CN116514708A - 一种吡啶-酰胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本申请属于化学药物技术领域，涉及一种通式(Z)所示的化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，涉及一种吡啶-酰胺类化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，及其制备方法与应用。作为α4β7整合素的小分子拮抗剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。
背景技术
整合素信号传导控制细胞存活、细胞周期进程、细胞分化和细胞迁移。
整合素受体可独特地双向地向细胞发信号，既可“由内向外(inside-out)”又可“由外向内”。因此，所述整合素受体通过将力从细胞外基质传输至细胞骨架来介导细胞迁移并且调节细胞骨架组织以实现细胞迁移期间所需的形状变化。
整合素表达于大部分人类细胞的表面上。其病变造成一组不同的人类疾病，包括血小板病症、动脉粥样硬化、癌症、骨质疏松、纤维化、肾脏的糖尿病神经病变、黄斑变性以及各种自体免疫和慢性炎症疾病。
异性整合素配体相互作用的抑制剂作为用于治疗各种自体免疫疾病的抗炎剂已显示有效。例如，对α4β7表现出高结合亲和力的单克隆抗体已表现出对胃肠自身炎症性/自体免疫性疾病。
现有技术例如：WO2021076902和WO 2019200202公开了作为α4β7整合素的小分子拮抗剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本申请提供一种吡啶-酰胺类化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，及其制备方法与应用。作为α4β7整合素的小分子拮抗剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。
第一方面，本申请提供一种通式(Z)所示的化合物，或其或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
第二方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述任一项所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
第三方面，本发明还提供一种治疗有效量的上述所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗病况的药物中的用途，所述疾病是α4β7相关疾病，具体地，所述病况选自肠炎等病症。
具体地，本发明通过以下技术方案来实现：
一种通式(Z)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，包括：
其中，R1独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)1-5N(R5)(R6)；
R5和R6独立选自氢、取代或未取代的烷基，或R5和R6一起环化形成取代或未取代的(优选4-6元)杂环烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
m为0、1、2、3或4，n为0、1、2、3、4或5；
Y为NR8，R8独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基；
R2选自烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基；
R3选自氢、烷基；
X1、X2、X3和X4独立地选自N、CR7；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的烷基烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
A环选自苯环、(优选5-6元)芳杂环；
R4独立地选自氢、氰基、卤素、卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、羟基、烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
B环选自其中，Y为NR8，R8独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基。
作为本发明的一种优选技术方案，化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自下式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
其中，R1独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)1-5N(R5)(R6)；
R5和R6独立选自氢、取代或未取代的烷基，或R5和R6一起环化形成取代或未取代的杂环烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
m为0、1、2、3或4，n为0、1、2、3、4或5；
R2选自烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基；
R3选自氢、烷基；
X1、X2、X3和X4独立地选自N、CR7；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的烷基烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
A环选自苯环、芳杂环；
R4独立地选自氢、氰基、卤素、卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、羟基、烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素。
作为本发明的一种优选技术方案，所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自下式(II)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
其中，R1独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)1-5N(R5)(R6)；
R5和R6独立选自氢、取代或未取代的烷基，或R5和R6一起环化形成取代或未取代的杂环烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
m为0、1、2、或3，n为0、1、2、3、4或5；
Y为NR8，R8独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基；
R2选自烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基；
R3选自氢、烷基；
X1、X2、X3和X4独立地选自N、CR7；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的烷基烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
A环选自苯环、芳杂环；
R4独立地选自氢、氰基、卤素、卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、羟基、烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素。
作为本发明的一种优选技术方案，所述烷基选自C1-6的烷基，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基；
作为本发明的一种优选技术方案，所述烷氧基选自C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2-甲基戊氧基、1，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基；所述烷氧烷基选自C1-4的烷氧C1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基。
作为本发明的一种优选技术方案，所述环烷基选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
作为本发明的一种优选技术方案，所述芳环选自四元环、含四元环的稠环、五元环、含五元环的稠环、六元环、含六元环的稠环、联苯型芳环；所述芳杂环是指芳环上至少一个碳原子被杂原子取代。
所述芳环包括苯环和萘环；
所述芳杂环包括吲唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吲哚、异吲哚、噌啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、萘啶、蝶啶、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、苯并三嗪、苯并咪唑、吡嗪并吡唑、吡嗪并嘧啶、吡嗪并哒嗪、吡嗪并三嗪、嘧啶并吡唑、嘧啶并咪唑、嘧啶并三唑、嘧啶并三嗪、嘧啶并哒嗪、哒嗪并咪唑、哒嗪并吡唑、哒嗪并三唑、哒嗪并三嗪、三嗪并咪唑、三嗪并吡唑、三嗪并三唑、吡啶并噁唑、吡啶并噻唑、吡啶并异噁唑、吡啶并异噻唑、吡啶并噁二唑、吡啶并噻二唑、吡啶并呋喃、吡啶并吡咯、吡嗪并噁唑、吡嗪并噻唑、吡嗪并异噁唑、吡嗪并异噻唑、吡嗪并噁二唑、吡嗪并噻二唑、吡嗪并呋喃、吡嗪并吡咯、嘧啶并噁唑、嘧啶并噻唑、嘧啶并异噁唑、嘧啶并异噻唑、嘧啶并噁二唑、嘧啶并噻二唑、嘧啶并呋喃、嘧啶并吡咯、哒嗪并噁唑、哒嗪并噻唑、哒嗪并异噁唑、哒嗪并异噻唑、哒嗪并噁二唑、哒嗪并噻二唑、哒嗪并呋喃、哒嗪并吡咯、三嗪并噁唑、三嗪并噻唑、三嗪并异噁唑、三嗪并异噻唑、三嗪并噁二唑、三嗪并噻二唑、三嗪并呋喃、三嗪并吡咯。
具体，例如所述萘啶选自所述吡啶并咪唑选自所述吡嗪并咪唑选自所述吡嗪并三唑选自 所述嘧啶并吡唑选自所述嘧啶并咪唑选自所述嘧啶并三唑选自 所述哒嗪并咪唑选自所述哒嗪并三唑选自所述三嗪并咪唑选自所述吡啶并哒嗪选自所述吡啶并吡唑选自所述吡啶并嘧啶选自所述吡啶并三嗪选自 所述嘧啶并三嗪选自
具体，例如杂环烷基选自
所述芳杂环选自
作为本发明的一种优选技术方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘；卤代烷基指烷基上至少一个氢原子被卤素取代，卤代烷氧基指烷氧基上至少一个氢原子被卤素取代，杂环烷基是指环烷基上至少一个碳原子被杂原子取代。
作为本发明的一种优选技术方案，杂原子选自氮、氧、硫，杂原子为一个或者多个。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自具有下式结构(Ia)的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4及m、n如上定义。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自具有下式结构(Ia1)或(Ia2)的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4及m、n如上定义。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其中，X1、X2、X3和X4＝CH，氢原子可以进一步被F和甲基取代；
A环选自苯环，n＝2或3，R4选自甲基、氟；
m＝2，R1选自氢、甲基、甲氧基、异丙基、-CH2CH2N(CH3)2、
R2选自异丙基；
R3选自氢。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自具有下式结构(IIa)的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4及m、n、Y如上定义。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自具有下式结构(IIa1)或(IIa2)的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
或者
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4及m、n、Y如上定义。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其中，X1、X2、X3和X4＝CH，氢原子可以进一步被F和甲基取代；
A环选自苯环，n＝2或3，R4选自甲基、氟；
m＝1或2，R1选自氢、甲基、-CH2CH2N(CH3)2、
R2选自异丙基；
R3选自氢；
Y为N-CH3。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自：
作为本发明的一种优选技术方案，所述药学上可接受的盐是指所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐与药学上可接受的酸或碱制备。
作为本发明的一种优选技术方案，所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
本发明进一步提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。
本发明进一步提供了所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为α4β7相关疾病，具体选自肠炎等病症。
为清楚起见，本文定义了在化合物的描述中所使用的通用术语。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，阻转异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，所述混合物例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体，阻转异构体等。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本发明化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如3H或14C可用于药物制剂或者体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。当构成本发明化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的试剂，可以根据通用方法转化同位素。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
进一步地，本发明的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘(2H)取代，本发明化合物氘代后，具有延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。
所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，NBu4HSO4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作进一步详细的描述，但本申请的实施方式不限于此。
相关中间体的合成
步骤A：合成(R)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯
室温下，将(R)-2-羟基-4-甲基戊酸(25.0克，189.2毫摩尔)、2,2-二甲氧基丙烷(23.7克，227.0毫摩尔)溶于甲醇(100毫升)中，加入三甲基氯硅烷(20.6毫克，189.17毫摩尔)，氮气保护，室温下反应16小时。
TLC监测，反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到18.5克无色油状(R)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯(收率：66.9％)。
步骤B：合成(R)-4-甲基-2-((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酸甲酯
冰浴下，将(R)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯(18.5克，126.6毫摩尔)、4-硝基苯磺酰氯(30.9克，139.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)中，缓慢滴加三乙胺(35.0毫升，253.2毫摩尔)，氮气保护，搅拌0.5小时，室温下反应3.0小时。
TLC监测，反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝8/1)，得到37.6克淡黄色固体(R)-4-甲基-2-((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酸甲酯(收率：89.5％)。
以下中间体参照WO2021076902A1的方法获得：
实施例lA和lB
合成(S)-3-((S)-3-环丙基-2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(1A)和(S)-3-((R)-3-环丙基-2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(1B)
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)-3-环丙基丙酸甲酯
零下76摄氏度下，向2-(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(1.50克，6.17毫摩尔)的四氢呋喃中，滴入双三甲基硅基氨基锂(7.41毫升，7.41毫摩尔)的四氢呋喃溶液，反应30分钟，加入溴甲基环丙烷(1.0克，7.41毫摩尔)，升至室温反应过夜。反应完全，倒入氯化铵溶液(30毫升)中，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)，得到313毫克白色固体2-(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)-3-环丙基丙酸甲酯(收率：87.4％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H]+＝298.07。
步骤B：合成(E)-3-环丙基-2-(4-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸甲酯
室温下，向含2-(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)-3-环丙基丙酸甲酯(313毫克，1.05毫摩尔)，(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(228毫克，1.15毫摩尔)的甲苯/水(5/1，6ml)混合液中，加入碳酸钠(222毫克，2.10毫摩尔)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(77毫克，0.11毫摩尔)，氮气置换3次，升至95摄氏度反应4小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/5)。得到271毫克淡黄色固体(E)-3-环丙基-2-(4-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸甲酯(收率：88.9％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H]+＝290.19。
步骤C：合成3-环丙基-2-(5-甲基-4-(2-氧代乙基)吡啶-2-基)丙酸甲酯
室温下，将(E)-3-环丙基-2-(4-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸甲酯(271毫克，0.93毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)反应30分钟。浓缩，残留物用碳酸氢钠溶液调pH至中性，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得250毫克3-环丙基-2-(5-甲基-4-(2-氧代乙基)吡啶-2-基)丙酸甲酯淡黄色油状粗品直接用于下一步。LC-MS:RT＝1.76min,[M+H]+＝262.17。
步骤D：合成3-环丙基-2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸甲酯
室温下，将3-环丙基-2-(5-甲基-4-(2-氧代乙基)吡啶-2-基)丙酸甲酯(250毫克，粗品)，二甲胺盐酸盐(88毫克，1.03毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(5毫升)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(591毫克，2.79毫摩尔)，室温反应3小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到132毫克淡黄色油状物3-环丙基-2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸甲酯(两步收率：48.9％)。LC-MS:RT＝1.53min,[M+H]+＝291.21。
步骤E：合成3-环丙基-2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸
室温下，将3-环丙基-2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸甲酯(132毫克，0.46毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(76毫克，1.82毫摩尔)，于室温下反应2小时。
反应结束，用2N盐酸调pH至弱酸性，浓缩得80毫克微红色固体3-环丙基-2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸(收率：63.7％)。LC-MS:RT＝1.45min,[M+H]+＝277.19。
步骤F：合成(S)-3-(3-环丙基-2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
室温下，将3-环丙基-2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酸(80毫克，0.29毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(111毫克，0.32毫摩尔)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(166毫克，0.44毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(112毫克，0.87毫摩尔)，室温反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到96毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(3-环丙基-2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率：54.7％)。LC-MS:RT＝1.92min,[M+H]+＝606.37。
步骤G：合成化合物(S)-3-(3-环丙基-2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
室温下，将(S)-3-(3-环丙基-2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(96毫克，0.16毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(27毫克，0.64毫摩尔)，室温下反应2小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(30毫升×3次)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化。先后得到(S)-3-((S)-3-环丙基-2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(1A)和39毫克白色固体(S)-3-((R)-3-环丙基-2-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(1B，收率：42.2％)。LC-MS:RT＝1.78min,[M+H]+＝578.43。
实施例2A和2B
合成(S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(2A)和(S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((R)-2-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(2B)
步骤A：合成4-溴-2-氟-5-甲基吡啶
将3-溴-2-氟-5-甲基吡啶(10.0克，52.9毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(100毫升)中并降温到-78摄氏度，滴加二异丙基氨基锂(27.8毫升，55.5毫摩尔)。反应液在-78摄氏度下搅拌2小时。反应液倒入200毫升冰水中，混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释，有机相用饱和食盐水(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得的残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得到3.5克淡黄色液体。(收率：35％)。LCMS:RT＝2.352min，[M+H]+＝190。
步骤B：合成2-(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊腈
冰浴下将4-甲基戊腈(1.1克，11.14毫摩尔)溶于甲苯(50毫升)中，缓慢滴加双(三甲基硅基)氨基钠(22.3毫升，22.28毫摩尔)。反应液在室温下搅拌半小时后滴加4-溴-2-氟-5-甲基吡啶(2.3克，11.14毫摩尔)的甲苯溶液10毫升。反应液在在室温下反应1小时。将反应液缓慢倒入冰水(20毫升)中，混合物用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得的残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得到2.5克淡黄色液体2-(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊腈(收率：84.3％)。LCMS:RT＝2.525min,[M+H]+＝267；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝12.9Hz,1H),7.61(s,1H),3.95(dd,J＝9.9,5.9Hz,1H),2.39(d,J＝10.0Hz,3H),1.96–1.81(m,2H),1.80–1.73(m,1H),1.00(dd,J＝6.3,4.2Hz,6H)。
步骤C：合成(E)-2-(4-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊腈
将(2-(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊腈(2.5克，9.52毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(40毫升)和水(8毫升)中，加入(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(2.83克，14.30毫摩尔)，碳酸钠(2.52克，23.75毫摩尔)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(0.68克，0.95毫摩尔)，氮气置换三次，然后加热90度反应过夜。将反应液用水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)稀释，混合物用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相用饱和食盐水(60毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得的残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/20-1/5)得到2.4克淡黄色油状(E)-2-(4-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊腈(收率：97.6％)。LCMS:RT＝1.987min,[M+H]+＝259；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝13.3Hz,1H),7.26(s,1H),7.11(d,J＝12.8Hz,1H),5.85(d,J＝12.8Hz,1H),3.96(ddd,J＝15.8,12.0,6.5Hz,3H),2.24(s,3H),1.86(dddd,J＝18.2,10.0,6.9,4.8Hz,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),1.00(t,J＝6.1Hz,6H)。
步骤D：合成4-甲基-2-(5-甲基-4-(2-氧乙基)吡啶-2-基)戊腈
将(E)-2-(4-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊腈(2.4克，9.28毫摩尔)溶于四氢呋喃(100毫升)中，冰浴0摄氏度下，滴加浓盐酸(90毫升)，加完自然升至室温搅拌4小时。减压浓缩除去四氢呋喃，倒入100毫升冰水中，饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝8，混合液用二氯甲烷(100毫升×2次)萃取，合并有机相用饱和食盐水(40毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得的残余物2.4克黄色油状4-甲基-2-(5-甲基-4-(2-氧乙基)吡啶-2-基)戊腈(收率：99％)，直接用于下一步。LCMS:RT＝2.037min,[M+H]+＝231。
步骤E：合成2-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊腈
将4-甲基-2-(5-甲基-4-(2-氧乙基)吡啶-2-基)戊腈(2.4克，9.28毫摩尔)溶于1，2-二氯乙烷(40毫升)中，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(2.07克，18.56毫摩尔)，室温搅拌半小时，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.36克，11.13毫摩尔)，加完室温搅拌过夜。反应液倒入水(200毫升)中，混合物用二氯甲烷(100毫升×2次)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得的残余物通过硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2-2/1)得到1.45克黄色油状物2-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊腈(收率：54.1％)。LCMS:RT＝0.785min,[M+H]+＝290。
步骤F：合成2-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊酸
将2-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊腈(920毫克，3.18毫摩尔)溶于甲醇(9毫升)和(18毫升)中，加入氢氧化钠(635毫克，15.9毫摩尔)。反应液加热至100oC搅拌过夜。将反应液降至0摄氏度，用1N盐酸调至pH 3。混合物用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1克黄色油状物2-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊酸(收率：99％)。LCMS:RT＝0.726min,[M+H]+＝309。
步骤G：合成(3S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
将2-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊酸(410毫克，1.33毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(318毫克，1.6毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(260毫克，1.6毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(320毫克，2.4毫摩尔)和(S)-3-氨基-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(238毫克，0.91毫摩尔)。反应液在室温下搅拌过夜。将反应液用水(40毫升)和乙酸乙酯(40毫升)稀释，混合物用乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得的残余物通过硅胶柱层析法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到220毫克黄色油状物(3S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率：25.9％)。LCMS:RT＝1.229min，[M+H]+＝638。
步骤H：合成(3S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
将(3S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(220毫克，0.345毫摩尔)溶于四氢呋喃(2毫升)和水(2毫升)中，冰浴下缓慢加入一水合氢氧化锂(72.5毫克，1.726毫摩尔)。加完反应液在室温下搅拌4小时。将反应液降至0摄氏度，用1N盐酸调至pH 3。混合物用乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得的残余物用反相高效液相制备色谱法和SFC拆分法得到24毫克白色固体(S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(2A)(收率：11.4％)和20毫克白色固体(S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((R)-2-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(2B)(收率：9.5％)。2A：LCMS:RT＝3.799min,[M+H]+＝611；2B：LCMS:RT＝3.766min,[M+H]+＝611；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝7.1Hz,1H),8.40(s,1H),7.49(s,1H),7.27–7.11(m,3H),7.03(t,J＝8.1Hz,1H),5.52–5.32(m,2H),4.41(dd,J＝52.6,31.5 Hz,5H),2.87(dd,J＝22.0,7.7Hz,5H),2.31(s,3H),2.23(s,3H),1.96(d,J＝4.5Hz,6H),1.79(s,1H),1.51(d,J＝6.4Hz,1H),1.25(s,1H),1.19–1.07(m,1H),0.76(dd,J＝17.4,6.4Hz,6H)。
实施例3A和3B
合成(S)-3-((S)-3-环丙基-2-(5-(2-(二甲氨基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(3A)和(S)-3-((R)-3-环丙基-2-(5-(2-(二甲氨基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(3B)
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-溴-2-羟基烟醛
室温下，将5-溴-2-甲氧基烟醛(1.25克，5.79毫摩尔)溶于乙酸(8毫升)中，加入33％的溴化氢水溶液(0.5毫升)，升至80摄氏度反应2小时。
LC-MS监测，反应结束，冷却至室温，乙酸乙酯(100毫升×2次)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(100毫升×2次)、饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得黄色油状物直接用于下一步反应。LC-MS:RT＝1.46min,[M-H]-＝201.99,199.98。
步骤B：合成5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛
室温下，将5-溴-2-羟基烟醛(1.25克，5.79毫摩尔)溶于乙腈(30毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.91毫升，11.6毫摩尔)、碳酸钾(1.44克，10.4毫摩尔)、碘甲烷(541微升，8.69毫摩尔)，室温下反应过夜。
LC-MS监测，反应结束，冷却至室温，用乙酸乙酯(100毫升×2次)萃取，合并有机相，依次用水(100毫升)、饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得黄色油状物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝95/5)，得到1.0克淡黄色油状物5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(收率：两步80.0％)。LC-MS:RT＝1.49min,[M+H]+＝216.03,218.03。
步骤C：合成5-溴-3-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
室温下，将5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(1.0克，4.63毫摩尔)溶于乙醇(19毫升)中，加入硼氢化钠(162毫克，4.28毫摩尔)，室温下反应0.5小时。
反应结束，加饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(100毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水溶液(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝95/5)，得到1.0克无色油状物5-溴-3-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(收率：99％)。LCMS:RT＝1.49min,[M+H]+＝220.08,218.08。
步骤D：合成5-溴-3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
冰水浴下，将5-溴-3-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0克，4.61毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(15.3毫升)中，加入三溴化磷(433微升，4.61毫摩尔)，加毕，升至室温反应1小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(100毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水溶液(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到958毫克白色固体5-溴-3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(收率：74.2％)。LC-MS:RT＝1.81min,[M+H]+＝281.92。
步骤E：合成2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙腈
室温下，将5-溴-3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(958毫克，3.42毫摩尔)溶于乙腈(10.0毫升)中，加入三甲基氰硅烷(856微升，6.84毫摩尔)，加毕，升至80摄氏度，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(6.84毫升，6.84毫摩尔，1.0摩尔/升)，反应15分钟。
反应结束，降至室温，用乙酸乙酯(100毫升×2次)萃取，合并有机相，依次用水(100毫升×2次)、饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝98/2)，得到500毫克淡黄色固体2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙腈(收率：64.6％)。LC-MS:RT＝1.63min,[M+H]+＝229.09,227.04。
步骤F：合成2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-3-环丙基丙腈
室温下，将2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙腈(500毫克，2.21毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(4.0毫升)中，降至零下70摄氏度，滴加双二甲硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(4.0毫升，4.0毫摩尔，1.0摩尔/升)，加毕，在该温度下反应2小时。加入溴甲基环丙烷(429微升，4.42毫摩尔)，升至室温反应1小时。
反应结束，加饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯(100毫升×2次)萃取，合并有机相，依次用水(100毫升)、饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到394毫克淡黄色油状物2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-3-环丙基丙腈(收率：63.4％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H]+＝283.12,281.11。
步骤G：合成(E)-3-环丙基-2-(5-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙腈
室温下，向含2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-3-环丙基丙腈(394毫克，1.40毫摩尔)，(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(305克，1.54毫摩尔)的甲苯/水(3/1，8毫升)混合液中，加入碳酸钠(372毫克，3.51毫摩尔)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(61毫克，0.084毫摩尔)，氮气置换3次，升至95摄氏度反应4小时。
反应结束，用乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)。得到235克淡黄色油状物(E)-3-环丙基-2-(5-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙腈(收率：61.6％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H]+＝273.22。
步骤H：合成3-环丙基-2-(1-甲基-2-氧代-5-(2-氧代乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)丙腈
室温下，将(E)-3-环丙基-2-(5-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙腈(235毫克，0.86毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(3毫升)中，加入盐酸溶液(1.0毫升，6摩尔/升)，室温下反应0.5小时。反应结束，浓缩，所得淡黄色油状物直接用于下一步反应。
步骤I：合成3-环丙基-2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙腈
室温下，向含有上述粗产物(0.86毫摩尔)的1,2-二氯乙烷(5.8毫升)中，加入二甲胺盐酸盐(141毫克，1.73毫摩尔)、三乙酰氧基硼氢化钠(366毫克，1.73毫摩尔)，室温反应过夜。反应结束，加水淬灭，二氯甲烷(100毫升)萃取，依次用水(100毫升)、饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝95/5)。得到120毫克无油状物3-环丙基-2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙腈(收率：两步51.0％)。LC-MS:RT＝1.49min,[M+H]+＝274.26。
步骤J：合成3-环丙基-2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙酸
室温下，将3-环丙基-2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙腈(110毫克，0.402毫摩尔)溶于甲醇/水(2.0/2.0毫升)混合液中，加入氢氧化钠(64毫克，1.61毫摩尔)，加热至100摄氏度反应2小时。反应完全后，加饱和氯化铵调pH至6-7，乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。LC-MS:RT＝1.47min,[M+H]+＝293.28。
步骤K：合成(S)-3-(3-环丙基-2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
室温下，向含有上述粗产物(0.402毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(140毫克，0.402毫摩尔)的乙腈(4.0毫升)中加入N-甲基咪唑(99毫克，1.21毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(226毫克，0.804毫摩尔)，加毕，室温搅拌过夜。反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝5/95)。得到40毫克无色油状物(S)-3-(3-环丙基-2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率：15.9％)。LC-MS:RT＝1.90min,[M+H]+＝622.44。
步骤L：合成(S)-3-((S)-3-环丙基-2-(5-(2-(二甲氨基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(3A)和(S)-3-((R)-3-环丙基-2-(5-(2-(二甲氨基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(3B)
室温下，将(S)-3-(3-环丙基-2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(40毫克,0.064毫摩尔)溶于甲醇/水(1.0/1.0毫升)混合液中，加入氢氧化锂一水合物(11毫克，0.26毫摩尔)。室温反应1小时。反应结束，加饱和氯化铵调pH至中性，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝5/95)得到28毫克白色泡沫状固体,所得产物用制备高效液相色谱进一步纯化，先后得3毫克白色固体(S)-3-((S)-3-环丙基-2-(5-(2-(二甲氨基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(3A，收率：15.8％)和11毫克白色固体(S)-3-((R)-3-环丙基-2-(5-(2-(二甲氨基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙酰胺基)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(3B，收率：57.0％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H]+＝594.37。
实施例4A和4B
合成(S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(4A)和(S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((R)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(4B)
步骤A：合成5-溴-3-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
冰浴下向已置换氩气的2-羟基-3-碘-5-溴吡啶(10.0克，33.3毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(100毫升)溶液中加入氢化钠(1.47克，36.7毫摩尔)和碘甲烷(4.97克，35.0毫摩尔)。将反应液升至室温反应1.5小时。将反应液冷却至0摄氏度，用水缓慢淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速色谱法纯化(流动相：乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液)得到7.2克浅黄色固体5-溴-3-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(收率：68.80％)。LCMS:RT＝1.836min，[M+H]+＝314.1。
步骤B：合成1-(叔丁基)3-甲基-2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙二酸
室温下将5-溴-3-碘-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(7.00克，22.299毫摩尔)、2-吡啶甲酸1.10克，8.919毫摩尔)碳酸铯(21.80克，66.896毫摩尔)和碘化亚铜(849毫克，4.460毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(84毫升)和N,N-二甲基甲酰胺(42毫升)的混合溶剂中。置换氩气并升至110摄氏度后，再缓慢加入丙二酸叔丁酯(7.77克，44.597毫摩尔)并搅拌2小时，重复加入共三次后搅拌反应过夜至反应完全。向反应液中加入适量水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速色谱法纯化(流动相：乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液)得到2.91克黑色油状液体1-(叔丁基)3-甲基-2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙二酸(收率：36.20％)。LCMS:RT＝1.307min，[M+H]+＝362.0。
步骤C：合成2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯
室温下将黑色油状液体1-(叔丁基)3-甲基-2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)丙二酸(4.03克，11.188毫摩尔)溶于二氯甲烷(12毫升)中，再在冰浴中加入三氟乙酸(12毫升，105.263毫摩尔)。反应液在40摄氏度下搅拌反应过夜至反应完全。加入二氯甲烷稀释，再将反应液减压浓缩，残余物通过快速色谱法纯化(流动相：乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液)得到1.86克黑色油状液体2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(收率：99.07％)。LCMS:RT＝0.987min，[M+H]+＝260.0。
步骤D：合成(S)-2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酸甲酯
室温下将2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)乙酸甲酯(1.86克，7.132毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，再加入碳酸铯(3.49克，10.698毫摩尔)以及1-碘-2-甲基丙烷(1.97克，10.698毫摩尔)。反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速色谱法纯化(流动相：乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液)得到766毫克黄色油状液体(S)-2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：33.97％)。LCMS:RT＝1.305min，[M+H]+＝318.0；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ7.98(d,1H),7.47(d,1H),3.81(t,1H),3.56(s,3H),3.42(s,3H),1.75–1.58(m,2H),1.38(dd,1H),0.86(dd,6H)。
步骤E：合成(S,E)-2-(5-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酸甲酯
室温下将(S)-2-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酸甲酯(745毫克，2.356毫摩尔)和(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(560毫克，2.827毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(6毫升)和水(1.2毫升)的混合溶剂中，再加入氟化钾(411毫克，7.068毫摩尔)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(172毫克，0.236毫摩尔)。在90摄氏度下搅拌反应3小时至反应完全。将反应液室温，反应液减压浓缩，所得的残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到493毫克黄色油状液体(S,E)-2-(5-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：68.07％)。LCMS:RT＝1.387min，[M+H]+＝308.2。
步骤F：合成(S)-4-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-5-(2-氧代乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)戊酸甲酯
冰浴下向(S,E)-2-(5-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酸甲酯(247毫克，0.804毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)和水(0.4毫升)的混合溶液中加入三氟乙酸(1.85毫升，16.22毫摩尔)。反应液在室温下搅拌2小时至反应完全。将反应液用水(10毫升)淬灭并用二氯甲烷(4毫升×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到168毫克粗品黄色油状液体目标化合物(S)-4-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-5-(2-氧代乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)戊酸甲酯(收率：74.80％)。LCMS:RT＝0.917min，[M+H]+＝280.2。
步骤G：合成(S)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酸甲酯
向(S)-4-甲基-2-(1-甲基-2-氧代-5-(2-氧代乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基)戊酸甲酯(168毫克，0.601毫摩尔)的1,2-二氯乙烷(6毫升)和四氢呋喃(0.4毫升)的混合溶液中加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(215毫克，1.928毫摩尔)，反应液在室温下搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(511毫克，2.410毫摩尔)搅拌1小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速色谱法纯化(流动相：乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液)得到180毫克黄色油状液体目标化合物(S)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：88.75％)。LCMS:RT＝0.791min，[M+H]+＝339.1。
步骤H：合成(S)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酸
向(S)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酸甲酯(310毫克，0.916毫摩尔)的水(1.2毫升)和四氢呋喃(6毫升)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(246毫克，5.863毫摩尔)，反应液在50摄氏度下搅拌3小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速色谱法纯化(流动相：乙腈/水)得到60毫克黄色油状液体目标化合物(S)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酸(收率：20.29％)。LCMS:RT＝0.777min，[M+H]+＝325.2。
步骤I：合成(S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
向(S)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酸(60毫克，0.185毫摩尔)和(S)-3-氨基-3-(2,4-二氟-2'，5,6'-三甲基-[1，1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(129毫克，0.370毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(36毫克，0.277毫摩尔)，1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(30毫克，0.222毫摩尔)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(43毫克，0.222毫摩尔)。反应液在室温下搅拌过夜至反应完全。将反应液用水(10毫升)和二氯甲烷(10毫升)稀释，混合物用二氯甲烷(10毫升×3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得的残余物用硅胶板层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯＝1)得到20毫克黄色油状液体目标化合物(S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：16.54％)。LCMS:RT＝1.024min，[M+H]+＝654.4。
步骤J：合成(S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(4A)和(S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((R)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(4B)
室温下将(S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(20毫克，0.031毫摩尔)溶于四氢呋喃(1毫升)和水(0.2毫升)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(12毫克，0.286毫摩尔)。反应液在室温下搅拌反应过夜反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，所得的残余物用反相高效液相制备色谱法纯化得到1.45毫克白色固体(S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：7.8％)(4A)和2.87毫克白色固体(S)-3-(2,4-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((R)-2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(4B)(收率：14.99％)。4A:LCMS:RT＝5.337min，[M+H]+＝626.80；4B:LCMS:RT＝5.767min，[M+H]+＝626.85；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(s,1H),7.42(d,1H),7.32(d,1H),7.22–7.19(m,1H),7.14(d,2H),7.00(t,1H),5.50(q,1H),5.22–5.03(m,1H),3.83(dd,1H),3.14–3.11(m,2H),3.08–3.04(m,2H),2.82(d,1H),2.76(dd,2H),2.68(m,1H),2.60(td,2H),2.52–2.31(m,3H),2.23(s,3H),1.95(d,6H),1.62–1.55(m,1H),1.31(dd,2H),0.78(d,3H),0.70(d,3H)。
对比例1
化合物(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(2-(二甲氨基)乙基)-2-氧代-4-三氟甲基-吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
对比例1化合物合成路线参见专利WO2021076902。
实施例5：体外人MAdCAM/α4β7整合蛋白结合抑制活性评价实验
使用含有1％BSA、1mM Cacl2、1mM MgCl2、1mM MnCl2的TBS缓冲液作为Wash buffer以及药物、抗体稀释缓冲液。96孔酶标板中添加100μL重组人MAdCAM□1 Fc嵌合物(购自R&D，6056-MC-050)的包被液，在4℃孵育过夜。随后用清洗缓冲液洗板3次，控干后，封闭液(购自R&D，DY008)封闭，37℃孵育1h。清洗缓冲液洗板3次，控干后，加入50μL的α4β7整合素蛋白(购自R&D，5397-A3-050)，并加入50μL不同浓度的2X的化合物，室温孵育2h。孵育结束，用清洗缓冲液洗涤3次，洗板控干后，采用100μL含有生物素化的anti-β7抗体(购自R&D，BAF4669)结合α4β7蛋白并室温孵育1h。用清洗缓冲液洗涤3次，洗板控干后，用100μLStreptavidin-HRP标记anti-β7抗体，室温避光孵育20min。用清洗缓冲液洗涤3次，洗板控干后，加入100 uL TMB显色，室温避光孵育20min后加入50 uL终止液，使用酶标仪在450nm波长下读取吸光值(OD450)。
计算不同浓度的化合物抑制剂：抑制率(％)＝[1-(OD450Control-OD450cpd)/OD450Control-OD450blank)]*100，其中OD450blank为无化合物和整合蛋白孔的OD450值，OD450cpd为待测化合物孔OD450值，OD450control为无化合物孔的OD450值。以化合物浓度的对数值为横坐标，抑制率为纵坐标，进行非线性回归曲线拟合，计算IC50值(Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，测试结果见表1。
表1本发明化合物对MAdCAM/α4β7整合蛋白结合抑制活性
| 化合物编号 | IC50(nM) |
| 1B | 0.16 |
| 对比例1 | 1.61 |
由表1的实验结果可知，本发明化合物对MAdCAM/α4β7整合蛋白结合具有较好的抑制活性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (18)
1.一种通式(Z)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于：
其中，R1独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)1-5N(R5)(R6)；
R5和R6独立选自氢、取代或未取代的烷基，或R5和R6一起环化形成取代或未取代的杂环烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
m为0、1、2、3或4，n为0、1、2、3、4或5；
R2选自烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基；
R3选自氢、烷基；
X1、X2、X3和X4独立地选自N、CR7；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的烷基烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
A环选自苯环、芳杂环；
R4独立地选自氢、氰基、卤素、卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、羟基、烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
B环选自其中，Y为NR8，R8独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自下式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
其中，R1独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)1-5N(R5)(R6)；
R5和R6独立选自氢、取代或未取代的烷基，或R5和R6一起环化形成取代或未取代的杂环烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
m为0、1、2、3或4，n为0、1、2、3、4或5；
R2选自烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基；
R3选自氢、烷基；
X1、X2、X3和X4独立地选自N、CR7；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的烷基烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
A环选自苯环、芳杂环；
R4独立地选自氢、氰基、卤素、卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、羟基、烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自下式(II)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
其中，R1独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)1-5N(R5)(R6)；
R5和R6独立选自氢、取代或未取代的烷基，或R5和R6一起环化形成取代或未取代的杂环烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
m为0、1、2、或3，n为0、1、2、3、4或5；
Y为NR8，R8独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基；
R2选自烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基；
R3选自氢、烷基；
X1、X2、X3和X4独立地选自N、CR7；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的烷基烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
A环选自苯环、芳杂环；
R4独立地选自氢、氰基、卤素、卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、羟基、烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，
所述烷基选自C1-6的烷基，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基；
所述烷氧基选自C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2-甲基戊氧基、1，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基；所述烷氧烷基选自C1-4的烷氧C1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述环烷基选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述芳环选自四元环、含四元环的稠环、五元环、含五元环的稠环、六元环、含六元环的稠环、联苯型芳环；所述芳杂环是指芳环上至少一个碳原子被杂原子取代。
7.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴、碘；卤代烷基指烷基上至少一个氢原子被卤素取代，卤代烷氧基指烷氧基上至少一个氢原子被卤素取代，杂环烷基是指环烷基上至少一个碳原子被杂原子取代。
8.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，杂原子选自氮、氧、硫，所述杂原子为一个或者多个。
9.根据权利要求2所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自具有下式结构(Ia)的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4及m、n如上定义。
10.根据权利要求2或9所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自具有下式结构(Ia1)或(Ia2)的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4及m、n如上定义。
11.根据权利要求2、9或10所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，
其中，X1、X2、X3和X4＝CH，氢原子可以进一步被F和甲基取代；
A环选自苯环，n＝2或3，R4选自甲基、氟；
m＝2，R1选自氢、甲基、-CH2CH2N(CH3)2、
R2选自异丙基；
R3选自氢。
12.根据权利要求3所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自具有下式结构(IIa)的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4及m、n、Y如上定义。
13.根据权利要求3或12所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自具有下式结构(IIa1)或(IIa2)的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
或者
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4及m、n、Y如上定义。
14.根据权利要求3、12或13所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，
其中，X1、X2、X3和X4＝CH，氢原子可以进一步被F和甲基取代；
A环选自苯环，n＝2或3，R4选自甲基、氟；
m＝1或2，R1选自氢、甲基、-CH2CH2N(CH3)2、
R2选自异丙基；
R3选自氢；
Y为N-CH3。
15.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自：
16.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐与药学上可接受的酸或碱制备。
17.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1-16任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。
18.权利要求1-16任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为α4β7相关疾病，具体选自肠炎等病症。
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