生物及包含其的醫藥組成物。
本發明的另一目的在於提供一種抗肥胖效果優異且具有化學穩定性的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚衍生物及包含其的醫藥組成物。
為了實現上述目的，本發明提供一種下列化學式(I)的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物以及包含其的醫藥組成物：
所述化學式(I)中，R1為取代或未取代的直鏈或支鏈C2-C6烷基；R2為氫原子或甲基、乙基或甲氧基、乙氧基；R3及R4各自獨立地為氫原子或C1-C2烷基；及 所述取代烷基中，取代基為直鏈或支鏈C1-C5烷基、鹵原子、或C1-C5硫代烷基。
為了實現上述另一目的，本發明提供一種下列化學式(II)的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物以及包含其的醫藥組成物：
所述化學式(Ⅱ)中，R1為取代或未取代的直鏈或支鏈C2-C6烷基；R2為氫原子或甲基、乙基或甲氧基、乙氧基；R3及R4各自獨立地為氫原子或C1-C2烷基；及所述取代烷基中，取代基為直鏈或支鏈C1-C5烷基、鹵原子或C1-C5硫代烷基。
本發明的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚衍生物中，R異構體相比於光甘草定化學穩定性更好，且抗糖尿效果優異；S異構體相比於光甘草定化學穩定性更好，且抗肥胖效果優異。
圖1是本發明實施例1中製備的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物1a及1b的柱層析圖譜。
圖2是由光甘草定合成的吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物的R異構體(化合物1a)的柱層析圖譜。
圖3是根據本發明實施例1中製備的化合物1的外消旋化合物及S異構體化合物1b的給藥劑量及給藥時間的DIO小鼠體重增加程度的圖譜。
圖4是根據本發明實施例2中製備的化合物2的R異構體化合物2a及S異構體化合物2b的給藥時間的DIO小鼠的體重增加程度的圖譜。
圖5是根據本發明化合物13的外消旋化合物(外消旋體)、R異構體化合物13a、化合物2的外消旋化合物及R異構體化合物2a的給藥的db/db小鼠的血糖變化測定結果的圖表。
圖6是根據本發明化合物13的外消旋化合物(外消旋體)、R異構體化合物13a、化合物2的外消旋化合物及R異構體化合物2a的給藥的db/db小鼠的糖化血色素變化測定結果的圖表。
圖7是根據本發明化合物13的外消旋化合物、R異構體化合物13a、化合物2的外消旋化合物及R異構體化合物2a的給藥的db/db小鼠的糖負荷測定結果的圖表。
下面詳細說明本發明。
本發明中使用的所有技術用語在沒有單獨定義的情況下，用作本領域技術人員通常理解的意思相同的含義。此外，本發明說明書中雖然記 載較佳的方法或試料，但與此類似或等同的均包括在本發明範圍內。本發明說明書中以參考文獻記載的所有刊物的內容全部援引加入本說明作為參考。
根據本發明一方面，提供一種下列化學式(I)的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物：
所述化學式(I)中，R1為取代或未取代的直鏈或支鏈C2-C6烷基；R2為氫原子或甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R3及R4各自獨立地為氫原子或C1-C2烷基；及所述取代烷基中，取代基為直鏈或支鏈C1-C5烷基、鹵原子或C1-C5硫代烷基。
根據本發明的一具體例，所述化學式(I)中，R1為乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、2-甲基丙基、n-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基；R2為氫原子；R3及R4各自為甲基。
此外，根據本發明的一具體例，所述化學式(I)中，R1為乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、2-甲基丙基、n-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、 2-乙基丙基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基；R2為甲基或甲氧基；R3及R4各自為甲基。
根據本發明的一具體例，所述化學式(I)的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物可以是下列化合物中的任意一種： <化合物7a> <化合物8a>
根據本發明的一具體例，所述化學式(I)的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物具有卓越調節血糖的能力，因此對糖尿的預防及治療具有優異的效果，同時在化學穩定性方面也很優異。
根據本發明的另一方面，提供下列化學式(Ⅱ)的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物：
所述化學式(Ⅱ)中，R1為取代或未取代的直鏈或支鏈C2-C6烷基； R2為氫原子或甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R3和R4各自獨立地為氫原子或C1-C2烷基；及所述取代烷基中，取代基為直鏈或支鏈C1-C5烷基、鹵原子或C1-C5硫代烷基。
根據本發明的一具體例，所述化學式(Ⅱ)中，所述R1為乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、2-甲基丙基、n-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基；R2為氫原子；R3及R4各自為甲基。
此外，根據本發明的一具體例，所述化學式(Ⅱ)中，R1為乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、2-甲基丙基、n-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基；R2為甲基或甲氧基；R3及R4各自為甲基。
根據本發明的一具體例，所述化學式(Ⅱ)的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物可以是下列化合物中的任意一種： <化合物3b> <化合物4b>
根據本發明的一具體例，所述化學式(Ⅱ)的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物能夠抑制體重增加，因此對肥胖的預防及治療有優異的效果，同時在化學穩定性方面也很優異。
根據本發明的一具體例，所述藥學上可允許的鹽可以是所述化學式(I)的化合物或化學式(Ⅱ)的化合物與游離酸形成鹽，以酸加成鹽存在。所述化學式(I)的化合物或化學式(Ⅱ)的化合物可以通過本領域公知的通常方法形成藥學上可允許的酸加成鹽。所述游離酸可以使用有機酸或無機酸，所述無機酸可以使用鹽酸、溴酸、硫酸或磷酸等；所述有機酸可以使用枸構酸(citric acid)、乙酸、乳酸、酒石酸(tartariac acid)、馬來酸、富馬酸(fumaric acid)、甲酸、丙酸(propionic acid)、草酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸、甲磺酸、乙醇酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、撲酸、谷氨酸或天門冬氨酸等。
所述藥學上可允許的鹽可以是以所述化學式(I)的化合物或化學式(Ⅱ)的化合物的無機鹽存在。所述化學式(I)的化合物或化學式(Ⅱ)的化合物可以通過本領域公知之通常方法形成藥學上可允許的無機鹽。所述無機鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉或鋅形成的鹽，但不限於此；較佳為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽或鈉鹽。
此外，根據本發明的一具體例，所述化學式(I)的化合物或化學式(Ⅱ)的化合物不僅包括藥學上可允許的鹽，還包括通常方法能製備之包括鹽、水合物的所有溶劑化物。
所述化學式(I)或化學式(Ⅱ)的化合物的製備方法不受特別限制，可以按照韓國專利公開第10-2015-0075030號(專利文獻2)中所揭露的製備方法為基礎製備。即，將按照所述文獻記載的方法製備的吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物的外消旋化合物，利用柱層析色譜等分離方法進行分離，能夠得到光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物的R異構體和S異構體。
根據本發明的另一目的，提供一種包括所述化學式(I')的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物的糖尿預防或治療用醫藥組成物：
所述化學式(I')中，R'1為取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基；R'2為氫原子、甲基、乙基或甲氧基或乙氧基；R'3及R'4各自獨立地為氫原子或C1-C2烷基；及所述取代烷基中，取代基為直鏈或支鏈C1-C5烷基、鹵原子或C1-C5硫代烷基。
此外，根據本發明的一具體例，所述化學式(I')中，R'1可以為乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、2-甲基丙基、n-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基；R'2可以為氫原子；R'3及R'4各自可以為甲基。
此外，根據本發明的一具體例，所述化學式(I')中，R'1可以為乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、2-甲基丙基、n-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基；R'2可以為甲基或甲氧基；R'3及R'4各自可以為甲基。
根據本發明的一具體例，所述化學式(I')的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物可以為下列化合物中的任意一種：
根據本發明的另一方面，提供一種包含下列化學式(Ⅱ')的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物的肥胖預防或治療用醫藥組成物：
所述化學式(Ⅱ')中， R'1為取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基；R'2為氫原子或甲基、乙基或甲氧基或乙氧基；R'3及R'4各自獨立地為氫原子或C1-C2基；及所述取代烷基中，取代基為直鏈或支鏈C1-C5烷基、鹵原子或C1-C5硫代烷基。
此外，根據本發明的一具體例，所述化學式(Ⅱ')中，R'1可以為乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、2-甲基丙基、n-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基；R'2可以為氫原子；R'3及R'4鴿子可以為甲基。
此外，根據本發明的一具體例，所述化學式(Ⅱ')中，R'1可以為乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、2-甲基丙基、n-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基；R'2可以為甲基或甲氧基；R'3及R'4各自可以為甲基。
根據本發明的一具體例，所述化學式(Ⅱ')的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物可以為下列化合物中的任意一種：
根據本發明的一具體例，所述醫藥組成物可以製劑化為本領域公知之通常的藥物製劑。所述劑型包括口服給藥製劑、注射劑、栓劑、經皮給藥製劑及經鼻給藥製劑，但不限於此，可以製劑化為任意劑型給藥，但較佳製劑化為口服給藥製劑和注射劑。
製劑化為所述各個劑型時，附加製造各個劑型所需的藥學上可允許的載體而製造。本發明說明書中用語「藥學上可允許的載體(pharmaceutically acceptable carrier)」用作指代除了藥物活性成分之外的任意的組成成份。「藥學上可允許的」是指與組合物中存在的其他組成成分相互作用(例如，不同載體之間或藥物活性成分和載體之間相互作用)，並不會發生藥學上不期待的變化的性質。所述藥學上可允許的載體的選擇根據針對特定給藥劑型的特性、給藥方式、溶解度及穩定性的所述載體的效果等因素而不同。
根據本發明的一具體例，口服給藥醫藥組成物中包含的藥學上可允許的載體可以是選自稀釋劑、結合劑、助流劑(或潤滑劑)、崩解劑、穩定劑、助溶劑、甜味劑、著色劑、香味劑中的一種以上，但不限於此。
稀釋劑(diluent)是指為了增加組合物的體積，而使得能夠製造為符合劑型的要求的適當尺寸，而添加的任意的賦形劑。所述稀釋劑可以單獨或混合使用澱粉(例如，馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、小麥澱粉、預糊化澱粉)、 微晶纖維素(例如，低水合微晶纖維素)、乳糖(例如，乳糖單水合物、無水乳糖、噴霧乾燥乳糖)、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖、藻酸鹽、鹼土金屬鹽類、黏土、聚乙二醇、磷酸二鈣、無水磷酸氫鈣、二氧化矽等，但不限於此。本發明中所述賦形劑可以相對於所述醫藥組成物總重量以5重量%至50重量%的範圍使用，為了純化和品質的維持，例如，可以相對於組合物總重量使用10重量%至35重量%。
結合劑(binder)是指為了賦予粉末狀物質黏性，使得壓制容易並改善流動性而使用的物質。所述結合劑可以是選自澱粉、微晶纖維素、高分散性二氧化矽、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、低取代羥基丙基纖維素)、天然膠、合成膠、聚維酮(Povidone)，共聚乙烯吡咯烷酮及凝膠中的一種以上，但不限於此。在本發明中所述結合劑可以相對於所述醫藥組成物總重量使用2重量%至15重量%，為了純化及品質維持，例如，可以使用1重量%至3重量%。
崩解劑(disintegant)是指給藥到生物體之後，為了使固體劑型的瓦解或崩解容易而添加的物質。所述崩解劑可以是單獨或混合使用羥基乙酸澱粉鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或預糊化澱粉等澱粉或改性澱粉；膨潤土、蒙脫石、矽酸鎂鋁(veegum)等黏土(clay)；微晶纖維素、羥基丙基纖維素或羧甲基纖維素等纖維素；海藻酸鈉或海藻酸等藻酸類；交聯羧甲纖維素(croscarmellose)鈉等交聯纖維素；瓜爾膠、黃原膠等膠；交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)等交聯聚合物；碳酸氫鈉、檸檬酸等泡騰劑，但不限於此。在本發明中所述崩解劑可以相對於醫藥組成物總重量使用2重量%至15重量%左右，例如，為了純化及品質維持，可以使用4重量%至10重量%。
助流劑(glidant)或潤滑劑(lubricant)是指起到防止粉末在壓制設備上的附著和改善顆粒流動性的功能的物質。所述助流劑可以單獨或混合使用硬質矽酸酐、滑石、單硬脂酸鋁、單硬脂酸鋁的金屬鹽(鎂鹽或鈣鹽等)、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油、苯甲酸鈉、硬脂富馬酸鈉、二十二酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯或聚乙二醇，但不限於此。在本發明中所述助流劑可以相對於醫藥組成物總重量使用0.1重量%至5重量%，例如，為了純化及品質維持，可以使用1重量%至3重量%。
吸附劑(adsorbant)可以單獨或混合使用含水二氧化矽、硬質矽酸酐、膠質二氧化矽、偏矽酸鎂鋁(Magnesium Aluminometasilicate)、微晶纖維素、乳糖或交聯聚乙烯吡咯烷酮，但不限於此。
穩定劑(stabilizer)可以是選自叔丁基對羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、胡蘿蔔素、視黃醇、抗壞血酸、生育酚、生育酚聚乙二醇琥珀酸或沒食子酸丙酯等抗氧化劑；環式糊精、羧乙基環式糊精、羥丙基環式糊精、磺丁基環式糊精等糖類的環狀化合物；磷酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、乙醇酸、丙酸、葡萄糖酸或葡萄糖醛酸等有機酸中的1種，但不限於此。
可選地，所述醫藥組成物可以含有改善口味而提高喜好性之公知的添加劑。例如，可以添加三氯蔗糖、蔗糖、果糖、赤藻糖醇、乙醯氨基磺酸鉀、糖醇、蜂蜜、山梨醇或阿斯巴甜等甜味劑，更加有效地掩蓋苦味，維持製劑的穩定性及品質。此外，還可以使用枸櫞酸、枸櫞酸鈉等酸味劑；青梅香、檸檬香、鳳梨香、薄荷香等天然香料；天然果汁；葉綠酸、類黃酮等天然色素。
所述口服給藥用醫藥組成物可以是用於口服給藥的固體製劑、半固體製劑或液狀製劑。用於口服給藥的固體製劑可以為例如片劑、丸劑、硬質或軟質膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、溶液或混懸液重組用粉末劑、含糖片劑、糯米紙(wafer)、口服薄膜條(oral strip)、糖衣丸(dragee)及口香糖(chewable gum)等，但不限於此。用於口服給藥的液狀製劑包括液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑、酒精劑、芳香水劑、檸檬劑、浸膏、沉澱劑、酊劑及藥油劑；半固體製劑包括氣霧劑、霜劑、啫喱劑等，但不限於此。
根據本發明的所述醫藥組成物可以製劑化為注射劑，製劑化為注射劑時，可以包含與血液等滲的無毒性緩衝溶液作為稀釋劑，例如可以為pH 7.4的磷酸緩衝溶液。所述醫藥組成物除了緩衝溶液之外，還可以包含其他稀釋劑或添加劑。
所提及的製劑中使用的載體和製劑的製備方法可以通過本領域廣泛知曉的方法製備，例如可以根據Remington's Pharmaceutical Science最新版本中記載的方法製備。
根據本發明之所述醫藥組成物的給藥量及給藥時間可以根據給藥對象的年齡、性別、狀態、體重、給藥途徑、給藥次數、藥劑劑型而不同。每日給藥量可以為約0.1至1000mg/kg，較佳為1至100mg/kg。所述給藥量可以根據疾病的種類、癌的進行程度、給藥途徑、性別、年齡、體重等而適當增減。
為了獲得根據本發明之所述醫藥組成物所預期的效果，以成人為基準每日總給藥量為作為有效成分的化合物為0.1至1000mg/kg，，可任意分 數次給藥。所述給藥量根據所要治療或預防的疾病的種類、疾病的進行程度、給藥途徑、性別、年齡、體重、健康狀態等而適當增減。
根據本發明之所述醫藥組成物以組合物總重量為基準，含有所述化學式(I')的化合物或化學式(Ⅱ')的化合物約0.0001至10重量%，較佳為0.001至1重量%。
下面，通過實施例詳細說明本發明的具體例。但這些實施例僅是為了示例性地說明本發明，本發明的範圍並不由這些實施例限定。
實施例1：(R)-3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(R)-3-(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物1a)及(S)-3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(S)-3-(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物1b)的製備
根據韓國專利公開第10-2015-0075030號(專利文獻2)中例示的方法，以外消旋化合物的形態合成了3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃。
1-1：2-(2-苄氧基-4-乙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯並吡喃-6-基)丙烯酸甲酯的製備
3口圓底燒瓶在維持氮氛圍的情況下，在-78℃的乾冰-丙酮浴中冷卻，在此添加1.0M的二異丙基氨基鋰(lithium diisopropyl amide；LDA)-THF溶液45ml。之後，將8.10g(30.0mmol)的(2-苄氧基-4-乙氧苯基)丙烯酸甲酯{(methyl 2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl)acetate}溶解於150ml的THF，用30分鐘緩 慢添加到所述準備的1.0M的LDA-THF溶液中，繼續攪拌30分鐘。然後將9.24g(30.0mmol)的5-苯甲醯氧基-2,2-二甲基-6-甲酸基-2H-1-苯並吡喃溶解於20ml的THF中，並用30分鐘將該溶液緩慢添加至所述準備的反應液中，繼續攪拌30分鐘。圓底燒瓶從乾冰-丙酮浴中移除後放置，將反應液緩慢冷卻至0℃。在此狀態中添加鹽水100ml，在常溫下劇烈攪拌30分鐘後，分離有機層，水層用200ml的乙酸乙酯(ethyl acetate,CH3COOC2H)再次萃取。將用所述乙酸乙酯萃取的有機層與之前分離的有機層合併，利用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾進行濃縮。將該濃縮液用矽膠柱層析進行純化而獲得5.79g(12.70mmol)的2-(2-苄氧基-4-乙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯並吡喃-6-基)丙烯酸甲酯(產率：42.3%)。
1-2：2-(2-苄氧基-4-乙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯並吡喃-6-基)丙烷-1-醇的製備
將在所述實施例1-1中獲得的2-(2-苄氧基-4-乙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯並吡喃-6-基)丙烯酸甲酯4.56g(10.0mmol)溶解於20ml的THF，添加60ml的1.0M的LiBH4的THF溶液並回流5小時。將反應液用冰浴冷卻後，緩慢添加50ml的1N的HCl，利用100ml的CH2Cl2萃取。有機層用無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾濃縮，通過矽膠柱層析純化，收得2.35g(5.47mmol)的2-(2-苄氧基-4-乙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯並吡喃-6-基)丙烷-1-醇(產率：54.7%)。
1-3：3-(2-苄氧基-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯並吡喃的製備
將在所述實施例1-2中獲得的2-(2-苄氧基-4-乙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯並吡喃-6-基)丙烷-1-醇1.57g(3.65mmol)溶解於10ml的THF，在該溶液中添加0.995g(3.80mmol)的三苯基膦(Ph3P)並加熱，使反應液緩慢回流。在維持該狀態下，緩慢添加3.9ml的偶氮二羧酸二乙酯(diethylazodicarboxylate；DEAD)的1.0M的甲苯溶液，並劇烈攪拌1小時。將反應液冷卻至常溫後減壓蒸餾而濃縮，將此用矽膠柱層析純化，收得1.31g(3.17mmol)的3-(2-苄氧基-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯並吡喃(產率：86.8%)。
1-4：3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃的製備
在100ml的壓力容器中加入在所述實施例1-3中獲得的3-(2-苄氧基-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯並吡喃4.12g(10.0mmol)，添加乙醇50ml充分溶解。之後，在所述溶液中混合5%的鈀碳催化劑(palladium on carbon，Pd/C)150mg，維持5大氣壓氫的狀態，在常溫下劇烈攪拌25小時。過濾反應液去除催化劑減壓蒸餾濃縮後，將此用矽膠柱層析純化收得2.67g(8.23mmol)的3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃(產率：82%)。
1-5：3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃的光學異構體的製備
將在所述實施例1-4中獲得的外消旋化合物用柱層析分離各自的異構體，柱層析條件如下表1所示。
【表1】
圖1是所述實施例1-4中製備的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物1a及1b的柱層析圖譜。
為了比較，由光甘草定(大村化學()，韓國)合成R異構體後，用相同條件實施柱層析獲得結果。
圖2是由光甘草定合成的吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物的R異構體(化合物1a)的柱層析圖譜。
比較所述圖1的柱層析圖譜和圖2的柱層析圖譜，結果可以得知圖1中16.5分帶的峰為R異構體，在20.5分帶的峰為S異構體。
確認可以從外消旋化合物分別分離R及S異構體的色譜條件後，委託Daicel Chiral Technologies Co.Ltd.(中國)進行外消旋化合物試料(37.0g)的分離及純化。其結果獲得>99%ee的R異構體16.5g及S異構體16.2g，針對它們的1H-NMR、13C-NMR、旋光性及熔點(melting point，M.P.)結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：6.995(d,1H,J=8.4Hz),6.832(d,1H,J=8.0Hz),6.465(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),6.388(d,1H,J=8.4Hz),6.331(d,1H,J=2.4Hz),5.170(s,1H),4.389(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.009(t,1H,J=10.4Hz),3.960(q,2H,J=7.2Hz),3.483(m,1H),3.010(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.858(m,1H, J=15.6,4.8,1.6Hz),2.642(m,2H),1.773(t,2H,J=6.8Hz),1.384(t,2H,J=6.8Hz),1.333(s,3H),1.318(s,3H)。
13C-NMR(CDCl3)：158.552,154.340,152.719,152.091,128.075,127.465,119.882,112.909,109.305,109.248,106.572,102.504,73.798,70.018,63.450,32.311,31.749,30.614,26.776,26.390,17.116,14.781。
旋光性數據
R異構體-：-6.2°(c=0.025，乙醇)；及S異構體-：+6.0°(c=0.025，乙醇)。
M.P.
R異構體：132.5℃；及S異構體：132.0℃。
實施例2：(R)-3-(2-羥基-4-丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(R)-3-(2-hydroxy-4-propoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物2a)及(S)-3-(2-羥基-4-丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(S)-3-(2-hydroxy-4-propoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物2b)的製備
除了所述實施例1-1中代替(2-苄氧基-4-乙氧苯基)丙烯酸甲酯{methyl(2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl)acetate}使用(2-苄氧基-4-丙氧基苯基)丙烯酸甲酯{methyl(2-benzyloxy-4-propoxyphenyl)acetate}之外，利用與所述實施例1相同的方法，以外消旋化合物的形態，合成了3-(2-羥基-4-丙氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃。
將所述合成的試料委託Daicel Chiral Technologies Co.Ltd.得到>99%ee的R異構體10g及S異構體10g，針對它們的1H-NMR、13C-NMR、旋光性及M.P.結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：6.976(d,1H,J=8.4Hz),6.817(d,1H,J=8.0Hz),6.452(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),6.392(d,1H,J=8.4Hz),6.316(d,1H,J=2.0Hz),5.600(s,1H),4.380(d,1H,J=10.0Hz),4.000(t,1H,J=10.0Hz),3.812(t,2H,J=6.4Hz),3.488(m,1H),2.997(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.837(dd,1H,J=15.6,4.4Hz),2.640(m,2H),1.782(t,2H,J=6.8Hz),1.765(m,2H),1.329(s,3H),1.314(s,3H),0.994(t,3H,J=7.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：158.678,154.412,152.596,152.054,128.015,127.483,119.827,113.016,109.299,109.226,106.588,102.460,73.888,70.014,69.537,32.287,31.702,30.552,26.728,26.349,22.453,17.096,10.458。
旋光性數據
R異構體-：-5.3°(c=0.025，乙醇)；及S異構體-：+5.8°(c=0.025，乙醇)。
M.P.
R異構體：153.6℃；及S異構體：153.4℃。
實施例3：(R)-3-(2-羥基-4-丁氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(R)-3-(2-hydroxy-4-butoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物4a)及(S)-3-(2-羥基-4-丁氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃 {(S)-3-(2-hydroxy-4-butoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物4b)的製備
除了所述實施例1-1中代替(2-苄氧基-4-乙氧苯基)丙烯酸甲酯{methyl(2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl)acetate}使用(2-苄氧基-4-丁氧基苯基)丙烯酸甲酯{methyl(2-benzyloxy-4-butoxyphenyl)acetate}之外，利用與所述實施例1相同的方法，以外消旋化合物的形態，合成了3-(2-羥基-4-丁氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃。
將所述合成的試料委託Daicel Chiral Technologies Co.Ltd.得到了>99%ee的R異構體10g及S異構體10g，針對它們的1H-NMR、13C-NMR、旋光性及M.P.結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.009(d,1H,J=8.4Hz),6.847(d,1H,J=8.0Hz),6.482(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),6.408(d,1H,J=8.4Hz),6.355(d,1H,J=2.0Hz),5.313(s,1H),4.407(m,1H,J=10.0Hz),4.027(t,1H,J=10.0Hz),3.906(t,2H,J=6.4Hz),3.503(m,1H),3.027(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.874(dd,1H,J=15.6,4.4Hz),2.662(m,2H),1.70~1.90(m,4H),1.482(m,2H),1.351(s,3H),1.337(s,3H),0.977(t,3H,J=7.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：158.793,154.331,152.721,152.092,128.047,127.461,119.777,112.909,109.299,109.248,106.628,102.511,73.786,70.023,67.738,32.317,31.756,31.227,30.626,26.777,26.390,19.193,17.117,13.807。
旋光性數據
R異構體-：-5.3°(c=0.025，乙醇)；及 S異構體-：+5.1°(c=0.025，乙醇)。
M.P.
R異構體：115.9℃；及S異構體：114.6℃。
實施例4：(R)-3-(2-羥基-4-異戊氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(R)-3-(2-hydroxy-4-isopentyloxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物8a)及(S)-3-(2-羥基-4-異戊氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(S)-3-(2-hydroxy-4-isopentyloxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物8b)的製備
除了所述實施例1-1中代替(2-苄氧基-4-乙氧苯基)丙烯酸甲酯{methyl(2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl)acetate}使用(2-苄氧基-4-異戊氧基苯基)丙烯酸甲酯{methyl(2-benzyloxy-4-isopentyloxyphenyl)acetate}之外，利用與所述實施例1相同的方法，以外消旋化合物的形態，合成了3-(2-羥基-4-異戊氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃。
將所述合成的試料委託Daicel Chiral Technologies Co.Ltd.得到了>99%ee的R異構體0.5g及S異構體0.5g，針對它們的1H-NMR、13C-NMR、M.P.及旋光性結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：6.992(d,1H,J=8.4Hz),6.827(d,1H,J=8.4Hz),6.468(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),6.385(d,1H,J=8.4Hz),6.335(d,1H,J=2.0Hz),5.083(s,1H),4.387(m,1H,J=10.0,5.6,2.4Hz),4.011(t,1H,J=10.0Hz),3.918(t,2H,J=6.8Hz),3.485(m,1H),3.008(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.857(dd,1H, J=15.6,4.4Hz),2.643(m,2H),1.806(m,1H),1.772(t,2H,J=6.8Hz),1.644(m,2H),1.331(s,3H),1.316(s,3H),0.944(t,3H,J=6.4Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：158.881,154.197,152.861,152.137,128.120,127.459,119.736,112.789,109.288,109.284,106.724,102.561,73.700,70.031,66.431,37.940,32.345,31.805,30.710,26.836,26.434,25.031,22.573,17.150。
旋光性數據
R異構體-：-1.7°(c=0.001，二氯甲烷)
S異構體-：+1.5°(c=0.001，二氯甲烷)。
M.P.
R異構體：164.7℃；S異構體：164.1℃
實施例5：(R)-3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-5,8,8-三甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(R)-3-(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl)-5,8,8-trimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物9a)及(S)-3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-5,8,8-三甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(S)-3-(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl)-5,8,8-trimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物9b)的製備
除了所述實施例1-1中代替5-苯甲醯氧基-2,2-二甲基-6-甲酸基-2H-1-苯並吡喃使用5-苯甲醯氧基-2,2,7-三甲基-6-甲酸基-2H-1-苯並吡喃(5-benzoyloxy-2,2,7-trimethyl-6-formyl-2H-1-benzopyran)之外，利用與所述實施 例1相同的方法，以外消旋化合物的形態，合成了3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-5,8,8-三甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃。
將所述所述合成的試料委託Daicel Chiral Technologies Co.Ltd.得到了>99%ee的異構體0.5g及S異構體0.5g，針對它們的1H-NMR、13C-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.011(d,1H,J=8.4Hz),6.475(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.341(d,1H,J=2.4Hz),6.311(s,1H),5.189(s,1H),4.353(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.007(t,1H,J=10.4Hz),3.966(q,2H,J=6.8Hz),3.485(m,1H),2.848(dd,1H,J=16.0,5.6Hz),2.757(dd,1H,J=16.0,10.8Hz),2.566(m,2H),2.138(s,3H),1.760(t,2H,J=7.2Hz),1.385(t,2H,J=6.8Hz),1.325(s,3H),1.309(s,3H)。
13C-NMR(CDCl3)：158.598,154.290,152.245,152.131,135.428,128.196,120.218,112.011,110.471,106.961,106.722,102.577,73.700,69.461,63.521,32.478,31.938,28.717,26.845,26.371,19.031,17.009,14.786。
實施例6：(R)-3-(2-羥基-4-丙氧基苯基)-5,8,8-三甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(R)-3-(2-hydroxy-4-propoxyphenyl)-5,8,8-trimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物10a)及(S)-3-(2-羥基-4-丙氧基苯基)-5,8,8-三甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(S)-3-(2-hydroxy-4-propoxyphenyl)-5,8,8-trimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物10b)的製備
除了所述實施例1-1中代替5-苯甲醯氧基-2,2-二甲基-6-甲酸基-2H-1-苯並吡喃使用5-苯甲醯氧基-2,2,7-三甲基-6-甲酸基-2H-1-苯並吡喃(5-benzoyloxy-2,2,7-trimethyl-6-formyl-2H-1-benzopyran)，代替(2-苄氧基-4-乙氧 苯基)丙烯酸甲酯{methyl(2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl)acetate}使用(2-苄氧基-4-丙氧基苯基)丙烯酸甲酯{methyl(2-benzyloxy-4-propoxyphenyl)acetate}之外，利用與所述實施例1相同的方法，以外消旋化合物的形態，合成了3-(2-羥基-4-丙氧基苯基)-5,8,8-三甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃。
將所述合成的試料委託Daicel Chiral Technologies Co.Ltd.得到>99%ee的R異構體0.5g及S異構體0.5g，針對它們的1H-NMR、13C-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.008(d,1H,J=8.4Hz),6.477(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.347(d,1H,J=2.4Hz),6.312(s,1H),5.263(s,1H),4.353(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.006(t,1H,J=10.4Hz),3.850(t,2H,J=6.8Hz),3.512(m,1H),2.826(dd,1H,J=16.0,6.0Hz),2.757(dd,1H,J=16.0,10.8Hz),2.622(m,2H),2.137(s,3H),1.784(t,2H,J=7.2Hz),1.761(m,2H),1.325(s,3H),1.309(s,3H),1.011(t,3H,J=7.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：158.800,154.324,152.244,152.112,135.428,128.163,120.164,112.043,110.471,106.958,106.734,102.593,73.710,69.584,69.471,32.482,31.937,28.717,26.839,26.368,22.505,19.025,17.009,10.470。
實施例7：(R)-3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-5-甲氧基-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(R)-3-(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl)-5-methoxy-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物11a)及(S)-3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-5-甲氧基-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(S)-3-(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl)-5-methoxy-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物11b)的製備
除了所述實施例1-1中代替5-苯甲醯氧基-2,2-二甲基-6-甲酸基-2H-1-苯並吡喃使用5-苯甲醯氧基-7-甲氧基-2,2-二甲基-6-甲酸基-2H-1-苯並吡喃(5-benzoyloxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-6-formyl-2H-1-benzopyran)之外，利用與所述實施例1相同的方法，以外消旋化合物的形態，合成了3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-5-甲氧基-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃。
將所述合成的試料委託Daicel Chiral Technologies Co.Ltd.得到>99%ee的R異構體0.5g及S異構體0.5g，針對它們的1H-NMR、13C-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.008(d,1H,J=8.4Hz),6.441(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.310(d,1H,J=2.4Hz),6.009(s,1H),5.439(s,1H),4.358(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),3.978(t,1H,J=10.4Hz),3.939(t,2H,J=6.8Hz),3.735(s,3H),3.406(m,1H),2.922(dd,1H,J=16.0,5.6Hz),2.722(dd,1H,J=16.0,10.8Hz),2.582(m,2H),1.756(t,2H,J=6.8Hz),1.367(t,2H,J=7.2Hz),1.334(s,3H),1.321(s,3H)。
13C-NMR(CDCl3)：158.493,156.541,154.402,152.710,152.641,128.191,120.124,106.585,102.814,102.474,101.609,92.026,74.135,69.806,63.472,55.315,32.521,31.376,26.805,26.369,25.166,16.643,14.767。
實施例8：(R)-3-(2-羥基-4-丙氧基苯基)-5-甲氧基-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(R)-3-(2-hydroxy-4-propoxyphenyl)-5-methoxy-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物12a)及(S)-3-(2-羥基-4-丙氧基苯基)-5-甲氧基-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(S)-3-(2-hydroxy-4-propoxyphenyl)-5-methoxy-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物12b)的製備
除了所述實施例1-1中代替5-苯甲醯氧基-2,2-二甲基-6-甲酸基-2H-1-苯並吡喃使用5-苯甲醯氧基-7-甲氧基-2,2-二甲基-6-甲酸基-2H-1-苯並吡喃(5-benzoyloxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-6-formyl-2H-1-benzopyran)，代替(2-苄氧基-4-乙氧苯基)丙烯酸甲酯{methyl(2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl)acetate}使用(2-苄氧基-4-丙氧基苯基)丙烯酸甲酯{methyl(2-benzyloxy-4-propoxyphenyl)acetate}之外，利用與所述實施例1相同的方法，以外消化合物的形態，合成了3-(2-羥基-4-丙氧基苯基)-5-甲氧基-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃。
將所述合成的試料委託Daicel Chiral Technologies Co.Ltd.得到了>99%ee的R異構體0.5g及S異構體0.5g，針對它們的1H-NMR、13C-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.023(d,1H,J=8.4Hz),6.463(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.344(d,1H,J=2.4Hz),6.004(s,1H),5.024(s,1H),4.360(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),3.978(t,1H,J=10.4Hz),3.858(t,2H,J=6.8Hz),3.744(s,3H),3.403(m,1H),2.930(dd,1H,J=16.0,5.6Hz),2.722(dd,1H,J=16.0,10.8Hz),2.584(m,2H),1.786(t,2H,J=6.8Hz),1.761(m,2H),1.336(s,3H),1.323(s,3H),1.014(t,3H,J=7.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3)：158.795,156.587,154.296,152.741,152.720,128.212,119.988,106.678,102.732,102.530,101.567,91.979,74.076,69.828,69.557,55.320,32.547,31.393,26.846,26.399,25.229,22.530,16.658,10.490。
實施例9：(R)-3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(R)-3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-8,8- dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物13a)及(S)-3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃{(S)-3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene}(化合物13b)的製備
除了所述實施例1-1中代替(2-苄氧基-4-乙氧苯基)丙烯酸甲酯{methyl(2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl)acetate}使用(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯{methyl(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)acetate}之外，利用與所述實施例1相同的方法，以外消旋化合物的形態，合成了3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃並[2,3-f]苯並吡喃。
將所述合成的試料Daicel Chiral Technologies Co.Ltd.委託>99%ee的R異構體0.5g及S異構體0.5g，針對它們的1H-NMR、13C-NMR結果如下。
1H-NMR(CDCl3)：7.022(d,1H,J=8.4Hz),6.837(d,1H,J=8.0Hz),6.488(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),6.388(d,1H,J=8.4Hz),6.364(d,1H,J=2.4Hz),5.059(s,1H),4.392(m,1H,J=10.0,2.0Hz),4.024(t,1H,J=10.0Hz),3.768(s,3H),3.488(m,1H),3.017(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.875(m,1H,J=15.6,6.8,2.0Hz),2.645(m,2H),1.778(t,2H,J=6.8Hz),1.335(s,3H),1.321(s,3H)。
13C-NMR(CDCl3)：159.257,154.516,152.772,152.160,128.184,127.546,120.182,112.994,109.394,109.340,105.957,102.118,73.917,70.069,55.340,32.391,31.811,30.671,26.833,26.459,17.187。
實驗例1：光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物的R異構體(化合物1a)及S異構體(化合物1b)的抗肥胖效果實驗
對所述實施例1中製造的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物的R異構體(化合物1a)及S異構體(化合物1b)的抗肥胖效果進行如下實驗。
具體地，購買5至6周齡雌性C57BL/6J小鼠(Jackson Lab.，美國)，至少11周以上僅用高脂肪飼料飼養，誘導為飲食誘導肥胖(diet induced obesity，DIO)小鼠。將對照組及實施例1的外消旋化合物、R異構體(化合物1a)及S異構體(化合物1b)按照給藥劑量(0mg/kg、20mg/kg及50mg/kg)準確地取試料裝入離心管(Falcon tube)，添加0.5%的甲基纖維素水溶液3ml，用渦旋振盪器(vortex mixer)輕柔地混合。之後，在追加了0.5%的甲基纖維素水溶液1.5ml的狀態下，利用均質器(30,000rpm,Ultra-Turrax® T10 Basic,IKA)進行3分鐘均質化。使用拋棄式塑膠注射器將所述準備的試料每天一次進行灌胃6周。如此飼養DIO小鼠，每週一次測量體重。
以上述測定的資料為基礎，按照下列數學式1計算出抗肥胖效果。
【數學式1】 抗肥胖效果(%)={(化合物給藥後體重)-(化合物給藥前體重)}/(化合物給藥前體重)×100
結果如下表2所示，光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物中的S異構體化合物1b相比於外消旋化合物的抑制體重增加的效果優異，可以確認抗肥胖活性優異。
圖3是根據實施例1中製備的外消旋化合物及S異構體化合物1b的給藥劑量及給藥時間的小鼠體重增加程度的圖表。
如圖3所示，實施例1中製備的外消旋化合物雖然具有抑制小鼠體重增加的效果，但是實施例1中製備的本發明的S異構體化合物1b的抑制體重增加的抗肥胖效果相比於外消旋化合物更加顯著優異。
實驗例2：光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物R異構體(化合物2a)及S異構體(化合物2b)的抗肥胖效果實驗
按照與所述實驗例1相同的方法，對所述實施例2中製備的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物的R異構體(化合物2a)及S異構體(化合物2b)的抗肥胖效果進行實驗。
以上述測定的資料為基礎，按照所述數學式1計算出抗肥胖效果。
結果，如表3所示，可以確認根據本發明的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物中的S異構體化合物2b相比於R異構體化合物2a抗肥胖活性更加優異。
圖4是根據本發明實施例2中製備的R異構體化合物2a及S異構體化合物2b的給藥時間的小鼠體重增加程度的圖表。
如圖4所示，S異構體化合物2b的抗肥胖活性相比於R異構體化合物2a的抗肥胖效果優異，且在6周間給予S異構體(化合物3b)的小鼠體重變得接近正常小鼠體重的程度，由此確認抗肥胖活性優異。
實驗例3：光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物R異構體(化合物2a)及S異構體(化合物2b)的抗糖尿效果實驗
對所述實施例2中製備的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物的R異構體及S異構體的抗糖尿效果進行如下實驗。
具體地，購買5周齡的C57BLKS/J-db/db雄性小鼠(中央實驗動物，韓國)，馴化2周後用於本實驗。將所述實施例2中製備的R異構體(化合物2a)及S異構體(化合物2b)按照給藥劑量稱重(CP423S,Sartorius，德國)並加入50ml到管中，添加室溫下保管的賦形劑(10%的LM 2125 CS MCT溶液)後，用渦旋振盪器攪拌溶解。之後，超音波處理約10分鐘，按照規定濃度配製來準備儲備溶液(stock solution)。在配製的儲備溶液中添加0.5%的MC水溶液做為賦形劑，用渦旋振盪器輕輕攪拌，利用均質器(PT-1600E,Kinematica，瑞士)以30,000rpm均化3分鐘調製後，超音波處理30分鐘調製成最終規定濃度。將所述準備的試料利用附著有口服給藥用探針(sonde)的拋棄式塑膠注射器，每日一次經口灌胃給藥6周。
如上所述飼養C57BLKS/J-db/db小鼠，並在給藥第48天時將小鼠絕食14至16小時之後，將葡萄糖(Lot No：SLBM9269V,Sigma-Aldrich，美國)以2g/kg的用量口服給藥，實施了糖負荷檢查。具體地，在葡萄糖給藥前、 給藥後15分鐘、給藥後30分鐘、給藥後60分鐘、給藥後120分鐘、給藥後180分鐘及給藥後240分鐘，共7次採集尾部靜脈血。之後，利用2個血糖測定儀(AGM-4000,Allmedicus Inc.，韓國)測定各自血糖，然後利用各血糖測定值計算平均血糖。利用Phoenix WinNonlin程式計算針對各測定時間點的對血糖值的血中濃度-時間曲線下面積(AUC)。
結果如下表4所示，可以確認根據本發明的吡喃並苯並吡喃基苯酚衍生物的R異構體(化合物2a)相比於S異構體(化合物2b)能更好地調節血糖。
實驗例4：抗糖尿效果的比較
利用與所述實驗例3相同的方法，向C57BLKS/J-db/db小鼠給藥正常組、陰性對照組、實施例9中製備的化合物13的外消旋化合物、R異構體化合物13a、實施例2中製備的化合物2的外消旋化合物及R異構體化合物2a後，確認抗糖尿效果。
圖5是根據本發明化合物13的外消旋化合物(外消旋體)、R異構體化合物13a、化合物2的外消旋化合物及R異構體化合物2a給藥的db/db小鼠的血糖變化測定結果的圖譜。具體地，圖5是顯示利用與實施例3相同的方法，將化合物13的外消旋化合物、R異構體化合物13a、化合物2的外消旋化合物及R異構體化合物2a，分別以每日150mg/kg的用量向C57BLKS/J-db/db小鼠給藥42天，測定給藥前和第43天的db/db小鼠的血中血糖濃度的差異的圖。
觀察血中血糖濃度，結果如圖5所示，根據本發明的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚衍生物中，R異構體相比於外消旋化合物具有更優異的血糖調節能力。
下列表5是根據正常組、陰性對照組及實施例9中製備的化合物13的外消旋化合物、R異構體化合物13a、實施例2中製備的化合物2的外消旋化合物及R異構體化合物2a的給藥的db/db小鼠的糖化血色素變化的測定結果。
【表5】
圖6是根據本發明化合物13的外消旋化合物、R異構體化合物13a、化合物2的外消旋化合物及R異構體化合物2a的給藥的db/db小鼠的糖化血色素變化的圖譜。具體地，圖6是顯示上述表5中，在化合物13的外消旋化合物、R異構體化合物13a、化合物2的外消旋化合物及R異構體化合物2a的給藥前和給藥後經過43天的db/db小鼠的糖化血色素變化值的圖。
如表5及圖6所示，可以確認雖然實施例2及實施例9中製備的外消旋化合物具有調節血糖的效果，但是實施例2及實施例9中製備的本發明的R異構體化合物2a及化合物13a比各自的外消旋化合物具有更優異的血糖調節效果。
圖7是根據本發明化合物13的外消旋化合物、R異構體化合物13a、化合物2的外消旋化合物及R異構體化合物2a的給藥的db/db小鼠的糖負荷檢查結果的圖譜。具體地，圖7是顯示化合物13的外消旋化合物、R異構體化合物13a、化合物2的外消旋化合物及R異構體化合物2a給藥後，隨著時間經過的db/db小鼠的血中血糖的圖。
如圖7所示，實施例2及實施例9中製備的外消旋化合物雖然具有抗糖尿效果，但實施例2及實施例9中製備的本發明的R異構體化合物2a及化合物13a比各自的外消旋化合物具有更優異的抗糖尿效果。
由上述可知，根據本發明的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚衍生物的抗肥胖活性或抗糖尿活性分別比外消旋化合物更加優異，可以確認各光學異構體具有不同的活性。
至此對本發明的較佳實施例進行了說明。但是本領域技術人員應當理解的是本發明在不超出本發明本質特性的範圍內可以實施為不同變形形態。因此這些實施例並不限定本發明的保護範圍。本發明的範圍由其申請專利範圍來限定，在與其同等範圍內的所有差異應當都被解釋為包含在本發明。
本發明主張2016年6月29日向韓國專利局提交的韓國專利申請第10-2016-0081674號的優先權，其全部內容包含在本發明中。

Claims (12)

  1. 一種下列化學式(I)的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合 物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物： 所述化學式(I)中，R1為取代或未取代的直鏈或支鏈C2-C6烷基；R2為氫原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R3及R4各自獨立地為氫原子或C1-C2烷基；及所述取代烷基中，取代基為直鏈或支鏈C1-C5烷基、鹵原子或C1-C5硫代烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物，其中，所述R1為乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、2-甲基丙基、n-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基；R2為氫原子；及R3及R4各自獨立地為甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物，其中，所述R1為乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、2-甲基丙基、n-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基；R2為甲基或甲氧基；及R3及R4各自獨立地為甲基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物，其中，所述化學式(I)的化合物為下列化合物中的任意一種：
  5. 一種下列化學式(II)的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物： 所述化學式(Ⅱ)中，R1為取代或未取代的直鏈或支鏈C2-C6烷基；R2為氫原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R3及R4各自獨立地為氫原子或C1-C2烷基；及所述取代烷基中，取代基為直鏈或支鏈C1-C5烷基、鹵原子或C1-C5硫代烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物，其中，所述R1為乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、2-甲基丙基、n-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基；R2為氫原子；及R3及R4分別獨立地為甲基。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物，其中，所述R1乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、2-甲基丙基、n-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丙基、n-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基或2-乙基丁基；R2為甲基或甲氧基；及R3及R4各自獨立地為甲基。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物，其中，所述化學式(Ⅱ)的化合物為下列化合物中的任意一種：
  9. 一種包含下列化學式(I')的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物的糖尿預防或治療用醫藥組成物： 所述化學式(I')中，R'1取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基；R'2氫原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R'3及R'4各自獨立地為氫原子或C1-C2烷基；及所述取代烷基中，取代基為直鏈或支鏈C1-C5烷基、鹵原子或C1-C5硫代烷基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之糖尿預防或治療用醫藥組成物，其中，所述化學式(I')的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物為下列化合物中的任意一種：
  11. 一種包含下列化學式(Ⅱ')的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物、其藥學上可允許的鹽或其溶劑化物的肥胖預防或治療用醫藥組成物： 所述化學式(Ⅱ')中，R'1為取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基；R'2為氫原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R'3及R'4各自獨立地為氫原子或C1-C2烷基；及 所述取代烷基中，取代基為直鏈或支鏈C1-C5烷基、鹵原子或C1-C5硫代烷基。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之肥胖預防或治療用醫藥組成物，其中，所述化學式(Ⅱ')的光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚化合物為下列化合物中的任意一種：
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