CN117362257A - 一种用于制备sglt抑制剂的中间体及其制备方法和用途 - Google Patents

一种用于制备sglt抑制剂的中间体及其制备方法和用途 Download PDF

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CN117362257A CN202310828081.3A CN202310828081A CN117362257A CN 117362257 A CN117362257 A CN 117362257A CN 202310828081 A CN202310828081 A CN 202310828081A CN 117362257 A CN117362257 A CN 117362257A
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Abstract

本发明涉及一种用于制备SGLT抑制剂的中间体及其制备方法，本发明所提供的中间体的制备方法操作简单，所得产物光学纯度高，收率高，后处理简便，纯化容易，适于工业化生产。

Description

一种用于制备SGLT抑制剂的中间体及其制备方法和用途
发明领域
本发明属于医药中间体有机化学领域，具体涉及一种用于制备SGLT抑制剂的中间体、其制备方法，及其在制备钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的用途。
发明背景
糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当通过饮食和运动无法有效地控制病症时，需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP-IV(二肽基肽酶IV)抑制剂等。然而，目前这些降血糖药都存在欠缺，双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，格列奈类使用不当也会引起低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPP-IV抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此，迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。
研究发现，葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类，一类是钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLTs)；另一类是葡萄糖转运蛋白(glucose transporters,GLUTs)。SGLTs的两个主要家族成员为SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小肠、肾脏、心脏和气管中，主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管较远的S3阶段中，少量表达于心脏和气管，以钠-葡萄糖2:1的比率转运葡萄糖和半乳糖。而SGLT-2主要分布在肾脏中，主要表达于肾近曲小管较远的S1节段中，以钠-葡萄糖1:1的比率转运葡萄糖。在生物体里，SGLTs以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，同时消耗能量，而GLUTs以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。研究表明，血浆葡萄糖通常在肾脏的肾小球中过滤并有90％的葡萄糖在肾小管近端S1段被SGLT-2主动转运至上皮细胞中，10％的葡萄糖在肾小管远端S3段被SGLT-1主动转运至上皮细胞中，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT转运至周围毛细管网中，完成了肾小管对葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是调控细胞糖代谢的第一道关卡，也是能有效治疗糖尿病的理想靶点。研究发现，SGLT-2缺陷的病人有大量的尿糖排出，这为通过抑制SGLT-2活性减少葡萄糖的吸收进而治疗糖尿病提供事实依据。所以抑制SGLTs转运蛋白活性，可以阻断肾小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中排泄，从而使血浆中葡萄糖浓度正常化，进而控制糖尿病及糖尿病并发症的病情。抑制SGLTs不会影响正常葡萄糖反调节机制，造成低血糖风险；同时通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，能促使肥胖症患者的体重下降。研究还发现，SGLTs抑制剂作用机制不依赖于胰岛β-细胞功能异常或者胰岛素抵抗的程度，因此，其效果不会随着β-细胞的功能衰竭或者严重胰岛素抵抗而下降。它可以单独使用，也可以和其他的降血糖药联合治疗。因此，SGLTs抑制剂是理想的新型降血糖药。
此外，研究还发现SGLTs抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。如视网膜病变、神经病、肾病，葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时SGLTs抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。
现有技术WO2021004498A1公开了一类具有明显的SGLT1抑制活性的化合物，用于预防或治疗糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、肥胖症、心血管疾病、充血性心力衰竭以及它们的并发症。其中实施例2化合物N-(1-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(5-((2S,3R,4S,5S,6R)-6-乙基-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基苄基)苯基)丁酰胺的合成路线：
上述合成路线中存在多个中间体化合物性状为油状物，导致和后处理效率较低，使之工艺流程的可操作性和效率都有所下降；多个步骤均需经过硅胶柱层析纯化，总收率小于5％。该路线整体工艺路线冗长，操作复杂，生产成本高，难以满足制药工业的需求，并且其制备SGLT抑制剂路线短。
本发明将提供了一种如式(I)所示中间体化合物，用其作为原料通过suzuki偶联反应，可以得到高纯度、高ee值的SGLT抑制剂，同时很好解决了目前SGLT抑制剂合成工艺中存在的问题。本发明所提供的中间体制备方法操作简单，所得产物光学纯度高，收率高，后处理简便，纯化容易，适于工业化生产。
发明内容
针对现有的SGLT抑制剂的合成工艺路线冗长，操作复杂，生产成本高的特点，本发明提供了一种新型的中间体化合物，该中间体化合物可用于高效制备钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂。与现有技术相比，本申请的中间体用于合成SGLT抑制剂的方法具有以下益处：1)原料易得且价格低廉；2)中间体及产物的分离纯化更容易，萃取效率大幅度提高，操作更简单；3)萃取效率的提高大幅度减少溶剂的使用量，更加节约、环保；4.乙酰基保护基相较之与其他保护基，在工艺路线中的稳定性更好，不易脱除引发副反应的出现。
一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：
步骤(e)：式(II)所示化合物在有机碱的作用下，与乙酸酐发生反应，得到式(I)所示的化合物，
其中，
R1为甲基或乙基；
R2为Cl、Br或I；
R3为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基或甲硫基。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物制备方法，其中，步骤(e)中，所述乙酸酐的物质的量为式(II)所示化合物的3.0～5.0倍；优选地，乙酸酐的物质的量为式(II)所示化合物的5.0倍；
在一些实施方案中，步骤(e)的有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或其组合；
在一些实施方案中，步骤(e)的反应温度为10℃～40℃；优选地，步骤(e)的反应温度为20℃～30℃。
在另一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物制备方法包括以下步骤：
步骤(e)：将式(II)所示化合物溶于有机溶剂中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，在惰性气体氛围下冷却至低温，加入乙酸酐，所得混合物在室温下搅拌，然后经过后处理，得到式(I)所示的化合物。
在一些实施方案中，本发明所述式(II)所示化合物的制备方法包含以下步骤：
步骤(d)：式(III)所示化合物在三氟化硼乙醚络合物存在下与三乙基硅烷反应，得到式(II)所示的化合物，
其中，所述R1、R2和R3具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述式(II)所示化合物制备方法，其中，步骤(d)中，所述三氟化硼乙醚络合物的物质的量为式(III)所示化合物的1.5～2.5倍；
步骤(d)的反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、乙醚、二氯甲烷、乙腈或其组合；
步骤(d)的反应温度为-25℃～0℃；优选地，步骤(d)的反应温度为-20℃～-5℃；更优选地，步骤(d)的反应温度为-20℃～-10℃。
在另一些实施方案中，本发明所述式(II)所示化合物的制备方法包含以下步骤：
步骤(d)：将式(III)所示化合物溶于有机溶剂中，加入三乙基硅烷。混合物在惰性气体氛围下冷却至低温，加入三氟化硼乙醚络合物，混合物在低温下搅拌。然后经过后处理，得到式(II)所示的化合物。
在一些实施方案中，本发明所述式(III)所示化合物的制备方法包含以下步骤：
步骤(c)：式(IV)所示化合物在催化剂的作用下与甲基溴化镁反应，得到式(III)所示化合物，
其中R1为乙基，所述R2和R3具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述式(III)所示化合物制备方法，其中，步骤(c)中，所述甲基溴化镁的物质的量为式(III)所示化合物的8.0～12倍；
步骤(c)的催化剂为溴化亚酮二甲硫醚；
步骤(c)的反应温度为30℃～70℃；优选地，步骤(c)的反应温度为55℃～65℃。
在另一些实施方案中，本发明所述式(III)所示化合物的制备方法包含以下步骤：
步骤(c)：将式(IV)所示化合物溶于有机溶剂中，加入溴化亚酮二甲硫醚，在惰性气体氛围下冷却至低温，加入甲基溴化镁，将混合物加热至50℃～70℃搅拌，然后经过后处理，得到式(III)所示化合物。
在一些实施方案中，本发明所述式(IV)所示化合物的制备方法包含以下步骤：
步骤(b)：式(V)所示化合物先后与对甲苯磺酰氯和乙酸酐反应，得到式(IV)所示化合物，
其中，所述R2和R3具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述式(IV)所示化合物制备方法，其中，步骤(b)中，所述对甲苯磺酰氯的物质的量为式(III)所示化合物的1.0～2.5倍；优选地，对甲苯磺酰氯的物质的量为式(III)所示化合物的2.0～2.5倍；
所述乙酸酐的物质的量为式(III)所示化合物的3.0～5.0倍；
步骤(b)的反应温度为10℃～40℃；优选地，步骤(b)的反应温度为20℃～30℃。
在另一些实施方案中，本发明所述式(IV)所示化合物的制备方法包含以下步骤：
步骤(b)：将式(V)所示化合物溶于有机溶剂中，在惰性气体氛围下，加入对甲苯磺酰氯，混合物在室温下搅拌。冷却至低温，依次加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后加入乙酸酐，混合物在室温下搅拌。然后经过后处理，得到式(IV)所示化合物。
在一些实施方案中，本发明所述式(V)所示化合物的制备方法包含以下步骤：
步骤(a)：式(VI)所示化合物先与镁屑和碘单质反应得到格氏试剂，然后所得格氏试剂与式(VII)所示化合物反应，得到式(V)所示化合物，
其中，所述R2和R3具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述式(V)所示化合物制备方法，其中，步骤(a)的反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷或其组合；
步骤(a)的反应温度为-15℃～5℃；优选地，步骤(a)的反应温度为-10℃～0℃。
在另一些实施方案中，本发明所述式(V)所示化合物的制备方法包含以下步骤：
步骤(a)：式(VI)所示化合物先与镁屑和碘单质反应得到格氏试剂，将式(VII)所示化合物(即(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基硅烷基)氧基)-6-(((三甲基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮)溶于有机溶剂中并在惰性气体氛围下冷却至低温，加入上述格氏试剂，混合物在低温下搅拌。然后经过后处理，得到式(V)所示化合物。
另一方面，本发明所述式(I-a)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：
1)式(I-f)所示化合物在氨水的存在下脱去乙酰基，得到式(I-e)所示的化合物；
2)式(I-e)所示化合物在三氟化硼乙醚络合物存在下与三乙基硅烷反应，得到式(I-d)所示的化合物；
3)式(I-d)所示化合物在有机碱的作用下，与乙酸酐反应，得到式(I-c)所示的化合物；
4)式(I-c)所示化合物与四氢铝锂反应，得到式(I-b)所示化合物；
5)式(I-b)所示化合物在有机碱的作用下，与乙酸酐反应，得到式(I-a)所示的化合物。
其中，R4为Cl、Br或I；
R5为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基或甲硫基。
在一些实施方案中，本发明所述式(I-a)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：
1)式(I-f)所示化合物溶于甲醇，加入浓氨水，室温反应脱去乙酰基，得到式(I-e)所示的化合物；
2)式(I-e)所示化合物溶于二氯甲烷，加入三乙基硅烷。混合物在惰性气体氛围下冷却至低温，加入三氟化硼乙醚，混合物在低温下搅拌，然后经过后处理，得到式(I-d)所示的化合物；
3)式(I-d)所示化合物溶于乙腈，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，冷却至低温，加入乙酸酐，所得混合物在室温下搅拌，然后经过后处理，得到式(I-c)所示的化合物；
4)式(I-c)所示化合物溶于四氢呋喃，在低温下滴加到四氢铝锂的四氢呋喃溶液中，所得混合物在室温下搅拌，然后经过后处理，得到式(I-b)所示化合物；
5)式(I-b)所示化合物溶于乙腈，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，滴加乙酸酐，所得混合物在室温下搅拌，然后经过后处理，得到式(I-a)所示的化合物。
另一方面，本发明所述式(I)所示化合物，其具有以下其中之一的结构：
另一方面，本发明所述的式(I-j)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：
A)式(I-g)所示化合物与式(I-h)所示化合物在镍催化剂的存在下发生偶联反应，得到式(I-i)所示的化合物；
B)式(I-i)所示化合物在无机碱的作用下脱去乙酰基，得到式(I-j)所示的化合物；
其中：式(I-g)所示化合物参考本发明所述的制备方法得到；
R6为甲基或乙基；
R7为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基或甲硫基；
R8为Cl、Br或I；
R9为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或
在一些实施方案中，本发明所述式(I-j)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：
A)式(I-g)所示化合物与式(I-h)所示化合物在[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍(II)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,10-菲罗啉、草酸二甲酯和锰的存在下，在氮气氛围下加热至80℃搅拌，然后经过后处理，得到式(I-i)所示的化合物；
B)式(I-i)所示化合物溶于甲醇，加入碳酸钾，室温搅拌，然后经过后处理，得到式(I-j)所示的化合物。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I-g)所示化合物选自以下其中之一的结构：
另一方面，本发明提供了一种式(Ia)所示化合物的晶型，
在一些实施方案中，本发明所述式(Ia)所示化合物的晶型的X射线粉末衍射图包含下列2θ角处的衍射峰：8.50°±0.2°,9.95°±0.2°,12.07°±0.2°,15.75°±0.2°,16.04°±0.2°,16.87°±0.2°,19.76°±0.2°,20.80°±0.2°,25.38°±0.2°,26.43°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述式(Ia)所示化合物的晶型，其中，所述晶型的差示扫描量热图包含149.34℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述式(Ia)所示化合物的晶型，其中，所述的晶型具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述式(Ia)所示化合物的晶型，其中，所述的晶型具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述式(Ia)所示化合物的晶型，其中，所述的晶型具有基本上如图3所示的热失重分析图。
在一些实施方案中，本发明所述式(Ia)所示化合物的单晶，其中，所述的单晶具有基本上如图4所示的结构解析图谱。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物或化合物的晶型在制备SGLT抑制剂的用途，所述SGLT抑制剂用于预防、治疗或减轻心脑血管疾病、糖尿病及其并发症。
在一些实施方案中，本发明所述的SGLT抑制剂为泰格列净、N-(1-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(5-((2S,3R,4S,5S,6R)-6-乙基-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基苄基)苯基)丁酰胺或(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，具体结构式如表1所示：
表1SGLT抑制剂结构及命名
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明
本发明提供了一种新型中间体化合物、其制备方法及其在制备SGLT抑制剂的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。
定义和一般术语
除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
本发明所使用的术语“当量”数，是按照化学反应的当量关系，以每步中所用基本原料为基准(1当量)，所需要的其他原材料的当量用量。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”或“非对映体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
“构型”是指因分子中存在手性中心而产生的异构体中的原子或取代基团的空间排列关系。
“差向异构体”是指有两个或多个手性中心，其中只有一个手性碳原子的构型不同，其余的构型都相同的非对映体叫差向异构体。
术语“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物，以及抗糖尿病试剂、抗高血糖试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂等附加治疗剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“任选”或者“任选地”意味着随后所描述的事件或者环境可以但不必发生，该说明包括该事情或者环境发生或者不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情景和杂环基团不被烷基取代的情景。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series；Roche et al.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Reviews Drug Discovery,2008,7,255-270,and Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345。
术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物是可以通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。
一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。一种具体的立体异构体是非对应异构体，这种异构体的混合物称作非对映体混合物。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，差向异构体，例如，通过色谱法、打浆、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
式(I)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体，如权利要求书所述的，都包括在本发明范围内。
式(I)所示化合物可以以盐的形式存在。在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一些实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)所示化合物和/或用于分离本式(I)所示化合物的对映体的中间体。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。
术语“氘代物”指化合物中的任一位置的氢被氘(即，2H或D)替代后所得到的化合物。本发明中的氘被看作式(I)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
一般合成和检测方法
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，以结构为准。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多与本发明所述的化合物相似的化合物。所属领域的技术人员通过修饰方法，如适当的保护基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改也可以实现本发明，这些常规的制备方法修改也应当认为是属于本发明的范围。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于其他与本发明所述的化合物相似的化合物的制备。
一般地，本发明所描述的方法能制备得到本发明如式(I)所示的化合物。下面的实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
化合物的结构是通过核磁共振(1H-NMR、13C-NMR)来确定的。1H-NMR、13C-NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H-NMR、13C-NMR的测定是用Bruker Ultrashield-400核磁共振谱仪和Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)或者氘代DMSO(DMSO-d6)，用TMS(0ppm)或氘代氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet ofdoublets，四重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),ddd(doublet of doubletofdoublets，双双二重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰),td(triplet of doublets，三双重峰),brs(broadened singlet，宽单峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
MS的测定用Agilen-6120 Quadrupole LC/MS质谱仪；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋化工200目～300目或300目～400目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司(Shanghai Accela Company)、安耐吉公司(Energy Company)、百灵威公司(J&K)、成都艾尔泰公司(Chengdu Aiertai Company)、天津阿法埃莎公司(Alfa Company)等公司，或者按照本领域已知的方法来合成。
实施例中无特殊说明的，反应均在氮气氛下进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球或钢釜；
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球或者是一个约1L容积的不锈钢高压反应釜；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应温度为室温；
室温是指20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，二氯甲烷和乙酸乙酯体系，石油醚(或正己烷、环己烷或正庚烷等)和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括：A：石油醚(或正己烷、环己烷或正庚烷等)和乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和甲醇体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水或醋酸等进行调节。
HPLC是指高效液相色谱；
HPLC的测定使用安捷伦1200高压液相色谱仪(Zorbax Eclipse Plus C18 150×4.6mm色谱柱)；
HPLC测试条件：运行时间：30min柱温：35℃ PDA：210nm,254nm
流动相：A相：H2O B相：乙腈流速：1.0mL/min
下面简写词的使用贯穿本发明：
生物测试试验中的分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent 1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源的Agilent G6430三级四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，MRM转换的参数如表A所示：
表A
多反应检测扫描 490.2→383.1
碎裂电压 230V
毛细管电压 55V
干燥气温度 350℃
雾化器 0.28MPa
干燥气流速 10L/min
分析使用Agilent XDB-C18，2.1×30mm，3.5μM柱，注入5μL样品。分析条件：流动相为0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。流速为0.4mL/min。流动相梯度如表B所示：
表B
时间 流动相B的梯度
0.5min 5％
1.0min 95％
2.2min 95％
2.3min 5％
5.0min 终止
此外，用于分析的还有Agilent 6330系列LC/MS/MS光谱仪，配备有G1312A二元注射泵，G1367A自动采样器和G1314C UV检测器；LC/MS/MS光谱仪采用ESI放射源。使用标准液对每一个分析物进行合适的阳离子模型处理和MRM转换进行最佳的分析。在分析期间使用Capcell MP-C18柱，规格为：100×4.6mm I.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流动相是：5mM醋酸铵/0.1％甲醇水溶液(A)和5mM醋酸铵/0.1％甲醇乙腈溶液(B)；(70:30，v/v)；流速为0.6mL/min；柱温保持在室温；注入20μL样品。
本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV,40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-40°的范围内以0.0168°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。
本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。
本发明所用热失重(TGA)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q500模件进行热失重。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约10mg样品准确地称重到铂金样品盘中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将TGA炉室用干燥氮气吹扫。
本发明所用X-射线单晶衍射分析方法为：单晶经X-射线单晶衍射仪分析，用CryAlisPro程序还原和吸收校正，并精修其晶胞参数，得到数据用于结构解析，用SHELXTL程序通过直接发得到初始结构，通过差值傅立叶法找出全部非氢原子位置，并做各向异性精修和作图。
附图说明
图1为本发明实施中式(Ia)所示化合物的晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图；
图2为本发明实施中式(Ia)所示化合物的晶型的差示扫描量热(DSC)图；
图3为本发明实施中式(Ia)所示化合物的晶型的热失重(TGA)分析图；
图4为本发明实施中式(Ia)所示化合物的单晶的结构解析图谱。
具体实施方式
本领域技术人员可以借鉴本文内容，或者适当改进工艺参数来实现本发明的内容。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围中。本发明的方法已经通过实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明的技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例
实施例1(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-乙基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
步骤1.(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基硅烷基)氧基)-6-(((三甲基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮的合成
室温下，往30L反应釜中依次加入(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(1.5kg,8.42mol,1.0eq)、四氢呋喃(7.5L)和N-甲基吗啉(5.98kg,59.1mol)，混合物在氮气氛围下冷却至-5℃，滴加入三甲基氯硅烷(5.14kg,47.3mol)，控温≤5℃，滴毕，继续搅拌30分钟，然后升温至20-25℃搅拌过夜(16小时)。TLC显示反应完全。加入环己烷(6.0L)稀释，降温至-5℃，加入水(3.0L)洗涤，水相用环己烷(3.0L)萃取一次，合并有机相依次用水(5L x 2)和饱和食盐水(5.0L)洗涤，无水硫酸钠干燥，40-45℃减压浓缩，得到标题化合物无色或微黄色油状产物(3.93kg,收率100％)。
步骤2.(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
示例1：
往反应釜中加入镁屑(351g,14.4mol)和碘粒(3.3g,13mmol)，氮气氛围下加入4-溴-2-氯-1-甲基苯(2.70kg,13.1mol)的四氢呋喃(7.0L)溶液中的约500mL，搅拌至反应引发后，滴加入剩余的4-溴-2-氯-1-甲基苯基的四氢呋喃溶液(反应放热，控制滴加速度以控温55-75℃)，滴加完成后，混合物继续搅拌40分钟，然后冷却至20-25℃，得到格氏试剂(3-氯-4-甲基苯基)溴化镁。
将(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基硅烷基)氧基)-6-(((三甲基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(3.93kg,8.42mol)溶于四氢呋喃(4.0L)中并在氮气氛围下冷却至-25℃，滴加格氏试剂(3-氯-4-甲基苯基)溴化镁的四氢呋喃溶液并控温＜0℃。滴完后，混合物继续控温搅拌30分钟。滴加入预冷(-10℃)的36.5％浓盐酸(1.80kg)/甲醇(8.0L)的混合物，滴完后(pH约为1-2)，将所得混合物升温至25℃搅拌4小时。加入碳酸氢钠固体(700g)，搅拌30分钟。加入水(8.0L)，减压浓缩除去有机溶剂，剩余物用乙酸乙酯/环己烷(v/v,1/2,6.0L x 2)洗涤，洗涤后的水相用乙酸乙酯(6.0L x 2)萃取，合并萃取液用饱和氯化钠溶液(4.0L)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物黄褐色油状物(2.66kg,产物含量:80.0％,收率80％)。
示例2-5的制备方法参考示例1的方法，4-溴-2-氯-1-甲基苯基的用量和反应结束后的试验结果如表2所示。
表2：
注明：产物含量为HPLC测得的反应液中的产物含量
步骤3.(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲氧基-6-((对甲苯磺酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
示例6：
将(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2.66kg,8.35mol)溶于2,6-二甲基吡啶(8.0L)中，氮气氛围下，分批加入TsCl(3.28kg,16.7mol)，混合物在25℃搅拌24小时。冷却至0℃，依次加入三乙胺(5.12kg,50.1mol)和DMAP(30.9g,250mmol)，然后滴加入乙酸酐(4.35kg,41.7mol,5.0eq)并控温＜20℃，滴完后，混合物控温20±5℃搅拌3小时。冷却至0℃，快速搅拌下缓慢加入水(15L)并控温＜25℃，滴完后，混合物控温20±5℃搅拌2小时。离心，固体物用水(3L x 3)淋洗，甩干后的湿品返釜，加入异丙醇(8.0L)，升温至70℃搅拌溶解，然后降温至20℃搅拌2小时，离心，滤饼用异丙醇(3L x 2)淋洗后真空干燥得棕色固体产物(2.21kg,产物含量:98.7％,收率43.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),5.56(t,J＝9.6Hz,1H),5.06(t,J＝9.7Hz,1H),4.86(d,J＝10.1Hz,1H),4.24–4.14(m,2H),4.13–4.06(m,1H),3.09(s,3H),2.46(s,3H),2.36(s,3H),2.02(s,3H),1.96(s,3H),1.94(s,3H).
示例7-13的制备方法参考示例6的方法。示例7-13所用的TsCl的用量、反应温度和反应结束后的实验结果如表3所示。
表3：
注明：产物含量为HPLC测得的反应液中的产物含量
步骤4.(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-乙基-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
示例14：
将(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲氧基-6-((对甲苯磺酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(2.22kg,3.70mol,1.0eq)溶于四氢呋喃6.65L)中，加入溴化亚酮二甲硫醚(233g,1.11mol)，氮气氛围下冷却至-20℃，滴加入甲基溴化镁/2-甲基四氢呋喃溶液(12.4L,37.0mol,3.0mol/L)并控温<10℃，滴加完成后将混合物加热至60℃搅拌15-24小时(HPLC显示反应基本完全)。混合物冷却至0℃，将反应液抽入至含氯化铵(4.4kg)、水(13.5L)和乙酸乙酯(10L)的反应釜中，搅拌2小时，静置分液。有机相依次用饱和氯化铵溶液(4.0L x 2)和饱和氯化钠溶液(4.0L)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物土黄色固体产物(1.17kg,产物含量:85.0％,收率85％)。
示例15-16的制备方法参考示例14的方法。示例15-16所用的催化剂及其用量、反应温度和反应结束后的实验结果如表4所示。
表4：
示例 催化剂 催化剂用量 反应液的产物含量
15 溴化亚铜二甲硫醚 0.5eq 86.7％
16 四氯合铜酸二锂 0.5eq 48.6％
注明：产物含量为HPLC测得的反应液中的产物含量
步骤5.(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-乙基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
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示例17：
将(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-乙基-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(1.17kg,3.69mol)溶于二氯甲烷(4.7L)中，加入三乙基硅烷(1.72kg,14.8mol)。混合物在氮气氛围下冷却至-20℃，滴加入三氟化硼乙醚(0.79kg,5.55mol)并控温＜-10℃，滴完后，混合物在-15℃至-10℃之间搅拌2小时(HPLC显示反应基本完全)。缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(8L)淬灭反应，加完后继续搅拌30分钟，静置分液，有机相用饱和氯化钠溶液(3L)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄褐色油状物产物(1.06kg,产物含量:70.7％,收率100％)。
示例18-22的制备方法参考示例17的方法，反应溶剂、三氟化硼乙醚的用量、反应温度、反应时间和反应结束后的实验结果如表6示。
表6：
注明：产物含量为HPLC测得的反应液中的产物含量
步骤6.(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-乙基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
将(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-乙基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(1.06kg,3.69mol,1.0eq)溶于乙腈(3.2L)中，加入三乙胺(1.68kg,16.6mol)和DMAP(22.6g,185mmol)，混合物在氮气氛围下冷却至0℃，滴加入乙酸酐(1.70kg,16.6mol)并控温约0-10℃，滴完后，所得混合物在20-25℃搅拌2小时。冷却至0℃，滴加水(7.0L)，控温<25℃，滴完后，混合物在20±5℃搅拌2小时。抽滤，滤饼依次用水(2.0L x 2)和异丙醇(1.0L x2)淋洗。将滤饼(HPLC:96.7％)加入至异丙醇(5.0L)中，加热至80℃搅拌至固体物完全溶解，然后自然冷却至室温并搅拌过夜。抽滤，滤饼用异丙醇(1.0L)淋洗后真空干燥得到标题化合物类白色固体产物(0.77kg,产物含量:98.1％,收率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),5.28(t,J＝9.4Hz,1H),5.03(q,J＝9.3Hz,2H),4.30(d,J＝9.8Hz,1H),3.55-3.47(m,1H),2.34(s,3H),2.06(s,3H),2.00(s,3H),1.85(s,3H),1.71–1.61(m,1H),1.57-1.45(m,1H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例2(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-乙基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的晶型的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：8.50°,9.95°,12.07°,15.75°,16.04°,16.87°,19.76°,20.80°,25.38°,26.43°,存在±0.2°的误差容限，所得X射线粉末衍射图如图1所示。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，所得DSC曲线如图2所示，包含149.34℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，所得TGA曲线如图3所示，当加热至150.10℃时，其包含0.1474％的重量损失，存在±0.1％的误差容限。
实施例3单晶的制备
取样品(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-乙基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯100mg于2mL圆底离心管中，加入乙腈(1.0mL)溶解，滴加水(2滴)并摇晃均匀，合上盖子并在盖子上用针头扎1个小孔(φ1mm)，然后将离心管竖立在黑暗处放置，8天后得到棒状的单晶。将单晶通过X射线单晶衍射分析鉴定，进行结构解析，结果如图4所示。
实施例4(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
步骤1.((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(3-氯-4-甲基苯基)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的合成
将化合物(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲氧基-6-((对甲苯磺酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(50.0g,83.5mmol)悬浮于甲醇(200mL)中，加入浓氨水(50mL)，混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(300mL)中，饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物褐色泡沫状固体产物(39.0g,收率98.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.0[M+Na]+
步骤2.((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(3-氯-4-甲基苯基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的合成
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将化合物((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(3-氯-4-甲基苯基)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(39.0g,82.5mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三乙基硅烷(52.5mL,330mmol)，混合物在氮气氛围下冷却-20℃，滴加入三氟化硼乙醚(20.4mL,165mmol)，混合物继续在-20℃搅拌2小时。将混合物缓慢倒入饱和碳酸氢钠溶液(600mL)中，搅拌10分钟，静置分液，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到标题化合物褐色固体产物(36.5g,收率99.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.2[M+NH4]+
步骤3.(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-((对甲苯磺酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
将化合物((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(3-氯-4-甲基苯基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(36.5g,82.4mmol)溶于乙腈(73mL)中，加入三乙胺(51.4mL,371mmol)和DMAP(0.30g,2.47mmol)，冷却至0℃，滴加入乙酸酐(34.7mL,371mmol)约10分钟，滴加完成后混合物移至室温下搅拌约2小时。冷却至-20℃，加入水(150mL)，搅拌10分钟，抽滤，滤饼依次用异丙醇(30mL)和正庚烷(30mL)淋洗后真空干燥得到标题化合物浅褐色固体产物(36.5g,收率78.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:586.0[M+NH4]+
步骤4.(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
将四氢铝锂(15.6g,412mmol)悬浮于四氢呋喃(200mL)中并在氮气氛围下冷却至-10℃，滴加化合物(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-((对甲苯磺酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(35.0g,61.5mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液约30分钟，滴加完成后，混合物移至室温下搅拌2小时。冷却至-10℃，然后缓慢倒入碎冰块(400g)中，加入乙酸乙酯/石油醚(v/v＝4/1,400mL)和浓盐酸(150mL)，搅拌10分钟，静置分液。有机相依次用1N稀盐酸(100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物棕色泡沫状固体产物(15.5g,收率92.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:290.1[M+NH4]+
步骤5.(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
将化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(15.5g,56.8mmol)溶于乙腈(31mL)中，加入三乙胺(35.5mL,256mmol)和DMAP(0.21g,1.70mmol)，然后滴加乙酸酐(24.0mL,256mmol)，滴加完成后混合物移至室温下搅拌2小时。冷却至0℃，加入水(120mL)，室温下搅拌2小时，抽滤，滤饼用异丙醇(50mL)在0℃打浆搅拌过夜得到标题化合物黄褐色固体产物(18.3g,收率80.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:416.3[M+NH4]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.32(d,J＝1.7Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),5.27(t,J＝9.4Hz,1H),5.05(t,J＝9.6Hz,1H),4.96(t,J＝9.6Hz,1H),4.31(d,J＝9.8Hz,1H),3.69(dq,J＝9.6,6.2Hz,1H),2.34(s,3H),2.07(s,3H),2.00(s,3H),1.84(s,3H),1.27(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例5(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-溴-4-氯苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯的合成
步骤1.(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-溴-4-氯苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
将2-溴-1-氯-4-碘苯(22.0g,69.3mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中并在氮气氛围下冷却至-10℃，滴加异丙基氯化镁氯化锂四氢呋喃溶液(58.6mL,76.2mmol,1.3mol/L)约20分钟，滴加完成后，混合物继续搅拌40分钟，然后降温至-15℃，滴加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基硅烷基)氧基)-6-(((三甲基硅烷基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(21.5g,46.0mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液约30分钟并控温＜0℃，滴加完成后继续控温搅拌2小时。滴加浓盐酸调节反应液pH＝1-2，加入甲醇(50mL)，混合物移至室温下搅拌4小时，加入碳酸氢钠固体调节pH＝8，加入水(100mL)，减压浓缩除去有机溶剂，剩余物用(乙酸乙酯/环己烷(v/v)＝1/2,50mL x 2)洗涤，水相加入氯化钠固体至溶液饱和，然后用乙酸乙酯(100mL x2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物黄色油状物产物(16.1g)，粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI,neg.ion)m/z:427.1[M+HCOO]-；
步骤2.(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-溴-4-氯苯基)-2-甲氧基-6-((甲苯磺酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯的合成
将上一步所得(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-溴-4-氯苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇粗品(16.1g)溶于2,6-二甲基吡啶(50mL)中，氮气氛围下，分批加入TsCl(16.0g,83.9mmol)，混合物在25℃搅拌24小时。冷却至0℃，依次加入三乙胺(18.0mL,129mmol)和DMAP(0.20g,1.64mmol)，然后滴加入乙酸酐(20.0mL,0.21mol)并控温＜20℃，滴完后，混合物控温20±5℃搅拌3小时。冷却至0℃，快速搅拌下缓慢加入水(100mL)并控温＜25℃，滴完后，混合物控温20±5℃搅拌2小时。抽滤，滤饼用水(30mL x 3)淋洗，湿品中加入异丙醇(50mL)，升温至70℃搅拌溶解，然后降温至20℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用异丙醇(20mL x 2)淋洗后真空干燥得到黄色固体产物(21.2g,两步总收率69.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.84–7.80(m,2H),7.52(d,J＝9.6Hz,2H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.44–7.40(m,1H),7.35(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),5.57(t,J＝9.8Hz,1H),5.06(t,J＝9.7Hz,1H),4.86(d,J＝10.2Hz,1H),4.26–4.16(m,2H),4.15–4.07(m,1H),3.11(s,3H),2.46(s,3H),2.03(s,3H),1.99(s,3H),1.95(s,3H).
步骤3.((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(3-溴-4-氯苯基)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的合成
将化合物(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-溴-4-氯苯基)-2-甲氧基-6-((甲苯磺酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(21.2g,31.6mmol)悬浮于甲醇(80mL)中，加入浓氨水(20mL)，混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(120mL)中，饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物黄色泡沫状固体产物(16.7g,收率98.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:559.2[M+Na]+；
步骤4.((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(3-溴-4-氯苯基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的合成
将化合物((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(3-溴-4-氯苯基)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(16.7g,31.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙基硅烷(20.0mL,126mmol)，混合物在氮气氛围下冷却-20℃，滴加入三氟化硼乙醚(7.7mL,62mmol)，混合物继续在-20℃搅拌2小时。将混合物缓慢倒入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)中，搅拌10分钟，静置分液，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到标题化合物黄固体产物(14.9g,收率94.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:424.3[M+NH4]+；
步骤5.(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-溴-4-氯苯基)-6-((甲苯磺酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯的合成
将化合物((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(3-溴-4-氯苯基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(14.9g,29.3mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入三乙胺(18.3mL,132mmol)和DMAP(0.11g,0.90mmol)，冷却至0℃，滴加入乙酸酐(12.4mL,372mmol)约10分钟，滴加完成后混合物移至室温下搅拌约2小时。冷却至-20℃，加入水(60mL)，搅拌1小时，抽滤，滤饼依次用异丙醇(20mL)和正庚烷(20mL)淋洗后真空干燥，得到标题化合物米黄色固体产物(15.3g,收率82.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:655.4[M+Na]+；
步骤6.(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-溴-4-氯苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
将四氢铝锂(5.94g,157mmol)悬浮于无水四氢呋喃(80mL)中并在氮气氛围下冷却至-10℃，滴加化合物(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-溴-4-氯苯基)-6-((甲苯磺酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(15.3g,24.1mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液约30分钟，滴加完成后，混合物移至室温下搅拌2小时。冷却至-10℃，然后缓慢倒入碎冰块(200g)中，加入乙酸乙酯(150mL)和浓盐酸(60mL)，搅拌10分钟，静置分液。有机相依次用1N稀盐酸(50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物黄色泡沫状固体产物(7.71g,收率94.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:359.2[M+Na]+；
步骤7.(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-溴-4-氯苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯的合成
将化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-溴-4-氯苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(7.70g,22.8mmol)溶于乙腈(16mL)中，加入三乙胺(14.2mL,103mmol)和DMAP(85mg,0.70mmol)，然后滴加乙酸酐(9.7mL,103mmol)，滴加完成后，混合物移至室温下搅拌2小时。冷却至0℃，加入水(60mL)，室温下搅拌2小时，抽滤，滤饼用异丙醇(20mL)在0℃打浆搅拌5小时，得到标题化合物白色固体产物(8.6g,收率81.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:480.1[M+NH4]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45–7.71(m,1H),7.32(d,J＝9.8Hz,1H),7.25–7.21(m,1H),5.28(t,J＝9.6Hz,1H),5.05(t,J＝9.6Hz,1H),4.98(t,J＝9.6Hz,1H),4.33(d,J＝9.8Hz,1H),3.71(dq,J＝9.8,6.2Hz,1H),2.06(s,3H),2.01(s,3H),1.85(s,3H),1.27(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例6N-(1-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(5-((2S,3R,4S,5S,6R)-6-乙基-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基苄基)苯基)丁酰胺的合成
步骤1.(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-(4-(4-((1-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧丁基)苄基)-4-甲基苯基)-6-乙基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯的合成
氮气氛围下，将Ni(dppf)Cl2(0.98g,1.44mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.79g,1.43mmol)，1,10-菲罗啉(52mg,0.29mmol)，草酸二甲酯(3.04g,25.7mmol)和锰(2.36g,42.9mmol)加入至反应瓶中，然后加入N-(1-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(羟甲基)苯基)丁酰胺(5.00g,14.3mmol,参考专利申请CN113039176A化合物9b的合成方法)，(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-乙基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(8.86g,21.5mmol)和DMF(60mL)，混合物在氮气氛围下加热至80℃搅拌30小时。冷却至室温，加入丙酮(100mL)稀释，通过硅胶层抽滤，丙酮(100mL)淋洗，合并滤液减压浓缩除去丙酮，剩余物溶于二氯甲烷(100mL)中，依次用水(100mL x 2)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1-8/1)，得到白色泡沫状固体产物(4.72g,收率46.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:710.4[M+H]+；
步骤2.N-(1-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(5-((2S,3R,4S,5S,6R)-6-乙基-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基苄基)苯基)丁酰胺的合成
在反应瓶中加入(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-(4-(4-((1-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧丁基)苄基)-4-甲基苯基)-6-乙基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(4.70g,6.62mmol)，无水甲醇(30mL)和无水碳酸钾(0.46g,3.32mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩，剩余物直接经硅胶层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1-5/1)，得到类白色泡沫状固体产物(3.24g,收率83.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:584.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.18–7.14(m,2H),7.15–7.05(m,5H),4.06(d,1H),3.96(s,2H),3.66–3.54(m,3H),3.50(t,1H),3.32–3.14(m,4H),2.96(s,6H),2.63(t,2H),2.28–2.22(m,2H),2.24(s,3H),1.95–1.85(m,2H),1.52(m,2H),1.42(s,6H),0.95(t,3H).
实施例7(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(泰格列净)的合成
步骤1.(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯的合成
氮气氛围下，将Ni(dppf)Cl2(2.24g,3.28mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1.82g,3.28mmol)，1,10-菲罗啉(119mg,0.66mmol)，草酸二甲酯(6.97g,59.0mmol)和锰(5.41g,98.4mmol)加入至反应瓶中，然后加入对乙氧基苄醇(5.00g,32.8mmol)、(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-溴-4-氯苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(22.8g,49.2mmol)和DMF(100mL)，混合物在氮气氛围下加热至80℃搅拌30小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，通过硅胶层抽滤，乙酸乙酯(100mL)淋洗，合并滤液依次用水(200mLx 2)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/8-1/4)，得到白色泡沫状固体产物(9.82g,收率57.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:536.3[M+NH4]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.22(m,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),5.27(t,J＝9.6Hz,1H),4.94(t,J＝9.6Hz,1H),4.83(t,J＝9.6Hz,1H),4.58(d,J＝9.6Hz,1H),4.02–3.92(m,4H),3.86–3.80(m,1H),2.02(s,3H),1.93(s,3H),1.66(s,3H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.0Hz,3H).
步骤2.(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
在反应瓶中加入(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯(9.80g,18.8mmol)，无水甲醇(60mL)和无水碳酸钾(1.30g,9.4mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩，剩余物中加入二氯甲烷(100mL)溶解，依次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2-1/0)，得到白色泡沫状固体产物(6.10g,收率82.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.2[M+NH4]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.95(d,J＝5.2Hz,1H),4.91(d,J＝4.4Hz,1H),4.80(d,J＝5.6Hz,1H),4.02–3.92(m,5H),3.30–3.24(m,1H),3.22–3.18(m,1H),3.16–3.10(m,1H),2.96–2.90(m,1H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H),1.14(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例8(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
步骤1.(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯的合成
氮气氛围下，将Ni(dppf)Cl2(2.24g,3.28mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1.82g,3.28mmol)，1,10-菲罗啉(119mg,0.66mmol)，草酸二甲酯(6.97g,59.0mmol)和锰(5.41g,98.4mmol)加入至反应瓶中，然后加入对乙氧基苄醇(5.00g,32.8mmol)，(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(19.6g,49.2mmol)和DMF(100mL)，混合物在氮气氛围下加热至80℃搅拌30小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，通过硅胶层抽滤，乙酸乙酯(100mL)淋洗，合并滤液依次用水(200mLx 2)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/8-1/4)，得到白色泡沫状固体产物(9.21g,收率56.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:516.5[M+NH4]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.22–7.16(m,2H)，7.12–7.08(m,2H)，7.01–6.98(m,1H),6.88–6.83(m,2H),5.30–5.27(m,1H),4.92(t,J＝9.6Hz,1H),4.85(t,J＝9.6Hz,1H),4.61(d,J＝9.6Hz,1H),4.05–3.95(m,4H),3.87–3.82(m,1H),2.34(s,3H),2.03(s,3H),1.94(s,3H),1.66(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H).
步骤2.(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
在反应瓶中加入(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(9.10g,18.3mmol)，无水甲醇(60mL)和无水碳酸钾(1.26g,9.2mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩，剩余物中加入二氯甲烷(100mL)溶解，依次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2-1/0)，得到白色泡沫状固体产物(5.61g,收率82.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:390.5[M+NH4]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.21–7.17(m,2H),7.12–7.08(m,2H),7.02–6.99(m,1H),6.81–6.77(m,2H),4.93(d,J＝5.2Hz,1H),4.88(d,J＝4.4Hz,1H),4.81(d,J＝5.4Hz,1H),4.07–3.95(m,5H),3.31–3.26(m,1H),3.23–3.19(m,1H),3.17–3.12(m,1H),2.95–2.91(m,1H),2.35(s,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H).
综上实施例所述，本发明提供式(I)所示的化合物的制备方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保、收率高等优点，并且式(I)所示的化合物能够有效制备SGLT抑制剂，且路线短。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims (14)

1.一种式(I)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：
步骤(e)：式(II)所示化合物在有机碱的作用下，与乙酸酐反应，得到式(I)所示的化合物，
其中，
R1为甲基或乙基；
R2为Cl、Br或I；
R3为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基或甲硫基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(e)中，所述乙酸酐的物质的量为式(II)所示化合物的3.0～5.0倍；优选地，乙酸酐的物质的量为式(II)所示化合物的5.0倍；
步骤(e)的有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或其组合；
步骤(e)的反应温度为10℃～40℃；优选地，步骤(e)的反应温度为20℃～30℃。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述式(II)所示化合物的制备方法包含以下步骤：
步骤(d)：式(III)所示化合物在三氟化硼乙醚络合物存在下与三乙基硅烷反应，得到式(II)所示的化合物，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述式(III)所示化合物的制备方法包含以下步骤：
步骤(c)：式(IV)所示化合物在催化剂的作用下与甲基溴化镁反应，得到式(III)所示化合物，
其中R1为乙基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述式(IV)所示化合物的制备方法包含以下步骤：
步骤(b)：式(V)所示化合物先后与对甲苯磺酰氯和乙酸酐反应，得到式(IV)所示化合物，
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述式(V)所示化合物的制备方法包含以下步骤：
步骤(a)：式(VI)所示化合物先与镁屑和碘单质反应得到格氏试剂，然后所得格氏试剂与式(VII)所示化合物反应，得到式(V)所示化合物，
7.根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(d)中，三氟化硼乙醚络合物的物质的量为式(III)所示化合物的1.5～2.5倍；
步骤(d)的反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、乙醚、二氯甲烷、乙腈或其组合；
步骤(d)的反应温度为-25℃～0℃；优选地，步骤(d)的反应温度为-20℃～-5℃；更优选地，步骤(d)的反应温度为-20℃～-10℃。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(c)中，甲基溴化镁的物质的量为式(III)所示化合物的8～12倍；
步骤(c)的催化剂为溴化亚酮二甲硫醚；
步骤(c)的反应温度为30℃～70℃；优选地，步骤(c)的反应温度为55℃～65℃。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(b)中，对甲苯磺酰氯的物质的量为式(III)所示化合物的1.0～2.5倍；优选地，对甲苯磺酰氯的物质的量为式(III)所示化合物的2.0～2.5倍；
乙酸酐的物质的量为式(III)所示化合物的3.0～5.0倍；
步骤(b)的反应温度为10℃～40℃；优选地，步骤(b)的反应温度为20℃～30℃。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(a)中，步骤(a)的反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷或其组合；
步骤(a)的反应温度为-15℃～5℃；优选地，步骤(a)的反应温度为-10℃～0℃。
11.一种式(I-a)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：
1)式(I-f)所示化合物在氨水的存在下脱去乙酰基，得到式(I-e)所示的化合物；
2)式(I-e)所示化合物在三氟化硼乙醚络合物存在下与三乙基硅烷反应，得到式(I-d)所示的化合物；
3)式(I-d)所示化合物在有机碱的作用下，与乙酸酐反应，得到式(I-c)所示的化合物；
4)式(I-c)所示化合物与四氢铝锂反应，得到式(I-b)所示化合物；
5)式(I-b)所示化合物在有机碱的作用下，与乙酸酐反应，得到式(I-a)所示的化合物；
其中，R4为Cl、Br或I；
R5为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基或甲硫基。
12.一种化合物，其具有以下其中之一的结构：
13.式(Ia)所示化合物的晶型，
其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有衍射峰：8.50°±0.2°,9.95°±0.2°,12.07°±0.2°,15.75°±0.2°,16.04°±0.2°,16.87°±0.2°,19.76°±0.2°,20.80°±0.2°,25.38°±0.2°,26.43°±0.2°；或
所述的晶型具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
14.一种式(I-j)所示化合物的制备方法，包含以下步骤：
A)式(I-g)所示化合物与式(I-h)所示化合物在镍催化剂的存在下发生偶联反应，得到式(I-i)所示的化合物；
B)式(I-i)所示化合物在无机碱的作用下脱去乙酰基，得到式(I-j)所示的化合物；
其中：
式(I-g)所示化合物为如权利要求1-11任意一项所述制备方法得到；
R6为甲基或乙基；
R7为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基或甲硫基；
R8为Cl、Br或I；
R9为H、D、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或
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