CN113387894B - 1-n-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

1-n-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种结构式如式Ⅰ所示的1‑N‑苯乙腈基氨基‑三氮唑和嘧啶衍生物。其中，R1为嘧啶或1,2,4三氮唑；R2选自‑R‑F、
Figure DDA0003127392170000011
Figure DDA0003127392170000012
中的任一种，其中，R为C1‑6饱和烷基、C1‑6的饱和烷氧基或‑(OCH2CH2)n‑中的任一种；R3、R4各自独立的选自氢、氟、氰基、硝基、溴、C1‑8的饱和烷氧基或(OCH2CH2)n‑中的任一种，且R3和R4中不同时为相同的基团，并且R3和R4中的至少一个为含有氟基的基团，n为1‑6的整数。基于本发明的衍生物制备的显像剂与已报道的芳香化酶显像剂相比，对芳香化酶具有更高的亲和力和特异性。

Description

1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及医学影像材料和药物化学技术领域，具体涉及一种1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
芳香化酶是CYP19基因的产物，是一种催化雄激素转变为雌激素的限速酶。其主要分布在人和其它哺乳动物的某些组织和细胞中，如：脑、骨髓、肌肉、精子、脂肪、肾上腺组织、脂肪组织及其间质细胞、睾丸间质细胞、卵巢颗粒细胞和黄体细胞等。在不同部位的芳香化酶可以催化不同底物的转化，能够产生具有不同活性的雌激素，发挥其生理或病理功能，雌激素依赖性疾病的发生和发展有直接的关联。
在脑内，芳香化酶主要分布在下丘脑和边缘系统的神经元内，其催化产物雌激素与脑的发育、再生密切相关，可以影响脑的性别分化并能够产生神经营养和神经保护作用，以及调节脑的认知、学习和记忆的功能。尽管有研究表明芳香化酶、雌激素与脑功能、中枢神经系统疾病之间存在重要关联，例如：雌激素对早期的阿尔茨海默病患者有一定的治疗作用；雌激素的缺失可能是帕金森病发病的一个重要因素；雌雄激素紊乱可能诱发抑郁症等，但雌激素在神经系统、情感障碍等疾病中的发挥的具体作用机理的尚不清楚，而明确作用机理是治疗、诊断及预后的重要基础。体内芳香化酶的表达水平和活性对雌激素的水平有直接的决定性影响，因此，通过定量研究芳香化酶的表达水平、其相应的分布部位以及动态变化的水平，就可以更好的研究芳香化酶、雌激素与脑功能之间的关系，有利于揭示雌激素依赖性疾病的发生和发展，利于明确雌激素与疾病之间的作用机理，为相应疾病的诊断、治疗和预后监测提供可靠的依据。因此，研究芳香化酶显像剂对芳香化酶相关疾病的诊断具有重要作用。
当前已报道的芳香化酶显像剂的是11C-Vorozole，其在啮齿类动物、灵长类动物和人类中的作用已经得到了充分的研究。但该化合物半衰期短、标记合成条件复杂，与芳香化酶的在体结合速度慢、体内稳定差，代谢产物干扰信噪比，不利于临床运用。而新报道的18F-FVOZ标记易产生异构体，体内具有一定的脱氟现象。因此，18F标记的芳香化酶显像剂仍需进一步突破。
发明内容
为了克服现有靶向芳香化酶显像剂的不足，本发明以芳香化酶抑制剂YM-511为基础构架，引入不同类型的侧链，结合构效关系分析和分子对接，得到一系列新型的18F的1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物。
本发明的目的之一在于，提供一类高亲和芳香化酶的1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物。该类化合物与芳香化酶具有高亲和力，属于诊断和治疗芳香化酶相关疾病的全新化合物，其结构式如式Ⅰ所示的化合物，
Figure GDA0003717772400000021
其中，R1为嘧啶或1,2,4三氮唑；
R2选自-R-F、
Figure GDA0003717772400000022
中的任一种，其中，R为C1-6饱和烷基、C1-6的饱和烷氧基或-(OCH2CH2)n-中的任一种；R3、R4各自独立的选自氢、氟、氰基、硝基、溴、C1-8的饱和烷氧基或(OCH2CH2)n-中的任一种，且R3和R4中不同时为相同的基团，并且R3和R4中的至少一个为含有氟基的基团，n为1-6的整数。
在根据本发明的一个实施方案中，F为19F或18F。
在根据本发明的一个实施方案中，1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物选自4-((2-氟乙基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈、
4-((((6-氟吡啶-3-基)甲基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)胺)苄腈、
4-((((6-氟吡啶-3-基)甲基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈、
4-(((4-氰基苯基)(嘧啶-5-基)氨基)甲基)-2-氟苄腈、
4-(((4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)-2-氟苄腈、
4-((((1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈、
4-((4-溴-3-(2-氟乙氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈、
4-((4-溴-3-(2-氟乙氧基)苄基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈、
4-((4-(3-氟丙基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈或
4-((((1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈中的任一种。
本发明还提供了上述1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物的制备方法，包括：
1)将式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物于有机溶剂中混合均匀，发生亲电取代反应，使-R2基团取代-NH-基团中的H，反应完成后除去有机溶剂，即得式Ⅰ化合物的粗产物；
Figure GDA0003717772400000031
2)将粗产物纯化即得终产物；
其中，R1为嘧啶或1,2,4三氮唑；
R2选自-R-F、
Figure GDA0003717772400000032
中的任一种，其中，R为C1-6饱和烷基、C1-6的饱和烷氧基或-(OCH2CH2)n-中的任一种；R3、R4各自独立的选自氢、氟、氰基、硝基、溴、C1-8的饱和烷氧基或(OCH2CH2)n-中的任一种，且R3和R4中不同时为相同的基团，并且R3和R4中的至少一个为含有氟基的基团，n为1-6的整数。
在根据本发明的一个实施方案中，所述纯化包括萃取和层析。
在根据本发明的一个实施方案中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯-饱和食盐水或二氯甲烷-水。
在根据本发明的一个实施方案中，所述层析中流动相为体积比为1：1-2的石油醚-乙酸乙酯，或者体积比为10：1的二氯甲烷-甲醇。
本发明的另一方面提供了上述1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物在制备芳香化酶PET类显像剂中的应用。
本发明还提供了一种芳香酶PET类显像剂，其包含上述的1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物；优选地，所述1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物中F为18F。
本发明进一步提供了一种用于诊断芳香化酶相关疾病的诊断试剂，其包含上述的1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物或芳香酶PET类显像剂；优选地，所述芳香化酶相关疾病或阿尔茨海默病(AD)或乳腺癌。
本发明的上述技术方案的有益效果如下：
本发明设计并合成了一系列1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物，与已报道的芳香化酶显像剂相比，本发明报道的显像剂对芳香化酶具有更高的亲和力和特异性，且其在体内药代动力学性能良好，可应用于芳香化酶相关疾病的诊断。与11C-Vorozole相比，本专利发明的18F标记的靶向芳香化酶的显像剂，具有半衰期较长，合成条件简单，适用于临床应用和长距离运输的优点。
附图说明
图1为根据本发明实施例实例13制备得到的1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物的自显影图。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述。
实施例1 4-((2-氟乙基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈
结构式如下：
Figure GDA0003717772400000041
合成路线如下：
Figure GDA0003717772400000051
4-((2-氟乙基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈
取250mL圆底烧瓶，加入20mL的DMF，依次加入4-(嘧啶-5-基氨基)苄腈(0.1g，0.0005mol)、碳酸钾(0.14g，0.001mol)、1-溴-2-氟乙烷(0.062g，0.0005mol)。室温下反应12h。后处理：乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，取有机相并旋干溶剂，拌样，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到产物BIBD-00150.09g，产率74％。HRMS calcd for；C13H11FN4242.0968found,243.0268[M+H]+。
实施例2 4-(((6-氟吡啶-3-基)甲基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)胺)苄腈
结构式如下：
Figure GDA0003717772400000052
合成路线如下：
Figure GDA0003717772400000053
4-(((6-氟吡啶-3-基)甲基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)胺)苄腈
取50mL圆底烧瓶，加入20mL的无水乙腈，依次加入((4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈(0.52g,0.0028mol)、5-(溴甲基)-2-氟吡啶(0.519g,0.0028mol)和N，N-二异丙基乙胺(1mL,0.0058mol)。80℃回流反应12h。后处理：旋干溶剂，二氯甲烷和水萃取，取有机相旋干拌样，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到产物0.59g，产率72％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.85(s,1H),8.17(s,1H),7.95(t,J＝9.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(d,J＝9.0Hz,1H),5.13(s,2H).HRMS calcdfor；C15H11FN6 294.1029found,295.2036[M+H]+。
实施例3 4-(((6-氟吡啶-3-基)甲基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈
结构式如下：
Figure GDA0003717772400000061
合成路线如下：
Figure GDA0003717772400000062
4-(((6-氟吡啶-3-基)甲基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈
取50mL圆底烧瓶，加入20mL的无水乙腈，依次加入4-(嘧啶-5-基氨基)苄腈(0.1g,0.5mmol)、5-(溴甲基)-2-氟吡啶(0.096g,0.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1mL,5.8mol)。80℃回流反应12h。后处理：旋干溶剂，二氯甲烷和水萃取，取有机相旋干拌样，柱层析，得到产物0.125g，产率82％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.62(s,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝5.7Hz,4H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),5.01(s,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ164.88,162.48,161.60,154.53,152.26,149.45,146.15,145.95,140.60,139.62,139.52,134.01,129.53,129.47,118.76,117.66,110.41,109.91,104.57,77.57,77.15,76.72,52.86.HRMS calcd for；C17H12FN5 305.1077 found,306.1029[M+H]+。
实施例4 4-(((4-氰基苯基)(嘧啶-5-基)氨基)甲基)-2-氟苄腈
结构式如下：
Figure GDA0003717772400000071
合成路线如下：
Figure GDA0003717772400000072
4-(((4-氰基苯基)(嘧啶-5-基)氨基)甲基)-2-氟苄腈
取250mL圆底烧瓶，加入20mL的DMF，依次加入4-(嘧啶-5-基氨基)苄腈(0.1g，0.5mmol)、碳酸钾(0.14g，1mmol)、4-(溴甲基)-2-氟苄腈(0.19g，0.5mmol)。后处理：乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，取有机相并旋干溶剂，拌样，柱层析纯化得到产物0.114g，产率69％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.85(s,2H),8.18(s,1H),7.95(td,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.80(d,J＝9.0Hz,1H),5.13(s,2H).HRMS calcd for；C19H12FN5 329.1077found,330.1289[M+H]+。
实施例5 4-(((4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)-2-氟苄腈
结构式如下：
Figure GDA0003717772400000081
合成路线如下：
Figure GDA0003717772400000082
4-(((4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)-2-氟苄腈
取50mL圆底烧瓶，加入20mL的无水乙腈，依次加入4-((4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈(0.1g，0.00055mol)、4-(溴甲基)-2-氟苄腈(0.098g，0.00055mol)和N，N-二异丙基乙胺(1mL，0.0058mol)。80℃回流反应12h。后处理：旋干溶剂，二氯甲烷和水萃取，取有机相旋干拌样，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。得到产物0.131g，产率75％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.96(s,2H),7.93(t,J＝7.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,2H),7.67–7.49(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.9Hz,2H),5.22(s,2H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ170.77,164.66,161.21,152.60,151.43,145.17,145.06,143.74,134.71,134.42,125.45,125.41,119.37,116.46,116.19,114.25,114.03,103.61,100.15,99.95,60.20.HRMS calcd for；C17H11FN6 318.1029 found,319.1256[M+H]+。
实施例6 4-(((1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈
结构式如下：
Figure GDA0003717772400000091
合成路线如下：
Figure GDA0003717772400000092
4-((((1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈
取250mL圆底烧瓶，加入20mL的DMF，依次加入4-(丙-2-炔-1-基(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈(0.95g，4.27mmol)、叠氮氟乙烷(0.38g,4.27mmol)、抗坏血酸钠(0.85g,4.27mmol)、硫酸铜(1.06g，4.27mmol)。室温下反应0.5h。后处理：乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，取有机相并旋干溶剂，拌样，柱层析纯化得到产物1.07g，产率80.5％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝76.1Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,3H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),5.10(s,2H),4.94–4.79(m,1H),4.70(t,J＝4.4Hz,2H),4.61(t,J＝4.4Hz,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ154.22,152.51,149.45,143.26,133.91,123.01,119.03,117.86,104.27,82.53,80.24,77.47,77.04,76.62,51.85,50.84,50.58,47.61.HRMScalcd for；C14H13FN8 312.1247 found,313.2684[M+H]+。
实施例7 4-(((1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈
结构式如下：
Figure GDA0003717772400000101
合成路线如下：
Figure GDA0003717772400000102
4-(丙-2-炔-1-基(嘧啶-5-基)氨基)苄腈
取250mL圆底烧瓶，加入20mL的DMF，依次加入4-(嘧啶-5-基氨基)苄腈(0.55g,2.8mmol)、碳酸钾(0.66g,12.5mmol)、3-溴丙-1-炔(0.8g,5.8mmol)。室温下反应12h。后处理：乙酸乙酯和饱和食盐水水萃取，取有机相并旋干溶剂，拌样，柱层析纯化得到产物0.388g，产率83％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.70(s,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),4.48(s,2H),2.39(s,1H).HRMS calcd for；C14H10N4 234.0905found,235.2431[M+H]+。
4-((((1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈
取250mL圆底烧瓶，加入20mL的DMF，依次加入4-(丙-2-炔-1-基(嘧啶-5-基)氨基)苄腈(1g，4.27mmol)、叠氮氟乙烷(0.38g,4.27mmol)、抗坏血酸钠(0.85g,4.27mmol)硫酸铜(1.06g，4.27mmol)。室温下反应0.5h。后处理：乙酸乙酯和饱和食盐水水萃取，取有机相并旋干溶剂，拌样，柱层析纯化得到产物1.09g，产率79％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,2H),7.71(s,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),6.68(d,J＝8.7Hz,2H),5.07(s,2H),4.93–4.77(m,1H),4.76–4.58(m,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.51,149.67,140.90,133.95,124.29,118.60,113.47,104.95,82.49,80.20,50.88,50.61,48.98,36.45.HRMS calcd for C16H14FN7 323.1295；found,324.2356[M+H]+。
实施例8 4-((4-溴-3-(2-氟乙氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈
结构式如下：
Figure GDA0003717772400000111
合成路线如下：
Figure GDA0003717772400000112
1-溴-4-(溴甲基)-2-(2-氟乙氧基)苯
取50mL圆底烧瓶，将2-溴-5-(羟甲基)苯酚(0.1g，0.4mmol)溶于20mL DMF中，加入碳酸钾(0.28g，2mmol)搅拌30min，加入1-溴-2-氟乙烷(0.063g，0.5mmol)，反应过夜。后处理：乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，取有机相并旋干溶剂，拌样，柱层析纯化得到产物0.074g，产率75％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),4.98–4.83(m,1H),4.79–4.70(m,1H),4.65(s,2H),4.46–4.29(m,1H),4.29–4.16(m,1H).HRMS calcd for；C9H10BrFO2 247.9848 found,248.4236[M+H]+。
4-((4-溴-3-(2-氟乙氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈
取250mL圆底烧瓶，加入20mL的DMF，依次加入1-溴-4-(溴甲基)-2-(2-氟乙氧基)苯(0.74g,2.4mmol)、碳酸钾(1g,7.2mmol)、4-((4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈(0.44g,2.4mmol)。室温下反应12h。
后处理：乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，取有机相并旋干溶剂，拌样，柱层析纯化得到产物0.82g，产率82.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(s,2H),7.61-7.52(m,3H),6.79-6.68(m,4H),4.86(s,3H),4.70(s,1H),4.30–4.14(m,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ155.75,150.23,142.64,134.41,134.15,130.72,128.83,122.10,118.41,113.67,105.61,83.04,80.76,77.47,77.04,76.62,68.95,68.68,58.01.HRMS calcd for；C18H15BrFN5O 415.0444 found,416.1256[M+H]+。
实施例9 4-((4-溴-3-(2-氟乙氧基)苄基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈
结构式如下：
Figure GDA0003717772400000121
合成路线如下：
Figure GDA0003717772400000131
1-溴-4-(溴甲基)-2-(2-氟乙氧基)苯
取50mL圆底烧瓶，将2-溴-5-(羟甲基)苯酚(0.1g，0.4mmol)溶于20mLDMF中，加入碳酸钾(0.28g，2mmol)搅拌30min，加入1-溴-2-氟乙烷(0.063g，0.5mmol)，反应过夜。
后处理：乙酸乙酯和饱和食盐水水萃取，取有机相并旋干溶剂，拌样，柱层析纯化得到产物0.074g，产率75％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),4.98–4.83(m,1H),4.79–4.70(m,1H),4.65(s,2H),4.46–4.29(m,1H),4.29–4.16(m,1H).HRMS calcd for；C9H10BrFO2 247.9848 found,248.8563[M+H]+。
4-((4-溴-3-(2-氟乙氧基)苄基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈
取250mL圆底烧瓶，加入20mL的DMF，依次加入1-溴-4-(溴甲基)-2-(2-氟乙氧基)苯(0.74g,0.0024mol)、碳酸钾(1g,0.0072mol)、4-(嘧啶-5-基氨基)苄腈(0.47g,0.0024mol)。室温下反应12h。
后处理：乙酸乙酯和饱和食盐水水萃取，取有机相并旋干溶剂，拌样，柱层析纯化得到产物0.83g，产率81.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.66(s,2H),7.54(t,J＝8.6Hz,3H),7.00(d,J＝8.6Hz,2H),6.81(d,J＝11.6Hz,2H),5.00(s,2H),4.92–4.80(m,1H),4.75–4.63(m,1H),4.33–4.22(m,1H),4.22–4.11(m,1H).HRMS calcd for；C20H16BrFN4O 426.0492 found,463.1298[M+H]+。
实施例10 4-((4-(3-氟丙基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈
结构式如下：
Figure GDA0003717772400000141
合成路线如下：
Figure GDA0003717772400000142
甲基2-(4-(((4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
取250mL圆底烧瓶，加入20mL的DMF，依次加入4-((4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈(0.34g,1.7mmol)、碳酸钾(0.47g,3.4mmol)、2-(4-(氯甲基)苯基)乙酸甲酯(0.32g,1.7mmol)。室温下反应12h。
后处理：乙酸乙酯和饱和食盐水水萃取，取有机相并旋干溶剂，拌样，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)，得到产物0.46g，产率73％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.25(q,J＝8.1Hz,2H),6.74(d,J＝8.9Hz,1H),5.06(s,2H),3.67(s,1H),3.61(s,2H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ172.06,151.96,143.78,134.63,134.38,133.80,130.11,128.77,119.48,114.11,103.27,57.46,52.14,40.83,40.56,40.28,40.15,40.00,39.72,39.44,39.17.HRMS calcd for；C19H17N5O2 347.1382 found,348.2345[M+H]+。
4-((4-(2-羟乙基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈
取250mL圆底烧瓶，将甲基2-(4-((((4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.5g，1.4mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，冰浴下缓慢滴加LiAlH4(0.066g，1.7mmol)反应0.5h。
后处理：旋蒸拌样，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到产物100mg，产率77％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(s,2H),7.61(d,J＝8.9Hz,2H),7.20-7.12(m,4H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),4.86(s,2H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),1.92–1.80(m,2H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ152.07,143.81,142.44,134.37,132.33,129.03,128.86,119.20,114.11,103.21,60.45,57.64,48.69,40.80,40.52,40.24,39.96,39.69,39.41,39.13,34.59,31.70.HRMS calcd for；C18H17N5O 319.1433 found,320.4236[M+H]+。
3-(4-(((4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基)丙基4-甲基苯磺酸酯
取50mL圆底烧瓶，将4-((4-(3-羟丙基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈(0.1g，0.0003mol)溶于20mL无水二氯甲烷中，冰浴下加入对甲苯磺酰氯(0.285g，0.0015mol)，三乙胺(0.227g，0.0015mol)，4-二甲氨基吡啶(0.0036g，0.0000 3mol)，反应过夜。
后处理：水洗后旋干拌样，柱层析纯化得到产物1.07g，产率73％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(s,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝9.0Hz,2H),7.37(d,J＝7.9Hz,2H),7.10(s,4H),6.68(d,J＝9.0Hz,2H),5.60(d,J＝7.0Hz,2H),4.86(s,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),2.46(s,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ150.46,142.66,142.41,134.10,131.09,129.48,128.34,118.61,113.41,104.99,83.75,81.76,77.44,77.02,76.60,57.96,31.91,31.65,30.97.HRMS calcd for；C26H25N5O3S 487.1678 found,488.2634[M+H]+。
4-((4-(3-氟丙基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈
取50mL的圆底烧瓶，将化合物3-(4-((((4-氰基苯基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)甲基)苯基)丙基4-甲基苯磺酸酯(0.02g，0.4mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，缓慢滴加0.5mL的三氟乙酸，50℃反应4h。
后处理：用氮气吹干三氟乙酸后，旋蒸得到产物0.01g，产率77％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(s,2H),7.61(d,J＝8.9Hz,2H),7.28-7.13(m,4H),6.70(d,J＝8.9Hz,2H),4.88(s,2H),4.53(t,J＝5.8Hz,1H),4.38(t,J＝5.8Hz,1H),2.76(t,J＝7.7Hz,2H),2.07-1.99(m,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ150.47,144.84,142.68,141.66,134.08,131.30,129.88,129.43,128.38,127.89,113.43,107.93,105.13,69.34,67.68,57.90,31.14,30.25,29.14,23.90,21.62.HRMS calcd for；C19H18FN5 335.1546found,336.2543[M+H]+。
实施例11Binding实验
实验步骤：
竞争结合抑制试验反应体系的最终体积为2mL，在12×75mm的硼酸玻璃管中进行的。用pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液，使用放射性配体[125I]YM511与实例1～10竞争CYP19蛋白，非特异性结合由7μM的letrozole来定，室温孵育60min后将反应终止，然后通过细胞收集器和滤纸将结合的配体和自由配体分离。滤纸用冰冷的缓冲液(含20mM Tris-HCl，pH＝7.4)洗两次，滤纸的放射性计数在γ计数器，每组实验重复4次。
竞争实验数据使用Graphpad Prism进行分析，获得半数抑制浓度(IC50)值，结果如表1所示。由表1可以看出，实施例对芳香化酶均有较高的亲和性。
表1[125I]YM511与人CYP19(芳香化酶)结合的半数抑制浓度(IC50)
Figure GDA0003717772400000161
Figure GDA0003717772400000171
实施例12 4-((4-溴-3-(2-(氟-18F)乙氧基)苄基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈
结构式如下：
Figure GDA0003717772400000172
标记路线如下：
Figure GDA0003717772400000173
取含有[18F]的H2 18O溶液通过QMA柱，[18F]F-被吸附在QMA柱上。吸取1mL K222/K2CO3溶液通过QMA柱，将被吸附的[18F-]从柱上洗脱至反应管。取合适活度的淋洗液在80℃、氮气吹扫下蒸发至干燥。向反应管中加入1mL无水乙腈蒸发至干燥，并且重复蒸干过程3次，可以得到干燥的[18F-]F-/K222/K2CO3络合物，加盖密封后冷却络合物。用1mL DMSO溶解1mg标记前体，涡旋混匀后加入到上述干燥且冷却的络合物中。在80℃下反应10min，反应结束后冷却反应液。向冷却的反应液中加入9mL水进行稀释，稀释后的溶液用Oasis固相萃取柱纯化中间体，并且用10mL水冲洗上述Oasis固相萃取柱，最后用1mL乙醇淋洗该小柱，得到反应产物。使用Radio-HPLC测定RCP。
实验结果：
经过HPLC分析(色谱柱：Phenomenex Gemini C18(4.6mm×150mm，5μm)，甲醇：水＝50％：50％，流速：1mL/min)，目标化合物为出峰时间13min。
实施例13 4-((4-溴-3-(2-(氟-18F)乙氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈
Figure GDA0003717772400000181
实验步骤参考实施例13，目标化合物出峰时间为15.2min。
实施例14稳定性实验
实验步骤：
标记完成后吹走大部分乙醇，取4mCi(小于20μL)探针加入400μL血浆中，混匀，37℃孵育，在不同的时间点(5，30，60，120分钟)分别取出90μL血浆，加入90μL乙腈，涡旋2min，离心5min。HPLC分析上清液。对照组用PBS与实验组同时进行，其余步骤一致。
结果表明实施例12和13均性质稳定，没有变质。
实施例15生物分布及阻断实验
在异氟烷麻醉条件下，将含有10μCi放射性化合物的0.2mL的生理盐水注入大鼠体内。到一定的时间点以后通过麻醉下行心脏切除术将大鼠处死。感兴趣的器官被移除，称重，以γ计数器(Perkin Elmer,USA)测定放射性计数。每个器官测得放射活性(衰减矫正)和初始剂量的1％的比值再除以器官的重量(％dose/g)为最终该器官的生物分布数值。然后采用竞争药物YM511(2mg/kg)，预处理大鼠，考察目标化合物对芳香化酶的靶向性。
实验结果如表2所示，可以看出实施例12和13对芳香化酶具有特异性。
表2：实施例12和13的生物分布值
Figure GDA0003717772400000182
实施例16生物分布及阻断实验
将麻醉下的雌性的SD大鼠(200-220g)分别经股静脉注射0.5毫升含有0.4-0.5mCi实例13的生理盐水。在注射后60分时通过麻醉下心脏切除术处死大鼠。脑被迅速移出，放置在冰冻介质Tissue-Tek OCT(Sakura,Japan)中，并在干冰丙酮浴中冷冻。当温度达到-20℃并均衡后,在冰冻切片机(Bright Instrument,UK)上进行厚度为25μm的连续切片，融化贴在在有明胶涂层的显微镜载玻片上，室温风干。然后将组织切片和磷光屏(GE healthcare,UK)置于放射自显影盒内曝光2h。图像是通过Typhoon FLA 7000成像系统(GEhealthcare,UK)获得。由图1可以看出，实施例13在杏仁核的聚集与文献所报道的一致，说明实施例13能够靶向结合芳香化酶。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶18F衍生物，其特征在于，选自4-((4-溴-3-(2-氟乙氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈和4-((4-溴-3-(2-氟乙氧基)苄基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈中的任一种；所述4-((4-溴-3-(2-氟乙氧基)苄基)(4H-1,2,4-三唑-4-基)氨基)苄腈和4-((4-溴-3-(2-氟乙氧基)苄基)(嘧啶-5-基)氨基)苄腈中的氟为18F。
2.一种芳香酶PET类显像剂，其特征在于，包含如权利要求1所述的1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶18F衍生物。
3.一种用于诊断芳香化酶相关疾病的诊断试剂，其特征在于，包含如权利要求1所述的1-N-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶18F衍生物，或者是如权利要求2所述的芳香酶PET类显像剂。
4.如权利要求3所述的诊断试剂，其特征在于，所述芳香化酶相关疾病为阿尔茨海默病(AD)或乳腺癌。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1069974A (zh) * 1991-09-02 1993-03-17 山之内制药株式会社 三唑基取代的叔胺化合物及其盐
CN1079962A (zh) * 1992-04-28 1993-12-29 山之内制药株式会社 新型取代叔胺化合物及其盐
WO2011002096A1 (ja) * 2009-07-03 2011-01-06 独立行政法人理化学研究所 Ｐｅｔ用標識化合物
CN102596919A (zh) * 2009-08-24 2012-07-18 斯特里克斯有限公司 芳香酶抑制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1069974A (zh) * 1991-09-02 1993-03-17 山之内制药株式会社 三唑基取代的叔胺化合物及其盐
CN1079962A (zh) * 1992-04-28 1993-12-29 山之内制药株式会社 新型取代叔胺化合物及其盐
WO2011002096A1 (ja) * 2009-07-03 2011-01-06 独立行政法人理化学研究所 Ｐｅｔ用標識化合物
CN102596919A (zh) * 2009-08-24 2012-07-18 斯特里克斯有限公司 芳香酶抑制剂

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
4-(((4-Iodophenyl)methyl)-4H-1,2,4-triazol-4-ylamino)-benzonitrile: A Potential Imaging Agent for Aromatase;Song, Jin 等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20161002;第59卷(第20期);9370-9380 *
Dual Aromatase-Steroid Sulfatase Inhibitors;Woo, L. W. Lawrence 等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20070620;第50卷(第15期);3540-3560 *
Pharmacological characterization of 18F-labeled vorozole analogs;Hall Hakan 等;《J. Label Compd. Radiopharm》;20121120;第55卷;484-490 *
Studies on aromatase inhibitors IV. Synthesis and biological evaluation of N,N-Disubstituted-5-aminopyrimidine derivatives;Okada, Minoru 等;《Chemical & Pharmaceutical Bulletin》;19970831;第45卷(第8期);1293-1299 *
Synthesis and structure-activity relationship studies of derivatives of the dual aromatase-sulfatase inhibitor 4-{[(4-cyanophenyl)(4H-1,2,4-triazol-4- yl)amino]methyl}phenyl sulfamate;Woo, L. W. Lawrence 等;《ChemMedChem》;20130311;第8卷(第5期);779-799 *

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