CN114846008B - 具有果糖激酶(khk)抑制作用的嘧啶类化合物 - Google Patents
具有果糖激酶(khk)抑制作用的嘧啶类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114846008B CN114846008B CN202080090142.5A CN202080090142A CN114846008B CN 114846008 B CN114846008 B CN 114846008B CN 202080090142 A CN202080090142 A CN 202080090142A CN 114846008 B CN114846008 B CN 114846008B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- ring
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102100023418 Ketohexokinase Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- -1 Pyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims description 88
- 108090000156 Fructokinases Proteins 0.000 title description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108010062852 Ketohexokinase Proteins 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 102000003793 Fructokinases Human genes 0.000 description 6
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 6
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 6
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- ZKLLSNQJRLJIGT-UYFOZJQFSA-N keto-D-fructose 1-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)COP(O)(O)=O ZKLLSNQJRLJIGT-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-VRPWFDPXSA-N D-fructopyranose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N benzaldehyde Chemical group O=[11CH]C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N bis(tri-t-butylphosphine)palladium (0) Substances [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019137 high fructose diet Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N iodine-125 Chemical compound [125I] ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一类具有KHK抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐，及其在制备KHK激酶异常表达相关疾病的药物中的应用。具体公开了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
Description
本申请主张如下优先权
CN2019113588387，申请日：2019-12-25；
CN2020100426781，申请日：2020-01-15；
CN2020102368776，申请日：2020-03-30；
CN2020103659478，申请日：2020-04-30；
CN2020110513555，申请日：2020-09-29。
技术领域
本发明涉及一类具有KHK抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐，及其在制备治疗KHK激酶异常表达相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在发达国家和地区患病率高，约15％～40％，其中10～20％NAFLD患者会发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，估计世界范围NASH的发病率在5～7％，在糖尿病人群中发病率会提高至22％，值得注意的是，NASH患者中约有15～25％会发展成为肝硬化。NASH目前是美国肝移植的第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因，目前尚无任何获准的治疗NASH药物。
最近的研究发现高果糖饮食是造成NASH的重要原因。果糖进入肝脏后会迅速被果糖激酶Ketohexokinase(KHK)磷酸化成为果糖-1-磷酸。果糖-1-磷酸进入细胞后进一步产生的代谢产物会成为糖异生和脂肪从头合成(DNL)的底物，导致肝脏脂质合成增加及胰岛素抵抗从而增加氧化应激和炎症，加快NAFLD和NASH的发病过程。KHK是果糖代谢为果糖-1-磷酸的限速酶，是调节果糖代谢的重要靶点。因此抑制KHK可以有效的抑制果糖代谢及其造成的脂质堆积、氧化应激、炎症和胰岛素抵抗，从而用于NASH治疗。
发明内容
本发明提供了下式(F)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
L1选自单键、NH、CH2和O；
L2选自单键、O、-CH＝CH-、-(CH2)m-和所述-CH＝CH-、-(CH2)m-和/>任选被1、2或3个Ra取代；
L3分别独立地选自单键、NH、CH2和O，所述NH和CH2任选被1、2或3个Ra取代；
Z1、Z2和Z3分别独立地选自N或CH；
R1为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氧代、氰基、羟基，所述的C1-3烷基可任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自
R3选自氢、C1-3烷基，C1-3烷氧基，3～6元环烷基，3～6元杂环烷基，5～6元杂芳基，所述C1-3烷基，C1-3烷氧基，3～6元环烷基，3～6元杂环烷基，5～6元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；
环A选自环丁基、二环[2.2.2]辛烷基、4～8元杂环烷基、C6-10芳基和5～8元杂芳基，所述环丁基、4～8元杂环烷基、C6-10芳基和5～8元杂芳基任选被n个Rb取代；
各Ra独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、OH和C1-3烷基；
各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基和CN，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个F取代；
m选自1、2和3；
n选自0、1、2和3；
p选自1、2、3和4；
当p大于等于2时，任意两个相邻的R1可进一步环化为3～6元环，所形成的的环任选被n个Rb取代；所述相邻的R1是连接在相邻的碳上的，即，所述环化所形成的环可以与R1所直接相连的六元芳环或六元杂芳环进一步组成为并环的结构单元。
本发明的一些方案中，上述R3选自氢、-CH3，-CH2CH3，-OCH3，-OCH2CH3，环丙基，环丁基，所述-CH3，-CH2CH3，-OCH3，-OCH2CH3，环丙基，环丁基， 任选被1、2或3个Ra取代。
本发明的一些方案中，上述环A选自环丁基、苯基、二氢化茚基和5～6元杂芳基，所述苯基、二氢化茚基和5～6元杂芳基任选被n个Rb取代。
本发明的一些方案中，当p大于等于2时，任意两个相邻的R1可进一步环化为3～6元环时，所述的3～6元环基选自3～6元环烷基和3～6元杂环烷基，所述的3～6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。
本发明提供了下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
L1选自单键和NH；
L2选自单键、-CH＝CH-、-(CH2)m-和所述-CH＝CH-、-(CH2)m-和/>任选被1、2或3个Ra取代；
各Ra独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、OH和C1-3烷基；
m选自1、2和3；
环A选自环丁基、二环[2.2.2]辛烷基、6～8元杂环烷基、C6-10芳基和5～8元杂芳基，所述环丁基、C6-10芳基和5～8元杂芳基任选被1、2或3个Rb取代；
各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基和CN，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被l、2或3个F取代；
所述“杂环烷基和杂芳基”包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。
本发明的一些方案中，上述各Ra选自F和C1-3烷基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各Ra选自F和甲基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L2选自单键、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)3-和所述-CH＝CH-、--CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)3-和/>任选被1、2或3个Ra取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L2选自单键、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2-和其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、CH3、CF3、OCH3、OCF3和CN，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各Rb独立地选自F、Cl、Br、CH3和CN，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自环丁基、苯基、二氢化茚基和5～6元杂芳基，所述苯基、二氢化茚基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个Rb取代。
本发明的一些方案中，上述环A选自环丁基、苯基、二氢化茚基、吡啶基、吡唑基、噻吩基和噻唑基，所述环丁基、/>苯基、二氢化茚基、吡啶基、噻吩基和噻唑基任选被1、2或3个Rb取代。
本发明的一些方案中，上述环A选自 所述/> 任选被1、2或3个Rb取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自 其它变量如本发明所定义。
本发明提供了下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
L1选自单键和NH；
L2选自单键、-(CH2)m-和所述-(CH2)m-和/>任选被1、2或3个Ra取代；
各Ra独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、OH和C1-3烷基；
m选自0、1、2和3；
环A选自苯基、吡啶基和噻唑基，所述苯基、吡啶基和噻唑基任选被1或2个Rb取代；
各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基和CN，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个F取代。
本发明的一些方案中，上述Ra选自F和甲基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L2选自单键、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH2CH2-、和其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L2选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、和其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各Rb独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、OH、CH3、CF3、OCH3和OCF3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各Rb独立地选自F和Cl，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自所述 任选被1、2或3个Rb取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自其它变量如本发明所定义。
本发明提供了下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
L1选自单键和NH；
L2选自单键、-(CH2)m-和所述-(CH2)m-和/>任选被1、2或3个Ra取代；
各Ra独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、OH和C1-3烷基；
m选自0、1、2和3；
环A选自苯基和5～8元杂芳基，所述苯基和5～8元杂芳基任选被1、2或3个Rb取代；
各Rb独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基和CN，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个F取代。
本发明的一些方案中，上述Ra选自F和C1-3烷基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Ra选自F和甲基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L2选自单键、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CH2CH2-、和其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L2选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、和其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各Rb独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、OH、CH3、CF3、OCH3和OCF3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各Rb独立地选自F和Cl，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基和5～6元杂芳基，所述苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个Rb取代。
本发明的一些方案中，上述环A选自 所述/>任选被1、2或3个Rb取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自 所述任选被1、2或3个卤素取代，其它变量如本发明所定义。
本发明提供了下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
L1选自单键和NH；
L2选自单键、-CH＝CH-、-(CH2)m-和所述-CH＝CH-、-(CH2)m-和/>任选被1、2或3个Ra取代；
各Ra独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、OH和C1-3烷基；
m选自1、2和3；
环A选自环丁基、苯基和5～8元杂芳基，所述环丁基、苯基和5～8元杂芳基任选被1、2或3个Rb取代；
各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基和CN，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被l、2或3个F取代；
所述“5～8元杂芳基”包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。
本发明的一些方案中，上述各Ra选自F和C1-3烷基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各Ra选自F和甲基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L2选自单键、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)3-和所述-CH＝CH-、--CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)3-和/>任选被1、2或3个Ra取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L2选自单键、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-和其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、CH3、CF3、OCH3、OCF3和CN，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各Rb独立地选自F、Cl、Br、CH3和CN，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自环丁基、苯基和5～6元杂芳基，所述苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个Rb取代。
本发明的一些方案中，上述环A选自环丁基、苯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基和噻唑基，所述环丁基、苯基、吡啶基、噻吩基和噻唑基任选被1、2或3个Rb取代。
本发明的一些方案中，上述环A选自 所述/> 任选被1、2或3个Rb取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自 其它变量如本发明所定义。
本发明提供了下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
L1选自单键和NH；
L2选自单键、-CH＝CH-、-(CH2)m-和所述-CH＝CH-、-(CH2)m-和/>任选被1、2或3个Ra取代；
各Ra独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、OH和C1-3烷基；
m选自1、2和3；
环A选自环丁基、C6-10芳基和5～8元杂芳基，所述环丁基、C6-10芳基和5～8元杂芳基任选被1、2或3个Rb取代；
各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基和CN，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个F取代；
所述“5～8元杂芳基”包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。
本发明的一些方案中，上述各Ra选自F和C1-3烷基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各Ra选自F和甲基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L2选自单键、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)3-和所述-CH＝CH-、--CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)3-和/>任选被1、2或3个Ra取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L2选自单键、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-和其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、CH3、CF3、OCH3、OCF3和CN，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述各Rb独立地选自F、Cl、Br、CH3和CN，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自环丁基、苯基、二氢化茚基和5～6元杂芳基，所述苯基、二氢化茚基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个Rb取代。
本发明的一些方案中，上述环A选自环丁基、苯基、二氢化茚基、吡啶基、吡唑基、噻吩基和噻唑基，所述环丁基、苯基、二氢化茚基、吡啶基、噻吩基和噻唑基任选被1、2或3个Rb取代。
本发明的一些方案中，上述环A选自 所述/> 任选被1、2或3个Rb取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自 其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，R1、R3、Rb、环A、L1、L2和L3如本发明任意一项所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，环A和L2如本发明任意一项所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
/>
其中，L2和Rb如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐：
本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐：
/>
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗KHK抑制剂相关疾病的药物上的应用。
在本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述KHK抑制剂相关药物是用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除非另有规定，术语“G1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“G1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，“5-6元环”表示由5至6个环原子组成的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环体系。除非另有规定，该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述5-6元环包括5元、6元环等。“5-6元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基等；另一方面，术语“5-6元杂环烷基”包括哌啶基等，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“4-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-8元杂环烷基包括4-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-8元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，术语“6～8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由6至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“6-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述6-8元杂环烷基包括6元、7元和8元杂环烷基。
除非另有规定，本发明术语“C6-10芳环”和“C6-10芳基”可以互换使用，术语“C6-10芳环”或“C6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中至少有一个环是芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C6-10芳基包括C6-9、C9、C10和C6芳基等。C6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)、二氢化茚。
除非另有规定，本发明术语“5-8元杂芳环”和“5-8元杂芳基”可以互换使用，术语“5-8元杂芳基”表示由5至8个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环或稠合双环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-8元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-8元杂芳基包括5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-8元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-密啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(33-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>阳直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>或直形虚线键
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于999％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，由连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键/>或波浪线/>表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；/>中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；/>中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是/>仍包括/>这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐；eq代表当量、等量；min代表分钟；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Cbz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；Boc代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；Prep-HPLC代表制备高效液相色谱；TLC代表薄层层析色谱。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
作为新型的KHK抑制剂，本发明化合物对人源KHK酶有很强的抑制活性。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文己经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体A-1
合成路线：
步骤1：化合物A-1_2的合成
将A-1_1(300mg，1.82mmol)溶于DCM(15mL)中，然后缓慢加入DIPEA(234.72mg，316.33μL)和Boc2O(475.63mg，500.66μL)，反应在25℃下搅拌2小时，通过TLC(PE：EtOAc＝10∶1)发现反应完全。减压浓缩得到粗产品，粗品经过自动过柱机(100～200目，洗脱剂PE∶EtOAc＝100∶1～100∶40)过柱纯化，得到化合物A-1_2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.36-1.49(m，9H)3.43-3.55(m，2H)3.57-3.67(m，3H)6.50-6.67(m，1H)6.76-6.92(m，1H)7.11-7.19(m，2H)。
步骤2：化合物A-1_3的合成
在0℃下将化合物A-1_2(200mg，753.85μmol)溶于THF(10mL)中，加入六甲基磷酰三胺(270.18mg，264.88μL)和二异丙基胺的THF溶液(2M，942.31μL)，反应在0℃搅拌1小时；然后加入1，2-二溴乙烷(380.99mg，153.01μL)，反应恢复到15℃并在15℃搅拌2小时。通过TLC(PE：EtOAc＝10∶1)检测，发现反应完全，溶剂直接减压浓缩得到粗产品。粗品经过自动过柱机(100～200目，洗脱剂PE：EtOAc＝100∶1～100∶50)过柱纯化，得到化合物A-1_3。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.44(s，9H)1.47-1.54(m，4H)3.53(s，3H)6.38(br s，1H)6.90-6.98(m，1H)7.09-7.15(m，2H)7.34(s，1H)。
步骤3：化合物A-1的合成
将化合物A-1_3(150mg，514.86μmol)溶于HCl/MeOH(4mol/L，15mL)溶液中，然后在15℃下搅拌反应2小时。通过TLC(PE∶EtOAc＝10∶1)发现反应完全，溶剂直接减压浓缩得到粗产品A-1用于下一步反应。
中间体E-9
合成路线：
步骤1：化合物E-9的合成
N2保护下于0℃向甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(1.98g，5.91mmol)的DCM(10mL)溶液中滴加化合物E-9_1(1.00g，4.93mmol)的DCM(10mL)溶液，混合物在10℃下搅拌30min，TLC(PE∶EtOAc＝5∶1)显示反应结束。反应液减压浓缩，残留物用溶剂(5％PE/EtOAc混合溶剂，50mL)室温打浆10min，过滤，用PE(50mL)洗涤滤饼，滤液浓缩的到粗品。用过柱机(硅胶柱：20g，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％，流速：35mL/min)进行纯化，得到化合物E-9。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.72(dd，J＝2.0，6.4Hz，1H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H)，7.44(ddd，J＝2.0，4.8，8.4Hz，1H)，7.14(t，J＝8.4Hz，1H)，6.37(d，J＝16.0Hz，1H)，3.81(s，3H)。
参照中间体E-9的合成方法(步骤1中分别用苯甲醛片段E替代化合物E-9_1)，合成下表中各中间体。
实施例1
合成路线：
步骤1：化合物WX001_1的合成
称取B-1(215.20mg，991.82μmol)放入100mL的反应瓶，并加入DCM(5mL)溶解，干冰乙醇浴冷却反应体系至-60℃，缓慢滴加A-2(200mg，991.82μmol)的DCM(5mL)溶液，然后再缓慢滴加DIPEA(294.82mg，397.33μL，2.3eq)。反应在-60℃搅拌1小时，然后升温至25℃搅拌12小时。TLC(PE∶EtOAc＝3∶1)监测原料消失并有新点生成。粗品经过自动过柱机(100～200目，洗脱剂PE∶EtOAc＝100∶1～100∶30)过柱纯化，得到化合物WX001_1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.48-7.36(m，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.23(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(s，1H)，375(s，3H)，370(s，2H)。
步骤2：化合物WX001_2的合成
称取化合物WX001_1(180mg，520.68μmol)和C-1的盐酸盐(83.57mg，781.01μmol，1.5eq)放入100mL反应瓶，加入THF(5mL)溶解，然后缓慢滴加DIPEA(134.58mg，181.38μL，2.0eq)，反应在70℃搅拌2小时。TLC(PE∶EtOAc＝3∶1)监测原料消失并有新点生成。反应液浓缩得到粗产品，粗品经过自动过柱机(100～200目，洗脱剂PE∶EtOAc＝100∶1～100∶40)过柱纯化，得到化合物WX001_2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.46(s，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.06(td，J＝2.0，6.0Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.25(s，1H)，4.58-4.49(m，1H)，4.13-4.00(m，2H)，3.73(s，3H)，3.64(s，2H)，2.51-2.42(m，1H)，2.00(tdd，J＝6.4，9.2，10.8Hz，1H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤3：化合物WX001的合成
将化合物WX001_2(200mg，473.23μmol)溶解在THF(4mL)中，滴加LiOH.H2O(59.57mg，1.42mmol，3.0eq)的水(4mL)溶液，反应体系在20℃搅拌2小时。TLC(PE：EtOAc＝3∶1)显示反应完成。浓缩去除溶剂，加入50mL水稀释后，用稀盐酸(1N)调节至弱酸性(pH＝6)，再用EtOAc萃取(15mL×3)，所有有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗产品使用Prep-HPLC(分离方法：WelchXtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B(ACN)％：45％-75％，8分钟)进行纯化，得到化合物WX001。
参照实施例1中的合成方法(步骤1中分别用片段A替代化合物A-2)，合成下表中各实施例。
/>
/>
/>
/>
实施例6
合成路线：
步骤1：化合物E-1的合成
将WX006_1(0.8g，3.29mmol)，D-1(1.25g，4.94mmol)加入到50mL反应瓶中，用二氧六环(10mL)溶解，加入醋酸钾(968.90mg，9.87mmol)，Pd(dppf)Cl2(134.37mg，183.64μmol)，反应在90℃下搅拌12小时。LCMS检测显示反应完成，向反应液中加入20mL的水，使用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤后，旋蒸至干。粗品经过自动过柱机(100～200目，洗脱剂PE：EtOAc＝100∶1～100∶10)过柱纯化，得到化合物E-1。1H NMR(400MHz，CDCl3)67.61-7.55(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，3.60(s，3H)，2.89(t，J＝8.0Hz，2H)，2.62-2.51(m，2H)，1.27(s，12H)。
步骤2：化合物WX006_2的合成
将化合物E-1(0.2g，689.27μmol)和B-1(200.00μL，921.76μmol)加入到50mL反应瓶中，用甲苯(1mL)/EtOH(0.5mL)/H2O(0.5mL)溶解，加入K2CO3(254.79mg，1.84mmol，2eq)，Pd(PPh3)4(53.26mg，46.09μmol)，反应在90℃下搅拌9小时。LCMS检测到产物MS。将反应加入20mL水中，用EtOAc(20mL×2)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相旋干。粗品经过自动过柱机(100～200目，洗脱剂PE∶EtOAc＝100∶1～100∶40)过柱纯化，得到化合物WX006_2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08-7.92(m，3H)，7.55-7.44(m，2H)，3.74-3.68(s，3H)，3.10(t，J＝7.7Hz，2H)，2.78-2.70(m，2H)。
步骤3：化合物WX006_3的合成
将化合物WX006_2(120mg，348.11μmol)和C-1的盐酸盐(74.47mg，696.23μmol)加入到10mL拇指瓶中，用THF(1mL)溶解，再加入DIPEA(121.27μL，696.23μmol)，反应在70℃下搅拌9小时，LCMS检测显示反应完成。将反应液直接旋干得到粗品WX006-3。粗品直接用于下一步反应。
步骤4：化合物WX006的合成
将化合物WX006_3(120mg，316.31μmol)加入到10mL拇指瓶中，用THF(2mL)及H2O(2mL)溶解，再加入LiOH.H2O(13.27mg，316.31μmol)，反应在20℃下搅拌12小时，LCMS检测显示反应完成。将反应液直接旋干，加入MeOH(3mL)溶解并过滤，滤液用Prep-HPLC(分离方法：Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B(ACN)％：45％-75％，8分钟)进行纯化，得到化合物WX006。
参照实施例6中的合成方法(步骤2中用芳基片段E替代化合物E-1)，合成下表中各实施例。
/>
实施例8
/>
合成路线：
步骤1：化合物WX008_1的合成
在100mL圆底瓶中，向F-1(1.30g，11.06mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(737.34mg，18.44mmol，60％)，反应在-10℃下搅拌30分钟，再慢慢滴加B-1(2g，9.22mmol)，反应在-10℃下继续搅拌1小时，LCMS显示反应完成。将反应液慢慢倒入冰水(20mL)中淬灭后，EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相旋干。粗品经过自动过柱机(100～200目，洗脱剂PE：EtOAc＝100∶1～100∶40)过柱纯化，得到化合物WX008_1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，8.16(s，1H)，1.56-1.40(m，9H)。
步骤2：化合物WX008_2的合成
在100mL茄形瓶中加入化合物WX008_1(2g，6.72mmol)，用DCM(10mL)溶解，再慢慢加入TFA(17.89mL，241.65mmol)，反应在20℃下搅拌12小时，LCMS显示反应完成。将反应液直接旋干，加入EtOAc(40mL)并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)洗涤，有机相旋干，得到化合物WX008_2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32-7.89(m，2H)，6.86-6.77(m，1H)。
步骤3：化合物WX008_3的合成
N2保护下在10mL拇指瓶中，将化合物WX008_2(0.2g，1.01mmol)，G-1(232.92mg，1.01mmol)，碳酸铯(989.60mg，3.04mmol)加入到THF(5mL)中，再加入Pd2(dba)3(46.35mg，50.62μmol)和Xantphos(29.29mg，50.62μmol)，反应在70℃下搅拌12小时，LCMS显示反应完成。将反应液过滤，并用EtOAc(20mL)洗涤，滤液用水(20mL)洗涤后，将有机相直接旋干。粗品经过自动过柱机(100～200目，洗脱剂PE∶EtOAc＝100∶1～100∶40)过柱纯化，得到化合物WX008_3。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.48-8.39(m，1H)，8.34(d，J＝5.0Hz，1H)，8.18(br s，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.04(dd，J＝1.1，5.1Hz，1H)，6.73-6.65(m，1H)，3.78(s，3H)，3.70(s，2H)。
步骤4：化合物WX008_4的合成
将化合物WX008_3(0.1g，288.44μmol)，C-1的盐酸盐(74.47mg，696.23μmol)加入到10mL拇指瓶中，用THF(1mL)溶解，再加入DIPEA(111.83mg，865.32μmol，150.72μL)，反应在70℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成，将反应液直接旋干，粗品经过自动过柱机(100～200目，洗脱剂PE∶EtOAc＝100∶1～100∶50)过柱纯化，得到化合物WX008_4。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05-7.88(m，2H)，6.85(d，J＝5.1Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.58-4.43(m，1H)，4.12-3.93(m，2H)，3.65(s，3H)，3.55(s，2H)，2.50-2.34(m，1H)，2.00-1.89(m，1H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H)。
步骤5：化合物WX008的合成
将化合物WX008_4(0.07g，183.56μmol)加入到10mL拇指瓶中，用THF(2mL)及H2O(2mL)溶解，再加入LiOH.H2O(7.70mg，183.56μmol)，反应在20℃下搅拌1小时，LCMS显示反应完成。将反应液直接旋干，加入3mL的MeOH溶解并过滤，滤液使用Prep-HPLC(分离方法：Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B(ACN)％：45％-75％，8分钟)进行纯化，得到化合物WX008。
参照实施例8中的合成方法(步骤3中用芳基片段G替代化合物G-1)，
合成下表中各实施例：
/>
实施例29
合成路线：
步骤1：化合物WX029_1的合成
将WX017_4(参考实施例8中化合物WX008_4的合成得到)(0.05g，108.87μg，)溶于DMA(2mL)中，加入Zn(CN)2(25.57mg，217.74μmol)，Pd(t-Bu3P)2(55.64mg，108.87μmol)，反应在110℃下搅拌12小时。将反应液慢慢加入水(20ml)中，加入乙酸乙酯(20ml×2)萃取，有机相旋干。粗品经过自动过柱机(100～200目，洗脱剂PE：EtOAc＝100∶1～100∶50)过柱纯化，得到化合物WX029_1。
步骤2：化合物WX029的合成
将化合物WX029_1(0.06g，148.01μmol)加入到10mL拇指瓶中，用THF(2mL)及H2O(2mL)溶解，再加入LiOH.H2O(18.63mg，444.04μmol)，反应在20℃下搅拌1小时，LCMS显示反应完成。将反应液直接旋干，加入3mL的MeOH溶解并过滤，滤液使用Prep-HPLC(分离方法：Welch Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B(ACN)％：45％-75％，8分钟)进行纯化，得到化合物WX029。
各实施例的1HNMR和MS数据如下表1所示：
表1：1H NMR和MS数据
/>
/>
/>
/>
生物测试数据
实验例1：果糖激酶实验(KHK assay)
A.主要材料
1.EnVision酶标仪，珀金埃尔默；
2.OptiPlate 384微孔板，珀金埃尔默，货号：6007290；
3.重组人果糖激酶(KHK)，R&D_货号：8177-HK-020，批次号：DDFK0117092；
4.果糖(D(-)-Fructose)，国药_货号：36003034；
5.ADP-Glo试剂盒，Promega_货号：V9101
B.方法
a)激酶反应
1.配制缓冲液：包含50mMHEPES，140mMKCl，3.5mMMgCl2，0.01％BSA，pH值为7.4。
2.用缓冲液配制2.5倍浓度的果糖激酶工作液，其中己酮糖激酶是50nM，果糖是12.5mM。
3.用缓冲液配制2.5倍浓度的三磷酸腺苷(ATP)工作液，浓度为250μM。
4.稀释化合物从500μM的浓度开始，3倍稀释9个浓度点，化合物在反应体系的终浓度从10μM开始，二甲基亚砜(DMSO)的终浓度为2％。
5.准备一块96孔板作为反应板，加入每孔6μL的2.5倍浓度的果糖激酶工作液，再加入每孔3μL的化合物工作液之后，在室温下孵育5分钟。
6.每行第一个孔为化合物的阳性对照，即加入相同体积的缓冲液来替代化合物和果糖激酶；最后一个孔为化合物的阴性对照，即加入相同体积的缓冲液来替代化合物。
7.在96孔反应板中每孔加入6μL的ATP工作液之后启动激酶反应。激酶反应在28℃恒温加热器孵育1小时。
b)ADP-Glo检测
1.准备一块384板作为检测板，先加入5μL的ADP-Glo试剂。
2.每孔加入5μL反应板中的激酶反应混合物，在28℃恒温加热器孵育30分钟。
3.每孔加入10μL激酶检测试剂，在28摄氏度恒温加热器孵育30分钟。
4.将检测板放入EnVision酶标仪中读化学发光信号。
C.实验结果：
表2：KHK体外活性测试结果
/>
结论：本发明化合物对人源KHK酶有很强的抑制活性。
Claims (20)
1.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
L1为单键，并且环A选自环丁基、二环[2.2.2]辛烷基、6～8元螺环或桥环双环杂环烷基、C6-10芳基和5～8元杂芳基，其中所述环丁基、6～8元螺环或桥环双环杂环烷基、C6-10芳基和5～8元杂芳基任选被1、2或3个Rb取代，并且其中所述5～8元杂芳基选自吡咯基、咪唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基和6～8元杂芳基；或者
L1为NH，并且环A选自环丁基、二环[2.2.2]辛烷基、6～8元杂环烷基、C6-10芳基和5～8元杂芳基，其中所述环丁基、6～8元杂环烷基、C6-10芳基和5～8元杂芳基任选被1、2或3个Rb取代；
L2选自单键、-CH＝CH-、-(CH2)m-和所述-CH＝CH-、-(CH2)m-和/>任选被1、2或3个Ra取代；
各Ra独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、OH和C1-3烷基；
m选自1、2和3；
各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基和CN，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个F取代；
所述“杂环烷基和杂芳基”包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra选自F和C1-3烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra选自F和甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L2选自单键、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)3-和所述-CH＝CH-、--CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)3-和/>任选被1、2或3个Ra取代。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L2选自单键、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2-和
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、CH3、CF3、OCH3、OCF3和CN。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，各Rb独立地选自H、F、Cl、Br、CH3和CN。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1为单键，并且
环A选自环丁基、苯基、二氢化茚基、吡啶基、噻吩基和噻唑基，所述环丁基、/>苯基、二氢化茚基、吡啶基、噻吩基和噻唑基任选被1、2或3个Rb取代。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自 所述/>任选被1、2或3个Rb取代。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1为NH，并且
环A选自环丁基、苯基、二氢化茚基、吡啶基、吡唑基、噻吩基和噻唑基，所述环丁基、/>苯基、二氢化茚基、吡啶基、吡唑基、噻吩基和噻唑基任选被1、2或3个Rb取代。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自 所述/> 任选被1、2或3个Rb取代。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自
14.根据权利要求1～10中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(III-1)的化合物：
其中，环A和L2如权利要求1～10中任意一项所定义。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(III-1a)的化合物：
其中，L2和Rb如权利要求14所定义。
16.根据权利要求1～7和11-13中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(III-2)的化合物：
其中，环A和L2如权利要求1～7和11-13中任意一项所定义。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，L2和Rb如权利要求16所定义。
18.下式化合物或其药学上可接受的盐
19.根据权利要求1～18中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗KHK抑制剂相关疾病的药物上的应用。
20.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述KHK抑制剂相关药物是用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物。
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2019113588387 | 2019-12-25 | ||
| CN201911358838 | 2019-12-25 | ||
| CN202010042678 | 2020-01-15 | ||
| CN2020100426781 | 2020-01-15 | ||
| CN202010236877 | 2020-03-30 | ||
| CN2020102368776 | 2020-03-30 | ||
| CN202010365947 | 2020-04-30 | ||
| CN2020103659478 | 2020-04-30 | ||
| CN2020110513555 | 2020-09-29 | ||
| CN202011051355 | 2020-09-29 | ||
| PCT/CN2020/139508 WO2021129817A1 (zh) | 2019-12-25 | 2020-12-25 | 具有果糖激酶(khk)抑制作用的嘧啶类化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114846008A CN114846008A (zh) | 2022-08-02 |
| CN114846008B true CN114846008B (zh) | 2024-05-28 |
Family
ID=76574858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080090142.5A Active CN114846008B (zh) | 2019-12-25 | 2020-12-25 | 具有果糖激酶(khk)抑制作用的嘧啶类化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114846008B (zh) |
| WO (1) | WO2021129817A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4269404A1 (en) * | 2020-12-25 | 2023-11-01 | Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. | Ketohexokinase inhibitor and use thereof |
| WO2023151473A1 (zh) * | 2022-02-09 | 2023-08-17 | 上海研健新药研发有限公司 | 一种khk抑制剂，其制备方法和应用 |
| WO2024125482A1 (zh) * | 2022-12-13 | 2024-06-20 | 华领医药技术（上海）有限公司 | 作为己酮糖激酶抑制剂的化合物、其用途以及包含其的组合物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108473469A (zh) * | 2015-12-29 | 2018-08-31 | 辉瑞公司 | 作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷 |
| CN114008036A (zh) * | 2019-06-17 | 2022-02-01 | 伊莱利利公司 | 作为己酮糖激酶抑制剂的二取代的吡唑化合物 |
-
2020
- 2020-12-25 WO PCT/CN2020/139508 patent/WO2021129817A1/zh active Application Filing
- 2020-12-25 CN CN202080090142.5A patent/CN114846008B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108473469A (zh) * | 2015-12-29 | 2018-08-31 | 辉瑞公司 | 作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷 |
| CN114008036A (zh) * | 2019-06-17 | 2022-02-01 | 伊莱利利公司 | 作为己酮糖激酶抑制剂的二取代的吡唑化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021129817A1 (zh) | 2021-07-01 |
| CN114846008A (zh) | 2022-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114846008B (zh) | 具有果糖激酶(khk)抑制作用的嘧啶类化合物 | |
| TW202126654A (zh) | 稠合吡啶酮類化合物及其製備方法和應用 | |
| JP7495395B2 (ja) | 抗菌性化合物 | |
| TWI823911B (zh) | 製備方法 | |
| JP2024505735A (ja) | 置換されたピリダジンフェノール系誘導体 | |
| CN114846009B (zh) | 具有khk抑制作用的化合物 | |
| EP4043455A1 (en) | Bicyclic compound that acts as crbn protein regulator | |
| AU2022259328A1 (en) | Bicyclic substituted aromatic carboxylic acid compounds | |
| CN114502561B (zh) | Lsd1抑制剂 | |
| TW202317097A (zh) | 戊二醯亞胺類化合物與其應用 | |
| EP0413667B1 (de) | Halogenalkylphenyl-Alkohole, -Ketone und deren Hydrate | |
| Osorio-Lozada et al. | Synthesis and determination of the absolute stereochemistry of the enantiomers of adrafinil and modafinil | |
| JP7083436B2 (ja) | ピロリジニル尿素誘導体とＴｒｋＡ関連疾患への使用 | |
| JP2023501110A (ja) | Ｃｄｋ２／４／６三重阻害剤としてのアミノピリミジン化合物 | |
| JP2022534316A (ja) | Ｃｄｃ７阻害剤としての四環式化合物 | |
| TWI814092B (zh) | 稠合的三并環衍生物及其在藥學上的應用 | |
| CN115772159A (zh) | Kif18a抑制剂 | |
| Allevi et al. | A simple and convenient transformation of l-lysine into pyridinoline and deoxypyridinoline, two collagen cross-links of biochemical interest | |
| CN116615431A (zh) | 硼酸类化合物 | |
| TWI777079B (zh) | 稠合三環γ-胺基酸衍生物的製備方法及其中間體 | |
| JP2024504811A (ja) | 三環式化合物及びその使用 | |
| JP2023553057A (ja) | アミノピリジン系化合物及びその使用 | |
| KR102060318B1 (ko) | 신규의 중간체, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법 | |
| WO2024114677A1 (zh) | 苯并螺环吲哚化合物的制备、应用及用途 | |
| CN116514708A (zh) | 一种吡啶-酰胺类化合物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |