CN103827057A - 用于诊断成像的放射性标记的氨基酸 - Google Patents

用于诊断成像的放射性标记的氨基酸 Download PDF

Info

Publication number
CN103827057A
CN103827057A CN201280033267.XA CN201280033267A CN103827057A CN 103827057 A CN103827057 A CN 103827057A CN 201280033267 A CN201280033267 A CN 201280033267A CN 103827057 A CN103827057 A CN 103827057A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
benzyl
butyl
tertbutyloxycarbonyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280033267.XA
Other languages
English (en)
Inventor
马赛厄斯·贝恩特
安德烈·穆勒
黑里贝特·施密特维利希
蒂莫·斯蒂尔菲尔德
乔格·凯特斯超
托马斯·布鲁姆贝
基斯·格雷厄姆
卢兹·莱曼
乔马·哈博菲尔德
马丁·克鲁格尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Life Molecular Imaging SA
Original Assignee
Piramal Imaging SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Piramal Imaging SA filed Critical Piramal Imaging SA
Publication of CN103827057A publication Critical patent/CN103827057A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Abstract

本发明涉及：适合用被18F标记的新型的化合物及相应的经18F标记的化合物本身、其它们的经19F氟化的类似物以及其它们作为参考标准的用途、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的组合物、包含此类化合物或组合物的试剂盒以及此类化合物、组合物或试剂盒用于通过正电子发射断层造影正电子放射断层显像(PET)的诊断成像的用途。

Description

用于诊断成像的放射性标记的氨基酸
技术领域
本发明涉及：适合用18F标记的新型的化合物及相应的经18F标记的化合物本身、它们的经19F氟化的类似物及它们作为参考标准的用途、制备18F标记的化合物的方法、制备19F氟化的类似物的方法、包含此类化合物和/或类似物的组合物、包含此类化合物和/或类似物的试剂盒以及18F标记的化合物用于诸如肿瘤的增殖性疾病的正电子发射断层造影正电子放射断层显像(PET)成像的用途。
发明背景
分子成像具有比肿瘤学、神经学和心脏病学领域的多数常规方法更早地检测疾病进展或疗效的潜力。由于其高灵敏性并且能够提供定量和动力学数据，在几种有前景的已经发展为光学成像和MRI的分子成像技术中，PET在药物开发中尤其受人关注。
例如，正电子发射同位素包括碳、碘、氟、氮和氧。这些同位素可以替代其在目标化合物中的非放射性对应物来制造示踪物，所述示踪物可发挥生物学功能并且化学上等同于用于PET成像的原分子，或者可以附着到所述对应物上来给出各自的母体效应物分子的紧密类似物。在这些同位素中，18F是最方便的标记同位素，这是由于其相对长的半衰期(110分钟)，其允许诊断性示踪物的制备以及随后的生化过程的研究。另外，其高β+产量和低β+能量(635keV)也是有利的。
18F氟化反应对18F标记的放射性药物极为重要，所述放射性药物用作靶向和可视化疾病，例如实体瘤或脑疾病的体内成像剂。使用18F标记的放射性药物的一个非常重要的技术目标是快速制备和给予该放射性化合物，这是由于18F同位素具有约110分钟的半衰期这一事实，其在一方面有利于临床应用，但在另一方面对此类化合物的制造工艺提出了挑战。
PET成像疾病的最著名的实例是2-[18F]氟脱氧葡萄糖([18F]FDG)，其为最广泛使用的PET放射性药物[J Nucl Med(1978),19:1154-1161]。
然而，若干缺陷和伪像被归于FDG成像，并且随着FDG世界经验的增加，更多的缺陷和伪像(artifact)在持续出现。在相当比例的患者中证明肌肉、棕色脂肪组织、骨髓、泌尿道和肠中的FDG摄取发生了改变，其可以隐藏潜在的恶性灶或模拟恶性病变(Seminars in Nuclear Medicine,40,283(2010))。尽管PET是检测恶性疾病的灵敏的工具，但FDG摄取不是肿瘤特异性的。其在健康组织或良性疾病中也可以作为炎症或受伤后修复被发现，并且可以被误认为是癌症。有经验的核医学医师多数可设法区分恶性和非恶性FDG摄取，但一些发现可能仍然是模糊不清的(Euro.Radio.,16,1054(2006))。
FDG的解释缺陷中最常见的领域与主动式骨骼肌中的摄取相关。许多良性病症可以引起FDG的高积聚，造成假阳性解释的可能性。此类缺陷包括消化道、甲状腺、骨骼肌、心肌、骨髓和泌尿生殖道中不同的生理性FDG摄取，以及治愈骨、淋巴结、关节、感染位点中的良性病理性FDG摄取，以及对感染的局部反应和无菌性炎症反应的情形。在许多情况下，可以特异性识别和恰当地归类FDG摄取的这些生理变型和良性病理性起因；在其他情形下，诸如对炎症或感染的淋巴结反应，病灶的FDG摄取是非特异性的(J.Nucl.Med.Tech.33,145(2005),Radiographics,19,61(1999),Seminars in Nuclear Medicine,34,122(2004);34,56(2004),J.Nucl.Med.45,695(2004))。
为了至少克服FDG的这样的一些限制，需要利用超过增加的糖酵解的肿瘤代谢的其他调整来提供针对肿瘤的改进的PET成像剂。肿瘤通常必须应对氧化压力的严苛条件。含硫醇的分子，如氨基酸L-半胱氨酸和三肽谷胱甘肽(GSH)，为用来克服这些条件的主要的细胞组分，并且被消耗用于活性氧类(ROS)和诸如化学治疗剂的其他亲电体的解毒。因此，GSH及其前体的连续供应对细胞生存至关重要，并且提供对肿瘤生长的选择性益处。L-半胱氨酸单独作为活性氧类清除剂起着关键作用，并且是GSH生物合成的速度决定步骤(rate-limiting building block)。在血液中，氧化的二聚物L-胱氨酸是主要形式，并且L-半胱氨酸的可用性受到限制。然而，可以通过胱氨酸/谷氨酸酯转换物xCT(SLC7A11)将L-胱氨酸有效地提供给细胞。随后L-胱氨酸在细胞内被还原来产生两个分子的L-半胱氨酸。在许多肿瘤中发现xCT表达提高。xCT转换物由Bannai和Kitamura在1980年首次描述为人成纤维细胞中的L-胱氨酸(L-cystine)和L-谷氨酸(L-glutamate)的Na*独立性的、高亲和性转运体(J.Biol.Chem.255(1980)2372-2376)。其为阴离子氨基酸的杂聚的氨基酸转运体和L-胱氨酸的主要转运体(Pflugers Arch442(2001)286-296,Pflugers Arch447(2004)532-542)。重要的是要注意，xCT转运体不能区分其用于向内定向的运输的天然底物L-胱氨酸和L-谷氨酸(Neuropharmacology46(2004)273-284)。靶向xCT转运体的放射性标记的氨基酸衍生物之前已有描述。[18F]氟烷基和[18F]氟烷氧基取代的谷氨酸衍生物在WO2008052788、WO2009141091、WO2009141090中有公开。此外，WO2009141090包含氟苄基和氟吡啶基甲基取代的谷氨酸衍生物。
例如，显示4-(3-[18F]氟丙基)谷氨酸为用于肿瘤成像(WO2009141091，实施例4)的有前景的试剂。患A549肿瘤裸鼠体内的生物分布研究表现出非常好的肿瘤靶向性(1.6%ID/g，注射后1h)，发现肾(6.4%ID/g，注射后30min)和胰腺(8.5%I D/g，注射后30min)为具有最高示踪物摄取的非肿瘤器官。除了18F标记的谷氨酸衍生物，还研究了18F标记的胱氨酸衍生物关于在肿瘤中靶向xCT活性的潜能(WO2010125068)。然而，公知L-胱氨酸的摄取取决于pH值，如肿瘤环境中通常所发现，在低pH下具有较少的摄取。相反，谷氨酸酯及其衍生物通过xCT的摄取不取决于pH值(J Biol Chem256(1981)5770-5772)。
由于18F同位素的半衰期为约110min，18F放射性药物需要具有一定的日产量。此类放射性示踪物的成功常规应用的关键因素一方面为有效的和高产的放射合成，以及用于测定放射化学纯度、比活度和副产物的可靠的和快速的分析方法。完善的分析方法包括使用放射性检测器和UV检测器的液相色谱(例如HPLC、UPLC)。
目前描述的最有前景的18F标记的xCt基底的缺点为缺少能通过UV检测器进行标准检测的发色团。为了测量比活度或副产物存在，可以使用利用，例如OPA、ACCQ、Fmoc、茚三酮试剂的衍生法(例如柱前衍生、柱后衍生)。然而，简单地直接分析放射性药物组合物可能是有利的。
所要解决的技术问题
用于检测诸如肿瘤的增殖性疾病的PET成像剂需满足以下条件：
-具有高的肿瘤摄取和保留，
-在非肿瘤组织内没有或具有较小的摄取，
-提供改善的特异性，例如关于肿瘤对炎症，
-可以以简单和有效的方式合成，使得能够广泛使用用于放射性药物的安全和简单释放的包含性标准质量方法方法。
目前描述的xCT转运体系统的18F标记的基底对于良好的肿瘤摄取表现适度，但：
-在非肿瘤组织(例如胰腺、肾)中也显示保留，和/或
-需要特定的分析方法来测定比活度和检测非放射性(和非UV活性)副产物。
本文中描述的新化合物为特异性的xCT转运体基底(见实施例71)。该新型放射性标记的衍生物显示高对比的高肿瘤摄取和保留(例如[18F]-1、[18F]-12、[18F]-41和[18F]-52)，这是由于其良好的清除性和健康组织中的低摄取。相比目前用于肿瘤成像的FDG，本文中描述的化合物表现出炎性病变中的减少的摄取和增加的清除(见实施例80)。
由于本发明的化合物的化学结构内存在亚芳基或杂亚芳基部分的发色团，本文中描述的化合物的另一个特征为使用相对简单和直接的分析方法的可能性。
概述
本发明提供了式I、式II、式III、式IV、式V和式VI的新的化合物。
Figure BDA0000452869980000051
本发明还提供了式III的化合物的放射性药物组合物或其无机酸或无机碱或者有机酸或有机碱的药物可接受的盐、其水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂化物和前药，以及任选地药物可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
式III和式VI的化合物可以作为两性离子存在。该化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，都包括在本发明的范围内。本领域公知含有氨基和羧基的化合物常常以它们的两性离子形式平衡存在。因此，本文全篇中描述的含有，例如，氨基和羧基的任何化合物，其还涵盖了它们相应的两性离子。
本发明还提供了制造式III的化合物的方法：
直接方法：
-18F放射性标记式I的化合物，以得到式II的化合物，以及
-裂解式II的化合物的保护基团，以得到式III的化合物。
间接方法：
Figure BDA0000452869980000062
-使式IV的化合物与18F放射性标记的结构单元(building block)反应，以及
-任选地，裂解保护基团，以得到式III的化合物。
本发明还提供了制造式VI的化合物的方法：
方法1：
-19F氟化式I的化合物，以得到式V的化合物，
-裂解式V的化合物的保护基团，以得到式VI的化合物。
方法2：
-使式IV的化合物与19F氟试剂或19F氟化的结构单元反应，
-任选地，裂解保护基团。
发明的详细描述
本发明的第一个方面涉及式I的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000071
其中，
R1为羧基保护基团，
R2为羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
X选自包括以下的组：
a)CH2，
b)CH2-CH2，
c)CH2-CH2-CH2，和
d)CH2-CH2-CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
LG为离去基团。
在另外的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000081
其中，
R1为羧基保护基团，
R2为羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
X选自包括以下的组：
a)CH2，
b)CH2-CH2，和
b)CH2-CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
LG为离去基团。
在另外的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
其中，
R1为羧基保护基团，
R2为羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
X选自包括以下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
LG为离去基团。
发明及其实施方案的优选特征：
优选地，R1为选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R1选自：
a)甲基，
b)乙基，和
c)叔丁基。
甚至更优选地，R1为叔丁基。
优选地，R2为选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R2选自：
a)甲基，
b)乙基，和
c)叔丁基。
甚至更优选地，R2为叔丁基。
优选地，R1和R2是相同的。
优选地，R3为氢或氨基保护基团。
氨基保护基团优选为苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯甲基(Trityl)或甲氧基苯基二苯基甲基(MMT)。
优选地，R3选自：
a)氢，
b)叔丁氧羰基(Boc)，和
c)三苯甲基(Trityl)。
更优选地，R3选自：
a)叔丁氧羰基(Boc)，和
b)三苯甲基(Trityl)。
优选地，R4为氢或氨基保护基团。
氨基保护基团优选为苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯甲基(Trityl)或甲氧基苯基二苯基甲基(MMT)。
优选地，R4选自：
a)氢，
b)叔丁氧羰基(Boc)，和
c)三苯甲基(Trityl)。
更优选地，R4选自：
a)叔丁氧羰基(Boc)，和
b)三苯甲基(Trityl)。
另外，R3和R4任选地形成氨基保护基团，使得NR3R4为1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基(邻苯二甲酰亚氨基)或叠氮基。
优选地，R3为氢，并且R4为氨基保护基团。
更优选地，R3为氢，并且R4为叔丁氧羰基(Boc)。
更优选地，R3为氢，并且R4为三苯甲基(Trityl)。
优选地，R3和R4从不同时为氢。
优选地，X为CH2或CH2-CH2。
更优选地，X为CH2。
更优选地，X为CH2-CH2。
优选地，A为C1-C6亚烷基。更优选地，A为C1-C3亚烷基。
甚至更优选地，A为亚甲基。
甚至更优选地，A为亚乙基。
甚至更优选地，A为亚丙基。
优选地，Q为亚苯基、亚三唑基或亚吡啶基。
优选地，Q为亚苯基或亚吡啶基。
更优选地，Q为亚苯基。
更优选地，Q为亚吡啶基或亚三唑基。
更优选地，Q为亚吡啶基。
甚至更优选地，Q为如下定义的亚吡啶基：
Figure BDA0000452869980000131
1*表示连接A的键的位置，并且2*表示连接L的键的位置。
优选地，L选自包括以下的组：
a)C2-C6亚烷基，
b)C2-C6亚烷基-O*，
c)C2-C6亚烷基-N*H，
d)C3-C6环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的C2-C6亚烷基，
f)(R5-O)-取代的C3-C6亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的C3-C6亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的C4-C6亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3。
*表示连接Q的键的位置。
更优选地，L选自包括以下的组：
a)亚丙基，
b)亚丙基-O*，
c)亚乙基-O*，
d)亚丙基-N*H，
e)环亚丁基-O*，
f)
Figure BDA0000452869980000132
g)
Figure BDA0000452869980000141
h)
Figure BDA0000452869980000142
*表示连接Q的键的位置，并且#表示连接LG的键的位置。
如果L为亚烷基，则L优选为C1亚烷基或直链或支链C2-C6烷基。更优选地，L为选自亚乙基和亚丙基的C2-C3亚烷基。
优选地，L为亚丙基。
优选地，L为亚乙基。
优选地，L为亚甲基。
如果L为亚烷基-O*，则L优选为C1亚烷基-O*(亚甲基-O*)或直链或支链C2-C6亚烷基-O*。更优选地，L为选自亚乙基-O*和亚丙基-O*的C2-C3亚烷基-O*。
优选地，L为亚丙基-O*。
优选地，L为亚乙基-O*。
优选地，L为亚甲基-O*。
如果L为亚烷基-N*H，则L优选为C1亚烷基-N*H或直链或支链C2-C6亚烷基-N*H。更优选地，L为选自亚乙基-N*H和亚丙基-N*H的C2-C3亚烷基-N*H。
优选地，L为亚丙基-N*H。
优选地，L为亚乙基-N*H。
优选地，L为亚甲基-N*H。
“亚烷基”表示具有1至6个，优选1至3个或4至6个碳原子的碳原子直链或支链饱和二价链，例如以及优选，亚甲基、亚乙基和亚丙基。优选地，亚烷基为C1亚烷基或C2-C6亚烷基。更优选地，亚烷基为C2-C3亚烷基或C4-C6亚烷基。
以上情况同样适用于C2-C6亚烷基-O*和C2-C6亚烷基-NH*。
“环亚烷基”表示具有3至8个，优选4至6个碳原子的碳原子脂环族二价基团，例如以及优选，环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基和环亚己基。
如果L为环亚烷基-O*，则L优选为C3-C6环亚烷基-O*，如环亚丙基-O*、环亚丁基-O*、环亚戊基-O*或环亚己基-O*。
优选地，L为：
Figure BDA0000452869980000151
*表示连接LG的键的位置。
如果L为(R5-O)-取代的C2-C6亚烷基、(R5-O)-取代的C3-C6亚烷基-O*、(R6-O),(R7-O)-双取代的C3-C6亚烷基或(R6-O),(R7-O)-双取代的C4-C6亚烷基-O*，则L优选为以上定义的具有一个或两个保护的或未保护的羟基的亚烷基。
优选地，L为选自以下的(R5-O)-取代的C3-C6亚烷基-O*：
优选地，L为选自以下的(R6-O),(R7-O)-双取代的C4-C6亚烷基-O*：
Figure BDA0000452869980000153
*表示连接Q的键的位置，#表示连接LG的键的位置。
优选地，R5为羟基保护基团。
优选地，R6和R7为羟基保护基团。
另外，R6和R7任选一起形成一个二醇保护基团。
优选地，羟基保护基团选自以下基团：叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、烯丙基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧甲基、乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、四氢吡喃基、三烷基硅烷基；苯甲酰基、乙酰基和苯基乙酰基。更优选地，羟基保护基团为叔丁基。
优选地，LG为选自以下基团的离去基团：
a)磺酸酯离去基团，和
b)卤素。
更优选地，LG选自：
a)甲基磺酰基氧，
b)(4-甲基苯基)磺酰基氧。
甚至更优选地，LG为甲基磺酰基氧。
甚至更优选地，LG为(4-甲基苯基)磺酰基氧。
式I的化合物由以上定义的通式和/或优选特征的组合界定。
在第一个实施方案中，式I的化合物被定义为式I-1的化合物，见表A中的结构。
在第二个实施方案中，式I的化合物被定义为式I-2的化合物，见表A中的结构。
在第三个实施方案中，式I的化合物被定义为式I-3的化合物，见表A中的结构。
在第四个实施方案中，式I的化合物被定义为式I-4的化合物，见表A中的结构。
在第五个实施方案中，式I的化合物被定义为包括式I-1、式I-2、式I-3和式I-4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
如上公开的优选的特征被包括在本文中，用于所有实施方案。
表A：式I立体异构体
式I-1、式I-2、式I-3和式I-4的化合物还包括其无机酸或无机碱或者有机酸或有机碱的药物可接受的盐、其水合物、复合物、酯、酰胺和溶剂化物以及任选地药物可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
式I的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧]苄基}谷氨酸酯：
式I的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙氧基]苄基}谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000173
式I的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]苄基}谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000181
式I的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]氨基}苄基)谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000182
式I的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-(对甲苯磺酰氧基)环丁基]氧}苄基)谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000183
式I的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[(1-羟基-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}丙-2-基)氧]苄基}谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000184
式I的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苯基}丙基)谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000191
式I的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]苯基}丙基)谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000192
式I的另外的优选的化合物为二叔丁基2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苄基}己二酸酯：
Figure BDA0000452869980000193
式I的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-({5-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]吡啶-2-基}甲基)-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000194
式I的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苄基}-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000201
式I的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙氧基]苄基}-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000202
式I的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]苄基}-L-谷氨酸酯：
式I的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]氨基}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000204
式I的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{反-[3-(对甲苯磺酰氧基)环丁基]氧}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000211
式I的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧]苯基}丙基)-L-谷氨酸酯：
式I的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]苯基}丙基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000213
式I的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苄基}己二酸酯：
Figure BDA0000452869980000214
式I的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苄基}己二酸酯：
Figure BDA0000452869980000221
式I的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-({5-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]吡啶-2-基}甲基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000222
本发明的第二个方面涉及式III的化合物，以及其的单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000223
其中，
X选自包括以下的组：
a)CH2，
b)CH2-CH2，
c)CH2-CH2-CH2，和
d)CH2-CH2-CH2-CH2-，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L1选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-Ν*H，
d)环亚烷基-O*，
e)单羟基亚烷基，
f)单羟基亚烷基-O*，
g)二羟基亚烷基，
h)二羟基亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置。
在另外的实施方案中，本发明涉及式III的化合物以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
其中，
X选自包括以下的组：
a)CH2，
b)CH2-CH2，和
c)CH2-CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基,
L1选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-Ν*H，
d)环亚烷基-O*，
e)单羟基亚烷基，
f)单羟基亚烷基-O*，
g)二羟基亚烷基，
h)二羟基亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置。
在另外的实施方案中，本发明涉及式III的化合物以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000241
其中，
X选自包括以下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基,
L1选自：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-Ν*H，
d)环亚烷基-O*，
e)单羟基亚烷基，
f)单羟基亚烷基-O*，
g)二羟基亚烷基，
h)二羟基亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置。
发明的优选特征及其实施方案：
优选地，X为CH2或CH2-CH2。
更优选地，X为CH2。
更优选地，X为CH2-CH2。
优选地，A为C1-C6亚烷基。更优选地，A为C1-C3亚烷基。
甚至更优选地，A为亚甲基。
甚至更优选地，A为亚乙基。
甚至更优选地，A为亚丙基。
优选地，Q为亚苯基、亚三唑基或亚吡啶基。
优选地，Q为亚苯基或亚吡啶基。
更优选地，Q为亚苯基。
更优选地，Q为亚吡啶基或亚三唑基。
更优选地，Q为亚吡啶基。
甚至更优选地，Q为如下定义的亚吡啶基：
1*表示连接A的键的位置，并且2*表示连接L1的键的位置。
优选地，L1选自包括以下的组：
a)C2-C6亚烷基，
b)C2-C6亚烷基-O*，
c)C2-C6亚烷基-N*H，
d)C3-C6环亚烷基-O*，
e)单羟基C2-C6亚烷基，
f)单羟基C3-C6亚烷基-O*，
g)二羟基C3-C6亚烷基，
h)二羟基C4-C6亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3。
*表示连接Q的键的位置。
更优选地，L1选自包括以下的组：
a)亚丙基，
b)亚丙基-O*，
c)亚乙基-O*，
d)亚丙基-N*H，
e)环亚丁基-O*，
f)
Figure BDA0000452869980000261
g)
h)
Figure BDA0000452869980000263
*表示连接Q的键的位置，并且#表示连接18F的键的位置。
如果L1为亚烷基，则L1优选为直链或支链C2-C6亚烷基。更优选地，L1为选自亚乙基和亚丙基的C2-C3亚烷基。
优选地，L1为亚丙基。
优选地，L1为亚乙基。
优选地，L1为亚甲基。
如果L1为亚烷基-O*，则L1优选为C1亚烷基-O*(亚甲基-O*)或直链或支链C2-C6亚烷基-O*。更优选地，L1为选自亚乙基-O*和亚丙基-O*的C2-C3亚烷基-O*。
优选地，L1为亚丙基-O*。
优选地，L1为亚乙基-O*。
优选地，L1为亚甲基-O*。
如果L1为亚烷基-N*H，则L1优选为C1亚烷基-N*H或直链或支链C2-C6亚烷基-N*H。更优选地，L1为选自亚乙基-N*H和亚丙基-N*H的C2-C3亚烷基-N*H。
优选地，L1为亚丙基-N*H。
优选地，L1为亚乙基-N*H。
优选地，L1为亚甲基-N*H。
“亚烷基”表示具有1至6个，优选1至3个或4至6个碳原子的碳原子直链或支链饱和二价链，例如以及优选，亚甲基、亚乙基和亚丙基。优选地，亚烷基为C1亚烷基或C2-C6亚烷基。更优选地，亚烷基为C2-C3亚烷基或C4-C6亚烷基。
以上情况同样适用于C2-C6亚烷基-O*和C2-C6亚烷基-NH*。
“环亚烷基”表示具有3至8个，优选4至6个碳原子的碳原子脂环族二价基团，例如以及优选，环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基和环亚己基。
如果L1为环亚烷基-O*，则L1优选为C3-C6环亚烷基-O*，如环亚丙基-O*、环亚丁基-O*、环亚戊基-O*或环亚己基-O*。
优选地，L1为：
Figure BDA0000452869980000271
*表示连接18F的键的位置。
如果L1为单羟基C2-C6亚烷基、单羟基C3-C6亚烷基-O*、二羟基C3-C6亚烷基或二羟基C4-C6亚烷基-O*，则L1优选为如上定义的具有一个或两个羟基的亚烷基。
优选地，L1为选自以下的单羟基C3-C6亚烷基-O*：
Figure BDA0000452869980000272
优选地，L1为选自以下的二羟基C4-C6亚烷基-O*：
Figure BDA0000452869980000273
*表示连接Q的键的位置，#表示连接18F的键的位置。
式III的化合物由如上定义的通式和/或优选特征的组合界定。
在第一个实施方案中，式III的化合物被定义为式III-1的化合物，见表B中的结构。
在第二个实施方案中，式III的化合物被定义为式III-2的化合物，见表B中的结构。
在第三个实施方案中，式III的化合物被定义为式III-3的化合物，见表B中的结构。
在第四个实施方案中，式III的化合物被定义为式III-4的化合物，见表B中的结构。
在第五个实施方案中，式III的化合物并定义为包括式III-1、式III-2、式III-3和式III-4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，括外消旋体和非对映异构体混合物。
如上公开的优选的特征被包括在本文中，用于所有实施方案。
表B：式III立体异构体
式III-1、式III-2、式III-3、式III-4的化合物还包括其无机酸或无机碱或者有机酸或有机碱、其水合物、复合物、酯、酰胺和溶剂化物的药物可接受的盐，以及任选地药物可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
式III的化合物可以作为两性离子存在。该化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，都被认为位于本发明的范围内。本领域公知含有氨基和羧基的化合物常常以它们的两性离子形式平衡存在。因此，本文全文中描述的含有例如氨基和羧基的任何化合物，也包括提及它们相应的两性离子。
式III的优选的化合物为4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]谷氨酸：
式III的另外的优选的化合物为4-[4-(3-[18F]氟丙氧基)苄基]谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000292
式III的另外的优选的化合物为4-[4-(3-[18F]氟丙基)苄基]谷氨酸：
式III的另外的优选的化合物为4-{4-[(3-[18F]氟丙基)氨基]苄基}-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000294
式III的另外的优选的化合物为4-{4-[(3-[18F]氟环丁基)氧]苄基}-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000295
式III的另外的优选的化合物为4-{3-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]-丙基}谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000301
式III的另外的优选的化合物为2-氨基-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)-苄基]己二酸：
式III的更优选的化合物为4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000303
式III的另外的更优选的化合物为4-[4-(3-[18F]氟丙氧基)苄基]-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000304
式III的另外的更优选的化合物为4-[4-(3-[18F]氟丙基)苄基]-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000305
式III的另外的更优选的化合物为4-{4-[(3-[18F]氟丙基)-氨基]苄基}-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000311
式III的另外的更优选的化合物为4-{4-[(顺-3-[18F]氟环丁基)-氧]苄基}-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000312
式III的另外的更优选的化合物为(4S)-4-{3-[4-(2-[18F]氟乙氧基)-苯基]丙基}-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000313
式III的另外的更优选的化合物为(2S)-2-氨基-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸：
Figure BDA0000452869980000314
式III的另外的更优选的化合物为(2R)-2-氨基-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸：
Figure BDA0000452869980000315
式III的另外的更优选的化合物为(4-{[5-(2-[18F]氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000321
式III的另外的更优选的化合物为(2S)-2-氨基-5-{[5-(2-[18F]氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸：
Figure BDA0000452869980000322
式III的另外的更优选的化合物为4-{[5-(2-[18F]氟乙氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000323
式III的另外的更优选的化合物为(2S)-2-氨基-5-{2-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]乙基}己二酸：
式III的另外的更优选的化合物为(2S)-2-氨基-5-[4-([18F]氟甲氧基)苄基]己二酸：
式III的另外的更优选的化合物为(2S,5R)-2-氨基-5-[4-([18F]氟甲氧基)苄基]己二酸：
Figure BDA0000452869980000332
式III的另外的更优选的化合物为(2S,5S)-2-氨基-5-[4-([18F]氟甲氧基)苄基]己二酸:
Figure BDA0000452869980000333
式III的另外的更优选的化合物为4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)-3-羟基苄基]-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000334
式III的另外的更优选的化合物为(4S)-4-{4-[(18F)氟甲氧基]苄基}-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000335
式III的另外的更优选的化合物为(4R)-4-{4-[(18F)氟甲氧基]苄基}-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000341
式III的另外的更优选的化合物为(2S)-2-氨基-5-(4-{[2-(18F)氟乙基]氨基}苄基)己二酸：
Figure BDA0000452869980000342
式III的另外的更优选的化合物为(2S)-2-氨基-5-(4-{[(2S,3R)-4-(18F)氟-2,3-二羟基丁基]氧}苄基)己二酸：
Figure BDA0000452869980000343
式III的另外的更优选的化合物为4-({6-[2-(18F)氟乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000344
式III的另外的更优选的化合物为4-(4-{[(2S,3R)-4-(18F)氟-2,3-二羟基丁基]氧}苄基)-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000351
式III的另外的更优选的化合物为4-(4-{[1-(18F)氟-3-羟基丙-2-基]氧}苄基)-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000352
式III的另外的更优选的化合物为4-({1-[2-(18F)氟乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-L-谷氨酸：
式III的另外的更优选的化合物为(2S,5R)-2-氨基-5-[4-([18F]氟乙氧基)苄基]己二酸：
Figure BDA0000452869980000354
式III的另外的更优选的化合物为(2S,5S)-2-氨基-5-[4-([18F]氟乙氧基)苄基]己二酸：
Figure BDA0000452869980000361
式III的另外的更优选的化合物为4-{4-[(18F)氟甲基]苄基}-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000362
本发明的第三个方面涉及式II的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000363
其中，
R1为氢或羧基保护基团，
R2为氢或羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
其中R1、R2、R3和R4中的至少一个不为氢，
X选自包括以下的组：
a)CH2，
b)CH2-CH2，
c)CH2-CH2-CH2，和
d)CH2-CH2-CH2-CH2-，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团。
在另外的实施方案中，本发明涉及式II的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000371
其中，
R1为氢或羧基保护基团，
R2为氢或羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
其中R1、R2、R3和R4中的至少一个不为氢，
X选自包括以下的组：
a)CH2，
b)CH2-CH2，和
c)CH2-CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团。
在另外的实施方案中，本发明涉及式II的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000391
其中，
R1为氢或羧基保护基团，
R2为氢或羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
其中R1、R2、R3和R4中的至少一个不为氢，
X选自包括以下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团。
发明的优选的特征及其实施方案：
优选地，R1为羧基保护基团。
羧基保护基团优选选自：甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R1选自：
a)甲基，
b)乙基，和
c)叔丁基。
甚至更优选地，R1为叔丁基。
优选地，R1选自：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R1选自包括以下的组：
a)氢，
b)甲基，
c)乙基，和
d)叔丁基。
优选地，R2为羧基保护基团。
羧基保护基团优选选自：甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R2选自包括以下的组：
a)甲基，
b)乙基，和
c)叔丁基。
甚至更优选地，R2为叔丁基。
优选地，R2选自：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R2选自包括以下的组：
a)氢，
b)甲基，
c)乙基，和
d)叔丁基。
优选地，R1和R2都为羧基保护基团。
优选地，R3为氢或氨基保护基团。
氨基保护基团优选为苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯甲基(三苯甲基)或甲氧基苯基二苯基甲基(MMT)。
优选地，R3选自包括以下的组：
a)氢，
b)叔丁氧羰基(Boc)，和
c)三苯甲基(三苯甲基)。
更优选地，R3选自包括以下的组：
a)叔丁氧羰基(Boc)，和
b)三苯甲基(三苯甲基)。
优选地，R4为氢或氨基保护基团。
氨基保护基团优选为：苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯甲基(三苯甲基)或甲氧基苯基二苯基甲基(MMT)。
优选地，R4选自包括以下的组：
a)氢，
b)叔丁氧羰基(Boc)，和
c)三苯甲基(三苯甲基)。
更优选地，R4选自包括以下的组：
a)叔丁氧羰基(Boc)，和
b)三苯甲基(Trityl)。
另外，R3和R4任选形成氨基保护基团，使得NR3R4为1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基(邻苯二甲酰亚氨基)或叠氮基。
优选地，R3为氢，并且R4为氨基保护基团。
更优选地，R3为氢，并且R4为叔丁氧羰基(Boc)。
更优选地，R3为氢，并且R4为三苯甲基(Trityl)。
优选地，R3和R4从不同时为氢。
优选地，R1和R2都为羧基保护基团，R3为氢，并且R4为氨基保护基团。
优选地，X为CH2或CH2-CH2。
更优选地，X为CH2。
更优选地，X为CH2-CH2。
优选地，A为C1-C6亚烷基。更优选地，A为C1-C3亚烷基。
甚至更优选地，A为亚甲基。
甚至更优选地，A为亚乙基。
甚至更优选地，A为亚丙基。
优选地，Q为亚苯基、亚三唑基或亚吡啶基。
优选地，Q为亚苯基或亚吡啶基。
更优选地，Q为亚苯基。
更优选地，Q为亚吡啶基或亚三唑基。
更优选地，Q为亚吡啶基。
甚至更优选地，Q为如下定义的亚吡啶基：
Figure BDA0000452869980000431
1*表示连接A的键的位置，并且2*表示连接L的键的位置。优选地，L选自包括以下的组：
a)C2-C6亚烷基，
b)C2-C6亚烷基-O*，
c)C2-C6亚烷基-N*H，
d)C3-C6环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的C2-C6亚烷基，
f)(R5-O)-取代的C3-C6亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的C3-C6亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的C4-C6亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3。
*表示连接Q的键的位置。
更优选地，L选自包括以下的组：
a)亚丙基，
b)亚丙基-O*，
c)亚乙基-O*，
d)亚丙基-N*H，
e)环亚丁基-O*，
f)
Figure BDA0000452869980000432
g)
h)
*表示连接Q的键的位置，并且#指与18F结合的位置。
如果L为亚烷基，则L优选为直链或支链C2-C6亚烷基。更优选地，L为选自亚乙基和亚丙基的C2-C3亚烷基。
优选地，L为亚丙基。
优选地，L为亚乙基。
优选地，L为亚甲基。
如果L为亚烷基-O*，则L优选为C1亚烷基-O*(亚甲基-O*)或直链或支链C2-C6亚烷基-O*。更优选地，L为选自亚乙基-O*和亚丙基-O*的C2-C3亚烷基-O*。
优选地，L为亚丙基-O*。
优选地，L为亚乙基-O*。
优选地，L为亚甲基-O*。
如果L为亚烷基-N*H，则L优选为C1亚烷基-N*H或直链或支链C2-C6亚烷基-N*H。更优选地，L为选自亚乙基-N*H和亚丙基-N*H的C2-C3亚烷基-N*H。
优选地，L为亚丙基-N*H。
优选地，L为亚乙基-N*H。
优选地，L为亚甲基-N*H。
“亚烷基”表示具有1至6个，优选1至3个或4至6个碳原子的碳原子直链或支链饱和二价链，例如以及优选，亚甲基、亚乙基和亚丙基。优选地，亚烷基为C1亚烷基或C2-C6亚烷基。更优选地，亚烷基为C2-C3亚烷基或C4-C6亚烷基。
以上情况同样适用于C2-C6亚烷基-O*和C2-C6亚烷基-NH*。
“环亚烷基”表示具有3至8个，优选4至6个碳原子的碳原子脂环族二价基团，例如以及优选，环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基和环亚己基。
如果L为环亚烷基-O*，则L优选为C3-C6环亚烷基-O*，如环亚丙基-O*、环亚丁基-O*、环亚戊基-O*或环亚己基-O*。
优选地，L为：
Figure BDA0000452869980000451
#表示连接18F的键的位置。
如果L为(R5-O)-取代的C2-C6亚烷基、(R5-O)-取代的C3-C6亚烷基-O*、(R6-O),(R7-O)-双取代的C3-C6亚烷基或(R6-O),(R7-O)-双取代的C4-C6亚烷基-O*，则L优选为如上定义的具有一个或两个保护或未保护羟基的亚烷基。
优选地，L为选自以下的(R5-O)-取代的C3-C6亚烷基-O*：
Figure BDA0000452869980000452
优选地，L为选自以下的(R6-O),(R7-O)-双取代的C4-C6亚烷基-O*：
*表示连接Q的键的位置，#表示连接18F的键的位置。
优选地，R5为羟基保护基团。
优选地，R6和R7为羟基保护基团。
另外，R6和R7任选一起形成一个二醇保护基团。
式II的化合物由以上定义的通式和/或优选的特征的组合界定。
在第一个实施方案中，式II的化合物被定义为式II-1的化合物，见表C中的结构。
在第二个实施方案中，式II的化合物被定义为式II-2的化合物，见表C中的结构。
在第三个实施方案中，式II的化合物被定义为式II-3的化合物，见表C中的结构。
在第四个实施方案中，式II的化合物被定义为式II-4的化合物，见表C中的结构。
在第五个实施方案中，式II的化合物被定义为包括式II-1、式II-2、式II-3和式II-4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
如上公开的优选的特征被包括在本文中，用于所有实施方案。
表C：式II立体异构体
式II-1、式II-2、式II-3、式II-4的化合物还包括其无机酸或无机碱或者有机酸或有机碱、其水合物、复合物、酯、酰胺和溶剂化物的药物可接受的盐，以及任选地药物可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
式II的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000462
式II的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-[18F]氟丙氧基)苄基]谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000471
式II的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-[18F]氟丙基)苄基]谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000472
式II的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-[18F]氟丙基]氨基}苄基)谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000473
式II的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{顺-3-[18F]氟环丁基]氧}苄基)谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000474
式II的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{3-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]丙基}谷氨酸酯：
式II的另外的优选的化合物为二叔丁基2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸酯：
Figure BDA0000452869980000481
式II的更优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000482
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-[18F]氟丙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000483
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-[18F]氟丙基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000484
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-[18F]氟丙基]氨基}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000491
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{顺-[3-[18F]氟环丁基]氧}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000492
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{3-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]丙基}-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000493
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸酯：
Figure BDA0000452869980000494
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸酯：
Figure BDA0000452869980000501
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-({5-[2-(18F)氟乙氧基]吡啶-2-基}甲基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000502
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{[5-(2-[18F]氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸酯：
Figure BDA0000452869980000503
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-[18F]氟乙氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯：
式II的另外的更优选的化合物为(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-{2-[4-(2-[18F]氟-乙氧)-苯基]-乙基}-己二酸二叔丁酯：
Figure BDA0000452869980000511
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-叔丁氧基-4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000512
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-{(叔丁氧羰基)[2-(18F)氟乙基]氨基}苄基)己二酸酯：
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[4-({(4S,5R)-5-[(18F)氟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁戊烷-4-基}甲氧基)苄基]己二酸酯：
Figure BDA0000452869980000521
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-({6-[2-(18F)氟乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000522
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-({(4S,5R)-5-[(18F)氟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁戊烷-4-基}甲氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000523
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[1-(18F)氟-3-羟基丙-2-基]氧}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000531
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-({1-[2-(18F)氟乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000532
式II的另外的更优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[(18F)氟甲基]苄基}-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000533
本发明的第四个方面涉及式VI的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000534
其中，
X选自包括以下的组：
a)CH2，
b)CH2-CH2，
c)CH2-CH2-CH2，和
d)CH2-CH2-CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L1选自：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)单羟基亚烷基，
f)单羟基亚烷基-O*，
g)二羟基亚烷基，
h)二羟基亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置。
在另外的实施方案中，本发明涉及式VI的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000541
其中，
X选自包括以下的组：
a)CH2，
b)CH2-CH2，和
c)CH2-CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L1选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)单羟基亚烷基，
f)单羟基亚烷基-O*，
g)二羟基亚烷基，
h)二羟基亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置。
在另外的实施方案中，本发明涉及式VI的化合物以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000551
其中，
X选自包括以下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L1选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)单羟基亚烷基，
f)单羟基亚烷基-O*，
g)二羟基亚烷基，
h)二羟基亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置。
发明的优选的特征及其实施方案：
优选地，X为CH2或CH2-CH2。
更优选地，X为CH2。
更优选地，X为CH2-CH2。
优选地，A为C1-C6亚烷基。更优选地，A为C1-C3亚烷基。
甚至更优选地，A为亚甲基。
甚至更优选地，A为亚乙基。
甚至更优选地，A为亚丙基。
优选地，Q为亚苯基、亚三唑基或亚吡啶基。
优选地，Q为亚苯基或亚吡啶基。
更优选地，Q为亚苯基。
更优选地，Q为亚吡啶基或亚三唑基。
更优选地，Q为亚吡啶基。
甚至更优选地，Q为如下定义的亚吡啶基：
1*表示连接A的键的位置，并且2*表示连接L1的键的位置。
优选地，L1选自：
a)C2-C6亚烷基，
b)C2-C6亚烷基-O*，
c)C2-C6亚烷基-N*H，
d)C3-C6环亚烷基-O*，
e)单羟基C2-C6亚烷基，
f)单羟基C3-C6亚烷基-O*，
g)二羟基C3-C6亚烷基，
h)二羟基C4-C6亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3。
*表示连接Q的键的位置。
更优选地，L1选自包括以下的组：
a)亚丙基，
b)亚丙基-O*，
c)亚乙基-O*，
d)亚丙基-N*H，
e)环亚丁基-O*，
f)
g)
h)
*表示连接Q的键的位置，并且#表示连接F的键的位置。
如果L1为亚烷基，则L1优选为直链或支链C2-C6亚烷基。更优选地，L1为选自亚乙基和亚丙基的C2-C3亚烷基。
优选地，L1为亚丙基。
优选地，L1为亚乙基。
优选地，L1为亚甲基。
如果L1为亚烷基-O*，则L1优选为C1亚烷基-O*(亚甲基-O*)或直链或支链C2-C6亚烷基-O*。更优选地，L1为选自亚乙基-O*和亚丙基-O*的C2-C3亚烷基-O*。
优选地，L1为亚丙基-O*。
优选地，L1为亚乙基-O*。
优选地，L1为亚甲基-O*。
如果L1为亚烷基-N*H，则L1优选为C1亚烷基-N*H或直链或支链C2-C6亚烷基-N*H。更优选地，L1为选自亚乙基-N*H和亚丙基-Ν*H的C2-C3亚烷基-Ν*H。
优选地，L1为亚丙基-N*H。
优选地，L1为亚乙基-N*H。
优选地，L1为亚甲基-N*H。
“亚烷基”表示具有1至6个，优选1至3个或4至6个碳原子的碳原子直链或支链饱和二价链，例如以及优选，亚甲基、亚乙基和亚丙基。优选地，亚烷基为C1亚烷基或C2-C6亚烷基。更优选地，亚烷基为C2-C3亚烷基或C4-C6亚烷基。
以上情况同样使用于C2-C6亚烷基-O*和C2-C6亚烷基-NH*。
“环亚烷基”表示具有3至8个，优选4至6个碳原子的碳原子脂环族二价基团，例如以及优选，环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基和环亚己基。
如果L1为环亚烷基-O*，则L1优选为C3-C6环亚烷基-O*，如环亚丙基-O*、环亚丁基-O*、环亚戊基-O*或环亚己基-O*。
优选地，L1为：
Figure BDA0000452869980000581
#表示连接F的键的位置。
如果L1为单羟基C2-C6亚烷基、单羟基C3-C6亚烷基-O*、二羟基C3-C6亚烷基或二羟基C4-C6亚烷基-O*，则L1优选为如上定义的具有一个或两个羟基的亚烷基。
优选地，L1为选自以下的单羟基C3-C6亚烷基-O*：
Figure BDA0000452869980000582
优选地，L1为选自以下的二羟基C4-C6亚烷基-O*：
Figure BDA0000452869980000591
*表示连接Q的键的位置，#表示连接F的键的位置。
式VI的化合物由如上定义的通式和/或优选的特征的组合界定。
在第一个实施方案中，式VI的化合物被定义为式VI-1的化合物，见表D中的结构。
在第二个实施方案中，式VI的化合物被定义为式VI-2的化合物，见表D中的结构。
在第三个实施方案中，式VI的化合物被定义为式VI-3的化合物，见表D中的结构。
在第四个实施方案中，式VI的化合物被定义为式VI-4的化合物。见表D中的结构。
在第五个实施方案中，式VI的化合物被定义为包括式VI-1、式VI-2、式VI-3和式VI-4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
如上公开的优选的特征被包括在本文中，用于所有实施方案。
表D：式VI立体异构体
Figure BDA0000452869980000592
式VI-1、式VI-2、式VI-3、式VI-4的化合物还包括其无机酸或无机碱或者有机酸或有机碱、其水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂化物和前药的药物可接受的盐，以及任选地药物可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
式VI的化合物可以作为两性离子存在。该化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，都被认为位于本发明的范围内。本领域公知含有氨基和羧基的化合物常常以它们的两性离子形式平衡存在。因此，本文全文中描述的含有例如氨基和羧基的任何化合物，也包括提及它们的响应的两性离子。
式VI的优选化合物为4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000601
式VI的另外的优选的化合物为4-[4-(3-氟丙氧基)苄基]谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000602
式VI的另外的优选的化合物为4-[4-(3-氟丙基)苄基]谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000603
式VI的另外的优选的化合物为4-(4-{[3-氟丙基]氨基}苄基)-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000604
式VI的另外的优选的化合物为4-(4-{[3-氟环丁基]氧}苄基)-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000611
式VI的另外的优选的化合物为4-(3-{4-[2-氟乙氧基]苯基}丙基)-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000612
式VI的另外的优选的化合物为4-{3-[4-(3-氟丙基)苯基]丙基}谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000613
式VI的另外的优选的化合物为2-氨基-5-{4-[2-氟乙氧基]苄基}-己二酸：
Figure BDA0000452869980000614
式VI的另外的优选的化合物为4-{[5-(3-氟丙基)吡啶-2-基]甲基}-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000621
式VI的更优选的化合物为(4S)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000622
式VI的另外的更优选的化合物为(4R)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-D-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000623
式VI的另外的更优选的化合物为(4S)-4-[4-(3-氟丙氧基)苄基]-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000624
式VI的另外的更优选的化合物为(4R)-4-[4-(3-氟丙氧基)苄基]-D-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000625
式VI的另外的更优选的化合物为4-[4-(3-氟丙基)苄基]-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000631
式VI的另外的更优选的化合物为(4S)-4-(4-{[3-氟丙基]氨基}-苄基)-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000632
式VI的另外的更优选的化合物为(4S)-(4-{[顺-3-氟环丁基]-氧}苄基)-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000633
式VI的另外的更优选的化合物为(4S)-4-(3-{4-[2-氟乙氧基]-苯基}丙基)-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000634
式VI的另外的更优选的化合物为(4S)-4-(3-{4-[2-氟丙基]-苯基}丙基)-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000635
式VI的另外的更优选的化合物为(2S)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)-苄基]乙二酸：
Figure BDA0000452869980000641
式VI的另外的更优选的化合物为(2R)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)-苄基]己二酸：
Figure BDA0000452869980000642
式VI的另外的更优选的化合物为(4R)-4-{[5-(3-氟丙基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000643
式VI的另外的更优选的化合物为(4R)-(4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000644
式VI的另外的更优选的化合物为(2S)-2-氨基-5-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸：
式VI的另外的更优选的化合物为(4R)-4-{[5-(2-氟乙氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000651
式VI的另外的更优选的化合物为(2S)-2-氨基-5-{2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]乙基}己二酸：
Figure BDA0000452869980000652
式VI的另外的更优选的化合物为(2S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸：
Figure BDA0000452869980000653
式VI的另外的更优选的化合物为(2S,5R)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸：
式VI的另外的更优选的化合物为(2S,5S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸：
Figure BDA0000452869980000661
式VI的另外的更优选的化合物为(4S)-4-[4-(2-氟乙氧基)-3-羟基苄基]-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000662
式VI的另外的更优选的化合物为(4S)-4-{4-[(氟甲氧基]苄基}-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000663
式VI的另外的更优选的化合物为(4R)-4-{4-[氟甲氧基]苄基}-L-谷氨酸：
式VI的另外的更优选的化合物为(2S)-2-氨基-5-(4-{[2-氟乙氧基]氨基}苄基)己二酸：
Figure BDA0000452869980000665
式VI的另外的更优选的化合物为(2S)-2-氨基-5-(4-{[(2S,3R)-4-氟-2,3-二羟基丁基]氧}苄基)己二酸：
Figure BDA0000452869980000671
式VI的另外的更优选的化合物为(4S)-4-({6-[2-氟乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000672
式VI的另外的更优选的化合物为(4S)-4-(4-{[(2S,3R)-4-氟-2,3-二羟基丁基]氧}苄基)-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000673
式VI的另外的更优选的化合物为(4S)-4-(4-{[1-氟-3-羟基丙-2-基]氧}苄基)-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000674
式VI的另外的更优选的化合物为4-({1-[2-氟乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-L-谷氨酸：
式VI的另外的更优选的化合物为(2S,5R)-2-氨基-5-[4-(氟乙氧基)苄基]己二酸：
Figure BDA0000452869980000682
式VI的另外的更优选的化合物为(2S,5S)-2-氨基-5-[4-(氟乙氧基)苄基]己二酸：
Figure BDA0000452869980000683
式VI的另外的更优选的化合物为(4S)-4-{4-氟甲基]苄基}-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980000684
本发明的第五个方面涉及式V的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000685
Figure BDA0000452869980000691
其中，
R1为氢或羧基保护基团，
R2为氢或羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
其中R1、R2、R3和R4中的至少一个不为氢，
X选自包括以下的组：
a)CH2，
b)CH2-CH2，
c)CH2-CH2-CH2，和
d)CH2-CH2-CH2-CH2-，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基,
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团。
在另外的实施方案中，本发明涉及式V的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
其中，
R1为氢或羧基保护基团，
R2为氢或羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
其中R1、R2、R3和R4中的至少一个不为氢，
X选自包括以下的组：
a)CH2，
b)CH2-CH2，和
c)CH2-CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基,
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团。
在另外的实施方案中，本发明涉及式V的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000711
其中，
R1为氢或羧基保护基团，
R2为氢或羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
其中R1、R2、R3和R4中的至少一个不为氢，
X选自包括以下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基,
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团。
发明的优选的特征及其实施方案：
优选地，R1为羧基保护基团。
羧基保护基团优选选自：甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R1选自包括以下的组：
a)甲基，
b)乙基，和
c)叔丁基。
甚至更优选地，R1为叔丁基。
优选地，R1选自：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R1选自包括以下的组：
a)氢，
b)甲基，
c)乙基，和
d)叔丁基。
优选地，R2为羧基保护基团。
羧基保护基团优选选自：甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R2选自包括以下的组：
a)甲基，
b)乙基，和
c)叔丁基。
甚至更优选地，R2为叔丁基。
优选地，R2选自：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R2选自：
a)氢，
b)甲基，
c)乙基，和
d)叔丁基。
优选地，R1和R2都为羧基保护基团。
优选地，R3为氢或氨基保护基团。
氨基保护基团优选为苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯甲基(Trityl)或甲氧基苯基二苯甲基(MMT)。
优选地，R3选自：
a)氢，
b)叔丁氧羰基(Boc)，和
c)三苯甲基(Trityl)。
更优选的，R3选自：
a)叔丁氧羰基(Boc)，和
b)三苯甲基(Trityl)。
优选地，R4为氢或氨基保护基团。
氨基保护基团优选为苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯甲基(Trityl)或甲氧基苯基二苯基甲基(MMT)。
优选地，R4选自：
a)氢，
b)叔丁氧羰基(Boc)，和
c)三苯甲基(Trityl)。
更优选地，R4选自：
a)叔丁氧羰基(Boc)，和
b)三苯甲基(Trityl)。
另外，R3和R4任选形成氨基保护基团，使得NR3R4为1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基(邻苯二甲酰亚氨基)或叠氮基。
优选地，R3为氢，并且R4为氨基保护基团。
更优选地，R3为氢，并且R4为叔丁氧羰基(Boc)。
更优选地，R3为氢，并且R4为三苯甲基(Trityl)。
优选地，R3和R4从不同时为氢。
优选地，R1和R2都为羧基保护基团，R3为氢并且R4为氨基保护基团。
优选地，X为CH2或CH2-CH2。
更优选地，X为CH2。
更优选地，X为CH2-CH2。
优选地，A为C1-C6亚烷基。更优选地，A为C1-C3亚烷基。
甚至更优选地，A为亚甲基。
甚至更优选地，A为亚乙基。
甚至更优选地，A为亚丙基。
优选地，Q为亚苯基、亚三唑基或亚吡啶基。
优选地，Q为亚苯基或亚吡啶基。
更优选地，Q为亚苯基。
更优选地，Q为亚吡啶基或亚三唑基。
更优选地，Q为亚吡啶基。
甚至更优选地，Q为如下定义的亚吡啶基：
Figure BDA0000452869980000751
1*表示连接A的键的位置，并且2*表示连接L的键的位置。
优选地，L选自包括以下的组：
a)C2-C6亚烷基，
b)C2-C6亚烷基-O*，
c)C2-C6亚烷基-N*H，
d)C2-C6环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的C2-C6亚烷基，
f)(R5-O)-取代的C3-C6亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的C3-C6亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的C4-C6亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3。
*表示连接Q的键的位置。
更优选地，L选自包括以下的组：
a)亚丙基，
b)亚丙基-O*，
c)亚乙基-O*，
d)亚丙基-N*H，
e)环亚丁基-O*，
f)
Figure BDA0000452869980000761
g)
h)
Figure BDA0000452869980000763
*表示连接Q的键的位置，并且#表示连接F的键的位置。
如果L为亚烷基，则L优选为直链或支链C2-C6亚烷基。更优选地，L为选自亚乙基和亚丙基的C2-C3亚烷基。
优选地，L为亚丙基。
优选地，L为亚乙基。
优选地，L为亚甲基。
如果L为亚烷基-O*，则L优选为C1亚烷基-O*(亚甲基-O*)或直链或支链C2-C6亚烷基-O*。更优选地，L为选自亚乙基-O*和亚丙基-O*的C2-C3亚烷基-O*。
优选地，L为亚丙基-O*。
优选地，L为亚乙基-O*。
优选地，L微亚甲基-O*。
如果L为亚烷基-N*H，则L优选为C1亚烷基-N*H或直链或支链C2-C6亚烷基-N*H。更优选地，L为选自亚乙基-N*H和亚丙基-N*H的C2-C3亚烷基-N*H。
优选地，L为亚丙基-N*H。
优选地，L为亚乙基-N*H。
优选地，L为亚甲基-N*H。
“亚烷基”表示具有1至6个，优选1至3个或4至6个碳原子的碳原子直链或支链饱和二价链，例如以及优选，亚甲基、亚乙基和亚丙基。优选地，亚烷基为C1亚烷基或C2-C6亚烷基。更优选地，亚烷基为C2-C3亚烷基或C4-C6亚烷基。
以上情况同样适用于C2-C6亚烷基-O*和C2-C6亚烷基-NH*。
“环亚烷基”表示具有3至8个，优选4至6个碳原子的碳原子脂环族二价基团，例如以及优选，环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基和环亚己基。
如果L为环亚烷基-O*，则L优选为C3-C6环亚烷基-O*，如环亚丙基-O*、环亚丁基-O*、环亚戊基-O*或环亚己基-O*。
优选地，L为：
Figure BDA0000452869980000771
*表示连接F的键的位置。
如果L为(R5-O)-取代的C2-C6亚烷基、(R5-O)-取代的C3-C6亚烷基-O*、(R6-O),(R7-O)-双取代的C3-C6亚烷基或(R6-O),(R7-O)-双取代的C5-C6亚烷基-O*，则L优选为如上定义的具有一个或两个保护的或未保护的羟基的亚烷基。
优选地，L为选自以下的(R5-O)-取代的C3-C6亚烷基-O*：
优选地，L为选自以下的(R6-O),(R7-O)-双取代的C4-C6亚烷基-O*：
Figure BDA0000452869980000773
*表示连接Q的键的位置，#表示连接F的键的位置。
优选地，R5为羟基保护基团。
优选地，R6和R7为羟基保护基团。
另外，R6和R7任选一起形成一个二醇保护基团。
式V的化合物由如上定义的通式和/或优选的特征的组合界定。
在第一个实施方案中，式V的化合物被定义为式V-1的化合物，见表E中的结构。
在第二个实施方案中，式V的化合物被定义为式V-2的化合物，见表E中的结构。
在第三个实施方案中，式V的化合物被定义为式V-3的化合物，见表E中的结构。
在第四个实施方案中，式V的化合物被定义为式V-4的化合物，见表E中的结构。
在第五个实施方案中，式V的化合物被定义为包括式V-1、式V-2、式V-3和式V-4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
如上定义的优选的特征被包括在本文中，用于所有实施方案。
表E：式V立体异构体
Figure BDA0000452869980000781
式V的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[2-氟乙氧基]苄基}谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000791
式V的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-氟丙氧基]苄基}谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000792
式V的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-氟丙基]苄基}谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000793
式V的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-氟丙基]氨基}苄基)谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000794
式V的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-氟环丁基]氧}苄基)谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000795
式V的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[2-氟乙氧基]苯基}丙基)谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000801
式V的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[2-氟丙基]苯基}丙基)谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000802
式V的另外的优选的化合物为二叔丁基2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-氟乙氧基]苄基}己二酸酯：
Figure BDA0000452869980000803
式V的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000804
式V的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(3-氟丙基)吡啶-2-基]甲基}-谷氨酸酯：
式V的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000812
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-D-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000813
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-氟丙氧基]苄基}-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000814
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-氟丙氧基]苄基}-D-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000815
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-氟丙基]苄基}-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000821
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-氟丙基]氨基}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000822
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧基(4S)-羰基)-4-(4-{[顺-3-氟环丁基]氧}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000823
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[2-氟乙氧基]苯基}丙基)-L-谷氨酸酯：
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-氟乙氧基]苄基}己二酸酯：
Figure BDA0000452869980000831
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-氟乙氧基]苄基}己二酸酯：
Figure BDA0000452869980000832
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000833
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(3-氟丙基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000834
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯：
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸酯：
Figure BDA0000452869980000842
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4R)N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-氟乙氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000843
式V的另外的更优选的化合物为(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-{2-[4-(2-氟-乙基)-苯基]-乙基}-己二酸二叔丁酯：
Figure BDA0000452869980000851
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-叔丁氧基-4-(2-氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000852
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-{(叔丁氧羰基)[2-氟乙基]氨基}苄基)己二酸酯：
Figure BDA0000452869980000853
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[4-({(4S,5R)-5-[氟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁戊烷-4-基}甲氧基)苄基]己二酸酯：
Figure BDA0000452869980000861
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-({6-[2-氟乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000862
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-({(4S,5R)-5-[氟甲基]-2.2-二甲基-1,3-二噁戊烷-4-基}甲氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000863
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[1-氟-3-羟基丙-2-基]氧}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000864
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-({1-[2-氟乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000871
式V的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(氟甲基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980000872
本发明的第六个方面涉及式IV的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000873
其中，
R1为氢或羧基保护基团，
R2为氢或羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
X选自包括以下的组：
a)CH2，
b)CH2-CH2，
c)CH2-CH2-CH2，和
d)CH2-CH2-CH2-CH2-，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
Z选自包括以下的组：
a)HO-L*，
b)OH，
c)卤素，和
d)NH2，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
条件是：
如果X为CH2，则Z不为卤素，
如果X为CH2，并且Q为苯基，则Z不为OH，或者
如果X为CH2-CH2，则Z不为卤素。
在另外的实施方案中，本发明涉及式IV的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000891
其中，
R1为氢或羧基保护基团，
R2为氢或羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
X选自包括以下的组：
a)CH2，
b)CH2-CH2，和
c)CH2-CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
Z选自包括以下的组：
a)HO-L*，
b)OH，
c)卤素，和
d)NH2，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
条件是：
如果X为CH2，则Z不为卤素，
如果X为CH2，并且Q为苯基，则Z不为OH，或者
如果X为CH2-CH2，则Z不为卤素。
在另外的实施方案中，本发明涉及式IV的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure BDA0000452869980000901
其中，
R1为氢或羧基保护基团，
R2为氢或羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
X选自包括以下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
Z选自包括以下的组：
a)HO-L*，
b)OH，
c)卤素，和
d)NH2，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
条件是：
如果X为CH2，则Z不为卤素，
如果X为CH2，并且Q为苯基，则Z不为OH，或者
如果X为CH2-CH2，则Z不为卤素。
在另外的实施方案中，本发明涉及式IV的化合物，以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
其中，
R1为氢或羧基保护基团，
R2为氢或羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
X选自包括以下的组：
a)CH2，
b)CH2-CH2，和
c)CH2-CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
Z选自包括以下的组：
a)HO-L*，
b)OH，
c)卤素，和
d)NH2，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团。
发明的优选的特征及其实施方案：
优选地，R1为选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R1选自包括以下的组：
a)甲基，
b)乙基，和
c)叔丁基。
甚至更优选地，R1为叔丁基。
优选地，R1为氢。
优选地，R2为选自以下的羧基保护基团：甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基。
更优选地，R2选自包括以下的组：
a)甲基，
b)乙基，和
c)叔丁基。
甚至更优选地，R2为叔丁基。
优选地，R2为氢。
优选地，R1和R2是相同的。
优选地，R3为氢或氨基保护基团。
氨基保护基团优选为：苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯甲基(Trityl)或甲氧基苯基二苯甲基(MMT)。
优选地，R3选自包括以下的组：
a)氢，
b)叔丁氧羰基(Boc)，和
c)三苯甲基(Trityl)。
更优选地，R3选自包括以下的组：
a)叔丁氧羰基(Boc)，和
b)三苯甲基(Trityl)。
优选地，R4为氢或氨基保护基团。
氨基保护基团优选为苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯甲基(Trityl)或甲氧基苯基二苯甲基(MMT)。
优选地，R4选自包括以下的组：
a)氢，
b)叔丁氧羰基(Boc)，和
c)三苯甲基(Trityl)。
更优选地，R4选自包括以下的组：
a)叔丁氧羰基(Boc)，和
b)三苯甲基(Trityl)。
另外，R3和R4任选形成氨基保护基团，使得NR3R4为1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基(邻苯二甲酰亚氨基)或叠氮基。
优选地，R3为氢，并且R4为氨基保护基团。
更优选地，R3为氢，并且R4为叔丁氧羰基(Boc)。
更优选地，R3为氢，并且R4为三苯甲基(Trityl)。
优选地，R3和R4从不同时为氢。
优选地，R1和R2都为羧基保护基团，R3为氢并且R4为氨基保护基团。
在另外的优选的实施方案中，R1、R2、R3和R4都为氢。
优选地，X为CH2或CH2-CH2。
更优选地，X为CH2。
更优选地，X为CH2-CH2。
优选地，A为C1-C6亚烷基。更优选地，A为C1-C3亚烷基。
甚至更优选地，A为亚甲基。
甚至更优选地，A为亚乙基。
甚至更优选地，A为亚丙基。
优选地，Q为亚苯基、亚三唑基或亚吡啶基。
优选地，Q为亚苯基或亚吡啶基。
更优选地，Q为亚苯基。
更优选地，Q为亚吡啶基或亚三唑基。
更优选地，Q为亚吡啶基。
甚至更优选地，Q为如下定义的亚吡啶基：
Figure BDA0000452869980000951
1*表示连接A的键的位置，并且2*表示连接Z的键的位置。
优选地，Z选自包括以下的组：
a)ΗΟ-L*，
b)OH，
c)NH2。
*表示连接Q的键的位置。
更优选地，Z选自包括以下的组：
a)HO-(C2-C3亚烷基)，
b)HO-(C2-C3亚烷基)-O*，
c)OH，和
d)NH2。
更优选地，Z选自包括以下的组：
a)HO-亚丙基-O*或OH-亚乙基-O*，
b)HO-亚丙基，
c)OH，和
d)NH2，
条件是：如果X为CH2，则Z不为OH。
优选地，Z为OH，并且X=CH2-CH2。
优选地，L选自包括以下的组：
a)C2-C6亚烷基，
b)C2-C6亚烷基-O*，
c)C2-C6亚烷基-N*H，
d)C3-C6环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的C2-C6亚烷基，
f)(R5-O)-取代的C3-C6亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的C3-C6亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的C4-C6亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3。
*表示连接Q的键的位置。
更优选地，L选自包括以下的组：
a)亚丙基，
b)亚丙基-O*，
c)亚乙基-O*，
d)亚丙基-N*H，
e)环亚丁基-O*，
f)
Figure BDA0000452869980000971
g)
h)
Figure BDA0000452869980000973
*表示连接Q的键的位置，并且#表示连接OH的键的位置。
如果L为亚烷基，则L优选为直链或支链C2-C6亚烷基。更优选地，L为选自亚乙基和亚丙基的C2-C3亚烷基。
优选地，L为亚丙基。
优选地，L为亚乙基。
优选地，L为亚甲基。
如果L为亚烷基-O*，则L优选为C1亚烷基-O*(亚甲基-O*)或直链或支链C2-C6亚烷基-O*。更优选地，L为选自亚乙基-O*和亚丙基-O*的C2-C3亚烷基-O*。
优选地，L为亚丙基-O*。
优选地，L为亚乙基-O*。
优选地，L为亚甲基-O*。
如果L为亚烷基-N*H，则L优选为C1亚烷基-N*H或直链或支链C2-C6亚烷基-N*H。更优选地，L为选自亚乙基-N*H和亚丙基-N*H的C2-C3亚烷基-N*H。
优选地，L为亚丙基-N*H。
优选地，L为亚乙基-N*H。
优选地，L为亚甲基-N*H。
“亚烷基”表示具有1至6个，优选1至3个或4至6个碳原子的碳原子直链或支链饱和二价链，例如以及优选，亚甲基、亚乙基和亚丙基。优选地，亚烷基为C1亚烷基或C2-C6亚烷基。更优选地，亚烷基为C2-C3亚烷基或C4-C6亚烷基。
以上情况同样适用于C2-C6亚烷基-O*和C2-C6亚烷基-NH*。
“环亚烷基”表示具有3至8个，优选4至6个碳原子的碳原子脂环族二价基团，例如以及优选，环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基和环亚己基。
如果L为环亚烷基-O*，则L优选为C3-C6环亚烷基-O*，如环亚丙基-O*、环亚丁基-O*、环亚戊基-O*或环亚己基-O*。
优选地，L为：
Figure BDA0000452869980000981
*表示连接OH的键的位置。
如果L为(R5-O)-取代的C2-C6亚烷基、(R5-O)-取代的C3-C6亚烷基-O*、(R6-O),(R7-O)-双取代的C3-C6亚烷基或(R6-O),(R7-O)-双取代的C4-C6亚烷基-O*，则L优选为如上定义的具有一个或两个保护的或未保护的羟基的亚烷基。
优选地，L为选自以下的(R5-O)-取代的C3-C6亚烷基-O*：
优选地，L为选自以下的(R6-O),(R7-O)-双取代的C4-C6亚烷基-O*：
Figure BDA0000452869980000983
*表示连接Q的键的位置，#表示连接OH的键的位置。
优选地，R5为羟基保护基团。
优选地，R6和R7为羟基保护基团。
另外，R6和R7任选一起形成一个二醇保护基团。
式IV的化合物由如上定义的通式和/或优选的特征的组合界定。
在第一个实施方案中，式IV的化合物被定义为式IV-1的化合物，见表F中的结构。
在第二个实施方案中，式IV的化合物被定义为式IV-2的化合物，见表F中的结构。
在第三个实施方案中，式IV的化合物被定义为式IV-3的化合物，见表F中的结构。
在第四个实施方案中，式IV的化合物被定义为式IV-4的化合物，见表F中的结构。
在第五个实施方案中，式IV的化合物被定义为包括式IV-1、式IV-2、式IV-3和式IV-4的单一异构体或至少两种立体异构体的任何混合物，包括外消旋体和非对映异构体混合物。
如上公开的优选的特征被包括在本文中，用于所所有实施方案。
表F：式IV立体异构体
Figure BDA0000452869980000991
式IV-1、式IV-2、式IV-3、式IV-4的化合物还包括其无机酸或无机碱或者有机酸或有机碱、其水合物、复合物、酯、酰胺和溶剂化物的药物可接受的盐，以及任选地药物可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
式IV的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧碳基)-4-(4-羟基苄基)谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980001001
式IV的另外的优选的化合物为二叔丁基4-(4-氨基苄基)-N-(叔丁氧羰基)谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980001002
式IV的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-羟基丙基)苄基]谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980001003
式IV的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[3-(4-羟基苯基)丙基]谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980001004
式IV的另外的优选的化合物为二叔丁基2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-5-(4-羟基苄基)己二酸酯：
Figure BDA0000452869980001011
式IV的另外的优选的化合物为二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980001012
式IV的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-4-(4-氨基苄基)-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980001013
式IV的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-羟基丙基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980001014
式IV的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-(4-羟基苯基)丙基]-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980001021
式IV的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-羟基苄基)己二酸酯：
Figure BDA0000452869980001022
式IV的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-羟基苄基)己二酸酯：
Figure BDA0000452869980001023
式IV的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]-L-谷氨酸酯：
式IV的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]己二酸酯：
Figure BDA0000452869980001031
式IV的另外的更优选的化合物为二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[2-(4-羟基苯基)乙基]己二酸酯：
式IV的另外的更优选的化合物为(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-(4-羟基-苄基)-己二酸二叔丁酯：
Figure BDA0000452869980001033
式IV的另外的更优选的化合物为(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸：
式IV的另外的更优选的化合物为(2S,5R)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸：
Figure BDA0000452869980001041
式IV的另外的更优选的化合物为(2S,5S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸：
Figure BDA0000452869980001042
式IV的另外的更优选的化合物为二甲基(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸酯：
Figure BDA0000452869980001043
式IV的另外的更优选的化合物为二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-叔丁氧基-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980001044
式IV的另外的更优选的化合物为二叔丁基(5S)-2-(4-氨基苄基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己二酸酯：
Figure BDA0000452869980001045
本发明的第七个方面涉及制备式III的化合物(放射性药物)的方法：
在第一个实施方案中，本发明涉及制备式III的化合物的方法，包括以下步骤：
-18F放射性氟化式I的化合物，以得到化式II的合物，和
-裂解式II的化合物的保护基团，以得到式III的化合物。
任选地，在该方法后通过固相萃取纯化式III的化合物。优选地，使用固相萃取盒或固相萃取柱。
公开的通式I、II和III的化合物的优选的特征和实施方案被包括在本文中。
18F氟化的方法为本领域技术人员熟知。例如，18F氟化剂可以为K18F、H18F、Rb18F、Cs18F、Na18F。
任选地，18F氟化剂包括螯合剂，如穴状配体(例如：4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷-
Figure BDA0000452869980001051
或冠醚(例如：18-冠-6)。
18F氟化剂还可以为本领域技术人员已知的18F-的四烷基铵盐或18F-的四烷基磷盐，例如：氟化四丁基铵[18F]、氟化四丁基磷[18F]。
优选地，18F氟化剂为Cs18F、K18F、[18F]氟化四丁基铵。
可以用于该氟化的试剂、溶剂和条件是常见的，并且为本领域技术人员熟知。见，例如，J.Fluorine Chem.,27(1985):177-191;Coenen,Fluroine-18Labeling Methods:Features和Possibilities of Basic Reactions,(2006),in:Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L.,(eds),PETChemistry-The Driving Force in Molecular Imaging.Springer,Berlin Heidelberg,pp.15-50)。优选地，本方法中使用的溶剂为DMF、DMSO、乙腈、DMA或以上的混合物，优选地，所述溶剂为乙腈、DMSO。
在第二个实施方案中，本发明涉及制备式III的化合物的方法，其中L1为亚烷基-O、亚烷基-NH或环亚烷基-O，包括以下步骤：
-使式IV的化合物与18F标记的结构单元VII反应，其中Z为OH或NH2，和
-任选地，裂解保护基团，以得到式III的化合物。
任选地，在该方法后通过固相萃取纯化式III的化合物。优选地，使用固相萃取盒或固相萃取柱。
含有结构单元的[18F]氟为式VII的化合物：
18F-L′-LG
VII
其中，
LG如上文所定义，并且
L’为如上文定义的亚烷基或环亚烷基。
公开的通式III和IV的化合物的优选的特征和实施方案被包括在本文中。
在更优选的实施方案中，将式IV的化合物与选自18F-CH2-LG和18F-CH2-CH2-LG的结构单元反应，其中Z为OH，并且R1为H，并且R2为H，并且R3为H，并且R4为H。
本发明的第八个方面涉及制备式VI的化合物(冷标准品(coldstandard))的方法。
在第一个实施方案中，本发明涉及制备式VI的化合物的方法，包括以下步骤：
-氟化式I的化合物，以得到式V的化合物，和
-裂解式V的化合物的保护基团，以得到式VI的化合物。
任选地，在该方法后纯化式VI的化合物。适合的纯化方法为色谱法(例如HPLC、快速色谱)。
公开的通式I、V和VI的化合物的优选的特征和实施方案被包括在本文中。
在第二个实施方案中，本发明涉及制备式VI的化合物的方法，包括以下步骤：
-使式IV的化合物与含有结构单元VIII的氟化试剂或与氟化试剂反应，和
-任选地，裂解保护基团，以得到式VI的化合物。
任选地，在该方法后纯化式VI的化合物。适合的纯化方法为色谱法(例如HPLC、快速色谱)。
含有结构单元的氟为式VIII的化合物：
F-L′-LG
VIII
其中，
LG如上文所定义，并且
L’为上文定义的亚烷基或环亚烷基。
氟化试剂为适合反应的试剂，并且例如但不限于：DAST或全氟丁基磺酰氟。
F为冷氟同位素[19F]。
公开的通式IV和VI的化合物的优选的特征和实施方案被包括在本文中。
本发明的第九个方面涉及制备式I的化合物(前体)的方法。
在第一个实施方案中，本发明涉及制备式I的化合物的方法，包括以下步骤：
-将离去基团引入至式IV的化合物中，其中Z为OH-L。
任选地，在该方法后纯化式I的化合物。适合的纯化方法为色谱法(例如HPLC、快速色谱)。
公开的通式I和IV的化合物的优选的特征和实施方案被包括在本文中。
在第二个实施方案中，本发明涉及制备式I的化合物的方法，其中L为亚烷基-O、亚烷基-NH或环亚烷基-O，包括以下步骤：
-使式IV的化合物与式IX的结构单元反应，其中Z为OH或NH2。
其中，式IX的化合物为：
LG-L′-LG′
IX
LG如上文所描述，并且LG’为选自以下基团的离去基团：
a)磺酸酯离去基团，和
b)卤素，并且
L’为亚烷基或环亚烷基。
任选地，在该方法后纯化式I的化合物。适合的纯化方法为色谱法(例如HPLC、快速色谱)。
公开的通式IV和I的化合物的优选的特征和实施方案被包括在本文中。
在本发明的第十个方面，式III的化合物被提供为药剂或药物。
本发明还涉及将式III的化合物用于制造治疗目的的药剂或药物。
在本发明的第十一个方面，如式III所示的化合物被用于制造成像增殖性疾病的成像示踪物或放射性药剂。成像剂或放射性药剂优选适合用作PET应用的成像剂。
换句话说，本发明涉及将通式III的化合物用作成像示踪物或放射性药物剂。
本发明涉及将通式III的化合物用于成像增殖性疾病。
本发明还涉及成像或诊断增殖性疾病的方法，包括以下步骤：
-给予哺乳动物包含式III的化合物的有效量的化合物，
-得到哺乳动物的图像，和
-评估图像。
在更优选的实施方案中，该用途涉及成像增殖性疾病。肿瘤学中的增殖性疾病以肿瘤和/或转移性肿瘤的存在为特征。优选地，肿瘤包括但不限于：胃肠道或结肠直肠道的癌(malignomas)、肝癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、黑色素瘤、小细胞和非小细胞肺癌、异常增生口腔黏膜癌、侵入性口腔癌、乳腺癌，包括依赖激素的和不依赖激素的乳腺癌、鳞状细胞癌、神经癌病症，包括成神经细胞癌、胶质癌、星形细胞癌、骨肉瘤、脑膜瘤、软组织瘤、血管瘤和内分泌肿瘤，包括垂体瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、血液肿瘤病症，包括淋巴瘤和白血病。优选地，转移性肿瘤为一种以上提及的肿瘤的转移性肿瘤。
本发明还涉及成像方法，包括步骤：将可检测量的18F标记的式III的化合物引入到患者体内，并成像所述患者。
本发明的另外的方面将如上文和本文所述的式III的化合物用于诊断和/或治疗患者体内，尤其是诸如人的哺乳动物体内的肿瘤疾病。
优选地，使用正电子放射断层显像(PET)在诊断中使用本发明的化合物。
本发明的另外的方面涉及成像肿瘤的方法。此类方法包括：a)给予哺乳动物如上文和本文所述的含有可检测标记的化合物，和b)检测来自由肿瘤特异性接收的化合物的信号。
在另外的方面，本发明涉及诊断患有肿瘤疾病的患者的方法。该方法包括：a)给予需要此类诊断的人带有如上文和本文所述的、检测人体内的此类化合物的可检测标记的本发明的化合物，和b)测量来自该可检测标记的、由给予该化合物到人引起的信号，优选通过正电子放射断层显像(PET)测量。
增殖性疾病的诊断方法和PET成像用途包括给予以下列出的优选的化合物中的一种：
(4S)-4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001091
(4S)-4-[4-(3-[18F]氟丙氧基)苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001092
4-{4-[(3-[18F]氟丙基)氨基]苄基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001093
(2S)-2-氨基-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸
以上的立体异构体和混合物。
在第十二个方面，本发明涉及包含一个瓶或一个瓶以上的试剂盒，所述瓶包含预定量的：
a)式I或式IV的化合物，或
b)式VI的化合物。
另外，根据本发明的该方面，该试剂盒包含这样的化合物，其具有如上文公开的一般化学式，以及可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂或以上的混合物。
优选地，该试剂盒包含适合进行本文公开的反应和/或产生[18F]标记试剂的生理上可接受的媒介物或载体以及任选的佐剂和防腐剂、试剂。此外，该试剂盒可以含有使用说明书。
在第十三个方面，本发明涉及将通式III或VI的化合物用于进行生物测定和色谱鉴定。更优选地，该用途涉及通式VI的化合物。
通式VI的化合物作为对照(reference)和/或测量剂是有用的。
通式III和VI的化合物在本文中被定义如上，并且包括所有的实施方案和优选的特征。
在第十四个方面，本发明涉及包含如以上方面和包括的实施方案中定义的式I、II、III、IV、V或VI的化合物的组合物。
在第一个实施方案中，本发明涉及包含式III的化合物和药学适合的佐剂的组合物。这些佐剂尤其包括：载体、溶剂或稳定剂。
本领域技术人员基于他的/她的专业知识，熟悉适合期望的药物制剂、制备物或组合物的佐剂。
可以以任何本领域普通接受的可用的给药方式进行根据本发明的化合物、药物组合物或组合的给药。优选静脉内递送。
优选地，给予本发明的组合物，使得用于成像的活性化合物的剂量为37MBq(1mCi)至740MBq(20mCi)。具体来说，会使用100MBq至400MBq的剂量。
优选地，组合物包含以下公开的化合物之一：
(4S)-4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001111
(4S)-4-[4-(3-[18F]氟丙氧基)苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001112
4-{4-[(3-[18F]氟丙基)氨基]苄基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001113
(2S)-2-氨基-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸：
Figure BDA0000452869980001114
以上的立体异构体和混合物，以及如上所述的其适合的盐和药物可接受的载体或稀释剂。
在第二个实施方案中，本发明涉及包含式VI的化合物的组合物。此类组合物可以用于分析目的。
优选地，该组合物包含以下公开的化合物之一：
(4S)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸
(4S)-4-[4-(3-氟丙氧基)苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001122
4-{4-[(3-氟丙基)氨基]苄基}-L-谷氨酸：
Figure BDA0000452869980001123
(2S)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苄基]己二酸：
Figure BDA0000452869980001124
以上的立体异构体和混合物。
在第三个实施方案中，本发明涉及包含式I或IV的化合物的组合物。此类组合物可以用于制造式III(放射性药物)和/或VI(冷标准品)的化合物。
优选地，该组合物包含以下公开的化合物之一：
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苄基}-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980001125
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙氧基]苄基}-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980001131
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]氨基}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure BDA0000452869980001132
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苄基}-己二酸酯：
Figure BDA0000452869980001133
以上的立体异构体。
定义
以下术语描述了本发明的化合物的化学骨架的一般和特定结构要素，以及与其连接的官能团和取代基。可以以这样的方式组合它们，其使得结构符合化合价规则，并且具有适合的化学稳定性，即，化合物足够稳定，以便能够以有用的纯度从反应混合物中分离，并且可用于它们的预期用途，如配制成药物组合物。
为了本发明的目的，除非另外说明，术语具有以下含义：
“烷基”本身以及烷氧基、烷基羰基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基和烷基羰基氨基中的烷(alk)”和“烷基(alkyl)”表示通常具有1至6个，优选1至4个，特别优选1至3个碳原子的直链或支链烷基，例如以及优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
如本文中所使用，术语“亚烷基”指通常具有1至6个，优选1至4个，特别优选1至3个碳原子的碳原子直链或支链饱和二价链，例如以及包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、异亚丙基、异亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基、异亚戊基、2-甲基亚丁基、1-甲基亚丁基、1-乙基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、新亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、4-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、1-甲基亚戊基、2-乙基亚丁基、1-乙基亚丁基、3,3-二甲基亚丁基、2,2-二甲基亚丁基、1,1-二甲基亚丁基、2,3-二甲基亚丁基、1,3-二甲基亚丁基、1,2-二甲基亚丁基，并且优选亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“环亚烷基”表示具有3至8个，优选5至7个碳原子的碳原子脂环族二价基团，例如以及优选环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基和环亚己基。
“亚芳基”表示通常具有6至10个碳原子，任选被一个或两个“取代基”取代的单环或二环芳香族、碳环二价基；例如以及优选亚苯基。
“杂亚芳基”表示通常具有5至10个，优选5至6个环原子以及多达3个，优选1个选自S、O和N的杂原子的芳香族的、单环或二环的二价基；例如并且包括但不限于：亚噻吩基、亚呋喃基、亚吡咯基、亚噻唑基、亚噁唑基、亚咪唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吲哚基、亚吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代苯基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚三唑基。其中所述“杂亚芳基”被一种或两种“取代基”任选取代。优选地，“杂亚芳基”为亚吡啶基或亚三唑基。
如本文中所使用的“取代基”表示烷基、三氟甲基、氟代、氯代、氰基、硝基、羟基、保护的羟基、烷氧基；优选甲氧基、乙氧、羟基、保护的羟基。
“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
如本文中所采用的术语“氨基保护基团”单独或作为另外的基团的部分为本领域技术人员已知或对本领域技术人员显而易见，其选自但不限于保护基团类型，即氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、硼胺、N-P保护基团、N-亚磺酰基、N-磺酰基和N-硅烷基，并且其选自但不限于教科书Greene和Wuts,Protecting groups inOrganic Synthesis,第三版,第494-653页中描述的那些，其通过引用被包括在本文中。“氨基保护基团”优选为苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧羰基(BOC)、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯甲基(Trityl)、甲氧基苯基二苯基甲基(MMT)，或者保护的氨基为1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基(邻苯二甲酰亚氨基)或叠氮基。
如本文中所采用的“羧基保护基团”单独或作为另外的基团的部分为本领域技术人员已知或对本领域技术人员显而易见，其选自但不限于保护基团类型，即酯、酰胺和酰肼，并且其选自但不限于教科书Greene和Wuts,Protecting groups in Organic Synthesis,第三版,第369-453页中描述的那些，其通过引用被包括在本文中。“羧基保护基团”优选为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基或4-甲氧基苯基。
如本文所采用的“羟基保护基团”单独或作为另外的基团的部分为本领域技术人员已知或对本领域技术人员显而易见，其选自但不限于醚和酯的保护基团类型，并且其选自但不限于教科书Greene和Wuts,Protecting groups in Organic Synthesis,第三版,第17-200页中描述的那些，其通过引用被包括在本文中。
羟基保护基团选自但不限于保护基团类型，即醚、酯，如叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、烯丙基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧乙氧甲基、乙氧乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、四氢吡喃基、三烷基硅烷基；苯甲酰基、乙酰基和苯基乙酰基。
另外，对于1,2-二醇和1,3-二醇的保护，如本文所采用的一个或两个“羟基保护基团”单独或作为另外的基团的部分为本领域技术人员已知或对本领域技术人员显而易见，其选自但不限于以下保护基团类型，即环缩醛、环缩酮、环邻酯、硅烷基衍生物、环碳酸盐和环硼酸盐，如亚甲基、亚乙基、亚苄基、亚异丙基、亚环己基、亚环戊基和二叔丁基亚硅烷基，并且其选自但不限于Greene和Wuts,Protecting groups in OrganicSynthesis,第三版,第201-245页中描述的那些，其通过引用被并入到本文中。
如本文所采用的术语“离去基团”单独或作为另外的基团的部分为本领域技术人员已知或对本领域技术人员显而易见，并且指可通过亲核剂从化学物质分开的原子或原子基团。实例在以下文献中给出，例如Synthesis(1982),p.85-125,表2(p.86;(该表2的最后一个条目需要修正：应为“n-C4F9S(O)2-O-nonaflat”，而不是“n-C4H9S(O)2-O-nonaflat”),Carey和Sundberg,Organische Synthese,(1995),第279-281页,表5.8；或Netscher,Recent Res.Dev.Org.Chem.,2003,7,71-83,scheme1,2,10和15及其他)。(Coenen,Fluorine-18Labeling Methods:Features and Possibilitiesof Basic Reactions,(2006),in:Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L,(eds),PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging.Springer,BerlinHeidelberg,pp.15-50,explicitly:scheme4pp.25,scheme5pp28,表4pp30,图7pp33)。
优选地，“离去基团”为Br、I或磺酸酯离去基团，包括但不限于：甲基磺酰基氧、(4-甲基苯基)磺酰基氧、三氟甲基磺酰基氧、九氟丁基磺酰基氧、(4-溴-苯基)磺酰基氧、(4-硝基-苯基)磺酰基氧、(2-硝基-苯基)磺酰基氧、(4-异丙基-苯基)磺酰基氧、(2,4,6-三异丙基-苯基)磺酰基氧、(2,4,6-三甲基-苯基)磺酰基氧、(4-叔丁基-苯基)磺酰基氧、(4-甲氧基-苯基)磺酰基氧等。
如果没有另外定义根据本发明的化合物中的手性中心或其他形式的异构体中心，本文意图涵盖所有形式的此类立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。含有手性中心的化合物可以用作外消旋体混合物或用作对映异构体富集的混合物或用作非对映异构体混合物或用作非对映异构体富集的混合物，或者可以使用公知的技术分离这些异构体混合物，并且可以单独使用个别立体异构体。在化合物可能以互变异构体形式存在的情形下，每种互变异构体形式都被认为涵盖在本发明中，无论其平衡存在还是主要以一种形式存在。
本发明的化合物的适合的盐包括矿物酸、羧酸和磺酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明的化合物的适合的盐还包括常规碱盐，诸如，例如以及优选，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，以及来源于具有1至16个碳原子的氨或有机氨基的铵盐，诸如，例如以及优选，乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、亚乙基二胺和N-甲基哌啶。
如本文所采用的术语“纯化”目的是清除诸如18F-氟化物的过量的副产物，以及浓缩并捕获反应产物。通过任何本领域技术人员已知的、适合放射性示踪物的方法，例如色谱、HPLC、固相萃取盒或固相萃取柱进行纯化。
缩写词
Figure BDA0000452869980001171
Figure BDA0000452869980001181
Figure BDA0000452869980001191
一般合成
A.谷氨酸酯骨架的烷基化
可以通过烷基化谷氨酸酯衍生物A-1合成本发明的X代表CH2的化合物，如方案1中所显示。
Figure BDA0000452869980001192
方案1谷氨酸酯骨架的烷基化(R1、R2、R3、R3、R4、A、Q、Z、L如上所述，RA2为离去基团，RA1为Z或L、Z或L的衍生物，或者随后可以转化为Z或L或者Z或L的衍生物)。
RA2充当离去基团(例如Br、I、磺酸酯)，并且RA1为Z或L、Z或L的衍生物，或者随后可以转化为Z或L或者Z或L的衍生物。
谷氨酸酯衍生物的烷基化被描述在以下文献中，例如：M.A.Brimble等,Bioorg.Med.Chem.2005,13,519-523;S.Hanessian等,J.Org.Chem.2005,70,5070-5085;S.Hanessian等,Org.Lett.2004,6,4683-4686;J.Zhang等,Tetrahedron Lett.2003,44,1413-1415。公知如果R3为氢并且R4为氨基甲酸酯类保护基团(例如Boc)，则烷基化选择性提供化合物A-3。如果使用了R3和R4的其他组合(例如R3=氢并且R4=三苯甲基)，则可以得到和通过色谱法分离A-3和A-4的混合物。
如果使用了D-谷氨酸酯结构单元A-5，则可以得到相应的D-谷氨酸酯衍生物(方案2)。
Figure BDA0000452869980001201
方案2D-谷氨酸酯骨架的烷基化(R1、R2、R3、R3、R4、A、Q、Z、L如上所述，RA2为离去基团，RA1为Z或L、Z或L的衍生物，或者随后可以转化为Z或L或者Z或L的衍生物)
通过使用溴化烯丙基来烷基化化合物A-1或A-5(如以上引用的文献中所描述)并且随后与卤代芳基/杂芳基或磺酸酯交叉耦合，然后氢化，可以得到X代表-CH2-并且A代表丙基的化合物。
B.同谷氨酸酯衍生物的合成
可以按方案3中所示合成本发明的X代表CH2-CH2的化合物。合成以用适当取代的芳烃或杂芳烃B-2烷基化磷酰基乙酸酯B-1开始，来给出磷酸酯中间物B-3。式B-2的化合物常常本领域技术人员已知并且在一些情况下可商购获得。式B-2的化合物以及对它们的制备有用的中间物的多种合成方法被描述于科学文献中，见例如Helv.Chem.Acta2002,85,3422,J.Med.Chem.1977,20,1258,Coll.Czechoslovak Chem.Comm.1948,13,289,J.Am.Chem.Soc.1958,80,2217,EP379928。
随后，在用适合的碱去质子化后，使式B-3的化合物与醛B-4反应，来给出烯烃B-5a和B-5b，其通常为双键异构体的混合物。如本领域技术人员已知的，通过标准的氧化反应，例如通过诸如戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin's periodinane)的基于超价碘的试剂，可从相应的高丝氨酸衍生物获得醛B-4。
随后例如通过催化氢化，并通过去除相应的保护基团将Z'转化为Z，将存在于B-5a和B-5b中的双键饱和。如果所述保护基团能接受氢解裂解，则这可以在一个步骤中完成化。这产生化合物B-6，其等同于式IV的化合物，但条件是：X代表亚乙基。
Figure BDA0000452869980001211
方案3式B-6的化合物的制备，其中R1、R2、R3、R4、A和Q如权利要求和本发明的说明书中所定义，并且Ra为C1-C6烷基，并且Z'代表权利要求和本发明的说明书中定义的Z，但条件是：Z'不为卤素，并且Z"代表Z的保护的形式，其中Z'中含有的羟基基团被本领域技术人员已知的以及定义中和本文中引用的参考文献中描述的适合的羟基保护基团保护，此外如果Z'为NH2，则Z"可以为硝基，作为保护的合成子。
可选地，式B-6的化合物可以从正交保护的丙二酸酯B-7开始制备，其随后可以通过反应性高丝氨酸衍生物B-8烷基化，然后用式B-2的化合物烷基化生成的产物B-9，以便给出B-10。然后，在其他羧酸酯保护基团存在下选择性裂解Rb来产生相应的单羧酸，随后将其脱羧基来给出式B-6的化合物。另外，Z"转化为Z'；最有利的是，恰当地挑选存在于Z"中的保护基团，以便能够用Rb同时裂解，例如通过氢解。本领域技术人员可容易地认可该合成途径引入不同系列的Z"-Q-A-基的优势。可以表明在两个丙二酸酯烷基化步骤中，在高丝氨酸衍生物B-8中存在的立体化学信息可以得到保留。另外，本文中使用的手性HPLC法提供了分离和表征单个立体异构体的可能性。
Figure BDA0000452869980001221
方案4可选的制备式B-6的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、A和Q如权利要求和本发明的说明书中所定义，并且其中Z'代表权利要求和本发明的说明书中定义的Z，但条件是：Z'不为卤素，并且Z"代表Z'的保护的形式，其中Z'中含有的羟基基团被本领域技术人员已知的以及定义中和本文中引用的参考文献中描述的适合的羟基保护基团保护。Rb为在存在于中间物B-10中的其他保护基团存在下可以被去除的基团。例如其他的羧基和氨基保护基团，其可以例如但不限于任选取代的苄基。
随后，可以将组成了式IV的化合物的亚集的式B-6的化合物合成为式I的化合物，如以下段落中所概述(如果Z'代表OH)，或者，如果Z’代表HO-L，通过将末端羟基基团转化为离去基团。如果所述离去基团为磺酸酯，这可以通过本领域技术人员已知的标准的磺酰化程序完成，如在适合的碱存在下，如吡啶、2,6-卢剔啶或三乙基氨基，用卤代磺酰基(诸如卤代对甲苯磺酰基)或磺酰酐处理各自的羟基化合物。如果所述离去基团为Br或I，可以通过使各自的羟基化合物，例如与三芳基膦和各自的N-卤代琥珀酰亚胺(见实施例部分)或四卤化碳反应进行转化。为了促进加工和产物纯化，三芳基膦还可以用作聚合物结合试剂。
使用以上描述的方法，可以相继通过以使式B-8'和式B-8"的化合物与式B-7的化合物反应启动合成式B-6'和B-6"的化合物(方案4-B)。
Figure BDA0000452869980001231
方案4-B式B-6'和B"的化合物的制备，其中R1、R2、R3、R4、A和Q如权利要求和本发明的说明书中所定义，并且其中Z'代表权利要求和本发明的说明书中定义的Z，但具有限制条件：Z'不为卤素，并且Z"代表Z的保护的形式，其中Z'中含有的羟基基团Z'中含有的羟基基团被本领域技术人员已知的以及定义中和本文中引用的参考文献中描述的适合的羟基保护基团保护。Rb为在存在于中间物B-10中的其他保护基团存在下可以被去除的基团，例如其他的羧基和氨基保护基团，其可以例如但不限于任选取代的苄基。
C.芳基/杂芳基-OH的烷基化
已经报道了转化羟基取代的芳基或杂芳基衍生物为它们相应的烷基芳基醚或烷基杂芳基醚的数种方法和变形(有关综述见，例如：R.C.Larock,in“Comprehensive Organic Transformations”2nd ed.,John Wiley&Sons,Inc.,New York(1999),p889)。因此，可以根据方案5通过转化羟基取代的芳基或杂芳基衍生物C-1得到本发明的L代表亚烷基-O的化合物。式C-7的化合物可以用作合成式I的化合物和式V的化合物的中间物。例如，RC1可以去保护，并且生成的游离羟基基团可以进一步转化为离去基团(使用上述方法)来给出式I的化合物，或转化为氟化物(使用上述方法)来给出式V的化合物。
Figure BDA0000452869980001241
方案5羟基取代的芳基或杂芳基衍生物的烷基化(R1、R2、R3、R4、LG、LG’、A、Q、X如上所述，RC1任选为保护的羟基。L'任选为取代的亚烷基或环亚烷基。L"代表权利要求和本发明的说明书中定义的L，条件是：L"含有至少一个氧原子，并且Q和L"间的键为Q和L'的一个氧原子间的键，并且n为1-4')
可选地，可以在本领域技术人员已知的条件下，通过使式C-1的化合物与式C-8的化合物反应得到式C-7的某些化合物(方案6)(Bull.Chem.Soc.Jpn.1967,40,4235;Chem.Lett2001,2,94;J.Org.Chem.1998,63,8554)。
Figure BDA0000452869980001251
方案6羟基取代的芳基或杂芳基衍生物C-1与式C-8的醇的反应(R1、R2、R3、R4、A、Q、X如上所述，L'任选为取代的亚烷基或环亚烷基，L"代表权利要求和本发明的说明书中定义的L，条件是：L"含有至少一个氧原子，并且Q和L"间的键为Q和L"的一个氧原子间的键。RC1任选为保护的羟基)
可选地，可以在本领域技术人员已知的条件下，通过使式C-9的化合物与式C-8的化合物反应得到式C-7的化合物(方案7)(例如，见：J.Am.Chem.Soc.2005,127,8146;J.Org.Chem.2009,74,5075:J.Am.Chem.Soc.2001,123,10770;Tetrahedron Lett.2006,47,5333;J.Med.Chem.1996,39.3837;Tetrahedron Lett.2007,48,4293)。
Figure BDA0000452869980001252
方案7芳基或杂芳基衍生物C-9与根据式C-8的醇的反应(R1、R2、R3、R4、A、Q、X如上所述，L'任选为取代的亚烷基或环亚烷基，L"代表权利要求和本发明的说明书中定义的L，条件是：L"含有至少一个氧原子，并且Q和L"间的键为Q和L"的一个氧原子间的键。RC1任选为保护的羟基)
D.芳基/杂芳基-NH 2 的烷基化
如本领域技术人员已知的，例如通过使用化合物C-2或C-4烷基化，或通过使用化合物D-4还原氨化，可以通过转化苯胺衍生物D-1得到L代表亚烷基-NH的化合物(方案8)。
Figure BDA0000452869980001261
方案8苯胺衍生物的烷基化(R1、R2、R3、R4、LG、LG'、A、Q、X如上所述)
E.烷基芳基衍生物和结构单元的合成
可以根据方案9，在文献中和本领域技术人员已知的条件下，通过使式C-9的化合物与式E-1的适合的烯烃(见例如Synthesis2005,20,3589)、式E-3的炔烃(见例如Organic Lett.2002,4,1411;J.Org.Chem.2003,68,3327)、式E-5的链烯基金属种类(见例如Collect.Czech.Chem.Commun.2000,65,434;Organic Lett.2000,2,565;SYNLETT2002,7,1137;Tetrahedron Lett.1992,33,6139;Tetrahedron Lett.2002.43,4935)或式E-6的烷基金属种类(见例如Tetrahedron Lett.1994,35,1177;Liebigs Ann.Chem.1991,3,295;Bull.Chem.Soc.Jpn.1997,70,437;Tetrahedron1998,54,197;Tetrahedron Lett.1999,40,197;Tetrahedron Lett.2004,45,2467)反应合成本发明的L代表亚烷基或取代的亚烷基的化合物(其中金属包括但不限于：Sn、Si、Mg、Zn和B，这些金属以它们适合的氧化状态，以及被适合的配体进一步取代的状态存在，取代是为了促进方案9和以上引用的参考文献中描述的交叉耦合反应)。可以通过本领域技术人员已知的方法，将式E-2、E-4和E-7的化合物进一步合成为式I的化合物和式V的化合物。在式E-2和E-4的化合物的情形下，可以，例如通过氢解将非芳族双键和三键饱和。如果相应地选择保护基团(例如苄基保护基团)，这还可以对RC1羟基去保护，在其他情况下，可以在之前或之后通过其他方式去保护(例如使用TBAF，如果为基于硅的保护基团)。E-7的RC1羟基基团的去保护可以类似地完成。在一些情形下，还可以使用包含未保护的羟基的相应的结构单元。可以通过上述方法将式E-7的化合物的异源的(so-derived)游离羟基转化为适合的离去基团，来给出式I的化合物，或转化为氟化物来给出式V的化合物。
方案9芳基或杂芳基衍生物C-9与烯烃、炔烃、链烯烃金属衍生物和烷基金属衍生物的反应(R1、R2、R3、R4、A、Q、X、LG'如上所述，L'任选为取代的亚烷基或环亚烷基，L′"代表权利要求和本发明的说明书中定义的L，条件是：Q和L′"Q间的键为Q和L′"的一个碳原子间的键，RC1任选为保护的羟基，M*为处于合适氧化状态的金属原子，并且可以被适合的配体进一步取代)。
可选地，可以以与描述的与式C-9的化合物的反应相同的方式将式E-1、E-3、E-5和E-6的化合物用于与式E-8的化合物的反应(方案10)。可以，例如通过氢解使非芳族双键和三键饱和。A'可以转化为A-RA2。例如，如果A'任选为保护的羟基烷基，则羟基基团的去保护和随后转化为卤化物或磺酸酯生产式E-10或E-13的化合物，其可以以与式A-2和B-2的化合物相同的方式用于各自的实施例中。
方案10芳基或杂芳基衍生物E-8与烯烃、炔烃、链烯烃金属衍生物和烷基金属衍生物的反应(A、Q,、LG'、L'、RC1、RA2、M*如上所述。A'为可以通过本领域技术人员已知的方法转化为A-RA2的残基)。
F.磺酸盐的合成
通式I的18F-烷基化合物的前体为，例如：对甲苯磺酸酯、对溴代苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯(triflates)、九氟丁磺酸酯(nonaflates)等，其可以根据本领域已知的方法从各自的羟基化合物合成(J.March,Advanced Organic Chemistry,4th ed.1992,John Wiley&Sons,pp352ff)。另外的方法在实施例5和7中描述，并且包括通过适合的二(对甲苯磺酸酯)等，例如TsO-(CH2)n-OTs合成。
通式I的18F-烷基化合物的其他前体为，例如碘化物和溴化物等，其转化为各自的氟化物也为本领域已知(J.March,见上文)。
G. 18 F氟化
可以以多种方式、使用本领域技术人员可获得的文献和数据库中描述的已知方法完成本发明的18F标记的化合物的放射合成。
更具体来说，可以从方案11中概述的I开始合成本发明的通式II和III的化合物。此类亲核氟化为本领域技术人员已知并且还被描述于文献中，对于其中的综述和引用的文献见例如Cai等,Eur.J.Org.Chem.,2008,2853;Ametamey等,Chem.Rev.,2008,108,1501,Miller等,Angew.Chem.Int.Ed.2008.47,8998。
Figure BDA0000452869980001291
方案1118F-标记的式III的化合物的合成(R1、R2、R3、R4、LG、A、Q、X、Z如上所述)
另外，可以通过转化式IV的化合物得到本发明的通式II和III的L为“亚烷基-O”或“亚烷基-NH”的化合物，其中Z为具有18F标记的结构单元(例如18F-亚烷基-LG)的OH或NH2。此类18F标记的结构单元可以为溴-[18F]氟代甲烷(18F-CH2-Br)。可以通过使二溴甲烷与[18F]氟源反应合成18F-CH2-Br。
H. 19 F氟化
以与描述的式II和III的18F标记的化合物相似的方式，可以在一个或多个提供式VI的19F化合物的步骤中，通过式I的分子的亲核氟化以及随后的保护基团的去除得到式V的19F衍生物(方案12)。
可选地，可以通过羟基基团的氟化、通过本领域技术人员已知的方法从中间物H-1开始将本发明的通式V和VI的19F取代的化合物合成为式V的化合物。
另外，可以通过转化式IV的化合物，得到本发明的通式V和VI的L为“亚烷基-O”或“亚烷基-NH”的化合物，其中Z为具有含F的结构单元(例如F-亚烷基-LG)的OH或NH2。
Figure BDA0000452869980001301
方案12式V和VI的19F衍生物的合成(R1、R2、R3、R4、LG、A、Q、X、Z如上所述)。
对本领域技术人员显而易见的是，可以根据上文和实施例中的一般描述从不同结构单元(诸如L-氨基酸衍生物或D-氨基酸衍生物或L/D混合物)开始合成多种不同的立体异构体。
HPLC方法
除非另有说明，在包含以下的HPLC装置上进行制备型HPLC：Labomatic HD-3000HPLC梯度泵、125x30mm Chromatorex C-18柱、标准UV检测器和Labomatic Labocol Vario-2000部分收集其。流速通常为150mL/分钟，并且总梯度时间在7分钟内。
方法A：
柱：Chromatorex C-1810μm,125x30mm
洗脱液：A:0.1%HCOOH水溶液,B:MeCN,
梯度：A35%/B65%→B100%
方法B：
柱：Chromatorex C-1810μm,125x30mm
洗脱液：A:0.1%HCOOH水溶液,B:MeCN,
梯度：A90%I B10%→A50%/B50%
方法C：
柱：Chromatorex C-1810μm.125x30mm
洗脱液：A:0.1%HCOOH水溶液,B:MeCN,
梯度：A70%/B30%→A30%/B70%
方法D：
柱：Chromatorex C-1810μm,125x30mm
洗脱液：A:0.1%HCOOH水溶液,B:MeCN,
梯度：A60%/B40%→A20%/B80%
方法E：
柱：Chromatorex C-1810μm,125x30mm
洗脱液：A:0.1%HCOOH水溶液,B:MeCN,
梯度：A75%/B25%→A99%/B1%
分析HPLC法
分析HPLC用于测定18F标记的衍生物的放射性化学纯度。对应的19F衍生物用于识别特性。
分析HPLC系统1：
HPLC泵：Agilent1200,Bin Pump SL G1315B
UV检测器：Agilent1200,DAD SL G1315C
放射活性检测器：Raytest Gabi
分析HPLC系统2:
HPLC泵：Agilent1100,Bin Pump G1312A
UV检测器：Agilent1100,DAD G1315B
放射活性检测器：Raytest Gabi
分析HPLC法C：
柱：ACE3C18,4.6x50mm,3μm,100A
洗脱液：A:水+0.1%TFA;B:乙腈+0.1%TFA
流速：2mL/min
梯度:0:00-01:00min5%B,01:00-04:00min5-95%B,04:00-04:20min95-100%B,04:20-05:50min100%B,05:00-06:00min100-5%B,06:00-07:00min5%B
分析HPLC法D：
柱：Chromolith SpeedROD,50*4.6mm,RP-18e,Merck
洗脱液：A:0.01M Na2HPO4(pH7.4);B:乙腈
流速：2mL/min
梯度：00:00-02:00min0%B,02:00-07:00min0-95%B,07:00-07:20min95-100%B,07:20-08:50min100%B,08:50-09:00min100-0%B,09:00-10:50min0%B
分析HPLC法E：
柱：ACE3C18,4.6x50mm,3μm,100A
洗脱液：A:水+0.1%TFA;B:乙腈+0.1%TFA
流速：2mL/min
梯度：00:00-02:00min5%B,02:00-07:00min5-95%B,07:00-07:20min95-100%B,07:20-08:50min100%B,08:50-09:00min100-5%B,09:00-10:50min5%B
分析HPLC法F：
柱：Hypercarb,100x4.6mm,7μm,Thermo Scientific
洗脱液：A:水+0.1%TFA;B:乙腈+0.1%TFA
流速：2mL/min
梯度：00:00-07:00min5-95%B,07:00-07:20min95-100%B,07:20-08:50min100%B,08:50-09:00min100-5%B,09:00-12:00min5%B
分析HPLC法G——柱前衍生法：
柱：Luna5μC18,250x4.6mm,5μm,Phenomenex
洗脱液：Na2HPO4缓冲液0.04M pH7.8;B:乙腈/甲醇/水45/45/10
流速：1.5mL/min
梯度：00:00-30:00min10-50%B,30:00-31:00min50-100%B,31:00-34:00min100%B,34:00-35:00min100-10%B,35:00-37:00min10%B
柱前衍生：20μL样品+20μL硼酸盐缓冲液(Agilent)+20μL OPA
试剂(Agilent)
分析HPLC法H：
柱：ACE3C18,4.6x50mm,3μm,100A
洗脱液：A:水+0.1%TFA;B:乙腈+0.1%TFA
流速：2mL/min
梯度：00:00-10:00min5-30%B,10:00-10:50min30-100%B,10:50-12:00min100%B,12:00-12:50min100-5%B,12:50-14:00min5%B
分析HPLC法I：
柱：ACE3C18,4.6x50mm,3μm,100A
洗脱液：A:水+0.1%TFA;B:乙腈+0.1%TFA
流速：2mL/min
梯度：00:00-07:00min5-95%B,07:00-08:00min95-100%B,08:00-08:80min100%B,08:80-09:00min100-5%B,09:00-11:00min5%B
手性分析HPLC法
除非另有说明，在1.0mL/min的低速下并且在室温下使用色谱柱进行手性分析HPLC。分析物装载通常为适合的溶剂中的5μL的1.0mg/mL溶液。对于其他细节，读者可参考个别方法。
手性HPLC法c1：
系统：Waters:Alliance2695,DAD996,ESA:Corona
柱：Chiralpak AD-H5μm150x4.6mm
洗脱液：己烷/乙醇90:10等度
检测：DAD210nm
手性HPLC法c2：
系统：Waters:Alliance2695,DAD996,ESA:Corona
柱：Chiralpak IA5μm150x4.6mm
洗脱液：己烷/乙醇95:5等度
检测：DAD210nm
手性HPLC法c3：
系统：Dionex:Pump680,ASI100,Knauer:UV-Detector K-2501
柱：Chiralpak AD-H5μm150x4.6mm
洗脱液：己烷/异丙醇80:20+0.1%HCOOH等度
检测器：UV210nm
手性HPLC法c4：
系统：Dionex:Pump680,ASI100,Waters:UV-Detector2487
柱：Chiralpak AD-H5μm150x4.6mm
洗脱液：己烷/异丙醇85:15+0.1%二乙基胺等度
检测：DAD220nm
手性HPLC法c5：
系统：Dionex:Pump680,ASI100,Waters:UV-Detector2487
柱：Chiralpak AD-H5μm150x4.6mm
洗脱液：己烷/异丙醇80:20+0.1%二乙基胺等度
检测：DAD220nm
如以下实施例中使用的短语“水(pH2)”，指pH值为2的稀释盐酸。
实施例
化学实施例
实施例1
(4S)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001351
a)二叔丁基(4S)-4-[4-(苄基氧)苄基]-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001352
将6.0g(16.7mmol)的二叔丁基Boc-谷氨酸酯(Journal of PeptideResearch(2001),58,338)溶于50mL的四氢呋喃中并冷却至-70℃。在该温度下，在90min的时间内逐滴加入1M溶于四氢呋喃的36.7mL(36.7mmol)的二(三甲基硅烷基)胺锂溶液，并在-70℃下将混合物再搅拌2小时。随后逐滴加入13.88g(50mmol)溶于40mL的四氢呋喃的溴化4-(苄基氧)苄基(Helvetica Chimica Acta,2002,85,3422)，在该温度下保持2h后去除冷却浴，并加入90mL的2N盐酸水溶液和500mL的二氯甲烷。分离有机相，用水洗涤直至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，并浓缩滤液。以这种方式在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度对得到的粗产物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：3.44g(37.1%)
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.31(s,9H),1.44-1.57(m,18H),1.87(t,2H),2.61(m,1H),2.78-2.81(m,2H),4.14-4.20(m,1H),4.89(d,1H),5.04(s,2H),6.87(d,2H),7.08(d,2H),7.37-7.44(m,5H)。
ESI+m/z556(M+H)。
b)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟基苄基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001361
将3.3g(5.94mmol)的二叔丁基(4S)-4-[4-(苄基氧)苄基]-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯溶于200ml的甲醇中，并在氩气氛下，加入钯(10%，在炭上)，并在室温下将悬浮液氢化过夜。过滤反应混合物，蒸发溶剂，并在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度对残留物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：2.07g(74.9%)
1H-NMR(600MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.33(s,9H),1.44(m,18H),1.88(t,2H),2.61(m,1H),2.74-2.83(m,2H),4.15-4.21(m,1H),4.89(d,1H),5.08(s,1H),6.72(d,2H),7.03(d,2H)。
ESI+m/z466(M+H)。
c)(4S)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001362
向溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺的315mg(0.68mmol)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟基苄基)-L-谷氨酸酯中加入206mg(1.5mmol)的粉末状碳酸钾和104mg(0.81mmol)的1-溴-2-氟乙烷，并将产生的悬浮液在60℃下搅拌5h，并在室温下过夜。随后过滤反应混合物，蒸发掉溶剂，并在乙酸乙酯和水中提取残留物。分离有机相，用水洗涤直至中性，在硫酸钠上干燥并固定，并在真空下浓缩滤液。二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯得到为粗产物(110mg,32.6%)并且不经过进一步纯化去保护化：加入3mL的三氟乙酸到含油残留物中，并在室温下将溶液搅拌2天。蒸发掉过量的三氟乙酸并在四氢呋喃中将残留物提取3次，随后进行蒸发。使用水/乙腈梯度在C-18反相硅胶上对生成的油进行色谱分析，合并并浓缩适合的部分。
产量：25mg(41.8%)
1H-NMR(400MHz,二甲基甲酰胺-d7):δ[ppm]=1.90-1.94(m,2H),2.54-2.56(m,1H),3.00-3.03(m,2H),3.82-3.87(m,1H),4.22-4.31(m,2H),4.80(dt,2H),6.90(d,2H),7.17(d,2H)。
ESI+m/z300(M+H)。
实施例2
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苄基}-L- 谷氨酸酯
将二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟基苄基)-L-谷氨酸酯(90mg,0.19mmol)、1,2-乙二醇-二(4-甲基苯磺酸酯)(358mg,0.97mmol)和碳酸铯(189mg,0.580mmol)溶于9mL N,N-二甲基甲酰胺中，并在室温下将溶液搅拌16h。加入另外的200mg的碳酸铯，并将混合物再搅拌4h。随后将反应物倒入1N盐酸水溶液(50mL)中，并用二氯乙烷萃取(3x75mL)。在硫酸镁上干燥合并的有机相并在真空下浓缩。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化粗产物，并合并和浓缩适合的部分。
产量：90mg(70.1%)
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.31(s,9H),1.42-1.43(m,9H),1.43(s,9H),1.85(t,2H),2.44(s,3H),2.59(quin,1H),2.70-2.85(m,2H),4.06-4.12(m,3H),4.29-4.37(m,2H),4.88(d,1H),6.63-6.71(m,2H),7.01-7.08(m,2H),7.30-7.37(m,2H),7.77-7.84(m,2H)。
ESI+m/z664.6(M+H)。
实施例3
4-[4-(2-[ 18 F]氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001381
将[18F]氟化物(3138MBq)固定在先已设定好条件的QMA盒上(SepPak Light.Accel I Plus QMA,Waters)。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物质洗脱到反应瓶中。在温和的氮气流、在120℃下干燥混合物。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg的二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧]苄基}-L-谷氨酸酯加入到干燥残留物中。将生成的混合物在100℃搅拌10min。室温下冷却5min后，加入2M HCI(1mL)，并在120℃下将混合物搅拌13min。用水(pH2)将粗产物稀释至多达30mL，并使其通过两个先已设定好条件的Strata-X-C盒(Phenomenex)。用50mL水(pH2)和50mL乙醇洗涤盒。用5mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O；6g NaCl溶于1L水中)洗脱782MBq(43%d.c.)4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸([18F]-1)。放射化学纯度测定为>95%(tR=3.5min,分析HPLC法D)。
实施例4
(4S)-4-[4-(3-氟丙氧基)苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001382
a)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-{3-氟丙氧基)苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001391
向溶于9ml N,N-二甲基甲酰胺的93mg(0.20mmol)的二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟基苄基)-L-谷氨酸酯(实施例1b)中加入60.7mg(0.44mmol)的粉末状碳酸钾和45mg(0.24mmol)的1-碘-3-氟丙烷(ABCR GmbH,Germany)，并在60℃下将生成的悬浮液搅拌5h，并在室温下过夜。随后过滤反应混合物，蒸发掉溶剂，并在乙酸乙酯和水中提取残留物。分离有机相，用水洗涤直至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，并在真空下浓缩滤液。在硅胶上使用二氯乙烷/甲醇梯度对以这种方式得到的粗产物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：96mg(91.4%)
1H-NMR(500MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.33(s,9H),1.44(s,18H),1.87(m,2H),2.09-2.22(m,2H),2.56-2.66(m,1H),2.80(d,2H),4.06(t,2H),4.18(m,1H),4.64(m,2H),4.87(d,1H),6.80(d,2H),7.08(d,2H)。
ESI+m/z526(M+H)。
b)(4S)-4-[4-(3-氟丙氧基)苄基]-L-谷氨酸
在2mL的三氟乙酸和1mL的甲氧基苯中提取60mg(0.11mmol)的二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-氟丙氧基)-苄基]-L-谷氨酸酯，并在室温下搅拌过夜。蒸发掉过量的三氟乙酸，并在四氢呋喃中将残留物提取三次，随后进行蒸发。在C-18反相硅胶上使用水/乙腈梯度对生成的油进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：15mg(40.7%)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.56-1.71(m,2H),2.01-2.15(m,2H),2.44-2.49(m,2H),2.66-2.75(m,2H),2.90(m,2H),3.32-3.38(m,1H),4.02(t,2H),4.59(m,2H),6.83(d,2H),7.08(d,2H)。
ESI+m/z314(M+H)。
实施例5
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-(对甲苯磺酰基)丙氧基]苄基}-L-谷 氨酸酯
Figure BDA0000452869980001401
向溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺的100mg(0.22mmol)的二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟基苄基)-L-谷氨酸酯(实施例1b)中加入210mg(0.64mmol)的碳酸铯和413mg(1.07mmol)的1,3-丙二醇二对甲苯磺酸酯(Aldrich)，并在室温下将生成的悬浮液搅拌过夜。随后将反应混合物过滤，蒸发掉溶剂，并在二氯乙烷和1M盐酸中提取残留物。分离有机相，用水洗涤直至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，并在真空下浓缩滤液。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度对以这种方式得到的粗产物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：87mg(56.8%)
1H-NMR(500MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.33(s,9H),1.44(d,18H),1.87(t,2H),2.10(m,2H),2.40(s,3H),2.57-2.65(m,1H),2.74-2.84(m,2H),3.92(t,2H),4.15-4.26(m,3H),4.88(d,1H),6.67(d,2H),7.05(d,2H),7.27(d,2H),7.76(d,2H)。
ESI+m/z678(M+H)。
实施例6
4-[4-(3-[ 18 F]氟丙氧基)苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001411
将[18F]氟化物(3055MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和的氮气流、在120℃下干燥混合物。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg的二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙氧]苄基}-L-谷氨酸酯加入到干燥残留物中。100℃下将生成的混合物搅拌10min。室温下冷却5min后，加入2M HCI(1mL)，并在120℃下将混合物搅拌10min。用水(pH2)将粗产物稀释至多达30mL，并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(Phenomenex)。用30mL水(pH2)和40mL乙醇洗涤盒。用5mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O；6g NaCl溶于1L水中)洗脱1216MBq(63%d.c.)4-[4-(3-[18F]氟丙氧基)苄基]-L-谷氨酸([18F]-4)。放射化学纯度测定为>95%(tR=3.9min,分析HPLC法D)。
实施例7
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]氨基}苄 基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001412
a)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-硝基苄基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001413
将5.0g(13.9mmol)的二叔丁基Boc-谷氨酸酯(Journal of PeptideResearch(2001),58,338)溶于30mL的四氢呋喃中，并冷却至-70℃。在85分钟内、在该温度下逐滴加入溶于四氢呋喃的30.6mL(30.6mmol)的1M二(三甲基硅烷基)胺锂溶液，并在-70℃下将混合物再搅拌2小时。随后逐滴加入溶于30mL四氢呋喃的9.0g(41.7mmol)的溴化4-硝基苄基，并在该温度下保持1.5h后去除冷却浴，并加入100mL的2N盐酸水溶液和450mL的二氯乙烷。分离有机相，用水(3x150mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤，并浓缩滤液。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度对以这种方式得到的粗产物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：2.56g(33.5%)
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.29(s,9H),1.43-1.52(m,18H),1.87-1.97(m,2H),2.60-2.71(m,1H),2.86-2.97(m,1H),3.04-3.15(m,1H),4.24-4.33(m,1H),4.96(d,1H),7.39(d,2H),8.14(d,2H)。
ESI+m/z495(M+H)。
b)二叔丁基(4S)-4-(4-氨基苄基)-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯
向溶于50ml甲醇的2.35g(4.3mmol)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-硝基苄基)-L-谷氨酸酯，并在氩气氛下加入钯(10%，在炭上)，并在室温下将悬浮物氢化过夜。过滤反应混合物，蒸发掉溶剂，并在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度对残留物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：1.84g(90.8%)
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.34(s,9H),1.39-1.49(m,18H),1.80-1.91(m,2H),2.55-2.64(m,1H),2.69-2.78(m,H),3.57(br.s,2H),4.11-4.21(m,1H),4.86(d,1H),6.58(d,2H),6.96(d,2H)。
ESI+m/z465(M+H)。
c)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]氨基}-苄基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001431
向溶于12ml N,N-二甲基甲酰胺的230mg(0.5mmol)的二叔丁基(4S)-4-(4-氨基苄基)-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯中加入138mg(1.0mmol)的碳酸钾和385mg(1.0mmol)的1,3-丙二醇二对甲苯磺酸酯(Aldrich)，并在100℃下、在微波炉中将生成的悬浮液加热1h。随后过滤反应混合物，蒸发掉溶剂，并在二氯乙烷中提取残留物。在
Figure BDA0000452869980001433
SNAP cartridgeKP-NH上，使用己烷/乙酸乙酯梯度对以这种方式得到的粗产物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：6mg(1.8%)
1H-NMR(500MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.34(s,9H),1.44(s,18H),1.83-1.94(m,5H),2.45(s,3H),2.57-2.60(m,1H),2.72-2.75(m,2H),3.16-3.20(m,2H),4.12-4.16(m,3H),4.86(d,1H),6.43(d,2H),6.95(d,2H),7.33(d,2H),7.80(d,2H)。
ESI+m/z677(M+H)。
实施例8
4-{4-[(3-[ 18 F]氟丙基)氨基]苄基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001432
将[18F]氟化物(2900MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accell Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水中)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流、在120℃下干燥混合物。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈中的5mg的二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]氨基}苄基)-L-谷氨酸酯加入到干燥的残留物中。在100℃下将生成的混合物搅拌10min。室温下冷却5min后，加入2M HCI(1mL)，并在120℃下将混合物搅拌10min。用水将粗产物稀释至多达5mL，并通过半制备型HPLC纯化(ACE5C18,250x10mm;5%-30%乙腈水溶液+0.1%TFA，超过20min)。收集≈10:50min处的产物部分，用水(pH2)稀释至20mL，并使其通过SCX盒(Strata-X-C200mg，Phenomenex)。用乙醇(20mL)洗涤盒，并用5mL磷酸盐缓冲液洗脱产物(7g Na2HPO4·2H2O；6g NaCl溶于1L H2O中)。得到67MBq(4%d.c.)4-{4-[(3-[18F]氟丙基)氨基]苄基}-L-谷氨酸([18F]-8)。放射化学纯度测定为>95%(tR=1.7min,分析HPLC法C)。
实施例9
4-[4-(3-氟丙基)苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001441
a)3-(4-溴代苯基)丙-1-醇
Figure BDA0000452869980001442
将3-(4-溴代苯基)丙酸(Aldrich)(12.25g,53.48mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，并将该溶液缓慢加入到溶于四氢呋喃(100mL)的氢化铝锂(1.22g,32.09mmol)中。将反应液搅拌3h，随后加入150mL1N碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(3x150mL)萃取该混合物，并在硫酸镁上干燥有机相，并在真空下浓缩。粗产物不经过纯化直接使用。
产量：5.77g(50.2%)
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.59(br.s.,1H),1.79-1.96(m,2H),2.57-2.74(m,2H),3.67(t,2H),7.02-7.15(m,2H),7.36-7.47(m,2H)。
b)苄基3-(4-溴代苯基)丙基醚
Figure BDA0000452869980001451
将3-(4-溴代苯基)丙-1-醇(5.77g,26.83mmol)与二氯乙烷(30mL)及水(30mL)混合，随后加入溴化苄基(6.88g,40.24mmol)、四正丁基铵氢磺酸酯(0.46g,1.34mmol)和氢氧化钠(5.37g,134.17mmol)。将混合物搅拌过夜，用二氯乙烷萃取几次，并在硫酸镁上干燥合并的有机相，并在真空下浓缩。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化粗产物，并合并和浓缩适合的部分。
产量：3.59g(43.9%)
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.80-2.04(m,2H),2.69(t,2H),3.48(t,2H).4.51(s,2H),7.06(d,2H),7.32-7.47(m,7H)。
c)4-[3-{苄基氧)丙基]苯甲醛
Figure BDA0000452869980001452
在-75℃、在氩气氛下，向溶于四氢呋喃(32mL)的苄基3-(4-溴代苯基)丙基醚(3.59g,11.77mmol)的溶液中加入正丁基锂(1.6M溶于己烷,8.83mL)。将溶液搅拌15min，并逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺(1.09mL,14.13mmol)。将反应液再搅拌30min，随后升温至室温，用氯化铵水溶液淬灭，用叔丁基甲基醚萃取，并在真空下浓缩。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化粗产物，并合并和浓缩适合的部分。
产量：1.86g(62.1%)
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.89-2.04(m,2H),2.75-2.90(m,2H),3.50(t,2H),4.52(s,2H),7.29-7.43(m,7H),7.80(d,2H),9.98(s,1H)。
d)4-[3-{苄基氧)丙基]苄基乙醇
Figure BDA0000452869980001453
在室温下，向溶于乙醇(28mL)的4-[3-(苄基氧)丙基]苯甲醛(1.86g,7.31mmol)中，缓慢加入硼氢化钠(83mg,2.19mmol)。将混合物搅拌1h。加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取混合物，在硫酸镁上干燥，并在真空下浓缩。粗产物不经过纯化直接使用。
产量：2.12g(113.2%)
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.67(br.s,1H),1.87-2.02(m,2H),2.66-2.81(m,2H).3.50(t,2H),4.52(s,2H),4.67(s,2H),7.13-7.23(m.2H),7.27-7.34(m,3H),7.34-7.42(m,4H)。
e)苄基3-[4-(溴代甲基)苯基]丙基醚
Figure BDA0000452869980001461
将{4-[3-(苄基氧)丙基]苄基乙醇(1.86g,7.31mmol)溶于82mL二氯乙烷中。将溶液冷却至0℃。将3.25g(12.41mmol)三苯基膦和4.11g(12.41mmol)四溴化碳加入到溶液中。去除冰浴并将反应液搅拌1h。在真空下浓缩溶液，向残留物中加入叔丁基甲基醚(100mL)，并在-20℃下将混合物搅拌30min。过滤混合物并在真空下浓缩滤液。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化粗产物，并合并和浓缩适合的部分。
产量：1.75g(75%)
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.86-2.01(m,2H),2.73(t,2H),3.50(t,2H),4.50(s,2H),4.52(s,2H),7.16(d,2H),7.28-7.42(m,7H)。
f)二叔丁基(4S)-4-{4-[3-(苄基氧)丙基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001462
在-78℃下向溶于四氢呋喃(18mL)的1.08g(3.38mmol)二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯溶液中，逐滴加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷-2-锂(1.0M溶于四氢呋喃,6.20mL)。将溶液搅拌2h，随后缓慢加入溶于5mL四氢呋喃的1-[3-(苄基氧)丙基]-4-(溴甲基)苯(1.01g,2.82mmol)。将反应液再搅拌2h，随后通过加入10mL的2N盐酸水溶液淬灭。将混合物升温至室温，倒入10mL1N盐酸水溶液，并用二氯乙烷(3x30mL)萃取。在硫酸镁上干燥有机相，并在真空下浓缩。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化粗产物，并合并和浓缩适合的部分。
产量：1.36g(67.3%)
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.31(s,9H),1.44(s,9H),1.45(s,9H),1.82-1.98(m,4H),2.60-2.75(m,3H),2.77-2.89(m,2H),3.49(t,2H),4.07-4.27(m,1H),4.51(s,2H),4.89(d,1H),7.08(s,4H),7.28-7.45(m,5H)。
ESI+m/z598.5(M+H)。
g)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-羟基丙基)苄基]-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001471
向溶于17mL的甲醇的690mg(1.15mmol)二叔丁基(4S)-4-{4-[3-(苄基氧)丙基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯溶液中，加入钯(10%，在炭上)，并在室温、在氢气氛下将悬浮液搅拌过夜。在硅藻土上过滤混合物，并蒸发掉溶剂。剩余的物质不经过纯化直接使用。
产量：563mg(96.1%)
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.31(s,9H),1.44(s,9H),1.45(s,9H),1.81-1.95(m,4H),2.62-2.73(m,3H),2.83(dd,2H),3.67(t,2H),4.04-4.28(m,1H),4.89(d,1H),7.09(s,4H)。
ESI+m/z508.4(M+H)。
h)二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4-{3-氟丙基)苄基]-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001472
将二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]苄基}-L-谷氨酸酯(见实施例10)(100mg,0.15mmol)溶于1ml乙腈中，并加入四正丁基铵四(叔丁基乙醇)配位的氟化物(Angew.Chem.2008,120,8532-8534)(169mg,0.30mmol)。70℃下将混合物搅拌2h。加入另外的169mg的氟源，并在70℃下将反应液进一步搅拌1.5h。冷却至室温后，将混合物倒入水(10ml)中，并用叔丁基甲基醚(3x10ml)萃取。在硫酸镁上干燥有机相，并在真空下浓缩。在反相(RP-18)柱上用乙腈/水梯度纯化残留物。收集适合的部分，减压下蒸发掉乙腈，并冻干剩余的水溶液。
产量：50mg(64.9%)(非对映异构体的混合物)
ESI+m/z510.6(M+H)
i)4-[4-(3-氟丙基)苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001481
将二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-氟丙基)苄基]谷氨酸酯(50mg,0.10mmol)溶于3ml三氟乙酸中，并在室温下搅拌1d。随后，加入5ml甲苯，并在在真空下浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化产物。收集适合的部分，减压下蒸发掉乙腈，并冻干剩余的水溶液。
产量：9.8mg(32.3%)(非对映异构体的混合物)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.64-1.83(m,1.66H),1.84-2.00(m,2H),2.03-2.12(m,0.31H),2.54-2.67(m,2.61H),2.77-2.96(m,2.36H),3.57(dd,0.8H),3.61-3.68(m,0.4H),4.44(dt,2H,J(H,F)=47.4Hz),7.00-7.25(m,4H)。
ESI+m/z298.4(M+H)。
实施例10
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-(对甲苯磺酰基)丙基]苄基}-L-谷氨 酸酯
Figure BDA0000452869980001482
将二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-羟基丙基)苄基]-L-谷氨酸酯(514mg,1.01mmol)溶于吡啶(25mL)中，并在0℃下缓慢加入对甲苯磺酸酐(Aldrich)(661mg,2.03mmol)。将反应液搅拌2h，随后倒入25mL1N盐酸水溶液中。用叔丁基甲基醚(3x50mL)萃取混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，并在真空下浓缩。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度对粗产物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。在反相(RP-18)HPLC柱上用乙腈/水梯度再纯化产物。收集适合的部分，减压下蒸发掉乙腈，并冻干剩余的水溶液。
产量：179mg(26.7%)
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.30(s,9H),1.44(s,9H),1.45(s,9H),1.81-1.99(m,4H),2.47(s,3H),2.56-2.69(m,3H),2.73-2.91(m,2H),4.03(t,2H),4.11-4.32(m,1H),4.89(d,1H),6.97(d,2H),7.05(d,2H),7.36(d,2H),7.80(d,2H)。
ESI+m/z662.6(M+H)
实施例11
4-[4-(3-[ 18 F]氟丙基)苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001491
将[18F]氟化物(2837MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accell Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶种。在温和氮气流、在120℃下干燥混合物。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg的对甲苯磺酸二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]苄基}-L-谷氨酸酯加入到干燥残留物中。100℃下将生成的混合物搅拌10min。室温下冷却5min后，加入2M HCI(1mL)，并在120℃下将混合物搅拌10min。用水(pH2)将粗产物稀释至30mL，并使其先已确定条件的Strata-X-C盒(Phenomenex)。用30mL水(pH2)和40mL乙醇洗涤盒。用5mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCl溶于1L水中)洗脱940MBq(50%d.c.)4-[4-(3-[18F]氟丙基)苄基]-L-谷氨酸([18F]-9)。放射化学纯度测定为>95%(tR=2.9min,分析HPLC法E)。
实施例12
(2S)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苄基]己二酸
Figure BDA0000452869980001501
a)叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-氧丁酸酯
Figure BDA0000452869980001502
室温下，向溶于二氯乙烷(50mL)的1.10g(4.0mmol)叔丁基N-(叔丁氧羰基)-L-高丝氨酸酯(根据J.Org.Chem.1988,53,1900-1903制备)溶液中加入吡啶(0.97mL,12.0mmol)，随后加入2.55g Dess Martin periodinane(6.0mmol)。用乙酸乙酯(40mL)稀释前，室温下将混合物搅拌90min。用10%硫代硫酸钠水溶液、饱和重碳酸钠水溶液和卤水洗涤混合物。在硫酸钠上干燥有机层，随后蒸发。粗产物(1.09g,定量产量)不经过进一步纯化立即使用。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.45(s br,9H),1.46(s,9H),2.88-3.10(m,2H),4.42-4.55(m,1H),5.27-5.46(m,1H),9.74(s,1H)。
b)叔丁基3-[4-(苄基氧)苯基]-2-(二甲氧基磷酰基)丙酸酯
Figure BDA0000452869980001511
室温下，向溶于无水四氢呋喃(100mL)的1.71g氢化钠(50%溶于油中,35.7mmol)的悬浮液中，加入溶于无水四氢呋喃(25mL)的8.0g叔丁基P,P-二甲基磷酸乙酯(35.7mmol)溶液，并在室温下将生成的混合物搅拌1h。随后，加入溶于四氢呋喃(25mL)的4.95g溴化4-苄基氧苄基的溶液(17.8mmol;根据Helv.Chim.Acta,2002,85,3422制备)，并在室温下将混合物搅拌过夜。随后加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，室温下将混合物再搅拌20分钟，并用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥有机层并蒸发。硅胶(2.5%→50%乙酸乙酯溶于己烷)上的柱层析给出1.48g(基于溴化4-苄基氧苄基为20%产率)的目标化合物。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.34(s,9H),3.06-3.22(m,3H),3.81(s br,3H),3.83(s br,3H),5.05(s,2H),6.89(d,2H),7.13(d,2H),7.29-7.45(m,5H)。
ESI+m/z365(M+H-C4H8,m/z(M+H)421,m/z(M+NH4)438。
c)二叔丁基(E)-(S)-2-[4-(苄基氧)苄基]-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己-2-烯二酸酯和二叔丁基(Z)-(S)-2-[4-(苄基氧)苄基]-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己-2-烯二酸酯
Figure BDA0000452869980001512
0℃下，向溶于无水四氢呋喃(30mL)的169mg的氢化钠(60%溶于油中，4.22mmol)的悬浮液中，加入溶于无水四氢呋喃(20mL)的1.48g的叔丁基3-[4-(苄基氧)苯基]-2-(二甲氧基磷酰基)丙酸酯(3.52mmol)溶液。0℃下将混合物搅拌15分钟，随后同样在0℃下逐滴加入溶于无水四氢呋喃(10mL)的1.06g的叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-氧丁酸酯(3.87mmol)溶液。在通过加入饱和重碳酸钠水溶液停止反应前，在0℃下将混合物再搅拌90分钟。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物，在硫酸钠上干燥合并的有机层，随后蒸发。通过硅胶(2.5→35%乙酸乙酯溶于己烷)上的柱层析纯化残留物来给出1.60g的目标化合物(80%产率)，其为双键异构体的混合物。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.34-1.54(m,27H),2.56-2.90(m,2H),3.43-3.66(m,2H),4.22(q br,1H,较少的异构体),4.35(q br.1H,主要的异构体),5.03(s,2H,较少的异构体),5.05(s,2H,主要的异构体),5.13(d br,1H,主要的异构体),5.37(d br,1H,较少的异构体),5.71-5.80(m,1H,较少的异构体),6.67-6.77(m,1H,主要的异构体),6.84-6.93(m,2H),7.03-7.12(m,2H),7.28-7.47(m,5H)。
ESI+m/z568(M+H)。
d)二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-羟基苄基)己烷-二酸酯
Figure BDA0000452869980001521
在碳催化剂上，向溶于甲醇(50ml)的1.50g的二叔丁基(E)-(S)-2-[4-(苄基氧)苄基]-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己-2-烯二酸酯和二叔丁基(Z)-(S)-2-[4-(苄基氧)苄基]-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己-2-烯二酸酯(双键异构体的混合物,2.64mmol)溶液中，加入750mg的10%钯，并在氢气氛下将混合物搅拌1.5小时。过滤掉催化剂，并蒸发掉滤液。硅胶(2.5→35%乙酸乙酯溶于己烷)上残留物的柱层析给出920mg的目标化合物(73%产率)。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.35(s,9H,较少的非对映异构体),1.36(s,9H,主要的非对映异构体),1.41-1.48(m,18H),1.52-1.68(m,3H),1.72-1.86(m,1H),2.41-2.67(m,2H),2.74-2.86(m,1H),4.12-4.25(m,1H),5.06(t br,1H),5.29-5.38(s br,1H),6.72(d,2H),6.98-7.07(m,2H)。
ESI+m/z480(M+H)。
手性HPLC(方法c5)：tR=4.2和5.2分钟(两个峰，C-5差向异构体的基线分离)。
还可通过可选方案制备实施例12d中合成的化合物。手性HPLC表明源于使用的L-高丝氨酸合成子的立体中心在续发事件期间得到保留(还见实施例15a-15d，其从对应的D-高丝氨酸合成子开始制备)。
e)叔丁基(S)-4-溴-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丁酸酯
Figure BDA0000452869980001531
室温下将溶于二氯乙烷(60mL)的5.00g(18.2mmol)叔丁基N-(叔丁氧羰基)-L-高丝氨酸酯(根据J.Org.Chem.1988,53,1900-1903制备)、3.23g N-溴琥珀酰亚胺(18.2mmol)和6.16g聚合物结合的三苯基膦(装载约3mmol/g，约18.5mmol)的混合物搅拌过夜。通过过滤去除掉所有的固体，并在真空下浓缩滤液。通过硅胶上(2.5→25%乙酸乙酯溶于己烷)的柱层析纯化残留物来给出2.56g的标题化合物(38%产率)。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.46(s,9H),1.49(s,9H);2.10-2.26(m appsext,1H),2.30-2.46(m,1H),3.36-3.50(m,2H),4.21-4.34(m,1H),5.10(s br,1H)。
ESI+m/z338,340(M+H,Br同位素反射良好)。
f)二叔丁基(5S)-2-(苄基氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己烷二酸酯
Figure BDA0000452869980001532
室温下向溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)的296mg氢化钠(60%溶于油中，7.39mmol)的悬浮液中加入溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的2.04g苄基叔丁基丙二酸酯(商购,8.13mmol)溶液。在加入溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的2.50g叔丁基(2S)-4-溴-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丁酸酯(7.39mmol)溶液前，在室温下将混合物搅拌1小时。室温下将混合物搅拌过夜，随后在真空下蒸发。通过硅胶上(2.5→20%乙酸乙酯溶于己烷)的柱层析纯化残留物来给出标题化合物，其为约90%纯度(2.56g,61%调整了纯度的产率)。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.39+1.40(2s,9H,非对映异构体),1.44(s,9H),1.46+1.47(2s,9H,非对映异构体),1.59-2.00(m,4H),3.27-3.37(m,1H),4.19(s br,1H),5.05(s br,1H),5.14(app.d,1H),5.21(app.dd,1H),7.31-7.40(m,5H)。ESI+m/z508(M+H)。
手性HPLC(方法c1)：tR=8.5分钟(带有峰肩的宽峰，C-1差向异构体未完全溶解)。从各自的D-高丝氨酸合成子制备的(4R)-类似物显示分离的4.1和4.8分钟处的C-1差向异构体(见实施例15b)。
g)二叔丁基(5S)-2-[4-(苄基氧)苄基]-2-(苄氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己二酸酯：
Figure BDA0000452869980001541
在氩气氛下，向溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的1.00g二叔丁基(5S)-2-(苄氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)-氨基]己二酸酯(1.97mmol)溶液中加入71mg的氢化钠(60%溶于油，1.77mmol)。室温下将生成的混合物搅拌30分钟。加入溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的546mg溴化4-苄基氧苄基(1.97mmol;根据Helv.Chim.Acta,2002,85,3422制备)溶液，并在60℃下将混合液搅拌1小时。冷却至室温后，在真空下将混合物浓缩，并在水和乙酸乙酯间分层。用卤水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并蒸发。通过硅胶上(2.5→20%乙酸乙酯溶于己烷)的柱层析纯化残留物来给出1.22g的标题化合物(88%产率)。
1H-NMR(500MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.34(s,9H,较少的非对映异构体),1.35(s,9H,主要的非对映异构体),1.41(s,9H,较少的非对映异构体),1.42(s,9H,主要的非对映异构体),1.44(s,9H,较少的非对映异构体),1.45(s,9H,主要的非对映异构体),1.60-1.91(m,4H),3.08(dd,1H),3.19(dd,1H),4.15-4.21(m,1H),4.99-5.07(m,3H),5.09-5.19(m,2H),6.79-6.85(m,2H),6.93-6.99(m,2H),7.31-7.45(m,10H)。
ESI+m/z704(M+H)。
手性HPLC(方法c2)：tR=6.1分钟的单峰，C-4差向异构体为溶解)。从各自的D-高丝氨酸合成子制备的(1R)-类似物显示分离的4.0和4.7分钟处的C-4差向异构体(见实施例15c)。
h)(5S)-2-(叔丁氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-(4-羟基苄基)己二酸6-叔丁酯
Figure BDA0000452869980001551
在碳氢化催化剂(100mg)、在室温下，向溶于甲醇(20mL)的1.07g二叔丁基(5S)-2-[4-(苄基氧)苄基]-2-(苄基氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己二酸酯(1.52mmol)溶液中加入10%钯。在室温、在氢气氛下将悬浮液搅拌过夜。通过过滤去除催化剂，并在真空下去除所有挥发成分。粗产物(800mg，定量产量)不经过进一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.41-1.53(m,27H),1.60-2.06(m,4H),3.03(dd,1H),3.26(d br,1H),4.07-4.27(m,1H),5.15(app dd,1H),6.68-6.76(m,2H),6.96-7.05(m,2H).
ESI+m/z524(M+H)。
手性HPLC(方法c3)：tR=4.8分钟，C-2差向异构体未溶解。从各自的D-高丝氨酸合成子制备的(5R)-类似物显示分离的3.0和3.7分钟处的C-2差向异构体(见实施例15d)。
i)二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-羟基苄基)己烷二酸酯
Figure BDA0000452869980001561
12i(与12d相同)
回流下将溶于四氢呋喃(10mL)的730mg(5S)-2-(叔丁氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-(4-羟基苄基)己二酸6-叔丁酯(1.39mmol和290mg4-N,N-二甲基氨基吡啶(2.37mmol)溶液加热18小时。由于当时转化仅为约75%，并且为了推动反应完成，蒸发掉了混合物，将残留物溶解在1,4-二氧己环中，并在在其转化完成后在回流下加热另外2小时。蒸发掉混合物，并通过硅胶上(2.5→35%乙酸乙酯in己烷)的柱层析纯化残留物，来给出590mg(88%产率)的目标化合物，其特征为HNMR谱与实施例12d的HNMR数据一致。
1H-NMR(500MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.35(s,9H,较少的非对映异构体),1.36(s,9H,主要的非对映异构体),1.42-1.47(m,18H),1.51-1.67(m,3H),1.75-1.84(m,1H),2.43-2.51(m,1H,主要的非对映异构体),2.51-2.59(m,1H,较少的非对映异构体),2.59-2.66(m,1H),2.76-2.85(m,1H),4.14-4.23(m,1H),4.92-4.97(m,1H),5.04(app t br,1H),6.73(d,2H),6.99-7.05(m,2H)。
ESI+m/z480(M+H)。
手性HPLC(方法c4)：tR=6.4和8.5分钟(两个峰，C-5差向异构体的基线分离)。从各自的D-高丝氨酸合成子制备的(2R)-类似物显示基线分离的4.7和7.9分钟处的C-5差向异构体(见实施例15e)。
j)二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-己二酸酯
Figure BDA0000452869980001571
向溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的54mg1-氟-2-碘乙烷(0.31mmol)溶液中随后加入101mg碳酸钾(0.73mmol)，然后加入100mg二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-羟基苄基)-己二酸酯(来自实施例12d;0.21mmol)，并在室温下将生成的混合液搅拌4h。随后将混合液在水和乙酸乙酯间分层，然后再次用乙酸乙酯萃取含水层。用卤水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，并蒸发。通过制备型HPLC法A纯化残留物来给出85mg(62%调整了纯度的产率)的目标化合物，其为约80%纯度。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.35(s,9H,较少的非对映异构体),1.36(s,9H,主要的非对映异构体),1.41-1.47(m,18H),1.52-1.67(m,3H),1.73-1.85(m,1H),2.43-2.68(m,2H),2.78-2.88(m,1H),4.12-4.26(m,3H),4.67-4.84(m,2H),4.98-5.09(m,1H),6.83(d,2H),7.06-7.13(m,2H)。
ESI+m/z526(M+H)。
k)(2S)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苄基]己二酸
向溶于苯甲醚(1.0mL)的80mg的二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[4-(2-氟乙氧基)苄基]己二酸酯(0.15mmol)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，并在室温下将生成的混合物搅拌过夜。真空下去除所有的挥发性成分，并通过制备型HPLC法B纯化残留物，来给出30mg的目标化合物，其为白色冻干物(62%产率)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ[ppm]=1.25-1.91(m,4H),2.26-2.38(m,1H),2.53-2.78(m,2H),3.04-3.19(m,1H),4.12-4.25(m,2H),4.63-4.80(m,2H),6.83-6.88(m,2H),7.06-7.13(m,2H)。由于质子交换/与宽的水信号重叠，未考虑OH和NH信号。
ESI+m/z314(M+H)。
实施例13
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苄基}-己二酸酯
Figure BDA0000452869980001581
向溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的541mg的1,2-乙二醇二对甲苯磺酸酯(1.46mmol)溶液中随后加入238mg碳酸铯(0.73mmol)，随后加入100mg二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-羟基苄基)己二酸酯(来自实施例12d；0.21mmol)，并在室温下将生成的混合物搅拌过夜。随后将混合物在真空下浓缩并在水和二氯乙烷间分层。用卤水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并蒸发。硅胶(10→80%乙酸乙酯溶于己烷)上的柱层析和制备型HPLC(方法A)的结合纯化以非常高的纯度给出71mg(49%产率)期望的对甲苯磺酸酯。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.34(s,9H,较少的非对映异构体),1.36(s,9H,主要的非对映异构体),1.41-1.49(m,18H),1.51-1.68(m,3H),1.72-1.87(m,1H),2.40-2.68(m,2H),2.46(s,3H),2.74-2.87(m,1H),4.08-4.24(m,3H),4.32-4.40(m,2H),5.03(t br,1H),6.69(d,2H),7.00-7.10(m,2H),7.35(d,2H),7.83(d,2H)。
ESI+m/z622(M+H-C.,H8,m/z(M+H)678。
实施例14
(2S)-2-氨基-5-[4-(2-[ 18 F]氟乙氧基)苄基]己二酸
将[18F]氟化物(3728MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流、在120℃下干燥混合物。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg的对甲苯磺酸二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧]苄基}己二酸酯加入到干燥残留物中。100℃下将生成的混合物搅拌10min。室温下冷却5min后，加入2M HCI(1mL)并在120℃下将混合物搅拌10min。用水(pH2)将粗产物稀释至多达30mL，并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(Phenomenex)。用30mL水(pH2)和45mL乙醇洗涤盒。用5mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCl溶于1L水中)洗脱1704MBq(50%d.c.)(2S)-2-氨基-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸([18F]-12)。放射化学纯度测定为>95%(tR=3.0min,分析HPLC法E)。
实施例15
二叔丁基(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苄 基}-己二酸酯
Figure BDA0000452869980001601
a)叔丁基(2R)-4-溴-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丁酸酯
Figure BDA0000452869980001602
室温下将溶于二氯乙烷(17mL)的1.39g(5.05mmol)叔丁基N-(叔丁氧羰基)-D-高丝氨酸酯(根据J.Org.Chem.1988,53,1900-1903制备)、899mg N-溴琥珀酰亚胺(5.05mmol)和1.68g聚合物结合的三苯基膦(装载约3mmol/g，约5.0mmol)的混合物搅拌过夜。通过过滤去除所有的固体，并在真空下浓缩滤液。通过硅胶上(2.5→25%乙酸乙酯溶于己烷)的柱层析纯化残留物来给出580mg的标题化合物(34%产率)。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.46(s,9H),1.49(s,9H);2.11-2.24(m appsext,1H),2.31-2.45(m,1H),3.37-3.49(m,2H),4.21-4.33(m,1H),5.10(s br,1H)。
b)二叔丁基(5R)-2-(苄氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己烷二酸酯
Figure BDA0000452869980001603
室温下向溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的66mg氢化钠(60%溶于油,1.66mmol)的悬浮液中，加入溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的456mg苄基叔丁基丙二酸酯(商购,1.82mmol)溶液。室温下，在加入溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的560mg叔丁基(2R)-4-溴-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丁酸酯(1.66mmol)溶液前，将混合物搅拌1小时。室温下将混合物搅拌60小时，随后在真空下蒸发。通过硅胶上(1.5→20%乙酸乙酯溶于己烷)的柱层析纯化残留物来给出标题化合物(390mg,46%产率)。
1H-NMR(300MHz.氘代氯仿):δ[ppm]=1.39+1.40(2s,9H,非对映异构体),1.42-1.49(m,18H),1.59-2.00(m,4H),3.26-3.37(m,1H),4.19(s br,1H),5.05(s br,1H),5.14(app.d,1H),5.21(app.dd,1H),7.31-7.41(m,5H)。
ESI+m/z508(M+H)。
手性HPLC(方法c1)：tR=4.1和4.8分钟(两个峰，C-1差向异构体的基线分离)。从各自的L-高丝氨酸合成子制备的(4S)-类似物显示C-1差向异构体为一个8.5分钟处的宽峰(见实施例12f)。
c)二叔丁基(5R)-2-[4-(苄基氧)苄基]-2-(苄基氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己二酸酯
Figure BDA0000452869980001611
氩气氛下向溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)的340mg二叔丁基(5R)-2-[4-(苄基氧)苄基]-2-(苄基氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己二酸酯(0.67mmol)溶液中加入24mg的氢化钠(60%溶于油，0.60mmol)。室温下将生成的混合物搅拌60分钟。加入溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的186mg4-苄基氧苄基溴化物(0.67mmol;根据Helv.Chim.Acta,2002,85,3422制备)溶液，60℃下将混合物搅拌1小时。冷却至室温后，将混合物在真空下浓缩并在水和乙酸乙酯间分层。用卤水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并蒸发。通过硅胶上的柱层析使用乙酸乙酯/己烷梯度纯化残留物来给出470mg的标题化合物(定量产量)。
1H-NMR(500MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.34(s,9H,较少的非对映异构体),1.35(s,9H,主要的非对映异构体),1.41(s,9H,较少的非对映异构体),1.42(s,9H,主要的非对映异构体),1.44(s,9H,较少的非对映异构体),1.45(s,9H,主要的非对映异构体),1.60-1.91(m,4H),3.08(dd,1H),3.19(dd,1H),4.15-4.21(m,1H),4.99-5.07(m,3H),5.09-5.19(m,2H),6.79-6.85(m,2H),6.93-6.99(m,2H),7.31-7.45(m,10H)。
ESI+m/z704(M+H)。
手性HPLC(方法c2)：tR=4.0和4.7分钟，两个峰，C-4差向异构体的基线分离)。从各自的L-高丝氨酸合成子制备的(1S)-类似物显示6.1分钟处的未溶解的C-4差向异构体(见实施例12g)。
d)(5R)-6-叔丁氧-2-(叔丁氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-(4-羟基苄基)-6-氧己酸
Figure BDA0000452869980001621
室温下，在碳氢化催化剂(50mg)上，向溶于甲醇(10mL)的370mg二叔丁基(5R)-2-[4-(苄基氧)苄基]-2-(苄基氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己二酸酯(0.53mmol)溶液中加入10%钯。室温下，在氢气氛下将悬浮液搅拌2.5小时。通过过滤去除催化剂，并在真空下去除所有挥发成分。粗产物(273mg,99%产率)不经过经一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.43-1.52(m,27H),1.58-2.14(m,4H),3.03(dd,1H),3.25(d br,1H),4.07-4.27(m,1H),5.12(app d br,1H,较少的非对映异构体),5.19(app d br,1H,主要的非对映异构体),6.68-6.75(m,2H),6.96-7.04(m,2H)。ESI+m/z524(M+H)。
手性HPLC(方法c3):tR=3.0和3.7分钟，两个峰，C-2差向异构体的基线分离)。从各自的L-高丝氨酸合成子制备的(5S)-类似物显示4.8分钟处的未溶解的C-2差向异构体(见实施例12h)。
e)二叔丁基(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-羟基苄基)己烷二酸酯
Figure BDA0000452869980001631
回流下将溶于1,4-二氧己环(5mL)的237mg(5R)-6-叔丁氧-2-(叔丁氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-(4-羟基苄基)-6-氧己酸(0.45mmol)和94mg4-N,N-二甲基氨基吡啶(0.77mmol)溶液加热2小时。通过硅胶上的柱层析使用乙酸乙酯/己烷梯度纯化残留物来给出141mg的标题化合物(65%产率)。
1H-NMR(500MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.35(s,9H,较少的非对映异构体),1.36(s,9H,主要的非对映异构体),1.42-1.47(m,18H),1.51-1.67(m,3H),1.74-1.84(m,1H),2.43-2.51(m,1H,主要的非对映异构体),2.51-2.59(m,1H,较少的非对映异构体),2.59-2.66(m,1H),2.76-2.84(m,1H),4.14-4.23(m,1H),4.96-5.00(m,1H),5.04(app t br,1H),6.73(d,2H),6.99-7.05(m,2H)。
ESI+m/z480(M+H)。
手性HPLC(方法c4)：tR=4.7和7.9分钟(两个峰，C-5差向异构体的基线分离)。从各自的L-高丝氨酸合成子制备的(2S)-类似物显示基线分离的6.4和8.5分钟处的C-5差向异构体(见实施例12i)。
f)二叔丁基(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-{对甲苯磺酰氧基)乙氧]-苄基}己二酸酯
Figure BDA0000452869980001632
向溶于N,N-二甲基甲酰胺(6.5mL)的351mg1,2-乙二醇二对甲苯磺酸酯(0.95mmol)溶液中随后加入155mg碳酸铯(0.47mmol)，然后加入65mg二叔丁基(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-羟基苄基)己二酸酯(0.136mmol)，并在室温下将生成的混合物搅拌2.5小时。随后在真空下浓缩混合物，并通过制备型HPLC(方法A)纯化来给出80mg(87%产率)期望的对甲苯磺酸酯。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.34(s,9H,较少的非对映异构体),1.36(s,9H,主要的非对映异构体),1.40-1.48(m,18H),1.50-1.69(m,3H),1.72-1.86(m,1H),2.46(s,3H),2.42-2.67(m,2H),2.76-2.87(m,1H),4.07-4.24(m,3H),4.32-4.39(m,2H),4.97-5.08(m,1H),6.69(d,2H),7.00-7.10(m,2H),7.35(d,2H),7.83(d,2H)。
ESI+m/z678(M+H)。
实施例16
(2R)-2-氨基-5-[4-(2-[ 18 F]氟乙氧基)苄基]己二酸
Figure BDA0000452869980001641
将[18F]氟化物(570MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流下、在120℃下干燥混合物。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg的对甲苯磺酸二叔丁基(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧]苄基}己二酸酯加入到干燥残留物中。100℃下将生成的混合物搅拌10min。室温下冷却5min后，加入2HCI(1mL)并在120℃下将混合物搅拌10min。用水(pH2)将粗产物稀释至多达30mL，并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(Phenomenex)。用20mL水(pH2)和20mL乙醇洗涤盒。用5mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4-2H2O;6g NaCl溶于1L水)洗脱207MBq(58%d.c.)(2R)-2-氨基-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸([18F]-16)。放射化学纯度测定为>98%(tR=2.8min,分析HPLC法C).
实施例17
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷 氨酸酯
Figure BDA0000452869980001651
a)5-(苄基氧)-2-(溴甲基)吡啶
Figure BDA0000452869980001652
室温下将溶于二氯乙烷(40mL)的540mg(2.51mmol)5-苄基氧-2-吡啶甲醇(根据J.Med.Chem.1977,20,1258-1262制备)、536mg N-溴琥珀酰亚胺(3.01mmol)和1.2g聚合物结合的三苯基膦(装载约3mmol/g,约3.3mmol)的混合物搅拌过夜。通过过滤去除所有固体，并用重碳酸钠水溶液和水洗涤滤液，随后在真空下浓缩。粗产物(540mg的略带粉红色的固体，79%粗产率)不经过进一步纯化直接使用。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=4.55(s,2H),5.12(s,2H),7.24(dd,1H),7.31-7.47(m,6H),8.35(d,1H).
ESI+m/z278,280(M+H,Br同位素反射良好)。
b)二叔丁基(4R)-4-{[5-(苄基氧)吡啶-2-基]甲基}-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001661
将540mg(1.50mmol)的二叔丁基Boc-谷氨酸酯(根据J.Peptide Res.2001,58,338制备)溶于6mL的四氢呋喃中，并冷却至-75℃。逐滴加入溶于四氢呋喃的3.45mL(3.45mmol)的1M二(三甲基硅烷基)胺锂溶液，并在-75℃下将混合物再搅拌60分钟。随后逐滴加入,溶于5mL的四氢呋喃的460mg(1.65mmol)的5-(苄基氧)-2-(溴甲基)吡啶，并在-75℃下搅拌2小时后，加入3.45mL的2N盐酸水溶液，在-75℃下再搅拌30分钟后，去除冷却浴并允许混合物升温至室温。将混合物在二氯乙烷和重碳酸钠水溶液间分层，并在硫酸镁上干燥有机层，并蒸发。通过硅胶上(乙酸乙酯溶于己烷0%→100%)的柱层析纯化粗残留物来给出610mg的期望的化合物，其为微黄色油(66%产率)。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.36(s,9H),1.43(s,9H),1.54(s,9H),1.79-2.05(m,2H),2.81-3.09(m,3H),4.12-4.22(m,1H),5.05(app d br),5.09(s,2H),7.06(d,1H),7.17(dd,1H),7.30-7.46(m,5H),8.29(d,1H)。
ESI+m/z557(M+H)
c)二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001662
在炭催化剂(29mg)上，向溶于甲醇(35mL)的610mg(1.10mmol)的二叔丁基(4R)-4-{[5-(苄基氧)吡啶-2-基]甲基}-正(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯溶液中，加入10%钯，并在氢气氛下、在室温下将生成的悬浮液搅拌过夜。通过过滤去除催化剂，并蒸发掉滤液来给出500mg的纯的目标化合物，其为无色泡沫(98%产率)。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.35(s,9H),1.43(s,9H),1.44(s,9H),1.82-2.08(m,2H),2.78-3.07(m,3H),4.08-4.19(m,1H),5.13(d br,1H),5.33(s br,OH,弱信号，可能是由于H/D交换),7.06(d,1H),7.18(dd,1H),8.19(d.1H)。
ESI+m/z467(M+H)
d)二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001671
向溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)的196mg1-氟-2-碘乙烷(1.13mmol)溶液中随后加入363mg碳酸钾(2.63mmol)，然后加入350mg二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]-L-谷氨酸酯(0.75mmol)，并在室温下将生成的混合物搅拌4h。随后将混合物在水和二氯乙烷间分层，并用卤水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，并蒸发。通过制备型HPLC(方法A)进行的粗产物的纯化给出313mg的目标化合物(81%产率)。
1H-NMR(600MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.37(s,9H),1.42(s,9H),1.44(s,9H),1.85-1.89(m.1H),1.98(dt,1H).2.87-2.96(m,2H),3.01-3.04(m,1H),4.13-4.17(m,1H),4.21-4.22(m,1H),4.25-4.27(m,1H),4.71-4.80(m.2H).5.05(d,1H),7.08(d,1H),7.15(dd,1H),8.24(d.1H)。
ESI+m/z513(M+H)
实施例17-e
(4R)-4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001672
Figure BDA0000452869980001681
可以通过对二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯去保护化来合成(4R)-4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸(17)(例如通过用TFA处理)。
实施例18
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-({2-苯基-5-[(对甲苯磺酰氧基)甲 基]-1,3-二氧己环-5-基}甲氧基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001682
向溶于12ml N,N-二甲基甲酰胺的466mg(1.0mmol)的二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟基苄基)-L-谷氨酸酯中加入138mg(1.0mmol)的碳酸钾和533mg(1.0mmol)的(2-苯基-1,3-二氧己环-5,5-二基)二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)(Heterocycles34.(1992),739)，并在100℃下，在微波炉中将生成的悬浮液加热2h。随后过滤反应混合物，蒸发掉溶剂并在乙酸乙酯和水中提取残留物。分离有机相，用水洗涤直至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，并在真空下浓缩滤液。在硅胶上使用二氯乙烷/乙酸乙酯梯度对残留物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：23mg(28%)
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=7.77(d,2H),7.28-7.38(m,5H),7.24(d,2H),7.08(d,2H),6.69(d,2H),5.40(s,1H),4.90(br.d,1H),4.49(s,2H),4.14-4.26(m),4.14(d,2H),3.93(d,2H),3.71(s,2H),2.82(br.d,2H),2.56-2.67(m,1H),2.38(s,3H),1.88(t,2H),1.46(s,9H),1.45(s,9H),1.36(s,9H)。
ESI+m/z826(M+)。
实施例19
4-{3-[4-(3-氟丙基)苯基]丙基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001691
a)二叔丁基(4S)-4-烯丙基-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001692
在-78℃下向溶于四氢呋喃(12mL)的719mg(2.00mmol)二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯溶液中，逐滴加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷-2-化锂(1.0M溶于四氢呋喃,4.40mL)。将溶液搅拌30min，随后逐滴加入溴化烯丙基(0.52mL,6.00mmol)。在-78℃下将反应液搅拌过夜，随后通过加入10mL的2N盐酸水溶液在-10℃下淬灭。将混合物升温至室温，倒入10mL1N盐酸水溶液，并用二氯乙烷(3x30mL)萃取。在硫酸镁上干燥有机相并在真空下浓缩。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化粗产物，并合并和浓缩适合的部分。
产量：673mg(84.2%)
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿)δppm1.32-1.58(m,27H)1.81-1.92(m,2H)2.25-2.39(m,2H)2.40-2.48(m,1H),4.10-4.18(m,1H)4.85-4.92(d,1H)5.02-5.11(m,2H)5.68-5.77(m,1H)
ESI+m/z400.2(M+H)。
b)3-(4-碘代苯基)丙-1-醇
Figure BDA0000452869980001693
将3-(4-碘代苯基)丙酸(Atlantic Research Chemicals Ltd.)(2.76g,10.00mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，并缓慢加入溶于100mL四氢呋喃的氢化铝锂(0.23g,6.00mmol)的悬浮液。将反应液搅拌3h，随后缓慢加入1N碳酸氢钠水溶液(150mL)，并用乙酸乙酯(3x400mL)萃取生成的混合物，在硫酸镁上干燥有机萃取物并浓缩在真空下。在硅胶上使用烷/乙酸乙酯梯度纯化粗产物，并合并和浓缩适合的部分。
产量：1.30g(49.8%)
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.88(m,2H),2.62-2.72(m,2H),3.64-3.70(m,2H),6.97(d,2H),7.61(d,2H)。
ESI+m/z263.2(M+H)。
c)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{(E)-3-[4-(3-羟基丙基)苯基]-丙-2-烯-1-基}-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001701
氩气氛下向溶于5mL乙腈的二叔丁基(4S)-4-烯丙基-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯(940mg,2.53mmol)的溶液中加入3-(4-碘代苯基)丙-1-醇(740mg,2.82mmol)、三乙基氨基(394μl,2.82mmol)和醋酸钯(II)(106mg,0.47mmol)。80℃下在压力管中将混合物搅拌2h。冷却至室温后，在减压下去除溶剂，并在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化原材料，并合并和浓缩适合的部分。
产量：316mg(25.2%)
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.43-1.47(m,27H),1.82-1.97(m,4H),2.49(m,3H),2.69(m,2H),3.69(m,2H),4.10-4.29(m,1H),4.90(d,1H),6.00-6.16(m,1H),6.40(d,1H),7.13(d,2H),7.24(d,2H，被氯仿信号部分覆盖)。
ESI+m/z534.5(M+H)。
d)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{3-[4-(3-羟基丙基)苯基]-丙基}-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001711
向溶于29mL甲醇的316mg(0.59mmol)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{(E)-3-[4-(3-羟基丙基)苯基]丙-2-烯-1-基}-L-谷氨酸酯溶液中，加入钯(10%，在炭上，126mg)，并在室温、氢气氛下将悬浮液搅拌过夜。在硅藻土上过滤混合物，并蒸发掉溶剂。剩余的材料不经过纯化直接使用。
产量：163mg(51.4%)
ESI+m/z536.3(M+H)。
e)二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{3-[4-(3-氟丙基)苯基]丙基}-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001712
将二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]苯基}丙基)-L-谷氨酸酯(见实施例20)(79mg,0.12mmol)中溶解在1ml乙腈中，并加入四正丁基铵四(叔丁基乙醇)-配位的氟化物(Angew.Chem.2008,120,8532-8534)(128mg,0.23mmol)。70℃下将混合物搅拌1.5h。冷却至室温后，将混合物倒入水(10ml)中，并用叔丁基甲基醚(3x10ml)萃取。在硫酸镁上干燥有机相并在真空下浓缩。该原材料不经过纯化直接用于下一步骤。
产量：40mg(65.0%)
ESI+m/z538.6(M+H)
f)4-{3-[4-(3-氟丙基)苯基]丙基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001721
将二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{3-[4-(3-氟丙基)苯基]丙基}-L-谷氨酸酯(40mg,0.07mmol)溶于3ml三氟乙酸中，并在室温下搅拌1d。随后，加入5ml甲苯并在真空下浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化产品。收集适合的部分，减压下蒸发掉乙腈并冻干剩余的水溶液。
产量：21.4mg(84.9%)(非对映异构体的混合物)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.12-1.20(m,1H),1.35-1.64(m,3.6H),1.66-1.82(m,1H),1.82-1.99(m,3H),2.07-2.16(m,0.4H),2.52-2.67(m,4H),3.63(dd,0.6H),3.67-3.73(m,0.4H),4.34-4.43(m,1H),4.43-4.53(m,1H),7.02-7.20(m,4H)。
ESI+m/z326.4(M+H)。
实施例20
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]苯基}-丙 基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001722
将二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{3-[4-(3-羟基丙基)苯基]丙基}-L-谷氨酸酯(163mg,0.30mmol)溶于吡啶(7mL)中，并在0℃下缓慢加入对甲苯磺酸酐(Aldrich)(199mg,0.61mmol)。将反应液搅拌2h，随后倒入25mL1N盐酸水溶液。用叔丁基甲基醚(3x50mL)萃取混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度对粗产物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：147mg(70.0%)
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.18-1.31(m,1H),1.42-1.48(m,27H),1.57-1.64(m,3H),1.79-1.99(m,4H),2.29-2.44(m,1H),2.47(s,3H),2.53-2.65(m,4H),4.04(t,2H),4.07-4.19(m,1H),4.86(d,1H),6.96-7.07(m,4H),7.36(d,2H),7.80(d,2H)。
ESI+m/z690.5(M+H)。
实施例21
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{反-[3-对甲苯磺酰氧基)环丁基]-苄 基)-L-谷氨酸酯
a)二叔丁基(4S)-4-{4-{反-[3-(苄基氧)环丁基]氧}苄基)-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001732
向溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺的349mg(0.75mmol)的二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟基苄基)-L-谷氨酸酯(实施例1b)中加入138mg(1.0mmol)的碳酸钾和332mg(1.0mmol)的2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-甲基苯磺酸酯(Studii si Cercetari de Chimie(1960),8,187-99.)，并在100℃下，在微波炉中将生成的悬浮液加热2h。随后过滤反应混合物，蒸发掉溶剂，并在DMSO中提取残留物。在
Figure BDA0000452869980001733
C-18反相柱上使用水/乙腈梯度(35/65至0/100)对以这种方式得到的粗产物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：43mg(9.2%)
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.31-1.44(m,27H),1.58(s,1H),1.87(t,2H),2.39-2.52(m,4H),2.58-2.63(m,1H),2.77-2.80(m,2H),4.16-4.19(m,1H),4.31-4.35(m,1H),4.44(s,2H),4.80-4.88(m,2H),6.68(d,2H),7.06(d,2H),7.34-7.35(m,5H)。
ESI+m/z626(M+H)。
b)二叔丁基(4S)-4-{4-[反-(3-羟基环丁基)氧]苄基}-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001741
将43mg(0.07mmol)的二叔丁基(4S)-4-(4-{反-[3-(苄基氧)环丁基]氧}苄基)-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯溶于10mL的甲醇中，并在氩气氛下加入钯(10%，在炭上)，并在室温下将悬浮液氢化过夜。过滤反应混合物，蒸发掉溶剂，并在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度对残留物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：35mg(95.1%)
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.33(s,9H),1.44(m,18H),1.88(m,2H),2.39-2.63(m,5H),2.77-2.79(m,2H),4.16-4.18(m,1H),4.84-4.86(m,2H),6.68(d,2H),7.06(d,2H)。
ESI+m/z536(M+H)。
c)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{反-[3-(对甲苯磺酰氧基)环丁基]-氧}苄基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001742
100℃下在微波炉中将溶于5ml二甲基甲酰胺的0.233g(0.50mmol)二叔丁基(4S)-4-{4-[反-(3-羟基环丁基)氧]苄基}-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯、0.14g(1mmol)碳酸钾和0.198g(0.50mmol)顺-环丁烷-1,3-二基二(4-甲基苯磺酸酯)加热3.5h。用水稀释反应混合物并用二氯乙烷萃取。在硫酸钠上干燥有机层，过滤，蒸发掉溶剂，并在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度对残留物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：24mg(7%)
1H-NMR(CHLOROFOR-d,300MHz):δ(ppm)7.79(d,2H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.61(d,2H),4.9-5.11(m,1H),4.87(br.d,1H),4.73-4.83(m,1H),4.09-4.25(m,1H),2.69-2.85(m,2H),2.54-2.68(m,3H),2.47-2.53(m,2H),2.45(s,3H),1.86(t,2H),1.44(s,9H),1.43(s,9H),1.31(s,9H)。
ESI+m/z712(M+Na)。
实施例22
4-{4-[(顺-3-[ 18 F]氟环丁基)氧]苄基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001751
将[18F]氟化物(3028MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水中)将活性物洗脱到反应瓶中。温和氮气流、120℃下干燥混合物。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg的二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[(3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}环丁基)氧]苄基}-L-谷氨酸酯加入到干燥残留物中。140℃下将生成的混合物搅拌10min。室温下冷却5min后，加入2M HCI(1mL)，并在120℃下将混合物搅拌10min。用水将粗产物稀释至多达20mL，并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(Phenomenex)。用10mL水(pH2)和10mL乙醇洗涤盒。用5mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCl溶于1L水中)洗脱319MBq(17%d.c.)4-{4-[(顺-3-[18F]氟环丁基)氧]苄基}-L-谷氨酸([18F]-22)。放射化学纯度测定为>98%(tR=2.9min,分析HPLC法C)。
实施例23
(4R)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-D-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001761
a)二叔丁基(4R)-4-[4-(苄基氧)苄基]-N-(叔丁氧羰基)-D-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001762
将1.26g(3.5mmol)的二叔丁基Boc-D-谷氨酸酯(类似Journal ofPeptide Research(2001),58,338从二叔丁基D-谷氨酸酯制备)溶解在15mL的四氢呋喃中，并冷却至-70℃。在该温度下，在30min内逐滴加入溶于四氢呋喃的7.7mL(7.7mmol)的1M二(三甲基硅烷基)胺锂溶液，并在-70℃下将混合物再搅拌2小时。随后逐滴加入溶于5mL四氢呋喃的1.11g(4mmol)的溴化4-苄基氧苄基(Helvetica Chimica Acta,2002,85,3422)，在该温度下保持2h后，去除冷却浴，并加入17.5mL的2N盐酸水溶液和100mL的二氯乙烷。分离有机相，用水洗涤直至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，并浓缩滤液。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度对以这种方式得到的粗产物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：1.0g(36.0%)
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.31(s,9H),1.44-1.57(m,18H),1.87(t,2H),2.61(m,1H),2.78-2.81(m,2H),4.14-4.20(m,1H),4.89(d,1H),5.04(s,2H),6.87(d,2H),7.08(d,2H),7.37-7,44(m,5H)。
ESI+m/z556(M+H)。
b)二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟基苄基)-D-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001771
将1.0g(1.8mmol)的二叔丁基(4R)-4-[4-(苄基氧)苄基]-N-(叔丁氧羰基)-D-谷氨酸酯溶于35ml的甲醇中，并在氩气氛下加入钯(10%，在炭上)，并在室温下将悬浮液氢化过夜。过滤反应混合物，蒸发掉溶剂，并在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度对残留物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：0.40g(63.6%)
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.33(s,9H),1.44(m,18H),1.88(t,2H),2.61(m,1H),2.74-2.83(m,2H),4.15-4.21(m,1H),4.90(d,1H),5.26(s,1H),6.72(d,2H),7.02(d,2H)。
ESI+m/z465.6(M+H)。
c)(4R)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-D-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001772
向溶于4mL的N,N-二甲基甲酰胺的93mg(0.2mmol)的二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟基苄基)-D-谷氨酸酯中加入6mg(0.4mmol)的粉末状碳酸钾和69.6mg(0.40mmol)的1-碘-2-氟乙烷，并在100℃下，在微波炉中将生成的悬浮液加热1H。随后过滤反应混合物，蒸发掉溶剂并在乙酸乙酯和水中提取残留物。分离有机相，用水洗涤直至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，并在真空下浓缩滤液。二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-D-谷氨酸酯得到为粗产物(40mg,39.1%)，并不经过进一步纯化直接去保护化：将2ml的三氟乙酸加入到油性残留物中，并在室温下将溶液搅拌2d。蒸发掉过量的三氟乙酸并在四氢呋喃中将残留物提取3次，随后蒸发。在C-18反相硅胶上使用水/乙腈梯度对生成的油进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：13mg(55.6%)
1H-NMR(400MHz,DM异d6):δ[ppm]=1.60-1.74(m,2H),2.76-2.96(m,2H),3.46(m,1H),4.12-4.25(m,2H),4.63-4.80(m,2H),6.86(d,2H),7.10(d,2H).
ESI+m/z300(M+H)。
实施例24
(4R)-4-[4-(3-氟丙氧基)苄基]-D-谷氨酸
a)二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-氟丙氧基)苄基]-D-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001782
向溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺的140mg(0.30mmol)的二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟基苄基)-D-谷氨酸酯中加入42mg(0.3mmol)的粉末状碳酸钾和56mg(0.30mmol)的1-碘-3-氟丙烷(ABCR GmbH,Germany)，并在100℃下，在微波炉中将生成的悬浮液加热2h。随后过滤反应混合物，蒸发掉并残留物在乙酸乙酯和水中提取溶剂。分离有机相，用水洗涤直至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，并在真空下浓缩滤液。在硅胶上使用二氯乙烷/甲醇梯度对以这种方式得到的粗产物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：60mg(38.1%)
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.33(s,9H),1.44(s,18H),1.87(t,2H),2.09-2.22(m,2H),2.61(t,1H),2.80(d,2H),4.06(t,2H),4.18(m,1H),4.54-4.58(m,1H),4.70-4.74(m,1H),4.87(d,1H),6.80(d,2H),7.08(d,2H)。
ESI+m/z526(M+H)。
b)(4R)-4-[4-(3-氟丙氧基)苄基]-D-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001791
室温下在3mL的三氟乙酸中提取60mg(0.11mmol)的二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-氟丙氧基)-苄基]-D-谷氨酸酯，并搅拌过夜。蒸发掉过量的三氟乙酸并在四氢呋喃中将残留物提取3次，随后蒸发。在C-18反相硅胶上使用水/乙腈梯度对生成的油进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：18mg(50.3%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.60-1.74(m,2H),2.01-2.16(m,2H),2.43-2.49(m,2H),2.77-2.94(m,2H),3.47(m,1H),4.02(t,2H),4.50-4.69(m,2H),6.84(d,2H),7.09(d,2H)。
ESI+m/z313.8(M+H)。
实施例25
(4S)-4-{3-[4-(2-氟乙氧基)苯基]丙基}-L-谷氨酸
a)二叔丁基(4S)-4-{(E)-3-[4-(苄基氧)苯基]并-2-烯-1-基}-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯
室温下，向溶于乙腈(5ml)的二叔丁基(4S)-4-烯丙基-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯(345mg.0.86mmol)的搅拌过的溶液中缓慢加入溶于3ml乙腈的1-(苄基氧)-4-碘苯(ABCR GmbH&CO.KG)(321mg.1.04mmol)、溶于3ml乙腈的三乙基氨基(144μl,1.04mmol)和乙酸钯(II)(Aldrich)(39mg,0.17mmol)。在压力管中、在80℃下将混合物加热2h。冷却至室温后，过滤混合物并在真空下浓缩滤液。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度对原材料进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：110mg(21.9%)
ESI+m/z582.5(M+H)。
b)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-(4-羟基苯基)丙基]-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001802
向溶于5ml的甲醇的110mg(0.19mmol)二叔丁基(4S)-4-{4-[3-(苄基氧)丙基]苄基}-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯溶液中，加入钯(10%，在炭上,60mg)，并在室温、在氢气氛下将悬浮液搅拌过夜。在硅藻土上过滤混合物，并蒸发掉溶剂。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度对剩余的材料进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：65mg(69.6%)
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.45(m,27H),1.52-1.69(m,4H),1.75-1.96(m,2H),2.28-2.43(m,1H),2.45-2.63(m,2H),4.07-4.19(m,1H),4.88(d,1H),6.75(d,2H),7.01(d,2H)。
ESI+m/z494.2(M+H)。
c)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{3-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-丙基}-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001811
将二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-(4-羟基苯基)丙基]-L-谷氨酸酯(80mg,0.16mmol)、1-溴-2-氟乙烷(103mg,0.81mmol)和碳酸铯(158mg,0.49mmol)溶解在8mL的N,N-二甲基甲酰胺中，并在60℃下搅拌4h。随后将反应物倒入1N盐酸水溶液(50ml)中，并用二氯乙烷(3x75ml)萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机相，并在真空下浓缩。通过pHPLC，在反相(RP-18)柱上用乙腈/水梯度纯化粗产物。收集适合的部分，减压下蒸发掉乙腈并冻干剩余的水溶液。
产量：31mg(35.4%)
ESI+m/z540.6(M+H)
d)(4S)-4-{3-[4-(2-氟乙氧基)苯基]丙基}-L-谷氨酸
将二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{3-[4-(2-氟乙氧基)苯基]丙基}-L-谷氨酸酯(31mg,0.06mmol)溶解在3mL的三氟乙酸中，并在室温下搅拌1d。随后，加入5ml甲苯，并在真空下浓缩溶液。通过制备型HPLC纯化产物。收集适合的部分，减压下蒸发掉乙腈并冻干剩余的水溶液。
产量：4.5mg(23.9%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.32-1.62(m,4H),1.69-1.94(m,2H),2.53-2.64(m,1H),3.63(dd,1H),4.19(m,2H,,J(H,F)=30.4Hz),4.72(m,2H,J(H,F)=47.7Hz),6.82-6.92(m,2H),7.05-7.14(m,2H).两类氢信号明显藏于DMSO溶剂峰下。
ESI+m/z328.4(M+H)。
实施例26
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苯基}-丙基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001821
将二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-(4-羟基苯基)丙基]-L-谷氨酸酯(240mg,0.49mmol)、1,2-乙烷二醇-二(4-甲基苯磺酸酯)(901mg,2.43mmol)和碳酸铯(475mg,1.46mmol)溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺中，并在60℃下将溶液搅拌4h。随后将反应液倒入1N盐酸水溶液(50ml)中，并用二氯乙烷(3x75ml)萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机相并在真空下浓缩。通过pHPLC在反相(RP-18)柱上用乙腈/水梯度预纯化粗产物。收集适合的部分，减压下蒸发掉乙腈并冻干剩余的水溶液。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化预纯化的产物，并合并和浓缩适合的部分。
产量：54mg(15.7%)
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.42-1.49(m,27H),1.58(m,4H),1.72-1.96(m,2H),2.29-2.42(m,1H),2.46(s,3H),2.54(m,2H),4.05-4.19(m,3H),4.30-4.43(m,2H),4.86(d,1H),6.62-6.77(m,2H),6.96-7.09(m,2H),7.31-7.41(m,2H),7.77-7.88(m,2H)。
ESI+m/z692.6(M+H)。
实施例27
(4S)-4-{3-[4-(2-[ 18 F]氟乙氧基)苯基]丙基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001831
将[18F]氟化物(1353MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流、在120℃下干燥混合物。加入乙腈(2x1ml)后重复干燥。将溶于1ml乙腈的5mg的二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧]苯基}丙基)-L-谷氨酸酯加入到干燥残留物中。100℃下将生成的混合物搅拌10min。室温下冷却5min后，加入2M HCI(1mL)并在120℃下将混合物搅拌10min。用水(pH2)将粗产物稀释至多达30mL，并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(Phenomenex)。用30mL水(pH2)和45mL乙醇洗涤盒。用5mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCl溶于1L水中)洗脱128MBq(14%d.c.)(4S)-4-{3-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]丙基}-L-谷氨酸([18F]-25)。放射化学纯度测定为>95%(tR=3.1min,分析HPLC法C)。
实施例28
(4R)-4-{[5-(3-氟丙基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001832
a)二叔丁基(4R)-4-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯
在-78℃下向溶于四氢呋喃(4ml)的575mg(1.60mmol)二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯溶液中，逐滴加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷-2-化锂(1.0M溶于四氢呋喃,3.52ml)。将溶液搅拌2h，随后缓慢加入溶于4ml四氢呋喃的5-溴-2-(溴甲基)吡啶(关于合成见例如Bioorg.Med.Chem.2008.16,1992-2010)(1.08g,3.38mmol)。将反应液再搅拌3h，随后通过加入5ml的2N盐酸水溶液淬灭。将混合物升温至室温，倒入10ml1N盐酸水溶液，并用二氯乙烷(3x20ml)萃取。用1N碳酸氢钠水溶液(2x20ml)和卤水(20ml)洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化粗产物，并合并和浓缩适合的部分。
产量：233mg(27.5%)
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.37(s,9H),1.44(s,9H),1.46(s,9H),1.82-2.05(m,2H),2.85-3.12(m,3H),4.10-4.32(m,1H),5.01(d,1H),7.07(d,1H),7.70(dd,1H),8.50-8.65(m,1H)。
ESI+m/z529.3(M+H)。
b)二叔丁基(4R)-N-{叔丁氧羰基)-4-({5-[(E)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧}丙-1-烯-1基]吡啶-2-基}甲基)-L-谷氨酸酯
将二叔丁基(4R)-4-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯(233mg,0.44mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(2ml)中。加入叔丁基(二甲基){[(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氧}硅烷(197mg,0.66mmol)、乙酸钯(II)(10mg,0.04mmol)、三苯基膦(46mg,0.18mmol)和碳酸钾(182mg,18.68mmol)，并使氮气通过溶液冒泡10min。随后，加入40μl水并使氮气通过溶液冒泡另外20min。80℃下将溶液搅拌16h。冷却至室温后，过滤混合物，浓缩滤液并在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，并合并和浓缩适合的部分。
产量：140mg(51.2%)
ESI+m/z621.3(M+H)。
c)二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]-氧}丙基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001851
向溶于8ml的甲醇的140mg(0.23mmol)二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-({5-[(E)-3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧}丙-1-烯-1-基]吡啶-2-基}甲基)-L-谷氨酸酯，加入钯(10%，在炭上,7mg)，并在室温、在氢气氛下将悬浮液搅拌3h。在硅藻土上过滤混合物，并蒸发掉溶剂。该原材料不经过进一步纯化直接使用。
产量：140mg(99.7%)
ESI+m/z623.5(M+H)。
d)二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(3-羟基丙基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001852
向溶于四氢呋喃(7ml)的二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧}丙基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯(140mg,0.23mmol)溶液中加入乙酸(80μl,1.40mmol)。将反应液冷却至0℃，并逐滴加入氟化四正丁基铵(1M溶于四氢呋喃,674μl)。去除冷却浴，并将反应液搅拌过夜，随后与1N碳酸氢钠水溶液(20ml)混合，并用二氯乙烷(3x20ml)萃取。用卤水(10ml)洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。该原材料不经过进一步纯化直接使用。
产量：122mg(106.7%粗产率)
ESI+m/z509.2(M+H)。
e)二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(3-氟丙基)吡啶-2-基]-甲基}-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001861
将二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(3-羟基丙基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯(68mg,0.13mmol)溶于2ml四氢呋喃中，并冷却至0℃。加入三乙基氨基(280μl,2.01mmol)、1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰基氟化物(162mg,0.53mmol)和三乙基氨基三氢氟化物(86mg,0.53mmol)，并在室温下将反应液搅拌24h。再次加入相同量的三乙基氨基、1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰基氟化物和三乙基氨基三氢氟化物，并使反应持续1H。加入水(10ml)，并用二氯乙烷(3x10ml)萃取混合物。在硫酸镁上干燥有机相并浓缩。如此干燥的材料不经过进一步纯化直接使用。
产量：72mg(105.5%粗产率)
ESI+m/z511.2(M+H)。
f)(4R)-4-{[5-(3-氟丙基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001862
将二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(3-氟丙基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯(68mg,0.13mmol)溶于3ml三氟乙酸中，并搅拌24h。向混合物中加入甲苯(10ml)，并在真空下浓缩生成的溶液。通过HPLC纯化粗产物。收集适合的部分，减压下蒸发掉乙腈，并冻干剩余的水溶液。
产量：18mg(45.3%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.76-1.87(m,1H),1.88-2.09(m,3H),2.95-3.05(m,1H),3.05-3.14(m,4H),3.82-3.92(m,1H),4.40(t,1H),4.52(t,1H),7.34(d,1H),7.73-7.81(m,1H),8.42-8.45(m,1H)。
ESI+m/z299.3(M+H)。
实施例29
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-({5-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]吡啶-2- 基}-甲基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001871
室温下，将二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(3-羟基丙基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯(25mg,0.05mmol)溶于二氯乙烷(0.5ml)中，并加入对甲苯磺酸酐(Aldrich)(27mg,0.08mmol)、三乙基氨基(13μl,0.09mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.3mg,2pmol)。将反应液搅拌2h，随后倒入5ml水中。用二氯乙烷(3x5ml)萃取混合物。真空下浓缩有机相，并在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯梯度对粗产物进行色谱分析，并合并和浓缩适合的部分。
产量：15mg(44.8%)
1H-NMR(600MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.35(s,9H),1.43(s,9H),1.44(s,9H),1.90-2.02(m,4H),2.47(s,3H),2.63(t,2H),2.88-2.98(m,2H),2.99-3.08(m,1H),4.05(t,2H),4.11-4.18(m,1H),5.06(d,1H),7.04(d,1H),7.30-7.34(m,1H),7.34-7.38(m,2H),7.77-7.83(m,2H),8.28(s,1H)。
ESI+m/z663.3(M+H)。
实施例30
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001881
向溶于N,N-二甲基甲酰胺(8ml)的150mg二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]-L-谷氨酸酯(0.32mmol)溶液中加入126mg的碳酸铯(0.39mmol)，随后加入143mg的1,2-乙二醇二对甲苯磺酸酯(0.39mmol)。室温下将混合物搅拌5h。加入水，用二氯乙烷萃取混合物，并用卤水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，并蒸发。通过制备型HPLC(方法A)纯化粗产物来给出86mg(40%产率)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.37(s,9H),1.43(s,9H),1.45(s,9H),1.79-2.05(m,2H),2.46(s,3H),2.79-3.09(m,3H),4.09-4.22(m,3H),4.34-4.43(m,2H),5.04(br.d,1H),6.98-7.09(m,2H),7.36(d,2H),7.82(d,2H),8.10(br.s,1H)。
ESI+m/z665(M+H)
实施例31
(4-{[5-(2-[ 18 F]氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001882
将[18F]氟化物(2120MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流、在120℃下干燥混合物。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg的二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}乙氧)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯加入到干燥残留物中。120℃下将生成的混合物搅拌10min。冷却至室温后，加入2M HCI(1mL)，并在120℃下将混合物搅拌4min。用水(pH2)将粗产物稀释至多达30mL，并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用30mL水(pH2)和20mL乙醇洗涤盒。用5mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCl溶于1L水中)洗脱盒，在1ml缓冲液部分中产生520MBq(42%d.c.)(4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸([18F]-17)。放射化学纯度测定为>95%(tR=2.7min,分析HPLC法F)。
实施例32
(2S)-2-氨基-5-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸
a)4-苄基1,4-二叔丁基(1S)-5-[5-(苄基氧)吡啶-2-基]-1-[(叔丁氧羰基)氨基]戊烷-1,4,4-三羧酸酯
Figure BDA0000452869980001901
氩气氛下向溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的360mg的二叔丁基(5S)-2-(苄基氧羰基)-5-[(叔丁氧-羰基)氨基]己二酸酯(0.71mmol;见实施例12f)溶液中加入26mg的氢化钠(60%溶于油,0.64mmol)。室温下将生成的混合物搅拌30分钟。加入溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的197mg5-(苄基氧)-2-(溴甲基)吡啶(根据实施例17a制备;0.71mmol)溶液，并在60℃下将混合物搅拌1小时。冷却至室温后，在真空下浓缩混合物，并通过制备型HPLC(方法A)纯化残留物来给出327mg的标题化合物(65%产率)。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.35(s,9H,主要的非对映异构体),1.36(s,9H,较少的非对映异构体),1.40-1.50(m,18H),1.68-2.00(m,4H),3.24-3.37(m,2H),4.01-4.12(m,1H),5.03-5.23(m,4H),5.97(br.d,较少的非对映异构体,1H),6.14(br.d,主要的非对映异构体,1H),6.82-6.92(m,1H),7.02-7.09(m,1H),7.31-7.44(m,10H),8.32-8.38(m,1H)。
ESI+m/z705(M+H)。
b)(5S)-6-叔丁氧-2-(叔丁氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]-6-氧己酸
Figure BDA0000452869980001911
室温下，在碳氢化催化剂(15mg)上，向溶于甲醇(10ml)的310mg的4-苄基1,4-二叔丁基(1S)-5-[5-(苄基氧)吡啶-2-基]-1-[(叔丁氧羰基)氨基]戊烷-1,4,4-三羧酸酯(0.44mmol)溶液中加入10%钯。在室温、在氢气氛下将悬浮液搅拌3h。通过过滤去除催化剂，并在真空下去除所有挥发成分。粗产物(234mg,定量产量)不经过进一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.27(s,较少的非对映异构体,9H),1.28(s,主要的非对映异构体,9H),1.43-1.52(m,18H),1.68-2.23(m,4H),2.91-3.06(m,1H),3.43-3.56(m,1H),4.10-4.23(m,1H),5.15-5.27(m,1H),7.24-7.31(m,1H,与溶剂信号重叠),7.50-7.60(m,1H),8.24(d,主要的非对映异构体,1H),8.27(d,较少的非对映异构体,1H)。
ESI+m/z525(M+H)。
c)二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]己二酸酯
Figure BDA0000452869980001912
回流下将溶于1,4-二氧己环(10mL)的220mg的(5S)-6-叔丁氧-2-(叔丁氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(5-羟基吡啶-2-yl)甲基]-6-氧己酸(0.42mmol)和100mg4-N,N-二甲基氨基吡啶(0.84mmol)溶液加热2小时。蒸发混合液，并通过柱制备型HPLC(方法C)纯化残留物来给出两批(107+49mg;78%组合产率)目标化合物。
1H-NMR(取自主要批次;400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.36(s,9H),1.41-1.50(m,18H),1.58-1.75(m,3H),1.78-1.91(m,1H),2.70-2.84(m,1H),2.90(dd,1H),3.05(dd,1H),4.11-4.23(m,1H),5.10-5.21(m,1H),5.99(br.s,1H),7.12-7.21(m,1H),7.28-7.35(m,1H),8.32-8.39(m,1H)。
ESI+m/z481(M+H)。
d)二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸酯
Figure BDA0000452869980001921
向溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的54mg1-氟-2-碘乙烷(0.31mmol)溶液中随后加入101mg碳酸钾(0.73mmol)，然后加入100mg的二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]己二酸酯(0.21mmol)，并在室温下将生成的混合液搅拌20h。随后将混合液在水和乙酸乙酯间分层，随后用乙酸乙酯再次萃取含水层。用卤水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，并蒸发。通过制备型HPLC(方法A)纯化残留物，
来给出56mg(约90%纯度,46%调整了纯度的产率)的目标化合物。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.37(s,9H),1.45(s,18H),1.55-1.91(m,4H),2.71-2.88(m,2H),2.96-3.10(m,1H),4.10-4.33(m,3H),4.65-4.89(m,2H),5.05-5.17(m,1H),7.03-7.20(m,2H),8.23-8.29(m,1H)。
ESI+m/z527(M+H)。
e)(2S)-2-氨基-5-{[5-{2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸
Figure BDA0000452869980001931
向溶于苯甲醚(0.7mL)的56mg的二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸酯(0.1mmol)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)，并在室温下将生成的混合液搅拌3h。减压下去除三氟乙酸，加入水(约2mL)，并去除分离的苯甲醚(如果以大量过量存在，其预期妨碍制备型HPLC)。将粗产物的剩下的水溶液直接直接装载到制备型HPLC(方法B)上，来给出14mg的目标化合物，其为白铯、吸湿性冻干物(约40%产率)。
1H-NMR(300MHz,氧化氘):δ[ppm]=1.50-1.97(m,4H),2.70-2.82(m,1H),3.10-3.20(m,2H),3.68-3.81(m,1H),4.39-4.57(m,2H),4.76-4.97(m,2H,与溶剂信号重叠),7.71-7.80(m,1H),8.00-8.10(m,1H),8.31-8.39(m,1H)。
ESI+m/z315(M+H)。
实施例33
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{[5-(2-{[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧}乙 氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸酯
Figure BDA0000452869980001932
向溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.5mL)的69mg1,2-己二醇二对甲苯磺酸酯(0.19mmol)溶液中随后加入61mg碳酸铯(0.19mmol)，然后加入45mg的二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]己二酸酯(0.09mmol)，并在室温下将生成的混合液搅拌20h。随后在真空下将混合液浓缩，并在水和二氯甲烷间分层。用卤水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并蒸发。通过制备型HPLC(方法A)进行的纯化以约90%纯度给出37mg(58%调整了纯度的产率)的期望的对甲苯磺酸酯。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.34-1.39(m,9H),1.41-1.48(m,18H),1.54-1.90(m,4H),2.46(s,3H),2.70-3.07(m,3H),4.10-4.21(m,3H),4.34-4.42(m,2H),5.05-5.15(m,1H),6.99-7.08(m,2H),7.36(d,2H),7.83(d,2H),8.08-8.13(m,1H)。
ESI+m/z679(M+H)。
实施例34
(2S)-2-氨基-5-{[5-(2-[ 18 F]氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸
Figure BDA0000452869980001941
将[18F]氟化物(2482MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg的二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{[5-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸酯加入到干燥残留物中。120℃下将生成的混合液搅拌在10min。冷却至室温后，加入2M HCI(1mL)，并在120℃下将混合液搅拌5min。用30mL水(pH2)稀释粗产物并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用20mL水(pH2)和20mL乙醇洗涤盒。用5mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水)洗脱盒，产生1ml缓冲液部分中的307MBq(19%d.c.)(2S)-2-氨基-5-{[5-(2-[18F]氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸([18F]-32)。放射化学纯度测定为>99%(tR=2.8min,分析HPLC法F)。
实施例35
(4R)-4-{[5-(2-氟乙氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001951
a)二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-氟乙氧基)-1–氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001952
向溶于二氯甲烷(5mL)的350mg二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯(0.68mmol;见实施例17d)溶液中，加入185mg间氯代过氧苯甲酸(70%)，并在室温下将混合液搅拌1h。用重碳酸钠水溶液萃取混合液，然后用二氯甲烷再萃取含水层。真空下浓缩合并的有机层，并通过制备型HPLC(方法D)纯化残留物来给出340mg的目标化合物(93%产率)。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.35(s,9H),1.43(s,9H),1.47(s,9H),1.86-2.14(m,2H),2.88-3.23(m,3H),4.10-4.31(m,3H),4.62-4.89(d,2H),5.12(d br,1H),6.84(dd,1H),7.13(d,1H),8.04(d,1H)。
b)(4R)-4-{[5-(2-氟乙氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸
向溶于二氯甲烷(10mL)的170mg的二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-氟乙氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯(0.32mmol)溶液中加入三氟乙酸(124μL,5eq)，并在室温下将混合液搅拌2h。LC/MS揭示存在大量的起始材料；因此加入了另外5eq的三氟乙酸并在室温下搅拌过夜。重复的LC/MS仍然显示不完全的保护基团去除。蒸发掉混合液，再溶解于三氟乙酸和二氯甲烷(每种2mL)中，并在室温下再搅拌2h，鉴于此反应得以完成。蒸发掉混合液并通过制备型HPLC(方法E)纯化残留物，然后冻干来给出95mg的目标化合物，其为浅棕色冻干物，为约90%纯度(84%调整了纯度的产率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.60-1.94(m,2H),2.73-2.87(m,1H),2.92-3.06(m,1H),3.08-3.25(m,1H),3.51-3.65(m,1H),4.18-4.45(m,2H),4.56-4.90(m,2H),7.05(dd,1H),7.30(d,1H),8.11(d,1H)。
ESI+m/z317(M+H)。
实施例36
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-{[(4-甲基苄基)磺酰基]氧}-1-氧化 吡啶-2-基)甲基]-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980001962
向溶于二氯甲烷(10mL)的125mg二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯(0.19mmol;见实施例XB)溶液中，加入51mg间-氯代过氧苯甲酸(70%)，并在室温下将混合液搅拌3h。用重碳酸钠水溶液萃取混合液，然后用二氯甲烷再萃取含水层。在硫酸镁上干燥合并的有机层，并在真空下浓缩，并通过制备型HPLC(方法D)纯化残留物，来给出104mg的目标化合物，其为无色泡沫(81%产率)。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.35(s,9H),1.43(s,9H),1.47(s,9H),1.84-2.13(m,2H),2.48(s,3H),2.89-3.18(m,3H),4.08-4.26(m,3H),4.32-4.41(m,2H),5.11(d br,1H),6.68-6.76(m,1H),7.09(d,1H),7.38(d,2H),7.78-7.89(m,3H)。ESI+m/z681(M+H)。
实施例37
4-{[5-(2-[ 18 F]氟乙氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980001971
将[18F]氟化物(2500MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg的二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}乙氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯加入到干燥的残留物中。120℃下将生成的混合液搅拌10min。冷却至室温后，加入2M HCI(1mL)，并在120℃下将混合液搅拌5min。用水(pH2)将粗产物稀释至30mL，并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用30mL水(pH2)和50mL乙醇洗涤盒。用5mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水中)洗脱盒，产生2ml缓冲液部分中的765MBq(45%d.c.)4-{[5-(2-[18F]氟乙氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸([18F]-35)。放射化学纯度测定为>93%(tR=2.8min,分析HPLC法F)。通过其他OASIS MCX盒(OASISMCX plus,Waters)进行的进一步纯化提供1mL缓冲液中的24MBq[18F]-35部分，其放射化学纯度>97%。
实施例38
(2S)-2-氨基-5-{2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]乙基}己二酸
Figure BDA0000452869980001981
a)1-(苄基氧)-4-(2-溴乙基)苯
Figure BDA0000452869980001982
向溶于二氯甲烷(132mL)的冷却的(0℃)3.00g4-苄基氧苯乙醇(13.1mmol)溶液中，随后加入5.17g的三苯基膦(19.7mmol)和6.54g四溴化碳(19.7mmol)。室温下将生成的混合液搅拌2h，随后蒸发。用二乙醚在-20℃下降残留物研磨30分钟，随后通过过滤去除所有的固体，并在真空下浓缩滤液。使残留物经历硅胶(1%→10%乙酸乙酯溶于己烷)上的柱层析来给出2.80g的目标化合物(73%产率)，其稳定后为浅黄色油状结晶。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=3.11(t,2H),3.54(t,2H),5.06(s,2H),6.91-6.98(m,2H),7.10-7.18(m,2H),7.30-7.48(m,5H)。
b)4-苄基1,4-二叔丁基(1S)-6-[4-(苄基氧)苯基]-1-[(叔丁氧羰基)氨基]己烷-1,4,4-三羧酸酯
Figure BDA0000452869980001991
在氩气氛下，向溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的1.11g二叔丁基(5S)-2-(苄基氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)-氨基]己二酸酯(2.19mmol;见实施例12f)溶液中，加入96mg的氢化钠(60%溶于油,2.40mmol)，并在室温下将混合液搅拌30min。随后，加入溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的700mg的1-(苄基氧)-4-(2-溴乙基)苯(2.40mmol)溶液，将混合液在60℃下搅拌3小时。在真空下浓缩混合液，在水和乙酸乙酯间分层，并用卤水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并蒸发。通过制备型HPLC(方法A)纯化残留物来给出413mg的目标化合物，其为约90%纯度(26%调整了纯度的产率)。
1H-NMR(300MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.33-1.39(m,9H),1.41-1.51(m,18H),1.57-2.14(m,6H),2.29-2.48(m,2H),4.15-4.26(m,1H),5.00-5.25(m,5H),6.84-6.91(m,2H),6.98-7.06(m,2H),7.28-7.47(m,10H)。
ESI+m/z718(M+H)
ESI-m/z762(M+HCOO-)。
c)(5S)-6-叔丁氧-2-(叔丁氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]-6-氧己酸
Figure BDA0000452869980001992
在炭(15mg)上，向溶于甲醇(5mL)的125mg的4-苄基1,4-二叔丁基(1S)-6-[4-(苄基氧)苯基]-1-[(叔丁氧羰基)氨基]己烷-1,4,4-三羧酸酯(0.18mmol)溶液中加入10%钯，并在氢气氛、在室温下将混合液搅拌16h。通过去除催化剂，并蒸发滤液来给出目标化合物(84mg,89%产率)，其不经过进一步纯化直接使用。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.44(s,9H),1.47(s,9H),1.54(s,9H),1.59-2.44(m,7H),2.46-2.57(m,1H),4.09-4.25(m,1H),5.08-5.20(m,1H),6.75(m,2H),6.95-7.03(m,2H)。
ESI+m/z538(M+H)。
d)二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[2-(4-羟基苯基)乙基]己二酸酯
向溶于1,4-二氧己环(30mL)的370mg(5S)-6-叔丁氧-2-(叔丁氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]-6-氧己酸(0.69mmol)溶液中，加入210mg的4-N,N-二甲基氨基吡啶(1.72mmol)，并在100℃下(水浴温度)将混合液搅拌过夜，然后回流另外18h。冷却至室温后，在真空下浓缩混合液。通过制备型HPLC(方法A)纯化残留物来给出169mg(50%产率)的目标化合物。另外，去除了38mg的未反应的起始材料。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.42-1.51(m,27H),1.53-1.82(m,5H),1.82-1.94(m,1H),2.19-2.35(m,1H),2.43-2.61(m,2H),4.10-4.24(m,1H),4.85(s br,1H),5.04(d br,1H),6.76(d,2H),7.03(d,2H)。
ESI+m/z494(M+H)。
e)(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-{2-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-己二酸二叔丁酯
Figure BDA0000452869980002011
将53mg(0.30mmol)1-氟-2-碘乙烷溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入98mg(0.71mmol)碳酸钾和100mg(0.20mmol)(2S,5RS)-2-叔丁氧羰基氨基-5-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-己二酸二叔丁酯。将混合液搅拌室温下过夜。为了引发，加入了水和乙酸乙酯，分离了不同的相，并用乙酸乙酯萃取水两次。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并蒸发。将初级产品吸附在Isolute上，并在Biotage Isolera系统(SNAP NH110g,A=正己烷,B=乙酸乙酯,A2CV,A至47%B，9.4CV,5CV50%B,50mL/min,22mL部分)上进行色谱分析。收集29至32部分来给出65mg(59%)的(2S,5RS)-2-叔丁氧羰基氨基-5-{2-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-己二酸二叔丁基酯，其为清油。
MS(ESI+):m/e=562(M-Na+),540(M-H+),440(M+H+-C4H8-CO2),328(M+H+-3C4H8-CO2),310(328-H2O)。
19F NMR(376MHz,氘代氯仿):δppm-223.9(tt,J=47.0,27.5Hz)。
1H NMR(氘代氯仿,400MHz):δ(ppm)7.09(d,J=8.6Hz,2H,Ar-H),6.85(d,J=8.6Hz,2H,Ar-H),5.03(d,J=7.3Hz,1H,NH),4.74(dt,2JHF=47.5HZ,J=3.8Hz,2H,CH2F),4.10-4.27(m,1H),4.20(dt,3JHF=27.8HZ,J=4.3HZ,2H,CH2O),2.45-2.64(m,1H),2.18-2.36(m,1H),1.83-1.96(m,1H),1.71-1.82(m,1H),1.64(s,5H),1.41-1.52(m,27H,tBu)。
13C NMR(氘代氯仿,101MHz):δ(ppm)175.0,174.8(C-6),171.7,171.7(C-1),156.7,156.7(Ar C-4),155.4,155.3(2C-1),134.6,134.5(Ar C-1),129.4(Ar C-2/6),114.7(ArC-3/5),82.0(d,1JCF=171.0Hz,CH2F),81.9,81.9(6C-1),80.4,80.4(1C-1),2579.6(2C-2),67.2(d,2JCF=20.8Hz,CH2O),54.0,53.6(C-2),45.8,45.4(C-5),34.7,34.5(5-CH2),32.7(Ar CH2),30.7,30.5(C-3),28.4(2C-3),28.2,28.2(6C-2),28.0(1C-2),27.9(C-4)。
该样品为非对映异构体的混合物。
f)(2S)-2-氨基-5-{2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]乙基}己二酸
Figure BDA0000452869980002021
将20mg(37μmol)的(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-{2-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基3-乙基}-己二酸二叔丁酯溶于2mL二氯甲烷(在分子筛上干燥)中，并加入1mL三氟乙酸。室温下将反应液搅拌30min，之后将溶液直接应用到Biotage系统(快速12+M盒,A=水,B=乙腈,A1CV,A至50%B，10CV,2CV50%B,12mL/min)上的反相色谱。冻干部分6来给出2mg(11%)的(2R,5RS)-2-氨基-5-{2-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-己二酸，其为Tfa盐。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δppm-73.5(s.br.,3F,Tfa),-222.0(tt,J=47.0,29.8Hz,1F)。
实施例39
(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-(2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰基氧)-乙氧基]-苯基}-乙 基)-己二酸二叔丁酯
将90mg(0.18mmol)(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-己二酸二叔丁酯溶于10ml二甲基甲酰胺中，加入208mg(0.64mmol)碳酸铯和473mg(1.28mmol)乙二醇(p-甲苯磺酸酯)，并在室温下将混合液搅拌1h。蒸发掉溶剂，在乙酸乙酯中提取混合液，并将其吸附在Isolute上。Biotage Isolera系统(SNAP10g。A=正己烷,B=乙酸乙酯,A2CV,A至47%B，10CV,3CV50%B,12mL/min,22mL部分)上进行的色谱分析给出82mg材料，其仍然含有二对甲苯磺酸亚乙酯。通过制备型HPLC进一步纯化该化合物。(Agilent:Prep1200,2x Prep Pμmp,DLA,MWD,ELSD,Prep FC XBrigde C185μm100x30mm;A=H2O;B=乙腈;0-17.5min65-100%B,17,5-520min100%B;38mL/min;RT;82mg/2.4mLDMSO/MeCN1:2;2x1,2mL;MWD210nm)。收集10.0-11.5min处的洗脱部分来给出73mg(58%)(2S,5RS)-2-叔丁氧羰基氨基-5-(2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰基氧)-乙氧基]-苯基}-乙基)-己二酸二叔丁酯，其>99%纯度。
1H NMR(氘代氯仿,400MHz):δ(ppm)7.81(d,J=8.1Hz,2H,Ts-H),7.33(d,J=8.1Hz,2H,Ts-H),7.03(d,J=8.6Hz,2H,Ar-H),6.70(d,J=8.2Hz,2H,Ar-H),5.03(d,br.,,J=7.8Hz,1H,NH),4.35(t,J=4.5Hz,2H,OCH2),4.18(s,1H,2-H),4.11(t,J=4.8Hz,2H,OCH2),2.46-2.62(m,2H,ArCH2),2.44(s,3H,TsCH3),2.17-2.33(m,1H),1.80-1.93(m,1H),1.71-1.80(m,1H),1.52-1.66(m,3H),1.38-1.51(m,28H)。
13C NMR(氘代氯仿,101MHz):δ(ppm)175.0,174.8(C-6),171.7,171.7(C-1),156.3,156.3(Ar C-4),155.4,155.3(2C-1),144.9(Ts C-4),134.7,134.7(Ar C-1),133.0(Ts C-2),129.9(Ts C-3/5),129.4(Ar C-2/6),128.1(Ts C-2/6),114.6,114.6(Ar C-3/5),81.9,81.9(1C-1),80.5,80.4(6C-1),79.6(br.,2C-2),68.2(OCH2),65.6(OCH2),54.0,2053.6(C-2),45.8,45.4(C-5),34.6,34.5(5CH2),32.7(ArCH2),30.7,30.5(C-3),28.4(1C-2),28.2,28.2(6C-1),28.0(br.,2C-3),27.9(C-4),21.7(Ts-CH3)。
该化合物为非对映异构体的混合物。
实施例40
(2S)-2-氨基-5-{2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]乙基}己二酸
Figure BDA0000452869980002041
将[18F]氟化物(750MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg的(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-(2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰基氧)-乙氧基]-苯基}-乙基)-己二酸二叔丁酯加入到干燥残留物中。120℃下将生成的混合液搅拌10min。冷却至室温后，加入2M HCI(1mL)，并在120℃下将混合液搅拌10min。用水(ph2)将粗产物稀释至30mL，并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用20mL水(pH2)洗涤盒。用15mL磷酸盐缓冲液(7gNa2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水中)洗脱盒，产生出134MBq(31%d.c.)(2S)-2-氨基-5-{2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]乙基}己二酸([18F]-38)。放射化学纯度测定为>96%(tR=3.2min,分析HPLC法E;tR=21.8,23.3min*,分析HPLC法G)。两种异构体(2S,5S)-2-氨基-5-{2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]乙基}己二酸([18F]-38a)和(2S,5R)-2-氨基-5-{2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]乙基}己二酸([18F]-38b)可以通过分析HPLC法G(“OPA衍生化”)分离。
实施例41
(2S)-2-氨基-5-[4-(氟乙氧基)苄基]己二酸
Figure BDA0000452869980002042
a)(2S)-5-苄氧羰基-6-(4-苄基氧-苯基)-5-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基氨基-己酸叔丁酯
Figure BDA0000452869980002051
将1.00g(1.97mmol)(2S)-2-苄氧羰基-5-叔丁氧羰基氨基-己二酸二叔丁酯溶于25mL二甲基甲酰胺中，加入87mg(2.2mmol)NaH(60%溶于矿物油)，并在室温下搅拌30min。601mg(2.17mmol)4-苄氧苄基溴、加入1mL二甲基甲酰胺，并在60℃下将反应液搅拌1h。真空下去除溶剂。并将残留物在乙酸乙酯和卤水间分层。将有机相吸附在Isolute上，并直接在Biotage Isolera系统(SNAP100g,A=正己烷,B=乙酸乙酯,A3CV,A至25%B，10CV,4.7CV25%B,50mL/min,18mL部分)上进行色谱分析。收集68至75部分来给出1.09g(79%)的(2S,5SR)-5-苄基氧羰基-6-(4-苄基氧-苯基)-5-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基氨基-己酸叔丁酯。
MS(ESI+):m/e=726(M+Na+),704(M-H+),648(M+H+-C4H8),592(M+H+-2C4H8),536(M+H+-3C4H8),492(M+H+-3C4H8-CO2)。
1H NMR(氘代氯仿,400MHz):δ(ppm)7.30-7.45(m,10H,Bn-H),6.92-7.00(m,2H,Ar2-H),6.78-6.85(m,2H,Ar3-H),5.07-5.20(m,2H,5-OCH2),4.96-5.06(m,3H,6-OCH2,NH),4.14-4.21(m,1H),3.19(d,br.,J=14.4Hz,1H,6-H),3.07(d,br.,J=13.9Hz,1H,6-H),1.61-1.91(m,4H,3-H,4-H),1.38-1.48(m,18H,tBu),1.31-1.37(m,9H,tBu)。
13C NMR(氘代氯仿,101MHz):δ(ppm)171.3,171.3(5C1Bn),171.1,171.0(5C-1tBu),169.8,169.7(C-1),157.8(Ph C-4),155.2(br.,2C-1),137.1(6Bn C-2),25135.4(5C-2),131.0,131.0(Ph C-2/6),128.7(br.,5Bn C-3/7),128.6(6Bn C-3/7),128.6(6BnC-4/6),128.4,128.4(5Bn C-4/6),128.3(br.,Ph C-1),128.0(5Bn C-5),127.5(6Bn C-5),114.7,114.7(Ph C-3/5),82.1(1C-2),82.0(5C-2tBu),79.6(2C-2),70.0(6Bn C-1),66.9(br.,5Bn C-1),59.0,59.0(C-5),53.8(C-2),37.6,37.1(C-6),28.4(2C-3),28.0,28.0(6C-3tBu),27.8,27.8(1C-2),27.7(C-4),27.5,27.4(C-3)。
该材料为非对映异构体的混合液。
用6.00g(11.8mmol)2S,5RS)-2-苄基氧羰基-5-叔丁氧羰基氨基-己二酸二叔丁酯和3.60g的4-苄氧苄基溴重复制备，来给出6g初级产物，其不经过进一步纯化直接用于下一步骤。
b)(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-{4-羟基-苄基)-己二酸二叔丁酯
Figure BDA0000452869980002061
氢化：
将6.00g(8.52mmol)以上得到的原材料溶于50mL甲醇中，并在10%氩气氛下加入900mg Pd/C。通过氢去除氩，并在室温下将混合液氢化3h(H2在常压下由气球提供),之后UPLC-MS指示反应完成。在PTFE过滤器上过滤掉催化剂，并在真空下蒸发掉生成的清液，得到8.8g(>100%)初级产物。
脱羧：
将材料溶解在400mL二氧己环中，加入5,13g(42.0mmol)4-二甲基氨基-吡啶，并在100℃下搅拌过夜。真空下蒸发生成的微黄色悬浮液，将材料溶解在乙酸乙酯中并吸附在Isolute上。
测试：小量(Biotage Isolera系统;SNAP25g,A=正己烷,B=乙酸乙酯,A2CV,A至50%B，10CV,3CV25%B,25mL/min,12mL部分)的色谱分析给出980mg。
主要成分色谱分析(Biotage Isolera系统;SNAP100g,A=正己烷,B=乙酸乙酯,A2CV,A至50%B，10CV,3CV25%B,50mL/min,12mL部分)给出3.46g。
组合产率：4.44g(79%)的(2S,5RS)-2-叔丁氧羰基氨基-5-(4-羟基-苄基)-己二酸二叔丁酯。
1H NMR(氘代氯仿,400MHz):δ(ppm)6.97-7.06(m,2H,Ph2/6-H),6.72(d,J=8.3Hz,2H,Ph3/5-H),5.43(br.s.,1H,NH),5.00-5.11(m,1H,2-H),4.12-4.23(m,1H,5-H),2.75-2.86(m,1H,PhCH2),2.57-2.67(m,1H,PhCH2),2.43-2.57(m,1H,3-H),1.72-1.87(m,1H,3-H),1.53-1.65(m,2H,4-H2),1.45(s,18H,OtBu),1.33-1.39(m,9H,Boc)。
13C NMR(氘代氯仿,101MHz):δ(ppm)174.7,174.6(C-6),171.8,171.6(C-1),155.5,155.4(2C-1),154.4(Ph C-4),131.1(Ph C-1),130.1(Ph C-2/6),115.2,115.2(Ph C-3/5),82.0,82.0(1C-1),80.6,80.5(6C-1),79.8(2C-2),53.9,53.6(C-2),48.4,1047.9(C-5),37.9,37.7(PhCH2),30.7,30.5(C-4),28.4(2C-3),28.1(6C-2),28.0(1C-2),27.7,27.7(C-3)。
材料为非对映异构体的混合液。
c)(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸
Figure BDA0000452869980002071
将(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-(4-羟基-苄基)-己二酸二叔丁基酯(159mg,332μmol)溶于甲酸(20ml)中，并在63℃下将溶液搅拌1小时。减压下去除溶剂，并在甲醇中提取残留物，并浓缩，并在真空下干燥。在水中提取产物，并冻干，以产生78mg(79%)的标题化合物(含有～0.4eq甲酸和痕量的甲醇)。
1H-NMR(300MHz,氧化氘):δ[ppm]=1.52-1.91(m,4H),2.59-2.72(m,1H),2.73-2.84(m,2H),3.63-3.80(m,1H),6.54-6.92(m,2H),6.95-7.22(m,2H)。
MS(ESI+):m/e=268.1(M+H+),250.1(M+H+-H2O)。
材料为非对映异构体混合液。
d)二甲基(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸酯盐酸盐
Figure BDA0000452869980002072
将(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸(实施例42)(994mg,2.98mmol)溶于甲醇(20ml)中，并在0℃下缓慢加入亚硫酰二氯化物(1.17ml,15.97mmol)。完全加入后，去除冷却浴并在室温下将反应液搅拌3天。去除溶剂并在真空下干燥残留物来产生828mg(86%)的白色泡沫。粗产物不经过进一步纯化直接用于下面步骤。
MS(ESI+):m/e=296.2(M+H+),264.1(M+H+-CH3OH)。
材料为非对映异构体的混合液。
d)二甲基(2S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸酯
Figure BDA0000452869980002081
将二甲基(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸酯盐酸盐(200mg,0.54mmol)溶于DMF(5ml)中，并在0℃下加入氢化钠(34mg,1.14mmol)。30min后，加入溴氟甲烷(1,35mmol)，并在0℃下将生成的混合液搅拌1小时。随后将混合液倒入到水中，并用亚甲基氯化物萃取3次。用硫酸钠干燥有机相并在真空下浓缩。通过硅胶色谱分析纯化残留物来产生37mg(20.8%)的产物。
MS(ESI+):m/e=328.1(M+H+)。
材料为非对映异构体混合液。
e)(2S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸
Figure BDA0000452869980002082
将二甲基(2S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸酯(37mg,113μmol)溶于2ml的四氢呋喃和水(2:1)的混合液中，并向溶液中加入4滴1N氢氧化钠。室温下将混合液搅拌14h，随后在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，并冻干相应的部分来产生2mg(4.3%)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.14(d,J=8.8Hz,2H),6.96(d,J=8.6Hz,2H),5.78(d,J=54.8Hz,2H),3.10-3.16(m,2H,与水信号重叠),2.73(dd,J=13.6,9.1Hz,1H),2.61(dd,J=13.6,5.6Hz,1H),1.51-1.79(m,4H)。
MS(ESI+):m/e=300.0(M+H+)。
材料为非对映异构体混合物。
实施例42
(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸
a)(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸——C5处的异构体混合物
Figure BDA0000452869980002091
见实施例实施例41c
b)(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸——异构体C5-1和C5-2的分离
异构体C5-1异构体C5-2
通过手性HPLC(Chiralpak AD-H5μm250x300mm;己烷/2-丙烷;40mL7min)纯化1.56g(3.25mmol)(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-(4-羟基-苄基)-己二酸二叔丁基酯(实施例41b)。分离了两种异构体(异构体1:362mg和异构体2:424mg)。根据实施例41c中描述的方案单独对0.15g(0.31mmol)异构体1和0.15g(0.31mmol)异构体2去保护化，产生出42mg(51%)(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸异构体C5-1和40mg(48%)(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸异构体C5-2。
实施例43
(2S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸
a)(2S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸——异构体C5-1和C5-1的混合物(在Eckert&Ziegler标准化实验室进行)
Figure BDA0000452869980002101
将[18F]氟化物(43500MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水中)将活性物洗脱到反应容器1内。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(1x1mL)后重复干燥。将溶于0.9mL乙腈的100μL二溴甲烷加入到干燥残留物中。130℃下将生成的混合液搅拌5min。将反应容器1冷却至50℃，并通过4个二氧化硅盒(Silica plus,Waters)将溴[18F]氟甲烷蒸馏到含有700μL DMSO的反应容器2中。蒸馏完成后加入溶于400μL DMSO的2.1mg(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸溶液、100μL水,10μL10%NaOH溶液。110℃下将生成的混合液加热5min。冷却至50℃后，用50mL水(pH2)稀释粗产物，并使其通过先已确定条件的C18盒(C18plus,Waters)。用20mL水(pH2)洗涤盒，并用5mL乙醇通过Strata-X-C盒(200mg,5Phenomenex)洗脱活性物。用5mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4-2H2O;6gNaCI溶于1L水)从SCX盒洗脱活性物，产生出4100MBq(15%d.c.)(2S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸([18F]-41)。放射化学纯度测定为>99%(tR=3.0min,分析HPLC方法C;tR=6.2min,分析HPLC法H,tR=19.6,20.7min*,分析HPLC法G)。可以通过分析HPLC法G("OPA衍生化")分离*两种异构体(2S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸([18F]-41C5-1)和([18F]-41C5-2)。
b)(2S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸——异构体C5-1
Figure BDA0000452869980002102
异构体C5-1
将[18F]氟化物(10000MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应容器1内。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(1x1mL)后重复干燥。将溶于0.9mL乙腈的100μL二溴甲烷加入到干燥残留物中。130℃下将生成的混合液搅拌5min。将反应容器1冷却至50℃，并通过4个二氧化硅盒(Silica plus,Waters)将溴[18F]氟甲烷蒸馏到含有700μL DMSO的反应容器2内。蒸馏完成后加入溶于400μL DMSO的2.1mg(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸(异构体1)、100μL水、10μL10%NaOH溶液的溶液。110℃下将生成的混合液加热5min。用水(pH2)将粗产物稀释至多达30mL，并使其通过先已确定条件的C18盒(C18plus,Waters)。用20mL水(pH2)洗涤盒，并用乙醇将活性物洗脱在1mL部分中。用30mL水稀释部分1(含有799MBq)并使其通过Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用20mL乙醇洗涤盒，并用5mL磷酸盐缓冲液(7gNa2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水中)将活性物从SCX盒洗脱在1mL的部分中，产生出溶于1mL缓冲液(部分3)中的642MBq(15%d.c.)(2S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸([18F]-41异构体C5-1)。放射化学纯度测定为>99%(tR=3.0min,分析HPLC法C;tR=6.4min,分析HPLC法H,tR=19.5,分析HPLC法G)。
c)(2S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸——异构体C5-2
Figure BDA0000452869980002111
异构体C5-2
将[18F]氟化物(16500MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应容器1内。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(1x1mL)后重复干燥。将溶于0.9mL乙腈的100μL二溴甲烷加入到干燥残留物中。130℃下将生成的混合液搅拌5min。将反应容器1冷却至50℃，并通过4个二氧化硅盒(Silica plus,Waters)将溴[18F]氟甲烷蒸馏到含有1000μL DMSO的反应容器2内。向溶于DMF的500μL的溴[18F]氟甲烷溶液中加入2.1mg(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸(异构体2)、100μL水、10μL10%NaOH和500μL DMF。110℃下将生成的混合液加热5min。用水(pH2)将粗产物稀释至多达30mL，并使其通过先已确定条件的C18盒(C18plus,Waters)。用10mL水(pH2)洗涤盒，并用乙醇将活性物洗脱在1mL部分中。用30mL水稀释部分1(含有308MBq)并使其通过Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用10mL乙醇洗涤盒，并用5mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水中)将活性物从SCX盒洗脱在1mL的部分中，产生出溶于1mL缓冲液(部分3)中的204MBq(15%d.c.)(2S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸([18F]-41异构体C5-2)。放射化学纯度测定为>99%(tR=2.9min,分析HPLC法C;tR=20.6min,分析HPLC法G)。
实施例44
(4S)-4-[4-(2-氟乙氧基)-3-羟基苄基]-L-谷氨酸
a)4-[2-{苄基氧)乙氧基]-3-羟基苯甲醛
Figure BDA0000452869980002122
在60℃下将溶于150ml DMF的可商购的3,4-二羟基苯甲醛(17.04g,123.7mmol)和14.9g(107.5mmol)碳酸钾的溶液搅拌4小时。室温下加入30.8g(14.2mmol)[(2-溴乙氧基)甲基]苯。将反应混合液搅拌过夜。真空下将反应混合液的体积减少至一半体积。将氯化铵溶液和乙酸乙酯的饱和水溶液加入到反应混合物中。分离有机相，用氯化钠饱和水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，真空过滤和浓缩。通过柱层析(二氧化硅凝胶，己烷/乙酸乙酯梯度:7:1→1:2)纯化粗产物。以22.2%产率(8.27g,27.3mmol)得到期望的产物。
1H NMR(300MHz,氘代氯仿)δppm3.85(dd,2H)4.28(dd,2H)4.62(s,2H)6.23(s,1H)6.99(d,1H)7.34-7.44(m,7H)9.84(s,1H)
LC-MS(ESI)=M++1(60)272,→1.08min
b)4-[2-(苄基氧)乙氧基]-3-叔丁氧苯甲醛
向搅拌的溶于20ml甲苯的2.95g(10.8mmol)4-[2-(苄基氧)乙氧基]-3-羟基苯甲醛溶液中逐滴加入17.6g(86mmol)1,1-二叔丁氧-N,N-二甲基甲烷胺。室温下将反应混合液搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应混合液，用氢氧化钠水溶液(1N)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过柱层析(二氧化硅凝胶，己烷/乙酸乙酯梯度:7:1→1:99)纯化粗产物。以43%产率(8.27g,27mmol)得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δppm1.38(s,9H)3.90(dd,J=5.31,4.29Hz,2H)4.19-4.27(m,2H)4.64(s,2H)7.00(d,J=8.34Hz,1H)7.27-7.34(m,1H)7.34-7.39(m,4H)7.48-7.64(m,2H)9.84(s,1H)
LC-MS(ESI)=M++1,329,(95)
c){4-[2-(苄基氧)乙氧基]-3-叔丁氧苯基}甲醇
向搅拌的溶于80ml THF的1.00g(26.5mmol)氢硼化钠混合液中逐滴加入稀释于40ml THF中的2.9g(8.83mmol)4-[2-(苄基氧)乙氧基]-3-叔丁氧苯甲醛。将反应混合液搅拌10min。将甲醇(5.8ml)逐滴加入到该混合液中。将反应混合液搅拌2小时并倒入到～200ml搅拌的冰冷却的饱和氯化铵水溶液中。用二氯甲烷将溶液萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并在真空下浓缩。粗产物不经过进一步纯化直接用于接下来的反应。
1H NMR(300MHz,氘代氯仿)δppm1.35(s,9H)3.81-3.91(m,2H)4.09-4.21(m,2H)4.54-4.62(m,2H)4.63(s,2H)6.85-6.92(m,1H)6.98-7.02(m,1H)7.03(s,1H)7.27-7.34(m,2H)7.34-7.41(m,3H)
LC-MS(ESI):M++18(50),1.27min
d)1-[2-(苄基氧)乙氧基]-4-(溴甲基)-2-叔丁氧苯
在0℃下向搅拌的溶于9ml THF的0.9g(2,.2mmol){4-[2-(苄基氧)乙氧基]-3-叔丁氧苯基}甲醇和976mg(2.94mmol)四溴甲烷溶液中，逐滴加入稀释于4.5ml THF中的775mg(2.96mmol)三苯基膦。在0℃下将反应混合液搅拌1h。过滤悬浮液。用THF洗涤滤饼。真空下浓缩合并的滤液。通过柱层析(二氧化硅凝胶，己烷/乙酸乙酯梯度:99:1→1:99)纯化粗产物。以28%产率(313mg,0.76mmol)得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δppm1.36(s,9H)3.80-3.91(m,2H)4.09-4.21(m,2H)4.46(s,2H)4.63(s,2H)6.81-6.89(m,1H)6.99-7.09(m,2H)7.27-7.34(m,1H)7.35-7.40(m,3H)
e)二叔丁基(4S)-4-{4-[2-{苄基氧)乙氧基]-3-叔丁氧苄基}-N-{叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯
在-78℃下向溶于10ml THF的327mg(0.91mmol)二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯溶液中逐滴加入溶于THF的2ml(2mmol)二(三甲基硅烷基)胺锂溶液。将反应混合液搅拌2小时。在-78℃下加入溶于2mlTHF的300mg(0.76mmol)1-[2-(苄基氧)乙氧基]-4-(溴甲基)-2-叔丁氧苯。将反应混合液搅拌2小时。逐滴加入4.5ml饱和氯化氢溶液(2N)。允许溶液升温至室温。将溶液用二氯甲烷反复萃取。用水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过柱层析(二氧化硅凝胶，己烷/乙酸乙酯梯度:7:1→1:1)将粗产物纯化两次。以48.7%产率(358mg,0.45mmol)得到期望的产物。
1H NMR(300MHz,氘代氯仿)δppm1.31(s,9H)1.33(s,9H)1.43(s,9H)1.44(s,9H)1.87(t,J=7.72Hz,2H)2.53-2.68(m,1H)2.75(d,J=6.78Hz,2H)3.80-3.89(m,2H)4.09-4.17(m,2H)4.25-4.40(m,1H)4.62(s,2H)4.88(d,J=9.04Hz,1H)6.80(s,2H)6.83(s,1H)7.28-7.44(m,5H)
LC-MS(ESI):M++1,672(30),→1.81min
f)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-叔丁氧-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980002151
在碳上向溶于5ml甲醇的340mg(0.506mmol)二叔丁基(4S)-4-{4-[2-(苄基氧)乙氧基]-3-叔丁氧苄基}-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯溶液中加入少量的钯。在氢气氛中将溶液搅拌4小时。过滤反应混合液。浓缩滤液。在真空下浓缩粗产物。粗产物(310mg)不经过进一步纯化直接用于接下来的反应。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δppm1.32(s,9H)1.35(s,9H)1.44(s,9H)1.45(s,9H)1.85-1.88(m,2H)2.55-2.67(m,1H)2.68-2.85(m,2H)2.93(br.s.,1H)3.49(br.s.,4H)3.74-3.85(m,2H)4.01-4.10(m,2H)4.18(d,J=7.83Hz,1H)4.89(d,J=8.34Hz,1H)6.76-6.93(m,3H)
LC-MS(ESI):M++1,582(100),1.56min
g)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-叔丁氧-4-(2-氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯
向搅拌的溶于0.5ml THF的64mg(0.11mmol)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-叔丁氧-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯溶液中加入102.7mg(0.34mmol)九氟1-丁烷磺酸氟化物、54.8mg(0.34mmol)三乙基氨基三氢氟化物和102mg(1.01mmol)三乙基胺。将反应混合液搅拌3天。加入另外的34mg(0.11mmol)九氟1-丁烷磺酸氟化物、18mg(0.11mmol)三乙基氨基三氢氟化物和34mg(0.33mmol)三乙基胺。将反应混合液搅拌3小时，并浓在真空下缩。通过柱层析(二氧化硅凝胶,己烷/乙酸乙酯梯度:12:1→1:1)纯化粗产物。以37.4%产率(64.2mg,0.04mmol)得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δppm1.29-1.33(m,9H)1.34(s,9H)1.44(s,9H)1.48(s,9H)1.88(t,2H)2.57-2.66(m,1H)2.69-2.85(m,2H)4.18(br.s.,1H)4.22(dd,1H)4.64-4.70(m,1H)4.76-4.82(m,1H)4.89(d,1H)6.76-6.89(m,3H)
h)(4S)-4-[4-(2-氟乙氧基)-3-羟基苄基]-L-谷氨酸
将溶于二氧己环(0.25ml,4M)的氯化氢溶液加入到24mg(0.041mmol)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-叔丁氧-4-(2-氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯中。将反应混合液搅拌4小时并储存在-25℃过夜。真空下浓缩反应混合液。加入约3ml二氯甲烷并在真空下浓缩溶液。重复最后一个步骤。通过HPLC(柱,XBrigde,C18,5μm100x30mm,H2O+0,1%三氟乙酸乙腈,流速38mL/min)纯化粗产物。
1H NMR(400MHz,氧化氘)δppm1.90-2.05(m,1H)2.06-2.17(m,1H)2.81-2.92(m,2H)2.94-3.06(m,1H)3.80(dd,1H)4.24-4.32(m,1H)4.33-4.40(m,1H)4.83-4.91(m,1H)6.79(dd,1H)6.83(d,1H)6.98-7.01(m,1H)19F NMR(376MHz,氧化氘)δppm-75.42(s,1F)
实施例45
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(3-叔丁氧-4-{2-[(甲基磺酰基)氧]乙氧基} 苄基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980002171
在0℃下，向搅拌的溶于约1ml二氯甲烷的100mg(0.172mmol)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-叔丁氧-4-(2-羟基乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯、25.6mg(0.253mmol)三乙基胺的溶液中加入25.5mg(0.222mmol)甲烷磺酸氯化物。室温下将反应混合液搅拌4小时。加入另外的25.6mg(0.253mmol)三乙基胺和25.5mg(0.222mmol)甲烷磺酸氯化物。将反应混合液再搅拌4小时。用二氯甲烷稀释反应混合液。用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过柱层析(二氧化硅凝胶,己烷/乙酸乙酯梯度:5:1→1:99)纯化粗产物。以79.6%产率(99mg,0,14mmol)得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δppm1.33(s,9H)1.34-1.38(m,9H)1.44(s,9H)1.45(s,9H)1.87(t,2H)2.55-2.67(m,1H)2.71-2.84(m,2H)3.12(s,3H)4.14-4.19(m,1H)4.19-4.24(m,2H)4.50-4.61(m,2H)4.89(d,1H)6.73-6.90(m,3H)
LC-MS(ESI):M++1,660,(35),→1.60min
实施例46
4-[4-(2-[ 18 F]氟乙氧基)-3-羟基苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980002181
将[18F]氟化物(1092MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Acceil Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(2x1ml)后重复干燥。将溶于1ml乙腈的5mg的二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(3-叔丁氧-4-{2-[(甲基磺酰基)氧]乙氧基}苄基)-L-谷氨酸酯加入到干燥残留物中。120℃下将生成的混合液搅拌10min。冷却至室温后，加入2M HCI(1mL)，并在120℃下将混合液搅拌10min。用30mL水(pH2)稀释粗产物并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用20mL水(pH2)和30mL乙醇洗涤盒。用5mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水)洗脱盒，产生出1ml缓冲液部分中的208MBq(40%d.c.)4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)-3-羟基苄基]-L-谷氨酸([18F]-44)。放射化学纯度测定为>99%(tR=2.7min,分析HPLC法C)。
实施例47
(4S)-4-[4-羟基苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980002191
向0.35g(0.75mmol)的二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟基苄基)-L-谷氨酸酯中加入10mL的三氟乙酸，并在室温下将溶液搅拌2天。蒸发掉过量的三氟乙酸，并在四氢呋喃中将残留物提取3次，随后蒸发。在C-18反相硅胶上，使用水/乙腈梯度对生成的油进行色谱分析，合并适合的部分并浓缩。
产量：145mg(76.3%)
1H-NMR(400MHz,二甲基亚砜-d6):δ[ppm]=1.64-1.68(m,2H),2.38-2.43(m,1H),2.78-2.87(m,2H),3.44-3.49(m,1H),6.63-6.66(d,2H),6.94-6.96(d,2H)。
ESI+m/z254(M+H)。
实施例48
(4S)-4-{4-[( 18 F)氟甲氧基]苄基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980002192
将[18F]氟化物(15000MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accell Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应容器1内。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(1x1ml)后重复干燥。将溶于0.9ml乙腈的100μL二溴甲烷加入到干燥残留物中。130℃下将生成的混合液搅拌5min。将反应容器1冷却至50℃，并通过4个二氧化硅盒(Silica plus,Waters)将溴[18F]氟甲烷蒸馏到含有1000μL DMSO的反应容器2内。将溶于DMSO的800μL的溴[18F]氟甲烷溶液与2.1mg(4S)-4-[4-羟基苄基]-L-谷氨酸、200μL水和10μL NaOH(10%)混合。110℃下将生成的混合液加热5min。冷却至室温后，用30mL水(pH2)稀释粗产物并使其通过先已确定条件的C18盒(C18plus,Waters)。用10mL水(pH2)洗涤盒，并用1mL部分乙醇洗脱活性物。合并部分1和2(470MBq)，用30mL水(pH2)稀释并使其通过Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用乙醇(20mL)洗涤盒，并用1mL部分磷酸盐缓冲液(7gNa2HPO4·2H2O;6g NaCl溶于1L水中)洗脱活性物，产生出溶于1ml缓冲液(部分3)的344MBq((4S)-4-{4-[(18F)氟甲氧基]苄基}-L-谷氨酸([18F]-48)。放射化学纯度测定为>99%(tR=2.7min,分析HPLC法C;tR=14.7,分析HPLC法G)。
实施例49
(4R)-4-[4-羟基苄基]-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980002201
a)二叔丁基4-[4-(苄基氧)苄基]-N-三苯甲基-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980002202
将二叔丁基N-三苯甲基-L-谷氨酸酯(1.63g,3.25mmol)溶于四氢呋喃(12ml)中，并将溶液冷却至-78℃。向溶液中加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮化锂(1M溶于四氢呋喃,7.14ml)，并在-78℃下搅拌20min后，缓慢加入溶于四氢呋喃(8ml)的苄基4-(溴甲基)苯基醚(1.08g,3.90mmol)。去除冷却浴并将混合液搅拌2h。随后，加入50ml的2M饱和氯化氢溶液，并用二氯甲烷萃取混合液。干燥有机相并在减压下浓缩；通过硅胶柱色谱纯化残留物来产生813mg(30%)的产物。
MS(ESI+):m/e=698.3(M+H+)。
材料为非对映异构体的混合物。
b)二叔丁基4-(4-羟基苄基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980002211
将二叔丁基4-[4-(苄基氧)苄基]-N-三苯甲基-L-谷氨酸酯(499mg,0.72mmol)溶于甲醇(20ml)中。加入钯(10%，在炭上)(228mg;214μmol)，并在氢气氛下将悬浮液摇动12h。通过硅藻土板过滤反应混合液，减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱分析纯化残留物来产生75mg(28.7%)的产物。
MS(ESI+):m/e=366.1(M+H+)。
材料为非对映异构体混合液。
c)(4R)-4-(4-羟基苄基)-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980002212
将二叔丁基4-(4-羟基苄基)-L-谷氨酸酯(27mg,58μmol)溶于三氟乙酸(1ml)中，并在室温下搅拌2h。随后在甲苯中提取混合液并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(RP-18;溶剂:乙腈(+0.1%三氟乙酸),水(+0.1%三氟乙酸):梯度:30%→40%乙腈(20min))纯化残留物。
分离了4-(4-羟基苄基)-L-谷氨酸的两种不同的非对映异构体：
化合物 保留时间*
主要的异构体 3.91min
较少的异构体 3.94min
参考:(4S)-4-[4-羟基苄基]-L-谷氨酸(实施例47) 3.94min
*分析HPLC(RP-18);溶剂:乙腈(+0.1%三氟乙酸),水(+0.1%三氟乙酸):梯度:30%→40%乙腈(20min))
以11.4mg(77%)产率分离了主要的异构体。
MS(ESI+):m/e=254.1(M+H+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.56-1.81(m,2H),2.62-2.87(m,3H),3.50-3.59(m,1H,与强水信号重叠),6.65(d,2H),6.96(d,2H),9.05-9.30(m,1H)。
实施例50
(4R)-4-{4-[( 18 F)氟甲氧基]苄基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980002221
将[18F]氟化物(16000MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应容器1内。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(1x1mL)后重复干燥。将溶于0.9mL乙腈的100μL二溴甲烷加入到干燥残留物中。130℃下将生成的混合液搅拌5min。将反应容器1冷却至50℃，并通过4个二氧化硅盒(Silica plus,Waters)将溴[18F]氟甲烷蒸馏到含有1000μL DMSO的反应容器2内。将溶于DMSO的500μL的溴[18F]氟甲烷溶液与2.1mg(4R)-4-[4-羟基苄基]-L-谷氨酸、200μL水、300μLDMSO和10μL NaOH(10%)混合。110℃下将生成的混合液加热5min。冷却至室温后，用30mL水(pH2)稀释粗产物并使其通过先已确定条件的C18盒(C18plus,Waters)。用10mL水(pH2)洗涤盒，并用1mL部分乙醇洗脱活性物。合并部分1和2(209MBq)，用30mL水(pH2)稀释并使其通过Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用乙醇(20mL)洗涤盒，并用1mL部分磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水中)洗脱活性物，产生出溶于1ml缓冲液(部分4)的102MBq((4R)-4-{4-[(18F)氟甲氧基]苄基}-L-谷氨酸([18F]-50)。放射化学纯度测定为>99%(tR=2.8min,分析HPLC法C)。
实施例51
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[(叔丁氧羰基){2-[(甲基磺酰基) 氧]乙基}氨基]己二酸酯
Figure BDA0000452869980002231
a)4-苄基1,4-二叔丁基(1S,4S)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-硝基苯基)戊烷-1,4,4-三羧酸盐
Figure BDA0000452869980002232
将二叔丁基(5S)-2-(苄基氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己二酸酯(1g,1.970mmol)溶于DMF(20ml)中，并加入氢化钠(53mg,1.773mmol)。搅拌60min后，加入溶于10ml DMF的4-硝基苄基溴(426mg,1.970mmol)溶液，并在60℃下将混合液搅拌90min。随后在真空下浓缩混合液，在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)中提取残留物，并用卤水(3x50ml)洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并在真空下浓缩。在硅胶(己烷,乙酸乙酯)上对粗产物进行色谱分析来产生1.04g(82%)的清油。
MS(ESI+):m/e=643.2(M+H+).
b)(5S)-2-(4-氨基苄基)-6-叔丁氧-2-(叔丁氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-氧己酸
Figure BDA0000452869980002241
将4-苄基1,4-二叔丁基(1S,4S)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-硝基苯基)-5-(4-硝基苯基)-戊烷-1,4,4-三羧酸酯(1.04g,1.618mmol)溶于甲醇(20ml)中。加入钯(10%，在炭上)(52mg)，并在氢气氛下将悬浮液摇动12h。过滤掉催化剂，在真空下浓缩残留物，并且得到产物为白色泡沫(864mg,定量)。
MS(ESI+):m/e=523.2(M+H+)。
c)二叔丁基(5S)-2-(4-氨基苄基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己二酸酯
Figure BDA0000452869980002242
将(5S)-2-(4-氨基苄基)-6-叔丁氧-2-(叔丁氧羰基)-5-[(叔丁氧羰基)-氨基]-6-氧己酸(846mg,1.618mmol)溶于二氧己环(25ml)中。加入4-(二甲基氨基)吡啶(413mg,3.383mmol)，并将混合液回流6h。在真空下浓缩混合液，并在硅胶(己烷/乙酸乙酯)上对残留物进行色谱分析，来产生670mg(87%)的微黄色油。
MS(ESI+):m/e=479.2(M+H+)。
d)二叔丁基(5S)-2-(4-{[2-(苄基氧)乙基]氨基}苄基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己二酸酯
Figure BDA0000452869980002251
将二叔丁基(5S)-2-(4-氨基苄基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己二酸酯(6705mg,1.40mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中，并加入苄基氧乙醛(210mg,1.40mmol)和三乙酰氧鹏氢化钠(415mg,1.96mmol)。室温下将混合液搅拌4h，随后倒在10ml1N碳酸氢钠水溶液上。用二氯甲烷(2x10ml)萃取水相，并用水(30ml)洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并在真空下浓缩。硅胶(己烷,乙酸乙酯)上进行的快速色谱给出微黄色油状产物(853mg,99%)。
MS(ESI+):m/e=613.3(M+H+)。
e)二叔丁基(5S)-2-(4-{[2-(苄基氧)乙基](叔丁氧羰基)氨基}苄基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己二酸酯
Figure BDA0000452869980002252
将二叔丁基(5S)-2-(4-{[2-(苄基氧)乙基]氨基}苄基)-5-[(叔丁氧羰基)-氨基]己二酸酯(853mg,1.39mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，并缓慢加入溶于10ml二氯甲烷的二叔丁基重碳酸酯(608mg,2.78mmol)溶液。室温下将混合液搅拌2d。随后浓缩混合液并使残留物经历硅胶(己烷,乙酸乙酯)上的色谱分析来产生80mg(8%)的无色油。
MS(ESI+):m/e=713.5(M+H+)。
f)二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[(叔丁氧羰基)(2-羟基乙基)氨基]苄基}己二酸酯
将二叔丁基(5S)-2-(4-{[2-(苄基氧)乙基](叔丁氧羰基)氨基}苄基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己二酸酯(78mg,110μmol)溶于10ml甲醇中。加入钯(10%,在炭上)(15mg)，并在氢气氛下将悬浮液摇动27h。过滤掉催化剂，真空下浓缩残留物，来产生65mg(95%)的产物。
MS(ESI+):m/e=623.4(M+H+)。
g)二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[(叔丁氧羰基){2-[(甲基磺酰基)氧]乙基}氨基]苄基}己二酸酯
将二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[(叔丁氧羰基)(2-羟基-乙基)氨基]苄基}己二酸酯(30mg,48μmol)溶于1ml二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃，并缓慢加入三乙基胺(200μL,1.43mmol)和甲烷磺酰基氯(30μL,387μmol)。0℃下将混合液搅拌2h，随后再搅拌12h，同时允许温度升至室温。随后在真空下浓缩混合液，并在硅胶(己烷,乙酸乙酯)上对残留物进行色谱分析来给出10mg(29%)的甲磺酸酯。
MS(ESI+):m/e=701.5(M+H+)。
实施例52
(2S)-2-氨基-5-(4-{[2-( 18 F)氟乙氧基]氨基}苄基)己二酸
Figure BDA0000452869980002271
将[18F]氟化物(2775MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶内。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg的二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[(叔丁氧羰基){2-[(甲基磺酰基)氧]乙基}氨基]苄基}己二酸酯加入到干燥残留物中。120℃下将生成的混合液搅拌10min。冷却至室温后，用2M HCI(0.5mL)处理0.5mL的混合液，并在100℃下搅拌10min。用30mL水(pH2)稀释粗产物并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用20mL水(pH1)和10mL乙醇洗涤盒。用5mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCl溶于1L水中)洗脱盒，产生1ml缓冲液部分中的19MBq(2S)-2-氨基-5-(4-{[2-(18F)氟乙基]氨基}苄基)己二酸([18F]-52)。放射化学纯度测定为>99%(tR=2.9min,分析HPLC法F)。
实施例53
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-{[(4S,5S)-2,2-二甲基-5-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苄基)己二酸酯
Figure BDA0000452869980002281
在微波炉中、在100℃下，将溶于12mL DMF的500mg(1.04mmol)(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-(4-羟基-苄基)-己二酸二叔丁酯、144mg(1.04mmol)碳酸钾和491mg(1.04mmol)[(4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二基]二(亚甲基)二(4-甲基苯磺酸酯)加热2h。加入卤水(300mL)并用二氯甲烷(3x100mL)萃取混合液。在硫酸钠上干燥合并的有机部分并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅,2%-40%乙酸乙酯溶于己烷)纯化粗产物来提供430mg(52%)二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-{[(4S,5S)-2,2-二甲基-5-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苄基)己二酸酯。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.32-1.68(m,19H),1.71-1.85(m,1H),2.44(s,3H),2.46-2.66(m,2H),2.78-2.87(m,1H),3.94(dd,1H),4.06-4.29(m,6H),5.03(br.s,1H),6.74(d,2H),7.06(dd,2H),7.33(d,2H),7.80(d,2H)。
ES+m/z778(M+H),800(M+Na)。
实施例54
(2S)-2-氨基-5-(4-{[(2S,3R)-4-( 18 F)氟-2,3-二羟基丁基]氧}苄基)己二酸
Figure BDA0000452869980002282
将[18F]氟化物(850MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Acceii Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix(溶于乙腈/水)溶液将活性物洗脱到反应瓶内。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg的二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-{[(4S,5S)-2,2-二甲基-5-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苄基)己二酸酯加入到干燥残留物中。120℃下将生成的混合液搅拌10min。冷却至室温后，加入2M HCI(1mL)并在120℃下搅拌10min。用30mL水(pH2)稀释粗产物并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用20mL水(pH2)和20mL乙醇洗涤盒。用磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水中)将盒洗脱为1mL部分，产生溶于1ml缓冲液(部分3)中的74MBq(22%,d.c.)(2S)-2-氨基-5-(4-{[(2S.3R)-4-(18F)氟-2,3-二羟基丁基]氧}苄基)己二酸([18F]-54)。放射化学纯度测定为>99%(tR=2.6min,分析HPLC法C)。
实施例55
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(2,3-二羟基[1,3]噁唑[3,2-a]吡啶-4-鎓-6- 基甲基)-L-谷氨酸酯4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0000452869980002291
将二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基]甲基}-L-谷氨酸酯(88mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并用2,6-卢剔啶(28mg,0.26mmol)和对甲苯磺酸酐(84mg,0.26mmol)处理。室温下将混合液搅拌过夜，浓缩，并通过RP-HPLC(70-30%水(0.1%HCOOH)溶于乙腈)纯化。得到81mg(57%)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(2,3-二氢[1,3]噁唑[3,2-a]吡啶-4-鎓-6-基甲基)-L-谷氨酸酯4-甲基苯磺酸酯。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.32-2.00(m,30H),2.33(s,3H),2.87-3.08(m,2H),4.10-4.23(m,1H),5.18-5.31(m,3H),5.31-5.49(m,2H),7.08-7.17(m,3H),7.71(d,2H),8.10-8.14(m,1H),8.76(s,1H)。
实施例56
4-({6-[2-( 18 F)氟乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980002301
将[18F]氟化物(2702MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep Pak20Light.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(2,3-二氢[1,3]噁唑[3,2-a]吡啶-4-鎓-6-基甲基)-L-谷氨酸酯4-甲基苯磺酸酯加入到干燥残留物中。120℃下将生成的混合液搅拌10min。冷却至室温后，加入2M HCI(1mL)并在120℃下搅拌5min。用30mL水(pH2)稀释粗产物并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用40mL水(pH2)和30mL乙醇洗涤盒。用磷酸盐缓冲液(7gNa2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水中)将盒洗脱为1mL部分，产生1ml缓冲液(部分3)部分中的338MBq(21%,d.c.)4-({6-[2-(18F)氟乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-L-谷氨酸([18F]-56)。放射化学纯度测定为>99%(tR=2.7min,分析HPLC法F)。
实施例57
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[(4S,5S)-2,2-二甲基-5-({[(4-甲基苯基) 磺酰基]氧}甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苄基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980002311
向溶于15mL DMF的0.47g(1mmol)(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟基苄基)-L-谷氨酸酯和0.47g(1mmol)[(4S,5S)-2.2-二甲基-1,3-二氧戊环-4.5-二基]二甲烷二基二(4-甲基苯磺酸酯)中加入碳酸钾(0.28g,2mmol)。在微波炉中、在100℃下将混合液加热2h。加入水并用二氯甲烷萃取混合液。在硫酸钠上干燥有机相，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅,20%乙酸乙酯溶于己烷)纯化粗产物来提供0.25g(33%)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[(4S,5S)-2,2-二甲基-5-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苄基)-L-谷氨酸酯。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.31(s,9H),1.37-1.53(m,23H),1.87(t,2H),2.44(s,3H),2.61(quin,1H),2.81(br.d,2H),3.92-3.97(m,1H),4.06-4.29(m,7H),4.88(d,1H),6.74(d,2H),7.08(d,2H),7.33(d,2H),7.80(d,2H)。
实施例58
4-(4-{[(2S,3R)-4-( 18 F)氟-2,3-二羟基丁基]氧}苄基)-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980002312
将[18F]氟化物(3565MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Acceii Pius QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[(4S,5S)-2,2-二甲基-5-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}苄基)-L-谷氨酸酯加入到干燥残留物中。100℃下将生成的混合液搅拌10min。冷却至室温后，加入2M HCI(1mL)并在120℃下搅拌10min。用30mL水(pH2)稀释粗产物并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用20mL水(pH2)和20mL乙醇洗涤盒。用磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水)将盒洗脱为1mL部分，产生2ml缓冲液(部分1+2)部分中的545MBq(23%,d.c.)4-(4-{[(2S,3R)-4-(18F)氟-2,3-二羟基丁基]氧}苄基)-L-谷氨酸([18F]-58)。放射化学纯度测定为>99%(tR=2.6min,分析HPLC法C)。
实施例59
二叔丁基(4S)N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[(1-羟基-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧} 吡啶-2-基)氧]苄基}-L-谷氨酸酯
向18mL的0.93g(2mmol)(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟基苄基)-L-谷氨酸酯和1.34g(4mmol)顺-2-苯基-1,3-二氧己环-5-基4-甲基苯磺酸酯中加入碳酸钾(0.55g,4mmol)。在微波炉中、在100℃下，将混合液加热2h。加入水并用乙酸乙酯萃取混合液。在硫酸钠上干燥有机相，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化粗产物来提供0.165g(13%)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[(反-2-苯基-1,3-二氧己环-5-基)氧]苄基}-L-谷氨酸酯。将苯亚甲基保护的衍生物(0.13g,0.2mmoL))溶于甲醇(15mL)中，加入钯/C(10%Pd)并在氢气氛下将混合液搅拌过夜。滤混合液并蒸发掉溶剂，产生0.11g(100%)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[(1,3-二羟基丙烷-2-基)氧]苄基}-L-谷氨酸酯。
将二羟基衍生物(0.11g,0.2mmol)溶解在二氯甲烷(19mL)中。0℃下加入吡啶(100μL)和4-甲基苯磺酰基氯(38mg,0.2mmol)。将混合液搅拌2.5h。通过快速色谱(二氧化硅,二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物，产生55mg(40%)二叔丁基(4S)N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[(1-羟基-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}丙烷-2-基)氧]苄基}-L-谷氨酸酯。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):δ[ppm]=1.32(s,9H),1.38-1.98(m,20H),1.87(t,2H),2.45(s,3H),2.60(quin,1H),2.72-2.89(m,2H),3.74-3.90(m,2H),4.09-4.29(m,3H),4.45(mc,1H),4.89(d,1H),6.74-6.81(m,2H),7.03-7.10(m,2H),7.33(d,2H),7.77(d,2H)。
实施例60
4-(4-{[1-( 18 F)氟-3-羟基丙烷-2-基]氧}苄基)-L-谷氨酸
将[18F]氟化物(3400MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL的DMSO的5mg二叔丁基(4S)N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[(1-羟基-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}丙烷-2-基)氧]苄基}-L-谷氨酸酯加入到干燥残留物中。120℃下将生成的混合液搅拌15min。冷却至室温后，加入2M HCI(1mL)，并在120℃下搅拌8min。用30mL水(pH2)稀释粗产物并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用30mL水(pH2)和30mL乙醇洗涤盒。用磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水中)将盒洗脱为1mL部分，产生1mL缓冲液(部分3)部分中的307MBq(23%,d.c.)4-(4-{[1-(18F)氟-3-羟基丙烷-2-基]氧}苄基)-L-谷氨酸([18F]-60)。放射化学纯度测定为>99%(tR=2.7min,分析HPLC法C)。
实施例61
(4R)-4-{[1-(2-氟乙氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980002341
a)二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-丙-2-炔-1-基-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980002342
将二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯(633mg,1.76mmol)溶于四氢呋喃(6ml)中，并在-78℃下，逐滴加入二(三甲基硅烷基)胺锂(1M溶于四氢呋喃,3.87ml)。30min后,逐滴加入溶于四氢呋喃(2ml)3-溴-1-(三甲基硅烷基)-1-丙炔(370mg,1.94mmol)，并在-78℃下将混合液搅拌3h。随后将反应液升温至0℃，并加入10ml的1N盐酸。用二氯甲烷萃取混合液，干燥并在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物来给出中间物TMS-保护的炔烃。将中间物溶于30ml二氯甲烷/甲醇(1:1)中。加入碳酸钾(1g)并将混合液搅拌1h。加入水(20ml)并用二氯甲烷萃取混合液，干燥并在真空下浓缩。产物(416mg,59%)不经过进一步纯化直接用于接下来的反应。
MS(ESI+):m/e=398.5(M+H+)。
b)二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980002351
将二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-丙-2-炔-1-基-L-谷氨酸酯(150mg,37720μmol)和2-叠氮乙醇(49mg,566μmol)溶于四氢呋喃(3.75ml)中。向溶液中，加入碘化铜(l)(7.2mg,38μmol)和N,N-二异丙基乙基胺(79μL,453μmol)，并在室温下将混合液搅拌12h。随后在真空下浓缩混合液并通过制备型反相HPLC纯化残留物来产生62mg(34%)的产物。
MS(ESI+):m/e=485.2(M+H+)。
c)二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-L-谷氨酸酯
将二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[1-(2-羟基乙基)-1H-1,2.3-三唑-4-基]甲基}-L-谷氨酸酯(74mg,152.7μmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，随后加入三乙基胺(319μL,2.3mmol)、九氟丁烷磺酰基氟(185mg,6115μmol)和三乙基胺三氢氟化物(98mg,611mmol)。室温下将混合液搅拌6天。随后在真空下浓缩混合液，并通过硅胶色谱纯化残留物来产生30mg(40%)的轻微不纯的产物，其被用于接下来的步骤。
MS(ESI+):m/e=487.2(M+H+)。
d)(4R)-4-{[1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-L-谷氨酸
将二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[1-(2-氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲基}-L-谷氨酸酯(30mg,61.7μmol)在三氟乙酸(2ml)中搅拌12h。向反应混合液中加入二氯甲烷(20ml)，并在真空下浓缩混合液。通过制备型反相HPLC纯化残留物来产生2mg(11%)的产物。
MS(ESI+):m/e=273.5(M-H+)。
1H-NMR(300MHz,氧化氘):6[ppm]=1.98-2.22(m,2H),3.04-3.11(m,3H),3.89-3.97(m,1H),4.63-4.73(m,2H),4.79-4.96(m,2H)(与溶剂信号重叠),7.86-7.92(m,1H)。
实施例62
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-[(1-{2-[(甲基磺酰基)氧]乙基}-1H-1,2,3- 三唑-4-基)甲基]-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980002362
将二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-丙-2-炔-1-基-L-谷氨酸酯(60mg,151μmol)和2-叠氮乙基甲烷磺酸酯(37.4mg,226μmol)溶于四氢呋喃(4ml)中。向溶液中，加入碘化铜(I)(2.9mg,15μmol)和N,N-二异丙基乙基胺(32μL,181μmol)，并在室温下将混合液搅拌18h。随后在真空下浓缩混合液，并通过制备型反相HPLC纯化残留物。将产物部分收集、冻干，并通过硅胶色谱再次纯化来产生50mg(47%)的产物。
MS(ESI+):m/e=563.2(M+H+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.34(s,9H),1.38(s,18H),1.70-1.90(m,2H),2.62-2.86(m,2H),3.09(s,3H),3.34(br.s.,2H),4.58(m,2H),4.68(m,2H),7.04-7.16(m,1H),7.85(s,1H)。
实施例63
4-({1-[2-( 18 F)氟乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980002371
将[18F]氟化物(2188MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于1mL乙腈的5mg二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-[(1-{2-[(甲基磺酰基)氧]乙基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-L-谷氨酸酯加入到干燥残留物中。120℃下将生成的混合液搅拌10min。冷却至室温后，加入2M HCI(1mL)，并在120℃下搅拌10min。用30mL水(pH2)稀释粗产物并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用30mL水(pH2)和30mL乙醇洗涤盒。用磷酸盐缓冲液(7gNa2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水中)将盒洗脱为1mL部分，产生2mL缓冲液(部分2+3)部分中的278MBq(20%,d.c.)4-({1-[2-(18F)氟乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-L-谷氨酸([18F]-62)。放射化学纯度测定为>98%(tR=3.8min,分析HPLC法F)。
实施例64
(2S)-2-氨基-5-[4-([ 18 F]氟乙氧基)苄基]己二酸——异构体C5-1
Figure BDA0000452869980002381
异构体C5-1
a)1-溴-2-(18F)氟乙烷
将[18F]氟化物(5492MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep Pak20Light.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(1x1mL)后重复干燥。将0.5mL1,2-二氯苯的10mg2-溴乙基4-硝基苯磺酸酯溶于加入到干燥残留物中。将1-溴-2-(18F)氟乙烷从反应混合液中蒸馏出来，进入装有500μL DMSO的第二瓶中。
b)(2S)-2-氨基-5-[4-([18F]氟乙氧基)苄基]己二酸——异构体C5-1
将溶于250μL DMSO的124MBq的1-溴-2-(18F)氟乙烷溶液中加入2.1mg(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸(异构体1)、100μL水、10μL10%NaOH溶液和400μL DMSO的混合物。120℃下将生成的混合液搅拌15min。用30mL水(pH2)稀释粗产物并使其通过先已确定条件的C18盒(C18plus,Waters)。用20mL水(pH2)洗涤盒，并用5mL乙醇洗脱活性物。用30mL水(pH2)稀释乙醇部分并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用20mL水(pH2)和20mL乙醇洗涤盒。用磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水中)将盒洗脱为1mL部分，产生1mL缓冲液(部分2)部分中的19MBq(21%,d.c.)4-({1-[2-(18F)氟乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-L-谷氨酸([18F]-12异构体C1)。放射化学纯度测定为>98%(tR=2.5min,分析HPLC法I,tR=19.1,分析HPLC法G)。
实施例65
(2S)-2-氨基-5-[4-(氟乙氧基)苄基]己二酸——异构体C5-2
异构体C5-2
将溶于250μL DMSO的165MBq的1-溴-2-(18F)氟乙烷溶液加入到2.1mg(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸(异构体2)、100μL水、10μL10%NaOH溶液和400μL DMSO的混合液中。在120℃下将生成的混合液搅拌15min。用30mL水(pH2)稀释粗产物并使其通过先已确定条件的C18盒(C18plus,Waters)。用20mL水(pH2)洗涤盒，并用5mL乙醇洗脱活性物。用30mL水(pH2)稀释乙醇部分并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用20mL水(pH2)和20mL乙醇洗涤盒。用磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水中)将盒洗脱为1mL部分，产生溶于2mL缓冲液部分(部分2+3)的28MBq(21%,d.c.)4-({1-[2-(18F)氟乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-L-谷氨酸([18F]-12异构体C2)。放射化学纯度测定为>98%(tR=2.5min,分析HPLC法I,tR=20.1,分析HPLC法G)。
实施例66
二叔丁基(4S)-4-[4-(溴甲基)苄基]-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯
Figure BDA0000452869980002392
将二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯(1.0g,2.8mmol)溶于四氢呋喃(16ml)，并在-78℃下，逐滴加入二(三甲基硅烷基)胺锂(1M溶于四氢呋喃,6.12ml)。90min后，加入1,4-二(溴甲基)苯(1.3mg,3.7mmol)，并在-78℃下降混合液搅拌2.5h。随后将反应液升温至0℃，并加入14ml的2N盐酸。用二氯甲烷萃取混合液，干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶(己烷/乙酸乙酯)纯化残留物，以提供0.17g(11%)二叔丁基(4S)-4-[4-(溴甲基)苄基]-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯。
1H-NMR(400MHz,氘代氯仿):6[ppm]=1.30(s,9H),1.40-1.50(m,18H),1.89(t,2H),2.65(quin,1H),2.75-2.94(m,2H),4.07-4.25(m,1H),4.47(s,2H),4.88(d,1H),7.15(d,2H),7.29(d,2H)。
实施例67
4-{4-[( 18 F)氟甲基]苄基}-L-谷氨酸
Figure BDA0000452869980002401
将[18F]氟化物(3000MBq)固定在先已确定条件的QMA盒(Sep PakLight.Accel I Plus QMA,Waters)上。用碳酸钾/kryptofix溶液(溶于乙腈/水)将活性物洗脱到反应瓶中。在温和氮气流、在120℃下干燥混合液。加入乙腈(2x1mL)后重复干燥。将溶于0.5mL乙腈的5mg二叔丁基(4S)-4-[4-(溴甲基)苄基]-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯加入到干燥残留物种。100℃下降生成的混合液搅拌8min。
将150μL保护的粗产物混合液加入到350μL乙腈和500μL三氟乙酸中，并在50℃下将混合液搅拌10min。用30mL水(pH2)稀释初级产物并使其通过先已确定条件的Strata-X-C盒(200mg,Phenomenex)。用20mL水(pH2)和20mL乙醇洗涤盒。用磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO4·2H2O;6g NaCI溶于1L水中)将盒洗脱为1mL部分，产生1mL缓冲液(部分3)部分中的31MBq的4-{4-[(18F)氟甲基]苄基}-L-谷氨酸([18F]-66)。放射化学纯度测定为>99%(tR=2.9min,分析HPLC法C)。
生物实施例
实施例68
体外细胞摄取研究——使用本发明的化合物阻碍放射性标记的谷氨酸酯衍生物摄取
检测了来自本发明的化合物与放射性标记的谷氨酸酯衍生物竞争摄取进入肿瘤细胞的能力。使用了在48孔盘中贴壁生长的NCI-H460(人NSCLC)细胞，用于这些竞争实验。将约100.000个细胞与放射性标记的谷氨酸衍生物及几种化合物共培养在含有0.1%BSA的PBS-缓冲液中，所述几种化合物以1mM的浓度使用30分钟。这段时间后，测定细胞结合的放射活性。有趣的是，观察到本发明的化合物相比天然存在的L-谷氨酸为更好的摄取进入H460细胞的放射性标记的谷氨酸衍生物的竞争物。
表1
Figure BDA0000452869980002411
*在存在或不存在本申请的化合物的条件下，在H460细胞中放射标记谷氨酸衍生物的摄取(在1mM的浓度下)。数值表示为对照的%(平均值+/-SD)。在不加入化合物的情况下，放射标记的谷氨酸衍生物的摄取为100%。
实施例69
细胞摄取研究：在H460细胞中的30min摄取
为了测定生物活性，在细胞摄取实验中将F18标记的衍生物用作示踪物。在48孔盘中贴壁生长的NCI-H460(人NSCLC)细胞被用于这些摄取实验。用0.25MBq的示踪物将约100.000个细胞在含有0.1%BSA的PBS-缓冲液中培养30min。这段时间后，使用γ-计数器测定细胞结合的放射活性。有趣的是，在该30min培养期间有3%至15%的应用剂量被细胞摄取。
表2
Figure BDA0000452869980002421
实施例70
H460细胞中4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸([18F]-1)随时间的保留
检测了肿瘤细胞中放射活性的保留。因此，在含有0.1%BSA的PBS缓冲液中用0.25MBq的各自的示踪物将H460细胞负载30分钟。在该摄取后，去除缓冲液并用PBS洗涤细胞。随后用新的没有放射活性的PBS缓冲液再培养细胞高至30分钟。检测了活性物(activity)到上清液的释放以及细胞内活性物的保留。例如，[18F]-1的结果显示在图1中。发现在30分钟流出期间仅有限量的活性物被释放到上清液中。在这些流出条件下，在30分钟培养期间多于80%的活性物被保留在肿瘤细胞内。通过使用[18F]-4、[18F]-9、[18F]-12、[18F]-8和[18F]-22得到类似的结果。
实施例71
表明通过xCT(SLC7A11)摄取的竞争图
为了测定响应的摄取机制，将NCI-H460肿瘤细胞与F-18标记的示踪物及几种冷衍生物共培养。这些衍生物以1mM的浓度使用，其相比示踪物大量过量。L-谷氨酸、L-胱氨酸、羧基苯基甘氨酸(CPG)被用作竞争物。另外，D-谷氨酸，以及L-天冬氨酸和D-天冬氨酸也被用于该竞争实验。图2显示了通过使用[18F]-12得到的一个实施例。有趣的是，发现通过使用过量的L-谷氨酸、L-胱氨酸、羧基苯基甘氨酸(CPG)和相应的F19-化合物12可以将[18F]-12的摄取减少90%以上。D-谷氨酸和L-天冬氨酸及D-天冬氨酸为有效性较低的竞争物。被描述为xCT的特异性抑制剂的L-胱氨酸和羧基苯基甘氨酸(CPG)的强竞争性(SLC7A11,Neuropharmacology46(2004)273-284)清晰地表明[18F]-12通过钠-依耐性谷氨酸/胱氨酸交换体xCT的特异性摄取。用D-天冬氨酸和L-天冬氨酸都仅观察到较少的竞争性，D-天冬氨酸和L-天冬氨酸都是Na+依赖性刺激性氨基酸转运体家族，例如EAAT1-5的底物。两种衍生物都不如胱氨酸和CPG在减少示踪物摄取中一样有效，表明除xCT外其他谷氨酸转运体仅潜在较少牵及其中。使用[18F]-1、[18F]-4、[18F]-9、[18F]-8、[18F]-25和[18F]-22进行了相同的实验。对于所有测试的衍生物，都得到相同的竞争图，表明所有检测的衍生物发生的摄取都主要通过xCT进行。
实施例72
体内生物分布数据
为了测试来自本发明的化合物的药代动力学性质，通过NCI-H460患瘤小鼠体内的生物分布研究检测了所有F18-标记的化合物。在生物分布研究前，用5x106个NCI-H460肿瘤细胞将雌性NMRI(nu/nu)小鼠培养8至10天。注射185kBq氟化的化合物的活性物，并且每个时间点使用至少n=3只小鼠。注射F18-标记的化合物后，在确定的时间点处死小鼠。去除所有器官并使用γ-计数器测定放射活性。
a)[18F]-1的生物分布数据概括在表3中。
表3
时间点 0.25h 0.5h 1.0h 2.0h 4.0h
%剂量/g S.D. S.D. S.D. S.D. S.D.
脾 2.36 0.08 2.60 0.08 1.36 0.26 0.76 0.19 0.36 0.04
肝 4.04 0.69 2.31 0.44 0.71 0.18 0.25 0.02 0.13 0.06
肾 22.29 5.77 9.31 1.28 2.33 0.34 0.73 0.14 0.37 0.16
肺 1.15 0.28 0.78 0.11 0.62 0.03 0.31 0.02 0.18 0.05
骨 0.38 0.04 0.32 0.01 0.24 0.01 0.13 0.01 0.10 0.03
心脏 0.47 0.16 0.22 0.04 0.11 0.01 0.04 0.01 0.04 0.01
脑 0.09 0.03 0.08 0.01 0.07 0.004 0.05 0.004 0.05 0.005
脂肪 0.15 0.02 0.13 0.03 0.10 0.01 0.04 0.01 0.03 0.01
甲状腺 0.77 0.07 0.73 0.11 0.62 0.17 0.35 0.06 0.18 0.08
胆囊 3.80 0.65 3.95 0.47 5.76 2.22 3.34 0.95 2.84 0.56
肌肉 0.20 0.02 0.15 0.035 0.08 0.01 0.04 0.002 0.05 0.01
肿瘤 5.26 1.94 5.93 0.44 5.88 1.55 4.06 0.88 2.62 0.19
皮肤 1.77 0.46 1.55 0.09 1.37 0.27 1.03 0.34 0.58 0.08
血液 0.96 0.28 0.46 0.08 0.18 0.01 0.08, 0.01 0.06 0.02
尾 2.95 2.12 1.10 0.15 1.12 0.50 0.70 0.09 0.95 0.16
胃 4.01 1.27 2.33 0.64 1.21 0.06 0.45 0.09 0.35 0.28
子宫 2.41 1.11 1.92 0.70 1.38 0.42 0.31 0.04 0.30 0.19
卵巢 1.39 0.26 1.01 0.18 0.63 0.12 0.46 0.04 0.22 0.05
肠 1.21 0.13 1.11 0.22 0.89 0.12 0.72 0.17 1.00 0.43
胰腺 9.3T 2.47 5.73 0.42 2.68 0.59 0.60 0.12 0.24 0.10
肾上腺 0.85 0.29 0.38 0.07 0.26 0.03 0.18 0.05 0.37 0.09
平衡/概述 S.D. S.D. S.D. S.D. S.D.
回收率 89.50 3.01 98.41 0.53 98.62 2.45 92.58 5.31 91.01 8.09
器官 29.28 4.90 19.99 0.60 12.90 1.46 6.93 1.25 5.63 1.12
尸体 7.09 1.71 6.60 1.55 5.55 2.92 2.29 0.32 1.66 0.46
尿 5312 8.67 71.81 1.17 80.17 4.31 83.38 6.01 83.77 9.06
粪便 0.002 0.001 0.004 0.01 0.003 0.000 0.023 0.025 0.003 0.006
肿瘤/组织 S.D. S.D. S.D. S.D. S.D.
脾 2.24 0.88 2.29 0.22 4.59 2.21 5.54 1.58 7.29 0.87
肝 1.30 0.38 2.62 0.40 8.87 4.35 16.59 4.38 21.31 6.98
肾 0.23 0.03 0.64 0.09 2.55 0.73 5.64 1.41 7.67 2.26
肺 4.51 0.78 7.62 0.53 9.49 2.34 13.28 3.28 15.49 3.62
骨 13.56 3.80 18.79 1.89 25.11 7.73 31.35 7.33 28.14 7.52
心脏 11.63 3.61 27.02 3.35 52.89 14.99 93.29 6.17 73.09 22.19
脑 58.57 2.06 71.53 5.89 83.30 20.17 76.18 17.05 56.43 2.73
脂肪 35.89 10.54 45.43 9.52 57.11 11.54 110.7 28.55 120.47 57.93
肌肉 25.83 7.33 40.88 7.19 72.45 14.29 101.5 25.71 60.50 22.20
皮肤 2.99 0.74 3.85 0.53 4.38 1.16 4.13 0.92 4.59 0.75
血液 5.47 1.00 13.00 1.34 32.50 6.28 50.76 8.91 48.51 13.88
胃 1.35 0.37 2.68 0.78 4.91 1.52 9.05 1.00 10.93 7.13
肠 4.35 1.58 5.51 1.12 6.75 2.31 5.78 1.59 2.97 1.24
甲状腺 6.90 2.82 8.25 1.30 9.58 0.7 11.49 2.04 16.89 6.9
子宫 2.46 1.03 3.56 1.92 4.37 0.99 12.92 1.24 11.08 5.60
卵巢 4.07 2.35 5.96 0.57 9.36 1.77 9.00 2.48 12.52 3.38
胰腺 0.57 0.14 1.04 0.11 2.34 1.08 6.80 1.23 11.92 3.94
肾上腺 6.49 2.25 16.17 3.18 22.25 3.27 25.58 13.85 7.28 1.53
观察到进入肿瘤的高摄取(5.88%ID/g+/-1.55,1hp.i.时)以及活性物的强保留(4.06%ID/g+/-0.88,2h p.i.时和2.62%ID/g+/-0.19,4h p.i.时)。化合物清除的发生主要通过肾，其中在1h p.i.时80.2%的活性物被排出。观察到高肿瘤对血液比(比值32.5)和肿瘤对肌肉(比值72.5)比，表明[18F]-1的卓越的PET成像性质。另外，在高初始摄取进入胰腺(9.31%ID/g+/-2.47,0.25h p.i.时)后，观察到从该器官的非常快的清除(1h p.i.2.68%ID/g+/-0.59)。因此已经在1h p.i.时发现肿瘤对胰腺比为2.3(见表3)。
b)[18F]-12的生物分布数据概括在表4中。
表4
Zeitpunkt/时间点 0.25h 0.5h 1.0h 2.0h 4.0h
%剂量/g S.D. S.D. S.D. S.D. S.D.
脾 2.49 0.31 1.94 0.55 1.54 0.40 1.29 0.23 0.59 0.07
肝 9.02 0.38 5.93 3.43 2.17 0.33 0.87 0.27 0.33 0.15
肾 18.02 5.47 8.61 2.46 2.11 0.25 0.64 0.11 0.20 0.05
肺 1.45 0.06 0.91 0.32 0.36 0.00 0.26 0.11 0.13 0.11
骨 0.39 0.04 0.30 0.04 0.16 0.06 0.14 0.05 0.06 0.01
心脏 0.58 0.04 0.38 0.20 0.11 0.01 0.06 0.01 0.04 0.02
脑 0.09 0.02 0.07 0.01 0.05 0.01 0.05 0.01 0.02 0.00
脂肪 0.16 0.05 0.12 0.04 0.03 0.02 0.02 0.01 0.01 0.02
甲状腺 0.78 0.13 0.65 0.26 0.29 0.08 0.26 0.13 0.08 0.01
胆囊 2.53 0.25 5.25 1.21 8.20 4.16 8.93 0.53 6.45 4.13
肌肉 0.26 0.07 0.15 0.02 0.07 0.02 0.05 0.03 0.03 0.01
肿瘤 5.55 2.32 6.91 2.41 6.47 1.02 7.21 1.56 5.17 2.89
皮肤 1.58 0.25 1.08 0.28 0.61 0.03 0.43 0.36 0.37 0.15
血液 1.28 0.17 0.74 0.36 0.19 0.01 0.08 0.01 0.04 0.01
尾 3.02 1.10 1.81 0.38 0.41 0.02 1.44 2.08 0.55 0.46
胃 3.08 0.46 4.18 3.66 0.94 0.12 0.46 0.11 0.21 0.04
子宫 2.54 0.39 1.38 1.00 0.97 0.68 0.50 0.19 0.21 0.11
卵巢 1.25 0.25 1.06 0.38 0.79 0.26 0.54 0.14 0.24 0.08
肠 1.10 0.14 4.00 5.46 0.91 0.34 1.12 0.11 0.93 0.30
胰腺 11.45 1.65 9.94 1.47 3.62 0.62 1.48 0.37 0.27 0.05
肾上腺 0.69 0.30 0.57 0.24 0.27 0.05 0.27 0.07 0.16 0.08
概述 S.D. S.D. S.D. S.D. S.D.
回收率 96.96 1.75 97.82 1.26 98.57 6.62 99.00 8.38 100.1 6.23
器官 36.92 2.29 33.35 20.62 12.93 1.39 8.77 0.54 6.12 1.33
尸体 9.55 2.14 7.31 3.78 3.58 1.47 5.26 5.87 1.09 0.43
尿 50.49 4.49 57.06 24.65 82.05 7.30 83.35 12.59 92.66 7.95
粪便 - - 0.10 0.16 0.01 0.00 1.74 2.99 0.25 0.22
肿瘤/组织 S.D. S.D. S.D. S.D. S.D.
脾 2.27 1.10 3.60 0.87 4.32 0.73 5.82 2.18 8.58 4.37
肝 0.62 0.27 1.27 0.35 2.99 0.26 8.46 0.87 18.60 11.50
肾 0.36 0.26 0.79 0.06 3.12 0.78 11.24 1.68 28.19 17.92
肺 3.79 1.46 7.67 1.21 18.22 2.79 29.67 9.98 227.5 361.9
骨 14.61 6.84 22.54 4.65 41.80 8.84 57.86 34.89 91.73 64.38
心脏 9.67 4.48 20.04 7.34 58.14 11.29 126.5 5.16 153.2 153.7
脑 62.27 14.14 92.44 27.03 142.1 19.26 161.0 66.01 237.6 97.49
脂肪 37.81 24.45 64.26 25.50 302.3 185.6 396.0 267.5 2513 2056
肌肉 20.90 4.78 45.35 9.82 103.4 17.84 169.9 73.29 185.7 80.73
皮肤 3.71 2.03 6.42 1.53 10.56 1.14 39.91 45.18 16.05 9.69
血液 4.49 2.42 9.81 1.82 33.90 4.11 86.51 9.87 148.1 81.13
胃 1.75 0.52 2.18 0.97 6.88 0.61 16.25 5.70 24.28 10.80
肠 4.93 1.53 4.66 3.29 7.45 1.39 6.58 1.95 5.57 2.41
甲状腺 7.48 3.80 10.73 0.71 22.49 2.37 35.78 25.99 64.78 30.88
子宫 2.31 1.31 5.85 1.80 8.25 3.42 15.37 3.32 23.55 2.71
卵巢 4.55 1.94 6.59 1.07 8.99 3.54 13.81 3.26 21.39 9.50
胰腺 0.49 0.21 0.68 0.13 1.82 0.35 4.90 0.38 19.41 10.50
肾上腺 8.53 3.68 13.61 6.40 23.74 1.63 27.83 5.69 41.62 29.33
胆囊 2.19 0.95 1.36 0.57 0.88 0.26 0.81 0.20 1.11 0.94
观察到进入肿瘤的高摄取(6.47%ID/g+/-1.02,1h p.i.时)以及活性物的强保留(7.21%ID/g+/-1.56,2h p.i.时和5.17%ID/g+/-2.89,4h p.i.时)。化合物的清除主要通过肾发生，其中在1h p.i.时82.1%的活性物被排到尿中。观察到高肿瘤对血液比(比值33.9)和肿瘤对肌肉比(比值103.4)，表明[18F]-12的卓越的PET成像性质。另外，在高初始摄取进入胰腺(11.45%ID/g+/-1.65,0.25h p.i.时)后，观察到从该器官的非常快的清除(1h p.i.3.62%ID/g+/-0.62)。因此已经在1h p.i.时发现肿瘤对胰腺比为1.8(见表4)。
实施例73
体内肿瘤保留
为了比较本发明的不同的18F-标记的衍生物的放射活性的肿瘤摄取和保留，在如上所述的NCI-H460患瘤NMRI(nu/nu)雌性小鼠体内进行了生物分布研究。以组织的每克注射剂量百分比(%ID/g)表示的肿瘤摄取在图3中表示。出人意料地，所有检测的化合物都显示进入H460-肿瘤的良好的摄取(多于3%ID/g)或卓越的摄取(多于6%ID/g)。另外，观察到检测的所有衍生物对时间的活性的强保留。
实施例74
体内肾清除
为了比较来自本发明的几种18F-标记的衍生物的肾清除，在如上所述的NCI-H460患瘤NMRI(nu/nu)雌性小鼠体内进行了生物分布研究。以%ID/g表示的肾内活性物的摄取在图4中表示。出人意料地，所有检测的化合物都显示非常快的肾活性的降低。在p.i.2h后，在肾中可以发现少于1%ID/g。
实施例75
体内胰腺清除
为了比较本发明的几种18F-标记的衍生物的胰腺摄取和清除，在如上所述的NCI-H460患瘤NMRI(nu/nu)小鼠体内进行了生物分布研究。以%ID/g表示的胰腺内活性物的摄取在图5中表示。所有检测的化合物在0.25h p.i.时最初都显示进入胰腺的约10%ID/g的摄取，其出人意料地随后被快速排出。在p.i.2h后，可以在胰腺中发现少于2%ID/g。
实施例76
PET成像研究
a)在NCI-H460患瘤裸鼠体内使用PET成像检测了[18F]-1。将约10MBq的示踪物注射到动物体内，并在60min p.i.时得到PET图像，PET成像进行10分钟。3.6%ID/g时图像中的H460-肿瘤得到非常好的成像，这与通过目的区域(ROI)分析进行的测定一样。除了由于肾排泄进入膀胱的一些摄取外，没有观察到进入非目标组织的摄取。
b)在相同的如上所述的小鼠动物模型中检测了[18F]-12。将约10MBq注射到动物体内，并在60min p.i.时得到PET图像，PET成像进行10min。NCI-H460肿瘤得到非常好的成像，并通过ROI分析计算了进入肿瘤的2.7%ID/g的摄取。除了由于该衍生物的部分肝胆清除进入胆囊的一些摄取外，主要的活性物经肾排出，形成来自膀胱的强PET信号。没有观察到其他非目标组织内的摄取。
c)除了小鼠体内的PET-成像研究，还检测了大鼠体内[18F]-12的成像性质。在PET研究前8至10天，将NCI-H460肿瘤细胞培养到裸鼠(RH-Foxn1nu/nu)的右侧内。注射约10MBq60min后得到PET图像，PET成像进行10分钟。H460肿瘤得到良好成像(0.9%ID/g，通过ROI分析测定)。除了由于排出该化合物进入肝和肾的一些较少的摄取外，没有观察到进入其他非目标组织的摄取。
实施例77
体内生物分布数据
为了测试本发明的化合物的药代动力学性质，通过NCI-H460患瘤小鼠体内的生物分布研究检测了所有F18-标记的化合物。在生物分布研究前8至10天用5x106个NCI-H460肿瘤细胞培养雌性NMRI(nu/nu)小鼠。注射氟化化合物的185kBq的活性物，并且使用至少n=3只小鼠，并在确定的时间点(从15min p.i.直至2h p.i.)处死。去除所有器官并使用γ计数器测定放射活性。来自注射后1h的数据显示在表5中。有趣的是，所有检测的化合物都在肿瘤中被摄取。使用本发明的不同的化合物得到了>3%ID/g的高肿瘤摄取值。观察到了所有化合物的高肿瘤与血液的比值和肿瘤与肌肉的比值的有利的清除特征，这使得它们对PET成像研究中的肿瘤检测有用。
表5
Figure BDA0000452869980002481
Figure BDA0000452869980002491
实施例78
PET成像研究
为了测试成像性质，在PET成像研究中使用患瘤大鼠评估了本发明的化合物。在PET研究前8至10天将NCI-H460肿瘤细胞培养在裸鼠(RH-Foxn1nu/nu)的右侧腹内。在注射约10MBq后60min得到PET图像，PET成像进行10分钟。成像研究后，进行了目标区域(ROI)分析，并测定了肿瘤、肝和肾内的活性物。有趣的是，所有检测的化合物都能成像肿瘤。使用本发明的不同化合物得到了该大鼠模型内>1%ID/g的高肿瘤摄取值。所有化合物的有利的清除特征使得能够在PET成像研究中卓越地检测患瘤大鼠体内的肿瘤。
表6
Figure BDA0000452869980002492
Figure BDA0000452869980002501
实施例79
体外细胞摄取和保留研究——使用41的[18F]-41摄取的阻断
将在48孔盘中贴壁生长的NCI-H460(人NSCLC)细胞用于这些实验。在含有0.1%BSA的PBS-缓冲液中用0.25MBq[18F]-41将约100.000个细胞培养多达60分钟。在60min培养期间观察到时间依赖性的摄取。在60min培养期间(图6)约13%的应用的剂量被细胞摄取。为了该阻碍研究，将[18F]-41与1mM41共培养30分钟。这段时间后，测定了细胞结合放射活性。有趣的是，观察到41是[18F]-41的强竞争物，表明[18F]标记的衍生物进入细胞(图7)的特异性转运。
另外，检测了肿瘤细胞内的放射活性的保留。因此，在含有0.1%BSA的PBS缓冲液中用0.25MBq的[18F]-41将H460细胞负载30分钟。该摄取后，去除缓冲液并用PBS洗涤细胞。随后用新的没有放射活性的PBS缓冲液将细胞再培养30min。测定了活性物进入上清液的释放以及细胞内活性物的保留。发现在30分钟流出期间仅有限量的活性物被释放到上清液中。在这些流出条件下，在30分钟培养期间多于80%的活性物被保留在肿瘤细胞内(图7)，表明了强保留。
实施例80
炎性病变中化合物[ 18 F]-41的摄取
为了测试来自本发明的化合物的特异性，相比临床上通常使用的PET示踪物FDG，在反应性淋巴结的动物模型中检测了化合物[18F]-41。因此，用链脲霉素(500μg/40μL PBS)在右后肢内注射雌性免疫活性的NMRI小鼠(10周大)，来诱导右腿弯部和其他的淋巴结内的炎性反应。在链脲霉素注射后进行PET成像研究3天。再注射约5-10MBq后动态得到1h的PET图像。成像研究后，在腿弯部、腹股沟和髂骨淋巴结内进行目标区域(ROI)分析。每种示踪物至少检测3只动物。图8显示了淋巴结内定量的活性物以及化合物[18F]-41对于FDG的时间进程。有趣的是，观察到炎性病变中化合物[18F]-41的初始摄取相比FDG已经被减少。另外，然而，反应性淋巴结内的FDG的活性在成像期间几乎保持不变，在使用化合物[18F]-41进行的PET研究期间观察到放射活性的清除。总之，这些结果表明本发明的化合物高特异性，这是由于炎症过程中的低摄取和成像期间从病灶的清除。
附图说明
图1：H460细胞中4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸([18F]-1)随时间的保留
图2：指示通过xCT(SLC7A11)进行的(2S)-2-氨基-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸([18F]-12)摄取的竞争谱图
图3：H460肿瘤中[18F]-1、[18F]-4、[18F]-12和[18F]-8的体内肿瘤保留
图4：雌性NMRI(nu/nu)小鼠的[18F]-1、[18F]-4、[18F]-12和[18F]-8的体内肾清除
图5：雌性NMRI(nu/nu)小鼠[18F]-1、[18F]-4、[18F]-12和[18F]-8的体内胰腺清除
图6：NCI-H460细胞内[18F]-41的时间依赖性的摄取
图7：[18F]-41的阻断和保留
图8：链脲霉素注射引起的反应性淋巴结内FDG和[18F]-41活性的时间进程

Claims (24)

1.式I的化合物以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure FDA0000452869970000011
其中，
R1为羧基保护基团，
R2为羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
X选自包括以下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
LG为离去基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其中彼此独立地：
R1为羧基保护基团，所述羧基保护基团选自甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基，
R2为羧基保护基团，所述羧基保护基团选自甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基，
R3为氢，
R4为叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)，
Q为亚苯基或亚吡啶基，
X选自包括以下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2，
LG选自包括以下的组：
a)磺酸酯离去基团，和
b)卤素。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自以下列出的化合物：
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苄基}谷氨酸酯：
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙氧基]苄基}谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000032
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]苄基}谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000033
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]氨基}苄基)谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000034
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-(对甲苯磺酰氧基)环丁基]氧}苄基)谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000035
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[(1-羟基-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}-丙-2-基)氧]苄基}谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000041
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苯基}丙基)谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000042
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]苯基}丙基)谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000043
二叔丁基2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苄基}己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000044
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-({5-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]吡啶-2-基}甲基)-谷氨酸酯
Figure FDA0000452869970000051
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-({4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苄基}-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000052
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙氧基]苄基}-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000053
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]苄基}-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000054
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]氨基}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000055
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{反-[3-(对甲苯磺酰氧基)环丁基]氧}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000061
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苯基}丙基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000062
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]苯基}丙基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000063
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苄基}-己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000064
二叔丁基(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]苄基}-己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000071
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-({5-[3-(对甲苯磺酰氧基)丙基]吡啶-2-基}甲基)-L-己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000072
4.式III的化合物以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure FDA0000452869970000073
其中，
X选自包括以下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L1选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)单羟基亚烷基，
f)单羟基亚烷基-O*，
g)二羟基亚烷基，
h)二羟基亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置。
5.如权利要求4所述的化合物，其中Q为亚苯基或亚吡啶基。
6.如权利要求4或权利要求5所述的化合物，其中所述化合物选自以下：
4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000081
4-[4-(3-[18F]氟丙氧基)苄基}谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000082
4-[4-(3-[18F]氟丙基)苄基}谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000083
4-{4-[(3-[18F]氟丙基)氨基]苄基}谷氨酸：
4-{4-(3-[18F]氟环丁基)氧]苄基}谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000092
4-{3-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]丙基}谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000093
2-氨基-5[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸：
4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000095
4-[4-(3-[18F]氟丙氧基)苄基]-L-谷氨酸：
4-[4-(3-[18F]氟丙基)苄基]-L-谷氨酸：
4-{4-[(3-[18F]氟丙基)氨基]苄基}-L-谷氨酸：
4-{4-[(顺-3-[18F]氟环丁基)氧]苄基}-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000104
(4S)-4-{3-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]丙基}-L-谷氨酸：
(2S)-2-氨基-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸：
Figure FDA0000452869970000111
(2R)-2-氨基-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸：
Figure FDA0000452869970000112
(4-{[5-(2-[18F]氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000113
(2S)-2-氨基-5-{[5-(2-[18F]氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸：
Figure FDA0000452869970000114
4-{[5-(2-[18F]氟乙氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000115
(2S)-2-氨基-5-{2-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]乙基}己二酸：
Figure FDA0000452869970000121
(2S)-2-氨基-5-[4-([18F]氟甲氧基)苄基]己二酸：
Figure FDA0000452869970000122
式III的另外的更优选的化合物为(2S,5R)-2-氨基-5-[4-([18F]氟甲氧基)苄基]己二酸：
式III的另外的更优选的化合物为(2S,5S)-2-氨基-5-[4-([18F]氟甲氧基)苄基]己二酸：
4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)-3-羟基苄基]-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000131
(4S)-4-{4-[(18F)氟甲氧基]苄基}-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000132
(4R)-4-{4-[(18F)氟甲氧基]苄基}-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000133
(2S)-2-氨基-5-(4-{[2-(18F)氟乙基]氨基}苄基)己二酸：
(2S)-2-氨基-5-(4-{[(2S,3R)-4-(18F)氟-2,3-二羟基丁基]氧}苄基)己二酸：
Figure FDA0000452869970000135
4-({6-[2-(18F)氟乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000141
4-(4-{[(2S,3R)-4-(18F)氟-2,3-二羟基丁基]氧}苄基)-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000142
4-(4-{[1-(18F)氟-3-羟基丙-2-基]氧}苄基)-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000143
4-({1-[2-(18F)氟乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000144
(2S,5R)-2-氨基-5-[4-([18F]氟乙氧基)苄基]己二酸:
Figure FDA0000452869970000145
(2S,5S)-2-氨基-5-[4-([18F]氟乙氧基)苄基]己二酸：
4-{4-[(18F)氟甲基]苄基}-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000152
7.式II的化合物以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure FDA0000452869970000153
其中，
R1为氢或羧基保护基团，
R2为氢或羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
其中R1、R2、R3和R4中的至少一个不为氢，
X选自包括如下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L选自包括如下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团。
8.如权利要求7所述的化合物，其中彼此独立地：
R1为羧基保护基团，所述羧基保护基团选自甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基，
R2为羧基保护基团，所述羧基保护基团选自甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基和4-甲氧基苯基，
R3为氢，
R4为叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)，
Q为亚苯基或亚吡啶基，并且
X选自包括以下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2。
9.如权利要求7或权利要求8所述的化合物，其中所述化合物选自以下：
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4[(2-[18F]氟乙氧基)苄基]谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000171
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4[(3-[18F]氟丙氧基)苄基]谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000172
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4[(3-[18F]氟丙基)苄基]谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000173
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-[18F]氟丙基]氨基}苄基)谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000174
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{顺-[3-[18F]氟环丁基]-氧}苄基)谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000181
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{3-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]-丙基}谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000182
二叔丁基2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000183
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000184
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-[18F]氟丙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000191
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-[18F]氟丙基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000192
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-[18F]氟丙基]氨基}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000193
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{顺-[3-[18F]氟环丁基]氧}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000194
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{3-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]丙基}-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000201
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000202
二叔丁基(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]-己二酸酯：
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-({5-[2-(18F)氟乙氧基]吡啶-2-基}甲基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000204
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{[5-(2-[18F]氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸酯
Figure FDA0000452869970000211
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-[18F]氟乙氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000212
(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-{2-[4-(2-[18F]氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-己二酸二叔丁酯：
二叔丁基-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-叔丁氧-4-(2-[18F]氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000221
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-{(叔丁氧羰基)[2-(18F)氟乙基]氨基}苄基)己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000222
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[4-({(4S,5R)-5-[(18F)氟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁戊烷-4-基}甲氧基)苄基]己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000223
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-({6-[2-(18F)氟乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000231
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-({(4S,5R)-5-[(18F)氟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁戊烷-4-基}甲氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000232
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[1-(18F)氟-3-羟基丙-2-基]氧}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000233
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-({1-[2-(18F)氟乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-L-谷氨酸酯：
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[(18F)氟甲基]苄基}-L-谷氨酸酯：
10.式VI的化合物以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure FDA0000452869970000242
其中，
X选自包括如下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L1选自包括如下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)单羟基亚烷基，
f)单羟基亚烷基-O*，
g)二羟基亚烷基，
h)二羟基亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置。
11.如权利要求10所述的化合物，其中Q为亚苯基或亚吡啶基。
12.如权利要求10或权利要求11所述的化合物，其中所述化合物选自：
4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000251
4-[4-(3-氟丙氧基)苄基]谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000252
4-[4-(3-氟丙基)苄基]谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000253
4-(4-{[3-氟丙基]氨基}苄基)谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000254
4-(4-{[3-氟环丁基]氧}苄基)谷氨酸：
4-(3-{4-[2-氟乙氧基]苯基}丙基)谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000262
4-{3-[4-(3-氟丙基)苯基]苄基}丙基}谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000263
2-氨基-5-{4-[2-氟乙氧基]苄基}己二酸：
Figure FDA0000452869970000264
4-{[5-(3-氟丙基)吡啶-2-基]甲基}-谷氨酸：
(4S)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000271
(4R)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-D-谷氨酸：
(4S)-4-[4-(3-氟丙氧基)苄基]-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000273
(4R)-4-[4-(3-氟丙氧基)苄基]-D-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000274
4-[4-(3-氟丙基)苄基]-L-谷氨酸：
(4S)-4-(4-{[3-氟丙基]氨基}苄基)-L-谷氨酸：
(4S)-(4-{[顺-3-氟环丁基]氧}苄基)-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000282
(4S)-4-(3-{4-[2-氟乙氧基]苯基}丙基)-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000283
(4S)-4-(3-{4-[2-氟丙基]苯基}丙基)-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000284
(2S)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苄基]己二酸：
Figure FDA0000452869970000285
(2R)-2-氨基-5-[4-(2-氟乙氧基)苄基]己二酸：
Figure FDA0000452869970000291
(4R)-4-{[5-(3-氟丙基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000292
(4R)-(4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸：
(2S)-2-氨基-5-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸：
Figure FDA0000452869970000294
(4R)-4-{[5-(2-氟乙氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000295
(2S)-2-氨基-5-{2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]乙基}己二酸：
(2S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸：
(2S,5R)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸：
Figure FDA0000452869970000303
(2S,5S)-2-氨基-5-[4-(氟甲氧基)苄基]己二酸：
Figure FDA0000452869970000304
(4S)-4-[4-(2-氟乙氧基)-3-羟基苄基]-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000311
(4S)-4-{4-[(氟甲氧基]苄基}-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000312
(4R)-4-{4-[氟甲氧基]苄基}-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000313
(2S)-2-氨基-5-(4-{[2-氟乙基]氨基}苄基)己二酸：
Figure FDA0000452869970000314
(2S)-2-氨基-5-(4-{[(2S,3R)-4-氟-2,3-二羟基丁基]氧}苄基)己二酸：
(4S)-4-({6-[2-氟乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000322
(4S)-4-(4-{[(2S,3R)-4-氟-2,3-二羟基丁基]氧}苄基)-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000323
(4S)-4-(4-{[1-氟-3-羟基丙-2-基]氧}苄基)-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000324
4-({1-[2-氟乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-L-谷氨酸：
(2S,5R)-2-氨基-5-[4-(氟乙氧基)苄基]己二酸：
Figure FDA0000452869970000332
(2S,5S)-2-氨基-5-[4-(氟乙氧基)苄基]己二酸：
(4S)-4-{[4-氟甲基]苄基}-L-谷氨酸：
Figure FDA0000452869970000334
13.式V的化合物以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure FDA0000452869970000341
其中，
R1为氢或羧基保护基团，
R2为氢或羧基保护基团，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
其中R1、R2、R3和R4中的至少一个不为氢，
X选自包括以下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团。
14.如权利要求13所述的化合物，其中Q为亚苯基或亚吡啶基。
15.如权利要求13或权利要求14所述的化合物，其中所述化合物选自：
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[2-氟乙氧基]苄基}谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000351
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-氟丙氧基]苄基}谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000352
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-氟丙基]苄基}谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000353
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-氟丙基]氨基}苄基}谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000361
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-氟环丁基]氧}苄基}谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000362
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[2-氟乙氧基]苯基}丙基)谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000363
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[2-氟丙基]苯基}丙基)谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000364
二叔丁基2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-氟乙氧基]苄基}己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000371
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000372
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(3-氟丙基)吡啶-2-基]甲基}-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000373
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000374
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(2-氟乙氧基)苄基]-D-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000381
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-氟丙氧基]苄基}-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000382
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-氟丙氧基]苄基}-D-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000383
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-{4-[3-氟丙基]苄基}-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000384
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[3-氟丙基]氨基}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000391
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧(4S)-羰基)-4-(4-{[顺-3-氟环丁基]氧}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000392
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(3-{4-[2-氟乙氧基]苯基}丙基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000393
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-氟乙氧基]苄基}己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000394
二叔丁基(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{4-[2-氟乙氧基]苄基}己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000401
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000402
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(3-氟丙基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000403
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯：
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000411
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-{[5-(2-氟乙氧基)-1-氧化吡啶-2-基]甲基}-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000412
(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-{2-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-己二酸二叔丁酯：
Figure FDA0000452869970000413
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-叔丁氧-4-(2-氟乙氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000421
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-{(叔丁氧羰基)[2-氟乙基]氨基}苄基)己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000422
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[4-({(4S,5R)-5-[氟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁戊烷-4-基}甲氧基)苄基]己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000423
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-({6-[2-氟乙氧基]吡啶-3-基}甲基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000431
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-({(4S,5R)-5-[氟甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁戊烷-4-基}甲氧基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000432
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(4-{[1-氟-3-羟基丙-2-基]氧}苄基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000433
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-({1-[2-氟乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000434
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(氟甲基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000441
16.式IV的化合物以及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物或以上的混合物：
Figure FDA0000452869970000442
其中，
R1为羧基保护基团或氢，
R2为羧基保护基团或氢，
R3为氢或氨基保护基团，
R4为氢或氨基保护基团，
X选自包括以下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2，
A为亚烷基，
Q为亚芳基或杂亚芳基，
Z选自包括以下的组：
a)HO-L*，
b)OH，
c)卤素，和
d)NH2，
L选自包括以下的组：
a)亚烷基，
b)亚烷基-O*，
c)亚烷基-N*H，
d)环亚烷基-O*，
e)(R5-O)-取代的亚烷基，
f)(R5-O)-取代的亚烷基-O*，
g)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基，
h)(R6-O),(R7-O)-双取代的亚烷基-O*，和
i)(CH2CH2O)n-CH2CH2-O*，其中n=1、2或3，
*表示连接Q的键的位置，
R5为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R6为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
R7为：
a)氢，或
b)羟基保护基团，
条件是：
如果X为CH2，则Z不为卤素，
如果X为CH2，并且Q为苯基，则Z不为OH，或者
如果X为CH2-CH2，则Z不为卤素。
17.如权利要求16所述的化合物，其中彼此独立地：
R1为氢或羧基保护基团，所述羧基保护基团选自甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基，
R2为氢或羧基保护基团，所述羧基保护基团选自甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基，
R3为氢，
R4为氢、叔丁氧羰基(Boc)或三苯甲基(Trityl)，
Q为亚苯基或亚吡啶基，并且
X选自包括以下的组：
a)CH2，和
b)CH2-CH2，
条件是：
如果X为CH2，则Z不为卤素，
如果X为CH2，并且Q为苯基，则Z不为OH，或者
如果X为CH2-CH2，则Z不为卤素。
18.如权利要求16或权利要求17所述的化合物，其中所述化合物选自以下列出的化合物：
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-(4-羟基苄基)谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000461
二叔丁基4-(4-氨基苄基)-N-(叔丁氧羰基)谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000462
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-羟基丙基)苄基]谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000463
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[3-(4-羟基苯基)丙基]谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000471
二叔丁基2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-羟基苄基)己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000472
二叔丁基N-(叔丁氧羰基)-4-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]谷氨酸酯：
二叔丁基(4S)-4-(4-氨基苄基)-N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000474
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[4-(3-羟基丙基)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000481
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-(4-羟基苯基)丙基]-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000482
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-羟基苄基)己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000483
二叔丁基(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-(4-羟基苄基)己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000484
二叔丁基(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000491
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000492
二叔丁基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[2-(4-羟基苯基)乙基]己二酸酯：
(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-(4-羟基-苄基)-己二酸二叔丁酯：
Figure FDA0000452869970000501
(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸：
Figure FDA0000452869970000502
(2S,5R)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸：
Figure FDA0000452869970000503
(2S,5S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸：
Figure FDA0000452869970000504
二甲基(2S)-2-氨基-5-(4-羟基苄基)己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000505
二叔丁基(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-[3-叔丁氧-4-(2-羟基乙氧)苄基]-L-谷氨酸酯：
Figure FDA0000452869970000511
二叔丁基(5S)-2-(4-氨基苄基)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]己二酸酯：
Figure FDA0000452869970000512
19.制备如权利要求4至6所述的式III化合物的方法。
20.制备如权利要求10至12所述的式VI化合物的方法。
21.如权利要求4至6所述的式III化合物，其中所述化合物作为药剂或药物。
22.如权利要求4至6所述的式III化合物，其中所述化合物用于制造用于增殖性疾病成像的成像示踪物或成像放射性药剂。
23.试剂盒，其包含一个瓶或多个瓶，所述瓶包含预定量的以下物质：
a)式I或式IV的化合物，或
b)式VI的化合物。
24.组合物，其包含前述权利要求所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI化合物或以上的混合物。
CN201280033267.XA 2011-05-03 2012-04-30 用于诊断成像的放射性标记的氨基酸 Pending CN103827057A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11075076.7 2011-05-03
EP11075076A EP2520556A1 (en) 2011-05-03 2011-05-03 Radiolabeled amino acids for diagnostic imaging
PCT/EP2012/057925 WO2012150220A1 (en) 2011-05-03 2012-04-30 Radiolabeled amino acids for diagnostic imaging

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103827057A true CN103827057A (zh) 2014-05-28

Family

ID=44991035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280033267.XA Pending CN103827057A (zh) 2011-05-03 2012-04-30 用于诊断成像的放射性标记的氨基酸

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9238631B2 (zh)
EP (2) EP2520556A1 (zh)
JP (1) JP2014519489A (zh)
KR (1) KR20140060466A (zh)
CN (1) CN103827057A (zh)
AU (1) AU2012251737A1 (zh)
CA (1) CA2835015A1 (zh)
IL (1) IL229179A0 (zh)
MX (1) MX2013012793A (zh)
RU (1) RU2013153130A (zh)
SG (1) SG194761A1 (zh)
WO (1) WO2012150220A1 (zh)
ZA (1) ZA201308188B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104220401A (zh) * 2011-12-20 2014-12-17 通用电气健康护理有限公司 放射性氟化方法
CN105963724A (zh) * 2016-05-11 2016-09-28 厦门大学 一种放射性标记的肿瘤显像剂、其制备方法和应用
CN106046047A (zh) * 2016-05-26 2016-10-26 清华大学 制备磷酸化丝氨酸膦酸模拟物的方法
CN107759614A (zh) * 2016-08-16 2018-03-06 中国科学院上海药物研究所 一类噁唑并吡啶季铵盐类化合物、其制备方法及用途
CN112778175A (zh) * 2020-12-30 2021-05-11 四川大学华西医院 环丁烯衍生物的制备方法及其在制备荧光标记试剂中的应用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9468693B2 (en) * 2014-01-23 2016-10-18 General Electric Company Labeled molecular imaging agents and methods of use
US9468692B2 (en) * 2014-01-23 2016-10-18 General Electric Company Labeled molecular imaging agents and methods of use
JP2015193545A (ja) * 2014-03-31 2015-11-05 国立大学法人京都大学 ２−（３−ピリジニル）−１ｈ−ベンズイミダゾール誘導体化合物、これを含む放射性医薬
EP3203256A1 (en) * 2016-02-02 2017-08-09 B. Braun Melsungen AG Calibration of mri systems using pre-defined concentrations of 19f isotopes as reference
JP6848015B2 (ja) * 2018-07-17 2021-03-24 コリア アトミック エナジー リサーチ インスティテュートＫｏｒｅａ Ａｔｏｍｉｃ Ｅｎｅｒｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ 放射性元素の標識方法、放射性標識化合物、及びそれを含む放射性元素標識キット
US20220185815A1 (en) 2019-03-06 2022-06-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrrolopyrazole derivative
WO2023229997A1 (en) * 2022-05-23 2023-11-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Cgmp-compliant automated [18f]fspg production for clinical examination

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009141090A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft {f-19} -labeled l-glutamic acid and l-glutamine derivative (iii), use thereof and method for obtaining them
WO2009141079A1 (de) * 2008-05-20 2009-11-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue [f-18]-markierte l-glutaminsäure- und l-glutaminderivative (ii), ihre verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3918834A1 (de) 1989-01-26 1990-08-02 Bayer Ag Aryl- und heteroarylethanol-pyridylalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren und als mittel gegen adipositas
GB9324872D0 (en) * 1993-12-03 1994-01-19 Univ Pasteur Pharmaceutical compounds
AU2001278945A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-25 Eli Lilly And Company 4-substituted d-glutamic acid derivatives for use as antibiotic
AU2001288658A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-13 Annovis, Inc. Screen for glutamate reuptake inhibitors, stimulators, and modulators
EA017713B1 (ru) 2006-11-01 2013-02-28 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт [f-18]-меченая l-глутаминовая кислота, [f-18]-меченый l-глутамин, их производные и их применение, а также способ их получения
EP2123621A1 (de) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue {F-18}-markierte L-Glutaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US8834839B2 (en) 2009-04-27 2014-09-16 General Electric Company Labeled molecular imaging agents, methods of making and methods of use
EP2322500A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Fluoro-labeled homo-glutamate derivatives and precursors thereof
WO2011061154A1 (en) * 2009-11-17 2011-05-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Iodine-labeled homoglutamic acid and glutamic acid derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009141090A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft {f-19} -labeled l-glutamic acid and l-glutamine derivative (iii), use thereof and method for obtaining them
WO2009141079A1 (de) * 2008-05-20 2009-11-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue [f-18]-markierte l-glutaminsäure- und l-glutaminderivative (ii), ihre verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104220401A (zh) * 2011-12-20 2014-12-17 通用电气健康护理有限公司 放射性氟化方法
CN105963724A (zh) * 2016-05-11 2016-09-28 厦门大学 一种放射性标记的肿瘤显像剂、其制备方法和应用
CN105963724B (zh) * 2016-05-11 2019-01-15 厦门大学 一种放射性标记的肿瘤显像剂、其制备方法和应用
CN106046047A (zh) * 2016-05-26 2016-10-26 清华大学 制备磷酸化丝氨酸膦酸模拟物的方法
CN106046047B (zh) * 2016-05-26 2018-10-02 清华大学 制备磷酸化丝氨酸膦酸模拟物的方法
CN107759614A (zh) * 2016-08-16 2018-03-06 中国科学院上海药物研究所 一类噁唑并吡啶季铵盐类化合物、其制备方法及用途
CN107759614B (zh) * 2016-08-16 2023-01-24 中国科学院上海药物研究所 一类噁唑并吡啶季铵盐类化合物、其制备方法及用途
CN112778175A (zh) * 2020-12-30 2021-05-11 四川大学华西医院 环丁烯衍生物的制备方法及其在制备荧光标记试剂中的应用
CN112778175B (zh) * 2020-12-30 2022-04-15 四川大学华西医院 环丁烯衍生物的制备方法及其在制备荧光标记试剂中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
US9238631B2 (en) 2016-01-19
KR20140060466A (ko) 2014-05-20
MX2013012793A (es) 2014-05-28
EP2705012A1 (en) 2014-03-12
JP2014519489A (ja) 2014-08-14
US20150011773A1 (en) 2015-01-08
IL229179A0 (en) 2013-12-31
CA2835015A1 (en) 2012-11-08
ZA201308188B (en) 2014-08-27
SG194761A1 (en) 2013-12-30
AU2012251737A1 (en) 2013-11-21
EP2520556A1 (en) 2012-11-07
RU2013153130A (ru) 2015-06-10
WO2012150220A1 (en) 2012-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103827057A (zh) 用于诊断成像的放射性标记的氨基酸
CN107438611B (zh) 稠环化合物、其药物组合物及应用
CN105209443B (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂
CN102272100B (zh) 用于抑制psma的锝-和铼-双(杂芳基)络合物及其使用方法
CN106029650B (zh) 四氢-苯并二氮杂*酮
CN103906743B (zh) 与血小板特异性糖蛋白IIb/IIIa结合的化合物以及其血栓成像的用途
Wang et al. Synthesis and preliminary biological evaluation of 3‐[18F] fluoro‐5‐(2‐pyridinylethynyl) benzonitrile as a PET radiotracer for imaging metabotropic glutamate receptor subtype 5
CN110143999A (zh) 具细胞毒性和抗有丝分裂的化合物以及其使用方法
JP2021519266A (ja) ３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド誘導体
CN104356019A (zh) 新的[f-18]-标记的l-谷氨酸和l-谷氨酰胺衍生物(i)、其用途和制备方法
CN109071563A (zh) 布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂及其使用方法
US5792796A (en) Methods for treating anxiety and panic
CN107922407A (zh) 呼吸道合胞病毒抑制剂
CN105026375B (zh) Ship1调节剂和与其相关的方法
Colomb et al. Synthesis and pharmacological evaluation of a new series of radiolabeled ligands for 5-HT7 receptor PET neuroimaging
CN102232070A (zh) (r)-5-((e)-2-(吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶的合成和新的盐形式
CN102741264A (zh) 前列腺特异性膜抗原抑制剂
CN103764648B (zh) 吡咯烷-3-基乙酸衍生物
AU3006995A (en) Use of gabapentin in the treatment of anxiety and panic
CN102239130A (zh) 放射性同位素标记的赖氨酸和鸟氨酸衍生物、它们的用途和制备方法
Van der Mey et al. Synthesis and biodistribution of [11C] R116301, a promising PET ligand for central NK1 receptors
Kimura et al. Synthesis and biological evaluation of Tc-99m-cyclopentadienyltricarbonyl-technetium-labeled A-85380: An imaging probe for single-photon emission computed tomography investigation of nicotinic acetylcholine receptors in the brain
CN113677339B (zh) Iap抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合
Moon et al. Synthesis of O-(3-[18F] fluoropropyl)-L-tyrosine (L-[18F] FPT) and its biological evaluation in 9L tumor bearing rat
Le Gal et al. Chelate oxorhenium to assemble new integrin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140528