ES2881000T3 - Método para la preparación de un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno, isómeros ópticos del mismo e intermedios del proceso - Google Patents

Método para la preparación de un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno, isómeros ópticos del mismo e intermedios del proceso Download PDF

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Abstract

Un método para sintetizar un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno de fórmula química (I), comprendiendo el método: a) acoplar un compuesto representado por la fórmula química 1 con un compuesto representado por la fórmula química 2 para formar un compuesto de fórmula química 3; b) reducir el compuesto de fórmula química 3 para formar un compuesto de fórmula química 4 y c) ciclar el compuesto de fórmula química 4 para formar un compuesto de fórmula química 5: **(Ver fórmula)** en las que, cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno; grupo hidroxi; grupo alquilo de C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; átomo de halógeno; grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo tioalquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo aliloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; o grupo ariloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C2 o un grupo alcoxi C1 a C2; cada uno de R4 y R5 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6; P es un grupo protector seleccionado entre un grupo alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo bencilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo alilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo terc-butildimetilsililo; grupo terc-butildifenilsililo; grupo metilfenilsililo; grupo trimetilfenilsililo; MeSO2 y p-TsSO2; n es de 1 a 3 y dos o más OP son iguales o diferentes entre sí.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para la preparación de un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno, isómeros ópticos del mismo e intermedios del proceso
[Campo técnico]
La presente memoria descriptiva reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud de patente coreana n.° 10-2016­ 0127805 presentada en la Oficina de Propiedad Intelectual de Corea el 4 de octubre de 2016.
La presente invención se refiere a un método para sintetizar un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno y un isómero óptico del mismo y un compuesto intermedio que se puede usar para el método.
[Antecedentes de la técnica]
Aproximadamente 20 billones o más de adipocitos están presentes en el cuerpo humano y, cuando se suministra mucha más energía al cuerpo humano que la energía que se necesita, la energía se almacena como triglicérido en los adipocitos en el cuerpo humano y, cuando la energía se agota, el triglicérido se descompone en ácido graso y glucosa y de este modo se usa como fuente de energía. La obesidad, que sufren aproximadamente del 30 al 40 % de la población actual, tiene lugar cuando se acumula energía excesiva debido al desequilibrio del procedimiento y se muestra como un fenómeno en el que el tamaño de los adipocitos aumenta o aumenta el número de los mismos. El síndrome metabólico conceptualiza un fenómeno de agrupamiento de factores de riesgo de diversas enfermedades cardiovasculares y diabetes de tipo 2 como un solo grupo de enfermedad. El síndrome metabólico es un concepto que puede explicar de forma exhaustiva diversas anormalidades metabólicas y aspectos clínicos y se refiere a un síndrome en el cual factores de riesgo tales como obesidad, diabetes, hígado graso e hipertrigliceridemia se incrementan conjuntamente. En consecuencia, en el caso de un síndrome metabólico, el riesgo de incidencia de una enfermedad cardiovascular o de diabetes de tipo 2 está aumentado.
La resistencia a la insulina se refiere a un fenómeno en el que, aunque la insulina se secreta normalmente en el cuerpo, el suministro de glucosa a las células, que es realizado por la insulina, no funciona correctamente. Dado que la glucosa en la sangre no puede entrar en las células, se presenta hiperglicemia y las células no pueden desarrollar las funciones normales debido a la escasez de glucosa y, como resultado, se manifiestan los síntomas del síndrome metabólico. Los síntomas diabéticos así manifestados se denominan diabetes de tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina: NIDDM) que se diferencia de la diabetes de tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de insulina) resultante de una escasez de insulina. Por esta razón, el método más preferible para tratar la diabetes de tipo 2 es inducir que la insulina sea capaz de realizar las funciones normales de la misma paliando la resistencia a la insulina. No obstante, apenas se ha desarrollado hasta ahora un agente terapéutico para paliar la resistencia a la insulina.
La mayoría de los agentes terapéuticos para la diabetes de tipo 2 usados o desarrollados tienen como objetivo a aumentar la cantidad de insulina secretada para complementar las funciones de la insulina perdida por la resistencia a la insulina. Sin embargo, cuando se aumenta la cantidad de insulina secretada por nuestro cuerpo, no solamente se provoca obesidad e inflamación, sino que también se acompañan diversos efectos secundarios tales como un aumento en la tasa de incidencia del cáncer, de modo que, a menos que se alivie el problema de resistencia a la insulina, es posible esperar que el azúcar en sangre se normalice temporalmente, pero la salud se ve aún más influenciada negativamente. Por esta razón, existe una necesidad social más desesperada de un agente terapéutico para la diabetes de tipo 2 capaz de normalizar el azúcar en sangre aliviando la resistencia a la insulina.
Al mismo tiempo, el documento de patente 1 divulga que un derivado de piranocromenilfenol es eficaz para prevenir y tratar un síndrome metabólico incluyendo hiperlipidemia, hígado graso, anomalía metabólica del azúcar, diabetes y obesidad y tiene efectos tales como acción antiinflamatoria.
Yenesew et al. (Acta Tropica, vol. 123, no. 2, 2012) describe las actividades antiplasmodiales y captadoras de radicales de los flavonoides de Erythrina burtii. Yenesew describe en particular el compuesto
Figure imgf000002_0001
Yenesew et al. (Photochemistry, vol. 59, 2002) describe isoflav-3-enos y un 2-arilbenzofurano de la corteza de la raíz de Erythrina burtii. Yenesew describe en particular el compuesto
Figure imgf000003_0001
Tanaka et al. (Pergamon Press, Reino Unido, vol. 60, 2002) describe isoflavonoides de las raíces de Erythrina peoppigiana. Tanaka describe en particular el compuesto
Figure imgf000003_0002
Van Heerdeen et al. (Journal of the Chemical Society, vol. 2, 1978) describe la estructura y síntesis de algunos piranoisoflavonoides complejos de la corteza de Dalbergia nitidula Welw. ex Bak. Van Heerden describe en particular el compuesto
Figure imgf000003_0003
Flavones sintetizadas sintéticamente que se encuentran naturalmente en las plantas, tales como glabridina y que pueden ser útiles para prevenir y tratar determinadas enfermedades, también se conocen en la técnica (documentos KR 20070052211, CN103030647 y KR 20150075030).
Por lo tanto, aunque es muy útil un método para sintetizar de forma eficaz y económica el derivado de piranocromenilo, hasta ahora se conoce poco un método para sintetizar el piranocromenilfenol, excepto por un método establecido basándose en un método para sintetizar (±)-glabridina (Documento no de patente 1) desarrollado por el presente inventor.
[Referencias de la técnica relacionada]
[Documentos de patente]
1. Solicitud de patente coreana abierta a inspección pública n.° 10-2015-0075030
[Documentos no de patente]
1. Sang-Ku Yoo, Keepyung Nahm; Bull. Korean Chem. Soc. 2007 (28) 481~484
[Descripción detallada de la invención]
[Problema técnico]
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método para proporcionar un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno y un isómero óptico del mismo y un derivado de 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-/]cromeno que se puede usar para el método.
[Solución técnica]
Para lograr el objetivo, un aspecto de la presente invención proporciona un método para sintetizar un derivado de 3fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno de fórmula química (I), incluyendo el método:
a) acoplar un compuesto representado por la fórmula química 1 con un compuesto representado por la fórmula química 2 para formar un compuesto de fórmula química 3;
b) reducir el compuesto de fórmula química 3 para formar un compuesto de fórmula química 4 y
c) ciclar el compuesto de fórmula química 4 para formar un compuesto de fórmula química 5:
Figure imgf000004_0001
en donde,
cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno; grupo hidroxi; grupo alquilo de C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; átomo de halógeno; grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo tioalquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo aliloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado o grupo ariloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C2 o un grupo alcoxi C1 a C2;
cada uno de R4 y R5 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
P es un grupo protector seleccionado entre un grupo alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo bencilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo alilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo ferc-butildimetilsililo; grupo ferc-butildifenilsililo; grupo metilfenilsililo; grupo trimetilfenilsililo; MeSO2 y p-TsSO2;
n es de 1 a 3 y
dos o más OP son iguales o diferentes entre sí.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula química 3 siguiente o un solvato del mismo:
[Fórmula química 3]
Figure imgf000005_0001
en donde,
cada uno de Ri y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno; grupo hidroxi; grupo alquilo de Ci a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; átomo de halógeno; grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo tioalquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo aliloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; o grupo ariloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C2 o un grupo alcoxi C1 a C2;
cada uno de R4 y R5 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
P es un grupo protector seleccionado entre un grupo alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo bencilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo alilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo ferc-butildimetilsililo; grupo ferc-butildifenilsililo; grupo metilfenilsililo; grupo trimetilfenilsililo; MeSO2 y p-TsSO2;
n es de 1 a 3 y
dos o más OP son iguales o diferentes entre sí.
Además, otro aspecto más de la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula química 4 siguientes o un solvato del mismo:
[Fórmula química 4]
Figure imgf000005_0002
De R1 a R5, P y n en la fórmula química 4 son iguales a los definidos en la fórmula química 3.
Además, aún otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-/]cromeno representado por la fórmula química 5 siguiente o un solvato del mismo:
[Fórmula química 5]
Figure imgf000006_0001
De R1 a R5, P y n en la fórmula química 5 son iguales a los definidos en la fórmula química 3 con a condición de que el compuesto 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno no sea
Figure imgf000006_0002
Además, aún otro aspecto más de la presente invención proporciona un método para sintetizar un isómero óptico de un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno de fórmula química (I), incluyendo el método: A) acoplar un compuesto representado por la fórmula química 1 con un compuesto representado por la fórmula química 2 para formar un compuesto de fórmula química 3;
B) reducir el compuesto de fórmula química 3 para formar un compuesto de fórmula química 4;
C) ciclar el compuesto de fórmula química 4 para formar un compuesto de fórmula química 5 y
d ) someter el compuesto representado por la fórmula química 5 a una reacción de hidrogenación asimétrica para formar un compuesto isómero óptico de fórmula química 6a (forma R) o 6b (forma S):
Figure imgf000006_0003
[Fórmula de reacción 2]
Figure imgf000007_0001
De Ri a R5, P y n en las fórmulas químicas son iguales a las definidas en la fórmula de reacción 1.
Además, otro aspecto más de la presente invención proporciona un compuesto isómero óptico representado por la fórmula química 6a (forma R) o 6b (forma S) siguiente o un solvato del mismo:
[Fórmula química 6a]
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
De Ri a R5, P y n en la fórmula química 6a o 6b son iguales a los definidos en la fórmula química 3, con la condición de que el compuesto isómero óptico no sea
Figure imgf000008_0002
[Efectos ventajosos]
De acuerdo con un método para sintetizar de la presente invención, es posible sintetizar de forma eficaz un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno y un isómero óptico del mismo usando el derivado de 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-/]cromeno.
[Modo para la invención]
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá con más detalle.
Todos los términos técnicos usados en la presente invención se usan con el mismo sentido que el experto en la técnica relacionada de la presente invención entiende habitualmente, a menos que se indique de otra manera. Además, en la presente memoria descriptiva, se describe un método o muestra preferido.
Un aspecto de la presente invención proporciona un método para sintetizar un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno de fórmula química (I), incluyendo el método:
a) acoplar un compuesto representado por la fórmula química 1 con un compuesto representado por la fórmula química 2 para formar un compuesto de fórmula química 3;
b) reducir el compuesto de fórmula química 3 para formar un compuesto de fórmula química 4 y
c) ciclar el compuesto de fórmula química 4 para formar un compuesto de fórmula química 5:
Figure imgf000008_0003
[Fórmula de reacción 1]
Figure imgf000009_0001
en donde,
cada uno de Ri y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno; grupo hidroxi; grupo alquilo de C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; átomo de halógeno; grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo tioalquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo aliloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; o grupo ariloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C2 o un grupo alcoxi C1 a C2;
cada uno de R4 y R5 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
P es un grupo protector seleccionado entre un grupo alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo bencilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo alilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo terc-butildimetilsililo; grupo terc-butildifenilsililo; grupo metilfenilsililo; grupo trimetilfenilsililo; MeSO2y p-TsSO2;
n es de 1 a 3 y
dos o más OP son iguales o diferentes entre sí.
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, el método para sintetizar un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno de fórmula química (I) puede incluir también un proceso de reducir el compuesto de fórmula química 5. Específicamente, a través de dos reacciones de adición de hidrógeno y un proceso de desprotección de grupo, es posible sintetizar de forma eficaz un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno de fórmula química (I), que es un derivado de piranocromenilfenol que tiene excelente eficacia antiobesidad, antidiabética y antiinflamatoria.
Los ejemplos del derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno de fórmula química (I) incluyen los compuestos siguientes:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
«Compuesto I-33> «Compuesto I-34>
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
«Compuesto I-45> «Compuesto I-46>
Figure imgf000014_0002
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo, se prefiere que el acoplamiento del compuesto de fórmula química 1 con el compuesto de fórmula química 2 en la etapa a) se realice en condiciones básicas es más preferido que el acoplamiento del compuesto de fórmula química 1 con el compuesto de fórmula química 2 se realice usando un compuesto básico débil como catalizador. En este caso, se puede prevenir la síntesis de un compuesto no deseado por reacción de condensación aldólica intramolecular.
Además, de acuerdo con una realización a modo de ejemplo, el compuesto básico débil puede ser uno o más seleccionado entre un grupo que consiste en carbonato sódico (Na2CO3), carbonato de litio (Li2CO3), carbonato potásico (K2CO3), hidrogenocarbonato sódico (NaHCO3), hidrogenocarbonato potásico (KHCO3), trietilamina y piridina y es, preferentemente, carbonato potásico o carbonato sódico.
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo, la reducción del compuesto de fórmula química 3 en la etapa b) es una etapa de preparar el compuesto de fórmula química 4 reduciendo selectivamente solamente un grupo formilo (-COH) en un estado donde un grupo carbonilo (-CO-) de la cetona se mantiene a salvo. La reducción selectiva se puede llevar a cabo añadiendo uno o más agentes reductores seleccionados entre un grupo que consiste en L-selectride {Li[CH(CH3)CH2CH3hBH}, N-selectride {NaB[CH(CH3)C2HhH}, K-selectride {K[CH(CH3)CH2C H ^BH} y LS-selectride {LiB[CH(CH3)CH(CH3)2]3H}. La reducción se realiza preferentemente a -10 °C o menos, más preferentemente a -60 °C o menos y lo más preferentemente a -78 °C o menos.
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo, la ciclación en la etapa c) es una reacción de ciclación intramolecular, puede comenzar con una etapa de disolver el compuesto de fórmula química 4 en acetonitrilo (CH3CN) y añadir cloruro de trifenilfosfonio (Ph3P^HBr) y puede estar compuesta por una etapa de concentrar el producto resultante y una etapa de disolver el concentrado obtenido y añadir etóxido sódico (NaOEt).
[Fórmula de reacción 3]
Figure imgf000015_0001
Fórmula química 4 Fórmula química 5
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo, se prefiere que la concentración del producto resultante o la disolución del concentrado obtenido use etanol.
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo, cuando se usa un grupo bencilo o un análogo del mismo como grupo protector (P) del compuesto de fórmula química 5 en la fórmula de reacción 1 o 3, se puede obtener un compuesto de fórmula química (I) llevando a cabo de forma simultánea un proceso de reducción de un doble enlace mediante una reacción de adición de hidrógeno, que usa Pd/C (paladio sobre carbono) como catalizador y un proceso de desprotección de grupo. Si fuera necesario, se puede sintetizar un derivado de piranocromenilfenol en un estado en el que tiene un grupo protector y el grupo protector se puede eliminar en un momento arbitrario.
Además, otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula química 3 siguiente o un solvato del mismo:
[Fórmula química 3]
Figure imgf000015_0002
en donde,
cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno; grupo hidroxi; grupo alquilo de C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; átomo de halógeno; grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo tioalquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi Ci a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo Ci a C3 lineal o ramificado; grupo aliloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; o grupo ariloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C2 o un grupo alcoxi C1 a C2;
cada uno de R4 y R5 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
P es un grupo protector seleccionado entre un grupo alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo bencilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo alilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo ferc-butildimetilsililo; grupo ferc-butildifenilsililo; grupo metilfenilsililo; grupo trimetilfenilsililo; MeSO2 y p-TsSO2;
n es de 1 a 3 y
dos o más OP son iguales o diferentes entre sí.
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno de fórmula química (I) se puede preparar usando el compuesto de fórmula química 3. Específicamente, el compuesto de fórmula química (I) se puede sintetizar mediante un método que incluye una etapa de sintetizar el compuesto de fórmula química 4 reduciendo el compuesto de fórmula química 3 de la presente invención y una etapa de ciclar el compuesto de fórmula química 4. En este caso, el compuesto de fórmula química 3 puede usar un compuesto sintetizado acoplando el compuesto de fórmula química 1 con el compuesto de fórmula química 2 o un compuesto preparado por otro método.
Además, otro aspecto más de la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula química 4 siguientes o un solvato del mismo:
[Fórmula química 4]
Figure imgf000016_0001
De R1 a R5, P y n en la fórmula química 4 son iguales a los definidos en la fórmula química 3.
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno de fórmula química (I) se puede preparar usando el compuesto de fórmula química 4. Específicamente, el compuesto de fórmula química (I) se puede sintetizar por un método que incluye ciclar el compuesto de fórmula química 4. En este caso, el compuesto de fórmula química 4 puede usar un compuesto sintetizado reduciendo el compuesto de fórmula química 3 o un compuesto preparado por otro método.
El compuesto de fórmula química 3 o 4 de acuerdo con la presente invención pueden incluir todos los solvatos, incluyendo todas las sales e hidratos, que se pueden preparar por los métodos habituales.
Además, aún otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-/]cromeno representado por la fórmula química 5 siguiente o un solvato del mismo:
[Fórmula química 5]
De R1 a R5, P y n en la fórmula química 5 son iguales a los definidos en la fórmula química 3, con la condición de que el compuesto de 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno no sea
Figure imgf000017_0001
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno o un solvato del mismo, en donde el compuesto de 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-/]cromeno se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos siguientes:
Figure imgf000017_0002
Ċ
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
«Compuesto 5-27> «Compuesto 5-28>
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
«Compuesto 5-61 > «Compuesto 5-62>
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno de fórmula química (I) se puede preparar usando el compuesto de fórmula química 5. Específicamente, el compuesto de fórmula química (I) se puede sintetizar reduciendo el doble enlace y eliminando el grupo protector en el compuesto de fórmula química 5. En este caso, el compuesto de fórmula química 5 puede usar un compuesto sintetizado por el método de la fórmula de reacción 1 o un compuesto preparado por otro método. El compuesto de 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-/]cromeno de fórmula química 5 de acuerdo con la presente invención pueden incluir todos los solvatos, incluyendo todas las sales e hidratos, que se pueden preparar por los métodos habituales.
Además, aún otro aspecto más de la presente invención proporciona un método para sintetizar un isómero óptico de un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno de fórmula química (I), incluyendo el método: A) acoplar un compuesto representado por la fórmula química 1 con un compuesto representado por la fórmula química 2 para formar un compuesto de fórmula química 3;
B) reducir el compuesto de fórmula química 3 para formar un compuesto de fórmula química 4;
C) ciclar el compuesto de fórmula química 4 para formar un compuesto de fórmula química 5 y
d ) someter el compuesto representado por la fórmula química 5 a una reacción de hidrogenación asimétrica para formar un compuesto isómero óptico de fórmula química 6a (forma R) o 6b (forma S):
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
De Ri a R5, P y n en las fórmulas químicas son iguales a las definidas en la fórmula de reacción 1.
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, el método para sintetizar el isómero óptico del derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno de fórmula química (I) puede incluir además un proceso de eliminar un grupo protector del compuesto de fórmula química 6a o 6b. Específicamente, a través de un proceso de desproteger un grupo, el isómero óptico del derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno de fórmula química (I) se puede sintetizar de manera eficaz a partir del compuesto isómero óptico de fórmula química 6a o 6b.
Los ejemplos del isómero óptico del derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno de fórmula química (I) incluyen los siguientes compuestos:
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, las reacciones en las etapas A) a C) son las mismas que en las etapas a) a c) en la fórmula de reacción 1, es decir, en el proceso para sintetizar el derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno de fórmula química (I).
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, la reacción de hidrogenación asimétrica en la etapa D) usa un ligando quiral como catalizador y la reacción de hidrogenación asimétrica se puede llevar a cabo porque la posición de reacción es específica debido a un factor estereoscópico o un factor electrónico entre el ligando quiral y el compuesto de fórmula química 5.
El ligando quiral se selecciona preferentemente entre un grupo que consiste en un ligando de fosfolano, un ligando SimplePHOX, un ligando PHOX y un ligando UbaPHOX y el más preferible es UbaPHOX.
Se prefiere que el UbaPHOX use [((4S,5S)-Cy2-UbaPHOX)Ir(COD)]BARF, es decir, tetraquis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)borato de 1,5-ciclooctadien{[dibencil((4S,5S)-5-metil-2-fenil-4,5-dihidro-4-oxazolil)metil]diciclohexilfosfinita KN:KP}iridio (I) cuando se sintetiza un isómero R del compuesto de fórmula química (I). Además, se prefiere que el UbaPHOX use [((4R,5R)-Cy2-UbaPHOX)Ir(COD)]BARF, es decir, tetraquis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)borato de 1,5-ciclooctadien{[dibencil((4R,5R)-5-metil-2-fenil-4,5-dihidro-4-oxazolil)metil]diciclohexilfosfinita KN:KP}iridio (I) cuando se sintetiza un isómero S del compuesto de fórmula química (I).
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo, cuando se usa un grupo bencilo o un análogo del mismo como grupo protector (P) del compuesto isómero óptico de fórmula química 6a o 6b en la fórmula de reacción 2, el grupo protector se puede eliminar usando Pd/C (paladio sobre carbono) como catalizador.
Además, otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto isómero óptico representado por la fórmula química 6a o 6b siguiente o un solvato del mismo:
[Fórmula química 6a]
Figure imgf000026_0002
De Ri a R5, P y n en la fórmula química 6a o 6b son iguales a los definidos en la fórmula química 3, con la condición de que el compuesto isómero óptico no sea
Figure imgf000027_0001
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto isómero óptico o un solvato del mismo, en donde el compuesto isómero óptico se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos siguientes:
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
De acuerdo con una realización a modo de ejemplo de la presente invención, un isómero óptico de un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno de fórmula química (I) se puede preparar usando el compuesto de fórmula química 6a o 6b. Específicamente, el compuesto isómero óptico de fórmula química (I) se puede sintetizar eliminando el grupo protector del compuesto de fórmula química 6a o 6b. En este caso, el compuesto de fórmula química 6a o 6b puede usar un compuesto sintetizado por el método de la Fórmula de reacción 2 o un compuesto preparado por otro método.
El compuesto isómero óptico de fórmula química 6a o 6b de acuerdo con la presente invención pueden incluir todos los solvatos, incluyendo todas las sales y los hidratos, que se pueden preparar por los métodos habituales.
En lo sucesivo en el presente documento, uno o más ejemplos específicos se describirán con más detalle mediante los ejemplos de preparación y los ejemplos.
En los ejemplos de preparación y ejemplos siguientes se usaron como reactivos los adquiridos en Sigma-Aldrich, Inc. (USA) a menos que se indique otra cosa específicamente.
Ejemplo de preparación 1: Síntesis de 3-(2-(bencNoxi)-4-metoxifenN)-8,8-dimetN-2,8-dihidropirano[2,3-f|cromeno (Compuesto 5-1)
1 -1: Preparación de 5-(2-(2-bencNoxi-4-metoxifenN)-2-oxoetoxi)-2,2-dimetN-2H-cromen-6-carbaldehído
Se disolvieron 4,08 g (20,0 mmol) de 5-hidroxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído y 6,70 g (20,0 mmol) de 1-(2-(benciloxi)-4-metoxifenil)-2-bromoetanona en 20 ml de acetona (CH3COCH3), se añadieron 2,76 g (20,0 mmol) de carbonato potásico (K2CO3) a la solución y después la mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 12 horas. Los componentes sólidos se eliminaron filtrando la mezcla de reacción, la mezcla resultante se concentró, el concentrado obtenido se disolvió de nuevo en 20 ml de acetato de etilo (CH3COOC2H5), la solución resultante se lavó con salmuera saturada y la capa de solución orgánica se separó y después se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4). A continuación, el sulfato de magnesio se eliminó filtrando la capa de solución orgánica y después la solución se concentró y se recristalizó con alcohol isopropílico (IPA), obteniendo de este modo 7,46 g (16,3 mmol) de 5-(2-(2-benciloxi-4-metoxifenil)-2-oxoetoxi)-2,2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído (Rendimiento: 81,4 %). Los resultados de la RMN 1H y RMN 13C para los compuestos obtenidos fueron los siguientes.
RMN 1H (CDCl3): 10,152 (s, 1H), 8,066 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,618 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,280 (m, 5H), 6,629 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,582 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,562 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 6,500 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,567 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,084 (s, 2H), 5,070 (s, 2H), 3,846 (s, 3H), 1,406 (s, 6H).
RMN 13C (CDCl3): 192,083, 188,584, 165,281, 160,344, 159,600, 158,640, 135,146, 133,140, 130,319, 129,751, 128,704, 128,574, 127,759, 122,578, 117,958, 116,116, 114,234, 113,234, 106,271, 99,133, 82,035, 77,319, 71,020, 55,632, 28,108.
1-2: Preparación de 1-(2-(benciloxi)-4-metoxifenil)-2-((6-hidroximetil-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)oxi)etanona
Se disolvieron 4,61 g (10,0 mmol) del 5-(2-(2-benciloxi-4-metoxifenil)-2-oxoetoxi)-2,2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído obtenido en el ejemplo de preparación 1-1 en 50 ml de tetrahidrofurano (THF) en atmósfera de nitrógeno y después la solución se enfrió a -78 °C. La solución de reacción enfriada se agitó vigorosamente y se le añadió lentamente 10 ml de una solución 1,0 M de L-Selectride®-THF durante 30 minutos en un estado donde la temperatura de reacción se mantuvo a -78 °C. La solución de reacción se siguió agitando a -78 °C durante 30 minutos y después de siguió agitando vigorosamente durante 30 minutos en un estado donde la solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se terminó añadiendo lentamente 20 ml de salmuera concentrada en un estado donde la solución de reacción se enfrió a 0 °C, la capa de solución orgánica se separó y después la capa acuosa se extrajo una vez más usando 20 ml de acetato de etilo y se mezcló con la capa de solución orgánica. La capa de solución orgánica se concentró eliminando la humedad sobre sulfato de magnesio y después realizando destilación a presión reducida. El concentrado obtenido se separó limpiamente con gel de sílice, obteniendo de este modo 3,43 g (7,45 mmol) de 1-(2-benciloxi-4-metoxifenil)-2-((6-hidroximetil-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)oxi)etanona (Rendimiento: 74,5 %). Los resultados de la RMN 1H y RMN 13C para los compuestos obtenidos fueron los siguientes.
RMN 1H (CDCl3): 8,074 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32~7,39(a, 5H), 7,010 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,599 (d, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,533 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,506 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,384 (d, 1H, J=10,0 Hz) 5,467 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,132 (s, 2H), 5,097 (s, 2H), 4,523 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,844 (s, 3H), 3,520 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 1,368 (s, 6H).
RMN 13C (CDCl3): 194,139, 165,340, 160,469, 154,230, 153,719, 135,322, 133,295, 130,284, 129,700, 128,760, 128,571, 127,896, 126,099, 117,908, 117,245, 114,330, 112,064, 106,223, 99,169, 80,718, 75,488, 70,941, 61,432, 55,627, 27,528.
1- 3: Preparación de {3-(2-(benciloxi)-4-metoxifenil)-8,8-dimetil-2,8-dihidropirano[2,3-/]cromeno
3,43 g (7,45 mmol) de la 1-(2-benciloxi-4-metoxifenil)-2-((6-hidroximetil-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)oxi)etanona obtenida en el ejemplo de preparación 1-2 se disolvieron en 25 ml de acetonitrilo (CH3CN) y se le añadieron gradualmente 2,81 g (8,20 mmol) de bromuro de trifenilfosfonio (PhbP^HBr) mientras se agitaba vigorosamente la solución resultante a temperatura ambiente. La solución de reacción preparada se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 horas y después se concentró para realizar destilación a presión reducida y el concentrado obtenido se disolvió añadiendo 20 ml de etanol al concentrado. A continuación, la solución se concentró otra vez realizando destilación a presión reducida y el concentrado obtenido se disolvió añadiendo 20 ml de etanol al concentrado.
Después, se añadieron 0,24 g (35 mmol) de etóxido sódico (NaOEt) al mismo a temperatura ambiente, mientras se agitaba vigorosamente la solución de reacción y después un sólido precipitó agitando la solución resultante durante una noche en un estado donde la solución se calentó a 35 °C. El sólido precipitado se filtró y después se le añadieron otra vez 20 ml de etanol y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora mientras se agitaba vigorosamente y se agitó 1 hora más en un estado donde la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El sólido producido se filtró y el sólido filtrado se lavó con etanol enfriado con hielo a 0 °C.
El sólido se secó vigorosamente al vacío, obteniendo de este modo 2,34 g (5,47 mmol) de 3-(2-benciloxi-4-metoxifenil)-8,8-dimetil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno (Rendimiento: 73,5 %). Los resultados de la r Mn 1H y RMN 13C para los compuestos obtenidos fueron los siguientes.
RMN 1H (CDCl3): 7,25-7,43 (m, 5H), 7,248 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,807 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,625 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 6,521 (s, 1H), 6,520 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,512 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,364 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,573 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,043 (s, 2H), 4,991 (s, 2H), 3,789 (s, 3H), 1,415 (s, 6H).
RMN 13C (CDCl3): 160,484, 157,297, 153,356, 149,196, 136,496, 129,335, 129,254, 128,603, 128,559, 127,994, 127,410, 126,520, 121,591, 121,314, 116,947, 116,641, 109,521, 109,211, 105,064, 99,963, 76,038, 70,414, 68,490, 55,402, 27,826.
Ejemplo de preparación 2: Síntesis de 3-(2-(bencMoxi)-4-etoxifenM)-8,8-dimetN-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 5-2)
2- 1: Preparación de 5-(2-(2-(benciloxi)-4-etoxifenil)-2-oxoetoxi)-2,2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído
Se hicieron reaccionar 5-hidroxi-2,2-dimetil-2H-6-carbaldehído y 1-(2-(benciloxi)-4-etoxifenil)-2-bromoetanona usando el mismo método que en el ejemplo de preparación 1-1, obteniendo de este modo 5-(2-(2-(benciloxi)-4-etoxifenil)-2oxoetoxi)-2,2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído. Los resultados de la RMN 1H y RMN 13C para los compuestos obtenidos fueron los siguientes.
RMN 1H (CDCl3): 10,151 (s, 1H), 8,053 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,617 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,30 (m, 5H), 6,627 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,585 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,562 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 6,495 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,556 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,566 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,082 (s, 2H), 5,062 (s, 2H), 4,077 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 1,421 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,404 (s, 6H).
RMN 13C (CDCl3): 192,036, 188,581, 164,708, 160,366, 159,592, 158,671, 135,191, 133,108, 130,304, 129,706, 128,690, 128,550, 127,742, 122,585, 117,759, 116,122, 114,235, 113,226, 106,728, 99,482, 82,060, 77,320, 70,986, 63,973, 28,105, 14,578.
2-2: Preparación de 1 -(2-(benciloxi)-4-etoxifenil)-2-((6-hidroximetil-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)oxi)etanona
El 5-(2-(2-(benciloxi)-4-etoxifenil)-2-oxoetoxi)-2,2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído obtenido en el ejemplo de preparación 2-1 se hizo reaccionar usando el mismo método que en el ejemplo de preparación 1-2, obteniendo de este modo 1-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-2((6-hidroximetil-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)oxi)etanona. Los resultados de la RMN 1H y RMN 13C para los compuestos obtenidos fueron los siguientes.
RMN 1H (CDCl3): 8,063 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,28-7,42(a, 5H), 7,008 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,586 (d, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,532 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,503 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,383 (d, 1H, J=10,0 Hz) 5,464 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,130 (s, 2H), 5,092 (s, 2H), 4,522 (s, 2H), 4,078 (c, 2H, J = 6,8 Hz), 3,502 (a, 1H), 1,424 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,367 (s, 6H).
RMN 13C (CDCl3): 194,136, 164,785, 160,506, 154,276, 153,734, 135,384, 133,298, 130,280, 129,713, 128,772, 128,570, 127,905, 126,120, 117,735, 117,273, 114,343, 112,067, 106,684, 99,536, 80,734, 75,497, 70,927, 63,988, 61,479, 27,543, 14,594.
2-3: Preparación de 3-(2-(benciloxi)-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,8-dihidropirano[2,3-/]cromeno
La 1-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-2((6-hidroximetil-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)oxi)etanona obtenida en el ejemplo de preparación 2-2 se hizo reaccionar usando el mismo método que en el ejemplo de preparación 1-3, obteniendo de este modo 3-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno. Los resultados de la RMN 1H y RMN 13C para los compuestos obtenidos fueron los siguientes.
RMN 1H (CDCl3): 7,25~7,43 (m, 5H), 7,236 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,807 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,625 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 6,48-6,55 (m, 3H), 6,363 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,575 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,045 (s, 2H), 4,990 (s, 2H), 4,023 (c, 2H, J = 6,8 Hz), 1,417 (s, 6H), 1,408 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
RMN 13C (CDCl3): 159,850, 157,304, 153,334, 149,196, 136,543, 129,306, 129,250, 128,615, 128,602, 127,980, 127,406, 126,503, 121,516, 121,140, 116,980, 116,655, 109,523, 109,199, 105,670, 100,370, 76,037, 70,391,68,508, 63,596, 27,829, 14,790.
En lo sucesivo en el presente documento, se sintetizaron diferentes derivados de 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno como en la tabla 1 siguiente usando el mismo método que en el ejemplo de preparación 1.
T l 11
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continuación
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Ejemplo 1: Preparación de 3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto I-1)
6,98 g (16,4 mmol) del 3-(2-benciloxi-4-metoxifenil)-8,8-dimetil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 5-1) obtenido en el ejemplo de preparación 1 se disolvieron en 20 ml de THF, se cargó un reactor a alta presión con la solución resultante y se le añadieron 500 mg de Pd al 10%/C (paladio sobre carbono). Se le añadió hidrógeno a 506,625 kPa (5 atm) en un estado donde la temperatura del reactor se mantuvo a 50 °C y después la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 48 horas. A continuación, el hidrógeno se eliminó del reactor de alta presión, el reactor se reemplazó con atmósfera de nitrógeno y después el catalizador de Pd/C se eliminó filtrando la solución de reacción con un lecho de celite. La solución filtrada se concentró exhaustivamente realizando destilación a presión reducida y cristalizando después con IPA, obteniendo de este modo 5,27 g (15,5 mol) de un polvo de 3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-8.8- dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno de color blanco (Rendimiento: 94,5 %).
RMN 1H (CDCl3): 7,022 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,838 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,488 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,388 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,364 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,059 (s, 1H), 4,392 (m, 1H, J = 10,4, 2,4, 0,8 Hz), 4,024 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 3,768 (s, 1H), 3,488 (m, 1H), 3,017 (dd, 1H, J = 15,6, 10,4 Hz), 2,875 (ddd, 1H, J = 15,6, 5,2, 2,4 Hz), 2,646 (m, 2H), 1,778 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 1,335 (s, 3H), 1,321 (s, 3H).
RMN 13C (CDCl3): 159,257, 154,516, 152,772, 152,160, 128,184, 127,546, 120,182, 112,994, 109,394, 109,340, 105,957, 102,118, 73,917, 70,069, 55,340, 32,391,31,811,30,671,26,833, 26,459, 17,187.
Ejemplo 2: Preparación de 3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto I-2)
El 3-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 5-2) obtenido en el ejemplo de preparación 2 se usó por el mismo método que en el ejemplo 1, obteniendo de este modo 3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-8.8- dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno.
RMN 1H (CDCl3): 7,029 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,834 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,766 (dd, 1H, J = 8,0, 1,2 Hz), 6,596 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,389 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,909 (s, 1H), 4,415 (m, 1H, J = 10,4, 3,2, 2,0 Hz), 4,041 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 3,542 (m, 1H), 3,034 (dd, 1H, J = 15,6, 10,4 Hz), 2,875 (ddd, 1H, J = 15,6, 5,2, 2,0 Hz), 2,647 (m, 2H), 2,574 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 1,774 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,332 (s, 3H), 1,318 (s, 3H), 1,208 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
RMN 13C (CDCl3): 153,373, 152,716, 152,102, 144,205, 127,472, 127,415, 124,773, 120,499, 114,963, 112,898, 109,310, 109,248, 73,795, 69,897, 32,308, 32,054, 30,532, 28,276, 26,784, 26,374, 17,120, 15,308.
Los derivados de 3-fenil-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno mostrados en la tabla 2 siguiente se sintetizaron usando los derivados de 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno de la tabla 1 de acuerdo con el método del ejemplo 1:
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(continuación)
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continuación
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(continuación)
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continuación
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Ejemplo de síntesis 1: Preparación de (R)-3-(2-hidroxi-4-etoxifenN)-8,8-dimetN-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto I-2a) y (S)-3-(2-hidroxi-4-etoxifeml)-8,8-dimetN-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto I-2b)
1 -1: Preparación de (R)-3-(2-bencNoxi-4-etoxifenN)-8,8-dimetN-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto 6-2a) y (S)-3-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 6-2b)
Se disolvieron 20,0 g (43,8 mmol) del 3-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 5-2) obtenido en el ejemplo de preparación 2 en 50 ml de cloruro de metileno (CH2Cl2) y se le añadieron 400 mg de UbaPHOX [((4S,5S)-Cy2-UbaPHOX)Ir(COD)]BARF. Después, se le añadió hidrógeno a 709,275 kPa (7 atm) y después la mezcla resultante se agitó durante 12 horas en un estado donde la temperatura del reactor se mantuvo a 35 °C. La reacción se terminó y después el disolvente se concentró, obteniendo de este modo 19,68 g (rendimiento del 98%) de (RJ-3-(2-benc¡lox¡-4-etox¡fen¡l)-8,8-d¡met¡l-2,3,4,8,9,10-hexah¡drop¡rano[2,3-f|cromeno (Compuesto 6-2a).
Se usó UbaPHOX [((4R,5R)-Cy2-UbaPHOX)Ir(COD)]BARF por el mismo método, obteniendo de este modo (S)-3-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,l0-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto 6-2b). Los resultados de la RMN 1H para el compuesto obtenido fueron los siguientes.
RMN 1H (CDCl3): 7,30-7,45 (m, 5H), 7,026 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,824 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,545 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,466 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,373 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,075 (s, 2H), 4,371 (m, 1H, J = 10,4, 3,6, 2,0 Hz), 4,002 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 3,991 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 3,652 (m, 1H), 2,983 (dd, 1H, J = 15,6, 10,8 Hz), 2,866 (m, 1H, J = 15,6, 5,2, 1,6 Hz), 2,628 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,762 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,388 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,322 (s, 3H), 1,313 (s, 3H).
1 -2: Preparación de (R)-3-(2-hidroxi-4-etoxifenN)-8,8-dimetN-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto I-2a) y (S)-3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetM-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto I-2b)
Después de disolver 19,68 g (42,9 mmol) del (R)-3-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 6-2a) obtenido en el ejemplo de síntesis 1-1 en 50 ml de THF, un reactor de alta presión se llenó con la solución resultante y se le añadieron 400 mg de Pd al 10%/C. Se le añadió hidrógeno a 506,625 kPa (5 atm) en un estado donde la temperatura del reactor se mantuvo a 50 °C y después la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 15 horas. A continuación, el hidrógeno se eliminó del reactor de alta presión, el reactor se reemplazó con atmósfera de nitrógeno y después el catalizador de Pd/C se eliminó filtrando la solución de reacción con un lecho de celite. La solución filtrada se concentró exhaustivamente realizando destilación a presión reducida y cristalizando después con IPA, obteniendo de este modo 14,96 g (40,6 mmol) de un polvo de (R)-3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno de color blanco (Compuesto I-2a) (Rendimiento: 94,5 %).
(S)-3-(2-hidroxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-t]cromeno (Compuesto I-2b) se obtuvo a partir de (S)-3-(2-benciloxi-4-etoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-t]cromeno (Compuesto 6-2b) usando el mismo método. Los resultados de la RMN 1H, RMN 13C, rotación óptica y M.P. para el compuesto obtenido son los siguientes.
RMN 1H (CDCl3): 6,989 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,825 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,458 (dd, 1H, J = 8,0, 2,4 Hz), 6,387 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,324 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,355 (s, 1H), 4,386 (m, 1H, J = 10,4, 3,2, 2,0 Hz), 4,007 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 3,954 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 3,484 (m, 1H), 3,006 (dd, 1H, J = 15,6, 11,2 Hz), 2,852 (m, 1H, J = 15,6, 4,8, 1,6 Hz), 2,641 (m, 2H), 1,770 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,378 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,331 (s, 3H), 1,316 (s, 3H).
RMN 13C (CDCl3): 158,552, 154,340, 152,719, 152,091, 128,075, 127,465, 119,882, 112,909, 109,305, 109,248, 106,572, 102,504, 73,798, 70,018, 63,450, 32,311, 31,749, 30,614, 26,776, 26,390, 17,116, 14,781.
Datos de rotación óptica
Enantiómero R - U S D : '• -6,2° (c = 0,025, etanol) y
[a ]» .
enantiómero S- D • 6,0° (c = 0,025, etanol).
M.P.
Enantiómero R: 132,5 °C y
enantiómero S: 132,0 °C.
Ejemplo de síntesis 2: Preparación de (R)-3-(2-hidroxi-4-propoxifeml)-8,8-dimetN-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto I-3a) y (S)-3-(2-hidroxi-4-propoxifeml)-8,8-dimetN-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto I-3b)
Se obtuvieron 19,68 g (rendimiento del 98% ) de (R)-3-(2-benciloxi-4-propoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-t]cromeno (Compuesto 6-3a) a partir de 20,0 g del 3-(2-benciloxi-4-propoxifenil)-8,8-dimetil-2,8-dihidropirano[2,3-t]cromeno (Compuesto 5-3) obtenido en el ejemplo de preparación 3 usando el mismo método que en el ejemplo de síntesis 1. Además, se obtuvo (S)-3-(2-benciloxi-4-propoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 6-3b) usando el mismo método que en el ejemplo de síntesis 1-1 y los resultados de la RMN 1H y RMN 13C para el compuesto obtenido son los siguientes.
RMN 1H (CDCl3): 7,30-7,45 (m, 5H), 7,031 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,828 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,558 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,476 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,373 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,082 (s, 2H), 4,371 (m, 1H, J = 10,4, 3,6, 2,0 Hz), 4,002 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 3,886 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 3,647 (m, 1H), 2,949 (dd, 1H, J = 15,6, 10,8 Hz), 2,868 (m, 1H, J = 15,6, 5,2, 1,6 Hz), 2,628 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,796 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,764 (m, 2H), 1,325 (s, 3H), 1,316 (s, 3H), 1,024 (t, 2H, J = 7,6 Hz).
RMN 13C (CDCl3): 158,989, 157,253, 152,783, 152,207, 136,917, 128,581, 127,827, 127,600, 127,430, 127,132, 122,230, 112,913, 109,236, 109,120, 105,244, 100,336, 73,614, 70,224, 70,004, 69,541, 32,315, 31,317, 30,807, 26,790, 26,482, 22,553, 17,127, 10,536.
Además, se obtuvieron los (R)- y (S)-3-(2-hidroxi-4-propoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-t]cromenos a partir de los (R)- y (S)-3-(2-benciloxi-4-propoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromenos (Compuestos 6-3a y 6-3b), respectivamente, usando el mismo método que en el ejemplo de síntesis 1-2. Los resultados de la RMN 1H, RMN 13C, rotación óptica y M.P. para los compuestos obtenidos son los siguientes. RMN 1H (CDCl3): 6,976 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,817 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,452 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,391 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,316 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,600 (s, 1H), 4,385 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,000 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 3,812 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,488 (m, 1H), 2,997 (dd, 1H, J = 15,6, 11,2 Hz), 2,837 (dd, 1H, J = 15,6, 4,4 Hz), 2,640 (m, 2H), 1,782 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,765 (m, 2H), 1,329 (s, 3H), 1,314 (s, 3H), 0,994 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
RMN 13C (CDCl3): 158,678, 154,412, 152,596, 152,054, 128,015, 127,483, 119,827, 113,016, 109,299, 109,226, 106,588, 102,460, 73,888, 70,014, 69,537, 32,287, 31,702, 30,552, 26,728, 26,349, 22,453, 17,096, 10,458.
Datos de rotación óptica
[a ]»
Enantiómero R - D • -5,3 ° (c = 0,025, etanol) y
r t
enantiómero S- 0 • 5,8 ° (c = 0,025, etanol).
M.P.
Enantiómero R: 153,6 °C y
enantiómero S: 153,4 °C.
Ejemplo de síntesis 3: Preparación de (jRj-3-(2-hidroxi-4-butoxifenM)-8,8-dimetN-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto I-5a) y (Sj-3-(2-hidroxi-4-butoxifenM)-8,8-dimetN-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto I-5b)
Se sintetizaron los (R)- y (S)-3-(2-hidroxi-4-butoxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromenos con > 96 % de ee usando el 3-(2-benciloxi-4-butoxifenil)-8,8-dimetil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 5-6) sintetizado en el ejemplo de preparación 6 y el método en el ejemplo de síntesis 1, respectivamente y los resultados de la RMN 1H, RMN 13C, rotación óptica y M.P. para los compuestos obtenidos son los siguientes.
RMN 1H (CDCl3): 6,995 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,831 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,469 (dd, 1H, J = 8,0, 2,4 Hz), 6,384 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,342 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,029 (s, 1H), 4,387 (m, 1H, J = 10,4 Hz), 4,011 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 3,901 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,478 (m, 1H), 3,012 (dd, 1H, J = 15,6, 11,2 Hz), 2,879 (m, 1H, J = 15,6, 4,4 Hz), 2,642 (m, 2H), 1,68-1,81 (m, 4H), 1,468 (m, 2H), 1,331 (s, 3H), 1,316 (s, 3H), 0,962 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
RMN 13C (CDCl3): 158,793, 154,331, 152,721, 152,092, 128,047, 127,461, 119,777, 112,909, 109,299, 109,248, 106,628, 102,511, 73,786, 70,023, 67,738, 32,317, 31,756, 31,227, 30,626, 26,777, 26,390, 19,193, 17,117, 13,807. Datos de rotación óptica
Enantiómero R
Figure imgf000049_0001
: -5,3 ° (c = 0,025, etanol) y
M a .
enantiómero S- D ’• +5,1 ° (c = 0,025, etanol).
M.P.
Enantiómero R: 115,9 °C y
enantiómero S: 114,6 °C.
Ejemplo de síntesis 4: Preparación de (R)-3-(2-hidroxi-4-isopentNoxifenM)-8,8-dimetN-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto I-7a) y (S)-3-(2-hidroxi-4-isopentNoxifenM)-8,8-dimetN-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto I-7b)
Se sintetizaron los (R)- y (S)-3-(2-hidroxi-4-isopentiloxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromenos con > 96 % de ee usando el 3-(2-benciloxi-4-isopentiloxifenil)-8,8-dimetil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 5-9) sintetizado en el ejemplo de preparación 9 y el método en el ejemplo de síntesis 1, respectivamente y los resultados de la RMN 1H, r Mn 13C, rotación óptica y M.P. para los compuestos obtenidos son los siguientes.
RMN 1H (CDCl3): 6,991 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,827 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,468 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,385 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,335 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,083 (s, 1H), 4,387 (m, 1H, J = 10,4, 3,2, 2,0 Hz), 4,011 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 3,918 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,484 (m, 1H), 3,008 (dd, 1H, J = 15,6, 11,2 Hz), 2,857 (m, 1H, J = 15,6, 3,6, 1,6 Hz), 2,642 (m, 2H), 1,806 (m, 1H), 1,772 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,643 (c, 2H, J = 6,4 Hz), 1,331 (s, 3H), 1,316 (s, 3H), 0,949 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
RMN 13C (CDCl3): 158,881, 154,197, 152,861, 152,137, 128,120, 127,459, 119,736, 112,789, 109,288, 109,284, 106,724, 102,561, 73,700, 70,031, 66,431, 37,940, 32,345, 31,805, 30,710, 26,836, 26,434, 25,031, 22,573, 17,150. Datos de rotación óptica
Enantiómero R-
Figure imgf000049_0002
-1,7° (c = 0,001, cloruro de metileno) y
enantiómero S- [»e 1,5° (c = 0,001, cloruro de metileno).
M.P.
Enantiómero R: 164,7 °C y
enantiómero S: 164,1 °C.
Ejemplo de síntesis 5: Preparación de (R)-3-(2,4-dihidroxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-Zjcromeno (Compuesto I-9a) y (S)-3-(2,4-dihidroxifenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno (Compuesto I-9b)
Se sintetizaron los (R)- y(S)-3-(2,4-d/h/drox/fen/l)-8,8-d/met/l-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromenos con > 96 % de ee usando el 3-(2-benciloxi-4-dihidroxifenil)-8,8-dimetil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 5-11) sintetizado en el ejemplo de preparación 11 y el mismo método que en el ejemplo de síntesis 1, respectivamente y los resultados de la RMN 1H, r Mn 13C y rotación óptica para los compuestos obtenidos son los siguientes.
RMN 1H (DMSO-d6): 9,372 (a, 1H), 9,117 (a, 1H), 6,854 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,774 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,321 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,233 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,183 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 4,226 (m, 1H, J = 10,4, 2,8, 20 Hz), 3,894 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 3,288 (m, 1H), 2,897 (dd, 1H, J = 15,6, 11,6 Hz), 2,673 (ddd, 1H, J = 15,6 Hz), 2,520 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,698 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,233 (s, 6H).
RMN 13C (DMSO-d6): 156,832, 155,862, 152,311, 151,702, 127,543, 127,368, 117,543, 112,893, 108,621, 108,464, 106,286, 102,499, 73,216, 69,717, 31,705, 30,978, 30,132, 26,442, 26,249, 16,839.
RMN 13C-(CDCl3): 155,094, 154,575, 152,696, 152,038, 128,285, 127,498, 120,023, 112,956, 109,343, 107,765, 103,055, 73,881, 70,000, 32,285, 31,619, 30,477, 26,783, 26,403, 17,103.
Datos de rotación óptica
[a ]»
Enantiómero R - D • -7,0 ° (c = 0,025, etanol) y
r t
enantiómero S- D • 7,9 ° (c = 0,025, etanol).
Ejemplo de síntesis 6: Preparación de (R)-3-(2-hidroxi-4-etNfenM)-8,8-dimetN-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto I-13a) y (S)-3-(2-hidroxi-4-etNfeml)-8,8-dimetN-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-Zjcromeno (Compuesto I-13b)
Se obtuvieron los (R)- (S)-3-(2-benciloxi-4-etilfenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromenos (Compuestos 6-13a y 6-13b) se obtuvieron usando el 3-(2-benciloxi-4-etilfenil)-8,8-dimetil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 5-18) sintetizado en el ejemplo de preparación 18 y el método en el ejemplo de síntesis 1-1, respectivamente. Los resultados de RMN 1H y RMN 13C para los compuestos obtenidos son los siguientes.
Además, se sintetizaron los (R)- y (S)-3-(2-hidroxi-4-etilfenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromenos con > 96% de ee a partir de los (R)- y (S)-3-(2-benciloxi-4-etilfenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromenos (Compuestos 6-13a y 6-13b), respectivamente, usando el mismo método que en el ejemplo de síntesis 1­ 2 y los resultados de RMN 1H, RMN 13C y rotación óptica para los compuestos obtenidos son los siguientes.
RMN 1H (CDCl3): 7,28-7,45 (m, 5H), 7,063 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,827 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,817 (s, 1H), 6,906 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,376 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,104 (s, 2H), 4,395 (m, 1H, J = 10,4, 3,6, 2,0 Hz), 4,024 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 3,710 (m, 1H), 3,004 (dd, 1H, J = 15,6, 11,2 Hz), 2,876 (m, 1H, J = 15,6, 5,2, 1,6 Hz), 2,650 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,632 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,763 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,323 (s, 3H), 1,313 (s, 3H), 1,226 (t, 2H, J = 7,6 Hz).
RMN 13C (CDCl3): 156,350, 152,801, 152,217, 144,082, 137,160, 128,558, 127,778, 127,436, 127,331, 127,159, 127,107, 120,322, 112,897, 111,702, 109,250, 109,147, 73,611, 70,132, 70,015, 32,328, 31,619, 30,780, 28,802, 26,793, 26,488, 17,133, 15,483.
Ejemplo de síntesis 7: Preparación de (Rj-3-(2-hidroxi-4-propMfenM)-8,8-dimetN-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto I-14a) y (S)-3-(2-hidroxi-4-propilfenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto I-14b)
Se sintetizaron los (R)- y (S)-3-(2-benciloxi-4-propilfenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromenos (Compuestos 6-14a y 6-14b) usando el 3-(2-benciloxi-4-propilfenil)-8,8-dimetil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno (Compuesto 5-21) sintetizado en el ejemplo de preparación 21 y el mismo método que en el ejemplo de síntesis 1-1, respectivamente. Los resultados de RMN 1H y Rm N 13C para los compuestos obtenidos son los siguientes.
RMN 1H (CDCl3): 7,28-7,45 (m, 5H), 7,052 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,828 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,791 (s, 1H), 6,784 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,375 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,102 (s, 2H), 4,395 (m, 1H, J = 10,4, 3,6, 2,0 Hz), 4,023 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 3,713 (m, 1H), 3,003 (dd, 1H, J = 15,6, 11,2 Hz), 2,876 (m, 1H, J = 15,6, 5,2, 1,6 Hz), 2,632 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,554 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,766 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,626 (m, 2H, J = 7,6 Hz), 1,325 (s, 3H), 1,315 (s, 3H), 0,937 (t, 2H, J = 7,6 Hz).
RMN 13C (CDCl3): 156,242, 152,786, 152,210, 142,542, 137,154, 128,549, 127,766, 127,435, 127,295, 127,154, 126,979, 120,981, 112,917, 112,244, 109,247, 109,128, 73,617, 70,139, 69,992, 38,015, 32,319, 31,605, 30,779, 26,793, 26,481, 24,489, 17,132, 13,892.
Además, se sintetizaron 10 g de (R)-3-(2-hidroxi-4-propilfenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno y 10 g de (S)-3-(2-hidroxi-4-propilfenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno (> 96 % de ee) a partir de los (R)- y (S)-3-(2-benciloxi-4-propilfenil)-8,8-dimetil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromenos (Compuestos 6-14a y 6-14b), respectivamente, usando el mismo método que en el ejemplo de síntesis 1-2 y los resultados de RMN 1H, RMN 13C y rotación óptica para los compuestos obtenidos son los siguientes.
RMN 1H (CDCl3): 7,029 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,842 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,755 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,597 (s, 1H), 6,390 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,804 (s, 1H), 4,423 (m, 1H, J = 10,4, 2,4 Hz), 4,046 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 3,537 (m, 1H), 3,042 (dd, 1H, J = 15,6, 11,2 Hz), 2,886 (m, 1H), 2,652 (m, 2H), 2,518 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,781 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,612 (m, 2H, J = 7,2 Hz), 1,338 (s, 3H), 1,323 (s, 3H), 0,947 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
RMN 13C (CDCl3): 153,296, 152,802, 152,143, 142,679, 127,463, 127,331, 124,838, 121,188, 115,572, 112,888, 109,322, 109,286, 73,749, 69,933, 37,502, 32,366, 32,149, 30,605, 26,809, 26,411, 24,276, 17,141, 13,846.
Datos de rotación óptica
[a ]»
Enantiómero R - D • -3,9 ° (c = 0,025, etanol) y
ral».
enantiómero S- D - +2,4 ° (c = 0,025, etanol).
Cuando se usan los métodos divulgados en los ejemplos de preparación, los ejemplos y los ejemplos de síntesis, es posible preparar con facilidad un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-f]cromeno o un isómero óptico del mismo a partir de un derivado de 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno mediante la reacción de adición de hidrógeno y el proceso de desprotección.
Por lo anterior, la presente invención se ha revisado principalmente basándose en los ejemplos de la misma. Un experto habitual en la técnica a la cual pertenece la presente invención podrá entender que la presente invención se puede implementar en una forma modificada sin apartarse de las características esenciales de la presente invención. Por lo tanto, los ejemplos divulgados deben considerarse no desde un punto de vista restrictivo, sino desde un punto de vista explicativo.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un método para sintetizar un derivado de 3-fenN-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno de fórmula química (I), comprendiendo el método:
a) acoplar un compuesto representado por la fórmula química 1 con un compuesto representado por la fórmula química 2 para formar un compuesto de fórmula química 3;
b) reducir el compuesto de fórmula química 3 para formar un compuesto de fórmula química 4 y
c) ciclar el compuesto de fórmula química 4 para formar un compuesto de fórmula química 5:
Figure imgf000052_0001
en las que,
cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno; grupo hidroxi; grupo alquilo de C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; átomo de halógeno; grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo tioalquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo aliloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; o grupo ariloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C2 o un grupo alcoxi C1 a C2;
cada uno de R4 y R5 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
P es un grupo protector seleccionado entre un grupo alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo bencilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo alilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi Ci a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo Ci a C3 lineal o ramificado; grupo ferc-butildimetilsililo; grupo ferc-butildifenilsililo; grupo metilfenilsililo; grupo trimetilfenilsililo; MeSO2 y p-TsSO2;
n es de 1 a 3 y
dos o más OP son iguales o diferentes entre sí.
2. El método de la reivindicación 1, que comprende además:
reducir el compuesto de fórmula química 5.
3. El método de la reivindicación 1, en donde el acoplamiento en la etapa a) se realiza en condiciones básicas.
4. El método de la reivindicación 3, en donde las condiciones básicas se crean añadiendo uno o más compuestos básicos débiles seleccionados entre un grupo que consiste en carbonato sódico (Na2CO3), carbonato de litio (Ú2CO3), carbonato potásico (K2CO3), hidrogenocarbonato sódico (NaHCO3), hidrogenocarbonato potásico (KHCO3), trietilamina y piridina.
5. El método de la reivindicación 1, en donde la reducción en la etapa b) se realiza añadiendo uno cualquiera o más agentes reductores seleccionados entre un grupo que consiste en L-Selectride, N-Selectride, K-Selectride y LS-Selectride.
6. El método de la reivindicación 5, en donde el agente reductor se añade a -10 °C o menos.
7. El método de la reivindicación 1, en donde la ciclación en la etapa c) incluye las etapas siguientes:
i) disolver el compuesto de fórmula química 4 en acetonitrilo y añadir bromuro de trifenilfosfonio (Ph3P^HBr) a los mismos;
ii) concentrar el producto resultante en la etapa i) y
iii) disolver el concentrado obtenido en la etapa ii) y añadir etóxido sódico (NaOEt) a los mismos.
8. Un compuesto representado por la fórmula química 3 siguiente o un solvato del mismo:
[Fórmula química 3]
Figure imgf000053_0001
en la que,
cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno; grupo hidroxi; grupo alquilo de C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; átomo de halógeno; grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo tioalquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo aliloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; o grupo ariloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C2 o un grupo alcoxi C1 a C2;
cada uno de R4 y R5 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
P es un grupo protector seleccionado entre un grupo alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo bencilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo alilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo ferc-butildimetilsililo; grupo ferc-butildifenilsililo; grupo metilfenilsililo; grupo trimetilfenilsililo; MeSO2 y p-TsSO2;
n es de 1 a 3 y
dos o más OP son iguales o diferentes entre sí.
9. Un compuesto representado por la fórmula química 4 siguiente o un solvato del mismo:
[Fórmula química 4]
Figure imgf000054_0001
en la que,
cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno; grupo hidroxi; grupo alquilo de C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; átomo de halógeno; grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo tioalquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo aliloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; o grupo ariloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C2 o un grupo alcoxi C1 a C2; cada uno de R4 y R5 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
P es un grupo protector seleccionado entre un grupo alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo bencilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo alilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo ferc-butildimetilsililo; grupo ferc-butildifenilsililo; grupo metilfenilsililo; grupo trimetilfenilsililo; MeSO2 y p-TsSO2;
n es de 1 a 3 y
dos o más OP son iguales o diferentes entre sí.
10. Un compuesto de 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno representado por la fórmula química 5 siguiente o un solvato del mismo:
[Fórmula química 5]
Figure imgf000054_0002
en la que,
cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno; grupo hidroxi; grupo alquilo de C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; átomo de halógeno; grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo tioalquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo aliloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; o grupo ariloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci a C2 o un grupo alcoxi Ci a C2;
cada uno de R4 y R5 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
P es un grupo protector seleccionado entre un grupo alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo bencilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo alilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo ferc-butildimetilsililo; grupo ferc-butildifenilsililo; grupo metilfenilsililo; grupo trimetilfenilsililo; MeSO2 y p-TsSO2;
n es de 1 a 3 y
dos o más Op son iguales o diferentes entre sí, con la condición de que el compuesto de 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno no sea
Figure imgf000055_0001
11. Un método para sintetizar un isómero óptico de un derivado de 3-fenil-2,3,4,8,9,10-hexahidropirano[2,3-/]cromeno de fórmula química (I), comprendiendo el método:
A) acoplar un compuesto representado por la fórmula química 1 con un compuesto representado por la fórmula química 2 para formar un compuesto de fórmula química 3;
B) reducir el compuesto de fórmula química 3 para formar un compuesto de fórmula química 4;
C) ciclar el compuesto de fórmula química 4 para formar un compuesto de fórmula química 5 y
d ) someter el compuesto representado por la fórmula química 5 a una reacción de hidrogenación asimétrica para formar un compuesto isómero óptico de fórmula química 6a (forma R) o 6b (forma S):
Figure imgf000056_0001
en las que,
cada uno de Ri y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno; grupo hidroxi; grupo alquilo de C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; átomo de halógeno; grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo tioalquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo aliloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; o grupo ariloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C2 o un grupo alcoxi C1 a C2;
cada uno de R4 y R5 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
P es un grupo protector seleccionado entre un grupo alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo bencilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo alilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo terc-butildimetilsililo; grupo terc-butildifenilsililo; grupo metilfenilsililo; grupo trimetilfenilsililo; MeSO2y p-TsSO2;
n es de 1 a 3 y
dos o más OP son iguales o diferentes entre sí.
12. El método de la reivindicación 11, en donde el acoplamiento en la etapa A) se realiza en condiciones básicas.
13. El método de la reivindicación 12, en donde las condiciones básicas se crean añadiendo uno o más compuestos básicos débiles seleccionados entre un grupo que consiste en carbonato sódico (Na2CO3), carbonato de litio (Li2CO3), carbonato potásico (K2CO3), hidrogenocarbonato sódico (NaHCO3), hidrogenocarbonato potásico (KHCO3), trietilamina y piridina.
14. El método de la reivindicación 11, en donde la reducción en la etapa B) se realiza añadiendo uno cualquiera o más agentes reductores seleccionados entre un grupo que consiste en L-Selectride, N-Selectride, K-Selectride y LS-Selectride.
15. El método de la reivindicación 14, en donde el agente reductor se añade a -10 °C o menos.
16. El método de la reivindicación 11, en donde la reacción de ciclación en la etapa C) incluye las etapas siguientes: i) disolver el compuesto de fórmula química 4 en acetonitrilo y añadir bromuro de trifenilfosfonio (Ph3P^HBr) a los mismos;
ii) concentrar el producto resultante en la etapa i) y
iii) disolver el concentrado obtenido en la etapa ii) y añadir etóxido sódico (NaOEt) a los mismos.
17. El método de la reivindicación 11, en donde la reacción de hidrogenación asimétrica en la etapa D) es una reacción causada al añadir un ligando quiral.
18. El método de la reivindicación 17, en donde el ligando quiral es uno cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en un ligando de fosfolano, un ligando SimplePHOX, un ligando PHOX y UbaPHOX.
19. Un compuesto isómero óptico representado por la fórmula química 6a (forma R) o 6b (forma S) siguientes o un solvato del mismo:
[Fórmula química 6a]
Figure imgf000057_0001
en las que,
cada uno de Ri y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno; grupo hidroxi; grupo alquilo de Ci a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; átomo de halógeno; grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo tioalquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo aliloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; o grupo ariloxi sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado;
R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci a C2 o un grupo alcoxi Ci a C2;
cada uno de R4 y R5 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6;
P es un grupo protector seleccionado entre un grupo alquilo C1 a C4 lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo bencilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo alilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C5 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1 a C5 lineal o ramificado o grupo tioalquilo C1 a C3 lineal o ramificado; grupo ferc-butildimetilsililo; grupo ferc-butildifenilsililo; grupo metilfenilsililo; grupo trimetilfenilsililo; MeSO2 y p-TSSO2;
n es de 1 a 3 y
dos o más OP son iguales o diferentes entre sí, con la condición de que el compuesto isómero óptico no sea
Figure imgf000058_0001
20. Un compuesto de 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno de la reivindicación 10 o un solvato del mismo, en donde el compuesto de 3-fenil-2,8-dihidropirano[2,3-f]cromeno se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos siguientes:
«Compuesto 5-7> «Compuesto 5-8>
Ċ
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
«Compuesto 5-27> «Compuesto 5-28>
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
«Compuesto 5-61 > «Compuesto 5-62>
21. Un compuesto isómero óptico de la reivindicación 19 o un solvato del mismo, en donde el compuesto isómero óptico se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos siguientes:
Figure imgf000065_0001
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