KR20140060466A - 진단적 영상화를 위한 방사성표지된 아미노산 - Google Patents

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안드레 뮐러
헤리베르트 슈미트-빌리흐
티모 슈텔펠트
게오르크 케트츄하우
토마스 브룸비
키이스 그라함
루쯔 레만
요르마 하스펠트
마르틴 크뤼거
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Abstract

본 발명은 18F에 의한 표지화에 적합한 신규 화합물, 및 상응하는 18F 표지된 화합물 자체, 이들의 19F-플루오르화 유사체 및 참조 표준으로서의 그의 용도, 그러한 화합물의 제조 방법, 그러한 화합물을 포함하는 조성물, 그러한 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트, 및 그러한 화합물, 조성물 또는 키트의 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의한 진단적 영상화를 위한 용도와 관련된다.

Description

진단적 영상화를 위한 방사성표지된 아미노산 {RADIOLABELED AMINO ACIDS FOR DIAGNOSTIC IMAGING}
발명의 분야
본 발명은 18F-표지화에 적합한 신규 화합물, 및 상응하는 18F-표지된 화합물, 이들의 19F-플루오르화 유사체 및 참조 표준으로서의 그의 용도, 18F-표지된 화합물의 제조 방법, 19F-플루오르화 유사체의 제조 방법, 그러한 화합물 및/또는 유사체를 포함하는 조성물, 그러한 화합물 및/또는 유사체를 포함하는 키트, 및 18F-표지된 화합물의 증식성 질환, 예컨대 종양의 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화를 위한 용도와 관련된다.
분자 영상화는 종양학, 신경학 및 심장학 분야에서 대부분의 통상적인 방법들보다 더 조기에 질환 진행 또는 치료 효과를 검출하는 잠재력을 갖는다. 광학 영상화 및 MRI로서 개발된 바 있는 몇몇 유망한 분자 영상화 기술 중 PET는 그의 높은 감도, 및 정량적 및 동역학적 데이터를 제공하는 능력 때문에 약물 개발에 있어 특히 관심 받는 기술이다.
예를 들어, 양전자 방출 동위원소는 탄소, 요오드, 플루오르, 질소, 및 산소를 포함한다. 이들 동위원소는 표적 화합물 내 그의 비-방사성 대응부를 대체하여 생물학적으로 기능하고 및 PET 영상화를 위한 원래 분자와 화학적으로 동일한 추적자를 생산할 수 있거나, 또는 상기 대응부에 부착되어 각각의 모 이펙터 분자와 비슷한 유사체를 제공할 수 있다. 이들 동위원소 중 18F는 진단적 추적자의 제조 및 생화학적 과정의 후속 연구를 허용하는 그의 상대적으로 긴 반감기 (110 분)로 인해 가장 편리한 표지화 동위원소이다. 게다가, 그의 높은 β+ 수율 및 낮은 β+ 에너지 (635 keV)도 또한 이점이 된다.
18F-플루오르화 반응은 질환, 예를 들어 고형 종양 또는 뇌의 질환을 표적화하고 시각화하는 생체내 영상화 작용제로서 사용되는 18F-표지된 방사성제약에 있어서 매우 중요하다. 18F-표지된 방사성제약을 사용하는데 있어서 매우 중요한 기술적 목표는, 18F 동위원소가 한편으로는 임상적 용도에 유리한 약 110 분의 반감기를 갖지만 다른 한편으로는 그러한 화합물의 생산 과정이 매우 어려운 사실로 인하여, 방사성 화합물의 신속한 제조 및 투여이다.
질환의 PET 영상화에 대한 최선의 공지된 실시예는 2-[18F]플루오로데옥시글루코스 ([18F]FDG)이며, 이는 가장 널리 사용되는 PET 방사성제약이다 (문헌 [J Nucl Med (1978), 19: 1154-1161]).
그러나, 다수의 함정(pitfalls) 및 인공물(artifacts)이 FDG 영상화에 속하는 것으로 생각되고 FDG 증가에 따라 전세계적 경험으로서 더욱 계속해서 드러난다. 근육, 갈색 지방 조직, 골수, 요로, 및 장에서의 변질된 FDG 흡수는 유의한 비율의 환자에서 근원적인 악성 병소 또는 유사 악성 병변을 숨길 수 있는 것으로 입증되었다 (문헌 [Seminars in Nuclear Medicine, 40, 283 (2010)]). PET가 악성종양을 검출하는 감도높은 도구임에도 불구하고, FDG 흡수는 종양 특이적이지 않다. 그것은 또한 건강한 조직에서 또는 염증 또는 외상후 손상과 같은 양성 질환에서 또한 발견될 수 있고, 암으로 오인될 수 있다. 경험있는 핵의학 의사는 대부분 악성 FDG 흡수를 비-악성 FDG 흡수와 구별해내지만, 일부 결과는 여전히 모호할 수 있다 (문헌 [Euro. Radio., 16, 1054 (2006)]).
FDG 사용시 해석상의 함정이 가장 흔한 영역은 활성 골격 근육에서의 흡수와 관련된다. 많은 양성 상태들은 가양성 해석의 가능성을 야기하는 FDG의 높은 축적을 유발할 수 있다. 그러한 함정은 소화관, 갑상선, 골격 근육, 심근, 골수, 및 비뇨생식관에서의 가변적인 생리학적 FDG 흡수, 및 치유중인 골, 림프절, 관절, 감염 부위, 및 감염에 대한 국소적 반응 및 무균 염증성 반응의 경우에서의 양성 병리학적 FDG 흡수를 내포한다. 많은 경우에, FDG 흡수의 이러한 생리학적 변이 및 양성 병리학적 요인은 특이적으로 인식되고 적절하게 분류될 수 있고; 다른 경우, 예컨대 염증 또는 감염에 대한 림프절의 반응에서, 국소적인 FDG 흡수는 비-특이적이다 (문헌 [J. Nucl. Med. Tech. 33, 145 (2005), Radiographics, 19, 61 (1999), Seminars in Nuclear Medicine, 34, 122 (2004); 34, 56 (2004), J. Nucl. Med. 45, 695 (2004)]).
FDG의 이러한 한계의 적어도 일부를 극복하기 위하여, 강화한 당분해를 넘어서 종양 대사의 다른 순응(adaptations)이 종양에 대하여 개선된 PET 영상화 작용제를 제공하도록 활용될 필요가 있다. 종양은 일반적으로 극심한 조건의 산화적 스트레스를 종종 감당해야만 한다. 아미노산 L-시스테인 및 트리펩티드 글루타티온 (GSH)과 같은 분자를 함유하는 티올은 이러한 조건을 극복하는 주요 세포 성분이며 반응성 산소 종 (ROS) 및 다른 친전자체, 예컨대 화학요법제의 해독을 위해 소모된다. 따라서, GSH 및 그의 전구체의 지속적인 공급이 세포 생존에 매우 중요하며, 종양 성장에 선택적 장점을 제공한다. L-시스테인은 스스로 반응성 산소 종 스캐빈저로서 핵심적인 역할을 하고, GSH 생합성을 위한 비율-제한적 빌딩 블록이다. 혈액에는, 산화된 이량체 L-시스틴이 지배적인 형태이고 L-시스테인의 이용가능성은 제한적이다. 그러나, L-시스틴은 시스틴 / 글루타메이트 교환기 xCT (SLC7A11)를 통해 세포에 효율적으로 제공될 수 있다. 후속적으로 L-시스틴은 세포 내부에서 환원되어 2개 분자의 L-시스테인을 수득한다. 많은 종양에서 증가된 xCT 발현이 발견된다. xCT 수송체는 1980년도에 반나이(Bannai)와 키타무라(Kitamura)에 의해 처음으로 인간 섬유모세포에서 Na+-비의존성이고, L-시스틴 및 L-글루타메이트에 대해 고도로 친화성인 수송체로서 기재되었다 (문헌 [J. Biol. Chem. 255 (1980) 2372-2376]). 그것은 음이온성 아미노산의 이형화학(heteromeric) 아미노산 수송체이고, L-시스틴의 주요 수송체이다 (문헌 [Pflugers Arch 442 (2001) 286-296, Pflugers Arch 447 (2004) 532-542]). xCT 수송체는 내부로 향하는 수송에 대하여 그의 천연 기질 L-시스틴과 L-글루타메이트를 식별할 수 없음을 인식하는 것이 중요하다 (문헌 [Neuropharmacology 46 (2004) 273-284]). xCT 수송체를 표적화하는 방사성표지된 아미노산 유도체는 이전에 기재되어왔다. [18F]플루오로알킬- 및 [18F]플루오로알콕실- 치환된 글루탐산 유도체는 WO2008052788, WO2009141091, WO2009141090에 개시되어 있다. 추가로, WO2009141090은 플루오로벤질- 및 플루오로피리딜메틸- 치환된 글루탐산 유도체를 포함한다.
한 예로써, 4-(3-[18F]플루오로프로필)글루탐산은 종양 영상화를 위한 유망한 작용제임이 알려졌다 (WO2009141091, 실시예 4). 누드 마우스에 함유된 A549 종양에서의 생물학적 분배 연구는 매우 우수한 종양 표적화를 입증하였고 (주사 후 1 시간에서 1.6 % ID/g), 신장 (주사 후 30 분에서 6.4 % ID/g) 및 췌장 (주사 후 30 분에서 8.5 % ID/g)은 추적자 흡수가 최고인 비-종양 기관인 것으로 나타났다. 더불어, 18F 표지된 글루탐산 유도체, 또한 18F 표지된 시스틴 유도체는 종양에서 xCT 활성을 표적하는 잠재력에 관하여 조사되었다 (WO2010125068). 그러나, L-시스틴의 흡수는 종양 환경에서 전형적으로 발견되는 것과 같이 낮은 pH에서 적게 흡수되도록 pH 의존적이라는 것은 널리 공지되어 있다. 대조적으로, xCT를 통한 글루타메이트 및 그의 유도체의 흡수는 pH에 비의존적이다 (문헌 [J Biol Chem 256 (1981) 5770-5772]).
18F 동위원소의 약 110 분의 반감기로 인해, 18F 방사성제약은 일일 생산을 요구한다. 그러한 방사성추적자의 성공적인 통상 사용를 위한 핵심 요인은 한편으로는 견실하고(robust) 높은 수율의 방사성합성이며, 방사화학적 순도, 특정한 활성 및 부산물을 결정하는 믿을만하고 빠른 분석 방법이다. 널리 인정받는 분석 방법은 방사성검출기 및 UV-검출기를 사용하는 액체 크로마토그래피 (예를 들어 HPLC, UPLC)를 포함한다.
현재까지 기재된 대부분의 유망한 18F 표지된 xCT 기질의 문제점은 UV 검출기에 의한 표준 검출을 가능하게 하는 발색단(chromophor)의 부재이다. 특이적인 활성 또는 부산물의 존재를 측정하기 위하여, 예를 들어 OPA, ACCQ, Fmoc, 닌히드린 시약을 사용하는 유도체화 방법 (예를 들어 전-칼럼 유도체화, 후-칼럼 유도체화)이 사용될 수 있다. 그러나, 방사성제약 조성물의 단순한 직접 분석이 유리할 것이다.
해결하려는 과제
증식성 질환, 예컨대 종양의 검출을 위한 PET 영상화 작용제는
- 높은 종양 흡수 및 체류를 갖고;
- 비-종양 조직에서 흡수되지 않거나 소량 흡수되고;
- 예를 들어 종양 대 염증에 관하여, 개선된 특이성을 제공하고;
- 방사성제약의 안전하고 단순한 방출을 위한 표준 품질의 제어 방법이 포함된 광범위 용도를 가능하게 하는 단순하고 견실한 방식으로 합성될 필요가 있다.
현재까지 기재된 xCT 수송체 시스템의 18F 표지된 기질은 적절한 또는 우수한 종양 흡수를 나타냈으나,
- 비-종양 조직 (예를 들어 췌장, 신장)에서도 또한 체류하는 것으로 나타났고/났거나,
- 특이적인 활성의 결정 및 비-방사성 (및 비-UV 활성) 부산물의 검출을 위한 특별한 분석 방법을 요구한다.
본원에 기재된 신규한 화합물은 특이적인 xCT 수송체 기질이다 (참조 실시예 71). 신규한 방사성표지된 유도체 (예컨대 [18F]-1, [18F]-12, [18F]-41 및 [18F]-52)는 건강한 조직에서의 순조로운 제거(clearance) 및 낮은 흡수로 인해 크게 대조적으로 높은 종양 흡수 및 체류를 보인다. 현재까지 종양 영상화에 사용된 FDG와 대조적으로, 본원에 기재된 화합물은 염증성 병변에서의 감소된 흡수 및 개선된 제거(washout)를 입증한다 (실시예 80을 참조한다).
본원에 기재된 화합물의 또 다른 특징은 본 발명의 화합물의 화학 구조 내에 있는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 잔기의 발색단으로 인해 상대적으로 단순하고 간단한 분석 방법의 사용 가능성이다.
개요
본 발명은 하기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 신규한 화합물을 제공한다.
Figure pct00001
더불어 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이들의 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기의 제약상 허용되는 염, 이들의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물 및 임의로 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 또는 부형제의 방사성제약 조성물을 제공한다.
화학식 III 및 화학식 VI의 화합물은 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 유리 산, 유리-염기 및 쯔비터이온을 포함하는 본 화합물의 모든 형태는 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다. 아미노기 및 카르복실기 둘 다를 함유하는 화합물은 그의 쯔비터이온성 형태와 흔히 평형하게 존재한다는 것은 당업계에 널리 공지되어있다. 따라서, 본원의 도처에 기재된, 예를 들어 아미노기 및 카르복실기 둘 다를 함유하는, 임의의 화합물은 그의 상응하는 쯔비터이온에 대한 언급을 또한 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
직접 방법:
Figure pct00002
- 화학식 I의 화합물을 18F 방사성표지화하여 화학식 II의 화합물을 얻음, 및
- 화학식 II의 화합물의 보호기를 절단하여 화학식 III의 화합물을 얻음.
간접 방법:
Figure pct00003
- 화학식 IV의 화합물을 18F 방사성표지된 빌딩 블록과 반응시킴, 및
- 임의로, 보호기를 절단하여 화학식 III의 화합물을 얻음.
본 발명은 또한 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
방법 1:
- 화학식 I의 화합물을 19F 플루오르화하여 화학식 V의 화합물을 수득함,
- 화학식 V의 화합물의 보호기를 절단하여 화학식 VI의 화합물을 수득함.
방법 2:
- 화학식 IV의 화합물을 19F 플루오르 시약 또는 19F 플루오르화 빌딩 블록과 반응시킴,
- 임의로, 보호기를 절단함.
상세한 설명
본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 카르복실 보호기이고,
R2는 카르복실 보호기이고,
R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
X는
a) CH2,
b) CH2-CH2,
c) CH2-CH2-CH2, 및
d) CH2-CH2-CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
R5는
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R6은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R7은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
LG는 이탈기이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 카르복실 보호기이고,
R2는 카르복실 보호기이고,
R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
X는
a) CH2,
b) CH2-CH2, 및
c) CH2-CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
R5는
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R6은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R7은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
LG는 이탈기이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 카르복실 보호기이고,
R2는 카르복실 보호기이고,
R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
X는
a) CH2, 및
b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
R5는
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R6은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R7은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
LG는 이탈기이다.
발명의 바람직한 특징 및 그의 실시양태:
바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐로부터 선택된 카르복실-보호기이다.
더 바람직하게는, R1은
a) 메틸,
b) 에틸, 및
c) tert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, R1은 tert-부틸이다.
바람직하게는, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐로부터 선택된 카르복실-보호기이다.
더 바람직하게는, R2는
a) 메틸,
b) 에틸, 및
c) tert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, R2는 tert-부틸이다.
바람직하게는, R1 및 R2는 동일하다.
바람직하게는, R3은 수소 또는 아민-보호기이다.
아민-보호기는 바람직하게는 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (트리틸) 또는 메톡시페닐 디페닐메틸 (MMT)이다.
바람직하게는 R3은
a) 수소,
b) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
c) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는 R3은
a) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
b) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R4는 수소 또는 아민-보호기이다.
아민-보호기는 바람직하게는 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (트리틸) 또는 메톡시페닐 디페닐메틸 (MMT)이다.
바람직하게는 R4는
a) 수소,
b) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
c) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는 R4는
a) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
b) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
추가로, R3 및 R4는 임의로 아민-보호기를 형성하여 결과적으로, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일 (프탈이미도) 또는 아지도기인 NR3R4가 된다.
바람직하게는, R3은 수소이고, 및 R4는 아민 보호기이다.
더 바람직하게는, R3은 수소이고, 및 R4는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다.
더 바람직하게는, R3은 수소이고, 및 R4는 트리페닐메틸 (트리틸)이다.
바람직하게는, R3 및 R4는 절대 동시에 수소가 아니다.
바람직하게는, X는 CH2 또는 CH2-CH2이다.
더 바람직하게는, X는 CH2이다.
더 바람직하게는, X는 CH2-CH2이다.
바람직하게는 A는 C1-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, A는 C1-C3 알킬렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 메틸렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 에틸렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 프로필렌이다.
바람직하게는, Q는 페닐렌, 트리아졸릴렌 또는 피리딜렌이다.
바람직하게는, Q는 페닐렌 또는 피리딜렌이다.
더 바람직하게는, Q는 페닐렌이다.
더 바람직하게는, Q는 피리딜렌 또는 트리아졸릴렌이다.
더 바람직하게는, Q는 피리딜렌이다.
더욱 더 바람직하게는, Q는 다음에 정의된 바와 같은 피리딜렌이다:
Figure pct00007
.
1*은 A로의 결합 위치를 나타내고, 2*는 L로의 결합 위치를 나타낸다.
바람직하게는, L은
a) C2-C6 알킬렌,
b) C2-C6 알킬렌-O*,
c) C2-C6 알킬렌-N*H,
d) C3-C6 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 C2-C6 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 C3-C6 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 C3-C6 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 C4-C6 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
더 바람직하게는, L은
a) 프로필렌,
b) 프로필렌-O*,
c) 에틸렌-O*,
d) 프로필렌-N*H,
e) 시클로부틸렌-O*,
f)
Figure pct00008
g)
Figure pct00009
, 및
h)
Figure pct00010
을 포함하는 군으로부터 선택된다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고, #은 LG로의 결합 위치를 나타낸다.
L이 알킬렌인 경우, L은 바람직하게는 C1 알킬렌 또는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, L은 에틸렌 및 프로필렌으로부터 선택된 C2-C3 알킬렌이다.
바람직하게는, L은 프로필렌이다.
바람직하게는, L은 에틸렌이다.
바람직하게는, L은 메틸렌이다.
L이 알킬렌-O*인 경우, L은 바람직하게는 C1 알킬렌-O* (메틸렌-O*) 또는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌-O*이다. 더 바람직하게는, L은 에틸렌-O* 및 프로필렌-O*로부터 선택된 C2-C3 알킬렌-O*이다.
바람직하게는, L은 프로필렌-O*이다.
바람직하게는, L은 에틸렌-O*이다.
바람직하게는, L은 메틸렌-O*이다.
L이 알킬렌-N*H인 경우, L은 바람직하게는 C1 알킬렌-N*H 또는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌-N*H이다. 더 바람직하게는, L은 에틸렌-N*H 및 프로필렌-N*H로부터 선택된 C2-C3 알킬렌-N*H이다.
바람직하게는, L은 프로필렌-N*H이다.
바람직하게는, L은 에틸렌-N*H이다.
바람직하게는, L은 메틸렌-N*H이다.
"알킬렌"은 1개 내지 6개, 바람직하게는 1개 내지 3개 또는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 2가 쇄, 예를 들어 및 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 나타낸다. 바람직하게는, 알킬렌은 C1 알킬렌 또는 C2-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, 알킬렌은 C2-C3 알킬렌 또는 C4-C6 알킬렌이다.
C2-C6 알킬렌-O* 및 C2-C6 알킬렌-NH*에도 동일하게 적용된다.
"시클로알킬렌"은 3개 내지 8개, 바람직하게는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 원자의 지환족 2가 기, 예를 들어 및 바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 및 시클로헥실렌을 나타낸다.
L이 시클로알킬렌-O*인 경우, L은 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬렌-O*, 예컨대 시클로프로필렌-O*, 시클로부틸렌-O*, 시클로펜틸렌-O* 또는 시클로헥실렌-O*이다.
바람직하게는, L은
Figure pct00011
이다.
#은 LG로의 결합 위치를 나타낸다.
L이 (R5-O)-치환된 C2-C6 알킬렌, (R5-O)-치환된 C3-C6 알킬렌-O*, (R6- O),(R7-O)-이치환된 C3-C6 알킬렌, 또는 (R6-O),(R7-O)-이치환된 C4-C6 알킬렌-O*인 경우, L은 바람직하게는 1개 또는 2개의 보호된 또는 비보호된 히드록실기를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
바람직하게는, L은
Figure pct00012
로부터 선택된 (R5-O)-치환된 C3-C6 알킬렌-O*이다.
바람직하게는, L은
Figure pct00013
로부터 선택된 (R6-O),(R7-O)-이치환된 C4-C6 알킬렌-O*이다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고, #은 LG로의 결합 위치를 나타낸다.
바람직하게는, R5는 히드록실 보호기이다.
바람직하게는, R6 및 R7은 히드록실 보호기이다.
추가로, R6 및 R7은 임의로 함께 1-디올 보호기를 형성한다.
바람직하게는, 히드록실 보호기는 t-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 알릴, 트리틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 테트라히드로피라닐, 트리알킬실릴; 벤조일, 아세틸, 및 페닐아세틸의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 히드록실 보호기는 t-부틸이다.
바람직하게는 LG는
a) 술포네이트 이탈기, 및
b) 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되는 이탈기이다.
더 바람직하게는 LG는
a) 메틸술포닐옥시,
b) (4-메틸페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, LG는 메틸술포닐옥시이다.
더욱 더 바람직하게는, LG는 (4-메틸페닐)술포닐옥시이다.
화학식 I의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 및/또는 바람직한 특징의 조합에 의해 정의된다.
제1 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-1의 화합물로서 정의되며, 표 A의 구조를 참조한다.
제2 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-2의 화합물로서 정의되며, 표 A의 구조를 참조한다.
제3 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-3의 화합물로서 정의되며, 표 A의 구조를 참조한다.
제4 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-4의 화합물로서 정의되며, 표 A의 구조를 참조한다.
제5 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-1, 화학식 I-2, 화학식 I-3 및 화학식 I-4의 단일 이성질체, 또는 그의 2종 이상의 입체이성질체의 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물을 포함하는 임의의 혼합물을 포함하는 것으로 정의된다.
상기 개시된 바와 같은 바람직한 특징은 본원에서 모든 실시양태에 대하여 포함된다.
표 A: 화학식 I 입체이성질체
Figure pct00014
뿐만 아니라, 화학식 I-1, 화학식 I-2, 화학식 I-3, 및 화학식 I-4의 화합물은 이들의 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기의 제약상 허용되는 염, 이들의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드 및 용매화물, 및 임의로 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 또는 부형제를 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}글루타메이트이다:
Figure pct00015
.
또 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-(토실옥시)프로폭시]벤질}글루타메이트이다:
Figure pct00016
.
또 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-(토실옥시)프로필]벤질}글루타메이트이다:
Figure pct00017
.
또 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-(토실옥시)프로필]아미노}벤질)글루타메이트이다:
Figure pct00018
.
또 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-(토실옥시)시클로부틸]옥시}벤질)글루타메이트이다:
Figure pct00019
.
또 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[(1-히드록시-3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}프로판-2-일)옥시]벤질}글루타메이트이다:
Figure pct00020
.
또 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[2-(토실옥시)에톡시]페닐}프로필)글루타메이트이다:
Figure pct00021
.
또 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[3-(토실옥시)프로필]페닐}프로필)글루타메이트이다:
Figure pct00022
.
또 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}헥산디오에이트이다:
Figure pct00023
.
또 다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({5-[3-(토실옥시)프로필]피리딘-2-일}메틸)-글루타메이트이다:
Figure pct00024
.
더 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}-L-글루타메이트이다:
Figure pct00025
.
또 다른 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-(토실옥시)프로폭시]벤질}-L-글루타메이트이다:
Figure pct00026
.
또 다른 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-(토실옥시)프로필]벤질}-L-글루타메이트이다:
Figure pct00027
.
또 다른 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-(토실옥시)프로필]아미노}벤질)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00028
.
또 다른 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{트랜스-[3-(토실옥시)시클로부틸]옥시}벤질)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00029
.
또 다른 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[2-(토실옥시)에톡시]페닐}프로필)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00030
.
또 다른 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[3-(토실옥시)프로필]페닐}프로필)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00031
.
또 다른 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}-헥산디오에이트이다:
Figure pct00032
.
또 다른 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}-헥산디오에이트이다:
Figure pct00033
.
또 다른 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({5-[3-(토실옥시)프로필]피리딘-2-일}메틸)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00034
.
본 발명의 제2 측면은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00035
상기 식에서,
X는
a) CH2,
b) CH2-CH2,
c) CH2-CH2-CH2, 및
d) CH2-CH2-CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L1은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) 모노히드록시알킬렌,
f) 모노히드록시알킬렌-O*,
g) 디히드록시알킬렌,
h) 디히드록시알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00036
상기 식에서,
X는
a) CH2,
b) CH2-CH2, 및
c) CH2-CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L1은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) 모노히드록시알킬렌,
f) 모노히드록시알킬렌-O*,
g) 디히드록시알킬렌,
h) 디히드록시알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00037
상기 식에서,
X는
a) CH2, 및
b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L1은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) 모노히드록시알킬렌,
f) 모노히드록시알킬렌-O*,
g) 디히드록시알킬렌,
h) 디히드록시알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
발명의 바람직한 특징 및 그의 실시양태:
바람직하게는, X는 CH2 또는 CH2-CH2이다.
더 바람직하게는, X는 CH2이다.
더 바람직하게는, X는 CH2-CH2이다.
바람직하게는, A는 C1-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, A는 C1-C3 알킬렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 메틸렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 에틸렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 프로필렌이다.
바람직하게는, Q는 페닐렌, 트리아졸릴렌 또는 피리딜렌이다.
바람직하게는, Q는 페닐렌 또는 피리딜렌이다.
더 바람직하게는, Q는 페닐렌이다.
더 바람직하게는, Q는 피리딜렌 또는 트리아졸릴렌이다.
더 바람직하게는, Q는 피리딜렌이다.
더욱 더 바람직하게는, Q는 다음에 정의된 바와 같은 피리딜렌이다:
Figure pct00038
.
1*은 A로의 결합 위치를 나타내고, 2*는 L1으로의 결합 위치를 나타낸다.
바람직하게는, L1은
a) C2-C6 알킬렌,
b) C2-C6 알킬렌-O*,
c) C2-C6 알킬렌-N*H,
d) C3-C6 시클로알킬렌-O*,
e) 모노히드록시 C2-C6 알킬렌,
f) 모노히드록시 C3-C6 알킬렌-O*,
g) 디히드록시 C3-C6 알킬렌,
h) 디히드록시 C4-C6 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
더 바람직하게는, L1은
a) 프로필렌,
b) 프로필렌-O*,
c) 에틸렌-O*,
d) 프로필렌-N*H,
e) 시클로부틸렌-O*,
f)
Figure pct00039
g)
Figure pct00040
, 및
h)
Figure pct00041
을 포함하는 군으로부터 선택된다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고, #은 18F로의 결합 위치를 나타낸다.
L1이 알킬렌인 경우, L1은 바람직하게는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, L1은 에틸렌 및 프로필렌으로부터 선택된 C2-C3 알킬렌이다.
바람직하게는, L1은 프로필렌이다.
바람직하게는, L1은 에틸렌이다.
바람직하게는, L1은 메틸렌이다.
L1이 알킬렌-O*인 경우, L1은 바람직하게는 C1 알킬렌-O* (메틸렌-O*) 또는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌-O*이다. 더 바람직하게는, L1은 에틸렌-O* 및 프로필렌-O*로부터 선택된 C2-C3 알킬렌-O*이다.
바람직하게는, L1은 프로필렌-O*이다.
바람직하게는, L1은 에틸렌-O*이다.
바람직하게는, L1은 메틸렌-O*이다.
L1이 알킬렌-N*H인 경우, L1은 바람직하게는 C1 알킬렌-N*H 또는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌-N*H이다. 더 바람직하게는, L1은 에틸렌-N*H 및 프로필렌-N*H로부터 선택된 C2-C3 알킬렌-N*H이다.
바람직하게는, L1은 프로필렌-N*H이다.
바람직하게는, L1은 에틸렌-N*H이다.
바람직하게는, L1은 메틸렌-N*H이다.
"알킬렌"은 1개 내지 6개, 바람직하게는 1개 내지 3개 또는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 2가 쇄, 예를 들어 및 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 나타낸다. 바람직하게는, 알킬렌은 C1 알킬렌 또는 C2-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, 알킬렌은 C2-C3 알킬렌 또는 C4-C6 알킬렌이다.
C2-C6 알킬렌-O* 및 C2-C6 알킬렌-NH*에도 동일하게 적용된다.
"시클로알킬렌"은 3개 내지 8개, 바람직하게는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 원자의 지환족 2가 기, 예를 들어 및 바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 및 시클로헥실렌을 나타낸다.
L1이 시클로알킬렌-O*인 경우, L1은 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬렌-O*, 예컨대 시클로프로필렌-O*, 시클로부틸렌-O*, 시클로펜틸렌-O* 또는 시클로헥실렌-O*이다.
바람직하게는, L1은
Figure pct00042
이다.
#은 18F로의 결합 위치를 나타낸다.
L1이 모노히드록시 C2-C6 알킬렌, 모노히드록시 C3-C6 알킬렌-O*, 디히드록시 C3-C6 알킬렌, 또는 디히드록시 C4-C6 알킬렌-O*인 경우, L1은 바람직하게는 1개 또는 2개의 히드록실기를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
바람직하게는, L1은
Figure pct00043
로부터 선택된 모노히드록시 C3-C6 알킬렌-O*이다.
바람직하게는, L1은
Figure pct00044
로부터 선택된 디히드록시 C4-C6 알킬렌-O*이다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고, #은 18F로의 결합 위치를 나타낸다.
화학식 III의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 및/또는 바람직한 특징의 조합에 의해 정의된다.
제1 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-1의 화합물로서 정의되며, 표 B의 구조를 참조한다.
제2 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-2의 화합물로서 정의되며, 표 B의 구조를 참조한다.
제3 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-3의 화합물로서 정의되며, 표 B의 구조를 참조한다.
제4 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-4의 화합물로서 정의되며, 표 B의 구조를 참조한다.
제5 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-1, 화학식 III-2, 화학식 III-3 및 화학식 III-4의 단일 이성질체, 또는 그의 2종 이상의 입체이성질체의 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물을 포함하는 임의의 혼합물을 포함하는 것으로 정의된다.
상기 개시된 바와 같은 바람직한 특징은 본원에서 모든 실시양태에 대하여 포함된다.
표 B: 화학식 III 입체이성질체
Figure pct00045
뿐만 아니라, 화학식 III-1, 화학식 III-2, 화학식 III-3, 및 화학식 III-4의 화합물은 이들의 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기의 제약상 허용되는 염, 이들의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드 및 용매화물, 및 임의로 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 또는 부형제를 포함한다.
화학식 III의 화합물은 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 유리 산, 유리-염기 및 쯔비터이온을 포함하는 본 화합물의 모든 형태는 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다. 아미노기 및 카르복실기 둘 다를 함유하는 화합물은 그의 쯔비터이온성 형태와 흔히 평형하게 존재한다는 것은 당업계에 널리 공지되어있다. 따라서, 본원의 도처에 기재된, 예를 들어 아미노기 및 카르복실기 둘 다를 함유하는, 임의의 화합물은 그의 상응하는 쯔비터이온에 대한 언급을 또한 포함한다.
바람직한 화학식 III의 화합물은 4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]글루탐산이다:
Figure pct00046
.
또 다른 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-[4-(3-[18F]플루오로프로폭시)벤질]글루탐산이다:
Figure pct00047
.
또 다른 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-[4-(3-[18F]플루오로프로필)벤질]글루탐산이다:
Figure pct00048
.
또 다른 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-{4-[(3-[18F]플루오로프로필)아미노]벤질}글루탐산이다:
Figure pct00049
.
또 다른 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-{4-[(3-[18F]플루오로시클로부틸)옥시]벤질}글루탐산이다:
Figure pct00050
.
또 다른 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-{3-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]프로필}글루탐산이다:
Figure pct00051
.
또 다른 바람직한 화학식 III의 화합물은 2-아미노-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00052
.
더 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]-L-글루탐산이다:
Figure pct00053
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-[4-(3-[18F]플루오로프로폭시)벤질]-L-글루탐산이다:
Figure pct00054
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-[4-(3-[18F]플루오로프로필)벤질]-L-글루탐산이다:
Figure pct00055
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-{4-[(3-[18F]플루오로프로필)아미노]벤질}-L-글루탐산이다:
Figure pct00056
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-{4-[(시스-3-[18F]플루오로시클로부틸)옥시]벤질}-L-글루탐산이다:
Figure pct00057
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (4S)-4-{3-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]프로필}-L-글루탐산이다:
Figure pct00058
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (2S)-2-아미노-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00059
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (2R)-2-아미노-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00060
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (4-{[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-L-글루탐산이다:
Figure pct00061
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (2S)-2-아미노-5-{[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}헥산디오산이다:
Figure pct00062
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-{[5-(2-[18F]플루오로에톡시)-1-옥시도피리딘-2-일]메틸}-L-글루탐산이다:
Figure pct00063
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (2S)-2-아미노-5-{2-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}헥산디오산이다:
Figure pct00064
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (2S)-2-아미노-5-[4-([18F]플루오로메톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00065
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (2S,5R)-2-아미노-5-[4-([18F]플루오로메톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00066
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (2S,5S)-2-아미노-5-[4-([18F]플루오로메톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00067
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)-3-히드록시벤질]-L-글루탐산이다:
Figure pct00068
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (4S)-4-{4-[(18F)플루오로메톡시]벤질}-L-글루탐산이다:
Figure pct00069
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (4R)-4-{4-[(18F)플루오로메톡시]벤질}-L-글루탐산이다:
Figure pct00070
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (2S)-2-아미노-5-(4-{[2-(18F)플루오로에틸]아미노}벤질)헥산디오산이다:
Figure pct00071
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (2S)-2-아미노-5-(4-{[(2S,3R)-4-(18F)플루오로-2,3-디히드록시부틸]옥시}벤질)헥산디오산이다:
Figure pct00072
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-({6-[2-(18F)플루오로에톡시]피리딘-3-일}메틸)-L-글루탐산이다:
Figure pct00073
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-(4-{[(2S,3R)-4-(18F)플루오로-2,3-디히드록시부틸]옥시}벤질)-L-글루탐산이다:
Figure pct00074
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-(4-{[1-(18F)플루오로-3-히드록시프로판-2-일]옥시}벤질)-L-글루탐산이다:
Figure pct00075
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-({1-[2-(18F)플루오로에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-L-글루탐산이다:
Figure pct00076
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (2S,5R)-2-아미노-5-[4-([18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00077
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 (2S,5S)-2-아미노-5-[4-([18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00078
.
또 다른 더 바람직한 화학식 III의 화합물은 4-{4-[(18F)플루오로메틸]벤질}-L-글루탐산이다:
Figure pct00079
.
본 발명의 제3 측면은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00080
상기 식에서,
R1은 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R2는 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
X는
a) CH2,
b) CH2-CH2,
c) CH2-CH2-CH2, 및
d) CH2-CH2-CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
R5는
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R6은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R7은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00081
상기 식에서,
R1은 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R2는 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
X는
a) CH2,
b) CH2-CH2, 및
c) CH2-CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
R5는
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R6은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R7은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00082
상기 식에서,
R1은 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R2는 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
X는
a) CH2, 및
b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
R5는
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R6은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R7은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이다.
발명의 바람직한 특징 및 그의 실시양태:
바람직하게는, R1은 카르복실-보호기이다.
카르복실-보호기는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐로부터 선택된다.
더 바람직하게는, R1은
a) 메틸,
b) 에틸, 및
c) tert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, R1은 tert-부틸이다.
바람직하게는, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는, R1은
a) 수소,
b) 메틸,
c) 에틸, 및
d) tert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R2는 카르복실-보호기이다.
카르복실-보호기는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐로부터 선택된다.
더 바람직하게는, R2는
a) 메틸,
b) 에틸, 및
c) tert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, R2는 tert-부틸이다.
바람직하게는, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는, R2는
a) 수소,
b) 메틸,
c) 에틸, 및
d) tert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R1 및 R2는 둘 다 카르복실 보호기이다.
바람직하게는, R3은 수소 또는 아민-보호기이다.
아민-보호기는 바람직하게는 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (트리틸) 또는 메톡시페닐 디페닐메틸 (MMT)이다.
바람직하게는 R3은
a) 수소,
b) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
c) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는 R3은
a) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
b) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군은로부터 선택된다.
바람직하게는, R4는 수소 또는 아민-보호기이다.
아민-보호기는 바람직하게는 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (트리틸) 또는 메톡시페닐 디페닐메틸 (MMT)이다.
바람직하게는 R4는
a) 수소,
b) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
c) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는 R4는
a) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
b) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
추가로, R3 및 R4는 임의로 아민-보호기를 형성하여 결과적으로, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일 (프탈이미도) 또는 아지도기인 NR3R4가 된다.
바람직하게는, R3은 수소이고 R4는 아민 보호기이다.
더 바람직하게는, R3은 수소이고, 및 R4는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다.
더 바람직하게는, R3은 수소이고, 및 R4는 트리페닐메틸 (트리틸)이다.
바람직하게는, R3 및 R4는 절대 동시에 수소가 아니다.
바람직하게는, R1 및 R2는 둘 다 카르복실 보호기이고, R3은 수소이고, R4 는 아민 보호기이다.
바람직하게는, X는 CH2 또는 CH2-CH2이다.
더 바람직하게는, X는 CH2이다.
더 바람직하게는, X는 CH2-CH2이다.
바람직하게는 A는 C1-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, A는 C1-C3 알킬렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 메틸렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 에틸렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 프로필렌이다.
바람직하게는, Q는 페닐렌, 트리아졸릴렌 또는 피리딜렌이다.
바람직하게는, Q는 페닐렌 또는 피리딜렌이다.
더 바람직하게는, Q는 페닐렌이다.
더 바람직하게는, Q는 피리딜렌 또는 트리아졸릴렌이다.
더 바람직하게는, Q는 피리딜렌이다.
더욱 더 바람직하게는, Q는 다음에 정의된 바와 같은 피리딜렌이다:
Figure pct00083
.
1*은 A로의 결합 위치를 나타내고, 2*는 L로의 결합 위치를 나타낸다.
바람직하게는, L은
a) C2-C6 알킬렌,
b) C2-C6 알킬렌-O*,
c) C2-C6 알킬렌-N*H,
d) C3-C6 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 C2-C6 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 C3-C6 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 C3-C6 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 C4-C6 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
더 바람직하게는, L은
a) 프로필렌,
b) 프로필렌-O*,
c) 에틸렌-O*,
d) 프로필렌-N*H,
e) 시클로부틸렌-O*,
f)
Figure pct00084
g)
Figure pct00085
, 및
h)
Figure pct00086
을 포함하는 군으로부터 선택된다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고, #은 18F로의 결합 위치를 나타낸다.
L이 알킬렌인 경우, L은 바람직하게는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, L은 에틸렌 및 프로필렌으로부터 선택된 C2-C3 알킬렌이다.
바람직하게는, L은 프로필렌이다.
바람직하게는, L은 에틸렌이다.
바람직하게는, L은 메틸렌이다.
L이 알킬렌-O*인 경우, L은 바람직하게는 C1 알킬렌-O* (메틸렌-O*) 또는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌-O*이다. 더 바람직하게는, L은 에틸렌-O* 및 프로필렌-O*로부터 선택된 C2-C3 알킬렌-O*이다.
바람직하게는, L은 프로필렌-O*이다.
바람직하게는, L은 에틸렌-O*이다.
바람직하게는, L은 메틸렌-O*이다.
L이 알킬렌-N*H인 경우, L은 바람직하게는 C1 알킬렌-N*H 또는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌-N*H이다. 더 바람직하게는, L은 에틸렌-N*H 및 프로필렌-N*H로부터 선택된 C2-C3 알킬렌-N*H이다.
바람직하게는, L은 프로필렌-N*H이다.
바람직하게는, L은 에틸렌-N*H이다.
바람직하게는, L은 메틸렌-N*H이다.
"알킬렌"은 1개 내지 6개, 바람직하게는 1개 내지 3개 또는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 2가 쇄, 예를 들어 및 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 나타낸다. 바람직하게는, 알킬렌은 C1 알킬렌 또는 C2-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, 알킬렌은 C2-C3 알킬렌 또는 C4-C6 알킬렌이다.
C2-C6 알킬렌-O* 및 C2-C6 알킬렌-NH*에도 동일하게 적용된다.
"시클로알킬렌"은 3개 내지 8개, 바람직하게는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 원자의 지환족 2가 기, 예를 들어 및 바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 및 시클로헥실렌을 나타낸다.
L이 시클로알킬렌-O*인 경우, L은 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬렌-O*, 예컨대 시클로프로필렌-O*, 시클로부틸렌-O*, 시클로펜틸렌-O* 또는 시클로헥실렌-O*이다.
바람직하게는, L은
Figure pct00087
이다.
#은 18F로의 결합 위치를 나타낸다.
L이 (R5-O)-치환된 C2-C6 알킬렌, (R5-O)-치환된 C3-C6 알킬렌-O*, (R6- O),(R7-O)-이치환된 C3-C6 알킬렌, 또는 (R6-O),(R7-O)-이치환된 C4-C6 알킬렌-O*인 경우, L은 바람직하게는 1개 또는 2개의 보호된 또는 비보호된 히드록실기를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
바람직하게는, L은
Figure pct00088
로부터 선택된 (R5-O)-치환된 C3-C6 알킬렌-O*이다.
바람직하게는, L은
Figure pct00089
로부터 선택된 (R6-O),(R7-O)-이치환된 C4-C6 알킬렌-O* 이다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고, #은 18F로의 결합 위치를 나타낸다.
바람직하게는, R5는 히드록실 보호기이다.
바람직하게는, R6 및 R7은 히드록실 보호기이다.
추가로, R6 및 R7은 임의로 함께 1-디올 보호기를 형성한다.
화학식 II의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 및/또는 바람직한 특징의 조합에 의해 정의된다.
제1 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-1의 화합물로서 정의되며, 표 C의 구조를 참조한다.
제2 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-2의 화합물로서 정의되며, 표 C의 구조를 참조한다.
제3 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-3의 화합물로서 정의되며, 표 C의 구조를 참조한다.
제4 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-4의 화합물로서 정의되며, 표 C의 구조를 참조한다.
제5 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 II-3 및 화학식 II-4의 단일 이성질체, 또는 그의 2종 이상의 입체이성질체의 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물을 포함하는 임의의 혼합물을 포함하는 것으로 정의된다.
상기 개시된 바와 같은 바람직한 특징은 본원에서 모든 실시양태에 대하여 포함된다.
표 C: 화학식 II 입체이성질체
Figure pct00090
뿐만 아니라, 화학식 II-1, 화학식 II-2, 화학식 II-3, 및 화학식 II-4의 화합물은 이들의 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기의 제약상 허용되는 염, 이들의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드 및 용매화물, 및 임의로 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 또는 부형제를 포함한다.
바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]글루타메이트이다:
Figure pct00091
.
또 다른 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-[18F]플루오로프로폭시)벤질]글루타메이트이다:
Figure pct00092
.
또 다른 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-[18F]플루오로프로필)벤질]글루타메이트이다:
Figure pct00093
.
또 다른 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-{(3-[18F]플루오로프로필]아미노}벤질)글루타메이트이다:
Figure pct00094
.
또 다른 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{시스-[3-[18F]플루오로시클로부틸]옥시}벤질)글루타메이트이다:
Figure pct00095
.
또 다른 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{3-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]프로필}글루타메이트이다:
Figure pct00096
.
또 다른 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오에이트이다:
Figure pct00097
.
더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]-L-글루타메이트이다:
Figure pct00098
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-[18F]플루오로프로폭시)벤질]-L-글루타메이트이다:
Figure pct00099
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-[18F]플루오로프로필)벤질]-L-글루타메이트이다:
Figure pct00100
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-[18F]플루오로프로필]아미노}벤질)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00101
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{시스-[3-[18F]플루오로시클로부틸]옥시}벤질)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00102
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{3-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]프로필}-L-글루타메이트이다:
Figure pct00103
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오에이트이다:
Figure pct00104
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오에이트이다:
Figure pct00105
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({5-[2-(18F)플루오로에톡시]피리딘-2-일}메틸)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00106
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}헥산디오에이트이다:
Figure pct00107
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-[18F]플루오로에톡시)-1-옥시도피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트이다:
Figure pct00108
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-{2-[4-(2-[18F]플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르이다:
Figure pct00109
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-tert-부톡시-4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]-L-글루타메이트이다:
Figure pct00110
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(18F)플루오로에틸]아미노}벤질)헥산디오에이트이다:
Figure pct00111
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[4-({(4S,5R)-5-[(18F)플루오로메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일}메톡시)벤질]헥산디오에이트이다:
Figure pct00112
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({6-[2-(18F)플루오로에톡시]피리딘-3-일}메틸)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00113
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-({(4S,5R)-5-[(18F)플루오로메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일}메톡시)벤질]-L-글루타메이트이다:
Figure pct00114
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[1-(18F)플루오로-3-히드록시프로판-2-일]옥시}벤질)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00115
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({1-[2-(18F)플루오로에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00116
.
또 다른 더 바람직한 화학식 II의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[(18F)플루오로메틸]벤질}-L-글루타메이트이다:
Figure pct00117
.
본 발명의 제4 측면은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 VI>
Figure pct00118
상기 식에서,
X는
a) CH2,
b) CH2-CH2,
c) CH2-CH2-CH2, 및
d) CH2-CH2-CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L1은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) 모노히드록시알킬렌,
f) 모노히드록시알킬렌-O*,
g) 디히드록시알킬렌,
h) 디히드록시알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 VI>
Figure pct00119
상기 식에서,
X는
a) CH2,
b) CH2-CH2, 및
c) CH2-CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L1은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) 모노히드록시알킬렌,
f) 모노히드록시알킬렌-O*,
g) 디히드록시알킬렌,
h) 디히드록시알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 VI>
Figure pct00120
상기 식에서,
X는
a) CH2, 및
b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L1은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) 모노히드록시알킬렌,
f) 모노히드록시알킬렌-O*,
g) 디히드록시알킬렌,
h) 디히드록시알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
발명의 바람직한 특징 및 그의 실시양태:
바람직하게는, X는 CH2 또는 CH2-CH2이다.
더 바람직하게는, X는 CH2이다.
더 바람직하게는, X는 CH2-CH2이다.
바람직하게는, A는 C1-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, A는 C1-C3 알킬렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 메틸렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 에틸렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 프로필렌이다.
바람직하게는, Q는 페닐렌, 트리아졸릴렌 또는 피리딜렌이다.
바람직하게는, Q는 페닐렌 또는 피리딜렌이다.
더 바람직하게는, Q는 페닐렌이다.
더 바람직하게는, Q는 피리딜렌 또는 트리아졸릴렌이다.
더 바람직하게는, Q는 피리딜렌이다.
더욱 더 바람직하게는, Q는 다음에 정의된 바와 같은 피리딜렌이다:
Figure pct00121
.
1*은 A로의 결합 위치를 나타내고, 2*는 L1으로의 결합 위치를 나타낸다.
바람직하게는, L1은
a) C2-C6 알킬렌,
b) C2-C6 알킬렌-O*,
c) C2-C6 알킬렌-N*H,
d) C3-C6 시클로알킬렌-O*,
e) 모노히드록시 C2-C6 알킬렌,
f) 모노히드록시 C3-C6 알킬렌-O*,
g) 디히드록시 C3-C6 알킬렌,
h) 디히드록시 C4-C6 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
더 바람직하게는, L1은
a) 프로필렌,
b) 프로필렌-O*,
c) 에틸렌-O*,
d) 프로필렌-N*H,
e) 시클로부틸렌-O*,
f)
Figure pct00122
g)
Figure pct00123
, 및
h)
Figure pct00124
을 포함하는 군으로부터 선택된다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고, #은 F로의 결합 위치를 나타낸다.
L1이 알킬렌인 경우, L1은 바람직하게는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, L1은 에틸렌 및 프로필렌으로부터 선택된 C2-C3 알킬렌이다.
바람직하게는, L1은 프로필렌이다.
바람직하게는, L1은 에틸렌이다.
바람직하게는, L1은 메틸렌이다.
L1이 알킬렌-O*인 경우, L1은 바람직하게는 C1 알킬렌-O* (메틸렌-O*) 또는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌-O*이다. 더 바람직하게는, L1은 에틸렌-O* 및 프로필렌-O*로부터 선택된 C2-C3 알킬렌-O*이다.
바람직하게는, L1은 프로필렌-O*이다.
바람직하게는, L1은 에틸렌-O*이다.
바람직하게는, L1은 메틸렌-O*이다.
L1이 알킬렌-N*H인 경우, L1은 바람직하게는 C1 알킬렌-N*H 또는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌-N*H이다. 더 바람직하게는, L1은 에틸렌-N*H 및 프로필렌-N*H로부터 선택된 C2-C3 알킬렌-N*H이다.
바람직하게는, L1은 프로필렌-N*H이다.
바람직하게는, L1은 에틸렌-N*H이다.
바람직하게는, L1은 메틸렌-N*H이다.
"알킬렌"은 1개 내지 6개, 바람직하게는 1개 내지 3개 또는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 2가 쇄, 예를 들어 및 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 나타낸다. 바람직하게는, 알킬렌은 C1 알킬렌 또는 C2-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, 알킬렌은 C2-C3 알킬렌 또는 C4-C6 알킬렌이다.
C2-C6 알킬렌-O* 및 C2-C6 알킬렌-NH*에도 동일하게 적용된다.
"시클로알킬렌"은 3개 내지 8개, 바람직하게는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 원자의 지환족 2가 기, 예를 들어 및 바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 및 시클로헥실렌을 나타낸다.
L1이 시클로알킬렌-O*인 경우, L1은 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬렌-O*, 예컨대 시클로프로필렌-O*, 시클로부틸렌-O*, 시클로펜틸렌-O* 또는 시클로헥실렌-O*이다.
바람직하게는, L1은
Figure pct00125
이다.
#은 F로의 결합 위치를 나타낸다.
L1이 모노히드록시 C2-C6 알킬렌, 모노히드록시 C3-C6 알킬렌-O*, 디히드록시 C3-C6 알킬렌, 또는 디히드록시 C4-C6 알킬렌-O*인 경우, L1은 바람직하게는 1개 또는 2개의 히드록실기를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
바람직하게는, L1은
Figure pct00126
로부터 선택된 모노히드록시 C3-C6 알킬렌-O*이다.
바람직하게는, L1은
Figure pct00127
로부터 선택된 디히드록시 C4-C6 알킬렌-O*이다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고, #은 F로의 결합 위치를 나타낸다.
화학식 VI의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 및/또는 바람직한 특징의 조합에 의해 정의된다.
제1 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VI-1의 화합물로서 정의되며, 표 D의 구조를 참조한다.
제2 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VI-2의 화합물로서 정의되며, 표 D의 구조를 참조한다.
제3 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VI-3의 화합물로서 정의되며, 표 D의 구조를 참조한다.
제4 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VI-4의 화합물로서 정의되며, 표 D의 구조를 참조한다.
제5 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VI-1, 화학식 VI-2, 화학식 VI-3 및 화학식 VI-4의 단일 이성질체, 또는 그의 2종 이상의 입체이성질체의 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물을 포함하는 임의의 혼합물을 포함하는 것으로 정의된다.
상기 개시된 바와 같은 바람직한 특징은 본원에서 모든 실시양태에 대하여 포함된다.
표 D: 화학식 VI 입체이성질체
Figure pct00128
뿐만 아니라, 화학식 VI-1, 화학식 VI-2, 화학식 VI-3, 및 화학식 VI-4의 화합물은 이들의 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기의 제약상 허용되는 염, 이들의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 전구약물, 및 임의로 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 또는 부형제를 포함한다.
화학식 VI의 화합물은 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 유리 산, 유리-염기 및 쯔비터이온을 포함하는 본 화합물의 모든 형태는 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다. 아미노기 및 카르복실기 둘 다를 함유하는 화합물은 그의 쯔비터이온성 형태와 흔히 평형하게 존재한다는 것은 당업계에 널리 공지되어있다. 따라서, 본원의 도처에 기재된, 예를 들어 아미노기 및 카르복실기 둘 다를 함유하는, 임의의 화합물은 그의 상응하는 쯔비터이온에 대한 언급을 또한 포함한다.
바람직한 화학식 VI의 화합물은 4-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]글루탐산이다:
Figure pct00129
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 4-[4-(3-플루오로프로폭시)벤질]글루탐산이다:
Figure pct00130
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 4-[4-(3-플루오로프로필)벤질]글루탐산이다:
Figure pct00131
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 4-(4-{[3-플루오로프로필]아미노}벤질)글루탐산이다:
Figure pct00132
.
또 다른 바람직한 화학식 VI의 화합물은 4-(4-{[3-플루오로시클로부틸]옥시}벤질)글루탐산이다:
Figure pct00133
.
또 다른 바람직한 화학식 VI의 화합물은 4-(3-{4-[2-플루오로에톡시]페닐}프로필)글루탐산이다:
Figure pct00134
.
또 다른 바람직한 화학식 VI의 화합물은 4-{3-[4-(3-플루오로프로필)페닐]프로필}글루탐산이다:
Figure pct00135
.
또 다른 바람직한 화학식 VI의 화합물은 2-아미노-5-{4-[2-플루오로에톡시]벤질}헥산디오산이다:
Figure pct00136
.
또 다른 바람직한 화학식 VI의 화합물은 4-{[5-(3-플루오로프로필)피리딘-2-일]메틸}글루탐산이다:
Figure pct00137
.
더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4S)-4-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]-L-글루탐산이다:
Figure pct00138
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4R)-4-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]-D-글루탐산이다:
Figure pct00139
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4S)-4-[4-(3-플루오로프로폭시)벤질]-L-글루탐산이다:
Figure pct00140
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4R)-4-[4-(3-플루오로프로폭시)벤질]-D-글루탐산이다:
Figure pct00141
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 4-[4-(3-플루오로프로필)벤질]-L-글루탐산이다:
Figure pct00142
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4S)-4-(4-{[3-플루오로프로필]아미노}벤질)-L-글루탐산이다:
Figure pct00143
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4S)-4-{[시스-3-플루오로시클로부틸]옥시}벤질)-L-글루탐산이다:
Figure pct00144
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4S)-4-(3-{4-[2-플루오로에톡시]페닐}프로필)-L-글루탐산이다:
Figure pct00145
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4S)-4-(3-{4-[2-플루오로프로필]페닐}프로필)-L-글루탐산이다:
Figure pct00146
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (2S)-2-아미노-5-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00147
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (2R)-2-아미노-5-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00148
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4R)-4-{[5-(3-플루오로프로필)피리딘-2-일]메틸}-L-글루탐산이다:
Figure pct00149
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4R)-(4-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-L-글루탐산이다:
Figure pct00150
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (2S)-2-아미노-5-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}헥산디오산이다:
Figure pct00151
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4R)-4-{[5-(2-플루오로에톡시)-1-옥시도피리딘-2-일]메틸}-L-글루탐산이다:
Figure pct00152
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (2S)-2-아미노-5-{2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}헥산디오산이다:
Figure pct00153
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (2S)-2-아미노-5-[4-(플루오로메톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00154
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (2S,5R)-2-아미노-5-[4-(플루오로메톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00155
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (2S,5S)-2-아미노-5-[4-(플루오로메톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00156
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4S)-4-[4-(2-플루오로에톡시)-3-히드록시벤질]-L-글루탐산이다:
Figure pct00157
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4S)-4-{4-[(플루오로메톡시]벤질}-L-글루탐산이다:
Figure pct00158
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4R)-4-{4-[플루오로메톡시]벤질}-L-글루탐산이다:
Figure pct00159
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (2S)-2-아미노-5-(4-{[2-플루오로에틸]아미노}벤질)헥산디오산이다:
Figure pct00160
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (2S)-2-아미노-5-(4-{[(2S,3R)-4-플루오로-2,3-디히드록시부틸]옥시}벤질)헥산디오산이다:
Figure pct00161
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4S)-4-({6-[2-플루오로에톡시]피리딘-3-일}메틸)-L-글루탐산이다:
Figure pct00162
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4S)-4-(4-{[(2S,3R)-4-플루오로-2,3-디히드록시부틸]옥시}벤질)-L-글루탐산이다:
Figure pct00163
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4S)-4-(4-{[1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일]옥시}벤질)-L-글루탐산이다:
Figure pct00164
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 4-({1-[2-플루오로에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-L-글루탐산이다:
Figure pct00165
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (2S,5R)-2-아미노-5-[4-(플루오로에톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00166
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (2S,5S)-2-아미노-5-[4-(플루오로에톡시)벤질]헥산디오산이다:
Figure pct00167
.
또 다른 더 바람직한 화학식 VI의 화합물은 (4S)-4-{4-플루오로메틸]벤질}-L-글루탐산이다:
Figure pct00168
.
본 발명의 제5 측면은 화학식 V의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure pct00169
상기 식에서,
R1은 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R2는 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
X는
a) CH2,
b) CH2-CH2,
c) CH2-CH2-CH2, 및
d) CH2-CH2-CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
R5는
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R6은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R7은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure pct00170
상기 식에서,
R1은 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R2는 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
X는
a) CH2,
b) CH2-CH2, 및
c) CH2-CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
R5는
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R6은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R7은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure pct00171
상기 식에서,
R1은 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R2는 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
X는
a) CH2, 및
b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
L은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
R5는
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R6은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R7은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이다.
발명의 바람직한 특징 및 그의 실시양태:
바람직하게는, R1은 카르복실-보호기이다.
카르복실-보호기는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐로부터 선택된다.
더 바람직하게는, R1은
a) 메틸,
b) 에틸, 및
c) tert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, R1은 tert-부틸이다.
바람직하게는, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는, R1은
a) 수소,
b) 메틸,
c) 에틸, 및
d) tert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R2는 카르복실-보호기이다.
카르복실-보호기는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐로부터 선택된다.
더 바람직하게는, R2는
a) 메틸,
b) 에틸, 및
c) tert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, R2는 tert-부틸이다.
바람직하게는, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는, R2는
a) 수소,
b) 메틸,
c) 에틸, 및
d) tert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R1 및 R2는 둘 다 카르복실 보호기이다.
바람직하게는, R3은 수소 또는 아민-보호기이다.
아민-보호기는 바람직하게는 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (트리틸) 또는 메톡시페닐 디페닐메틸 (MMT)이다.
바람직하게는 R3은
a) 수소,
b) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
c) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는 R3은
a) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
b) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R4는 수소 또는 아민-보호기이다.
아민-보호기는 바람직하게는 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (트리틸) 또는 메톡시페닐 디페닐메틸 (MMT)이다.
바람직하게는 R4는
a) 수소,
b) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
c) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는 R4는
a) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
b) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
추가로, R3 및 R4는 임의로 아민-보호기를 형성하여 결과적으로, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일 (프탈이미도) 또는 아지도기인 NR3R4가 된다.
바람직하게는, R3은 수소이고 R4는 아민 보호기이다.
더 바람직하게는, R3은 수소이고, 및 R4는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다.
더 바람직하게는, R3은 수소이고, 및 R4는 트리페닐메틸 (트리틸)이다.
바람직하게는, R3 및 R4는 절대 동시에 수소가 아니다.
바람직하게는, R1 및 R2는 둘 다 카르복실 보호기이고, R3은 수소이고, R4 는 아민 보호기이다.
바람직하게는, X는 CH2 또는 CH2-CH2이다.
더 바람직하게는, X는 CH2이다.
더 바람직하게는, X는 CH2-CH2이다.
바람직하게는 A는 C1-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, A는 C1-C3 알킬렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 메틸렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 에틸렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 프로필렌이다.
바람직하게는, Q는 페닐렌, 트리아졸릴렌 또는 피리딜렌이다.
바람직하게는, Q는 페닐렌 또는 피리딜렌이다.
더 바람직하게는, Q는 페닐렌이다.
더 바람직하게는, Q는 피리딜렌 또는 트리아졸릴렌이다.
더 바람직하게는, Q는 피리딜렌이다.
더욱 더 바람직하게는, Q는 다음에 정의된 바와 같은 피리딜렌이다:
Figure pct00172
.
1*은 A로의 결합 위치를 나타내고, 2*는 L로의 결합 위치를 나타낸다.
바람직하게는, L은
a) C2-C6 알킬렌,
b) C2-C6 알킬렌-O*,
c) C2-C6 알킬렌-N*H,
d) C3-C6 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 C2-C6 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 C3-C6 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 C3-C6 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 C4-C6 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
더 바람직하게는, L은
a) 프로필렌,
b) 프로필렌-O*,
c) 에틸렌-O*,
d) 프로필렌-N*H,
e) 시클로부틸렌-O*,
f)
Figure pct00173
g)
Figure pct00174
, 및
h)
Figure pct00175
을 포함하는 군으로부터 선택된다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고, #은 F로의 결합 위치를 나타낸다.
L이 알킬렌인 경우, L은 바람직하게는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, L은 에틸렌 및 프로필렌으로부터 선택된 C2-C3 알킬렌이다.
바람직하게는, L은 프로필렌이다.
바람직하게는, L은 에틸렌이다.
바람직하게는, L은 메틸렌이다.
L이 알킬렌-O*인 경우, L은 바람직하게는 C1 알킬렌-O* (메틸렌-O*) 또는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌-O*이다. 더 바람직하게는, L은 에틸렌-O* 및 프로필렌-O*로부터 선택된 C2-C3 알킬렌-O*이다.
바람직하게는, L은 프로필렌-O*이다.
바람직하게는, L은 에틸렌-O*이다.
바람직하게는, L은 메틸렌-O*이다.
L이 알킬렌-N*H인 경우, L은 바람직하게는 C1 알킬렌-N*H 또는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌-N*H이다. 더 바람직하게는, L은 에틸렌-N*H 및 프로필렌-N*H로부터 선택된 C2-C3 알킬렌-N*H이다.
바람직하게는, L은 프로필렌-N*H이다.
바람직하게는, L은 에틸렌-N*H이다.
바람직하게는, L은 메틸렌-N*H이다.
"알킬렌"은 1개 내지 6개, 바람직하게는 1개 내지 3개 또는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 2가 쇄, 예를 들어 및 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 나타낸다. 바람직하게는, 알킬렌은 C1 알킬렌 또는 C2-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, 알킬렌은 C2-C3 알킬렌 또는 C4-C6 알킬렌이다.
C2-C6 알킬렌-O* 및 C2-C6 알킬렌-NH*에도 동일하게 적용된다.
"시클로알킬렌"은 3개 내지 8개, 바람직하게는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 원자의 지환족 2가 기, 예를 들어 및 바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 및 시클로헥실렌을 나타낸다.
L이 시클로알킬렌-O*인 경우, L은 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬렌-O*, 예컨대 시클로프로필렌-O*, 시클로부틸렌-O*, 시클로펜틸렌-O* 또는 시클로헥실렌-O*이다.
바람직하게는, L은
Figure pct00176
이다.
#은 F로의 결합 위치를 나타낸다.
L이 (R5-O)-치환된 C2-C6 알킬렌, (R5-O)-치환된 C3-C6 알킬렌-O*, (R6- O),(R7-O)-이치환된 C3-C6 알킬렌, 또는 (R6-O),(R7-O)-이치환된 C4-C6 알킬렌-O*인 경우, L은 바람직하게는 1개 또는 2개의 보호된 또는 비보호된 히드록실기를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
바람직하게는, L은
Figure pct00177
로부터 선택된 (R5-O)-치환된 C3-C6 알킬렌-O*이다.
바람직하게는, L은
Figure pct00178
로부터 선택된 (R6-O),(R7-O)-이치환된 C4-C6 알킬렌-O* 이다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고, #은 F로의 결합 위치를 나타낸다.
바람직하게는, R5는 히드록실 보호기이다.
바람직하게는, R6 및 R7은 히드록실 보호기이다.
추가로, R6 및 R7은 임의로 함께 1-디올 보호기를 형성한다.
화학식 V의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 및/또는 바람직한 특징의 조합에 의해 정의된다.
제1 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 V-1의 화합물로서 정의되며, 표 E의 구조를 참조한다.
제2 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 V-2의 화합물로서 정의되며, 표 E의 구조를 참조한다.
제3 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 V-3의 화합물로서 정의되며, 표 E의 구조를 참조한다.
제4 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 V-4의 화합물로서 정의되며, 표 E의 구조를 참조한다.
제5 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 V-1, 화학식 V-2, 화학식 V-3 및 화학식 V-4의 단일 이성질체, 또는 그의 2종 이상의 입체이성질체의 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물을 포함하는 임의의 혼합물을 포함하는 것으로 정의된다.
상기 개시된 바와 같은 바람직한 특징은 본원에서 모든 실시양태에 대하여 포함된다.
표 E: 화학식 V 입체이성질체
Figure pct00179
바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[2-플루오로에톡시]벤질}글루타메이트이다:
Figure pct00180
.
또 다른 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-플루오로프로폭시]벤질}글루타메이트이다:
Figure pct00181
.
또 다른 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-플루오로프로필]벤질}글루타메이트이다:
Figure pct00182
.
또 다른 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-플루오로프로필]아미노}벤질)글루타메이트이다:
Figure pct00183
.
또 다른 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-플루오로시클로부틸]옥시}벤질)글루타메이트이다:
Figure pct00184
.
또 다른 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[2-플루오로에톡시]페닐}프로필)글루타메이트이다:
Figure pct00185
.
또 다른 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[2-플루오로프로필]페닐}프로필)글루타메이트이다:
Figure pct00186
.
또 다른 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[2-플루오로에톡시]벤질}헥산디오에이트이다:
Figure pct00187
.
또 다른 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}글루타메이트이다:
Figure pct00188
.
또 다른 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(3-플루오로프로필)피리딘-2-일]메틸}글루타메이트이다:
Figure pct00189
.
더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]-L-글루타메이트이다:
Figure pct00190
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]-D-글루타메이트이다:
Figure pct00191
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-플루오로프로폭시]벤질}-L-글루타메이트이다:
Figure pct00192
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-플루오로프로폭시]벤질}-D-글루타메이트이다:
Figure pct00193
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-플루오로프로필]벤질}-L-글루타메이트이다:
Figure pct00194
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-플루오로프로필]아미노}벤질)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00195
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시(4S)-카르보닐)-4-(4-{[시스-3-플루오로시클로부틸]옥시}벤질)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00196
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[2-플루오로에톡시]페닐}프로필)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00197
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[2-플루오로에톡시]벤질}헥산디오에이트이다:
Figure pct00198
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[2-플루오로에톡시]벤질}헥산디오에이트이다:
Figure pct00199
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트이다:
Figure pct00200
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(3-플루오로프로필)피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트이다:
Figure pct00201
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트이다:
Figure pct00202
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}헥산디오에이트이다:
Figure pct00203
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4R) N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-플루오로에톡시)-1-옥시도피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트이다:
Figure pct00204
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-{2-[4-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르이다:
Figure pct00205
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-tert-부톡시-4-(2-플루오로에톡시)벤질]-L-글루타메이트이다:
Figure pct00206
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-{(tert-부톡시카르보닐)[2-플루오로에틸]아미노}벤질)헥산디오에이트이다:
Figure pct00207
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[4-({(4S,5R)-5-[플루오로메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일}메톡시)벤질]헥산디오에이트이다:
Figure pct00208
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({6-[2-플루오로에톡시]피리딘-3-일}메틸)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00209
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-({(4S,5R)-5-[플루오로메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일}메톡시)벤질]-L-글루타메이트이다:
Figure pct00210
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일]옥시}벤질)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00211
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({1-[2-플루오로에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00212
.
또 다른 더 바람직한 화학식 V의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(플루오로메틸)벤질]-L-글루타메이트이다:
Figure pct00213
.
본 발명의 제6 측면은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00214
상기 식에서,
R1은 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R2는 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
X는
a) CH2,
b) CH2-CH2,
c) CH2-CH2-CH2, 및
d) CH2-CH2-CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
Z는
a) HO-L*,
b) OH,
c) 할로겐, 및
d) NH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
L은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
R5는
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R6은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R7은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이되,
단, X가 CH2인 경우, Z는 할로겐이 아니거나,
X가 CH2이고 Q가 페닐인 경우, Z는 OH가 아니거나,
X가 CH2-CH2인 경우, Z는 할로겐이 아니다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00215
상기 식에서,
R1은 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R2는 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
X는
a) CH2,
b) CH2-CH2, 및
c) CH2-CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
Z는
a) HO-L*,
b) OH,
c) 할로겐, 및
d) NH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
L은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
R5는
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R6은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R7은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이되,
단, X가 CH2인 경우, Z는 할로겐이 아니거나,
X가 CH2이고 Q가 페닐인 경우, Z는 OH가 아니거나,
X가 CH2-CH2인 경우, Z는 할로겐이 아니다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00216
상기 식에서,
R1은 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R2는 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
X는
a) CH2, 및
b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
Z는
a) HO-L*,
b) OH,
c) 할로겐, 및
d) NH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
L은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
R5는
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R6은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R7은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이되,
단, X가 CH2인 경우, Z는 할로겐이 아니거나,
X가 CH2이고 Q가 페닐인 경우, Z는 OH가 아니거나,
X가 CH2-CH2인 경우, Z는 할로겐이 아니다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00217
상기 식에서,
R1은 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R2는 수소 또는 카르복실 보호기이고,
R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
X는
a) CH2,
b) CH2-CH2, 및
c) CH2-CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
A는 알킬렌이고,
Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
Z는
a) HO-L*,
b) OH,
c) 할로겐, 및
d) NH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
L은
a) 알킬렌,
b) 알킬렌-O*,
c) 알킬렌-N*H,
d) 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
R5는
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R6은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이고,
R7은
a) 수소 또는
b) 히드록실 보호기이다.
발명의 바람직한 특징 및 그의 실시양태:
바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐로부터 선택되는 카르복실-보호기이다.
더 바람직하게는, R1은
a) 메틸,
b) 에틸, 및
c) tert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, R1은 tert-부틸이다.
바람직하게는, R1은 수소이다.
바람직하게는, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐로부터 선택되는 카르복실-보호기이다.
더 바람직하게는, R2는
a) 메틸,
b) 에틸, 및
c) tert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, R2는 tert-부틸이다.
바람직하게는, R2는 수소이다.
바람직하게는, R1 및 R2는 동일하다.
바람직하게는, R3은 수소 또는 아민-보호기이다.
아민-보호기는 바람직하게는 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (트리틸) 또는 메톡시페닐 디페닐메틸 (MMT)이다.
바람직하게는 R3은
a) 수소,
b) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
c) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는 R3은
a) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
b) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R4는 수소 또는 아민-보호기이다.
아민-보호기는 바람직하게는 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (트리틸) 또는 메톡시페닐 디페닐메틸 (MMT)이다.
바람직하게는 R4는
a) 수소,
b) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
c) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는 R4는
a) tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 및
b) 트리페닐메틸 (트리틸)을 포함하는 군으로부터 선택된다.
추가로, R3 및 R4는 임의로 아민-보호기를 형성하여 결과적으로, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일 (프탈이미도) 또는 아지도기인 NR3R4가 된다.
바람직하게는, R3은 수소이고, 및 R4는 아민 보호기이다.
더 바람직하게는, R3은 수소이고, 및 R4는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다.
더 바람직하게는, R3은 수소이고, 및 R4는 트리페닐메틸 (트리틸)이다.
바람직하게는, R3 및 R4는 절대 동시에 수소가 아니다.
바람직하게는, R1 및 R2는 둘 다 카르복실 보호기이고, R3은 수소이고, 및 R4는 아민 보호기이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소이다.
바람직하게는, X는 CH2 또는 CH2-CH2이다.
더 바람직하게는, X는 CH2이다.
더 바람직하게는, X는 CH2-CH2이다.
바람직하게는 A는 C1-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, A는 C1-C3 알킬렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 메틸렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 에틸렌이다.
더욱 더 바람직하게는, A는 프로필렌이다.
바람직하게는, Q는 페닐렌, 트리아졸릴렌 또는 피리딜렌이다.
바람직하게는, Q는 페닐렌 또는 피리딜렌이다.
더 바람직하게는, Q는 페닐렌이다.
더 바람직하게는, Q는 피리딜렌 또는 트리아졸릴렌이다.
더 바람직하게는, Q는 피리딜렌이다.
더욱 더 바람직하게는, Q는 다음에 정의된 바와 같은 피리딜렌이다:
Figure pct00218
.
1*은 A로의 결합 위치를 나타내고, 2*는 Z로의 결합 위치를 나타낸다.
바람직하게는, Z는
a) HO-L*,
b) OH,
c) NH2를 포함하는 군으로부터 선택된다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
더 바람직하게는, Z는
a) HO-(C2-C3 알킬렌),
b) HO-(C2-C3 알킬렌)-O*,
c) OH, 및
d) NH2를 포함하는 군으로부터 선택된다
더 바람직하게는, Z는
a) HO-프로필렌-O* 또는 OH-에틸렌-O*,
b) HO-프로필렌,
c) OH, 및
d) NH2를 포함하는 군으로부터 선택되는 것이되,
단, X가 CH2인 경우, Z는 OH가 아니다.
바람직하게는, Z는 OH이고, 및 X = CH2-CH2이다.
바람직하게는, L은
a) C2-C6 알킬렌,
b) C2-C6 알킬렌-O*,
c) C2-C6 알킬렌-N*H,
d) C3-C6 시클로알킬렌-O*,
e) (R5-O)-치환된 C2-C6 알킬렌,
f) (R5-O)-치환된 C3-C6 알킬렌-O*,
g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 C3-C6 알킬렌,
h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 C4-C6 알킬렌-O*, 및
i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
더 바람직하게는, L은
a) 프로필렌,
b) 프로필렌-O*,
c) 에틸렌-O*,
d) 프로필렌-N*H,
e) 시클로부틸렌-O*,
f)
Figure pct00219
g)
Figure pct00220
, 및
h)
Figure pct00221
을 포함하는 군으로부터 선택된다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고, #은 OH로의 결합 위치를 나타낸다.
L이 알킬렌인 경우, L은 바람직하게는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, L은 에틸렌 및 프로필렌으로부터 선택되는 C2-C3 알킬렌이다.
바람직하게는, L은 프로필렌이다.
바람직하게는, L은 에틸렌이다.
바람직하게는, L은 메틸렌이다.
L이 알킬렌-O*인 경우, L은 바람직하게는 C1 알킬렌-O* (메틸렌-O*) 또는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌-O*이다. 더 바람직하게는, L은 에틸렌-O* 및 프로필렌-O*로부터 선택되는 C2-C3 알킬렌-O*이다.
바람직하게는, L은 프로필렌-O*이다.
바람직하게는, L은 에틸렌-O*이다.
바람직하게는, L은 메틸렌-O*이다.
L이 알킬렌-N*H인 경우, L은 바람직하게는 C1 알킬렌-N*H 또는 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬렌-N*H이다. 더 바람직하게는, L은 에틸렌-N*H 및 프로필렌-N*H로부터 선택되는 C2-C3 알킬렌-N*H이다.
바람직하게는, L은 프로필렌-N*H이다.
바람직하게는, L은 에틸렌-N*H이다.
바람직하게는, L은 메틸렌-N*H이다.
"알킬렌"은 1개 내지 6개, 바람직하게는 1개 내지 3개 또는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 2가 쇄, 예를 들어 및 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 나타낸다. 바람직하게는, 알킬렌은 C1 알킬렌 또는 C2-C6 알킬렌이다. 더 바람직하게는, 알킬렌은 C2-C3 알킬렌 또는 C4-C6 알킬렌이다.
C2-C6 알킬렌-O* 및 C2-C6 알킬렌-NH*에도 동일하게 적용된다.
"시클로알킬렌"은 3개 내지 8개, 바람직하게는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 원자의 지환족 2가 기, 예를 들어 및 바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 및 시클로헥실렌을 나타낸다.
L이 시클로알킬렌-O*인 경우, L은 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬렌-O*, 예컨대 시클로프로필렌-O*, 시클로부틸렌-O*, 시클로펜틸렌-O* 또는 시클로헥실렌-O*이다.
바람직하게는, L은
Figure pct00222
이다.
#은 OH로의 결합 위치를 나타낸다.
L이 (R5-O)-치환된 C2-C6 알킬렌, (R5-O)-치환된 C3-C6 알킬렌-O*, (R6- O),(R7-O)-이치환된 C3-C6 알킬렌, 또는 (R6-O),(R7-O)-이치환된 C4-C6 알킬렌-O*인 경우, L은 바람직하게는 1개 또는 2개의 보호된 또는 비보호된 히드록실기를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
바람직하게는, L은
Figure pct00223
로부터 선택된 (R5-O)-치환된 C3-C6 알킬렌-O*이다.
바람직하게는, L은
Figure pct00224
로부터 선택된 (R6-O),(R7-O)-이치환된 C4-C6 알킬렌-O* 이다.
*은 Q로의 결합 위치를 나타내고, #은 OH로의 결합 위치를 나타낸다.
바람직하게는, R5는 히드록실 보호기이다.
바람직하게는, R6 및 R7은 히드록실 보호기이다.
추가로, R6 및 R7은 임의로 함께 1-디올 보호기를 형성한다.
화학식 IV의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 및/또는 바람직한 특징의 조합에 의해 정의된다.
제1 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV-1의 화합물로서 정의되며, 표 F의 구조를 참조한다.
제2 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV-2의 화합물로서 정의되며, 표 F의 구조를 참조한다.
제3 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV-3의 화합물로서 정의되며, 표 F의 구조를 참조한다.
제4 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV-4의 화합물로서 정의되며, 표 F의 구조를 참조한다.
제5 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV-1, 화학식 IV-2, 화학식 IV-3 및 화학식 IV-4의 단일 이성질체, 또는 그의 2종 이상의 입체이성질체의 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물을 포함하는 임의의 혼합물을 포함하는 것으로 정의된다.
상기 개시된 바와 같은 바람직한 특징은 본원에서 모든 실시양태에 대하여 포함된다.
표 F: 화학식 IV 입체이성질체
Figure pct00225
뿐만 아니라, 화학식 IV-1, 화학식 IV-2, 화학식 IV-3, 화학식 IV-4의 화합물은 이들의 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기의 제약상 허용되는 염, 이들의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드 및 용매화물, 및 임의로 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 또는 부형제를 포함한다.
바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-히드록시벤질)글루타메이트이다:
Figure pct00226
.
또 다른 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 4-(4-아미노벤질)-N-(tert-부톡시카르보닐)글루타메이트이다:
Figure pct00227
.
또 다른 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-히드록시프로필)벤질]글루타메이트이다:
Figure pct00228
.
또 다른 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-(4-히드록시페닐)프로필]글루타메이트이다:
Figure pct00229
.
또 다른 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-히드록시벤질)헥산디오에이트이다:
Figure pct00230
.
또 다른 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]글루타메이트이다:
Figure pct00231
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-4-(4-아미노벤질)-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트이다:
Figure pct00232
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-히드록시프로필)벤질]-L-글루타메이트이다:
Figure pct00233
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-(4-히드록시페닐)프로필]-L-글루타메이트이다:
Figure pct00234
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-히드록시벤질)헥산디오에이트이다:
Figure pct00235
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-히드록시벤질)헥산디오에이트이다:
Figure pct00236
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-L-글루타메이트이다:
Figure pct00237
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]헥산디오에이트이다:
Figure pct00238
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[2-(4-히드록시페닐)에틸]헥산디오에이트이다:
Figure pct00239
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-히드록시-벤질)-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르이다:
Figure pct00240
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 (2S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오산이다:
Figure pct00241
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 (2S,5R)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오산이다:
Figure pct00242
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 (2S,5S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오산이다:
Figure pct00243
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디메틸 (2S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오에이트이다:
Figure pct00244
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-tert-부톡시-4-(2-히드록시에톡시)벤질]-L-글루타메이트이다:
Figure pct00245
.
또 다른 더 바람직한 화학식 IV의 화합물은 디-tert-부틸 (5S)-2-(4-아미노벤질)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산디오에이트이다:
Figure pct00246
.
본 발명의 제7 측면은 화학식 III의 화합물 (방사성제약)의 제조 방법에 관한 것이다.
제1 실시양태에서, 본 발명은
- 화학식 I의 화합물을 18F-방사성플루오르화하여 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계, 및
- 화학식 II의 화합물로부터 보호기를 절단하여 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
임의로 상기 방법에 이어서 고체-상-추출에 의해 화학식 III의 화합물을 정제한다. 바람직하게는 고체-상-추출 카트리지 또는 칼럼이 사용된다.
화학식 I, II 및 III의 화합물에 대하여 개시된 바람직한 특징 및 실시양태는 본원에 포함된다.
18F-플루오르화 방법은 당업계의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 18F-플루오르화 작용제는 K18F, H18F, Rb18F, Cs18F, Na18F일 수 있다.
임의로, 18F-플루오르화 작용제는 킬레이팅 작용제, 예컨대 크립탄드 (예를 들어: 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산 - 크립토픽스®) 또는 크라운 에테르 (예를 들어: 18-크라운-6)를 포함한다.
18F-플루오르화 작용제는 또한 당업계의 숙련자에게 공지된, 18F-의 테트라알킬암모늄 염 또는 18F-의 테트라알킬포스포늄 염, 예를 들어 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드, 테트라부틸포스포늄 [18F]플루오라이드일 수 있다.
바람직하게는, 18F-플루오르화 작용제는 Cs18F, K18F, 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드이다.
상기 플루오르화에 사용될 수 있는 시약, 용매 및 조건은 이 분야의 숙련자에게 흔하고 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Fluorine Chem., 27 (1985):177-19; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15- 50)]을 참조한다. 바람직하게는, 본 방법에서 사용된 용매는 DMF, DMSO, 아세토니트릴, DMA, 또는 이들의 혼합물이고, 바람직하게는 용매는 아세토니트릴, DMSO이다.
제2 실시양태에서, 본 발명은
- Z가 OH 또는 NH2인 화학식 IV의 화합물을 18F 표지된 빌딩 블록 VII과 반응시키는 단계, 및
- 임의로, 보호기를 절단하여 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, L1이 알킬렌-O, 알킬렌-NH 또는 시클로알킬렌-O인 화학식 III의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
임의로 상기 방법에 이어서 고체-상-추출에 의해 화학식 III의 화합물을 정제한다. 바람직하게는 고체-상-추출 카트리지 또는 칼럼이 사용된다.
[18F]플루오르 함유 빌딩 블록은 화학식 VII:
Figure pct00247
의 화합물이며,
상기 식에서,
LG는 상기와 같이 정의되고, 및
L'은 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 또는 시클로알킬렌이다.
화학식 III 및 IV의 화합물에 대하여 개시된 바람직한 특징 및 실시양태는 본원에 포함된다.
더 바람직한 실시양태에서, Z가 OH이고, 및 R1이 H이고, 및 R2가 H이고, 및 R3이 H이고, 및 R4가 H인 화학식 IV의 화합물을 18F-CH2-LG 및 18F-CH2-CH2-LG로부터 선택된 빌딩 블록과 반응시킨다.
본 발명의 제8 측면은 화학식 VI의 화합물 (콜드 표준)의 제조 방법에 관한 것이다.
제1 실시양태에서, 본 발명은
- 화학식 I의 화합물을 플루오르화하여 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계, 및
- 화학식 V의 화합물으로부터 보호기를 절단하여 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
임의로 상기 방법에 이어서 화학식 VI의 화합물을 정제한다. 적합한 정제 방법은 크로마토그래피 방법 (예를 들어 HPLC, 플래쉬-크로마토그래피)이다.
화학식 I, V 및 VI의 화합물에 대하여 개시된 바람직한 특징 및 실시양태는 본원에 포함된다.
제2 실시양태에서, 본 발명은
- 화학식 IV의 화합물을 플루오르 함유 빌딩 블록 VIII과 또는 플루오르화 시약과 반응시키는 단계 및
- 임의로, 보호기를 절단하여 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
임의로 상기 방법에 이어서 화학식 VI의 화합물을 정제한다. 적합한 정제 방법은 크로마토그래피 방법 (예를 들어 HPLC, 플래쉬-크로마토그래피)이다.
플루오르 함유 빌딩 블록은 화학식 VIII:
Figure pct00248
의 화합물이며,
상기 식에서,
LG는 상기와 같이 정의되고, 및
L'은 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 또는 시클로알킬렌이다.
플루오르화 시약은 상기 반응에 적합한 시약이고, DAST 또는 노나플루오로부틸술포닐 플루오라이드로 예시되나 그에 한정되지는 않는다.
F는 콜드 플루오르 동위원소 [19F]이다.
화학식 IV 및 VI의 화합물에 대하여 개시된 바람직한 특징 및 실시양태는 본원에 포함된다.
본 발명의 제9 측면은 화학식 I의 화합물 (전구체)의 제조 방법에 관한 것이다.
제1 실시양태에서, 본 발명은
- Z가 OH-L인 화학식 IV의 화합물에 이탈기를 도입하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
임의로 상기 방법에 이어서 화학식 I의 화합물을 정제한다. 적합한 정제 방법은 크로마토그래피 방법 (예를 들어 HPLC, 플래쉬-크로마토그래피)이다.
화학식 I 및 IV의 화합물에 대하여 개시된 바람직한 특징 및 실시양태는 본원에 포함된다.
제2 실시양태에서, 본 발명은
- Z가 OH 또는 NH2인 화학식 IV의 화합물을 화학식 IX의 빌딩블록과 반응시키는 단계
를 포함하고, 여기서 화학식 IX의 화합물은 화학식 IX:
Figure pct00249
이고,
L이 알킬렌-O, 알킬렌-NH 또는 시클로알킬렌-O인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, LG는 상기와 같이 기재되고, LG'는
a) 술포네이트 이탈기, 및
b) 할로겐의 군으로부터 선택되는 이탈기이고,
L'은 알킬렌 또는 시클로알킬렌이다.
임의로 상기 방법에 이어서 화학식 I의 화합물을 정제한다. 적합한 정제 방법은 크로마토그래피 방법 (예를 들어 HPLC, 플래쉬-크로마토그래피)이다.
화학식 IV 및 I의 화합물의 바람직한 특징 및 실시양태는 본원에 포함된다.
본 발명의 제10 측면에서, 화학식 III의 화합물은 의약 또는 제약으로서 제공된다.
본 발명은 또한 치료용 의약 또는 제약의 제조를 위한 화학식 III의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제11 측면에서, 화학식 III의 화합물은 증식성 질환을 영상화하기 위한 영상화 추적자 또는 방사성제약 작용제의 제조를 위한 것이다. 영상화 작용제 또는 방사성제약 작용제는 바람직하게는 PET 응용을 위한 영상화 작용제로서 적합하다.
다르게 말하면, 본 발명은 영상화 추적자 또는 방사성제약 작용제로서의 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 증식성 질환의 영상화에서 사용되는 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
- 포유동물에게 화학식 III의 화합물을 포함하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계,
- 포유동물의 영상을 수득하는 단계, 및
- 영상을 평가하는 단계
를 포함하는, 증식성 질환의 영상화 또는 진단화 방법에 관한 것이다.
더 바람직한 실시양태에서, 상기 용도는 증식성 질환의 영상화와 관련된다. 종양학에서 증식성 질환은 종양 및/또는 전이의 존재를 특징으로 한다. 바람직하게는 종양은 위장관 또는 결장직장관의 악성종양, 간 암종, 췌장 암종, 신장 암종, 방광 암종, 갑상선 암종, 전립선 암종, 자궁내막 암종, 난소 암종, 고환 암종, 흑색종, 소-세포 및 비-소-세포 폐 암종, 이형성 경구 점막 암종, 침습성 경구 암; 유방 암, 예컨대 호르몬-의존성 및 호르몬-비의존성 유방 암, 편평 세포 암종, 신경계 암 장애, 예컨대 신경모세포종, 신경교종, 성상세포종, 골육종, 수막종, 연부 조직 육종, 혈관종 및 내분비 종양, 예컨대 뇌하수체 선종, 유색세포종, 부신경절종, 혈액 종양 장애, 예컨대 림프종 및 백혈병을 포함하나 그에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 전이는 상기 언급된 종양 중 1종의 전이이다.
본 발명은 또한 환자내로 검출가능한 양의 18F 표지된 화학식 III의 화합물을 도입하는 단계 및 상기 환자를 영상화하는 단계를 포함하는, 영상화 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 및 본원에 기재된 바와 같이 환자, 특히 포유동물, 예컨대 인간에서 종양학 질환을 진단하고/하거나 치료하는 화학식 III의 화합물의 용도이다.
바람직하게는, 진단에서 본 발명의 화합물의 용도는 양전자 방출 단층촬영 (PET)을 사용하여 수행된다.
발명의 또 다른 측면은 종양의 영상화 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 a) 상기 및 본원에 기재된 바와 같이 검출가능한 표지를 함유하고 있는 화합물을 포유동물에게 투여하는 것, 및 b) 종양에 따라 특이적으로 흡수되는 화합물로부터의 신호 스테밍(stemming)을 검출하는 것을 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 종양학 질환을 갖는 환자를 진단하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 a) 상기 및 본원에 기재된 바와 같이 인간에서 본 발명의 화합물을 검출하기 위한 검출가능한 표지를 갖는 본 발명의 화합물을 그러한 진단을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것, 및 b) 화합물의 인간으로의 투여로 발생한 검출가능한 표지로부터의 신호를, 바람직하게는 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의해 측정하는 것을 포함한다.
증식성 질환의 진단 방법 및 PET 영상화를 위한 사용은 다음에 나열된 바람직한 화합물 중 하나의 투여를 수반한다:
(4S)-4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]-L-글루탐산:
Figure pct00250
,
(4S)-4-[4-(3-[18F]플루오로프로폭시)벤질]-L-글루탐산:
Figure pct00251
,
4-{4-[(3-[18F]플루오로프로필)아미노]벤질}-L-글루탐산:
Figure pct00252
, 또는
(2S)-2-아미노-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산:
Figure pct00253
, 및 이들의 입체이성질체 및 혼합물.
제12 측면에서, 본 발명은
a) 화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물, 또는
b) 화학식 VI의 화합물
의 소정량을 포함하는 1개의 바이알 또는 1개 초과의 바이알을 포함하는 키트에 관한 것이다.
추가로, 본 발명의 상기 측면에 따라, 키트는 상기 개시된 바와 같은 화학식을 갖는 화합물을 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 아주반트 또는 이들의 혼합물과 함께 포함한다.
바람직하게는, 키트는 생리학상 허용되는 비히클 또는 담체 및 임의의 아주반트 및 보존제, 본원에 개시된 반응을 수행하고/하거나 [18F] 표지화 시약을 발생시키기에 적합한 시약을 포함한다. 더불어, 키트는 그의 사용을 위한 지침서를 함유할 수 있다.
제13 측면에서, 본 발명은 생물학적 검정 및 크로마토그래피 식별을 수행하기 위한 화학식 III 또는 VI의 화합물의 용도에 관한 것이다. 더 바람직하게는, 상기 용도는 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다.
화학식 VI의 화합물이 참조 및/또는 측정 작용제로서 유용하다.
화학식 III 및 VI의 화합물이 본원에서 상기와 같이 정의되고 모든 실시양태 및 바람직한 특징을 포함한다.
제14 측면에서, 본 발명은 상기 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이고 실시양태를 포함한다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 및 제약상 적합한 아주반트를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이들 아주반트는 특히, 담체, 용매, 또는 안정화제를 포함한다.
당업계의 숙련자는 그의 전문 지식 덕분에 목적 제약 제제, 제조물 또는 조성물에 적합한 아주반트에 익숙하다.
본 발명에 따른 화합물, 제약 조성물 또는 조합물의 투여는 당업계에서 가능한 투여의 일반적으로 허용되는 임의의 모드로 수행된다. 정맥내 전달이 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 영상화를 위한 활성 화합물의 용량이 37 MBq (1 mCi) 내지 740 MBq (20 mCi)의 범위 내가 되도록 투여된다. 특히, 100 MBq부터 400 MBq까지의 범위의 용량이 사용될 것이다 .
바람직하게는, 조성물은 다음에 개시된 화합물 중 하나를 포함한다:
(4S)-4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]-L-글루탐산:
Figure pct00254
,
(4S)-4-[4-(3-[18F]플루오로프로폭시)벤질]-L-글루탐산:
Figure pct00255
,
4-{4-[(3-[18F]플루오로프로필)아미노]벤질}-L-글루탐산:
Figure pct00256
, 또는
(2S)-2-아미노-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산:
Figure pct00257
, 및
이들의 입체이성질체 및 혼합물, 및 그의 적합한 염, 및 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제.
제2 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 그러한 조성물은 분석 목적을 위해 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 조성물은 다음에 개시된 화합물 중 하나를 포함한다:
(4S)-4-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]-L-글루탐산:
Figure pct00258
,
(4S)-4-[4-(3-플루오로프로폭시)벤질]-L-글루탐산:
Figure pct00259
,
4-{4-[(3-플루오로프로필)아미노]벤질}-L-글루탐산:
Figure pct00260
, 또는
(2S)-2-아미노-5-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]헥산디오산:
Figure pct00261
, 및 이들의 입체이성질체 및 혼합물.
제3 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 IV의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 그러한 조성물은 화학식 III의 화합물 (방사성제약) 및/또는 VI의 화합물 (콜드 표준)의 제조를 위해 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 조성물은 하기 기재된 화합물 중 하나를 포함한다:
디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}-L-글루타메이트:
Figure pct00262
,
디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-(토실옥시)프로폭시]벤질}-L-글루타메이트:
Figure pct00263
,
디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-(토실옥시)프로필]아미노}벤질)-L-글루타메이트:
Figure pct00264
,
디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}-헥산디오에이트:
Figure pct00265
, 및 이들의 입체이성질체.
정의
다음의 용어는 본 발명의 화합물의 화학적 스캐폴드의 포괄적 및 특정한 구조적 요소뿐만 아니라 그에 부착된 관능기 및 치환기를 설명한다. 이들은 화학적 원자가 규칙에 따른 구조 및 적합한 화학적 안정성의 구조, 즉, 유용한 순도까지, 및 그의 의도하는 용도, 예컨대 제약 조성물 내로의 제제를 위해 반응 혼합물로부터의 단리를 견딜 만큼 충분히 강한 화합물을 생성하는 방식으로 합할 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 달리 명시하지 않는 한, 용어는 다음의 의미를 갖는다:
"알킬" 그 자체 및 알콕시, 알킬카르보닐, 알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노 및 알킬카르보닐아미노에서의 "알크" 및 "알킬"은 대체로, 1개 내지 6개, 바람직하게는 1개 내지 4개, 특히 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예를 들어 및 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 대체로, 1개 내지 6개, 바람직하게는 1개 내지 4개, 특히 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 2가 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 이소-프로필렌, 이소-부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 이소-펜틸렌, 2-메틸부틸렌, 1-메틸부틸렌, 1-에틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 네오-펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 4-메틸펜틸렌, 3-메틸펜틸렌, 2-메틸펜틸렌, 1-메틸펜틸렌, 2-에틸부틸렌, 1-에틸부틸렌, 3,3-디메틸부틸렌, 2,2-디메틸부틸렌, 1,1-디메틸부틸렌, 2,3-디메틸부틸렌, 1,3-디메틸부틸렌, 1,2-디메틸부틸렌 및 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함하나 그에 제한되지는 않는 것을 지칭한다.
"시클로알킬렌"은 3개 내지 8개, 바람직하게는 5개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄소원자의 지환족 2가 기, 예를 들어 및 바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 및 시클로헥실렌을 나타낸다.
"아릴렌"은 대체로, 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 1개 또는 2개의 "치환기"로 임의로 치환된 모노- 또는 비시클릭 방향족, 카르보시클릭 2가 라디칼, 예를 들어 및 바람직하게는 페닐렌을 나타낸다.
"헤테로아릴렌"은 S, O 및 N으로 이루어진 시리즈로부터 대체로, 5개 내지 10개, 바람직하게는 5개 내지 6개의 고리 원자를 갖고, 3개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 헤테로 원자를 갖는 방향족, 모노- 또는 비시클릭 2가 라디칼, 예를 들어 티에닐렌, 푸릴렌, 피롤릴렌, 티아졸릴렌, 옥사졸릴렌, 이미다졸릴렌, 피리딜렌, 피리미딜렌, 피리다지닐렌, 인돌릴렌, 인다졸릴렌, 벤조푸라닐렌, 벤조티오페닐렌, 퀴놀리닐렌, 이소퀴놀리닐렌, 트리아졸릴렌을 포함하나 그에 제한되지는 않는 것을 나타낸다. 여기서 상기 "헤테로아릴렌"은 1개 또는 2개의 "치환기"로 임의로 치환된다. 바람직하게는, "헤테로아릴렌"은 피리딜렌 또는 트리아졸릴렌이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "치환기"는 알킬, 트리플루오르메틸, 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 히드록실, 보호된 히드록실, 알콕시; 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 히드록실, 보호된 히드록실을 나타낸다.
"할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아민-보호기"는 당업계의 숙련자에게 공지되거나 또는 명백하고, 이는 보호기, 즉 카르바메이트, 아미드, 이미드, N-알킬 아민, N-아릴 아민, 이민, 엔아민, 보란, N-P 보호기, N-술페닐, N-술포닐 및 N-실릴의 클래스로부터 선택되지만 그에 제한되지는 않고, 본원에 참조로 포함되는 교재 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653]에 서술된 것으로부터 선택되지만 그에 제한되지는 않는다. "아민-보호기"는 바람직하게는 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (트리틸), 메톡시페닐 디페닐메틸 (MMT)이거나 또는 보호된 아미노기는 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일 (프탈이미도) 또는 아지도기이다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용된 바와 같은 "카르복실-보호기"는 당업계의 숙련자에게 공지되거나 또는 명백하고, 이는 보호기, 즉 에스테르, 아미드 및 히드라지드의 클래스로부터 선택되지만 그에 제한되지는 않고, 본원에 참조로 포함되는 교재 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 369-453]에 서술된 것으로부터 선택되지만 그에 제한되지는 않는다. "카르복실-보호기"는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 4-메톡시페닐이다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용된 바와 같은 "히드록실-보호기"는 당업계의 숙련자에게 공지되거나 또는 명백하고, 이는 보호기, 즉 에테르, 에스테르의 클래스로부터 선택되지만 그에 제한되지는 않고, 본원에 참조로 포함되는 교재 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 17-200]에 서술된 것으로부터 선택되지만 그에 제한되지는 않는다. 히드록실 보호기는 보호기, 즉 에테르, 에스테르, 예컨대 t-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 알릴, 트리틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 테트라히드로피라닐, 트리알킬실릴; 벤조일, 아세틸, 및 페닐아세틸의 클래스로부터 선택되지만 그에 제한되지는 않는다.
추가로, 1,2- 및 1,3-디올의 보호를 위해, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용된 바와 같은, 1개 또는 2개의 "히드록실-보호기"는 당업계의 숙련자에게 공지되거나 또는 명백하고, 이는 보호기, 즉 시클릭 아세탈, 시클릭 케탈, 시클릭 오르토 에스테르, 실릴 유도체, 시클릭 카르보네이트 및 시클릭 보로네이트, 예컨대 메틸렌, 에틸리덴, 벤질리덴, 이소프로필리덴, 시클로헥실리덴, 시클로펜틸리덴, 및 디-t-부틸실릴렌의 클래스로부터 선택되지만 그에 제한되지는 않고, 본원에 참조로 포함되는 교재 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 201-245]에 서술된 것으로부터 선택되지만 그에 제한되지는 않는다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "이탈기"는 당업계의 숙련자에게 공지되거나 또는 명백하고, 원자 또는 원자의 기를 친핵성 작용제에 의해 화학물질로부터 분리가능함을 의미한다. 예시는 예를 들어 문헌 [Synthesis (1982), p. 85-125, table 2 (p. 86; (이 표 2의 마지막 항목은 수정이 필요함: "n-C4H9S(O)2-O- 노나플랫" 대신에 "n-C4F9S(O)2-O- 노나플랫")], [Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281 , table 5.8]; 또는 [Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15 and others]에 주어진다. (문헌 [Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50, explicitly: scheme 4 pp. 25, scheme 5 pp 28, table 4 pp 30, Figure 7 pp 33]).
바람직하게는, "이탈기"는 Br, I 또는 메틸술포닐옥시, (4-메틸페닐)술포닐옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert-부틸-페닐)술포닐옥시, (4-메톡시-페닐)술포닐옥시, 등을 포함하나 그에 제한되지는 않는 술포네이트 이탈기이다.
키랄 중심 또는 이성질체 중심의 다른 형태가 본 발명에 따른 화합물에서 달리 정의되지 않는 한, 모든 형태의 그러한 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 본원에서 다뤄지는 것을 의도한다. 키랄 중심을 함유하는 화합물은 라세미 혼합물로서 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물로서 사용될 수 있거나, 또는 이들 이성질체 혼합물은 널리-공지된 기술을 사용하여 분리될 수 있고, 개별적 입체이성질체는 단독으로 사용될 수 있다. 화합물이 호변이성질체 형태로 존재하는 경우, 각각의 호변이성질체 형태는 평형으로 존재하거나 또는 대부분 하나의 형태로 존재하여 본 발명 내에 포함되는 것으로 생각된다.
본 발명에 따른 화합물의 적합한 염은 무기(mineral) 산, 카르복실산 및 술폰산의 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
또한 본 발명에 따른 화합물의 적합한 염은 암모니아 또는 1개 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대, 예를 들어 및 바람직하게는, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유도된 통상적인 염기의 염, 예컨대, 예를 들어 및 바람직하게는, 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 염 및 마그네슘 염) 및 암모늄 염을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "정제"는 과량의 부산물, 예컨대 18F-플루오라이드를 제거하고 반응 생성물을 농축 및 포획하기 위한 목적을 갖는다. 정제는 당업자에게 공지되고 방사성추적자에 적합한 임의의 방법, 예를 들어 크로마토그래피, HPLC, 고체-상-추출 카트리지 또는 칼럼에 의해 수행된다.
약어
Figure pct00266
Figure pct00267
일반적 합성
A. 글루타메이트 백본의 알킬화
X가 CH2를 나타내는 본 발명의 화합물은 글루타메이트 유도체 A-1의 알킬화에 의해 반응식 1에 도시된 바와 같이 접근될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00268
반응식 1 글루타메이트 백본의 알킬화 (R1, R2, R3, R3, R4, A, Q, Z, L은 상기에 기재되고, RA2는 이탈기이고, RA1은 Z 또는 L, Z 또는 L의 유도체이거나 또는 후속적으로 Z 또는 L 또는 Z 또는 L의 유도체로 변형될 수 있다.)
RA2는 이탈기 (예를 들어 Br, I, 술포네이트)로서 작용하고 RA1은 Z 또는 L 또는 Z 또는 L의 유도체이거나 또는 후속적으로 Z 또는 L 또는 Z 또는 L의 유도체로 변형될 수 있다.
글루타메이트 유도체의 알킬화가 문헌, 예를 들어: [M. A. Brimble et al., Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 519-523]; [S. Hanessian et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085]; [S. Hanessian et al., Org. Lett. 2004, 6, 4683-4686]; [J. Zhang et al., Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1413-1415]에 기재된다. R3이 수소이고 R4가 카르바메이트-유형 보호기 (예를 들어 Boc)인 경우 상기 알킬화는 선택적으로 화합물 A-3를 수득함이 널리 공지된다. R3와 R4의 다른 조합물이 사용되는 경우 (예를 들어 R3 = 수소 및 R4 = 트리틸) A-3와 A-4의 혼합물을 수득할 수 있고 크로마토그래피 방법에 의해 분리할 수 있다 .
D-글루타메이트 빌딩 블록 A-5가 사용되는 경우 상응하는 D-글루타메이트 유도체를 수득할 수 있다 (반응식 2).
<반응식 2>
Figure pct00269
반응식 2 D-글루타메이트 백본의 알킬화 (R1, R2, R3, R3, R4, A, Q, Z, L은 상기에 기재되고, RA2는 이탈기이고, RA1은 Z 또는 L, Z 또는 L의 유도체이거나 또는 후속적으로 Z 또는 L 또는 Z 또는 L의 유도체로 변형될 수 있다.)
화합물 A-1 또는 A-5의 알킬화에 의해 알릴 브로마이드를 사용하고 (상기 언급한 문헌에 기재된 바와 같음) 아릴/헤테로아릴 할라이드 또는 술포네이트와 후속으로 교차-결합하고, 이어서 수소화하여 X가 -CH2-를 나타내고 A가 프로필을 나타내는 화합물을 수득할 수 있다.
B. 호모글루타메이트 유도체의 합성
X가 CH2-CH2를 나타내는 본 발명의 화합물은 반응식 3에 도시된 바와 같이 접근할 수 있다. 합성을 적절하게 치환된 아렌 또는 헤테로아렌 B-2를 사용한 포스포노-아세테이트 B-1의 알킬화로 시작하여 포스포네이트 중간체 B-3을 수득한다. 화학식 B-2의 화합물은 당업계의 숙련자에게 종종 공지되며 몇몇 경우에 상업적으로 이용가능하다. 화학식 B-2의 화합물 및 유용한 중간체의 제조를 위한 그의 다중 합성이 과학적 문헌에 기재되며, 예를 들어 [Helv. Chem. Acta 2002, 85, 3422], [J. Med. Chem. 1977, 20, 1258], [Coll. Czechoslovak Chem. Comm. 1948, 13, 289], [J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 2217], EP 379928을 참조한다.
후속적으로, 화학식 B-3의 화합물을, 적절한 염기로의 탈양성자화 이후에, 알데히드 B-4와 반응시켜 올레핀 B-5a 및 B-5b를, 전형적으로 이중 결합 이성질체의 혼합물로서 수득한다. 알데히드 B-4는, 당업계의 숙련자에게 공지되는 상응하는 호모-세린 유도체로부터, 예를 들어 데스-마르틴스 퍼요오디난(Dess-Martin's periodinane)과 같은 초원자가 요오드 기재 시약에 의한 표준 산화 반응에 의해 수득 가능하다.
B-5a 및 B-5b에 존재하는 이중 결합은 이어서 예를 들어 촉매 수소화에 의해 포화되고, Z'는 상응하는 보호기의 제거에 의해 Z 내로 이동된다. 이는 하나의 단일 단계에서 상기 보호기를 수소용해성 절단할 수 있는 경우에 달성될 수 있다. 이는 X가 에틸렌 기를 나타내는 경우에 화학식 IV의 화합물과 동등한 화합물 B-6를 초래한다.
<반응식 3>
Figure pct00270
반응식 3 화학식 B-6의 화합물의 제조, 여기서 R1, R2, R3, R4, A, 및 Q가 본 발명의 청구범위 및 구체적인 내용에서와 같이 정의되고, Ra가 C1-C6 알킬 기이고, Z'가 본 발명의 청구범위 및 구체적인 내용에 정의된 바와 같이 Z를 나타내고, 단, Z'가 할로겐이 아니고 Z"가 Z'의 보호된 형태를 나타내고, Z'에 함유된 히드록실기가 당업계의 숙련자에게 공지된 적합한 히드록실-보호기에 의해 보호되고 본원에 언급되는 문헌 및 정의에 기재된 바와 같고, 또한 Z'가 NH2인 경우 Z"가 보호된 합성단위체로서 니트로일 수 있다.
대안적으로, 화학식 B-6의 화합물은 반응성 호모-세린 유도체 B-8에 의해 순차적으로 알킬화될 수 있는, 수직으로(orthogonally) 보호된 말론산 에스테르 B-7으로부터 출발하여 제조할 수 있고, 이어서 생성된 생성물 B-9를 화학식 B-2의 화합물로 알킬화하여 B-10을 수득할 수 있다. 후속적으로, Rb를 다른 카르복실레이트 보호기의 존재 하에 선택적으로 절단하여 상응하는 모노카르복실산을 수득하고, 이를 이어서 탈카르복실화하여 화학식 B-6의 화합물을 수득한다. 또한, Z"는 Z'로 변환된다; 가장 유리하게는, Z"에 존재하는 보호기는 예를 들어 가수소분해에 의해 Rb와 동시 절단할 수 있도록 적합하게 선택된다. 당업계의 숙련자는 다양한 세트의 Z"-Q-A- 기의 도입을 위한 이 합성 경로의 장점을 용이하게 인식할 것이다. 호모-세린 유도체 B-8에 존재하는 입체화학 정보가 2개의 말로네이트 알킬화 단계에 걸쳐 보유될 수 있음이 나타날 수 있었다. 또한, 본원에서 사용된 키랄 HPLC 방법은 단일 입체이성질체를 단리하고 특징지을 가능성을 제공한다.
<반응식 4>
Figure pct00271
반응식 4 화학식 B-6의 화합물의 대안적 제조, 여기서 R1, R2, R3, R4, A, 및 Q가 본 발명의 청구범위 및 구체적인 내용에서와 같이 정의되고, 본 발명의 청구범위 및 구체적인 내용에 정의된 바와 같이 Z'가 Z를 나타내고, 단, Z'가 할로겐이 아니고 Z"가 Z'의 보호된 형태를 나타내고, Z'에 함유된 히드록실기가 당업계의 숙련자에게 공지된 적합한 히드록실-보호기에 의해 보호되고 본원에 언급되는 문헌 및 정의에 기재된 바와 같다. Rb는 중간체 B-10에 존재하는 다른 보호기, 예를 들어 임의로 치환된 벤질 기에 의해 예시될 수 있지만 이로 제한되지는 않는 다른 카르복실- 및 아민-보호기의 존재 하에 제거될 수 있는 기이다.
후속적으로, 화학식 IV의 화합물의 부분집합을 구성하는 화학식 B-6의 화합물은, (Z'가 OH를 나타내는 경우), 또는, Z'가 HO-L을 나타내는 경우에, 말단 히드록실기의 이탈기로의 전환에 의해 다음의 단락에서 개요를 서술하는 바와 같이 화학식 I의 화합물로 상술될 수 있다. 상기 이탈기가 술포네이트인 경우, 이는 당업계의 숙련자에게 널리 공지된 표준 술포닐화 절차, 예를 들어 각각의 히드록실 화합물을 술포닐 할라이드 (예를 들어 토실 클로라이드) 또는 술포닐 무수물로 적합한 염기, 예를 들어 피리딘, 2,6-루티딘, 또는 트리에틸아민의 존재하에 처리하는 절차에 의해 달성될 수 있다. 상기 이탈기가 Br 또는 I인 경우, 전환은 각각의 히드록실 화합물을, 예를 들어 트리아릴 포스핀 및 각각의 N-할로 숙신이미드 (실시예 부분 참조) 또는 탄소 테트라할라이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 후처리 및 생성물 정제를 용이하게 하기 위해, 트리아릴 포스핀이 중합체 결합 시약으로서도 또한 사용될 수 있다.
상기 기재된 방법을 사용하여 화학식 B-6' 및 B-6"의 화합물이 화학식 B-8' 및 B-8"의 화합물을 화학식 B-7의 화합물과 반응시킴으로써 출발하는 순서에 의해 합성될 수 있다 (반응식 4-B).
<반응식 4-B>
Figure pct00272
반응식 4-B 화학식 B-6' 및 B"의 화합물의 제조, 여기서 R1, R2, R3, R4, A, 및 Q는 본 발명의 청구범위 및 구체적인 내용에서와 같이 정의되고, 본 발명의 청구범위 및 구체적인 내용에 정의된 바와 같이 Z'가 Z를 나타내고, 단, Z'가 할로겐이 아니고 Z"가 Z'의 보호된 형태를 나타내고, Z'에 함유된 히드록실기가 당업계의 숙련자에게 공지된 적합한 히드록실-보호기에 의해 보호되고 본원에 언급되는 문헌 및 정의에 기재된 바와 같다. Rb는 중간체 B-10에 존재하는 다른 보호기, 예를 들어 임의로 치환된 벤질 기에 의해 예시될 수 있지만 이로 제한되지는 않는 다른 카르복실- 및 아민-보호기의 존재 하에 제거될 수 있는 기이다.
C. 아릴/헤테로아릴-OH의 알킬화
히드록실 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체를 그의 상응하는 알킬 아릴 에테르 또는 알킬 헤테로아릴 에테르로 변환시키는 수 많은 방법 및 변형이 보고되고 있다 (개요를 위해 예를 들어 문헌 [R. C. Larock, in "Comprehensive Organic Transformations," 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), p 889] 참조). 따라서, L이 알킬렌-O를 나타내는 이 발명의 화합물을 반응식 5에 따른 히드록실 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴 유도체 C-1의 전환에 의해 수득할 수 있다. 화학식 C-7의 화합물이 화학식 I의 화합물 및 화학식 V의 화합물의 합성에 대해 중간체로서의 역할을 할 수 있다. 예를 들어, RC1이 탈보호될 수 있고 생성된 유리 히드록실기는 추가로 이탈기로 변환되어 (상기 기재된 방법 적용) 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는 플루오라이드로 변환되어 (상기 기재된 방법 적용) 화학식 V의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00273
반응식 5 히드록실-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체의 알킬화 (R1, R2, R3, R4, LG, LG', A, Q, X는 상기 기재되고, RC1은 임의로 보호된 히드록실기이고, L'는 임의로 치환된 알킬렌 또는 시클로알킬렌이고, L"는 본 발명의 청구범위 및 구체적인 내용에 정의된 바와 같이 L을 나타내고, 단, L"는 1개 이상의 산소 원자를 함유하고 Q와 L" 사이의 결합은 Q와 L'의 1개의 산소 원자 사이의 결합이고 n이 1-4'이다.)
대안적으로, 화학식 C-7의 특정 화합물을, 당업계의 숙련자에게 공지된 조건 하에서 화학식 C-1의 화합물을 화학식 C-8의 화합물과 반응시켜 (반응식 6) 수득할 수 있다 (문헌 [Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 4235]; [Chem. Lett 2001, 2, 94]; [J. Org. Chem. 1998, 63, 8554]).
<반응식 6>
Figure pct00274
반응식 6 히드록실 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체 C-1과 화학식 C-8에 따른 알콜의 반응 (R1, R2, R3, R4, A, Q, X는 상기 기재되고, L'는 임의로 치환된 알킬렌 또는 시클로알킬렌이고, L"는 본 발명의 청구범위 및 구체적인 내용에 정의된 바와 같이 L을 나타내고, 단, L"는 1개 이상의 산소 원자를 함유하고 Q와 L" 사이의 결합은 Q와 L"의 1개의 산소 원자 사이의 결합이고 RC1은 임의로 보호된 히드록실기이다.)
대안적으로, 화학식 C-7의 화합물을 당업계의 숙련자에게 공지된 조건 하에서 화학식 C-9의 화합물을 화학식 C-8의 화합물과 반응시켜 (반응식 7) 수득할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8146]; [J. Org. Chem. 2009, 74, 5075]: [J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10770]; [Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5333]; [J. Med. Chem. 1996, 39. 3837]; [Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4293] 참조)
<반응식 7>
Figure pct00275
반응식 7 아릴 또는 헤테로아릴 유도체 C-9와 화학식 C-8에 따른 알콜의 반응 (R1, R2, R3, R4, A, Q, X는 상기 기재되고, L'는 임의로 치환된 알킬렌 또는 시클로알킬렌이고, L"는 본 발명의 청구범위 및 구체적인 내용에 정의된 바와 같이 L을 나타내고, 단, L"는 1개 이상의 산소 원자를 함유하고 Q와 L" 사이의 결합은 Q와 L"의 1개의 산소 원자 사이의 결합이고 LG'는 할로겐이고 RC1은 임의로 보호된 히드록실기이다.)
D. 아릴/헤테로아릴-NH2의 알킬화
L이 알킬렌-NH를 나타내는 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 바와 같이 아닐린 유도체 D-1의 전환에 의해 (반응식 8), 예를 들어 화합물 C-2 또는 C-4를 사용하는 알킬화에 의해, 또는 화합물 D-4를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 수득할 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00276
반응식 8 아닐린 유도체의 알킬화 (R1, R2, R3, R3, R4, LG, LG', A, Q, X는 상기 기재된다.)
E. 알킬아릴 유도체 및 빌딩 블록의 합성
L이 알킬렌 또는 치환된 알킬렌을 나타내는 본 발명의 화합물은 화학식 C-9의 화합물을, 문헌에 기재되고 당업계의 숙련자에게 공지된 조건 하에서 화학식 E-1의 적합한 알켄 (예를 들어 문헌 [Synthesis 2005, 20, 3589] 참조), 화학식 E-3의 알킨 (예를 들어 문헌 [Organic Lett. 2002, 4, 1411]; [J. Org. Chem. 2003, 68, 3327] 참조), 화학식 E-5의 알케닐 금속 종 (예를 들어 문헌 [Collect. Czech. Chem. Commun. 2000, 65, 434]; [Organic Lett. 2000, 2, 565]; [SYNLETT 2002, 7, 1137]; [Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6139]; [Tetrahedron Lett. 2002. 43, 4935] 참조), 또는 화학식 E-6의 알킬 금속 종 (예를 들어 문헌 [Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1177]; [Liebigs Ann. Chem. 1991, 3, 295]; [Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997, 70, 437]; [Tetrahedron 1998, 54, 197]; [Tetrahedron Lett. 1999, 40, 197]; [Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2467] 참조)과 반응시킴으로써 합성될 수 있다 (금속은 그의 적절한 산화 상태이고 적합한 리간드로 추가로 치환되어 반응식 9 및 상기 언급된 문헌에 기재되는 교차 결합 반응을 용이하게 하는 Sn, Si, Mg, Zn, 및 B를 포함하지만 그로 제한되지는 않는다). 화학식 E-2, E-4 및 E-7의 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 추가로 화학식 I의 화합물 및 화학식 V의 화합물로 상술될 수 있다. 화학식 E-2 및 E-4의 화합물의 경우, 비-방향족 이중 결합 및 삼중 결합은 예를 들어 가수소분해에 의해 포화될 수 있다. 이는 또한 보호기가 적당하게 선택되는 경우 (예를 들어 벤질 보호기), RC1 히드록실기를 탈보호시킬 수도 있고, 다르게는 앞서서 또는 후속적으로 다른 수단에 의해 (예를 들어 실리콘 기재 보호기의 경우에 TBAF를 사용하여) 탈보호 되었을 수도 있다. E-7의 RC1 히드록실기의 탈보호를 유사하게 달성할 수 있다. 몇몇 경우에, 보호되지 않은 히드록실기를 포함하는 상응하는 빌딩 블록이 또한 사용될 수도 있다. 그렇게 유도된, 화학식 E-7의 화합물의 유리 히드록실기는 상기 기재된 방법에 의해 적합한 이탈기로 변형되어 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는 플루오라이드로 변형되어 화학식 V의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00277
반응식 9 아릴 또는 헤테로아릴 유도체 C-9와 알켄, 알킨, 알케닐 금속 유도체, 및 알킬 금속 유도체의 반응 (R1, R2, R3, R4, A, Q, X, LG'는 상기 기재되고, L'는 임의로 치환된 알킬렌 또는 시클로알킬렌이고, L"'는 본 발명의 청구범위 및 구체적인 내용에 정의된 바와 같이 L을 나타내고, 단, Q와 L"'Q 사이의 결합은 Q와 L"'의 1개의 탄소 원자 사이의 결합이고, RC1은 임의로 보호된 히드록실기이고, M*은 적절한 산화 상태의 금속 원자이고 적합한 리간드에 의해 추가로 치환될 수 있다.)
대안적으로, 화학식 E-1, E-3, E-5, 및 E-6의 화합물은 화학식 E-8의 화합물과의 반응을 위한 화학식 C-9의 화합물과의 반응에 대해 기재된 바와 같이 동일한 방식으로 사용될 수 있다 (반응식 10). 비 방향족 이중 결합 및 삼중 결합은 예를 들어 가수소분해에 의해 포화될 수 있다. A'는 A-RA2로 변형될 수 있다. 예를 들어, A'가 임의로 보호된 히드록시알킬인 경우, 히드록실기의 탈보호 및 할라이드 또는 술포네이트로의 후속하는 전환은 화학식 E-10 또는 E-13의 화합물을 초래하고, 이는 화학식 A-2 및 B-2의 화합물의 각각의 실시예에서와 동일한 방식으로 사용될 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00278
반응식 10 아릴 또는 헤테로아릴 유도체 E-8과 알켄, 알킨, 알케닐 금속 유도체, 및 알킬 금속 유도체의 반응 (A, Q, LG', L', RC1, RA2, M*는 상기 기재되고, A'는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 A-RA2로 변형될 수 있는 잔기이다).
F. 술포네이트의 합성
화학식 I의 18F-알킬 화합물에 대한 전구체는 예를 들어 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 노나플레이트 등이고 이는 당업계에 공지된 방법 (문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. 1992, John Wiley & Sons, pp 352ff])에 따라 각각의 히드록실 화합물로부터 합성될 수 있다. 추가의 방법은 실시예 5 및 7에 기재되고 적합한 비스(토실레이트) 및 유사한 것들, 예를 들어 TsO-(CH2)n-OTs에 의한 합성을 포함한다.
화학식 I의 18F-알킬 화합물에 대한 다른 전구체는 예를 들어, 각각의 플루오라이드로의 전환이 당업계에 또한 공지된 (상기 제이. 마치 (J. March)의 문헌 참조) 요오다이드 및 브로마이드 및 유사한 것들이다.
G. 18F 플루오르화
본 발명의 18F 표지된 화합물의 방사선 합성은 당업계의 숙련자가 접근할 수 있는 문헌 및 데이터베이스에 기재된 공지된 방법을 사용하여 다수의 방식으로 달성할 수 있다.
보다 구체적으로, 화학식 II 및 III에 따른 본 발명의 화합물은 반응식 11에서 개요를 설명한 바와 같이 I로부터 출발하여 합성할 수 있다. 그러한 친핵성 플루오르화는 당업계의 숙련자에게 공지되고 또한 문헌에 기재되며, 검토 및 그 안에 언급된 참조내용을 위해서 예를 들어 문헌 [Cai et al., Eur. J. Org. Chem., 2008, 2853]; [Ametamey et al., Chem. Rev., 2008, 108, 1501], [Miller et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998]를 참조한다.
<반응식 11>
Figure pct00279
반응식 11 화학식 III의 18F-표지된 화합물의 합성 (R1, R2, R3, R3, R4, LG, A, Q, X, Z는 상기 기재된다.)
추가로, L이 "알킬렌-O"이거나 또는 "알킬렌-NH"인 화학식 II 및 III에 따른 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 전환에 의해 수득할 수 있고, 여기서 Z는 18F 표지된 빌딩 블록 (예를 들어 18F-알킬렌-LG)을 갖는 OH 또는 NH2이다. 그러한 18F 표지된 빌딩 블록은 브로모-[18F]플루오로-메탄 (18F-CH2-Br)일 수 있다. 18F-CH2-Br은 디-브로모-메탄을 [18F]플루오라이드 공급원과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
H. 19F 플루오르화
화학식 II 및 III의 18F 표지된 화합물에 대해 기재된 유사한 방식으로, 화학식 I의 분자의 친핵성 플루오르화 및 후속하는 하나 이상의 단계에서의 보호기 제거에 의해 화학식 V의 19F-유도체를 수득하여 화학식 VI의 19F 화합물을 수득할 수 있다 (반응식 12).
대안적으로, 화학식 V 및 VI에 따른 본 발명의 19F 치환된 화합물은 중간체 H-1으로부터 출발하여 히드록실기의 플루오르화에 의해 화학식 V의 화합물에 대해 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 접근할 수 있다.
추가로, L이 "알킬렌-O" 또는 "알킬렌-NH"인 화학식 V 및 VI에 따른 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 전환에 의해 수득할 수 있고, 여기서 Z는 F 함유 빌딩 블록 (예를 들어 F-알킬렌-LG)을 갖는 OH 또는 NH2이다.
<반응식 12>
Figure pct00280
반응식 12 화학식 V 및 VI의 19F-유도체의 합성 (R1, R2, R3, R3, R4, LG, A, Q, X, Z는 상기 기재된다.)
상이한 빌딩 블록 (예를 들어 L- 또는 D-아미노산 유도체 또는 L/D 혼합물)으로부터 출발하여 다양한 상이한 입체이성질체를 상기 및 실시예에서의 일반적 설명에 따라 합성할 수 있음이 당업계의 숙련자에게 명백하다.
HPLC 방법
달리 언급하지 않는 한, 정제용 HPLC는 래보마틱(Labomatic) HD-3000 HPLC 구배 펌프, 125 x 30 mm 크로마토렉스(Chromatorex) C-18 칼럼, 표준 UV 검출기, 및 래보마틱 래보콜 바리오(Labomatic Labocol Vario)-2000 분획 수집기를 포함하는 HPLC 장치 상에서 수행하였다. 유량은 전형적으로 150 mL/분이었고, 총 구배 시간은 7 분의 범위 내였다.
방법 A:
칼럼: 크로마토렉스 C-18 10 μm, 125 x 30 mm
용리액: A: 물 중 0.1 % HCOOH, B: MeCN,
구배: A 35 % / B 65 % → B 100%
방법 B:
칼럼: 크로마토렉스 C-18 10 μm, 125 x 30 mm
용리액: A: 물 중 0.1 % HCOOH, B: MeCN,
구배: A 90 % / B 10 % → A 50 % / B 50 %
방법 C:
칼럼: 크로마토렉스 C-18 10 μm, 125 x 30 mm
용리액: A: 물 중 0.1 % HCOOH, B: MeCN,
구배: A 70 % / B 30 % → A 30 % / B 70 %
방법 D:
칼럼: 크로마토렉스 C-18 10 μm, 125 x 30 mm
용리액: A: 물 중 0.1 % HCOOH, B: MeCN,
구배: A 60 % / B 40 % → A 20 % / B 80 %
방법 E:
칼럼: 크로마토렉스 C-18 10 μm, 125 x 30 mm
용리액: A: 물 중 0.1 % HCOOH, B: MeCN,
구배: A 75 % / B 25 % → A 99 % / B 1 %
분석 HPLC 방법
분석 HPLC를 18F 표지된 유도체의 방사 화학적 순도를 측정하기 위해 사용하였다. 상응하는 19F 유도체를 동일성 확인을 위해 사용하였다.
분석 HPLC 시스템 1:
HPLC 펌프: 애질런트(Agilent) 1200, Bin 펌프 SL G1315B
UV 검출기: 애질런트 1200, DAD SL G1315C
방사능 검출기: 레이테스트 가비(Raytest Gabi)
분석 HPLC 시스템 2:
HPLC 펌프: 애질런트 1100, Bin 펌프 G1312A
UV 검출기: 애질런트 1100, DAD G1315B
방사능 검출기: 레이테스트 가비
분석 HPLC 방법 C:
칼럼: ACE 3 C18, 4.6 x 50 mm, 3 μm, 100 A
용리액: A: 물 + 0.1 % TFA; B: 아세토니트릴 + 0.1 % TFA
유량: 2 mL/분
구배: 0:00-01:00 분 5 % B, 01:00-04:00 분 5-95 % B, 04:00-04:20 분 95-100% B, 04:20-05:50 분 100 % B, 05:00-06:00 분 100-5 % B, 06:00-07:00 분 5 % B.
분석 HPLC 방법 D:
칼럼: 크로모리스 스피드(Chromolith Speed)ROD, 50*4.6 mm, RP-18e, 머크 (Merck)
용리액: A: 0.01 M Na2HPO4 (pH 7.4); B: 아세토니트릴
유량: 2 mL/분
구배: 00:00-02:00 분 0 % B, 02:00-07:00 분 0-95 % B, 07:00-07:20 분 95-100 % B, 07:20-08:50 분 100 % B, 08:50-09:00 분 100-0 % B, 09:00-10:50 분 0 % B.
분석 HPLC 방법 E:
칼럼: ACE 3 C18, 4.6 x 50 mm, 3 μm, 100 A
용리액: A: 물 + 0.1 % TFA; B: 아세토니트릴 + 0.1 % TFA
유량: 2 mL/분
구배: 00:00-02:00 분 5 % B, 02:00-07:00 분 5-95 % B, 07:00-07:20 분 95-100 % B, 07:20-08:50 분 100 % B, 08:50-09:00 분 100-5 % B, 09:00-10:50 분 5 % B
분석 HPLC 방법 F:
칼럼: 하이퍼카브(Hypercarb), 100 x 4.6 mm, 7 μm, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)
용리액: A: 물 + 0.1 % TFA; B: 아세토니트릴 + 0.1 % TFA
유량: 2 mL/분
구배: 00:00-07:00 분 5-95 % B, 07:00-07:20 분 95-100 % B, 07:20-08:50 분 100 % B, 08:50-09:00 분 100-5 % B, 09:00-12:00 분 5 % B
분석 HPLC 방법 G - 전-칼럼 유도체화 방법:
칼럼: 루나(Luna) 5μ C18, 250 x 4.6 mm, 5 μm, 페노메넥스(Phenomenex)
용리액: A: Na2HPO4-완충액 0.04 M pH 7.8; B: 아세토니트릴/메탄올/물 45/45/10
유량: 1.5 mL/분
구배: 00:00-30:00 분 10-50 % B, 30:00-31:00 분 50-100 % B, 31:00-34:00 분 100 % B, 34:00-35:00 분 100-10 % B, 35:00-37:00 분 10 % B
전-칼럼 유도체화: 20 μL 샘플 + 20 μL 보레이트 완충액 (애질런트) + 20 μL OPA-시약 (애질런트)
분석 HPLC 방법 H:
칼럼: ACE 3 C18, 4.6 x 50 mm, 3 μm, 100 A
용리액: A: 물 + 0.1 % TFA; B: 아세토니트릴 + 0.1 % TFA
유량: 2 mL/분
구배: 00:00-10:00 분 5-30 % B, 10:00-10:50 분 30-100 % B, 10:50-12:00 분 100 % B, 12:00-12:50 분 100-5 % B, 12:50-14:00 분 5 % B
분석 HPLC 방법 I:
칼럼: ACE 3 C18, 4.6 x 50 mm, 3 μm, 100 A
용리액: A: 물 + 0.1 % TFA; B: 아세토니트릴 + 0.1 % TFA
유량: 2 mL/분
구배: 00:00-07:00 분 5-95 % B, 07:00-08:00 분 95-100 % B, 08:00-08:80 분 100 % B, 08:80-09:00 분 100-5 % B, 09:00-11:00 분 5 % B
키랄 분석 HPLC 방법
달리 언급하지 않는 한, 키랄 분석 HPLC는 1.0 mL/분의 유량에서 실온의 칼럼으로 수행되었다. 분석물 담지량은 전형적으로 적합한 용매 중 5 μL의 1.0 mg/mL 용액이었다. 추가의 세부사항에 대해, 독자들은 개별적 방법을 참고로 한다.
키랄 HPLC 방법 c1 :
시스템: 물: 얼라이언스(Alliance) 2695, DAD 996, ESA: 코로나(Corona)
칼럼: 키랄팩 AD-H 5μm 150 x 4.6 mm
용리액: 헥산 / 에탄올 90:10 등용매
검출: DAD 210 nm
키랄 HPLC 방법 c2 :
시스템: 물: 얼라이언스 2695, DAD 996, ESA: 코로나
칼럼: 키랄팩 IA 5μm 150 x 4.6 mm
용리액: 헥산 / 에탄올 95:5 등용매
검출: DAD 210 nm
키랄 HPLC 방법 c3 :
시스템: 디오넥스(Dionex): 펌프 680, ASI 100, 크나우어(Knauer): UV-검출기 K-2501
칼럼: 키랄팩 AD-H 5μm 150 x 4.6 mm
용리액: 헥산 / 이소프로판올 80:20 + 0.1 % HCOOH 등용매
검출: UV 210 nm
키랄 HPLC 방법 c4 :
시스템: 디오넥스: 펌프 680, ASI 100, 워터스(Waters): UV-검출기 2487
칼럼: 키랄팩 AD-H 5μm 150 x 4.6 mm
용리액: 헥산 / 이소프로판올 85:15 + 0.1 % 디에틸아민 등용매
검출: DAD 220 nm
키랄 HPLC 방법 c5 :
시스템: 디오넥스: 펌프 680, ASI 100, 워터스: UV-검출기 2487
칼럼: 키랄팩 AD-H 5μm 150 x 4.6 mm
용리액: 헥산 / 이소프로판올 80:20 + 0.1 % 디에틸아민 등용매
검출: DAD 220 nm
하기의 실시예에서 사용된 어구 "물 (pH 2)"은 pH 2의 희석 염산을 지칭한다.
실시예
화학 실시예
실시예 1
(4S)-4-[4-(2- 플루오로에톡시 )벤질]-L-글루탐산
Figure pct00281
a) 디- tert -부틸 (4S)-4-[4-( 벤질옥시 )벤질]-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-L- 글루타메이트
Figure pct00282
6.0 g (16.7 mmol)의 디-tert-부틸 Boc-글루타메이트 (문헌 [Journal of Peptide Research (2001), 58, 338])를 50 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고 -70 ℃까지 냉각하였다. 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액 36.7 mL (36.7 mmol)을 90 분의 기간에 걸쳐 이 온도에서 적가하고 상기 혼합물을 -70 ℃에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 40 mL의 테트라히드로푸란 중 13.88 g (50 mmol)의 4-(벤질옥시)벤질 브로마이드 (문헌 [Helvetica Chimica Acta, 2002, 85, 3422])를 적가하고, 2 시간 후 이 온도에서 냉각 조를 제거하고 90 mL의 2N 수성 염산 및 500 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 분리해내고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여과물을 농축하였다. 이 방식으로 수득한 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 3.44 g (37.1 %)
Figure pct00283
b) 디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 히드록시벤질 )-L- 글루타메이트
Figure pct00284
3.3 g (5.94 mmol)의 디-tert-부틸 (4S)-4-[4-(벤질옥시)벤질]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트를 200 mL의 메탄올에 용해시키고 아르곤 분위기 하에서 팔라듐 (목탄 상 10 %)을 첨가하고 현탁액을 밤새 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 2.07 g (74.9 %)
Figure pct00285
c) (4S)-4-[4-(2- 플루오로에톡시 )벤질]-L-글루탐산
Figure pct00286
30 mL N,N-디메틸포름아미드 중 315 mg (0.68 mmol)의 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-히드록시-벤질)-L-글루타메이트에 206 mg (1.5 mmol)의 분말화 칼륨 카르보네이트 및 104 mg (0.81 mmol)의 1-브로모-2-플루오로에탄을 첨가하고 생성된 현탁액을 5 시간 동안 60 ℃에서 및 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시켰다. 유기 상을 분리해내고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]-L-글루타메이트를 조 생성물 (110 mg, 32.6 %)로서 수득하고 추가의 정제 없이 탈보호하였다: 3 mL의 트리플루오로 아세트산을 유성 잔류물에 첨가하고 상기 용액을 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 트리플루오로 아세트산을 증발시키고 잔류물을 3회 테트라히드로푸란 중에 용해시키고 이어서 증발시켰다. 생성된 오일을 물/아세토니트릴 구배를 사용하여 C-18 역상 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 25 mg (41.8 %)
Figure pct00287
실시예 2
디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{4-[2-( 토실옥시 ) 에톡시 ]벤질}-L- 글루타메이트
Figure pct00288
디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-히드록시벤질)-L-글루타메이트 (90 mg, 0.19 mmol), 1,2-에탄디올-비스(4-메틸벤젠술포네이트) (358 mg, 0.97 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (189 mg, 0.580 mmol)를 9 mL N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고 상기 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 200 mg의 세슘 카르보네이트를 첨가하고 상기 혼합물을 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 1 N 수성 염산 (50 mL) 내로 붓고 디클로로메탄 (3 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 90 mg (70.1 %)
Figure pct00289
실시예 3
4-[4-(2-[ 18 F] 플루오로에톡시 )벤질]-L-글루탐산
Figure pct00290
[18F]플루오라이드 (3138 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA(Sep Pak Light. Accell Plus QMA), 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트/크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}-L-글루타메이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 실온에서 5 분 동안 냉각한 후, 2M HCl (1 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 120 ℃에서 13 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 물 (pH 2)로 30 mL까지 희석하고 2개의 전처리된 스트라타(Strata)-X-C 카트리지 (페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 50 mL 물 (pH 2) 및 50 mL 에탄올로 세척하였다. 782 MBq (43 % d.c.) 4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]-L-글루탐산 ([18F]-1)을 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하였다. 방사 화학적 순도는 > 95 %인 것으로 측정되었다 (tR = 3.5 분, 분석 HPLC 방법 D).
실시예 4
(4S)-4-[4-(3- 플루오로프로폭시 )벤질]-L-글루탐산
Figure pct00291
a) 디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-[4-(3- 플루오로프로폭시 )벤질]-L- 글루타메이트
Figure pct00292
9 mL N,N-디메틸포름아미드 중 93 mg (0.20 mmol)의 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-히드록시벤질)-L-글루타메이트 (실시예 1b)에 60.7 mg (0.44 mmol)의 분말화 칼륨 카르보네이트 및 45 mg (0.24 mmol)의 1-요오도-3-플루오로프로판 (ABCR 게엠베하, 독일 소재)을 첨가하고 생성된 현탁액을 5 시간 동안 60 ℃에서 및 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시켰다. 유기 상을 분리해내고, 물로 중성이 될 때까지 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 이 방식으로 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 96 mg (91.4 %)
Figure pct00293
b) (4S)-4-[4-(3- 플루오로프로폭시 )벤질]-L-글루탐산
Figure pct00294
60 mg (0.11 mmol)의 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-플루오로프로폭시)-벤질]-L-글루타메이트를 2 mL의 트리플루오로 아세트산 및 1 mL의 메톡시벤젠 중에 용해시키고 밤새 실온에서 교반하였다. 과량의 트리플루오로 아세트산을 증발시키고 잔류물을 3회 테트라히드로푸란 중에 용해시키고 이어서 증발시켰다. 생성된 오일을 물/아세토니트릴 구배를 사용하는 C-18 역상 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 15 mg (40.7 %)
Figure pct00295
실시예 5
디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{4-[3-( 토실옥시 ) 프로폭시 ]벤질}-L- 글루타메이트
Figure pct00296
10 mL N,N-디메틸포름아미드 중 100 mg (0.22 mmol)의 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-히드록시-벤질)-L-글루타메이트 (실시예 1b)에 210 mg (0.64 mmol)의 세슘 카르보네이트 및 413 mg (1.07 mmol)의 1,3-프로판디올 디-p-톨루엔술포네이트 (알드리치)를 첨가하고 생성된 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 1 M 염산 중에 용해시켰다. 유기 상을 분리해내고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 이 방식으로 수득한 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 87 mg (56.8 %)
Figure pct00297
실시예 6
4-[4-(3-[ 18 F] 플루오로프로폭시 )벤질]-L-글루탐산
Figure pct00298
[18F]플루오라이드 (3055 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-(토실옥시)프로폭시]벤질}-L-글루타메이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 5 분 동안 실온에서 냉각한 후, 2M HCl (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 물 (pH 2)로 30 mL까지 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 30 mL 물 (pH 2) 및 40 mL 에탄올로 세척하였다. 1216 MBq (63 % d.c.) 4-[4-(3-[18F]플루오로프로폭시)벤질]-L-글루탐산 ([18F]-4)를 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하였다. 방사 화학적 순도는 > 95 %인 것으로 측정되었다 (tR = 3.9 분, 분석 HPLC 방법 D).
실시예 7
디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4-{[3-( 토실옥시 )프로필]아미노}벤질)-L- 글루타메이트
Figure pct00299
a) 디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 니트로벤질 )-L- 글루타메이트
Figure pct00300
5.0 g (13.9 mmol)의 디-tert-부틸 Boc-글루타메이트 (문헌 [Journal of Peptide Research (2001), 58, 338])를 30 mL의 테트라히드로푸란 중에 용해시키고 -70 ℃까지 냉각하였다. 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 30.6 mL (30.6 mmol)를 85 분의 기간에 걸쳐 이 온도에서 적가하고 혼합물을 -70 ℃에서 또 다른 2 시간 동안 교반하였다. 30 mL의 테트라히드로푸란 중 9.0 g (41.7 mmol)의 4-니트로벤질 브로마이드를 이어서 적가하고, 이 온도에서 1.5 시간 후, 냉각 조를 제거하고 100 mL의 2N 수성 염산 및 450 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 분리해내고, 물 (3 x 150 mL)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 여과하고, 여과물을 농축하였다. 이 방식으로 수득한 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 2.56 g (33.5 %)
Figure pct00301
b) 디- tert -부틸 (4S)-4-(4- 아미노벤질 )-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-L- 글루타메이트
Figure pct00302
50 mL 메탄올 중 2.35 g (4.3 mmol) 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-니트로벤질)-L-글루타메이트에 및 아르곤 분위기 하에서 팔라듐 (목탄 상 10 %)을 첨가하고 현탁액을 밤새 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 1.84 g (90.8 %)
Figure pct00303
c) 디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4-{[3-( 토실옥시 )프로필]아미노}-벤질)-L- 글루타메이트
Figure pct00304
12 mL N,N-디메틸포름아미드 중 230 mg (0.5 mmol)의 디-tert-부틸 (4S)-4-(4-아미노벤질)-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트에 138 mg (1.0 mmol)의 칼륨 카르보네이트 및 385 mg (1.0 mmol)의 1,3-프로판디올 디-p-톨루엔술포네이트 (알드리치)를 첨가하고 생성된 현탁액을 1 시간 동안 100 ℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이 방식으로 수득한 조 생성물을 바이오타지® 스냅(Biotage® SNAP) 카트리지 KP-NH 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 6 mg (1.8 %)
Figure pct00305
실시예 8
4-{4-[(3-[ 18 F] 플루오로프로필 )아미노]벤질}-L-글루탐산
Figure pct00306
[18F]플루오라이드 (2900 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-(토실옥시)프로필]아미노}벤질)-L-글루타메이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 5 분 동안 실온에서 냉각한 후, 2M HCl (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 물로 5 mL까지 희석하고 세미-정제용 HPLC (ACE 5 C18, 250 x 10 mm; 20 분에 걸쳐 물 중 5-30 % 아세토니트릴 + 0.1 % TFA)로 정제하였다. 약 10:50 분에서의 생성물 분획을 수집하고, 20 mL까지 물 pH2로 희석하고 SCX 카트리지 (페노메넥스로부터의 스트라타-X-C 200 mg)로 통과시켰다. 카트리지를 에탄올 (20 mL)로 세척하고 생성물을 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L H2O 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하였다. 67 MBq (4 % d.c.) 4-{4-[(3-[18F]플루오로프로필)아미노]벤질}-L-글루탐산 ([18F]-8)을 수득하였다. 방사 화학적 순도는 > 95 %인 것으로 측정되었다 (tR = 1.7 분, 분석 HPLC 방법 C).
실시예 9
4-[4-(3- 플루오로프로필 )벤질]-L-글루탐산
Figure pct00307
a) 3-(4- 브로모페닐 )프로판-1-올
Figure pct00308
3-(4-브로모페닐)프로피온산 (알드리치) (12.25 g, 53.48 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중에 용해시키고 용액을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.22 g, 32.09 mmol)에 천천히 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반하고, 이어서 150 mL 1 N 수성 나트륨 수소 카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하고 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 정제 없이 사용하였다.
수율: 5.77 g (50.2 %)
Figure pct00309
b) 벤질 3-(4- 브로모페닐 )프로필 에테르
Figure pct00310
3-(4-브로모페닐)프로판-1-올 (5.77 g, 26.83 mmol)을 디클로로메탄 (30 mL) 및 물 (30 mL)과 혼합하고, 벤질 브로마이드 (6.88 g, 40.24 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 수소 술페이트 (0.46 g, 1.34 mmol), 및 나트륨 수산화물 (5.37 g, 134.17 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여러 번 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 3.59 g (43.9 %)
Figure pct00311
c) 4-[3-( 벤질옥시 )프로필] 벤즈알데히드
Figure pct00312
테트라히드로푸란 (32 mL)중 벤질 3-(4-브로모페닐)프로필 에테르 (3.59 g, 11.77 mmol)의 용액에 -75 ℃에서 아르곤 분위기 하에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 8.83 mL)을 첨가하였다. 용액을 15 분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (1.09 mL, 14.13 mmol)를 적가하였다. 반응물을 또 다른 30 분 동안 교반하고 이어서 실온까지 가온하고, 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, tert-부틸 메틸 에테르로 추출하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 1.86 g (62.1 %)
Figure pct00313
d) 4-[3-( 벤질옥시 )프로필] 벤질 알콜
Figure pct00314
에탄올 (28 mL) 중 4-[3-(벤질옥시)프로필]벤즈알데히드 (1.86 g, 7.31 mmol)의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (83 mg, 2.19 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 정제 없이 사용하였다.
수율: 2.12 g (113.2 %)
Figure pct00315
e) 벤질 3-[4-( 브로모메틸 ) 페닐 ]프로필 에테르
Figure pct00316
{4-[3-(벤질옥시)프로필]벤질 알콜 (1.86 g, 7.31 mmol)을 82 mL 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃까지 냉각하였다. 3.25 g (12.41 mmol) 트리페닐 포스핀 및 4.11 g (12.41 mmol) 탄소 테트라브로마이드를 상기 용액에 첨가하였다. 얼음 조를 제거하고 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물에 tert-부틸 메틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고 혼합물을 -20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 1.75 g (75 %)
Figure pct00317
f) 디- tert -부틸 (4S)-4-{4-[3-{ 벤질옥시 )프로필]벤질}-N-{ tert - 부톡시카르보닐 )-L- 글루타메이트
Figure pct00318
테트라히드로푸란 (18 mL) 중 1.08 g (3.38 mmol) 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트의 용액에 -78 ℃에서 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이데 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 6.20 mL)를 적가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하고, 이어서 5 mL 테트라히드로푸란 중에 용해된 1-[3-(벤질옥시)프로필]-4-(브로모메틸)벤젠 (1.01 g, 2.82 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 추가의 2 시간 동안 교반하고 이어서 10 mL의 2 N 수성 수소 클로라이드를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 10 mL 1 N 수성 수소 클로라이드 내로 붓고 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 1.36 g (67.3 %)
Figure pct00319
g) 디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-[4-(3-히드록시프로필)벤질]-L- 글루타메이트
Figure pct00320
17 mL의 메탄올 중 690 mg (1.15 mmol) 디-tert-부틸 (4S)-4-{4-[3-(벤질옥시)프로필]벤질}-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트의 용액에 팔라듐 (목탄 상 10 %)을 첨가하고 현탁액을 밤새 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 나머지 물질을 정제 없이 사용하였다.
수율: 563 mg (96.1 %)
Figure pct00321
h) 디- tert -부틸 N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-[4-(3- 플루오로프로필 )벤질]-L-글루타메이트
Figure pct00322
디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-(토실옥시)프로필]벤질}-L-글루타메이트 (실시예 10 참조) (100 mg, 0.15 mmol)를 1 ml 아세토니트릴 중에 용해시키고, 테트라-n-부틸암모늄 테트라-(tert-부틸 알콜)-배위 플루오라이드 (문헌 [Angew. Chem. 2008, 120, 8532-8534]) (169 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 또 다른 169 mg의 플루오라이드 공급원을 첨가하고 반응물을 추가의 1.5 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물 (10 ml) 내로 붓고 tert-부틸 메틸 에테르 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 (RP-18) 칼럼 상에서 아세토니트릴/물 구배로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 아세토니트릴을 감압 하에 증발시키고 나머지 수성 용액을 동결 건조하였다.
수율: 50 mg (64.9 %) (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00323
i) 4-[4-(3- 플루오로프로필 )벤질]-L-글루탐산
Figure pct00324
디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-플루오로프로필)벤질]글루타메이트 (50 mg, 0.10 mmol)를 3 ml 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고 실온에서 1일 동안 교반하였다. 이어서, 5 ml 톨루엔을 첨가하고 용액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 아세토니트릴을 감압 하에 증발시키고 나머지 수성 용액을 동결 건조하였다.
수율: 9.8 mg (32.3 %) (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00325
실시예 10
디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{4-[3-( 토실옥시 )프로필]벤질}-L- 글루타메이트
Figure pct00326
디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-히드록시프로필)벤질]-L-글루타메이트 (514 mg, 1.01 mmol)를 피리딘 (25 mL) 중에 용해시키고 p-톨루엔술폰산 무수물 (알드리치) (661 mg, 2.03 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 이어서 25 mL 1 N 수성 수소 클로라이드 내로 부었다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기 상을 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다. 생성물을 역상 (RP-18) HPLC 칼럼 상에서 아세토니트릴/물 구배로 재정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 아세토니트릴을 감압 하에 증발시키고 나머지 수성 용액을 동결 건조하였다.
수율: 179 mg (26.7 %)
Figure pct00327
실시예 11
4-[4-(3-[ 18 F] 플루오로프로필 )벤질]-L-글루탐산
Figure pct00328
[18F]플루오라이드 (2837 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 물) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 토실레이트 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-(토실옥시)프로필]벤질}-L-글루타메이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 5 분 동안 실온에서 냉각한 후, 2M HCl (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 물 (pH 2)로 30 mL까지 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 30 mL 물 (pH 2) 및 40 mL 에탄올로 세척하였다. 940 MBq (50 % d.c.) 4-[4-(3-[18F]플루오로프로필)벤질]-L-글루탐산 ([18F]-9)을 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하였다. 방사 화학적 순도는 > 95 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.9 분, 분석 HPLC 방법 E).
실시예 12
(2S)-2-아미노-5-[4-(2- 플루오로에톡시 )벤질] 헥산디오산
Figure pct00329
a) tert -부틸 (2S)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-4- 옥소부타노에이트
Figure pct00330
디클로로메탄 (50 mL) 중 1.10 g (4.0 mmol) tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-호모세리네이트 (문헌 [J. Org. Chem. 1988, 53, 1900-1903]에 따라 제조)의 용액에 피리딘 (0.97 mL, 12.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 2.55 g 데스 마르틴 퍼요오디난 (6.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 90 분 동안 실온에서 교반한 후 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하였다. 혼합물을 10 % 수성 나트륨 티오술페이트, 포화 수성 나트륨 중탄산염 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 이어서 증발시켰다. 조 생성물 (1.09 g, 정량적 수율)을 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다.
Figure pct00331
b) tert -부틸 3-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]-2-( 디메톡시포스포릴 ) 프로파노에이트
Figure pct00332
무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1.71 g 나트륨 히드라이드 (오일 중 50 %, 35.7 mmol)의 현탁액에 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 8.0 g tert-부틸 P,P-디메틸포스포노아세테이트 (35.7 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 후속적으로, 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 4.95 g 4-벤질옥시벤질 브로마이드 (17.8 mmol; 문헌 [Helv. Chim. Acta, 2002, 85, 3422]에 따라 제조)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드 (50 mL)를 이어서 첨가하고, 혼합물을 또 다른 20 분 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 실리카 겔 (헥산 중 2.5 → 50 % 에틸 아세테이트) 상의 칼럼 크로마토그래피로 1.48 g (4-벤질옥시벤질 브로마이드를 기준으로 20 % 수율)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00333
c) 디- tert -부틸 (E)-(S)-2-[4-( 벤질옥시 )벤질]-5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 헥스 -2- 엔디오에이트 , 및 디- tert -부틸 (Z)-(S)-2-[4-( 벤질옥시 )벤질]-5-[(tert-부톡시-카르보닐)아미노] 헥스 -2- 엔디오에이트
Figure pct00334
무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 169 mg의 나트륨 히드라이드 (오일 중 60 %, 4.22 mmol)의 현탁액에 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1.48 g의 tert-부틸 3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-(디메톡시포스포릴)프로파노에이트 (3.52 mmol)의 용액을 0 ℃의 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 0 ℃에서 교반하고, 이어서 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 1.06 g의 tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-옥소부타노에이트 (3.87 mmol)의 용액을 또한 0 ℃의 온도에서 적가하였다. 포화 수성 나트륨 중탄산염의 첨가로 반응을 중단하기 전에 혼합물을 또 다른 90 분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3x), 합한 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 이어서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 2.5 → 35 % 에틸 아세테이트) 1.60 g의 표적 화합물 (80 % 수율)을 이중 결합 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00335
d) 디- tert -부틸 (2S)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-(4- 히드록시벤질 )헥산디오에이트
Figure pct00336
메탄올 (50 mL) 중 1.50 g의 디-tert-부틸 (E)-(S)-2-[4-(벤질옥시)벤질]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥스-2-엔디오에이트 및 디-tert-부틸 (Z)-(S)-2-[4-(벤질옥시)벤질]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥스-2-엔디오에이트 (이중 결합 이성질체의 혼합물, 2.64 mmol)의 용액에 탄소 촉매 상의 10 % 팔라듐을 750 mg 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해내고, 여과물을 증발시켰다. 실리카 겔 (헥산 중 2.5 → 35 % 에틸 아세테이트) 상에서 잔류물의 칼럼 크로마토그래피로 920 mg의 표적 화합물을 수득하였다 (73 % 수율).
Figure pct00337
키랄 HPLC (방법 c5): tR = 4.2 및 5.2 분 (2개의 피크, C-5 에피머의 기준선 분리).
실시예 12d에서 합성한 화합물은 또한 대안적 절차를 통해서도 제조되었다. 키랄 HPLC에 의해, 사용된 L-호모세린 합성단위체에서 기인하는 입체중심이 상기 순서 동안 보유됨이 나타났다 (상응하는 D-호모세린 합성단위체로부터 출발하여 제조된 실시예 15a-15d 또한 참조).
e) tert -부틸 (S)-4- 브로모 -2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 부타노에이트
Figure pct00338
디클로로메탄 (60 mL) 중 5.00 g (18.2 mmol) tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-호모세리네이트 (문헌 [J. Org. Chem. 1988, 53, 1900-1903]에 따라 제조), 3.23 g N-브로모 숙신이미드 (18.2 mmol), 및 6.16 g 중합체 결합 트리페닐포스핀 (대략 3 mmol/g, 대략 18.5 mmol의 담지)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 모든 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 2.5 → 25 % 에틸 아세테이트) 2.56 g의 표제 화합물을 수득하였다 (38 % 수율).
Figure pct00339
f) 디- tert -부틸 (5S)-2-( 벤질옥시카르보닐 )-5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 헥산디오에이트
Figure pct00340
N,N-디메틸 포름아미드 (40 mL) 중 296 mg 나트륨 히드라이드 (오일 중 60 %, 7.39 mmol)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2.04 g 벤질 tert-부틸 말로네이트 (상업용, 8.13 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2.50 g tert-부틸 (2S)-4-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부타노에이트 (7.39 mmol)의 용액을 첨가하기 전에, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 2.5 → 20 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 대략 90 % 순도로 수득하였다 (2.56 g, 61 % 순도 조정된 수율).
Figure pct00341
키랄 HPLC (방법 c1): tR = 8.5 분 (숄더를 갖는 광역 피크, C-1 에피머는 완전히 분해되지 않음). 각각의 D-호모세린 합성단위체로부터 제조한 (4R)-유사체는 분리된 C-1 에피머를 4.1 및 4.8 분에서 나타낸다 (실시예 15b 참조).
g) 디- tert -부틸 (5S)-2-[4-( 벤질옥시 )벤질]-2-( 벤질옥시카르보닐 )-5-[(tert-부 톡시카 르보닐)아미노] 헥산디오에이트
Figure pct00342
N,N-디메틸 포름아미드 (20 mL) 중 1.00 g 디-tert-부틸 (5S)-2-(벤질옥시카르보닐)-5-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]헥산디오에이트 (1.97 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 71 mg의 나트륨 히드라이드 (오일 중 60 %, 1.77 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 546 mg의 4-벤질옥시벤질 브로마이드 (1.97 mmol; 문헌 [Helv. Chim. Acta, 2002, 85, 3422]에 따라 제조)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 2.5 → 20 % 에틸 아세테이트) 1.22 g의 표제 화합물을 수득하였다 (88 % 수율).
Figure pct00343
키랄 HPLC (방법 c2): tR = 6.1 분 단일 피크, C-4 에피머는 분해되지 않음. 각각의 D-호모세린 합성단위체로부터 제조한 (1R)-유사체가 분리된 C-4 에피머를 4.0 및 4.7 분에서 나타낸다 (실시예 15c 참조).
h) (5S)-2-( tert - 부톡시카르보닐 )-5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2-(4- 히드록시벤질 ) 헥산디오산 6- tert -부틸 에스테르
Figure pct00344
메탄올 (20 mL) 중 1.07 g 디-tert-부틸 (5S)-2-[4-(벤질옥시)벤질]-2-(벤질옥시카르보닐)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산디오에이트 (1.52 mmol)의 용액에 탄소 수소화 촉매 상의 10 % 팔라듐 (100 mg)을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 밤새 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고 모든 휘발물을 진공에서 제거하였다. 조 생성물 (800 mg, 정량적 수율)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00345
키랄 HPLC (방법 c3): tR = 4.8 분, C-2 에피머는 분해되지 않음. 각각의 D-호모-세린 합성단위체로부터 제조한 (5R)-유사체가 분리된 C-2 에피머를 3.0 및 3.7 분에서 나타낸다 (실시예 15d 참조).
i) 디- tert -부틸 (2S)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-(4- 히드록시벤질 )헥산디오에이트
Figure pct00346
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 730 mg (5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(4-히드록시벤질)헥산디오산 6-tert-부틸 에스테르 (1.39 mmol) 및 290 mg 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (2.37 mmol)의 용액을 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 전환율이 단지 대략 75 %이기 때문에, 반응을 완결시키기 위해서, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 1,4-디옥산 중에 용해시키고, 환류 하에 또 다른 2 시간 동안 가열하여 그 후 전환이 완료되었다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 2.5 → 35 % 에틸 아세테이트) 실시예 12d에 대한 HNMR 데이터를 따르는 HNMR 스펙트럼을 나타내는 590 mg의 표적 화합물을 수득하였다 (88 % 수율).
Figure pct00347
키랄 HPLC (방법 c4): tR = 6.4 및 8.5 분 (2개의 피크, C-5 에피머의 기준선 분리). 각각의 D-호모세린 합성단위체로부터 제조한 (2R)-유사체가 기준선 분리된 C-5 에피머를 4.7 및 7.9 분에서 나타낸다 (실시예 15e 참조).
j) 디- tert -부틸 (2S)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-[4-(2- 플루오로에톡시 )벤질]- 헥산디오에이트
Figure pct00348
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 54 mg 1-플루오로-2-요오도에탄 (0.31 mmol)의 용액에 후속적으로 101 mg 칼륨 카르보네이트 (0.73 mmol)를 첨가하고, 이어서 100 mg 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-히드록시벤질)-헥산디오에이트 (실시예 12d로부터; 0.21 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 층을 이어서 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC, 방법 A로 정제하여, 85 mg (62 % 순도 조정된 수율)의 표적 화합물을 대략 80 % 순도로 수득하였다.
Figure pct00349
k) (2S)-2-아미노-5-[4-(2- 플루오로에톡시 )벤질] 헥산디오산
Figure pct00350
아니솔 (1.0 mL) 중 80 mg의 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]헥산디오에이트 (0.15 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 진공에서 제거하고 잔류물을 정제용 HPLC, 방법 B로 정제하여 30 mg의 표적 화합물을 백색 동결건조물로서 수득하였다 (62 % 수율).
Figure pct00351
광역 물 신호와의 양자 교환/중첩 때문에 OH 및 NH 신호는 고려되지 않음.
Figure pct00352
실시예 13
디- tert -부틸 (2S)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-{4-[2-( 토실옥시 ) 에톡시 ]벤질}- 헥산디오에이트
Figure pct00353
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 541 mg 1,2-에탄디올 디-p-톨루엔술포네이트 (1.46 mmol)의 용액에 후속적으로 238 mg 세슘 카르보네이트 (0.73 mmol)를 첨가하고 이어서 100 mg 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-히드록시벤질)헥산디오에이트 (실시예 12d로부터; 0.21 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 진공에서 농축하고 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 실리카 겔 (핵산 중 10 → 80 % 에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의한 합한 정제 및 정제용 HPLC (방법 A)로 71 mg (49 % 수율)의 원하는 토실레이트를 매우 높은 순도로 수득하였다.
Figure pct00354
실시예 14
(2S)-2-아미노-5-[4-(2-[ 18 F] 플루오로에톡시 )벤질] 헥산디오산
Figure pct00355
[18F]플루오라이드 (3728 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 토실레이트 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}헥산디오에이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 5 분 동안 실온에서 냉각한 후, 2M HCl (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 물 (pH 2)로 30 mL까지 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 30 mL 물 (pH 2) 및 45 mL 에탄올로 세척하였다. 1704 MBq (50 % d.c.) (2S)-2-아미노-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산 ([18F]-12)을 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하였다. 방사 화학적 순도는 > 95 %인 것으로 측정되었다 (tR = 3.0 분, 분석 HPLC 방법 E).
실시예 15
디- tert -부틸 (2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-{4-[2-( 토실옥시 ) 에톡시 ]벤질}- 헥산디오에이트
Figure pct00356
a) tert -부틸 (2R)-4- 브로모 -2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 부타노에이트
Figure pct00357
디클로로메탄 (17 mL) 중 1.39 g (5.05 mmol) tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-D-호모세리네이트 (문헌 [J. Org. Chem. 1988, 53, 1900-1903]에 따라 제조), 899 mg N-브로모 숙신이미드 (5.05 mmol), 및 1.68 g 중합체 결합 트리페닐포스핀 (대략 3 mmol/g, 대략 5.0 mmol의 담지)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 모든 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 2.5 → 25 % 에틸 아세테이트) 580 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (34 % 수율).
Figure pct00358
b) 디- tert -부틸 (5R)-2-( 벤질옥시카르보닐 )-5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 헥산디오에이트
Figure pct00359
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 66 mg 나트륨 히드라이드 (오일 중 60 %, 1.66 mmol)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 456 mg 벤질 tert-부틸 말로네이트 (상업용, 1.82 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 560 mg tert-부틸 (2R)-4-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부타노에이트 (1.66 mmol)의 용액을 첨가하기 전에 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 60 시간 동안 실온에서 교반하고 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 1.5 → 20 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 수득하였다 (390 mg, 46 % 수율).
Figure pct00360
키랄 HPLC (방법 c1): tR = 4.1 및 4.8 분 (2개의 피크, C-1 에피머의 기준선 분리). 각각의 L-호모-세린 합성단위체로부터 제조한 (4S)-유사체가 C-1 에피머를 1개의 광역 피크로서 8.5 분에서 나타낸다 (실시예 12f 참조).
c) 디- tert -부틸 (5R)-2-[4-( 벤질옥시 )벤질]-2-( 벤질옥시카르보닐 )-5-[(tert-부 톡시카 르보닐)아미노] 헥산디오에이트
Figure pct00361
N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중 340 mg 디-tert-부틸 (5R)-2-[4-(벤질옥시)벤질]-2-(벤질옥시카르보닐)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산디오에이트 (0.67 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 24 mg의 나트륨 히드라이드 (오일 중 60 %, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 186 mg 4-벤질옥시벤질 브로마이드 (0.67 mmol; 문헌 [Helv. Chim. Acta, 2002, 85, 3422]에 따라 제조)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 470 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (정량적 수율).
Figure pct00362
키랄 HPLC (방법 c2): tR = 4.0 및 4.7 분, 2개의 피크, C-4 에피머의 기준선 분리. 각각의 L-호모-세린 합성단위체로부터 제조한 (1S)-유사체가 분해되지 않은 C-4 에피머를 6.1 분에서 나타낸다 (실시예 12g 참조).
d) (5R)-6- tert - 부톡시 -2-( tert - 부톡시카르보닐 )-5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2-(4- 히드록시벤질 )-6- 옥소헥산산
Figure pct00363
메탄올 (10 mL) 중 370 mg 디-tert-부틸 (5R)-2-[4-(벤질옥시)벤질]-2-(벤질옥시카르보닐)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산디오에이트 (0.53 mmol)의 용액에 탄소 수소화 촉매 상의 10 % 팔라듐 (50 mg)을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 2.5 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고 모든 휘발물을 진공에서 제거하였다. 조 생성물 (273 mg, 99 % 수율)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00364
키랄 HPLC (방법 c3): tR = 3.0 및 3.7 분, 2개의 피크, C-2 에피머의 기준선 분리. 각각의 L-호모세린 합성단위체로부터 제조한 (5S)-유사체가 분해되지 않은 C-2 에피머를 4.8 분에서 나타낸다 (실시예 12h 참조).
e) 디- tert -부틸 (2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-(4- 히드록시벤질 )헥산디오에이트
Figure pct00365
1,4-디옥산 (5 mL) 중 237 mg (5R)-6-tert-부톡시-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-2-(4-히드록시벤질)-6-옥소헥산산 (0.45 mmol) 및 94 mg 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.77 mmol)의 용액을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 141 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (65 % 수율).
Figure pct00366
키랄 HPLC (방법 c4): tR = 4.7 및 7.9 분 (2개의 피크, C-5 에피머의 기준선 분리). 각각의 L-호모세린 합성단위체로부터 제조한 (2S)-유사체가 기준선 분리된 C-5 에피머를 6.4 및 8.5 분에서 나타낸다 (실시예 12i 참조).
f) 디- tert -부틸 (2R)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-{4-[2-( 토실옥시 )에톡시]-벤질} 헥산디오에이트
Figure pct00367
N,N-디메틸포름아미드 (6.5 mL) 중 351 mg 1,2-에탄디올 디-p-톨루엔술포네이트 (0.95 mmol)의 용액에 후속적으로 155 mg 세슘 카르보네이트 (0.47 mmol)를 첨가하고, 이어서 65 mg 디-tert-부틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-히드록시벤질)헥산디오에이트 (0.136 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 진공에서 농축하고 정제용 HPLC로 정제하여 (방법 A) 80 mg (87 % 수율)의 원하는 토실레이트를 수득하였다.
Figure pct00368
실시예 16
(2R)-2-아미노-5-[4-(2-[ 18 F] 플루오로에톡시 )벤질] 헥산디오산
Figure pct00369
[18F]플루오라이드 (570 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 토실레이트 디-tert-부틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}헥산디오에이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 5 분 동안 실온에서 냉각한 후, 2 M HCl (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 물 (pH 2)로 30 mL까지 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 물 (pH 2) 및 20 mL 에탄올로 세척하였다. 207 MBq (58 % d.c.) (2R)-2-아미노-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산 ([18F]-16)을 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하였다. 방사 화학적 순도는 > 98 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.8 분, 분석 HPLC 방법 C).
실시예 17
디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{[5-(2- 플루오로에톡시 )피리딘-2-일] 메틸 }-L- 글루타메이트
Figure pct00370
a) 5-( 벤질옥시 )-2-( 브로모메틸 )피리딘
Figure pct00371
디클로로메탄 (40 mL) 중 540 mg (2.51 mmol) 5-벤질옥시-2-피리딘메탄올 (문헌 [J. Med. Chem. 1977, 20, 1258-1262]에 따라 제조), 536 mg N-브로모 숙신이미드 (3.01 mmol), 및 1.2 g 중합체 결합 트리페닐포스핀 (대략 3 mmol/g, 대략 3.3 mmol의 담지)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 모든 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 수성 나트륨 중탄산염 및 물로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 조 생성물 (540 mg의 연분홍색 고체, 79 % 조 수율)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00372
b) 디- tert -부틸 (4R)-4-{[5-( 벤질옥시 )피리딘-2-일] 메틸 }-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-L- 글루타메이트
Figure pct00373
540 mg (1.50 mmol)의 디-tert-부틸 Boc-글루타메이트 (문헌 [J. Peptide Res. 2001, 58, 338]에 따라 제조)를 6 mL의 테트라히드로푸란 중에 용해시키고 -75 ℃까지 냉각하였다. 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액의 3.45 mL (3.45 mmol)를 적가하고 혼합물을 -75 ℃에서 또 다른 60 분 동안 교반하였다. 5 mL의 테트라히드로푸란 중 460 mg (1.65 mmol)의 5-(벤질옥시)-2-(브로모메틸)피리딘을 이어서 적가하고, 2 시간 동안 -75 ℃에서 교반한 후, 3.45 mL의 2N 수성 염산을 첨가하고, 또 다른 30 분 동안 -75 ℃에서 교반한 후, 냉각 조를 제거하고 혼합물이 실온까지 따뜻해지도록 하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 수성 나트륨 중탄산염 사이에 분배하고, 유기 층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 증발시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 실리카 겔 상에서 정제하여 (헥산 중 에틸 아세테이트 0 % → 100 %) 610 mg의 원하는 화합물을 황색빛 오일로서 수득하였다 (66 % 수율).
Figure pct00374
c) 디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-[(5- 히드록시피리딘 -2-일)메틸]-L- 글루타메이트
Figure pct00375
메탄올 (35 mL) 중 610 mg (1.10 mmol)의 디-tert-부틸 (4R)-4-{[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]메틸}-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트의 용액에 목탄 촉매 상 10 % 팔라듐 (29 mg)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과물을 증발시켜 500 mg의 순수한 표적 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다 (98 % 수율).
Figure pct00376
d) 디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{[5-(2- 플루오로에톡시 )피리딘-2-일] 메틸 }-L- 글루타메이트
Figure pct00377
N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 196 mg 1-플루오로-2-요오도에탄 (1.13 mmol)의 용액에 후속적으로 363 mg 칼륨 카르보네이트 (2.63 mmol)를 첨가하고, 이어서 350 mg 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-L-글루타메이트 (0.75 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 물과 디클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 정제용 HPLC (방법 A)에 의한 조 생성물의 정제로 313 mg의 표적 화합물을 수득하였다 (81 % 수율).
Figure pct00378
실시예 17-e
(4R)-4-{[5-(2- 플루오로에톡시 )피리딘-2-일] 메틸 }-L-글루탐산
Figure pct00379
디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트의 탈보호 (예를 들어 TFA로 처리)에 의해 (4R)-4-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-L-글루탐산 (17)을 합성할 수 있다.
실시예 18
디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-[4-({2- 페닐 -5-[( 토실옥시 ) 메틸 ]-1,3-디옥산-5-일} 메톡시 )벤질]-L- 글루타메이트
Figure pct00380
12 mL N,N-디메틸포름아미드 중 466 mg (1.0 mmol)의 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-히드록시벤질)-L-글루타메이트에 138 mg (1.0 mmol)의 칼륨 카르보네이트 및 533 mg (1.0 mmol)의 (2-페닐-1,3-디옥산-5,5-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (문헌 [Heterocycles 34. (1992), 739])를 첨가하고, 생성된 현탁액을 2 시간 동안 100 ℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시켰다. 유기 상을 분리해내고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 23 mg (28 %)
Figure pct00381
실시예 19
4-{3-[4-(3- 플루오로프로필 ) 페닐 ]프로필}-L-글루탐산
Figure pct00382
a) 디- tert -부틸 (4S)-4-알릴-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-L- 글루타메이트
Figure pct00383
테트라히드로푸란 (12 mL) 중 719 mg (2.00 mmol) 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트의 용액에 -78 ℃에서 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이데 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 4.40 mL)를 적가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 이어서 알릴 브로마이드 (0.52 mL, 6.00 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 밤새 교반하고 이어서 -10 ℃에서 10 mL의 2 N 수성 수소 클로라이드를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 10 mL 1 N 수성 수소 클로라이드로 붓고 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 673 mg (84.2 %)
Figure pct00384
b) 3-(4- 요오도페닐 )프로판-1-올
Figure pct00385
3-(4-요오도페닐)프로판산 (아틀란틱 리서치 케미칼즈 리미티드 (Atlantic Research Chemicals Ltd.)) (2.76 g, 10.00 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중에 용해시키고 100 mL 테트라히드로푸란 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.23 g, 6.00 mmol)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반하고, 이어서 1 N 수성 나트륨 수소 카르보네이트 (150 mL)를 천천히 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 400 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 1.30 g (49.8 %)
Figure pct00386
c) 디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{(E)-3-[4-(3-히드록시프로필) 페닐 ]- 프로프 -2-엔-1-일}-L- 글루타메이트
Figure pct00387
5 mL 아세토니트릴 중 디-tert-부틸 (4S)-4-알릴-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트 (940 mg, 2.53 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 3-(4-요오도페닐)프로판-1-올 (740 mg, 2.82 mmol), 트리에틸아민 (394 μl, 2.82 mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트 (106 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 압력 튜브에서 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하고 조 물질을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 316 mg (25.2 %)
Figure pct00388
d) 디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{3-[4-(3-히드록시프로필)페닐]-프로필}-L- 글루타메이트
Figure pct00389
29 mL의 메탄올 중 316 mg (0.59 mmol) 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{(E)-3-[4-(3-히드록시프로필)페닐]프로프-2-엔-1-일}-L-글루타메이트의 용액에 팔라듐 (목탄 상 10 %, 126 mg)을 첨가하고 현탁액을 밤새 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 나머지 물질을 정제 없이 사용하였다.
수율: 163 mg (51.4 %)
Figure pct00390
e) 디- tert -부틸 N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{3-[4-(3- 플루오로프로필 ) 페닐 ]프로필}-L- 글루타메이트
Figure pct00391
디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[3-(토실옥시)프로필]페닐}프로필)-L-글루타메이트 (실시예 20 참조) (79 mg, 0.12 mmol)를 1 ml 아세토니트릴에 용해시키고, 테트라-n-부틸암모늄 테트라-(tert-부틸 알콜)-배위 플루오라이드 (문헌 [Angew. Chem. 2008, 120, 8532-8534]) (128 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물 (10 ml) 내로 붓고 tert-부틸메틸 에테르 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
수율: 40 mg (65.0 %)
Figure pct00392
f) 4-{3-[4-(3- 플루오로프로필 ) 페닐 ]프로필}-L-글루탐산
Figure pct00393
디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{3-[4-(3-플루오로프로필)페닐]프로필}-L-글루타메이트 (40 mg, 0.07 mmol)를 3 ml 트리플루오로아세트산에 용해시키고 실온에서 1일 동안 교반하였다. 이어서, 5 ml 톨루엔을 첨가하고 용액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 아세토니트릴을 감압 하에 증발시키고 나머지 수성 용액을 동결 건조하였다.
수율: 21.4 mg (84.9 %) (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00394
실시예 20
디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(3-{4-[3-( 토실옥시 )프로필]페닐}-프로필)-L- 글루타메이트
Figure pct00395
디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{3-[4-(3-히드록시프로필)페닐]프로필}-L-글루타메이트 (163 mg, 0.30 mmol)를 피리딘 (7 mL)에 용해시키고 p-톨루엔술폰산 무수물 (알드리치) (199 mg, 0.61 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 이어서 25 mL 1 N 수성 수소 클로라이드 내로 부었다. 혼합물을 tert-부틸메틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기 상을 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 147 mg (70.0 %)
Figure pct00396
실시예 21
디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4-{트랜스-[3-( 토실옥시 ) 시클로부틸 ] 옥시 }-벤질)-L- 글루타메이트
Figure pct00397
a) 디- tert -부틸 (4S)-4-(4-{트랜스-[3-( 벤질옥시 ) 시클로부틸 ] 옥시 }벤질)-N-(tert-부 톡시카 르보닐)-L- 글루타메이트
Figure pct00398
15 mL N,N-디메틸포름아미드 중 349 mg (0.75 mmol)의 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-히드록시-벤질)-L-글루타메이트 (실시예 1b)에 138 mg (1.0 mmol)의 칼륨 카르보네이트 및 332 mg (1.0 mmol)의 2-페닐-1,3-디옥산-5-일 4-메틸벤젠술포네이트를 첨가하고 (문헌 [Studii si Cercetari de Chimie (1960), 8, 187-99.]) 생성된 현탁액을 2 시간 동안 100 ℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 DMSO 중에 용해시켰다. 이 방식으로 수득한 조 생성물을 프렙콘 (PrepCon)® C-18 역상 칼럼 상에서 물/아세토니트릴 구배 (35/65에서 0/100)를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 43 mg (9.2 %)
Figure pct00399
b) 디- tert -부틸 (4S)-4-{4-[트랜스-(3- 히드록시시클로부틸 ) 옥시 ]벤질}-N-(tert-부 톡시카 르보닐)-L- 글루타메이트
Figure pct00400
43 mg (0.07 mmol)의 디-tert-부틸 (4S)-4-(4-{트랜스-[3-(벤질옥시)시클로부틸]옥시}벤질)-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트를 10 mL의 메탄올에 용해시키고 아르곤 분위기 하에서 팔라듐 (목탄 상 10 %)을 첨가하고 현탁액을 밤새 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 35 mg (95.1 %)
Figure pct00401
c) 디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4-{트랜스-[3-( 토실옥시 )시클로부틸]- 옥시 }벤질)-L- 글루타메이트
Figure pct00402
5 ml 디메틸포름아미드 중 0.233 g (0.50 mmol) 디-tert-부틸 (4S)-4-{4-[트랜스-(3-히드록시시클로부틸)옥시]벤질}-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트, 0.14 g (1 mmol) 칼륨 카르보네이트 및 0.198 g (0.50 mmol) 시스-시클로부탄-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 3.5 시간 동안 100 ℃에서 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 24 mg (7 %)
Figure pct00403
실시예 22
4-{4-[( 시스 -3-[ 18 F] 플루오로시클로부틸 ) 옥시 ]벤질}-L-글루탐산
Figure pct00404
[18F]플루오라이드 (3028 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[(3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}시클로부틸)옥시]벤질}-L-글루타메이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 5 분 동안 실온에서 냉각한 후, 2M HCl (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 물로 20 mL까지 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 10 mL 물 (pH 2) 및 10 mL 에탄올로 세척하였다. 319 MBq (17 % d.c.) 4-{4-[(시스-3-[18F]플루오로시클로부틸)옥시]벤질}-L-글루탐산 ([18F]-22)을 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하였다. 방사 화학적 순도는 > 98 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.9 분, 분석 HPLC 방법 C).
실시예 23
(4R)-4-[4-(2- 플루오로에톡시 )벤질]-D-글루탐산
Figure pct00405
a) 디- tert -부틸 (4R)-4-[4-( 벤질옥시 )벤질]-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-D- 글루타메이트
Figure pct00406
1.26 g (3.5 mmol)의 디-tert-부틸 Boc-D-글루타메이트 (문헌 [Journal of Peptide Research (2001), 58, 338]과 유사하게 디-tert-부틸 D-글루타메이트로부터 제조)를 15 mL의 테트라히드로푸란 중에 용해시키고 -70 ℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 7.7 mL (7.7 mmol)을 30 분의 기간에 걸쳐 이 온도에서 적가하고 혼합물을 -70 ℃에서 또 다른 2 시간 동안 교반하였다. 5 mL의 테트라히드로푸란 중 1.11 g (4 mmol)의 4-벤질옥시벤질 브로마이드 (문헌 [Helvetica Chimica Acta, 2002, 85, 3422])를 이어서 적가하고, 이 온도에서 2 시간 후에, 냉각 조를 제거하고 17.5 mL의 2N 수성 염산 및 100 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 분리해내고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 여과하고, 여과물을 농축하였다. 이 방식으로 수득한 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 1.0 g (36.0 %)
Figure pct00407
b) 디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 히드록시벤질 )-D- 글루타메이트
Figure pct00408
1.0 g (1.8 mmol)의 디-tert-부틸 (4R)-4-[4-(벤질옥시)벤질]-N-(tert-부톡시카르보닐)-D-글루타메이트를 35 mL의 메탄올 중에 용해시키고 아르곤 분위기 하에서 팔라듐 (목탄 상 10 %)을 첨가하고 현탁액을 밤새 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 0.40 g (63.6 %)
Figure pct00409
c) (4R)-4-[4-(2- 플루오로에톡시 )벤질]-D-글루탐산
Figure pct00410
4 mL N,N-디메틸포름아미드 중 93 mg (0.2 mmol)의 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-히드록시벤질)-D-글루타메이트에 56 mg (0.4 mmol)의 분말화 칼륨 카르보네이트 및 69.6 mg (0.40 mmol)의 1-요오도-2-플루오로에탄을 첨가하고 생성된 현탁액을 1 시간 동안 100 ℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시켰다. 유기 상을 분리해내고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]-D-글루타메이트를 조 생성물로서 수득하고 (40 mg, 39.1 %) 추가의 정제 없이 탈보호하였다: 2 mL의 트리플루오로 아세트산을 유성 잔류물에 첨가하고 용액을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 트리플루오로 아세트산을 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 3회 용해시키고 이어서 증발시켰다. 생성된 오일을 C-18 역상 실리카 겔 상에서 물/아세토니트릴 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 13 mg (55.6 %)
Figure pct00411
실시예 24
(4R)-4-[4-(3- 플루오로프로폭시 )벤질]-D-글루탐산
Figure pct00412
a) 디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-[4-(3- 플루오로프로폭시 )벤질]-D- 글루타메이트
Figure pct00413
5 mL N,N-디메틸포름아미드 중 140 mg (0.30 mmol)의 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-히드록시-벤질)-D-글루타메이트에 42 mg (0.3 mmol)의 분말화 칼륨 카르보네이트 및 56 mg (0.30 mmol)의 1-요오도-3-플루오로프로판 (ABCR 게엠베하, 독일 소재)을 첨가하고 생성된 현탁액을 2 시간 동안 100 ℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시켰다. 유기 상을 분리해내고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 이 방식으로 수득한 조 생성물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 60 mg (38.1 %)
Figure pct00414
b) (4R)-4-[4-(3- 플루오로프로폭시 )벤질]-D-글루탐산
Figure pct00415
60 mg (0.11 mmol)의 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-플루오로프로폭시)-벤질]-D-글루타메이트를 3 mL의 트리플루오로 아세트산 중에 용해시키고 밤새 실온에서 교반하였다. 과량의 트리플루오로 아세트산을 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 3회 용해시키고 이어서 증발시켰다. 생성된 오일을 C-18 역상 실리카 겔 상에서 물/아세토니트릴 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 18 mg (50.3 %)
Figure pct00416
실시예 25
(4S)-4-{3-[4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ]프로필}-L-글루탐산
Figure pct00417
a) 디- tert -부틸 (4S)-4-{(E)-3-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ] 프로프 -2-엔-1-일}-N-(tert-부 톡시카 르보닐)-L- 글루타메이트
Figure pct00418
실온에서 아세토니트릴 (5 ml) 중 디-tert-부틸 (4S)-4-알릴-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트 (345 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 3 ml 아세토니트릴 중 1-(벤질옥시)-4-요오도벤젠 (ABCR 게엠베하 & CO. KG) (321 mg, 1.04 mmol), 3 ml 아세토니트릴 중 트리에틸아민 (144 μl, 1.04 mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트 (알드리치) (39 mg, 0.17 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 압력 튜브에서 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 110 mg (21.9 %)
Figure pct00419
b) 디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-[3-(4- 히드록시페닐 )프로필]-L- 글루타메이트
Figure pct00420
5 ml의 메탄올 중 110 mg (0.19 mmol) 디-tert-부틸 (4S)-4-{4-[3-(벤질옥시)프로필]벤질}-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트의 용액에 팔라듐 (목탄 상 10 %, 60 mg)을 첨가하고 현탁액을 밤새 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 나머지 물질을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 65 mg (69.6 %)
Figure pct00421
c) 디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{3-[4-(2- 플루오로에톡시 )페닐]-프로필}-L- 글루타메이트
Figure pct00422
디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-(4-히드록시페닐)프로필]-L-글루타메이트 (80 mg, 0.16 mmol), 1-브로모-2-플루오로에탄 (103 mg, 0.81 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (158 mg, 0.49 mmol)를 8 ml N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 1 N 수성 염산 (50 ml) 내로 붓고 디클로로메탄 (3 x 75 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 pHPLC에 의해 역상 (RP-18) 칼럼 상에서 아세토니트릴/물 구배로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 아세토니트릴을 감압 하에 증발시키고 나머지 수성 용액을 동결 건조하였다.
수율: 31 mg (35.4 %)
Figure pct00423
d) (4S)-4-{3-[4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ]프로필}-L-글루탐산
Figure pct00424
디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{3-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]프로필}-L-글루타메이트 (31 mg, 0.06 mmol)를 3 ml 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고 실온에서 1일 동안 교반하였다. 이어서, 5 ml 톨루엔을 첨가하고 용액을 진공에서 농축하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 아세토니트릴을 감압 하에 증발시키고 나머지 수성 용액을 동결 건조하였다.
수율: 4.5 mg (23.9 %)
Figure pct00425
2개의 수소 신호는 DMSO 용매 피크 아래에 명백히 숨겨진다.
Figure pct00426
실시예 26
디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(3-{4-[2-( 토실옥시 ) 에톡시 ]페닐}-프로필)-L- 글루타메이트
Figure pct00427
디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-(4-히드록시페닐)프로필]-L-글루타메이트 (240 mg, 0.49 mmol), 1,2-에탄디올-비스(4-메틸벤젠술포네이트) (901 mg, 2.43 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (475 mg, 1.46 mmol)을 10 ml N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 1 N 수성 염산 (50 ml) 내로 붓고 디클로로메탄 (3 x 75 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 pHPLC로 역상 (RP-18) 칼럼 상에서 아세토니트릴/물 구배를 사용하여 예비-정제하였다 (pre-purified). 적절한 분획을 수집하고, 아세토니트릴을 감압 하에 증발시키고 나머지 수성 용액을 동결 건조하였다. 예비-정제된 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 54 mg (15.7 %)
Figure pct00428
실시예 27
(4S)-4-{3-[4-(2-[ 18 F] 플루오로에톡시 ) 페닐 ]프로필}-L-글루탐산
Figure pct00429
[18F]플루오라이드 (1353 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[2-(토실옥시)에톡시]페닐}프로필)-L-글루타메이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 5 분 동안 실온에서 냉각한 후, 2M HCl (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 물 (pH 2)로 30 mL까지 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 30 mL 물 (pH 2) 및 45 mL 에탄올로 세척하였다. 128 MBq (14 % d.c.) (4S)-4-{3-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]프로필}-L-글루탐산 ([18F]-25)을 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하였다. 방사 화학적 순도는 > 95 %인 것으로 측정되었다 (tR = 3.1 분, 분석 HPLC 방법 C).
실시예 28
(4R)-4-{[5-(3- 플루오로프로필 )피리딘-2-일] 메틸 }-L-글루탐산
Figure pct00430
a) 디- tert -부틸 (4R)-4-[(5- 브로모피리딘 -2-일) 메틸 ]-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-L- 글루타메이트
Figure pct00431
테트라히드로푸란 (4 ml) 중 575 mg (1.60 mmol) 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트의 용액에 -78 ℃에서 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이데 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 3.52 ml)를 적가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하고, 이어서 4 ml 테트라히드로푸란 중에 용해된 5-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 (합성을 위해 예를 들어 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 1992-2010]을 참조) (1.08 g, 3.38 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 추가의 3 시간 동안 교반하고 이어서 5 ml의 2 N 수성 수소 클로라이드를 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 10 ml 1 N 수성 수소 클로라이드 내로 붓고 디클로로메탄 (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 1 N 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액 (2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 233 mg (27.5 %)
Figure pct00432
b) 디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-({5-[(E)-3-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 } 프로프 -1-엔-1-일]피리딘-2-일} 메틸 )-L- 글루타메이트
Figure pct00433
디-tert-부틸 (4R)-4-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트 (233 mg, 0.44 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (2 ml) 중에 용해시켰다. tert-부틸(디메틸){[(E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-2-엔-1-일]옥시}실란 (197 mg, 0.66 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (10 mg, 0.04 mmol), 트리페닐포스핀 (46 mg, 0.18 mmol), 및 칼륨 카르보네이트 (182 mg, 18.68 mmol)를 첨가하고, 질소를 용액을 통해 10 분 동안 버블링시켰다. 이어서, 40 μl 물을 첨가하고 질소를 용액을 통해 추가의 20 분 동안 버블링시켰다. 용액 을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하고 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 140 mg (51.2 %)
Figure pct00434
c) 디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{[5-(3-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]- 옥시 }프로필)피리딘-2-일] 메틸 }-L- 글루타메이트
Figure pct00435
8 ml의 메탄올 중 140 mg (0.23 mmol) 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({5-[(E)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로프-1-엔-1-일]피리딘-2-일}메틸)-L-글루타메이트의 용액에 팔라듐 (목탄 상 10 %, 7 mg)을 첨가하고 현탁액을 3 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
수율: 140 mg (99.7 %)
Figure pct00436
d) 디- tert -부틸 (4R)-N-{ tert - 부톡시카르보닐 )-4-{[5-(3-히드록시프로필)피리딘-2-일] 메틸 }-L- 글루타메이트
Figure pct00437
테트라히드로푸란 (7 ml) 중 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트 (140 mg, 0.23 mmol)의 용액에 아세트산 (80 μl, 1.40 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0 ℃까지 냉각하고, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 674 μl)를 적가하였다. 냉각 조를 제거하고 반응물을 밤새 교반하고, 이어서 1 N 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액 (20 ml)과 혼합하고, 디클로로메탄 (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 ml)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
수율: 122 mg (106.7 % 조)
Figure pct00438
e) 디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{[5-{3- 플루오로프로필 )피리딘-2-일]- 메틸 }-L- 글루타메이트
Figure pct00439
디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(3-히드록시프로필)피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트 (68 mg, 0.13 mmol)를 2 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각하였다. 트리에틸아민 (280 μl, 2.01 mmol), 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드 (162 mg, 0.53 mmol), 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (86 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 동일한 양의 트리에틸아민, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드를 다시 첨가하고 반응을 1 시간 동안 지속하였다. 물 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 농축하였다. 그와 같이 유도된 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
수율 72 mg (105.5 % 조)
Figure pct00440
f) (4R)-4-{[5-(3- 플루오로프로필 )피리딘-2-일] 메틸 }-L-글루탐산
Figure pct00441
디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(3-플루오로프로필)피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트 (68 mg, 0.13 mmol)를 3 ml 트리플루오로아세트산 중에 녹이고 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 톨루엔 (10 ml)을 첨가하고 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 아세토니트릴을 감압 하에 증발시키고 나머지 수성 용액을 동결 건조하였다.
수율: 18 mg (45.3 %)
Figure pct00442
실시예 29
디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-({5-[3-( 토실옥시 )프로필]피리딘-2-일}- 메틸 )-L- 글루타메이트
Figure pct00443
디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(3-히드록시프로필)피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트 (25 mg, 0.05 mmol)를 디클로로메탄 (0.5 ml) 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 무수물 (알드리치) (27 mg, 0.08 mmol), 트리에틸아민 (13 μl, 0.09 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.3 mg, 2 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 이어서 5 ml 물 내로 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 5 ml). 유기 상을 진공에서 농축하고, 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 15 mg (44.8%)
Figure pct00444
실시예 30
디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{[5-(2-{[(4- 메틸페닐 ) 술포닐 ] 옥시 } 에톡시 )피리딘-2-일] 메틸 }-L- 글루타메이트
Figure pct00445
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 150 mg 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-L-글루타메이트 (0.32 mmol)의 용액에 126 mg의 세슘 카르보네이트 (0.39 mmol)를 첨가하고, 이어서 143 mg의 1,2-에탄디올 디-p-톨루엔술포네이트 (0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 (방법 A) 86 mg (40 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00446
실시예 31
(4-{[5-(2-[ 18 F] 플루오로에톡시 )피리딘-2-일] 메틸 }-L-글루탐산
Figure pct00447
[18F]플루오라이드 (2120 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 2M HCl (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 4 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 물 (pH 2)로 30 mL까지 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 30 mL 물 (pH 2) 및 20 mL 에탄올로 세척하였다. 카트리지를 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하여 520 MBq (42 % d.c.) (4-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-L-글루탐산 ([18F]-17)을 1 ml 완충액의 분획으로 수득하였다. 방사 화학적 순도는 > 95 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.7 분, 분석 HPLC 방법 F).
실시예 32
(2S)-2-아미노-5-{[5-(2- 플루오로에톡시 )피리딘-2-일] 메틸 } 헥산디오산
Figure pct00448
a) 4-벤질 1,4-디- tert -부틸 (1S)-5-[5-( 벤질옥시 )피리딘-2-일]-1-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]펜탄-1,4,4- 트리카르복실레이트
Figure pct00449
N,N-디메틸 포름아미드 (10 mL) 중 360 mg의 디-tert-부틸 (5S)-2-(벤질옥시카르보닐)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산디오에이트 (0.71 mmol; 실시예 12f 참조)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 26 mg의 나트륨 히드라이드 (오일 중 60 %, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 197 mg 5-(벤질옥시)-2-(브로모메틸)피리딘 (실시예 17a에 따라 제조; 0.71 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 (방법 A) 327 mg의 표제 화합물을 수득하였다 (65 % 수율).
Figure pct00450
b) (5S)-6- tert - 부톡시 -2-( tert - 부톡시카르보닐 )-5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2-[(5- 히드록시피리딘 -2-일) 메틸 ]-6- 옥소헥산산
Figure pct00451
메탄올 (10 mL) 중 310 mg의 4-벤질 1,4-디-tert-부틸 (1S)-5-[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄-1,4,4-트리카르복실레이트 (0.44 mmol)의 용액에 탄소 수소화 촉매 상 10 % 팔라듐 (15 mg)을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 3 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고 모든 휘발물을 진공에서 제거하였다. 조 생성물 (234 mg, 정량적 수율)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00452
c) 디- tert -부틸 (2S)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-[(5- 히드록시피리딘 -2-일) 메틸 ] 헥산디오에이트
Figure pct00453
1,4-디옥산 (10 mL) 중 220 mg의 (5S)-6-tert-부톡시-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-6-옥소헥산산 (0.42 mmol) 및 100 mg 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.84 mmol)의 용액을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 칼럼 정제용 HPLC로 정제하여 (방법 C) 2개의 배치 (107 +49 mg; 78 % 합한 수율)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00454
d) 디- tert -부틸 (2S)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-{[5-(2- 플루오로에톡시 )피리딘-2-일] 메틸 } 헥산디오에이트
Figure pct00455
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 54 mg 1-플루오로-2-요오도에탄 (0.31 mmol)의 용액에 후속적으로 101 mg 칼륨 카르보네이트 (0.73 mmol)를 첨가하고, 이어서 100 mg의 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]헥산디오에이트 (0.21 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 층을 이어서 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC, 방법 A로 정제하여 56 mg (대략 90 % 순도, 46 % 순도 조정된 수율)의 표적 화합물을 수득하였다.
Figure pct00456
e) (2S)-2-아미노-5-{[5-(2- 플루오로에톡시 )피리딘-2-일] 메틸 } 헥산디오산
Figure pct00457
아니솔 (0.7 mL) 중 56 mg의 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}헥산디오에이트 (0.1 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압 하에서 제거하고, 물 (대략 2 mL)을 첨가하고 분리시키는 아니솔 (이는 매우 과량으로 존재할 경우 정제용 HPLC를 방해할 것으로 예상되었음)을 제거하였다. 조 생성물의 나머지 수성 용액을 직접 정제용 HPLC 상으로 충전하여 (방법 B) 14 mg의 표적 화합물을 백색, 흡습성 동결건조물로서 수득하였다 (대략 40 % 수율).
Figure pct00458
실시예 33
디- tert -부틸 (2S)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-{[5-(2-{[(4- 메틸페닐 )- 술포닐 ] 옥시 } 에톡시 )피리딘-2-일] 메틸 } 헥산디오에이트
Figure pct00459
N,N-디메틸포름아미드 (4.5 mL) 중 69 mg 1,2-에탄디올 디-p-톨루엔술포네이트 (0.19 mmol)의 용액에 후속적으로 61 mg 세슘 카르보네이트 (0.19 mmol)를 첨가하고, 이어서 45 mg의 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[(5- 히드록시피리딘-2-일)메틸]헥산디오에이트 (0.09 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 진공에서 농축하고 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 정제용 HPLC에 의한 정제로 (방법 A) 37 mg (58 % 순도 조정된 수율)의 원하는 토실레이트를 대략 90 % 순도로 수득하였다.
Figure pct00460
실시예 34
(2S)-2-아미노-5-{[5-(2-[ 18 F] 플루오로에톡시 )피리딘-2-일] 메틸 } 헥산디오산
Figure pct00461
[18F]플루오라이드 (2482 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피리딘-2-일]메틸}헥산디오에이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 2M HCl (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 5 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 물 (pH 2) 및 20 mL 에탄올로 세척하였다. 카트리지를 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하여 307 MBq (19 % d.c.) (2S)-2-아미노-5-{[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}헥산디오산 ([18F]-32)을 1 ml 완충액의 분획으로 수득하였다. 방사 화학적 순도는 > 99 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.8 분, 분석 HPLC 방법 F).
실시예 35
(4R)-4-{[5-(2- 플루오로에톡시 )-1- 옥시도피리딘 -2-일] 메틸 }-L-글루탐산
Figure pct00462
a) 디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{[5-(2- 플루오로에톡시 )-1-옥 시도피리 딘-2-일] 메틸 }-L- 글루타메이트
Figure pct00463
디클로로메탄 (5 mL) 중 350 mg 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트 (0.68 mmol; 실시예 17d 참조)의 용액에 185 mg 메타-클로로 퍼옥시벤조산 (70 %)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 수성 나트륨 중탄산염으로 추출하고, 이어서 디클로로메탄으로 수성 층을 재추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 (방법 D) 340 mg의 표적 화합물을 수득하였다 (93 % 수율).
Figure pct00464
b) (4R)-4-{[5-(2- 플루오로에톡시 )-1- 옥시도피리딘 -2-일] 메틸 }-L-글루탐산
Figure pct00465
디클로로메탄 (10 mL) 중 170 mg의 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-플루오로에톡시)-1-옥시도피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트 (0.32 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (124 μL, 5 당량)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. LC/MS가 실질적인 양의 출발 물질이 존재함을 나타냈다; 따라서 추가의 5 당량의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 실온에서의 교반을 밤새 지속하였다. 반복된 LC/MS는 여전히 보호기의 불완전한 제거를 보여주었다. 혼합물을 증발시키고, 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (각각 2 mL) 중에 재-용해시키고 실온에서 또 다른 2 시간 동안 교반하고, 반응이 완료되도록 하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하고 (방법 E), 이어서 동결건조하여 95 mg의 표적 화합물을 연갈색 동결건조물로서 대략 90 % 순도로 수득하였다 (84 % 순도 조정된 수율).
Figure pct00466
실시예 36
디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{[5-(2-{[(4- 메틸페닐 ) 술포닐 ] 옥시 } 에톡시 )-1- 옥시도피리딘 -2-일] 메틸 }-L- 글루타메이트
Figure pct00467
디클로로메탄 (10 mL) 중 125 mg 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트 (0.19 mmol; 실시예 XB 참조)의 용액에 51 mg 메타-클로로 퍼옥시벤조산 (70 %)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 수성 나트륨 중탄산염으로 추출하고, 이어서 디클로로메탄으로 수성 층을 재추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 (방법 D) 104 mg의 표적 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다 (81 % 수율).
Figure pct00468
실시예 37
4-{[5-(2-[ 18 F] 플루오로에톡시 )-1- 옥시도피리딘 -2-일] 메틸 }-L-글루탐산
Figure pct00469
[18F]플루오라이드 (2500 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)-1-옥시도피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 2M HCl (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 5 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 30 mL까지 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 30 mL 물 (pH 2) 및 50 mL 에탄올로 세척하였다. 카트리지를 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하여 765 MBq (45 % d.c.) 4-{[5-(2-[18F]플루오로에톡시)-1-옥시도피리딘-2-일]메틸}-L-글루탐산 ([18F]-35)을 2 ml 완충액의 분획으로 수득하였다. 방사 화학적 순도는 > 93 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.8 분, 분석 HPLC 방법 F). 추가의 오아시스 MCX 카트리지 (오아시스 MCX 플러스 (OASIS MCX plus), 워터스)를 통한 추가의 정제로 > 97 %의 방사 화학적 순도를 갖는 1 mL 완충액 중 24 MBq [18F]-35의 분획을 수득하였다.
실시예 38
(2S)-2-아미노-5-{2-[4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ]에틸} 헥산디오산
Figure pct00470
a) 1-( 벤질옥시 )-4-(2- 브로모에틸 )벤젠
Figure pct00471
디클로로메탄 (132 mL) 중 3.00 g 4-벤질옥시 펜에틸 알콜 (13.1 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 후속적으로 5.17 g의 트리페닐포스핀 (19.7 mmol) 및 6.54 g 탄소 테트라브로마이드 (19.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 이어서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 -20 ℃에서 30 분 동안 연화처리하고, 이어서 모든 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 1 % → 10 % 에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 2.80 g의 표적 화합물 (73 % 수율)을 지속 기간에 따라 결정화하는 연한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00472
b) 4-벤질 1,4-디- tert -부틸 (1S)-6-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]-1-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 헥산 -1,4,4- 트리카르복실레이트
Figure pct00473
N,N-디메틸 포름아미드 (30 mL) 중 1.11 g 디-tert-부틸 (5S)-2-(벤질옥시카르보닐)-5-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노)헥산디오에이트 (2.19 mmol; 실시예 12f 참조)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 96 mg의 나트륨 히드라이드 (오일 중 60 %, 2.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 후속적으로, N,N-디메틸 포름아미드 (15 mL) 중 700 mg의 1-(벤질옥시)-4-(2-브로모에틸)벤젠 (2.40 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 (방법 A) 413 mg의 표적 화합물을 대략 90 % 순도로 수득하였다 (26 % 순도 조정된 수율).
Figure pct00474
c) (5S)-6- tert - 부톡시 -2-( tert - 부톡시카르보닐 )-5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2-[2-(4- 히드록시페닐 )에틸]-6- 옥소헥산산
Figure pct00475
메탄올 (5 mL) 중 125 mg의 4-벤질 1,4-디-tert-부틸 (1S)-6-[4-(벤질옥시)페닐]-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산-1,4,4-트리카르복실레이트 (0.18 mmol)의 용액에 목탄 상 10 % 팔라듐 (15 mg)을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기 하에서 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과물을 증발시켜 표적 화합물을 수득하였고 (84 mg, 89 % 수율) 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00476
d) 디- tert -부틸 (2S)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-[2-(4- 히드록시페닐 )에틸] 헥산디오에이트
Figure pct00477
1,4-디옥산 (30 mL) 중 370 mg (5S)-6-tert-부톡시-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-6-옥소헥산산 (0.69 mmol)의 용액에 210 mg의 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (1.72 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 100 ℃ (조 온도)에서 교반하고, 이어서 또 다른 18 시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 (방법 A) 169 mg (50 % 수율)의 표적 화합물을 수득하였다. 또한, 38 mg의 미반응 출발 물질을 회수하였다.
Figure pct00478
e) (2S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -5-{2-[4-(2- 플루오로 - 에톡시 - 페닐 ]-에틸}- 헥산디오산 디- tert -부틸 에스테르
Figure pct00479
53 mg (0.30 mmol) 1-플루오로-2-요오도에탄을 5ml 디메틸포름아미드 중에 용해시키고 98 mg (0.71 mmol) 칼륨 카르보네이트 및 100 mg (0.20 mmol) (2S,5RS)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하고 물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 원료 생성물을 아이솔루트 (Isolute) 상에서 흡수시키고 바이오타지 아이솔레라 (Isolera) 시스템 상에서 크로마토그래피로 처리하였다 (스냅 NH 110g, A = n-헥산, B = 에틸 아세테이트, A 2CV, A에서 9.4CV 중 47 % B로, 5CV 50 % B, 50mL/분, Fr. a 22mL). 분획 29 내지 32를 수집하여 65 mg (59 %)의 (2S,5RS)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-{2-[4-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00480
샘플은 부분입체이성질체의 혼합물이다.
f) (2S)-2-아미노-5-{2-[4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ]에틸} 헥산디오산
Figure pct00481
20 mg (37 μmol)의 (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-{2-[4-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르를 2 mL 디클로로메탄 (4Å 분자 체 상에서 건조) 중에 용해시키고 1 mL 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이 후에 용액을 직접 바이오타지 시스템 상의 역상 크로마토그래피에 적용하였다 (플래쉬 12+M 카트리지, A = 물, B = 아세토니트릴, A 1CV, A 에서 10CV 중 50%B, 2CV 50%B, 12mL/분). 분획 6을 동결 건조하여 2 mg (11 %)의 (2R,5RS)-2-아미노-5-{2-[4-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-헥산디오산을 Tfa-염으로서 수득하였다.
Figure pct00482
실시예 39
(2S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -5-(2-{4-[2-(톨루엔-4- 술포닐옥시 )- 에톡시 ]- 페닐 }-에틸)- 헥산디오산 디- tert -부틸 에스테르
Figure pct00483
90 mg (0.18 mmol) (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르를 10 ml 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 208 mg (0.64 mmol) 세슘 카르보네이트 및 473 mg (1.28 mmol) 에틸렌 글리콜 디-(p-톨루올술포네이트)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 아이솔루트 상에서 흡수시켰다. 바이오타지 아이솔레라 시스템 상의 크로마토그래피로 (스냅 10g, A = n-헥산, B = 에틸 아세테이트, A 2CV, A에서 10CV 중 47%B로, 3CV 50%B, 12mL/분, Fr. a 22mL) 82 mg 물질을 수득하고, 이는 여전히 에틸렌 디토실레이트를 함유하였다. 화합물을 정제용 HPLC로 추가로 정제하였다. (애질런트: 정제용 1200, 2 x 정제용 펌프, DLA, MWD, ELSD, 정제용 FC 엑스브릿지 C18 5μm 100x30 mm; A = H2O; B = 아세토니트릴; 0-17.5 분 65-100% B, 17.5-20 분 100% B; 38 mL/분; RT; 82 mg / 2.4 mL DMSO/MeCN 1:2; 2 x 1.2 mL; MWD 210 nm). 10.0 - 11.5 분에서 용리하는 분획을 수집하여 73 mg (58 %) (2S,5RS)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-{4-[2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-에톡시]-페닐}-에틸)-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르를 > 99 % 순도로 수득하였다.
Figure pct00484
화합물은 부분입체이성질체의 혼합물이다.
실시예 40
(2S)-2-아미노-5-{2-[4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ]에틸} 헥산디오산
Figure pct00485
[18F]플루오라이드 (750 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-{4-[2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-에톡시]-페닐}-에틸)-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 2M HCl (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 30 mL까지 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 물 (pH 2)로 세척하였다. 카트리지를 15 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하여 134 MBq (31 % d.c.) (2S)-2-아미노-5-{2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}헥산디오산 ([18F]-38)을 수득하였다. 방사 화학적 순도는 > 96 %인 것으로 측정되었다 (tR = 3.2 분, 분석 HPLC 방법 E; tR = 21.8, 23.3 분*, 분석 HPLC 방법 G). *2개의 이성질체 (2S,5S)-2-아미노-5-{2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}헥산디오산 ([18F]-38a) 및 (2S,5R)-2-아미노-5-{2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}헥산디오산 ([18F]-38b)는 분석 HPLC 방법 G에 의해 분리할 수 있다 ("OPA-유도체화").
실시예 41
(2S)-2-아미노-5-[4-( 플루오로메톡시 )벤질] 헥산디오산
Figure pct00486
a) (2S)-5- 벤질옥시카르보닐 -6-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-5- tert - 부톡시카르보닐 -2-tert-부 톡시카르보닐아 미노- 헥산산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00487
1.00 g (1.97 mmol) (2S)-2-벤질옥시카르보닐-5-tert-부톡시카르보닐아미노-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르를 25 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 87 mg (2.2 mmol) NaH (광유 중 60 %)를 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 601 mg (2.17 mmol) 4-벤질옥시 벤질 브로마이드 및 1 mL 디메틸포름아미드를 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 아이솔루트 상에 흡수시키고 직접 바이오타지 아이솔레라 시스템 상에서 크로마토그래피로 처리하였다 (스냅 100g, A = n-헥산, B = 에틸 아세테이트, A 3CV, A에서 10CV 중 25 %B, 4.7CV 25 %B, 50mL/분, Fr. a 18mL). 분획 68 내지 75를 수집하여 1.09 g (79 %)의 (2S,5SR)-5-벤질옥시카르보닐-6-(4-벤질옥시-페닐)-5-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐아미노-헥산산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00488
상기 물질은 부분입체이성질체의 혼합물이다.
6.00 g (11.8 mmol) (2S,5RS)-2-벤질옥시카르보닐-5-tert-부톡시카르보닐아미노-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르 및 3.60 g 4-벤질옥시 벤질 브로마이드로 제조를 반복하여 6 g 원료 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
b) (2S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -5-(4-히드록시-벤질)- 헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르
Figure pct00489
수소화:
상기 수득한 원료 물질 6.00 g (8.52 mmol)을 50 mL 메탄올 중에 용해시키고 900 mg Pd/C 10 %를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 아르곤을 수소로 대체하고 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 수소화하고 (정상 압력 하에서 풍선에 의해 공급되는 H2), 이 후에 UPLC-MS가 반응이 완료됨을 나타냈다. 촉매를 PTFE-필터 상에서 여과해내고 생성된 투명한 용액을 진공에서 증발시켜 .8.8 g (> 100 %) 원료 생성물을 수득하였다.
탈카르복실화:
상기 물질을 400 mL 디옥산 중에 용해시키고, 5.13 g (42.0 mmol) 4-디메틸아미노-피리딘을 첨가하고 밤새 100 ℃에서 교반하였다. 생성된 황색빛 현탁액을 진공에서 증발시키고, 상기 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 아이솔루트 상에 흡수시켰다. 시험: 작은 양의 크로마토그래피 (바이오타지 아이솔레라 시스템; 스냅 25g, A = n- 헥산, B = 에틸 아세테이트, A 2CV, A에서 10CV 중 50%B, 3CV 25 %B, 25mL/분. Fr. a 12mL)로 980 mg을 수득하였다.
주요 크로마토그래피 (바이오타지 아이솔레라 시스템; 스냅 100g, A = n-헥산, B = 에틸 아세테이트, A 2CV, A에서 10CV 중 50%B, 3CV 25 %B, 50mL/분, Fr. a 12mL)로 3.46 g을 수득하였다. 합한 수율: 4.44 g (79 %)의 (2S,5RS)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-히드록시-벤질)-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르.
Figure pct00490
상기 물질은 부분입체이성질체의 혼합물이다.
c) (2S)-2-아미노-5-(4- 히드록시벤질 ) 헥산디오산
Figure pct00491
(2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-히드록시-벤질)-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르 (159 mg, 332 μmol)를 포름산 (20 ml) 중에 용해시키고 용액을 63 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 농축하고 진공에서 건조하였다. 생성물을 물 중에 용해시키고 동결 건조시켜 78 mg (79 %)의 표제 화합물 (약 0.4 당량 포름산 및 미량의 메탄올을 함유함)을 수득하였다.
Figure pct00492
상기 물질은 부분입체이성질체의 혼합물이다.
d) 디메틸 (2S)-2-아미노-5-(4- 히드록시벤질 ) 헥산디오에이트 히드로클로라이드
Figure pct00493
(2S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오산 (실시예 42) (994 mg, 2.98 mmol)을 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고 0 ℃에서 티오닐 디클로라이드 (1.17 ml, 15.97 mmol)를 천천히 첨가하였다. 완전한 첨가 후에, 냉각 조를 제거하고 반응물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 진공에서 건조하여 828 mg (86 %)의 백색 발포체를 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00494
상기 물질은 부분입체이성질체의 혼합물이다.
d) 디메틸 (2S)-2-아미노-5-[4-( 플루오로메톡시 )벤질] 헥산디오에이트
Figure pct00495
디메틸 (2S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오에이트 히드로클로라이드 (200 mg, 0.54 mmol)를 DMF (5 ml) 중에 용해시키고 0 ℃에서 나트륨 히드라이드 (34 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후에, 브로모플루오로메탄 (1.35 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 물로 붓고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기 상을 나트륨 술페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 37 mg (20.8 %)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00496
상기 물질은 부분입체이성질체의 혼합물이다.
e) (2S)-2-아미노-5-[4-( 플루오로메톡시 )벤질] 헥산디오산
Figure pct00497
디메틸 (2S)-2-아미노-5-[4-(플루오로메톡시)벤질]헥산디오에이트 (37 mg, 113 μmol)을 테트라히드로푸란과 물 (2:1)의 혼합물 2 ml 중에 용해시키고, 상기 용액에, 4 방울의 1 N 나트륨 수산화물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하고 그에 따른 분획을 동결 건조하여 2 mg (4.3 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00498
상기 물질은 부분입체이성질체의 혼합물이다.
실시예 42
(2S)-2-아미노-5-(4- 히드록시벤질 ) 헥산디오산
a) (2S)-2-아미노-5-(4- 히드록시벤질 ) 헥산디오산 - C5 에서 이성질체의 혼합물
Figure pct00499
실시예 41c 참조
b) (2S)-2-아미노-5-(4- 히드록시벤질 ) 헥산디오산 - 이성질체 C5 -1 및 C5 -2의 분리
Figure pct00500
1.56 g (3.25 mmol) (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-히드록시-벤질)-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르 (실시예 41b)를 키랄 HPLC로 정제하였다 (키랄팩 AD-H 5 μm 250x300 mm; 헥산/2-프로판올; 40 mL 7분). 2개의 이성질체를 단리하였다 (이성질체 1: 362 mg 및 이성질체 2: 424 mg). 0.15 g (0.31 mmol) 이성질체 1 및 0.15 g (0.31 mmol) 이성질체 2를 실시예 41c에 기재된 절차에 따라 개별적으로 탈보호시켜, 42 mg (51 %) (2S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오산 - 이성질체 C5-1 및 40 mg (48 %) (2S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오산 - 이성질체 C5-2를 수득하였다.
실시예 43
(2S)-2-아미노-5-[4-( 플루오로메톡시 )벤질] 헥산디오산
a) (2S)-2-아미노-5-[4-{ 플루오로메톡시 )벤질] 헥산디오산 - 이성질체 C5 -1과 C5-1의 혼합물 ( 에케르트 & 지글러 모듈러 랩 ( Eckert & Ziegler modular lab ) 상에서 수행함)
Figure pct00501
[18F]플루오라이드 (43500 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 용기 1 내로 용리시켰다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (1 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 0.9 mL 아세토니트릴 중 100 μL 디브로모 메탄을 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130 ℃에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 용기 1을 50 ℃까지 냉각시키고 브로모 [18F]플루오로메탄을 4개의 실리카 카트리지 (실리카 플러스 (Silica plus), 워터스)를 통해 700 μL DMSO를 함유하는 반응 용기 2 내로 증류시켰다. 400 μL DMSO 중 2.1 mg (2S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오산, 100 μL 물, 10 μL 10 % NaOH 용액의 용액을 증류 완료 후에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110 ℃에서 5 분 동안 가열하였다. 50 ℃까지 냉각한 후, 조 생성물을 50 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 C18 카트리지 (C18 플러스, 워터스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 물 (pH 2)로 세척하고 활성물을 5 mL 에탄올로 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)를 통해 용리하였다. 활성물을 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)을 사용하여 SCX 카트리지로부터 용리하여 4100 MBq (15 % d.c.) (2S)-2-아미노-5-[4-(플루오로메톡시)벤질]헥산디오산 ([18F]-41)을 수득하였다. 방사 화학적 순도는 > 99 %인 것으로 측정되었다 (tR = 3.0 분, 분석 HPLC 방법 C; tR = 6.2 분, 분석 HPLC 방법 H, tR = 19.6, 20.7 분*, 분석 HPLC 방법 G). *2개의 이성질체 (2S)-2-아미노-5-[4-(플루오로메톡시)벤질]헥산디오산 ([18F]-41 C5-1) 및 ([18F]-41 C5-2)를 분석 HPLC 방법 G에 의해 분리할 수 있다 ("OPA-유도체화").
b) (2S)-2-아미노-5-[4-( 플루오로메톡시 )벤질] 헥산디오산 - 이성질체 C5 -1
Figure pct00502
[18F]플루오라이드 (10000 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 용기 1 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (1 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 0.9 mL 아세토니트릴 중 100 μL 디브로모 메탄을 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130 ℃에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 용기 1을 50 ℃까지 냉각하고 브로모 [18F]플루오로메탄을 4개의 실리카 카트리지 (실리카 플러스, 워터스)를 통해 700 μL DMSO를 함유하는 반응 용기 2 내로 증류시켰다. 400 μL DMSO 중 2.1 mg (2S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오산 (이성질체 1), 100 μL 물, 10 μL 10 % NaOH 용액의 용액을 증류 완료 후에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110 ℃에서 5 분 동안 가열하였다. 조 생성물을 30 mL까지 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 C18 카트리지 (C18 플러스, 워터스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 물 (pH 2)로 세척하고 활성물을 에탄올로 1 mL 분획으로 용리하였다. 분획 1 (799 MBq 함유)을 30 mL 물로 희석하고 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 에탄올로 세척하고 활성물을 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 SCX 카트리지로부터 1 mL의 분획으로 용리하여 642 MBq (15 % d.c.) (2S)-2-아미노-5-[4-(플루오로메톡시)벤질]헥산디오산 ([18F]-41 이성질체 C5-1)을 1 mL 완충액 (분획 3)으로 수득하였다. 방사 화학적 순도는 > 99 %인 것으로 측정되었다 (tR = 3.0 분, 분석 HPLC 방법 C; tR = 6.4 분, 분석 HPLC 방법 H, tR = 19.5, 분석 HPLC 방법 G).
c) (2S)-2-아미노-5-[4-( 플루오로메톡시 )벤질] 헥산디오산 - 이성질체 C5 -2
Figure pct00503
[18F]플루오라이드 (16500 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 용기 1 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (1 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 0.9 mL 아세토니트릴 중 100 μL 디브로모 메탄을 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130 ℃에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 용기 1을 50 ℃까지 냉각하고 브로모 [18F]플루오로메탄을 4개의 실리카 카트리지 (실리카 플러스, 워터스)를 통해 1000 μL DMF를 함유하는 반응 용기 2 내로 증류시켰다.
DMF 중 브로모 [18F]플루오로메탄의 용액 500 μL에 2.1 mg (2S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오산 (이성질체 2), 100 μL 물, 10 μL 10 % NaOH 및 500 μL DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110 ℃에서 5 분 동안 가열하였다. 조 생성물을 30 mL까지 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 C18 카트리지 (C18 플러스, 워터스)로 통과시켰다. 카트리지를 10 mL 물 (pH 2)로 세척하고 활성물을 에탄올로 1 mL 분획으로 용리하였다. 분획 1 (308 MBq 함유)을 30 mL 물로 희석하고 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 10 mL 에탄올로 세척하고 활성물을 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 SCX 카트리지로부터 1 mL의 분획으로 용리하여 204 MBq (2S)-2-아미노-5-[4-(플루오로메톡시)벤질]헥산디오산 ([18F]-41 이성질체 C5-2)을 1 mL 완충액 (분획 3)으로 수득하였다. 방사 화학적 순도는 > 99 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.9 분, 분석 HPLC 방법 C; tR = 20.6, 분석 HPLC 방법 G).
실시예 44
(4S)-4-[4-(2- 플루오로에톡시 )-3- 히드록시벤질 ]-L-글루탐산
Figure pct00504
a) 4-[2-( 벤질옥시 ) 에톡시 ]-3- 히드록시벤즈알데히드
Figure pct00505
150 ml DMF 중 14.9 g (107.5 mmol) 칼륨 카르보네이트 및 상업적으로 이용가능한 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (17.04 g, 123.7 mmol)의 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 30.8 g (14.2 mmol) [(2-브로모에톡시)메틸]벤젠을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 부피를 진공에서 절반으로 감소시켰다. 수성 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 2회 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 헥산 / 에틸아세테이트 구배: 7:1 → 1:2). 원하는 생성물을 22.2 % 수율로 수득하였다 (8.27 g, 27.3 mmol).
Figure pct00506
b) 4-[2-( 벤질옥시 ) 에톡시 ]-3- tert - 부톡시벤즈알데히드
Figure pct00507
20 ml 톨루엔 중 2.95 g (10.8 mmol) 4-[2-(벤질옥시)에톡시]-3-히드록시벤즈알데히드의 교반된 용액에 17.6 g (86 mmol) 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 나트륨 수산화물 용액 (1 N)으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 헥산 / 에틸아세테이트 구배: 7:1 → 1:99). 원하는 생성물을 43 % 수율로 수득하였다 (8.27 g, 27 mmol).
Figure pct00508
c) {4-[2-( 벤질옥시 ) 에톡시 ]-3- tert - 부톡시페닐 }메탄올
Figure pct00509
80 ml THF 중 1.00 g (26.5 mmol) 나트륨 보로히드라이드의 교반된 혼합물에 40 ml THF에 희석된 2.9 g (8.83 mmol) 4-[2-(벤질옥시)에톡시]-3-tert-부톡시벤즈알데히드를 적가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 메탄올 (5.8 ml)을 이 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 약 200 ml 교반된 얼음-냉각된 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 상으로 부었다. 용액을 2회 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 술페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 다음 반응에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00510
d) 1-[2-( 벤질옥시 ) 에톡시 ]-4-( 브로모메틸 )-2- tert - 부톡시벤젠
Figure pct00511
9 ml THF 중 0.9 g (2.2 mmol) {4-[2-(벤질옥시)에톡시]-3-tert-부톡시페닐}메탄올 및 976 mg (2.94 mmol) 테트라브로모 메탄의 교반된 용액에 4.5 ml THF 중에 희석된 775 mg (2.96 mmol) 트리페닐포스핀을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 합한 여과물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 헥산 / 에틸아세테이트 구배: 99:1 → 1:99). 원하는 생성물을 28 % 수율로 수득하였다 (313 mg, 0.76 mmol).
Figure pct00512
e) 디- tert -부틸 (4S)-4-{4-[2-( 벤질옥시 ) 에톡시 ]-3- tert - 부톡시벤질 }-N-(tert-부 톡시카 르보닐)-L- 글루타메이트
Figure pct00513
10 ml THF 중 327 mg (0.91 mmol) 디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트의 용액에 THF 중 2 ml (2 mmol) 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 2 ml THF 중 300 mg (0.76 mmol) 1-[2-(벤질옥시)에톡시]-4-(브로모메틸)-2-tert-부톡시벤젠을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 4.5 ml 수성 수소 클로라이드 용액 (2N)을 적가하였다. 용액이 실온까지 가온되도록 하였다. 용액을 반복해서 디클로로 메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 2회 정제하였다 (실리카 겔, 헥산 / 에틸아세테이트 구배: 7:1 → 1:1). 원하는 생성물을 48.7 % 수율로 수득하였다 (358 mg, 0.45 mmol).
Figure pct00514
f) 디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-[3- tert - 부톡시 -4-(2- 히드록시에톡시 )벤질]-L- 글루타메이트
Figure pct00515
5 ml 메탄올 중 340 mg (0.506 mmol) 디-tert-부틸 (4S)-4-{4-[2-(벤질옥시)에톡시]-3-tert-부톡시벤질}-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트의 용액에 탄소 상의 팔라듐을 소량 첨가하였다. 용액을 수소 분위기에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 조 생성물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물 (310 mg)을 다음 반응에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00516
g) 디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-[3- tert - 부톡시 -4-(2- 플루오로에톡시 )벤질]-L- 글루타메이트
Figure pct00517
0.5 ml THF 중 64 mg (0.11 mmol) 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-tert-부톡시-4-(2-히드록시에톡시)벤질]-L-글루타메이트의 교반된 용액에 102.7 mg (0.34 mmol) 노나플루오로 1-부탄술폰산 플루오라이드, 54.8 mg (0.34 mmol) 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 및 102 mg (1.01 mmol) 트리에틸 아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 추가의 34 mg (0.11 mmol) 노나플루오로 1-부탄술폰산 플루오라이드, 18 mg (0.11 mmol) 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 및 34 mg (0.33 mmol) 트리에틸 아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 헥산 / 에틸아세테이트 구배: 12:1 → 1:1). 원하는 생성물을 37.4 % 수율로 수득하였다 (64.2 mg, 0.04 mmol).
Figure pct00518
h) (4S)-4-[4-(2- 플루오로에톡시 )-3- 히드록시벤질 ]-L-글루탐산
Figure pct00519
디옥산 (0.25 ml, 4M) 중 수소 클로라이드의 용액을 24 mg (0.041 mmol) 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-tert-부톡시-4-(2-플루오로에톡시)벤질]-L-글루타메이트에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고 -25 ℃에서 밤새 보관하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 약 3 ml 디클로로 메탄을 첨가하고 용액을 진공에서 농축하였다. 마지막 단계를 반복하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하였다 (칼럼, 엑스브릿지, C18, 5μm 100x30 mm, H2O + 0.1 % 트리플루오로아세트산, 아세토니트릴, 유량 38 mL/분).
Figure pct00520
실시예 45
디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(3- tert - 부톡시 -4-{2-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ] 에톡시 }벤질)-L- 글루타메이트
Figure pct00521
약 1 ml 디클로로메탄 중 100 mg (0.172 mmol) 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-tert-부톡시-4-(2-히드록시에톡시)벤질]-L-글루타메이트, 25.6 mg (0.253 mmol) 트리에틸아민의 교반된 용액에 25.5 mg (0.222 mmol) 메탄 술폰산 클로라이드를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 추가의 25.6 mg (0.253 mmol) 트리에틸아민 및 25.5 mg (0.222 mmol) 메탄 술폰산 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로 메탄으로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 암모늄 클로라이드, 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 헥산 / 에틸아세테이트 구배: 5:1 → 1:99). 원하는 생성물을 79.6 % 수율로 수득하였다 (99 mg, 0.14 mmol).
Figure pct00522
실시예 46
4-[4-(2-[ 18 F] 플루오로에톡시 )-3- 히드록시벤질 ]-L-글루탐산
Figure pct00523
[18F]플루오라이드 (1092 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-tert-부톡시-4-{2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시}벤질)-L-글루타메이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 2M HCl (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 물 (pH 2) 및 30 mL 에탄올로 세척하였다. 카트리지를 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하여 208 MBq (40 % d.c.) 4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)-3-히드록시벤질]-L-글루탐산 ([18F]-44)을 1 ml 완충액의 분획으로 수득하였다. 방사 화학적 순도는 > 99 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.7 분, 분석 HPLC 방법 C).
실시예 47
(4S)-4-[4- 히드록시벤질 ]-L-글루탐산
Figure pct00524
0.35 g (0.75 mmol)의 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-히드록시벤질)-L-글루타메이트에 10 mL의 트리플루오로 아세트산을 첨가하고 상기 용액을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 트리플루오로 아세트산을 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 3회 용해시키고 이어서 증발시켰다. 생성된 오일을 C-18 역상 실리카 겔 상에서 물/아세토니트릴 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하고, 적절한 분획을 합하고 농축하였다.
수율: 145 mg (76.3 %)
Figure pct00525
실시예 48
(4S)-4-{4-[( 18 F) 플루오로메톡시 ]벤질}-L-글루탐산
Figure pct00526
[18F]플루오라이드 (15000 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 용기 1 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (1 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 0.9 mL 아세토니트릴 중 100 μL 디브로모 메탄을 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130 ℃에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 용기 1을 50 ℃까지 냉각하고 브로모 [18F]플루오로메탄을 4개의 실리카 카트리지 (실리카 플러스, 워터스)를 통해 1000 μL DMSO를 함유하는 반응 용기 2 내로 증류시켰다.
DMSO 중 브로모 [18F]플루오로메탄의 용액 800 μL를 2.1 mg (4S)-4-[4-히드록시벤질]-L-글루탐산, 200 μL 물 및 10 μL NaOH (10 %)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 110 ℃에서 5 분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 조 생성물을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 C18 카트리지 (C18 플러스, 워터스)로 통과시켰다. 카트리지를 10 mL 물 (pH 2)로 세척하고 활성물을 1 mL 분획 에탄올로 용리하였다. 분획 1 및 2를 합하고 (470 MBq), 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 에탄올 (20 mL)로 세척하고 활성물을 1 mL 분획 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하여 344 MBq ((4S)-4-{4-[(18F)플루오로메톡시]벤질}-L-글루탐산 ([18F]-48)을 1 ml 완충액 (분획 3)으로 수득하였다. 방사 화학적 순도는 > 99 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.7 분, 분석 HPLC 방법 C; tR = 14.7, 분석 HPLC 방법 G).
실시예 49
(4R)-4-[4- 히드록시벤질 ]-L-글루탐산
Figure pct00527
a) 디- tert -부틸 4-[4-( 벤질옥시 )벤질]-N- 트리틸 -L- 글루타메이트
Figure pct00528
디-tert-부틸 N-트리틸-L-글루타메이트 (1.63 g, 3.25 mmol)를 테트라히드로푸란 (12 ml) 중에 용해시키고 상기 용액을 -78 ℃까지 냉각하였다. 상기 용액에 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라지드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 7.14 ml)를 첨가하고, -78 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (8 ml) 중 벤질 4-(브로모메틸)페닐 에테르 (1.08 g, 3.90 mmol)를 천천히 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 50 ml의 2 M 수성 수소 클로라이드 용액을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조하고 감압 하에 농축하였다; 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 813 mg (30 %)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00529
상기 물질은 부분입체이성질체의 혼합물이다.
b) 디- tert -부틸 4-(4- 히드록시벤질 )-L- 글루타메이트
Figure pct00530
디-tert-부틸 4-[4-(벤질옥시)벤질]-N-트리틸-L-글루타메이트 (499 mg, 0.72 mmol)을 메탄올 (20 ml) 중에 용해시켰다. 팔라듐 (목탄 상 10 %) (228 mg; 214 μmol)을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기 하에서 12 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 75 mg (28.7 %)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00531
상기 물질은 부분입체이성질체의 혼합물이다.
c) (4R)-4-(4- 히드록시벤질 )-L-글루탐산
Figure pct00532
디-tert-부틸 4-(4-히드록시벤질)-L-글루타메이트 (27 mg, 58μmol)를 트리플루오로아세트산 (1 ml) 중에 용해시키고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 톨루엔 중에 용해시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (RP-18; 용매: 아세토니트릴 (+0.1 % 트리플루오로아세트산), 물 (+0.1 % 트리플루오로아세트산): 구배: 30 % → 40 % 아세토니트릴 (20 분)).
4-(4-히드록시벤질)-L-글루탐산의 2개의 분리된 부분입체이성질체를 단리하였다:
Figure pct00533
*분석 HPLC (RP-18; 용매: 아세토니트릴 (+0.1 % 트리플루오로아세트산), 물 (+0.1 % 트리플루오로아세트산); 구배: 30 % → 40 % 아세토니트릴 (20 분))
주요 이성질체를 11.4 mg (77 %) 수율로 단리하였다.
Figure pct00534
Figure pct00535
실시예 50
(4R)-4-{4-[( 18 F) 플루오로메톡시 ]벤질}-L-글루탐산
Figure pct00536
[18F]플루오라이드 (16000 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 용기 1 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (1 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 0.9 mL 아세토니트릴 중 100 μL 디브로모 메탄을 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130 ℃에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 용기 1을 50 ℃까지 냉각하고 브로모 [18F]플루오로메탄을 4개의 실리카 카트리지 (실리카 플러스, 워터스)를 통해 1000 μL DMSO를 함유하는 반응 용기 2 내로 증류시켰다.
DMSO 중 브로모 [18F]플루오로메탄의 용액 500 μL를 2.1 mg (4R)-4-[4-히드록시벤질]-L-글루탐산, 200 μL 물, 300 μL DMSO 및 10 μL NaOH (10 %)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 110 ℃에서 5 분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 조 생성물을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 C18 카트리지 (C18 플러스, 워터스)로 통과시켰다. 카트리지를 10 mL 물 (pH 2)로 세척하고 활성물을 1 mL 분획 에탄올로 용리하였다. 분획 1 및 2를 합하고 (209 MBq), 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 에탄올 (20 mL)로 세척하고 활성물을 1 mL 분획 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하여 102 MBq ((4R)-4-{4-[(18F)플루오로메톡시]벤질}-L-글루탐산 ([18F]-50)을 1 ml 완충액 (분획 4)으로 수득하였다. 방사 화학적 순도는 > 99 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.8 분, 분석 HPLC 방법 C).
실시예 51
디- tert -부틸 (2S)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-{4-[( tert - 부톡시카르보닐 ){2-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]에틸}아미노]벤질} 헥산디오에이트
Figure pct00537
a) 4-벤질 1,4-디- tert -부틸 (1S,4S)-1-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-(4-니 트로페 닐)펜탄-1,4,4- 트리카르복실레이트
Figure pct00538
디-tert-부틸 (5S)-2-(벤질옥시카르보닐)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산디오에이트 (1 g, 1.970 mmol)를 DMF (20 ml) 중에 용해시키고 나트륨 히드라이드 (53 mg, 1.773 mmol)를 첨가하였다. 60 분 동안 교반한 후, 10 ml DMF 중 4-니트로벤질 브로마이드 (426 mg, 1.970 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 용해시키고, 유기 상을 염수 (3 x 50 ml)로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (헥산, 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피 처리하여 1.04 g (82 %)의 투명한 오일을 수득하였다.
Figure pct00539
b) (5S)-2-(4- 아미노벤질 )-6- tert - 부톡시 -2-( tert - 부톡시카르보닐 )-5-[(tert-부 톡시카 르보닐)아미노]-6- 옥소헥산산
Figure pct00540
4-벤질 1,4-디-tert-부틸 (1S,4S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-니트로페닐)-펜탄-1,4,4-트리카르복실레이트 (1.04 g, 1.618 mmol)를 메탄올 (20 ml) 중에 용해시켰다. 팔라듐 (목탄 상 10 %) (52 mg)을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기 하에서 12 시간 동안 진탕하였다. 촉매를 여과해내고, 잔류물을 진공에서 농축하고, 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다 (864 mg, 정량적).
Figure pct00541
c) 디- tert -부틸 (5S)-2-(4- 아미노벤질 )-5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 헥산디오에이트
Figure pct00542
(5S)-2-(4-아미노벤질)-6-tert-부톡시-2-(tert-부톡시카르보닐)-5-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-6-옥소헥산산 (846 mg, 1.618 mmol)을 디옥산 (25 ml) 중에 용해시켰다. 4-(디메틸아미노)피리딘 (413 mg, 3.383 mmol)을 첨가하고 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피 처리하여 670 mg (87 %)의 약간 황색 오일을 수득하였다.
Figure pct00543
d) 디- tert -부틸 (5S)-2-(4-{[2-( 벤질옥시 )에틸]아미노}벤질)-5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 헥산디오에이트
Figure pct00544
디-tert-부틸 (5S)-2-(4-아미노벤질)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산디오에이트 (670 mg, 1.40 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (10 ml) 중에 용해시키고 벤질옥시아세트알데히드 (210 mg, 1.40 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (415 mg, 1.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 이어서 10 ml 1 N 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액 상으로 부었다. 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 10 ml)으로 추출하고 유기 상을 물 (30 ml)로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 (헥산, 에틸 아세테이트) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 약간 황색 오일 (853 mg, 99 %)로서 수득하였다.
Figure pct00545
e) 디- tert -부틸 (5S)-2-(4-{[2-( 벤질옥시 )에틸]( tert - 부톡시카르보닐 )아미노}벤질)-5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 헥산디오에이트
Figure pct00546
디-tert-부틸 (5S)-2-(4-{[2-(벤질옥시)에틸]아미노}벤질)-5-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노)헥산디오에이트 (853 mg, 1.39 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고 10 ml 디클로로메탄 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (608 mg, 2.78 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 농축하고 잔류물을 실리카 겔 (헥산, 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 처리하여 80 mg (8 %)의 무색 오일을 수득하였다.
Figure pct00547
f) 디- tert -부틸 (2S)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-{4-[( tert - 부톡시카르보닐 )(2- 히드록시에틸 )아미노]벤질} 헥산디오에이트
Figure pct00548
디-tert-부틸 (5S)-2-(4-{[2-(벤질옥시)에틸](tert-부톡시카르보닐)아미노}벤질)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산디오에이트 (78 mg, 110 μmol)를 10 ml 메탄올 중에 용해시켰다. 팔라듐 (목탄 상 10 %) (15 mg)을 첨가하고 현탁액을 수소 분위기 하에서 27 시간 동안 진탕하였다. 촉매를 여과해내고, 잔류물을 진공에서 농축하여 65 mg (95 %)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00549
g) 디- tert -부틸 (2S)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-{4-[( tert - 부톡시카르보닐 ){2-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]에틸}아미노]벤질} 헥산디오에이트
Figure pct00550
디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[(tert-부톡시카르보닐)(2-히드록시에틸)아미노]벤질}헥산디오에이트 (30 mg, 48 μmol)를 1 ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 상기 용액을 0 ℃까지 냉각시키고 트리에틸아민 (200 μl, 1.43 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (30 μl, 387 μmol)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 이어서 추가의 12 시간 동안 교반하여, 그 동안 온도가 실온까지 상승하도록 하였다. 혼합물을 이어서 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카 겔 (헥산, 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피 처리하여 10 mg (29 %)의 메실레이트를 수득하였다.
Figure pct00551
실시예 52
(2S)-2-아미노-5-(4-{[2-( 18 F) 플루오로에틸 ]아미노}벤질) 헥산디오산
Figure pct00552
[18F]플루오라이드 (2775 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[(tert-부톡시카르보닐){2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}아미노]벤질}헥산디오에이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후에, 0.5 mL의 혼합물을 2M HCl (0.5 mL)로 처리하고 100 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 물 (pH 1) 및 10 mL 에탄올로 세척하였다. 카트리지를 5 mL 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)으로 용리하여 19 MBq (2S)-2-아미노-5-(4-{[2-(18F)플루오로에틸]아미노}벤질)헥산디오산 ([18F]-52)을 1 ml 완충액의 분획으로 수득하였다. 방사 화학적 순도는 > 99 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.9 분, 분석 HPLC 방법 F).
실시예 53
디- tert -부틸 (2S)-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-5-(4-{[(4S,5S)-2,2-디메틸-5-({[(4- 메틸페닐 ) 술포닐 ] 옥시 } 메틸 )-1,3- 디옥솔란 -4-일] 메톡시 }벤질) 헥산디오에이트
Figure pct00553
12 mL DMF 중 500 mg (1.04 mmol) (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-히드록시-벤질)-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르, 144 mg (1.04 mmol) 칼륨 카르보네이트 및 491 mg (1.04 mmol) [(4S,5S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4,5-디일]비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 염수 (300 mL)를 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 2-40 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 430 mg (52 %) 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-{[(4S,5S)-2,2-디메틸-5-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}벤질)헥산디오에이트를 수득하였다.
Figure pct00554
실시예 54
(2S)-2-아미노-5-(4-{[(2S,3R)-4-( 18 F) 플루오로 -2,3- 디히드록시부틸 ] 옥시 }벤질) 헥산디오산
Figure pct00555
[18F]플루오라이드 (850 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg의 디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-{[(4S,5S)-2,2-디메틸-5-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}벤질)헥산디오에이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후 2M HCl (1 mL) 및 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 물 (pH 2) 및 20 mL 에탄올로 세척하였다. 카트리지를 1 mL 분획으로 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)을 사용하여 용리하여 74 MBq (22 %, d.c.) (2S)-2-아미노-5-(4-{[(2S,3R)-4-(18F)플루오로-2,3-디히드록시부틸]옥시}벤질)헥산디오산 ([18F]-54)을 1 ml 완충액의 분획으로 수득하였다 (분획 3). 방사 화학적 순도는 > 99 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.6 분, 분석 HPLC 방법 C).
실시예 55
디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(2,3-디히드로[1,3] 옥사졸로 [ 3,2-a]피리딘 -4- 이움 -6- 일메틸 )-L- 글루타메이트 4- 메틸벤젠술포네이트
Figure pct00556
디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]메틸}-L-글루타메이트 (88 mg, 0.17 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고 2,6-루티딘 (28 mg, 0.26 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 무수물 (84 mg, 0.26 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고 RP-HPLC (아세토니트릴 중 70-30 % 물 (0.1 % HCOOH))로 정제하였다.
81 mg (57 %) 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디히드로[1,3]옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-이움-6-일메틸)-L-글루타메이트 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다.
Figure pct00557
실시예 56
4-({6-[2-( 18 F) 플루오로에톡시 ]피리딘-3-일} 메틸 )-L-글루탐산
Figure pct00558
[18F]플루오라이드 (2702 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,3-디히드로[1,3]옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-이움-6-일메틸)-L-글루타메이트 4-메틸벤젠술포네이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후 2M HCl (1 mL) 및 120 ℃에서 5 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 40 mL 물 (pH 2) 및 30 mL 에탄올로 세척하였다. 카트리지를 1 mL 분획으로 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)을 사용하여 용리하여 338 MBq (21 %, d.c.) 4-({6-[2-(18F)플루오로에톡시]피리딘-3-일}메틸)-L-글루탐산 ([18F]-56)을 1 ml 완충액의 분획으로 수득하였다 (분획 3). 방사 화학적 순도는 > 99 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.7 분, 분석 HPLC 방법 F).
실시예 57
디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4-{[(4S,5S)-2,2-디메틸-5-({[(4-메틸페닐) 술포닐 ] 옥시 } 메틸 )-1,3- 디옥솔란 -4-일] 메톡시 }벤질)-L- 글루타메이트
Figure pct00559
15 mL DMF 중 0.47 g (1 mmol) (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-히드록시벤질)-L-글루타메이트 및 0.47 g (1 mmol) [(4S,5S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4,5-디일]디메탄디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트)에 칼륨 카르보네이트 (0.28 g, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 2 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.25 g (33 %) 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[(4S,5S)-2,2-디메틸-5-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}벤질)-L-글루타메이트를 수득하였다.
Figure pct00560
실시예 58
4-(4-{[(2S,3R)-4-( 18 F) 플루오로 -2,3- 디히드록시부틸 ] 옥시 }벤질)-L-글루탐산
Figure pct00561
[18F]플루오라이드 (3565 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[(4S,5S)-2,2-디메틸-5-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}벤질)-L-글루타메이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후 2M HCl (1 mL) 및 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 물 (pH 2) 및 20 mL 에탄올로 세척하였다. 카트리지를 1 mL 분획으로 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)을 사용하여 용리하여 545 MBq (23 %, d.c.) 4-(4-{[(2S,3R)-4-(18F)플루오로-2,3-디히드록시부틸]옥시}벤질)-L-글루탐산 ([18F]-58)을 2 ml 완충액의 분획으로 수득하였다 (분획 1+2). 방사 화학적 순도는 > 99 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.6 분, 분석 HPLC 방법 C).
실시예 59
디- tert -부틸 (4S) N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{4-[(1-히드록시-3-{[(4- 메틸페닐 ) 술포닐 ] 옥시 }프로판-2-일) 옥시 ]벤질}-L- 글루타메이트
Figure pct00562
18 mL 중 0.93 g (2 mmol) (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-히드록시벤질)-L-글루타메이트 및 1.34 g (4 mmol) 시스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일 4-메틸벤젠술포네이트에 칼륨 카르보네이트 (0.55 g, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 2 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.165 g (13 %) 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[(트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일)옥시]벤질}-L-글루타메이트를 수득하였다. 벤질리덴 보호된 유도체 (0.13 g, 0.2 mmoL)를 메탄올 (15 mL) 중에 용해시켰다. 팔라듐/C (10 % Pd)를 첨가하고 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 0.11 g (100 %) 디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[(1,3-디히드록시프로판-2-일)옥시]벤질}-L-글루타메이트를 수득하였다.
디히드록시 유도체 (0.11 g, 0.2 mmol)를 디클로로메탄 (19 mL) 중에 용해시켰다. 피리디엔 (100 μL) 및 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (38 mg, 0.2 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 플래쉬-크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 55 mg (40 %) 디-tert-부틸 (4S) N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[(1-히드록시-3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}프로판-2-일)옥시]벤질}-L-글루타메이트를 수득하였다.
Figure pct00563
실시예 60
4-(4-{[1-( 18 F) 플루오로 -3-히드록시프로판-2-일] 옥시 }벤질)-L-글루탐산
Figure pct00564
[18F]플루오라이드 (3400 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL DMSO 중 5 mg 디-tert-부틸 (4S) N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[(1-히드록시-3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}프로판-2-일)옥시]벤질}-L-글루타메이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후 2M HCl (1 mL) 및 120 ℃에서 8 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 30 mL 물 (pH 2) 및 30 mL 에탄올로 세척하였다. 카트리지를 1 mL 분획으로 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)을 사용하여 용리하여 307 MBq (23 %, d.c.) 4-(4-{[1-(18F)플루오로-3-히드록시프로판-2-일]옥시}벤질)-L-글루탐산 ([18F]-60)을 1 mL 완충액의 분획으로 수득하였다 (분획 3). 방사 화학적 순도는 > 99 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.7 분, 분석 HPLC 방법 C).
실시예 61
(4R)-4-{[1-(2- 플루오로에틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일] 메틸 }-L-글루탐산
Figure pct00565
a) 디- tert -부틸 (4S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 프로프 -2-인-1-일-L- 글루타메이트
Figure pct00566
디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트 (633 mg, 1.76 mmol)를 테트라히드로푸란 (6 ml) 중에 용해시키고 -78 ℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 3.87 ml)를 적가하였다. 30 분 후, 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 3-브로모-1-(트리메틸실릴)-1-프로핀 (370 mg, 1.94 mmol)을 적가하고 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 0 ℃까지 가온하고 10 ml의 1 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 TMS-보호된 알킨을 수득하였다. 상기 중간체를 30 ml 디클로로메탄/메탄올 (1:1) 중에 용해시켰다. 칼륨 카르보네이트 (1 g)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물 (20 ml)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성물 (416 mg, 59 %)을 다음 반응에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00567
b) 디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{[1-(2- 히드록시에틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] 메틸 }-L- 글루타메이트
Figure pct00568
디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-프로프-2-인-1-일-L-글루타메이트 (150 mg, 377 μmol) 및 2-아지도에탄올 (49 mg, 566 μmol)을 테트라히드로푸란 (3.75 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액에, 구리(I) 요오다이드 (7.2 mg, 38 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (79 μl, 453 μmol)을 첨가하고 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 진공에서 농축하고 잔류물을 정제용 역상 HPLC로 정제하여 62 mg (34 %)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00569
c) 디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{[1-(2- 플루오로에틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] 메틸 }-L- 글루타메이트
Figure pct00570
디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-L-글루타메이트 (74 mg, 152.7 μmol)를 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해시키고 트리에틸 아민 (319 μl, 2.3 mmol), 노나플루오로부탄술포닐 플루오라이드 (185 mg, 611 μmol), 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (98 mg, 611 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 30 mg (40 %)의 약간 불순한 생성물을 수득하였으며, 이를 다음의 단계에서 사용하였다.
Figure pct00571
d) (4R)-4-{[1-(2- 플루오로에틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일] 메틸 }-L-글루탐산
Figure pct00572
디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[1-(2-플루오로에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}-L-글루타메이트 (30 mg, 61.7 μmol)를 트리플루오로아세트산 (2 ml) 중에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 (20 ml)을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC로 정제하여 2 mg (11 %)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00573
실시예 62
디- tert -부틸 (4R)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-[(1-{2-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]에틸}-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메틸 ]-L- 글루타메이트
Figure pct00574
디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-프로프-2-인-1-일-L-글루타메이트 (60 mg, 151 μmol) 및 2-아지도에틸 메탄술포네이트 (37.4 mg, 226 μmol)를 테트라히드로푸란 (4 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액에, 구리(I) 요오다이드 (2.9 mg, 15 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (32 μl, 181 μmol)을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 이어서 진공에서 농축하고 잔류물을 정제용 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 동결 건조하고, 실리카겔 크로마토그래피로 다시 정제하여 50 mg (47 %)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00575
실시예 63
4-({1-[2-( 18 F) 플루오로에틸 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일} 메틸 )-L-글루탐산
Figure pct00576
[18F]플루오라이드 (2188 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 5 mg 디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(1-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-L-글루타메이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후 2M HCl (1 mL) 및 120 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 30 mL 물 (pH 2) 및 30 mL 에탄올로 세척하였다. 카트리지를 1 mL 분획으로 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)을 사용하여 용리하여 278 MBq (20 %, d.c.) 4-({1-[2-(18F)플루오로에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-L-글루탐산 ([18F]-62)을 2 mL 완충액의 분획으로 수득하였다 (분획 2+3). 방사 화학적 순도는 > 98 %인 것으로 측정되었다 (tR = 3.8 분, 분석 HPLC 방법 F).
실시예 64
(2S)-2-아미노-5-[4-([ 18 F] 플루오로에톡시 )벤질] 헥산디오산 - 이성질체 C5 -1
Figure pct00577
a) 1- 브로모 -2-( 18 F) 플루오로에탄
[18F]플루오라이드 (5492 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (1 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 0.5 mL 1,2-디클로로 벤젠 중 10 mg 2-브로모에틸 4-니트로벤젠술포네이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 1-브로모-2-(18F)플루오로에탄을 반응 혼합물로부터 500 μL DMSO로 충전된 제2 바이알 내로 증류시켰다.
b) (2S)-2-아미노-5-[4-([ 18 F] 플루오로에톡시 )벤질] 헥산디오산 - 이성질체 C5-1
250 μL DMSO 중 124 MBq 1-브로모-2-(18F)플루오로에탄의 용액을 2.1 mg (2S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오산 (이성질체 1), 100 μL 물, 10 μL 10 % NaOH 용액 및 400 μL DMSO의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 C18 카트리지 (C18 플러스, 워터스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 물 (pH 2)로 세척하고 활성물을 5 mL 에탄올로 용리하였다. 에탄올 분획을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 물 (pH 2) 및 20 mL 에탄올로 세척하였다. 카트리지를 1 mL 분획으로 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)을 사용하여 용리하여 19 MBq (21 %, d.c.) 4-({1-[2-(18F)플루오로에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-L-글루탐산 ([18F]-12 이성질체 C1)을 1 mL 완충액의 분획으로 수득하였다 (분획 2). 방사 화학적 순도는 > 98 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.5 분, 분석 HPLC 방법 I, tR = 19.1 , 분석 HPLC 방법 G).
실시예 65
(2S)-2-아미노-5-[4-( 플루오로에톡시 )벤질] 헥산디오산 - 이성질체 C5 -2
Figure pct00578
250 μL DMSO 중 165 MBq 1-브로모-2-(18F)플루오로에탄의 용액을 2.1 mg (2S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오산 (이성질체 2), 100 μL 물, 10 μL 10 % NaOH 용액 및 400 μL DMSO의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 C18 카트리지 (C18 플러스, 워터스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 물 (pH 2)로 세척하고 활성물을 5 mL 에탄올로 용리하였다. 에탄올 분획을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 물 (pH 2) 및 20 mL 에탄올로 세척하였다. 카트리지를 1 mL 분획으로 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)을 사용하여 용리하여 28 MBq (21 %, d.c.) 4-({1-[2-(18F)플루오로에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-L-글루탐산 ([18F]-12 이성질체 C2)을 2 mL 완충액의 분획으로 수득하였다 (분획 2+3). 방사 화학적 순도는 > 98 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.5 분, 분석 HPLC 방법 I, tR = 20.1, 분석 HPLC 방법 G).
실시예 66
디- tert -부틸 (4S)-4-[4-( 브로모메틸 )벤질]-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-L- 글루타메이트
Figure pct00579
디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트 (1.0 g, 2.8 mmol)를 테트라히드로푸란 (16 ml) 중에 용해시키고 -78 ℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 6.12 ml)를 적가하였다. 90 분 후, 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (1.3 mg, 3.7 mmol)을 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 0 ℃까지 가온하고 14 ml의 2 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 0.17 g (11 %) 디-tert-부틸 (4S)-4-[4-(브로모메틸)벤질]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트를 수득하였다.
Figure pct00580
실시예 67
4-{4-[( 18 F) 플루오로메틸 ]벤질}-L-글루탐산
Figure pct00581
[18F]플루오라이드 (3000 MBq)를 전처리된 QMA 카트리지 (셉 팍 라이트. 액셀 플러스 QMA, 워터스) 상에 고정하였다. 활성물을 (아세토니트릴/물 중) 칼륨 카르보네이트 / 크립토픽스 용액으로 반응 바이알 내로 용리하였다. 혼합물을 순한 질소 스트림 하에서 120 ℃에서 건조하였다. 아세토니트릴 (2 x 1 mL)의 첨가 후에 건조를 반복하였다. 0.5 mL 아세토니트릴 중 5 mg 디-tert-부틸 (4S)-4-[4-(브로모메틸)벤질]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트를 건조된 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 8 분 동안 교반하였다.
150 μL의 보호된 조 생성물 혼합물을 350 μL 아세토니트릴 및 500 μL 트리플루오로 아세트산에 첨가하고 혼합물을 50 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 조 생성물을 30 mL 물 (pH 2)로 희석하고 전처리된 스트라타-X-C 카트리지 (200 mg, 페노메넥스)로 통과시켰다. 카트리지를 20 mL 물 (pH 2) 및 20 mL 에탄올로 세척하였다. 카트리지를 1 mL 분획으로 포스페이트 완충액 (1 L 물 중 7 g Na2HPO4·2H2O; 6 g NaCl)을 사용하여 용리하여 31 MBq 4-{4-[(18F)플루오로메틸]벤질}-L-글루탐산 ([18F]-66)을 1 mL 완충액의 분획으로 수득하였다 (분획 3). 방사 화학적 순도는 > 99 %인 것으로 측정되었다 (tR = 2.9 분, 분석 HPLC 방법 C).
생물학 실시예
실시예 68
시험관내 세포-흡수 연구 - 본 발명의 화합물을 사용하는 방사성표지된 글루타메이트 유도체 흡수의 차단
종양 세포 내로의 흡수를 위해 방사성표지된 글루타메이트 유도체와 경쟁하는, 본 발명의 화합물의 능력을 시험하였다. 이러한 경쟁-실험을 위해 48 웰 플레이트에서 부착하여 성장한 NCI-H460 (인간 NSCLC) 세포를 사용하였다. 대략 100.000 세포를 0.1 % BSA를 함유하는 PBS-완충액에서 방사성표지된 글루탐산 유도체 및 다양한 화합물과 함께 공동-배양하였고, 이를 30 분 동안 1mM의 농도로 사용하였다. 이 시간 후에, 세포 결합 방사능을 측정하였다. 흥미롭게도, 본 발명의 화합물이 자연 발생 L-글루탐산에 비해 H460 세포 내로의 방사성표지된 글루탐산 유도체 흡수의 더 우수한 경쟁자임이 관찰되었다.
Figure pct00582
*본 발명의 화합물의 존재 및 부재 하에 H460 세포에서의 방사성표지된 글루타메이트-유도체의 흡수 (1 mM의 농도로 사용됨). 값들을 대조군의 %로서 보고하였다 (평균 +/- SD). 화합물의 첨가 없는 방사성표지된 글루타메이트-유도체의 흡수는 100 %이다.
실시예 69
세포 흡수 연구: H460 세포에서의 30 분 흡수
생물학적 활성의 측정을 위해, F18 표지된 유도체를 세포 흡수 실험에서의 추적자로서 사용하였다. 48 웰 플레이트에서 부착하여 성장한 NCI-H460 (인간 NSCLC) 세포를 이러한 흡수-실험을 위해 사용하였다. 대략 100.000 세포를 0.1 % BSA를 함유하는 PBS-완충액에서 0.25 MBq의 추적자와 함께 30 분 동안 공동-배양하였다. 이 시간 후에, 세포-결합 방사능을 γ-카운터를 사용하여 측정하였다. 흥미롭게도, 3 내지 15 %의 적용 용량이 이러한 30 분의 인큐베이션 기간 동안 세포에 의해 흡수되었다.
Figure pct00583
실시예 70
H460 세포에서의 시간에 따른 4-[4-(2-[ 18 F] 플루오로에톡시 )벤질]-L-글루탐산 ([ 18 F]-1)의 체류
종양 세포에서의 방사능의 체류를 시험하였다. 따라서, H460 세포를 0.25 MBq의 각각의 추적자와 함께 30 분 동안 0.1 % BSA를 함유하는 PBS 완충액 중에 담지하였다. 이 흡수 후에, 완충액을 제거하고 세포를 PBS로 세척하였다. 세포를 이어서 신규한 PBS 완충액과 함께 방사능 없이 30 분 이하 동안 재배양하였다. 세포 내부의 활성의 체류 및 상청액 내로의 활성의 방출 또한 시험하였다. 예로서, [18F]-1의 결과가 도 1에 도시된다. 단지 제한된 양의 활성이 30 분의 배출 기간 동안 상청액 내로 방출됨이 발견되었다. 80% 초과의 활성이 종양 세포 내부에서 30 분의 인큐베이션 동안 이러한 배출 조건 하에서 유지되었다. [18F]-4, [18F]-9, [18F]-12, [18F]-8 및 [18F]-22를 사용하여 유사한 결과를 수득하였다.
실시예 71
xCT ( SLC7A11 )를 통한 흡수를 나타내는 경쟁 프로파일
반응형(responsible) 흡수 메카니즘의 측정을 위하여, NCI-H460 종양 세포를 F-18 표지된 추적자 및 다수의 콜드 유도체와 함께 공동-배양하였다. 이들 유도체를 1 mM 농도로 사용하고, 이는 추적자에 비해 큰 과량이었다. L-글루탐산, L-시스틴, 카르복시페닐글리신 (CPG)을 경쟁자로서 사용하였다. 또한, D-글루탐산뿐만 아니라 L-아스파르트산 및 D-아스파르트산도 이 경쟁 실험에서 사용하였다. 도 2는 [18F]-12를 사용하여 수득한 하나의 예시를 도시한다. 흥미롭게도, 과량의 L-글루탐산, L-시스틴, 카르복시페닐글리신 (CPG) 및 상응하는 F19-화합물 12를 사용하여 [18F]-12의 흡수를 90 % 초과로 감소시킬 수 있음이 발견되었다. D-글루탐산 및 L-아스파르트산 및 D-아스파르트산은 덜 효과적인 경쟁자이다. xCT (SLC7A11, 문헌 [Neuropharmacology 46 (2004) 273-284])에 대한 특정한 억제제로 기재되는 L-시스틴과 카르복시-페닐글리신 (CPG)의 강한 경쟁이 나트륨-독립성 글루타메이트/시스틴 교환기 xCT를 통한 [18F]-12의 특정한 흡수를 분명히 나타낸다. 둘 다 Na+-의존 흥분성(excitatory) 아미노산 수송체 패밀리, 예를 들어, EAAT 1-5에 대한 기질인 D- 및 L-아스파르트산에서 단지 사소한 경쟁이 관찰되었다. 두 유도체는 모두 추적자 흡수의 감소에 시스틴 및 CPG 만큼 효과적이지 않았는데, 이는 xCT를 제외한 다른 글루타메이트-수송체의 단지 잠재적인 사소한 개입을 나타낸다. 동일한 실험을 [18F]-1, [18F]-4, [18F]-9, [18F]-8, [18F]-25 및 [18F]-22를 사용하여 수행하였다. 모든 시험된 유도체에 대하여, 동일한 경쟁 프로파일을 수득하였는데, 이는 모든 실험된 유도체의 흡수가 주로 xCT를 통해 발생함을 나타낸다.
실시예 72
생체내 생체 분포 데이터
본 발명의 화합물의 약동학 특성을 시험하기 위해서, 모든 F18-표지된 화합물을 NCI-H460 종양 함유 마우스에서의 생체 분포 연구에 의해 시험하였다. 암컷 NMRI (nu/nu) 마우스를 생체 분포 연구 8 내지 10일 전에 5x106 NCI-H460 종양 세포로 접종하였다. 플루오르화 화합물의 185 kBq의 활성물을 주사하고 n=3 이상의 마우스를 매 시점에 대해 사용하였다. F18-표지된 화합물의 주사 후에, 마우스를 정의된 시점에 희생시켰다. 모든 기관을 제거하고 방사능을 γ-카운터를 사용하여 측정하였다.
a) [ 18 F]-1의 생체 분포 데이터가 표 3에서 요약된다.
Figure pct00584
종양 내로의 높은 흡수 (1 시간 (p.i.)에서 5.88 % ID/g +/- 1.55)뿐만 아니라 활성물의 강한 체류 (2 시간 (p.i.)에서 4.06 % ID/g +/- 0.88 및 4 시간 (p.i.)에서 2.62 % ID/g +/- 0.19)가 관찰되었다. 화합물의 제거(clearance)는 주로 신장을 통해 발생하고, 80.2 %의 활성물이 1 시간 (p.i.)에서 배출된다. 높은 종양 대 혈액 (비율 32.5) 및 종양 대 근육 (비율 72.5) 비율이 관찰되었고, 이는 [18F]-1의 탁월한 PET 영상화 특성을 나타냈다. 또한, 췌장 내로의 높은 초기 흡수 (0.25 시간 (p.i.)에서 9.31 % ID/g +/- 2.47) 후에 이 기관으로부터의 매우 빠른 제거가 관찰되었다 (1 시간 (p.i.)에서 2.68 % ID/g +/-0.59). 따라서 이미 1 시간 (p.i.)에서, 종양-대-췌장 비율이 2.3인 것으로 밝혀졌다 (표 3 참조).
b) [ 18 F]-12의 생체 분포 데이터가 표 4에서 요약된다.
Figure pct00585
종양 내로의 높은 흡수 (1 시간 (p.i.)에서 6.47 % ID/g +/- 1.02)뿐만 아니라 활성물의 강한 체류 (2 시간 (p.i.)에서 7.21 % ID/g +/- 1.56 및 4 시간 (p.i.)에서 5.17 % ID/g +/- 2.89)가 관찰되었다. 화합물의 제거는 주로 신장을 통해 발생하고, 82.1 %의 활성물이 1 시간 (p.i.)에서 요(urine) 내로 배출된다. 높은 종양 대 혈액 (비율 33.9) 및 종양 대 근육 (비율 103.4) 비율이 관찰되었고, 이는 [18F]-12의 탁월한 PET 영상화 특성을 나타냈다. 또한, 췌장 내로의 높은 초기 흡수 (0.25 시간 (p.i.)에서 11.45 % ID/g +/- 1.65) 후에 이 기관으로부터의 매우 빠른 제거가 관찰되었다 (1 시간 (p.i.)에서 3.62 % ID/g +/- 0.62). 따라서 이미 1 시간 (p.i.)에서, 종양-대-췌장 비율이 1.8인 것으로 밝혀졌다 (표 4 참조).
실시예 73
생체내 종양 체류
본 발명의 상이한 18F-표지된 유도체의 종양 흡수 및 방사능 체류를 비교하기 위해, 생체 분포 연구를 NCI-H460 종양 함유 NMRI (nu/nu) 마우스에서 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 종양 흡수를 조직의 그램 당 % 주사된 용량 (% ID/g)으로 도 3에 도시한다. 놀랍게도, 모든 실험된 화합물이 H460-종양 내로의 우수한 흡수 (3 % ID/g 초과) 또는 탁월한 흡수 (6 % ID/g 초과)를 나타낸다. 추가로, 시간에 따른 강한 활성물의 체류가 모든 실험된 유도체에서 관찰되었다.
실시예 74
생체내 신장 제거
본 발명의 여러 18F-표지된 유도체의 신장 제거를 비교하기 위해, 생체 분포 연구를 NCI-H460 종양 함유 암컷 NMRI (nu/nu) 마우스에서 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 신장에서의 활성물의 흡수를 % ID/g으로 도 4에 도시한다. 놀랍게도, 모든 실험된 화합물이 신장 활성의 매우 빠른 감소를 나타낸다. 2 시간 (p.i.) 후에, 1 % ID/g 미만을 신장에서 발견할 수 있었다.
실시예 75
생체내 췌장 제거
본 발명의 여러 18F-표지된 유도체의 췌장 흡수 및 제거의 비교를 위해, 생체 분포 연구를 NCI-H460 종양 함유 NMRI (nu/nu) 마우스에서 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 췌장에서의 활성물의 흡수를 % ID/g으로 도 5에 도시한다.
모든 실험된 화합물이 처음에 0.25 시간 (p.i.)에서 췌장 내로 약 10 % ID/g의 흡수를 나타냈고, 이는 놀랍게도 후속하는 빠른 제거(washout)로 이어졌다. 2 시간 (p.i.) 후에, 2 % ID/g 미만을 췌장에서 발견할 수 있었다.
실시예 76
PET 영상화 연구
a) [18F]-1을 NCI-H460 종양 함유 누드-마우스에서 PET-영상화를 사용하여 실험하였다. 대략 10 MBq의 추적자를 동물 내로 주사하고 PET 영상을 60 분 (p.i.)에서 10 분 동안 획득하였다. H460-종양은 관심 영역 (ROI) 분석에 의해 측정된 3.6 % ID/g의 영상에서 매우 가시적이었다. 신장 배출에 기인하는 방광 내로의 약간의 흡수를 제외하고, 비 표적 조직 내로의 흡수는 관찰되지 않았다.
b) [18F]-12를 마우스 중 동일한 동물 모델에서 상기 기재된 바와 같이 실험하였다. 대략 10 MBq를 동물 내로 주사하고 PET 영상을 60 분 (p.i.)에서 10 분 동안 획득하였다. NCI-H460 종양은 매우 가시적이었고 종양 내로의 2.7 % ID/g의 흡수를 ROI 분석에 의해 계산하였다. 이 유도체의 부분적 간담도 제거에 기인하는 담낭 내로의 약간의 흡수를 제외하고, 활성물의 대부분이 신장에서 배설되고, 방광으로부터의 강한 PET 신호를 초래하였다. 다른 비-표적 조직에서의 흡수는 관찰되지 않았다.
c) 마우스에서의 PET-영상화 연구를 제외하고, 또한 래트에서의 [18F]-12의 영상화 특성을 실험하였다. NCI-H460 종양 세포를 PET 연구의 8 내지 10일 전에 누드-래트 (RH-Foxn1 nu/nu)의 우측 옆구리 내로 접종하였다. PET 영상을 10 분 동안 대략 10 MBq의 주사 후 60 분에 획득하였다. H460 종양은 우수하게 가시적이었다 (ROI 분석에 의해 측정된 0.9 % ID/g). 화합물의 배설에 기인하는 간 및 신장 내로의 약간의 사소한 흡수를 제외하고, 다른 비-표적 조직 내로의 흡수는 관찰되지 않았다.
실시예 77
생체내 생체 분포 데이터
본 발명의 화합물의 약동학 특성을 시험하기 위해, 모든 F18-표지된 화합물을 생체 분포 연구에 의해 NCI-H460 종양 함유 마우스에서 실험하였다. 암컷 NMRI (nu/nu) 마우스를 생체 분포 연구 8 내지 10일 전에 5x106 NCI-H460 종양 세포로 접종하였다. 플루오르화 화합물의 185 kBq의 활성물을 주사하고 n=3 이상의 마우스를 사용하였으며 15 분 (p.i.)부터 2 시간 (p.i.) 이하에 이르는 정의된 시점에서 희생시켰다. 모든 기관을 제거하고 방사능을 γ-카운터를 사용하여 측정하였다. 주사 후 1 시간의 데이터를 표 5에 나타낸다. 흥미롭게도, 모든 실험된 화합물이 종양에서 흡수되었다. > 3 % ID/g의 높은 종양 흡수 값을 본 발명의 다양한 화합물에서 수득하였다. 모든 화합물에 대해 이들을 PET 영상화 연구에서의 종양 검출에 유용하게 만드는 높은 종양-대-혈액 및 종양-대-근육 값의 양호한 제거 프로파일이 관찰되었다.
Figure pct00586
실시예 78
PET 영상화 연구
영상화 특성을 시험하기 위해, 본 발명의 화합물을 PET 영상화 연구에서 종양 함유 래트를 사용하여 평가하였다. NCI-H460 종양 세포를 누드-래트 (RH-Foxn1 nu/nu)의 우측 옆구리 내로 PET 연구의 8 내지 10일 전에 접종하였다. PET 영상을 10분 동안 대략 10 MBq의 주사 60 분 후에 획득하였다. 영상화 연구 후에, 관심 영역 (ROI) 분석을 수행하였고, 종양, 간 및 신장에서의 활성을 측정하였다. 흥미롭게도, 모든 실험된 화합물이 종양을 가시화할 수 있었다. 이 래트 모델에서의 > 1 % ID/g의 높은 종양 흡수 값을 본 발명의 다양한 화합물에서 수득하였다. 모든 화합물의 양호한 제거 프로파일이 종양 함유 래트에서의 PET 영상화 연구에서 탁월한 종양 검출을 가능하게 하였다.
Figure pct00587
실시예 79
시험관내 세포-흡수 및 체류 연구 - 41을 사용한 [ 18 F]-41 흡수의 차단
48 웰 플레이트에서 부착하여 성장한 NCI-H460 (인간 NSCLC) 세포를 이러한 실험을 위해 사용하였다. 대략 100.000 세포를 0.1 % BSA를 함유하는 PBS-완충액에서 0.25 MBq [18F]-41과 함께 60 분 이하 동안 배양하였다. 시간-의존성 흡수를 60 분의 인큐베이션 기간 동안 관찰하였다. 대략 13 %의 적용 용량이 60 분의 인큐베이션 기간 동안 세포에 의해 흡수되었다 (도 6).
차단 연구를 위해 [18F]-41을 1 mM 41과 함께 30 분 동안 공동-배양하였다. 이 시간 후에, 세포 결합 방사능을 측정하였다. 흥미롭게도, 41이 [18F]-41에 대해 강한 경쟁자인 것으로 관찰되었고, 이는 세포 내로의 [18F]표지된 유도체의 특정한 이동을 나타낸다 (도 7).
또한, 종양 세포에서의 방사능 체류를 실험하였다. 따라서, H460 세포를 0.25 MBq의 [18F]-41과 함께 30 분 동안 0.1 % BSA를 함유하는 PBS 완충액 중에 담지시켰다. 이 흡수 후에, 상기 완충액을 제거하고 상기 세포를 PBS로 세척하였다. 세포를 이어서 신규한 PBS 완충액으로 방사능 없이 30 분 동안 재배양하였다. 상청액 내로의 활성의 방출뿐만 아니라 세포 내부에서의 활성의 체류를 측정하였다. 단지 제한된 양의 활성만이 상청액 내로 30 분의 유출 기간 동안 방출됨을 발견하였다. 80% 초과의 활성은 종양 세포 내부에 30 분의 인큐베이션 동안 이러한 유출 조건 하에서 유지되었으며 (도 7) 강한 체류를 나타냈다.
실시예 80
염증성 병변에서의 화합물 [ 18 F]-41의 흡수
본 발명의 화합물의 특이성을 시험하기 위해, 화합물 [18F]-41을 임상학적으로 통상적으로 사용되는 PET 추적자 FDG와 비교해서 반응성 림프절의 동물 모델에서 실험하였다. 따라서, 암컷 면역성 NMRI 마우스 (10 주령)에 스트렙토조토신 (500 μg/40μL PBS)을 우측 후방 사지에 주사하여 염증성 반응을 우측 슬와 및 추가의 림프절에서 유도하였다. PET 영상화 연구를 스트렙토조토신 주사 3일 후에 수행하였다. PET 영상을 대략 5-10 MBq의 주사 후에 1 시간 동안 동적으로 획득하였다. 영상화 연구 후에, 관심 영역 (ROI) 분석을 슬와, 서혜 및 장골 림프절에서 수행하였다. 추적자 당 3 마리 이상의 동물을 실험하였다. 도 8이 림프절에서의 정량화된 활성 및 FDG에 비교한 화합물 [18F]-41의 시간-기간을 나타낸다. 흥미롭게도 염증성 병변에서의 화합물 [18F]-41의 초기 흡수가 FDG에 비해 이미 감소되었음이 관찰되었다. 추가로, 반응성 림프절에서 FDG의 활성이 영상화 기간 동안 거의 일정하게 유지되는 반면, 방사능의 제거(wash-out)가 화합물 [18F]-41로의 PET 연구 동안 관찰되었다. 요컨대, 이러한 결과는 염증성 과정에서의 낮은 흡수 및 영상화 기간 동안 병변으로부터의 제거에 기인하는, 본 발명의 화합물의 더 높은 특이성을 나타낸다.
도면의 설명
도면
도 1: 시간에 따른 H460 세포에서 4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]-L-글루탐산 ([18F]-1)의 체류
도 2: xCT (SLC7A11)를 통한 (2S)-2-아미노-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산 ([18F]-12)의 흡수를 나타내는 경쟁 프로파일
도 3: H460 종양에서의 [18F]-1, [18F]-4, [18F]-12 및 [18F]-8의 생체내 종양 체류
도 4: 암컷 NMRI (nu/nu) 마우스에서의 [18F]-1, [18F]-4, [18F]-12 및 [18F]-8의 생체내 신장 제거
도 5: 암컷 NMRI (nu/nu) 마우스에서의 [18F]-1, [18F]-4, [18F]-12 및 [18F]-8의 생체내 췌장 제거
도 6: NCI-H460 세포에서 [18F]-41의 시간-의존성 흡수
도 7: [18F]-41의 차단 및 체류
도 8: 스트렙토조토신 주사에 의해 초래되는 반응성 림프절에서의 FDG 및 [18F]-41의 활성의 시간-기간.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00588

    상기 식에서,
    R1은 카르복실 보호기이고,
    R2는 카르복실 보호기이고,
    R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
    R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
    X는
    a) CH2, 및
    b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    A는 알킬렌이고,
    Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
    L은
    a) 알킬렌,
    b) 알킬렌-O*,
    c) 알킬렌-N*H,
    d) 시클로알킬렌-O*,
    e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
    f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
    g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
    h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*,
    i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
    *은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
    R5는
    a) 수소 또는
    b) 히드록실 보호기이고,
    R6은
    a) 수소 또는
    b) 히드록실 보호기이고,
    R7은
    a) 수소 또는
    b) 히드록실 보호기이고,
    LG는 이탈기이다.
  2. 제1항에 있어서, 서로 독립적으로
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐로부터 선택된 카르복실-보호기이고,
    R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐로부터 선택된 카르복실-보호기이고,
    R3은 수소이고,
    R4는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 또는 트리페닐메틸 (트리틸)이고,
    Q는 페닐렌 또는 피리딜렌이고,
    X는
    a) CH2, 및
    b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    LG는
    a) 술포네이트 이탈기, 및
    b) 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인,
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음 목록으로부터 선택되는 화합물:
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}글루타메이트:
    Figure pct00589
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-(토실옥시)프로폭시]벤질}글루타메이트:
    Figure pct00590
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-(토실옥시)프로필]벤질}글루타메이트:
    Figure pct00591
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-(토실옥시)프로필]아미노}벤질)글루타메이트:
    Figure pct00592
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-(토실옥시)시클로부틸]옥시}벤질)글루타메이트:
    Figure pct00593
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[(1-히드록시-3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}프로판-2-일)옥시]벤질}글루타메이트:
    Figure pct00594
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[2-(토실옥시)에톡시]페닐}프로필)글루타메이트:
    Figure pct00595
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[3-(토실옥시)프로필]페닐}프로필)글루타메이트:
    Figure pct00596
    ,
    디-tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}헥산디오에이트:
    Figure pct00597
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({5-[3-(토실옥시)프로필]피리딘-2-일}메틸)글루타메이트:
    Figure pct00598
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}-L-글루타메이트:
    Figure pct00599
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-(토실옥시)프로폭시]벤질}-L-글루타메이트:
    Figure pct00600
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-(토실옥시)프로필]벤질}-L-글루타메이트:
    Figure pct00601
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-(토실옥시)프로필]아미노}벤질)-L-글루타메이트:
    Figure pct00602
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{트랜스-[3-(토실옥시)시클로부틸]옥시}벤질)-L-글루타메이트:
    Figure pct00603
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[2-(토실옥시)에톡시]페닐}프로필)-L-글루타메이트:
    Figure pct00604
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[3-(토실옥시)프로필]페닐}프로필)-L-글루타메이트:
    Figure pct00605
    ,
    디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}헥산디오에이트:
    Figure pct00606
    ,
    디-tert-부틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(토실옥시)에톡시]벤질}헥산디오에이트:
    Figure pct00607
    , 및
    디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({5-[3-(토실옥시)프로필]피리딘-2-일}메틸)-L-글루타메이트:
    Figure pct00608
    .
  4. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00609

    상기 식에서,
    X는
    a) CH2, 및
    b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    A는 알킬렌이고,
    Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
    L1은
    a) 알킬렌,
    b) 알킬렌-O*,
    c) 알킬렌-N*H,
    d) 시클로알킬렌-O*,
    e) 모노히드록시알킬렌,
    f) 모노히드록시알킬렌-O*,
    g) 디히드록시알킬렌,
    h) 디히드록시알킬렌-O*, 및
    i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
    *은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, Q가 페닐렌 또는 피리딜렌인 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 다음 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]글루탐산:
    Figure pct00610
    ,
    4-[4-(3-[18F]플루오로프로폭시)벤질]글루탐산:
    Figure pct00611
    ,
    4-[4-(3-[18F]플루오로프로필)벤질]글루탐산:
    Figure pct00612
    ,
    4-{4-[(3-[18F]플루오로프로필)아미노]벤질}글루탐산:
    Figure pct00613
    ,
    4-{4-[(3-[18F]플루오로시클로부틸)옥시]벤질}글루탐산:
    Figure pct00614
    ,
    4-{3-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]프로필}글루탐산:
    Figure pct00615
    ,
    2-아미노-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00616
    ,
    4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]-L-글루탐산:
    Figure pct00617
    ,
    4-[4-(3-[18F]플루오로프로폭시)벤질]-L-글루탐산:
    Figure pct00618
    ,
    4-[4-(3-[18F]플루오로프로필)벤질]-L-글루탐산:
    Figure pct00619
    ,
    4-{4-[(3-[18F]플루오로프로필)아미노]벤질}-L-글루탐산:
    Figure pct00620
    ,
    4-{4-[(시스-3-[18F]플루오로시클로부틸)옥시]벤질}-L-글루탐산:
    Figure pct00621
    ,
    (4S)-4-{3-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]프로필}-L-글루탐산:
    Figure pct00622
    ,
    (2S)-2-아미노-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00623
    ,
    (2R)-2-아미노-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00624
    ,
    (4-{[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-L-글루탐산:
    Figure pct00625
    ,
    (2S)-2-아미노-5-{[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}헥산디오산:
    Figure pct00626
    ,
    4-{[5-(2-[18F]플루오로에톡시)-1-옥시도피리딘-2-일]메틸}-L-글루탐산:
    Figure pct00627
    ,
    (2S)-2-아미노-5-{2-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}헥산디오산:
    Figure pct00628
    ,
    (2S)-2-아미노-5-[4-([18F]플루오로메톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00629
    ,
    (2S,5R)-2-아미노-5-[4-([18F]플루오로메톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00630
    ,
    (2S,5S)-2-아미노-5-[4-([18F]플루오로메톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00631
    ,
    4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)-3-히드록시벤질]-L-글루탐산:
    Figure pct00632
    ,
    (4S)-4-{4-[(18F)플루오로메톡시]벤질}-L-글루탐산:
    Figure pct00633
    ,
    (4R)-4-{4-[(18F)플루오로메톡시]벤질}-L-글루탐산:
    Figure pct00634
    ,
    (2S)-2-아미노-5-(4-{[2-(18F)플루오로에틸]아미노}벤질)헥산디오산:
    Figure pct00635
    ,
    (2S)-2-아미노-5-(4-{[(2S,3R)-4-(18F)플루오로-2,3-디히드록시부틸]옥시}벤질)헥산디오산:
    Figure pct00636
    ,
    4-({6-[2-(18F)플루오로에톡시]피리딘-3-일}메틸)-L-글루탐산:
    Figure pct00637
    ,
    4-(4-{[(2S,3R)-4-(18F)플루오로-2,3-디히드록시부틸]옥시}벤질)-L-글루탐산:
    Figure pct00638
    ,
    4-(4-{[1-(18F)플루오로-3-히드록시프로판-2-일]옥시}벤질)-L-글루탐산:
    Figure pct00639
    ,
    4-({1-[2-(18F)플루오로에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-L-글루탐산:
    Figure pct00640
    ,
    (2S,5R)-2-아미노-5-[4-([18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00641
    ,
    (2S,5S)-2-아미노-5-[4-([18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00642
    , 및
    4-{4-[(18F)플루오로메틸]벤질}-L-글루탐산:
    Figure pct00643
    .
  7. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00644

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 카르복실 보호기이고,
    R2는 수소 또는 카르복실 보호기이고,
    R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
    R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
    여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
    X는
    a) CH2, 및
    b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    A는 알킬렌이고,
    Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
    L은
    a) 알킬렌,
    b) 알킬렌-O*,
    c) 알킬렌-N*H,
    d) 시클로알킬렌-O*,
    e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
    f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
    g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
    h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
    i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
    *은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
    R5는
    a) 수소 또는
    b) 히드록실 보호기이고,
    R6은
    a) 수소 또는
    b) 히드록실 보호기이고,
    R7은
    a) 수소 또는
    b) 히드록실 보호기이다.
  8. 제7항에 있어서, 서로 독립적으로
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐로부터 선택되는 카르복실-보호기이고,
    R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 및 4-메톡시페닐로부터 선택되는 카르복실-보호기이고,
    R3은 수소이고,
    R4는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 또는 트리페닐메틸 (트리틸)이고,
    Q는 페닐렌 또는 피리딜렌이고,
    X는
    a) CH2, 및
    b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인,
    화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 다음 군으로부터 선택되는 화합물:
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]글루타메이트:
    Figure pct00645
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-[18F]플루오로프로폭시)벤질]글루타메이트:
    Figure pct00646
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-[18F]플루오로프로필)벤질]글루타메이트:
    Figure pct00647
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-{(3-[18F]플루오로프로필]아미노}벤질)글루타메이트:
    Figure pct00648
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{시스-[3-[18F]플루오로시클로부틸]옥시}벤질)글루타메이트:
    Figure pct00649
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{3-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]프로필}글루타메이트:
    Figure pct00650
    ,
    디-tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오에이트:
    Figure pct00651
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]-L-글루타메이트:
    Figure pct00652
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-[18F]플루오로프로폭시)벤질]-L-글루타메이트:
    Figure pct00653
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-[18F]플루오로프로필)벤질]-L-글루타메이트:
    Figure pct00654
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-[18F]플루오로프로필]아미노}벤질)-L-글루타메이트:
    Figure pct00655
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{시스-[3-[18F]플루오로시클로부틸]옥시}벤질)-L-글루타메이트:
    Figure pct00656
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{3-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]프로필}-L-글루타메이트:
    Figure pct00657
    ,
    디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오에이트:
    Figure pct00658
    ,
    디-tert-부틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]헥산디오에이트:
    Figure pct00659
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({5-[2-(18F)플루오로에톡시]피리딘-2-일}메틸)-L-글루타메이트:
    Figure pct00660
    ,
    디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}헥산디오에이트:
    Figure pct00661
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-[18F]플루오로에톡시)-1-옥시도피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트:
    Figure pct00662
    ,
    (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-{2-[4-(2-[18F]플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르:
    Figure pct00663
    ,
    디-tert-부틸-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-tert-부톡시-4-(2-[18F]플루오로에톡시)벤질]-L-글루타메이트:
    Figure pct00664
    ,
    디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(18F)플루오로에틸]아미노}벤질)헥산디오에이트:
    Figure pct00665
    ,
    디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[4-({(4S,5R)-5-[(18F)플루오로메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일}메톡시)벤질]헥산디오에이트:
    Figure pct00666
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({6-[2-(18F)플루오로에톡시]피리딘-3-일}메틸)-L-글루타메이트:
    Figure pct00667
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-({(4S,5R)-5-[(18F)플루오로메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일}메톡시)벤질]-L-글루타메이트:
    Figure pct00668
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[1-(18F)플루오로-3-히드록시프로판-2-일]옥시}벤질)-L-글루타메이트:
    Figure pct00669
    ,
    디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({1-[2-(18F)플루오로에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-L-글루타메이트:
    Figure pct00670
    , 및
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[(18F)플루오로메틸]벤질}-L-글루타메이트:
    Figure pct00671
    .
  10. 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물.
    <화학식 VI>
    Figure pct00672

    상기 식에서,
    X는
    a) CH2, 및
    b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    A는 알킬렌이고,
    Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
    L1은
    a) 알킬렌,
    b) 알킬렌-O*,
    c) 알킬렌-N*H,
    d) 시클로알킬렌-O*,
    e) 모노히드록시알킬렌,
    f) 모노히드록시알킬렌-O*,
    g) 디히드록시알킬렌,
    h) 디히드록시알킬렌-O*, 및
    i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
    *은 Q로의 결합 위치를 나타낸다.
  11. 제10항에 있어서, Q가 페닐렌 또는 피리딜렌인 화합물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 다음 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]글루탐산:
    Figure pct00673
    ,
    4-[4-(3-플루오로프로폭시)벤질]글루탐산:
    Figure pct00674
    ,
    4-[4-(3-플루오로프로필)벤질]글루탐산:
    Figure pct00675
    ,
    4-(4-{[3-플루오로프로필]아미노}벤질)글루탐산:
    Figure pct00676
    ,
    4-(4-{[3-플루오로시클로부틸]옥시}벤질)글루탐산:
    Figure pct00677
    ,
    4-(3-{4-[2-플루오로에톡시]페닐}프로필)글루탐산:
    Figure pct00678
    ,
    4-{3-[4-(3-플루오로프로필)페닐]프로필}글루탐산:
    Figure pct00679
    ,
    2-아미노-5-{4-[2-플루오로에톡시]벤질}헥산디오산:
    Figure pct00680
    ,
    4-{[5-(3-플루오로프로필)피리딘-2-일]메틸}글루탐산:
    Figure pct00681
    ,
    (4S)-4-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]-L-글루탐산:
    Figure pct00682
    ,
    (4R)-4-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]-D-글루탐산:
    Figure pct00683
    ,
    (4S)-4-[4-(3-플루오로프로폭시)벤질]-L-글루탐산:
    Figure pct00684
    ,
    (4R)-4-[4-(3-플루오로프로폭시)벤질]-D-글루탐산:
    Figure pct00685
    ,
    4-[4-(3-플루오로프로필)벤질]-L-글루탐산:
    Figure pct00686
    ,
    (4S)-4-(4-{[3-플루오로프로필]아미노}벤질)-L-글루탐산:
    Figure pct00687
    ,
    (4S)-4-{[시스-3-플루오로시클로부틸]옥시}벤질)-L-글루탐산:
    Figure pct00688
    ,
    (4S)-4-(3-{4-[2-플루오로에톡시]페닐}프로필)-L-글루탐산:
    Figure pct00689
    ,
    (4S)-4-(3-{4-[2-플루오로프로필]페닐}프로필)-L-글루탐산:
    Figure pct00690
    ,
    (2S)-2-아미노-5-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00691
    ,
    (2R)-2-아미노-5-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00692
    ,
    (4R)-4-{[5-(3-플루오로프로필)피리딘-2-일]메틸}-L-글루탐산:
    Figure pct00693
    ,
    (4R)-(4-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-L-글루탐산:
    Figure pct00694
    ,
    (2S)-2-아미노-5-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}헥산디오산:
    Figure pct00695
    ,
    (4R)-4-{[5-(2-플루오로에톡시)-1-옥시도피리딘-2-일]메틸}-L-글루탐산:
    Figure pct00696
    ,
    (2S)-2-아미노-5-{2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}헥산디오산:
    Figure pct00697
    ,
    (2S)-2-아미노-5-[4-(플루오로메톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00698
    ,
    (2S,5R)-2-아미노-5-[4-(플루오로메톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00699
    ,
    (2S,5S)-2-아미노-5-[4-(플루오로메톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00700
    ,
    (4S)-4-[4-(2-플루오로에톡시)-3-히드록시벤질]-L-글루탐산:
    Figure pct00701
    ,
    (4S)-4-{4-[(플루오로메톡시]벤질}-L-글루탐산:
    Figure pct00702
    ,
    (4R)-4-{4-[플루오로메톡시]벤질}-L-글루탐산:
    Figure pct00703
    ,
    (2S)-2-아미노-5-(4-{[2-플루오로에틸]아미노}벤질)헥산디오산:
    Figure pct00704
    ,
    (2S)-2-아미노-5-(4-{[(2S,3R)-4-플루오로-2,3-디히드록시부틸]옥시}벤질)헥산디오산:
    Figure pct00705
    ,
    (4S)-4-({6-[2-플루오로에톡시]피리딘-3-일}메틸)-L-글루탐산:
    Figure pct00706
    ,
    (4S)-4-(4-{[(2S,3R)-4-플루오로-2,3-디히드록시부틸]옥시}벤질)-L-글루탐산:
    Figure pct00707
    ,
    (4S)-4-(4-{[1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일]옥시}벤질)-L-글루탐산:
    Figure pct00708
    ,
    4-({1-[2-플루오로에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-L-글루탐산:
    Figure pct00709
    ,
    (2S,5R)-2-아미노-5-[4-(플루오로에톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00710
    ,
    (2S,5S)-2-아미노-5-[4-(플루오로에톡시)벤질]헥산디오산:
    Figure pct00711
    , 및
    (4S)-4-{4-플루오로메틸]벤질}-L-글루탐산:
    Figure pct00712
    .
  13. 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물.
    <화학식 V>
    Figure pct00713

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 카르복실 보호기이고,
    R2는 수소 또는 카르복실 보호기이고,
    R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
    R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
    여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
    X는
    a) CH2, 및
    b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    A는 알킬렌이고,
    Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
    L은
    a) 알킬렌,
    b) 알킬렌-O*,
    c) 알킬렌-N*H,
    d) 시클로알킬렌-O*,
    e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
    f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
    g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
    h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
    i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
    *은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
    R5는
    a) 수소 또는
    b) 히드록실 보호기이고,
    R6은
    a) 수소 또는
    b) 히드록실 보호기이고,
    R7은
    a) 수소 또는
    b) 히드록실 보호기이다.
  14. 제13항에 있어서, Q가 페닐렌 또는 피리딜렌인 화합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 다음 군으로부터 선택되는 화합물:
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[2-플루오로에톡시]벤질}글루타메이트:
    Figure pct00714
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-플루오로프로폭시]벤질}글루타메이트:
    Figure pct00715
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-플루오로프로필]벤질}글루타메이트:
    Figure pct00716
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-플루오로프로필]아미노}벤질)글루타메이트:
    Figure pct00717
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-플루오로시클로부틸]옥시}벤질)글루타메이트:
    Figure pct00718
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[2-플루오로에톡시]페닐}프로필)글루타메이트:
    Figure pct00719
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[2-플루오로프로필]페닐}프로필)글루타메이트:
    Figure pct00720
    ,
    디-tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[2-플루오로에톡시]벤질}헥산디오에이트:
    Figure pct00721
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}글루타메이트:
    Figure pct00722
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(3-플루오로프로필)피리딘-2-일]메틸}글루타메이트:
    Figure pct00723
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]-L-글루타메이트:
    Figure pct00724
    ,
    디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(2-플루오로에톡시)벤질]-D-글루타메이트:
    Figure pct00725
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-플루오로프로폭시]벤질}-L-글루타메이트:
    Figure pct00726
    ,
    디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-플루오로프로폭시]벤질}-D-글루타메이트:
    Figure pct00727
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{4-[3-플루오로프로필]벤질}-L-글루타메이트:
    Figure pct00728
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[3-플루오로프로필]아미노}벤질)-L-글루타메이트:
    Figure pct00729
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시(4S)-카르보닐)-4-(4-{[시스-3-플루오로시클로부틸]옥시}벤질)-L-글루타메이트:
    Figure pct00730
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-{4-[2-플루오로에톡시]페닐}프로필)-L-글루타메이트:
    Figure pct00731
    ,
    디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[2-플루오로에톡시]벤질}헥산디오에이트:
    Figure pct00732
    ,
    디-tert-부틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{4-[2-플루오로에톡시]벤질}헥산디오에이트:
    Figure pct00733
    ,
    디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트:
    Figure pct00734
    ,
    디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(3-플루오로프로필)피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트:
    Figure pct00735
    ,
    디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트:
    Figure pct00736
    ,
    디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}헥산디오에이트:
    Figure pct00737
    ,
    디-tert-부틸 (4R) N-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[5-(2-플루오로에톡시)-1-옥시도피리딘-2-일]메틸}-L-글루타메이트:
    Figure pct00738
    ,
    (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-{2-[4-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르:
    Figure pct00739
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-tert-부톡시-4-(2-플루오로에톡시)벤질]-L-글루타메이트:
    Figure pct00740
    ,
    디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-{(tert-부톡시카르보닐)[2-플루오로에틸]아미노}벤질)헥산디오에이트:
    Figure pct00741
    ,
    디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[4-({(4S,5R)-5-[플루오로메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일}메톡시)벤질]헥산디오에이트:
    Figure pct00742
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({6-[2-플루오로에톡시]피리딘-3-일}메틸)-L-글루타메이트:
    Figure pct00743
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-({(4S,5R)-5-[플루오로메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일}메톡시)벤질]-L-글루타메이트:
    Figure pct00744
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-{[1-플루오로-3-히드록시프로판-2-일]옥시}벤질)-L-글루타메이트:
    Figure pct00745
    ,
    디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-({1-[2-플루오로에틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-L-글루타메이트:
    Figure pct00746
    , 및
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(플루오로메틸)벤질]-L-글루타메이트:
    Figure pct00747
    .
  16. 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 이들의 혼합물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00748

    상기 식에서,
    R1은 카르복실 보호기 또는 수소이고,
    R2는 카르복실 보호기 또는 수소이고,
    R3은 수소 또는 아민 보호기이고,
    R4는 수소 또는 아민 보호기이고,
    X는
    a) CH2, 및
    b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    A는 알킬렌이고,
    Q는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고,
    Z는
    a) HO-L*,
    b) OH,
    c) 할로겐, 및
    d) NH2를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    L은
    a) 알킬렌,
    b) 알킬렌-O*,
    c) 알킬렌-N*H,
    d) 시클로알킬렌-O*,
    e) (R5-O)-치환된 알킬렌,
    f) (R5-O)-치환된 알킬렌-O*,
    g) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌,
    h) (R6-O),(R7-O)-이치환된 알킬렌-O*, 및
    i) (CH2CH2O)n-CH2CH2-O*를 포함하는 군으로부터 선택되고, n = 1, 2 또는 3이고,
    *은 Q로의 결합 위치를 나타내고,
    R5는
    a) 수소 또는
    b) 히드록실 보호기이고,
    R6은
    a) 수소 또는
    b) 히드록실 보호기이고,
    R7은
    a) 수소 또는
    b) 히드록실 보호기이되,
    단, X가 CH2인 경우, Z는 할로겐이 아니거나,
    X가 CH2이고 Q가 페닐인 경우, Z는 OH가 아니거나
    X가 CH2-CH2인 경우, Z는 할로겐이 아니다.
  17. 제16항에 있어서, 서로 독립적으로
    R1은 수소, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐로부터 선택되는 카르복실-보호기이고,
    R2는 수소, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐로부터 선택되는 카르복실-보호기이고,
    R3은 수소이고,
    R4는 수소, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 또는 트리페닐메틸 (트리틸)이고,
    Q는 페닐렌 또는 피리딜렌이고,
    X는
    a) CH2, 및
    b) CH2-CH2를 포함하는 군으로부터 선택되는 것이되,
    단, X가 CH2인 경우, Z는 할로겐이 아니거나,
    X가 CH2이고 Q가 페닐인 경우, Z는 OH가 아니거나, 또는
    X가 CH2-CH2인 경우, Z는 할로겐이 아닌,
    화합물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 다음 목록으로부터 선택되는 화합물:
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-히드록시벤질)글루타메이트:
    Figure pct00749
    ,
    디-tert-부틸 4-(4-아미노벤질)-N-(tert-부톡시카르보닐)글루타메이트:
    Figure pct00750
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-히드록시프로필)벤질]글루타메이트:
    Figure pct00751
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-(4-히드록시페닐)프로필]글루타메이트:
    Figure pct00752
    ,
    디-tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-히드록시벤질)헥산디오에이트:
    Figure pct00753
    ,
    디-tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]글루타메이트:
    Figure pct00754
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-4-(4-아미노벤질)-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트:
    Figure pct00755
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[4-(3-히드록시프로필)벤질]-L-글루타메이트:
    Figure pct00756
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-(4-히드록시페닐)프로필]-L-글루타메이트:
    Figure pct00757
    ,
    디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-히드록시벤질)헥산디오에이트:
    Figure pct00758
    ,
    디-tert-부틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(4-히드록시벤질)헥산디오에이트:
    Figure pct00759
    ,
    디-tert-부틸 (4R)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]-L-글루타메이트:
    Figure pct00760
    ,
    디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[(5-히드록시피리딘-2-일)메틸]헥산디오에이트:
    Figure pct00761
    ,
    디-tert-부틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[2-(4-히드록시페닐)에틸]헥산디오에이트:
    Figure pct00762
    ,
    (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-히드록시-벤질)-헥산디오산 디-tert-부틸 에스테르:
    Figure pct00763
    ,
    (2S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오산:
    Figure pct00764
    ,
    (2S,5R)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오산:
    Figure pct00765
    ,
    (2S,5S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오산:
    Figure pct00766
    ,
    디메틸 (2S)-2-아미노-5-(4-히드록시벤질)헥산디오에이트:
    Figure pct00767
    ,
    디-tert-부틸 (4S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[3-tert-부톡시-4-(2-히드록시에톡시)벤질]-L-글루타메이트:
    Figure pct00768
    , 및
    디-tert-부틸 (5S)-2-(4-아미노벤질)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥산디오에이트:
    Figure pct00769
    .
  19. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  20. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.
  21. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 또는 약제로서의 화학식 III의 화합물.
  22. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질환을 영상화하는 영상화 추적자 또는 방사성제약 작용제의 제조를 위한 화학식 III의 화합물.
  23. a) 화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물, 또는
    b) 화학식 VI의 화합물
    의 소정량을 포함하는 1개의 바이알 또는 1개 초과의 바이알을 포함하는 키트.
  24. 상기 청구항에 따른 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물.
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