CN106029650B - 四氢-苯并二氮杂*酮 - Google Patents

四氢-苯并二氮杂*酮 Download PDF

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Abstract

本申请披露了式I的化合物或其药用盐，其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如在本申请中描述，以及使用所述化合物治疗癌症的方法。

Description

四氢-苯并二氮杂*酮
技术领域
本发明涉及取代的、1,5-二取代的、(S)-3-氨基-取代的2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮，其作为SMAC蛋白结合凋亡蛋白的抑制物(IAP)的抑制剂，和/或活化的半胱天冬蛋白酶(caspase)蛋白结合IAP的抑制剂。这些分子用于缓解、治疗或控制癌症，特别是实体瘤。
这些化合物结合IAP蛋白(包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3区域，导致激活或再激活半胱天冬蛋白酶级联反应，由此用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
背景技术
癌症是细胞生长失控的疾病，其导致肿瘤局部扩大并可能地向远端转移。癌症细胞生长的一个机理是通过避免凋亡或程序性细胞死亡。凋亡途径的改变已经与癌症细胞耐受标准治疗(例如化疗或辐射)联系起来，并且与癌症发生和进展联系起来。参见，例如E.Dean et al.,“X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutictarget,”Expert Opin.Ther.Targets(2007)11(11):1459-1471。
凋亡细胞死亡的两个基本途径为内部途径和外部途径。内部凋亡途径可以由多种机理启动，所述机理包括细胞应力和药物-诱导的DNA损伤。外部途径可以由趋化因子激活死亡受体启动。任一途径的启动均导致称为半胱天冬蛋白酶的蛋白酶家族激活。一旦被激活，该半胱天冬蛋白酶可以切割多种底物，创造出级联反应事件，进一步导致效应器半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最终导致细胞死亡。蛋白的IAP家族可以结合和抑制半胱天冬蛋白酶的活性，因此抑制凋亡。参见，例如Dean，同上，1460。
IAP可以包括最多三个相同结构域，称为杆状病毒的IAP重复(baculoviral IAPrepeat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以结合并抑制活化的半胱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域则结合并抑制半胱天冬蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac(也称为DIABLO)可以阻断IAP的BIR2和BIR3域与活化的半胱天冬蛋白酶竞争，导致活化的半胱天冬蛋白酶从IAP释放并完成凋亡程序。参见，例如S.Wang,“Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists,”Current Topics in Microbiology andImmunology 348,DOI 10.1007/82_2010_111,pp.89-113。
已经报道肽和小分子结合XIAP和cIAP的BIR3区域，模拟Smac蛋白的作用，并释放活化的半胱天冬蛋白酶。参见，例如Dean，同上；和M.Gyrd-Hanse et al.,“IAPs:Fromcaspase inhibitors to modulators of NF-κB,inflammation and cancer,”NatureReview/Cancer,August 2010,Vol 10:561-574。
某些氮杂酮衍生物已经报道为凋亡蛋白抑制剂的拮抗剂(Donnell et al.,J.Med.Chem.2013,56,7772-7787and Kester et al.,J.Med.Chem.2013,56,7788-7803)。
发明内容
本发明的一个方面为式I的化合物或其药用盐
其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如在本申请中所述。
本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物或其药用盐，以及药用载体或赋形剂。
本发明还涉及缓解、控制或治疗哺乳动物特别是人的癌症的方法，所述癌症包括特别地实体瘤，例如肺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、骨癌和前列腺癌，所述方法包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其药用盐。
具体实施方案
除非另作定义，否则本申请使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。
本申请所用以下术语具有以下定义。
单独使用或与其他基团组合使用的“烷基”是指具有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在具体的实施方案中，烷基具有1至6个碳原子，且在更具体的实施方案中，烷基具有1至4个碳原子。本申请使用的“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基(C1-6-烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基(也已知为正丁基)、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基可以任选富集氘，例如-CD3、-CD2CD3等。
单独使用或与其他基团组合使用的“酰基”是指式–C(O)R20的基团，其中对于具体取代基，除非另作说明，否则R20可为例如H、烷基、芳基、芳基烷基、杂环基，例如甲基、乙基、异噁唑基、吡嗪基等。
单独使用或与其他基团组合使用的“烯基”是指具有2至6个碳原子的单价直链或支链烃基，其具有至少一个双键(C2-6-烯基)。在具体的实施方案中，烯基具有2至4个碳原子以及至少一个双键(C2-4-烯基)。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基和叔丁烯基。
单独使用或与其他基团组合使用的“炔基”是指具有2至6个碳原子的单价直链或支链烃基，其包含一个、两个或三个三键(C2-6-炔基)。在具体的实施方案中，炔基具有2至4个碳原子，其包含一个或两个三键(C2-4-炔基)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、异丙炔基、正丁炔基和异丁炔基。
单独使用或与其他基团组合使用的“烷氧基或低级烷氧基”是指经氧原子与分子的剩余部分连接的上述烷基中的任一者(RO-)。C1-6-烷氧基是指C1-6-烷基-O-。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基、丁基氧基等。烷氧基还包括多个烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基等；以及取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
单独使用或与其他基团组合使用的“芳基”是指单价芳族碳环的单-、二-或三环环系，其包含6至19个碳环原子。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、四唑基和芴基。具体的芳基为苯基和萘基。
“芳基氧基”是指(R30O-)，其中R30为芳基。芳基氧基部分的实例包括苄基氧基。
“氰基”是指–C＝N。
单独使用或与其他基团组合使用的“环烷基”是指取代的或未取代的稳定的单价饱和的单环、二环或三环环系，其由3至10个环碳原子组成(C3-10-环烷基)。在具体的实施方案中，环烷基是指具有3至7个碳原子(C3-7-环烷基)的单价饱和的单环烃基。具体的环烷基为单环环烷基。单环环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环是指由具有一个或多个共同碳原子的两个饱和碳环组成。二环环烷基的实例为二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。三环是指由具有两个或多个共同碳原子的三个饱和碳环组成。三环环烷基的实例包括金刚烷基。
单独使用或与其他基团组合使用的“卤素”是指选自F、Cl、Br或I的原子。在具体的实施方案中，卤素是指F和Cl。
“卤代-C1-6-烷氧基”是指与如本申请定义的“C1-6-烷氧基”连接的本申请定义的“卤素”。
“卤代-C1-6-烷基”是指与如本申请定义的“C1-6-烷基”连接的本申请定义的“卤素”。
“杂原子”是指选自N、O或S的原子。
单独使用或与其他基团组合使用的“杂芳基"是指含有最多两个环的取代的或未取代的芳族杂环环系，其中至少一个环包含1、2或3个杂原子，其余环原子为碳。杂芳基的实例包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、苯并[d]异噁唑基、色烯基(或苯并吡喃基)。
在杂芳基为二环的情况下，应当理解的是一个环可为芳基，而另一个环为杂芳基，且两个环均可独立取代或未取代。
单独使用或与其他基团组合使用的“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的单价饱和或部分不饱和的单-或二环的非芳族烃系，其具有3至9个环原子(C3-9-杂环)，包括1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。在具体的实施方案中，杂环烷基为单价饱和单环环系，其具有4至7个环原子，包括1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。单环饱和的杂环烷基的实例为氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。部分不饱和的杂环烷基的实例为二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-噁唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。
在杂环基为二环的情况下，应当理解的是一个环可为杂环基，而另一个环为环烷基，且任一环或两个环可独立取代。二环饱和的杂环烷基的实例为8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。
“IC50”是指抑制50％具体测量的活性所需的具体化合物的浓度。IC50可具体地如在随后的实施例103中所述测量。
“氧代”是指＝O。
“药用的”(例如药用载体、赋形剂等)是指对具体化合物所给药的受试者是药理学上可接受的和实质上无毒的。
“药用盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留本发明化合物的生物学效应和性质，且由合适的无毒的有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)和衍生自有机酸(例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等)的那些盐。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物(例如四甲基氢氧化铵)的那些盐。将药学化合物(即药物)转化为盐的化学修饰是药物化学家熟知的技术，以获得化合物改进的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995)第456-457页。
“药用盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留本发明化合物的生物学效应和性质，且由合适的无毒的有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)和衍生自有机酸(例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等)的那些盐。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物(例如四甲基氢氧化铵)的那些盐。将药学化合物(即药物)转化为盐的化学修饰是药物化学家熟知的技术，以获得化合物改进的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)第196页和第1456-1457页。
在例如取代的烷基、芳基或杂芳基中的“取代的”是指取代(即替换一个氢原子)可以出现在一个或多个位置，且除了特别指出，在各取代位置的所述取代基独立地选自指定的选项。术语"任选取代的"是指以下情况：化学基团(具有一个或多个氢原子)的一个或多个氢原子可以，但不必须，被另一个取代基取代。
“磺酰基”是指式–SO2R20的基团，其中针对具体取代基，除非另作说明，否则R20可为如在先前酰基定义中所定义。
无论所述术语是否是单独出现还是组合出现，均可采用本申请所述的定义。应当认为本申请所述的定义可拼接以形成化学相关的组合，例如“杂环烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。该组合的最后成员为与分子的剩余部分连接的基团。该组合的其它成员以与文字顺序相反的顺序连接于所述连接基，例如芳基烷基杂环烷基组合是指杂环烷基被烷基取代，且烷基被芳基取代。
如在本申请中使用，如果分子式或基团似乎缺失一个取代基，即显示出该价键不完全，则认为缺失的取代基为H。
在本申请呈现的结构式中，断键(a)表示该取代基位于纸面下方，而楔形键(b)表示该取代基位于纸面上方。
本发明涉及式I’的化合物：
其中
W和X为相同或不同的且各自独立地选自
·H，
·羟基-C1-6-烷基，和
·C1-6-烷基，其任选包含1-3个氘原子，
或者，W连同与其连接的氮以及Y连同与其连接的碳可形成C3-9-杂环；Y为C1-6-烷基；
Z选自
·C1-6-烷基，其任选取代有芳基，
·芳基，其任选取代有氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、OCD3、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COO-C1-6-烷基、COOH或CON(H、C1-6-烷基)，和
·杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COOR9、CONR6R7、氧代或任选取代有氰基的苯基，
·CONR10R11；
R1、R2和R3选自
·H，
·CN,
·卤素，和
·卤代-C1-6-烷基；
R4选自
·H，
·C1-6-烷基，和
·芳基；
R5选自
·H,
·苄基，其任选取代有乙酰基、酰胺基团、氨基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基-C1-6-烷基、卤素和硝基，
·芳基，其任选取代有乙酰基、酰胺基团、氨基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基-C1-6-烷基、卤素和硝基，
·杂芳基,
·C1-6-烷基，其任选取代有芳基，所述芳基任选取代有氰基或C1-6-烷氧基，
·C(O)R6，
·SO2-CH2-SO2-C1-6-烷基,
·SO2-N(C1-6-烷基)2,
·SO2-NH2,
·SO2-N(H、C1-6-烷基),
·SO2-芳基，其任选取代有C1-6-烷氧基、硝基、氨基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)或C(O)-C1-6-烷基，
·SO2-C1-6-烷基，和
·COO-C1-6-烷基，
且R5任选可与Z连接形成-C(＝O)-(CH2)a-NR12-C(＝O)-芳基-CH2-，其中
·a为1、2、3或4，且
·芳基部分可任选被取代C1-6-烷氧基；
R6选自
·C1-6-烷基，其任选取代有氨基、N(H、C1-6-烷基)、COOH、硝基或C1-6-烷氧基，
·(CH2)i-芳基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C(O)-O-C1-6-烷基、C(O)-OH、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH-(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)、N(H、C(O)-O-C1-6-烷基-芳基)或任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0或1且j＝0或1，
·(CH2)k-杂环，其任选取代有C1-6-烷基，k＝0、1或2，
·(CH2)l-杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C3-7-环烷基、苯基或卤素，l＝0、1或2且芳基部分可任选被取代CN，
·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1或2，n＝1、2或3，
·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0、1或2，
·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1或2，q＝1、2或3，r＝1、2或3，
·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝1、2或3，
·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝1、2、3或4，
·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1或2,
·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-芳基，v＝1、2或3，w＝1或2，和
·(CH2)x-SO2-C1-6-烷基，x＝1或2，
·N(H,C1-6-烷基)；
R7或R8各自独立地选自
·H，和
·C1-6-烷基；
R9选自
·H,
R10选自
·H,
R11选自
·芳基，和
·杂芳基；
R12选自
·H，和
·C1-6-烷基；
或其药用盐。
本发明还涉及式I的化合物：
其中
W和X为相同或不同的且各自独立地选自
·H，和
·C1-6-烷基，其任选包含1-3个氘原子，
或者，W连同与其连接的氮以及Y连同与其连接的碳可形成C3-9-杂环；Y为C1-6-烷基；
Z选自
·C1-6-烷基，其任选取代有芳基，
·芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、OCD3、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COO-C1-6-烷基、COOH或CON(H、C1-6-烷基)，和
·杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COOR9、CONR6R7或氧代，
R1、R2和R3为H；
R4选自
·H，和
·C1-6-烷基；
R5选自
·H
·C1-6-烷基，其任选取代有芳基，所述芳基任选取代有氰基，·C(O)R6，
·SO2-CH2-SO2-C1-6-烷基,
·SO2-N(C1-6-烷基)2,
·SO2-NH2,
·SO2-N(H、C1-6-烷基),
·SO2-芳基，其任选取代有C1-6-烷氧基、硝基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)或C(O)-C1-6-烷基，
·SO2-C1-6-烷基，和
·COO-C1-6-烷基，
且R5任选可与Z连接形成环状基团；
R6选自
·C1-6-烷基，其任选取代有氨基、硝基或C1-6-烷氧基，
·(CH2)i-芳基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)或任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0,1或1且j＝0或1，
·(CH2)k-杂环，其任选取代有C1-6-烷基，k＝0、1或2，
·(CH2)l-杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基或卤素，l＝0或2，
·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1或2，n＝1、2或3，
·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0、1或2，
·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1或2，q＝1、2或3，r＝1、2或3，
·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝1、2或3，
·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝1、2、3或4，
·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1或2，
·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-杂芳基，v＝1、2或3，w＝1或2，和
·(CH2)x-SO2-C1-6-烷基，x＝1
R7或R8各自独立地选自
·H，和
·C1-6-烷基，
或其药用盐。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中
W和X为相同或不同的且各自独立地选自
·H，和
·C1-6-烷基,
或者，W连同与其连接的氮以及Y连同与其连接的碳可形成C3-9-杂环；Y为C1-6-烷基；
Z选自
·C1-6-烷基，其任选取代有芳基，
·芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、OCD3、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COO-C1-6-烷基、COOH或CON(H、C1-6-烷基)，和
·杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COOR9、CONR6R7或氧代，
R1、R2和R3为H；
R4选自
·H，和
·C1-6-烷基；
R5选自
·H，
·C1-6-烷基，其任选取代有芳基，所述芳基任选取代有氰基，
·C(O)R6，
·SO2-CH2-SO2-C1-6-烷基,
·SO2-N(C1-6-烷基)2,
·SO2-NH2,
·SO2-N(H、C1-6-烷基),
·SO2-芳基，其任选取代有C1-6-烷氧基、硝基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)或C(O)-C1-6-烷基，
·SO2-C1-6-烷基，和
·COO-C1-6-烷基，
且R5任选可与Z连接形成环状基团；
R6选自
·C1-6-烷基，其任选取代有氨基、硝基或C1-6-烷氧基，
·(CH2)i-芳基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)或任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0或1且j＝0或1，
·(CH2)k-杂环，其任选取代有C1-6-烷基，k＝0、1或2，
·(CH2)l-杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基或卤素，l＝0或2，
·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1或2，n＝1、2或3，
·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0、1或2，
·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1或2，q＝1、2或3，r＝1、2或3，
·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝1、2或3，
·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝1、2、3或4，
·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1或2，
·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-杂芳基，v＝1、2或3，w＝1或2，和
·(CH2)x-SO2-C1-6-烷基，x＝1，
R7或R8各自独立地选自
·H，和
·C1-6-烷基，
或其药用盐。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中
W和X为相同或不同的且各自独立地选自
·H，和
·C1-6-烷基，
或者，W连同与其连接的氮以及Y连同与其连接的碳可形成C3-9-杂环；Y为C1-6-烷基；
Z选自
·C1-6-烷基，其任选取代有萘基，
·萘基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、OCD3、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COO-C1-6-烷基、COOH或CON(H、C1-6-烷基)，和
·杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、卤素或氧代，且
R1、R2和R3为H，
R4选自
·H，和
·C1-6-烷基；
R5选自
·H，
·C1-6-烷基，其任选取代有芳基，所述芳基任选取代有氰基，
·C(O)R6，
·SO2-CH2-SO2-C1-6-烷基,
·SO2-N(C1-6-烷基)2,
·SO2-NH2,
·SO2-N(H、C1-6-烷基),
·SO2-芳基，其任选取代有C1-6-烷氧基、硝基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)或C(O)-C1-6-烷基，
·SO2-C1-6-烷基，和
·COO-C1-6-烷基，
且R5任选可与Z连接形成环状基团；
R6选自
·C1-6-烷基，其任选取代有氨基、硝基、C1-6-烷氧基或COOH，
·(CH2)i-芳基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)或任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0或1，j＝1，
·(CH2)k-杂环，其任选取代有C1-6-烷基，k＝0或1，
·(CH2)l-杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基或卤素，l＝0或1，
·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1，n＝2，
·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0或1，
·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1，q＝2，r＝2，
·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝3，
·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝4，
·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1，
·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-杂芳基，v＝2、3，w＝1，和
·(CH2)x-SO2-C1-6-烷基，x＝1
R7或R8各自独立地选自
·H，和
·C1-6-烷基，
或其药用盐。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中X为H或CH3。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中X为H。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中X为CH3。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中W为H、CH3或–CH2-CH3。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中W为H。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中W为CH3。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中W连同与其连接的氮以及Y连同与其连接的碳可形成C3-9-杂环，具体为氮杂环丁烷基。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中–CH2-CH3。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中Y为CH3或–CH2-CH3。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中Y为CH3。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中Y为–CH2-CH3。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中R4为H或CH3。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中R4为H。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中R4为CH3。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中X为H，W为CH3，Y为CH3，R1为H，R2为H，R3为H且R4为H。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中R5为H；C(O)R6；C1-6-烷基；C1-6-烷基，其任选取代有苯基，所述苯基任选取代有氰基；COOC1-6-烷基；SO2-苯基，其任选取代有C1-6-烷氧基、硝基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)和C(O)-C1-6-烷基；SO2-N(C1-6-烷基)2；SO2-N(H、C1-6-烷基)；SO2-C1-6-烷基；或SO2-C1-6-烷基-SO2-C1-6-烷基。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中R5为-(CH2)2-Ph、3-甲基-丁基、-C(O)R6、-CH2-Ph、-CH2-Ph-CN、-CH3、COO-CH3、-、H、-、SO2-CH2-SO2-CH3、SO2-CH3、SO2-N(CH3)2、SO2-N(H,CH3)、SO2-Ph、SO2-Ph-CO-CH3、SO2-Ph-NH-CO-CH3、SO2-Ph-NO2或SO2-Ph-OCH3。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中R5为C1-6-烷基，其取代有苯基，所述苯基任选取代有氰基；或COO-C1-6-烷基；SO2-苯基，其任选取代有C1-6-烷氧基、硝基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)和C(O)-C1-6-烷基；SO2-N(C1-6-烷基)2；SO2-N(H,C1-6-烷基)；SO2-C1-6-烷基；或SO2-C1-6-烷基-SO2-C1-6-烷基。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中R5为C(O)R6。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中X为H，W为CH3，Y为CH3，R1为H，R2为H，R3为H，R4为H且R5为C(O)R6。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中R6选自
·C1-6-烷基，其任选取代有氨基、硝基和C1-6-烷氧基，
·(CH2)i-芳基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)、任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0或1，j＝1，
·(CH2)k-杂环，其任选取代有C1-6-烷基，k＝0或1，
·(CH2)l-杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基，卤素，l＝0或1，
·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1，n＝2，
·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0或1，
·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1，q＝2，r＝2，
·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝3，
·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝4，
·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1，
·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-杂芳基，v＝2、3，w＝1，和
·(CH2)x-SO2-C1-6-烷基，x＝1。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中R6选自
·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1，n＝2，
·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0或1，
·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1，q＝2，r＝2，
·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝3，
·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝4，
·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1，和
·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-杂芳基，v＝2、3，w＝1。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中R6为CH2)2COOH、-(CH2)2-NH2、-(CH2)2-OCH3、-(CH2)3-CO-CH3、-(CH2)3COOH、-(CH2)3-NH2、-(CH2)3-NO2、-(CH2)4-COO-CH3、-(CH2)4-COOH、-(CH2)4-NH2、1H-吡唑基-CH3、1H-吡唑基-CH3、3-甲基-丁基-、4-甲基-哌嗪-1-基、金刚烷基、-CH2-1H-四唑基、-CH2-金刚烷基、-CH2-C(O)-NH2、-CH2-环己基、-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3、-CH2-O-(CH2)2-O-CH3、-CH2-Ph、-CH2-Ph-CH2OH、-CH2-Ph-CO-CH3、-CH2-Ph-CO-NH2、-CH2-吡啶基、-CH2-SO2-CH3、-CH2-四氢-吡喃基、CH3、-呋喃基-CH3、H、异噁唑基、N(H,CH3)、-Ph、-Ph-(OCH3)3、-Ph-C(H,OH)-CF3、-Ph-C(H,OH)-CH3、-Ph-C(OH)2-CF3、-Ph-CF3、-Ph-CH2OH、-Ph-CH3、-Ph-Cl、-Ph-CN、-Ph-CNO2、-Ph-CO-(CH3)3、-Ph-CO-CH3、-Ph-CO-NH2、-Ph-CO-NH-CH2-环己基、-Ph-CO-NO2、-Ph-CO-OCH3、-Ph-COOH、-Ph-氰基、-Ph-F、-Ph-NH2、-Ph-NH-CO-CH3、-Ph-NH-CO-O-CH2-9H-芴基、-Ph-OCH3、-Ph-SO2CH3、吡嗪基、吡啶基、吡啶基、吡啶基或四氢-2H-吡喃基。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中R6为(CH2)i-苯基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)、任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0或1，j＝1。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中R6为苯基或(CH2)-苯基，每个苯基了任选被氨基、氰基、C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基或C(O)-C1-6-烷基取代。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中X为H，W为CH3，Y为CH3，R1为H，R2为H，R3为H，R4为H，R5为C(O)R6且R6为(CH2)i-苯基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)、任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0或1，j＝1。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中X为H，W为CH3，Y为CH3，R1为H，R2为H，R3为H，R4为H，R5为C(O)R6且R6为苯基或(CH2)-苯基，每个苯基可任选被氨基、氰基、C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基或C(O)-C1-6-烷基取代。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中Z为
·C1-6-烷基，其任选取代有萘基，
·萘基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、OCD3、卤代-C1-6-烷氧基、COO-C1-6-烷基、COOH和CON(H、C1-6-烷基)，和
·杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、卤素和氧代。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中Z为萘基，其任选取代有C1-6-烷基、卤素和C1-6-烷氧基。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中X为H，W为CH3，Y为CH3，R1为H，R2为H，R3为H，R4为H，R5为C(O)R6，R6为苯基或(CH2)-苯基，每个苯基可任选被氨基、氰基、C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基或C(O)-C1-6-烷基取代，且Z为萘基，其任选取代有C1-6-烷基、卤素和C1-6-烷氧基。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中R5任选可与Z连接形成环状基团。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，其中R5任选可与Z连接形成环状基团，选自：
环状-5-[(S)-5-(2-氨基-乙基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐,
环状-5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐,
环状-5-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐,
环状-5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐，和
环状-5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，选自：
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯基乙酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-5-甲基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺三氟乙酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(2-氨基甲酰基-乙酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-1(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基}-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺二盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
6-((S)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-6-氧代己酸甲酯盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-环己基乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(2,2-二甲基-丙酰基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(3-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-[2-(4-乙酰基-苯基)-乙酰基]-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(2-金刚烷-1-基-乙酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
5-[[(3S)-1-[3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-基]甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-乙酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-y甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-5-氧代-戊酸盐酸盐，
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-4-氧代-丁酸盐酸盐，
(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羧酸甲基酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-甲磺酰基甲磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-[(S)-5-甲磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羧酸甲酯盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-苄基-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-苄基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-1-苯乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-(1-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐，
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐，
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酰胺盐酸盐，
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-N-环己基甲基-苯甲酰胺盐酸盐，
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(金刚烷-1-羰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[[b][1,4]二氮杂-3-基]-酰胺盐酸盐，
(R)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-二甲基氨基-丙酰胺，
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-氨基-丙酰胺，
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐，
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸羟基酰胺三氟乙酸盐，
6-甲氧基-5-[(S)-3((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
6-甲氧基-5-[(S)-3((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-萘-2-羧酸盐酸盐，
5-[(S)-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酰基]-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐，
环状-5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐，
5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐，
环状-5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐，
5-[(S)-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酰基]-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
5-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
5-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐，
环状-5-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐，
环状-5-[(S)-5-(2-氨基-乙基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐，
6-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-6-氧代-己酸盐酸盐，
5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐，
环状-5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-氨基-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-(甲基氨基)-N-((S)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(R)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
4-(((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉1-氧化物盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
4-((S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基)苯甲酸甲酯盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-氰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-甲基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(异噁唑-5-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(吡嗪-2-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-5-苄基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苄基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-2-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-烟酰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-苯甲酰基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(2-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-苯甲酰基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(5-甲基呋喃-2-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-{(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺，
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐，
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺，
(S)-N-[(S)-5-(2-环己基-乙酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺，
(S)-N-[(S)-5-(3-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺，
(S)-N-[(S)-5-(4-氟-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺，
(S)-N-[(S)-5-(3-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯磺酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-甲基氨磺酰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯磺酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-苯磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
3-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-二甲基氨磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(2-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺，
(S)-N-[(S)-5-(4-羟基甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-((3S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-(1-羟基乙基)苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(2S)-N-((3S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-(1-羟基乙基)苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(2S)-N-[(3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-5-[2-(萘-1-基氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-5-[2-氧代-2-(1,3-噻唑-2-基氨基)乙基]-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-5-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐，
(2S)-N-[5-(1-金刚烷基甲基)-1-[(2-甲氧基萘-1-基)甲基]-2,4-二氧代-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(2S)-N-[5-(1-金刚烷基甲基)-1-[(2-甲氧基萘-1-基)甲基]-2,4-二氧代-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-氨基丙酰胺，
(2S)-N-[5-(1-金刚烷基甲基)-1-[(2-甲氧基萘-1-基)甲基]-2,4-二氧代-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丁酰胺，
(2S)-N-(1-甲基-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2,4-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁酰胺，
(2S)-2-(甲基氨基)-N-(1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丁酰胺，
(2S)-2-(甲基氨基)-N-(1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丙酰胺，
(2S)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)磺酰基-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-[3-(1-羟基乙基)苯甲酰基]-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-[3-(1-羟基乙基)苯甲酰基]-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-7-氯-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-7-氯-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氯-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氯-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-(1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(2S)-N-(1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氯-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氯-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-(1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丁酰胺，
(2S)-2-氨基-N-(1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丁酰胺，
(2S)-N-(1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丁酰胺，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-7-氯-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-7-氯-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-2-氨基-N-(1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丁酰胺，
(2S)-N-(1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(2-羟基乙基氨基)丁酰胺，
(S)-N-((S)-7-氯-5-(4-氰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氯-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-(1H-吲唑-5-羰基)-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-7-氰基-5-(4-氰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-(1H-吲哚-5-羰基)-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(2S)-N-[(3S)-1-(1H-吲哚-4-羰基)-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(2S)-N-[(3S)-1-(1H-吲唑-4-羰基)-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(2S)-N-[(3S)-1-[2-[(1S)-1-羟基乙基]苯甲酰基]-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；(2S)-N-[(3S)-1-[2-[(1R)-1-羟基乙基]苯甲酰基]-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-(1H-吲哚-6-羰基)-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(2S)-N-[(3S)-1-[2-[(1S)-1-羟基乙基]苯甲酰基]-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；(2S)-N-[(3S)-1-[2-[(1R)-1-羟基乙基]苯甲酰基]-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丁酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丁酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-(1H-吲唑-6-羰基)-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-7-氰基-1-[[1-(2-氰基苯基)吲唑-3-基]甲基]-5-(2-甲基磺酰基乙酰基)-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-8-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-8-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-8-氰基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-异烟酰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-8-氰基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((5-氰基-2-环丙基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯甲酰基)-5-[[2-(2-氟乙氧基)萘-1-基]甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-5-异烟酰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((5-氰基-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-5-异烟酰基-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-5-(3-(甲基磺酰基)丙酰基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-((5-氰基-2-环丙基萘-1-基)甲基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((2S,3S)-1-乙酰基-5-(2-(2,6-二氟苯基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((2S,3S)-1-乙酰基-2-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
环状-5-[(S)-5-(3-氨基-乙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺，
环状-5-[(S)-5-(3-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐，和
(2S)-N-((2S,3S)-1-乙酰基-5-(2-(2,6-二氟苯基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，选自：
(R)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(R)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-(甲基氨基)-N-((S)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-氨基-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯基乙酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-5-甲基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺二盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-甲基氨磺酰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-(1-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-1-苯乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-1(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐,
(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羧酸甲基酰胺盐酸盐,
(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羧酸甲酯盐酸盐,
(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[[b][1,4]二氮杂-3-基]-酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(吡嗪-2-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(异噁唑-5-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-环己基乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苄基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-甲基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(5-甲基呋喃-2-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-烟酰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-氰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺,
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-苯甲酰基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-苄基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-苄基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-2-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(2-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-苄基-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(2-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(2-金刚烷-1-基-乙酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(2-氨基甲酰基-乙酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(2-环己基-乙酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(3-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(3-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(3-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯磺酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯磺酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-二甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-氟-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-羟基甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(金刚烷-1-羰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-[2-(4-乙酰基-苯基)-乙酰基]-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基}-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-乙酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-苯磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-苯甲酰基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-二甲基氨磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-甲磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-甲磺酰基甲磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(2,2-二甲基-丙酰基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
3-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酰胺盐酸盐,
4-(((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉1-氧化物盐酸盐,
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-4-氧代-丁酸盐酸盐,
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐,
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酰胺盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-N-环己基甲基-苯甲酰胺盐酸盐,
5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-y甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-5-氧代-戊酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸羟基酰胺三氟乙酸盐,
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酰基]-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酰基]-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
6-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-6-氧代-己酸盐酸盐,
6-甲氧基-5-[(S)-3((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
6-甲氧基-5-[(S)-3((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-萘-2-羧酸盐酸盐,
环状-5-[(S)-5-(2-氨基-乙基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐,
环状-5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐,
环状-5-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐,
环状-5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐,
环状-5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐,
4-((S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基)苯甲酸甲酯盐酸盐,
-(((S)-5-(3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯盐酸盐，和
6-((S)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-6-氧代己酸甲酯盐酸盐。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，选自：
(R)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(R)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-(甲基氨基)-N-((S)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯基乙酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺二盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-1-苯乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-1(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐,
(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羧酸甲基酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(吡嗪-2-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(异噁唑-5-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-环己基乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-甲基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(5-甲基呋喃-2-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-烟酰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-氰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺,
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-苯甲酰基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-苄基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-2-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(2-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-苄基-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(2-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(2-金刚烷-1-基-乙酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(2-氨基甲酰基-乙酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(2-环己基-乙酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(3-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(3-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(3-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-氟-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-羟基甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(金刚烷-1-羰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-[2-(4-乙酰基-苯基)-乙酰基]-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基}-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-乙酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-苯甲酰基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(2,2-二甲基-丙酰基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
3-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酰胺盐酸盐,
4-(((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉1-氧化物盐酸盐,
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-4-氧代-丁酸盐酸盐,
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐,
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酰胺盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-N-环己基甲基-苯甲酰胺盐酸盐,
5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-5-氧代-戊酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸羟基酰胺三氟乙酸盐,
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酰基]-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酰基]-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
6-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-6-氧代-己酸盐酸盐,
6-甲氧基-5-[(S)-3((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
6-甲氧基-5-[(S)-3((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-萘-2-羧酸盐酸盐,
4-((S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基)苯甲酸甲酯盐酸盐,
5-(((S)-5-(3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯盐酸盐，和
6-((S)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-6-氧代己酸甲酯盐酸盐。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，选自：
(R)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(R)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-(甲基氨基)-N-((S)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯基乙酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-甲基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(2-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(2-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(3-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(3-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(3-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-氟-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-羟基甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-[2-(4-乙酰基-苯基)-乙酰基]-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-苯甲酰基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(2,2-二甲基-丙酰基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
3-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酰胺盐酸盐,
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐,
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酰胺盐酸盐，和
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-N-环己基甲基-苯甲酰胺盐酸盐。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，选自：
(R)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(R)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯基乙酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-甲基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(2-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(2-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(3-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(3-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(3-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-氟-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-[2-(4-乙酰基-苯基)-乙酰基]-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-苯甲酰基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(2,2-二甲基-丙酰基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐,
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐，和
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的式I的化合物，选自：
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺三氟乙酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-苯磺酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-甲基氨磺酰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羧酸甲酯盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苄基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-5-苄基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯磺酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯磺酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-苯磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-二甲基氨磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-甲磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-甲磺酰基甲磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐，
环状-5-[(S)-5-(2-氨基-乙基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐，
环状-5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐，
环状-5-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐，
环状-5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐，和
环状-5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐。
本发明的某个实施方案涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本申请所述的任一化合物或其药用盐，以及药用载体或赋形剂。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的化合物，用作治疗活性物质。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗癌症的药物中的用途。
本发明的某个实施方案涉及本申请所述的化合物，用于治疗性和/或预防性治疗癌症。
本发明的某个实施方案涉及治疗或缓解癌症的方法，其包括向需要所述治疗的受试者给予治疗有效量的本申请所述的化合物。
式I的化合物以及它们的盐具有至少一个不对称碳原子，并因此可以存在为不同立体异构体的混合物。各种异构体可以通过已知的分离方法(例如色谱法)分离。
本申请披露的和上述式I涵盖的化合物可展现出互变异构或结构异构。本发明意在涵盖这些化合物的任何互变异构形式或结构异构形式，或所述形式的混合物，且不限于在上式中描述的任何一种互变异构形式或结构异构形式。
剂量
本发明化合物优选与IAP的BIR域结合，防止了IAP与其它蛋白结合。Bir结合蛋白的实例包括，但不限于，半胱天冬蛋白酶3、半胱天冬蛋白酶7、半胱天冬蛋白酶9、Smac等。IAP的实例包括，但不限于，XIAP、cIAP1、cIAP2或NAIP。一方面。本发明化合物与XIAP、cIAP1和/或cIAP2的BIR2和/或BIR3域结合。在另一个方面，本发明化合物与XIAP、cIAP1和/或cIAP2的BIR2域结合。
本发明化合物可用于在细胞中诱导凋亡或使细胞(尤其癌症细胞)对凋亡信号敏感。凋亡信号可以在癌症细胞中通过例如辐射治疗或抗肿瘤化疗来诱导。可选择地，凋亡信号可以在癌症细胞中通过死亡受体激动剂激活死亡受体来诱导。死亡受体激动剂可以为天然来源，例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)，或非天然来源，例如合成的抗体，例如DR4或DR5抗体。
本发明化合物可用于缓解、控制或治疗细胞增殖性疾病，例如尤其肿瘤疾病。这些化合物以及含有所述化合物的制剂可以用于治疗或控制血液癌症(例如急性髓性白血病)，或实体瘤(例如，乳癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌)。
本发明化合物的“治疗有效量”或“有效量”是指一种化合物的量，其有效预防、减轻或缓解待治疗的受试者的疾病症状或延长该受试者的存活。治疗有效量的确定在本领域的技术范围内。
本发明的治疗有效量或剂量可在宽范围内变化，且可以本领域已知的方式确定。所述剂量在每种具体情况下针对个体需要进行调节，包括给予的具体化合物、给药途径、待治疗的病症以及待治疗的患者。通常，在对体重约70Kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，每日剂量为约10mg至约10,000mg、优选约200mg至约1,000mg应当是适当的，尽管可超过上限。每日剂量可作为单一剂量或分次剂量给予，或对于肠胃外给药，其可作为一次或多次推注或连续输注给予。
用于实施本发明的药物制剂(即包含本发明化合物)可体内给予，诸如口服(例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如以鼻腔喷雾的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)给予。然而，所述给药也可经肠胃外给予，诸如肌内或静脉内(例如以注射溶液剂的形式)给予。此外，所述给药可局部给予(例如以软膏剂、乳膏剂或油的形式)。
组合物/制剂
在可选择的实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含至少一种式I的化合物或其药用盐，以及药用赋形剂和/或载体。
这些药物组合物可适于口服、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、经直肠、阴道和/或肠胃外给药。所述制剂可便利地以单位剂型呈现，且可通过药学领域熟知的任何方法来制备。可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于待治疗的宿主以及给药的具体形式而变化。可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量将通常为产生治疗效果的式I化合物的量。通常，以百分率计，该量的范围将为约1％至约99％的活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使得本发明化合物与载体和任选一种或多种辅助成分混合的步骤。通常，所述制剂通过如下制备：使得本发明化合物与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀且充分地混合，然后如果需要，使产品成型。
式I的化合物和它们的药用盐和酯可用药学惰性的无机或有机辅料加工以产生片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊。可使用乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基-纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为例如片剂、锭剂和硬明胶胶囊的辅料。
对于软明胶胶囊的适当辅料为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。用于产生溶液剂和糖浆剂的适当辅料为例如H2O、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。对于可注射溶液的适当辅料为例如H2O、醇、多元醇、甘油、植物油等。对于栓剂的适当辅料为例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。对于局部制剂的适当辅料为甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可含有其他治疗物质。
本发明化合物(通式I的化合物)可使用如下在方案1中阐述的一般反应方案来制备。
方案1
步骤1:通式2的适当保护的2-氨基-3-氨基丙酸(其中PG1为使2-胺的N对于在合成操作的剩余部分中使用的反应条件而言是惰性的基团且PG2为使羧酸对于在合成操作的剩余部分中使用的反应条件而言是惰性的基团)和通式3的取代或未取代的1-氟-2-硝基苯可与碱在适当溶剂中和在适当温度反应达足以获得通式4的产物的时间。碱可为无机碱，例如NaHCO3、Na2CO3或Cs2CO3；或有机碱，例如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂。选择溶剂以与碱和其他反应条件诸如温度相容，且包括但不限于例如THF或DMF。适于该反应的温度的范围可为约0℃至约150℃。对于保护基团PG1和PG2的优选选择可参照有机化学教科书(例如Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene et al.)、原始化学文献得到，或对于知晓有机合成领域的技术人员而言是通常已知的。具体地，基于氨基甲酸酯的保护基团，例如叔丁基氧基羰基和苄基氧基羰基，对于PG1而言是优选的，但其他胺-保护基团也可为有效的。PG2可为H或可为烷基，例如甲基、乙基、叔-丁基。
步骤2:该步骤涉及还原通式4的化合物中的硝基以得到通式5的化合物。本领域技术人员将认识到存在若干方法来完成该还原，包括催化氢化和化学还原。还原方法的选择将受到由R1、R2和R3指示的苯基环上的取代以及保护基团PG1和PG2的影响，由此不会出现不期望的副反应。例如，通式4的化合物可用适当的氢化催化剂(例如10％Pd/C)在适当溶剂(例如MeOH)中处理，且在范围为大气压至升高压力且至多为约60PSI的压力进行氢化达足以进行该转化的时间。可选择地，通式4的化合物可用适当的化学还原剂(例如Zn或SnCl2)在适当溶剂或溶剂混合物(例如EtOAc或EtOAc和EtOH混合物或EtOH和HCl混合物)中在适当温度(范围为约0℃至约80℃)处理达足以进行该转化的时间。
步骤3:通式5的化合物中的任选的羧酸保护基团PG2可被移去以得到通式6的化合物。如上所提及，用于移去PG2的在步骤3中使用的保护基团PG2和条件的选择受到以下影响：通式5的化合物中存在何种其他可能的反应官能团，以及对于避免在反应的起始物质或产物(即分别为通式5和6的化合物)中另外出现的不期望反应的需求。例如，如果PG2为酯，例如甲酯或乙酯，则通式4的化合物可用碱(例如NaOH或LiOH)在适当溶剂或溶剂混合物(例如THF/H2O或MeOH/H2O)中在适当温度(范围为约0℃至约80℃)处理达足以进行该转化的时间。本领域技术人员将认识到存在多种用于由羧酸移去保护基团的条件，其可通过参考有机化学教科书(例如Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene etal.)或原始化学文献鉴别。应当认识到的是其中PG2＝H的通式5的化合物相当于通式6的化合物。
步骤4:该步骤涉及使通式6的化合物转化为通式7的内酰胺。可用于实现该转化的试剂包括基于二酰亚胺的试剂，例如二环己基碳二亚胺、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐；或基于脲鎓的试剂，例如O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-二(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐。此外，催化剂可任选加至反应混合物中，例如1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺。可选试剂也可有效用于进行该转化，该选择可参照原始化学文献给出或对于通晓有机合成领域的技术人员而言是通常已知的。
步骤5:该步骤涉及使一般结构7的化合物与一般结构8的化合物反应以形成一般结构9的化合物，其中Q为适当的离去基团，例如卤素诸如Br或I，或磺酸酯基诸如甲磺酸酯基。步骤5可通过将一般结构7的化合物用碱和一般结构9的化合物在适当溶剂中处理达足以进行该转化的时间来完成。所使用的碱可为无机碱例如Cs2CO3或有机碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂。选择溶剂以与碱和其他反应条件诸如温度相适应，且包括但不限于例如THF或DMF。适于该反应的温度的范围可为-78℃至100℃。本领域技术人员将认识到催化剂可加至反应混合物中。所述催化剂可包括但不限于例如NaI或四丁基碘化铵。
步骤6:该步骤涉及将保护基团PG1由通式9的化合物移去以形成含有胺的通式10的化合物。如上所提及，用于移去PG1的步骤6中使用的保护基团PG1和条件的选择将受到以下影响：通式10的化合物中存在何种其他可能的反应官能团，以及对于避免在反应的起始物质或产物(即分别为通式9和10的化合物)中另外出现的不期望反应的需求。在其中存在于通式5的化合物中的胺-保护基团PG1为叔丁基氧基羰基的情况下，所述保护基团可在酸性条件(诸如三氟乙酸)下在二氯甲烷或盐酸/1,4-二氧杂环己烷中移去。叔丁基氧基羰基在酸性条件下的移去最初将形成通式10的化合物的相应盐，在用碱处理后可任选由所述盐形成通式10的游离胺。可选择地，如果保护基团PG1为苄基氧基羰基，则可通过如下完成所述移去：使用适当催化剂例如10％Pd/C并将混合物用氢源例如H2或甲酸铵在适当溶剂例如EtOH中进行催化氢化。本领域技术人员将认识到存在多种用于由氮原子移去保护基团的条件，其可通过参考有机化学教科书(例如Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene et al.)或原始化学文献鉴别。
步骤7:该步骤涉及将一般结构11的适当保护的α-氨基酸与一般结构10的化合物偶联，其中PG3为使所述α-胺的N对于在合成操作的剩余部分中使用的反应条件而言为惰性的基团且W如上所述。对于保护基团PG3的优选选择可通过参照原始化学教科书(例如Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene et al.)、原始化学文献给出，或对于通晓有机合成领域的技术人员而言是通常已知的。具体地，基于氨基甲酸酯的保护基团，例如叔丁基氧基羰基和苄基氧基羰基为优选的，但是其他胺-保护基团也可为有效的。本领域技术人员应当认识到存在使用已知的肽偶联反应技术以将通式10的化合物和通式11的化合物转化为通式12的化合物的若干方法。可采用的典型的肽偶联试剂包括基于二酰亚胺的试剂，例如二环己基碳二亚胺、(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐；或基于脲鎓的试剂，例如O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-二(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐。此外，催化剂可任选加至反应混合物中，例如1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺。可选的肽偶联试剂也可有效用于进行该转化。可选肽偶联试剂的选择可通过参照原始化学文献给出，或对于通晓有机合成领域的技术人员而言是通常已知的。
步骤8:该步骤涉及任选将R5引入至通式12的化合物以提供通式13的化合物。对于该步骤的条件和试剂将受到以下影响：通式12的化合物中存在何种其他可能的反应官能团，以及对于避免在反应的起始物质或产物(即分别为通式12和13的化合物)中另外出现的不期望反应的需求。当R5为烷基时，可将通式12的化合物用烷基卤例如碘甲烷或溴丙烷在适当溶剂例如DMF或THF以及碱例如K2CO3或Cs2CO3中处理。适于该反应的温度的范围可为约20℃至约120℃。此外，催化剂可加至反应混合物中。所述催化剂可包括但不限于例如NaI或四丁基碘化铵。
可选择地，当R5为烷基时，还原胺化可用于实现将R5引入至通式12的化合物。可将通式12的化合物用醛例如丙醛或异戊醛在适当溶剂例如四氢呋喃(THF)、EtOH或二氯甲烷(DCM)以及还原剂例如NaBH4或NaBH(OAc)3中在适当温度(范围为约0℃至约100℃)处理达足以进行该转化的时间。
当R5为酰基时，可将通式12的化合物用酰化剂例如乙酰氯、氯甲酸甲酯、异氰酸甲酯或戊二酸酐在适当溶剂例如DCM或THF以及任选碱例如三乙胺(TEA)或吡啶中在适当温度(范围为约0℃至约100℃)处理达足以进行该转化的时间。可选择地，可将通式12的化合物和羧酸例如苯甲酸或丙酰胺酸用脱水剂例如POCl3或二环己基碳二亚胺在适当溶剂例如DCM或THF以及任选碱例如(TEA)或吡啶以及任选催化剂例如1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺中在适当温度(范围为约0℃至约100℃)处理达足以进行该转化的时间。本领域技术人员将认识到存在进行将酰基引入至通式12的化合物的其他方法，其可通过参照原始化学文献鉴别。
当R5为磺酰基时，可将通式12的化合物用磺化剂例如甲磺酰氯或甲磺酸酐在适当溶剂例如DCM或THF以及任选碱例如TEA或吡啶中在适当温度(范围为约0℃至约100℃)处理达足以进行该转化的时间。
步骤9:该步骤涉及将保护基团PG3由通式13的化合物移去以提供通式14的胺化合物。用于该步骤的条件和方法与如上针对步骤6所述的类似。
在其中通式1的X预期为H的情况下，不需要其他反应，这是因为通式14的化合物与其中X＝H的通式1的化合物相当。
步骤10涉及将额外的取代引入至带有基团W的氮原子上。本领域技术人员将认识到存在若干方式以完成该转化。其包括但不限于还原胺化或烷基化。例如，可将通式13的化合物用醛例如乙醛、苯甲醛或3-吡啶甲醛以及还原剂例如NaBH4或NaBH3CN在适当溶剂例如MeOH或EtOH中在适当温度(范围为约-20℃至约100℃)处理达足以进行该转化的时间。可选择地，可将化合物用烷化剂例如甲基碘、苄基溴或烯丙基溴以及碱例如吡啶或TEA在适当溶剂例如DCM或THF中在适当温度(范围为约-20℃至约100℃)处理达足以进行该转化的时间。本领域技术人员将认识到催化剂可加至反应混合物中。所述催化剂可包括但不限于例如NaI或四丁基碘化铵。
对于通晓有机合成领域的技术人员而言显而易见的是当方案1中所示化合物中的标记为W、Y或R1至R5的一个或多个取代基或包括于其定义中的取代基处于化学反应基团中且本身为化学反应基团，或含有化学反应基团时，则含有所述反应基团的通式1至14的化合物可进行额外修饰。可对发生化学反应基团的修饰所处的合成反应点进行选择，以使得新形成的基团对于在合成反应的剩余步骤中采用的试剂而言是化学毒性的，且不干扰在方案1中所示化学反应中的剩余步骤。可选择地，如果新形成的基团不是化学惰性的或可干扰化学反应中的剩余步骤，则可能需要暂时地用适当保护基团掩蔽该反应官能团或将该官能团衍生为这样的部分，该部分对于在合成反应中的剩余转化而言是稳定的且将存在于反应步骤的最终产物中。如果引入了在一般结构1的最终化合物中不需要的保护基团，则可将其在方案1所示合成反应中保持的条件下移去或通过向合成反应中引入额外的脱保护步骤，这取决于所采用的保护基团的性质。
上述反应的反应条件可在一定程度上变化。本领域技术人员将认识到在方案1中所述的某些反应步骤的顺序可变化，如在方案2、方案3和方案4中所示。
方案2
一般结构7的化合物可在步骤11中如上所述处理以提供一般结构15的化合物。
一般结构15的化合物可在步骤7中如上所述处理以提供一般结构16的化合物。
一般结构16的化合物可在步骤8中如上所述处理以提供一般结构17的化合物。
一般结构17的化合物可在步骤5中如上所述处理以提供一般结构13的化合物。
一般结构13的化合物可在步骤9中如上所述处理以提供一般结构14的化合物。
一般结构14的化合物可在步骤10中如上所述处理以提供一般结构1的化合物。
方案3
一般结构7的化合物可在步骤8中如上所述处理以提供一般结构18的化合物。
一般结构18的化合物可在步骤5中如上所述处理以提供一般结构19的化合物。
一般结构19的化合物可在步骤6中如上所述处理以提供一般结构20的化合物。
一般结构20的化合物可在步骤7中如上所述处理以提供一般结构13的化合物。
一般结构13的化合物可在步骤9中如上所述处理以提供一般结构14的化合物。
一般结构14的化合物可在步骤10中如上所述处理以提供一般结构1的化合物。
方案4
一般结构9的化合物可在步骤8中如上所述处理以提供一般结构19的化合物。
一般结构19的化合物可在步骤6中如上所述处理以提供一般结构20的化合物。
一般结构20的化合物可在步骤7中如上所述处理以提供一般结构13的化合物。
一般结构13的化合物可在步骤9中如上所述处理以提供一般结构14的化合物。
一般结构14的化合物可在步骤10中如上所述处理以提供一般结构1的化合物。
基于本发明的公开内容，进行上述反应和过程的方法将对本领域技术人员显而易见，或可以类似实施例进行推导。起始原料是市售获得的或可以用类似如下实施例所述的方法进行制备。
晶型
当本发明化合物为固体时，本领域技术人员应当理解的是这些化合物以及它们的盐可以不同的结晶或多晶形式存在，所有这些意在落入本发明和具体化学式的范围内。
实施例
本发明化合物可根据已知技术合成。提供下述实施例和参考文献以助于理解本发明。然而，这些实施例不意在限制本发明，本发明的真实范围在随附的权利要求中阐述。在实施例中的最终产物的命名使用AutoNom 2000Add-in v4.0 SP2(ISIS Draw,Elsevier/MDL中的功能)、AutoNom 2000 TT v4.01.305(Elsevier/MDL)或ChemDraw Pro Control11.0.2(CambridgeSoft Corp.)可获得的功能或电子实验记录本的Struct＝Name功能产生。
中间体的制备
A.((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
步骤1:将(S)-3-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(5.0g 25mmol,J.Med.Chem.2008,51,4581)、2-氟硝基苯(3.9mL 37.5mmol)和NaHCO3(6.3g 75mmol)在50mL DMF中的混合物在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至RT，加入H2O和Et2O并将水层用Et2O萃取。将水层用10％NaHSO3水溶液调节为ca.pH 5并用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-硝基-苯基氨基)-丙酸(7.5g,橙色固体)，其无需纯化即可使用。
步骤2:将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-硝基-苯基氨基)-丙酸(7.5g23mmol)和0.5g 10％Pd/C在100mL MeOH中的混合物在60psi氢气气氛下氢化4h。将混合物经硅藻土填料滤过，将滤饼用MeOH洗涤并浓缩滤液得到(S)-3-(2-氨基苯基氨基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丙酸，其无需纯化即可使用(6.3g,黑色固体)。
步骤3:在0℃将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,5.3g27.82mmol)加至(S)-3-(2-氨基苯基氨基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丙酸(6.3g 21.4mmol)在80mL DMF中的溶液中。将反应混合物温热并在室温(RT)搅拌4h，用EtOAc和H2O稀释，将有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩。经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(4.7g,浅黄色粉末)。
B.((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在-78℃向(S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.56g 2.0mmol)在8mL无水THF中的溶液中缓慢加入1M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.2mL 2.2mmol)在THF中的溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟并加入1-溴甲基-萘(0.583g,2.6mmol)在2mL THF中的溶液，将混合物在-78℃搅拌10分钟，温热至RT，搅拌3h，用EtOAc稀释，用10％aq.NaHSO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩滤液得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.65g,白色固体)。
C.甲基-[(S)-1-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
步骤1:将((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.14g 0.34mmol)在10mL 4M HCl/二噁烷中的溶液在RT搅拌过夜。将混合物浓缩并将残留物用Et2O洗涤并干燥得到(S)-3-氨基-1-萘-1-基甲基-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐，其无需纯化即可使用(0.119g)。
步骤2:在0℃向(S)-3-氨基-1-萘-1-基甲基-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(0.119g 0.34mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O,0.057g0.374mmol)、BOC-N-Me-Ala-OH(0.068g 0.34mmol)、DIEA(0.24mL 1.36mmol)在2mL DMF中的溶液中加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-二(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(HBPyU,0.159g 0.374mmol)。将混合物在RT搅拌4h，用EtOAc稀释，用aq.Na2CO3、盐水、1M柠檬酸、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.14g,白色固体)。
D.[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
以与针对制备((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯所述的类似方式，不同的是将反应混合物在RT搅拌过夜并加入KI(1.8g 10.83mmol)，使(S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(3.0g 10.83mmol)和1-氯甲基-2-甲基-萘(5.35g 28.2mmol)反应得到标题化合物(3.2g,浅黄色固体)。
E.甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
步骤1:以与针对制备甲基-[(S)-1-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯,步骤1所述的类似方式，不同的是将所得的固体由MeCN/H2O冻干，将[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.29g 3.0mmol)转化为(S)-3-氨基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(1.10g)，其无需纯化即可使用。
步骤2:以与针对制备甲基-[(S)-1-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯,步骤2所述的类似方式，使(S)-3-氨基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(1.10g 3mmol)和BOC-N-Me-Ala-OH(0.64g3.15mmol)反应得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(1.4g,白色固体)。
F.[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在-78℃向甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.66g 6mmol)在30mL无水THF中的溶液中缓慢加入1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的溶液(6.6mL 6.6mmol)，将混合物在-78℃搅拌30分钟，加入NaI(1.08g 7.2mmol)并加入6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(2.06g7.2mmol)在15mL THF中的溶液，并将混合物温热至RT并搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，加入1M柠檬酸并将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用1M柠檬酸、盐水、aq.Na2CO3洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(2.9g,白色固体)。
G.{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
步骤1:以与针对制备甲基-[(S)-1-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯,步骤1所述的类似方式，将[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.84g(5.4mmol)转化为(S)-3-氨基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(2.5g)，其无需纯化即可使用。
步骤2:在0℃向(S)-3-氨基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(2.5g 5.4mmol)、HOBT·H2O(0.91g 5.94mmol)、BOC-N-Me-Ala-OH(1.21g 5.94mmol)、DIEA(3.76mL 21.6mmol)在18mL DMF中的溶液中加入HBPyU(2.25g 5.94mmol)，并将混合物在RT搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃并加入aq.Na2CO3，并形成析出物。收集所得的固体并用aq.Na2CO3、H2O洗涤，并真空干燥得到标题化合物(3.30g,白色固体)，其无需纯化即可使用。
H.5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯
将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.330g0.540mmol)、乙酸钯(II)(0.0067g 0.0297mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.0251g 0.0433mmol)、MeOH(0.328mL 8.11mmol)和TEA的混合物在5mL微波管中用氮气脱气，用CO净化30sec.并在CO下加热至70℃过夜。加入EtOAc并将混合物用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.190g,白色固体)。
I.甲基-{(S)-1-[(S)-1-(3-甲基-丁酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
步骤1:将((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.11g 4mmol)在15mL 4.0M HCl/1,4-二噁烷中的溶液在RT搅拌过夜，除去溶剂并将残留物由MeCN/H2O冻干得到(S)-3-氨基-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(0.90g)，其无需纯化即可使用。
步骤2:在0℃向(S)-3-氨基-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(0.855g 4mmol)、HOBT·H2O(0.674g 4.4mmol)、BOC-N-Me-Ala-OH(0.894g 4.4mmol)和DIEA(2.79mL 16mmol)在16mL DMF中的溶液中加入(1.67g 4.4mmol)HBPyU，将混合物在RT搅拌1h并用H2O和EtOAc稀释。将有机层用1M柠檬酸、盐水、aq.Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.45g,白色固体)。
步骤3:在0℃向甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.145g 0.4mmol)、吡啶(0.316mL1.2mmol)在8mL DCM中的溶液中缓慢加入异戊酰氯(0.146mL4mmol)。30分钟后，在0℃将混合物倒入1M柠檬酸并用EtOAc萃取。将有机萃取物用1M柠檬酸、盐水、饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.150g,白色固体)。
J.甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(S)-3-氨基-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(2.5g(11.7mmol)、HOBT·H2O(1.97g(12.9mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(2.62g 12.9mmol)和DIEA(8.2mL 46.8mmol)在45mL DMF中的溶液中加入HBPyU(4.88g12.9mmol)。将混合物在室温搅拌4h，用EtOAc稀释，用aq.Na2CO3、盐水、1M柠檬酸、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.97g,白色固体)。
K.(S)-5-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯
将{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.2g,2.28mmol)、乙酸钯(II)(0.0205g,0.091mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.11g,0.18mmol)、MeOH(1.38mL,34.2mmol)和TEA(5.8mL)的混合物在微波管中用氮气脱气，用CO净化30秒并在70℃在CO下加热过夜。将混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.81g,白色固体)。
L.甲磺酸(2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲酯
步骤1:向2-(二氟甲氧基)-1-萘甲醛(0.997g,4.49mmol)在EtOH(29.9mL)中的混悬液中加入NaBH4(255mg,6.73mmol)。将混合物搅拌3h，用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(2-(二氟甲氧基)萘-1-基)MeOH(387mg,39％)，其为橙色固体。
步骤2:向(2-(二氟甲氧基)萘-1-基)MeOH(387mg,1.73mmol)在CH2Cl2(8.63mL)中的溶液中加入TEA(505μL,3.62mmol)和甲磺酰氯(160μL,2.07mmol)并将混合物搅拌20h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩得到甲磺酸(2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲酯(342mg)，其为棕色油状物，其无需纯化即可使用。
M.(S)-1-(4-硝基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯
步骤1:在0℃将吡啶(12.4mL,153mmol)加至((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(4.24g,15.3mmol)在CH2Cl2(122mL)中的溶液中，并历时15分钟逐滴加入4-硝基苯甲酰氯(3.12g,16.8mmol)在CH2Cl2(30.5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1h，用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用1N aq.柠檬酸、H2O、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将所得的物质用CH2Cl2研磨得到(S)-1-(4-硝基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(5.30g,81％)，其为白色固体。LC-MS m/z449[M+Na]+.
N.甲基((S)-1-((S)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1:向(S)-1-(4-硝基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(239mg,560μmol)在DMF(2.8mL)中的溶液中加入1-(氯甲基)-2-甲基萘(118mg,617μmol)、Cs2CO3(219mg,673μmol)和NaI(101mg,673μmol)。将黄色混悬液搅拌20h。将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(324mg,定量)，其为白色固体。LC-MS m/z 603[M+Na]+.
步骤2:将(S)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(324mg,558μmol)在4M HCl/二噁烷(2.79mL)中的溶液搅拌18h。将反应混合物浓缩并将残留物用Et2O研磨得到(S)-3-氨基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(235mg,82％)，其为白色固体。LC-MS m/z 481[M+Na]+.
步骤3:向(S)-3-氨基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(235mg,455μmol)在DMF(1.52mL)中的溶液中加入Boc-N-甲基-L-丙氨酸(102mg,500μmol)、DIEA(315μL,1.82mmol)和HBTU(190mg,500μmol)。1h后，将混合物用EtOAc稀释，用饱和aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到标题化合物(297mg,98％)，其为白色固体。LC-MS m/z 688[M+Na]+.
O.(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐
步骤1:在0℃将磷酰氯(POCl3,1.64mL,18.0mmol)逐滴加至((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.49g,8.98mmol)和4-乙酰基苯甲酸(1.62g,9.88mmol)在吡啶(89.8mL)中的溶液中。1h后，将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用洗1N aq.柠檬酸、H2O、饱和aq.NaHCO3和盐水涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.487g,39％)，其为灰白色固体。LC-MS m/z 446[M+Na]+
步骤2:将(S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.48g,3.5mmol)在4M HCl/二噁烷(17.5mL)中的溶液搅拌1h。将混合物浓缩并将残留物用Et2O研磨得到标题化合物(1.17g,93％)，其为浅黄色固体。LC-MS m/z 324(MH)+
P.(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-氨基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐
以与针对甲基((S)-1-((S)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯,步骤1所述类似的方式，不同的是使用1.5当量的Cs2CO3和NaI，将(S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.26g.0.61mmol)和6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(0.26g,0.92mmol)转化为[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.34g,83％)，其为白色固体。LC-MS m/z 672(MH+)
以与针对(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐,步骤2所述类似的方式，将[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.34g,0.51mmol)转化为标题化合物(0.3g,100％)，其为白色固体。LC-MS m/z572(MH+)
Q.(S)-1-((S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1:向(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(563mg,1.56mmol)在DMF(3.91mL)中的溶液中加入Boc-N-甲基-L-丙氨酸(350mg,1.72mmol)、DIEA(1.08mL,6.26mmol)和HBTU(653mg,1.72mmol)。30分钟后，将混合物用EtOAc稀释，用饱和aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(748mg,94％)，其为白色固体。LC-MS m/z 531[M+Na]+。
R.(S)-1-((S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
向(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(606mg,1.68mmol)在DMF(5.61mL)中的溶液中加入N-Boc-L-丙氨酸(351mg,1.85mmol)、DIEA(1.17mL,6.74mmol)和HBTU(703mg,1.85mmol)。30分钟后，将混合物用EtOAc稀释，用饱和aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(792mg,95％)，其为灰白色固体。LC-MS m/z 517[M+Na]+.
S.BOC-N-(甲基-d3)-Ala-OH
在0℃将氢化钠(1.27g,31.7mmol,Eq:3.00)加至(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2g,10.6mmol,Eq:1.00)和碘甲烷-d3(12.3g,5.26mL,84.6mmol,Eq:8.00)在THF(40mL)中的混合物中，并将混合物搅拌5分钟，然后在RT搅拌。4h后，将混合物用H2O稀释并用Et2O萃取。将含水混合物的pH调节为～2并用Et2O萃取并将这些合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物，其为无色油状物，将其静置固化(2.1g,96％收率)且无需纯化即可使用。
T.甲基-d3-(S)-1-((S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
向(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(355mg,987μmol)在DMF(3.29mL)中的溶液中加入BOC-N-(甲基-d3)-Ala-OH(224mg,1.09mmol)、DIEA(683μL,3.95mmol)和HBTU(412mg,1.09mmol)。30分钟后，将混合物用饱和aq.NaHCO3稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到标题化合物(381mg,76％)，其为白色固体。LC-MS m/z 534[M+Na]+.
U.6-溴-1-氯甲基-2-(甲氧基-d3)-萘
步骤1:将6-溴-2-萘酚(5g,22.4mmol,Eq:1.00)、K2CO3(4.65g,33.6mmol,Eq:1.5)和碘甲烷-d3(3.9g,1.67mL,26.9mmol,Eq:1.2)在DMF中的混合物搅拌过夜。将混合物用H2O稀释，形成析出物，将其经滤过收集。将析出物溶于EtOAc并先后用1N NaOH和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩得到6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘酚，其为米色固体(5g,93％收率)。
步骤2:将四氯化钛,1.0M在DCM中的溶液(18.3mL,18.3mmol,Eq:2.2)和二氯甲基甲基醚(1.05g,817μl,9.16mmol,Eq:1.1)在DCM(70mL)中的溶液冷却至0℃并加入6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘酚(2g,8.33mmol,Eq:1.00)在DCM(10mL)中的溶液。将混合物温热至RT，搅拌2.5h，用1N HCl稀释，并用DCM萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-甲醛(2.11g,95％收率)，其无需纯化即可使用。
步骤3:将硼氢化钠(1.19g,31.3mmol,Eq:4.00)加至6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-甲醛(2.1g,7.83mmol,Eq:1.00)在MeOH中的混合物。10分钟后，将混合物用1N HCl和H2O稀释，形成析出物，将其经滤过收集并空气干燥。将该物质经快速色谱法纯化(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基)-MeOH(1.38g,65％)。MS m/z 253.9(M-H2O+H+).
步骤4:将吡啶(606mg,618μl,7.66mmol,Eq:1.5)和亚硫酰氯(912mg,559μl,7.66mmol,Eq:1.5)加至(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基)-MeOH(1.38g,5.11mmol,Eq:1.00)在DCM(30mL)中的溶液中并将混合物搅拌过夜。将混合物用aq.NaHCO3稀释并用DCM萃取。将萃取物经Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物，其为米色固体(1.4g,95％收率)。
本发明化合物可与酸例如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸形成盐。在以下实施例中，大部分化合物以盐酸盐形式报道。
实施例1
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐
将甲基-[(S)-1-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.04g 0.08mmol)在5mL4.0M HCl/1,4-二噁烷中的溶液在RT搅拌过夜，并浓缩得到物质，将其溶于MeCN/H2O并冻干得到标题化合物(0.033g,白色粉末)。MS m/z 403(MH+).
实施例2
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:向甲基-[(S)-1-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.05g 0.1mmol)和TEA(0.028mL 0.2mmol)在3mL二氯甲烷(DCM)中的溶液中缓慢加入乙酰氯(0.0086mL0.12mmol)。将混合物在RT搅拌过夜并加入额外的TEA(0.056mL 0.4mmol)和乙酰氯(0.014mL 0.2mmol)并将混合物在RT搅拌过夜。加入EtOAc并将混合物用1M柠檬酸、盐水、aq.Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到[(S)-1-((S)-5-乙酰基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.02g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将[(S)-1-((S)-5-乙酰基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.02g 0.037mmol)转化为标题化合物(0.018g,白色粉末)。MS m/z 445(MH+)。
实施例3
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐
步骤1:甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.05g 0.1mmol)和TEA(0.069mL 0.5mmol)在3mL DCM中的溶液中加入异戊酰氯(0.048mL 0.4mmol)。在RT保持30分钟后，加入EtOAc，将混合物用1M柠檬酸、盐水、aq.Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到甲基-{(S)-1-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.048g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将甲基-{(S)-1-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.048g 0.082mmol)转化为标题化合物(0.030g,白色粉末)。MS m/z 487(MH+)。
实施例4
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯基乙酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐
步骤1:以与针对实施例3,步骤1所述类似的方式，使甲基-[(S)-1-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.050g(0.1mmol)和苯基-乙酰氯(0.040mL 0.3mmol)反应得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到甲基-[(S)-1-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯基乙酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.040g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将甲基-[(S)-1-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯基乙酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.040g 0.065mmol)转化为标题化合物(0.03g,白色固体)。MS m/z521(MH+)。
实施例5
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-5-甲基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐
步骤1:将((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.100g 0.240mmol)、K2CO3(0.096g 0.72mmol)和MeI(0.045mL0.72mmol)在1.5mL DMF中的混合物在RT搅拌过夜。将混合物转移至压力管中并加入K2CO3(0.096g 0.72mmol)和MeI(0.045mL0.72mmol)并将混合物在100℃加热过夜。将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到((S)-5-甲基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.031g,白色固体).
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将((S)-5-甲基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.031g0.072mmol)转化为(S)-3-氨基-5-甲基-1-萘-1-基甲基-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(0.026g,白色粉末)。
步骤3:在0℃将HBPyU(0.038g 0.086mmol)缓慢加至(S)-3-氨基-5-甲基-1-萘-1-基甲基-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(0.026g0.072mmol)、DIEA(0.040mL 0.288mmol)、BOC-N-Me-Ala-OH(0.018g 0.086mmol)在2mL DMF中的溶液中。将混合物在0℃搅拌5分钟，然后RT搅拌2h并加入H2O和aq.Na2CO3并将混合物用DCM萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到甲基-[(S)-1-((S)-5-甲基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.030g,油状物)。
步骤4:以与针对实施例1所述类似的方式，将甲基-[(S)-1-((S)-5-甲基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.028g 0.054mmol)转化为标题化合物(0.025g,米色固体)。MS m/z 417(MH+)。
实施例6
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐
步骤1:向((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.050g 0.120mmol)和异戊醛(0.026mL 0.240mmol)在1.0mLDCM中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3,0.127mL 0.60mmol)。将混合物在RT搅拌过夜，用H2O稀释，用EtOAc萃取并将萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到[(S)-5-(3-甲基-丁基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.050g)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是省去冻干，将[(S)-5-(3-甲基-丁基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.050g(0.103mmol)转化为(S)-3-氨基-5-(3-甲基-丁基)-1-萘-1-基甲基-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(0.043g)。
步骤3:以与针对实施例5,步骤3所述类似的方式，使(S)-3-氨基-5-(3-甲基-丁基)-1-萘-1-基甲基-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(0.043g0.103mmol)和BOC-N-Me-Ala-OH(0.025g(0.124mmol)反应得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到甲基-{(S)-1-[(S)-5-(3-甲基-丁基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.058g,油状物)。
步骤4:以与针对实施例1所述类似的方式，将甲基-{(S)-1-[(S)-5-(3-甲基-丁基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.058g 0.101mmol)转化为标题化合物(0.060g,米色固体)。MS m/z 473(MH+)。
实施例7
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺三氟乙酸盐
步骤1:以与针对实施例6,步骤1所述类似的方式，不同的是使用5当量的NaBH(OAc)3，使甲基-[(S)-1-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.050g0.100mmol)和苯基乙醛(0.024mL 0.20mmol)反应得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到甲基-[(S)-1-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.032g白色固体)。
步骤2:将甲基-[(S)-1-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.029g0.048mmol)在2mL 4.0M HCl/1,4-二噁烷中的溶液在RT搅拌过夜。将混合物浓缩并将残留物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.015g,白色固体)。MS m/z 585(MH+)。
实施例8
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐
步骤1:以与针对实施例3,步骤1所述类似的方式，不同的是在30分钟后加入另一部分的异戊酰氯(0.012mL 0.1mmol)并将混合物搅拌另外的30分钟之外，将甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.052g,0.1mmol)转化为物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到甲基-{(S)-1-[(S)-5-(3-甲基-丁基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.048g.白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将甲基-{(S)-1-[(S)-5-(3-甲基-丁基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.045g 0.075mmol)转化为标题化合物(0.040g,白色固体)。MS m/z 501(MH+)。
实施例9
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐
步骤1:向甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.050g0.097mmol)、TEA(0.067mL 0.48mmol)和2mL DCM中的溶液中缓慢加入异烟酰氯盐酸盐(0.052mg 0.291mmol)。将反应混合物在RT搅拌30分钟并用EtOAc稀释。将所得的混合物用1M柠檬酸、盐水、aq.Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.041g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.038g 0.061mmol)转化为标题化合物(0.039g,灰白色固体)。MS m/z 522(MH+)。
实施例10
(S)-N-[(S)-5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
以与针对实施例9所述类似的方式，不同的是将混合物搅拌过夜，将甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.050g 0.097mmol)和(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰氯(0.044mg 0.30mmol)转化为标题化合物(0.022g,白色固体)。MS m/z 533(MH+)。
实施例11
(S)-N-[(S)-5-(2-氨基甲酰基-乙酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:在0℃向甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.050g0.097mmol)、丙酰胺酸(0.012g 0.116mmol)和2mL吡啶的混合物中缓慢加入POCl3(0.011mL0.116mmol)并将混合物在0℃搅拌1h，并加入另一部分的丙酰胺酸(0.012g 0.116mmol)和POCl3(0.011mL 0.116mmol)。在0℃保持30分钟后，加入MeOH并将混合物浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-5-(2-氨基甲酰基-乙酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.0156g,灰白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-5-(2-氨基甲酰基-乙酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.015g 0.025mmol)转化为标题化合物(0.013g,白色固体)。MS m/z 502(MH+)。
实施例12
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-1(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐
步骤1:在0℃向[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.043g 0.10mmol)和(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸(0.0174g 0.11mmol)在2mL吡啶中的溶液中缓慢加入POCl3(0.012mL 0.13mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h并加入另一部分的POCl3(0.0093mL 1mmol)，并将混合物在0℃搅拌1h。加入冰和H2O，并将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用aq.Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.022g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将{(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.020g 0.035mmol)转化为(S)-3-氨基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(0.0165g白色固体)，其无需纯化即可使用。
步骤3:以与针对实施例5,步骤3所述类似的方式，不同的是将混合物在RT搅拌4h，使(S)-3-氨基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(0.0165g 0.035mmol)和BOC-N-Me-Ala-OH(0.0078g 0.039mmol)反应得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到甲基-((S)-1-{(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.020g,白色固体)。
步骤4:以与针对实施例1所述类似的方式，将甲基-((S)-1-{(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.020g 0.030mmol)转化为标题化合物(0.020g,白色固体)。MS m/z 557(MH+).
实施例13a
(S)-N-[(S)-5-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基}-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:在0℃向甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.052g0.1mmol)和2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸(0.023mL0.15mmol)在2mL吡啶中的溶液中缓慢加入POCl3(0.028mL 0.30mmol)。在0℃保持1h后，将混合物用H2O和EtOAc稀释。将有机层用1M柠檬酸、盐水、aq.Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-5-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基}-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.040g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-5-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基}-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.038g 0.0561mmol)转化为标题化合物(0.033g,白色固体)。MS m/z 577(MH+)。
下表1所列的化合物以与在实施例13a中所述的类似方式使用适当的起始物质制备，其中步骤1中的条件可改变以使得反应时间的范围可为1h至24h，酸的量的范围可为1–6当量，温度范围可为0℃–RT，POCl3的量的范围可为1.3–6当量且步骤2的反应时间的范围可为1h–24h。
表1
在制备表1中所列的产物的过程中获得的中间体可进一步衍生得到额外的化合物，其如在例如实施例60等中示例说明。
实施例14
(S)-N-[(S)-5-乙酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:向甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.050g0.097mmol)、0.078mL(0.97mmol)吡啶和2mL DCM的溶液中加入AcCl(0.021mL0.291mmol)在0.5mL DCM中的溶液。将混合物在0℃搅拌1h，用H2O和EtOAc稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用1M柠檬酸、盐水、Na2CO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-5-乙酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.040g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-5-乙酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.038g 0.068mmol)转化为标题化合物(0.039g,灰白色固体)。MS m/z 459(MH+).
实施例15
5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-5-氧代-戊酸盐酸盐
步骤1:在0℃向甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.060g0.116mmol)和吡啶(0.094mL 1.16mmol)在2mL DCM中的溶液中缓慢加入戊二酸酐(0.040g0.348mmol)在0.5mL DCM中的溶液，并将混合物在50℃加热过夜。将混合物用H2O和EtOAc稀释，用EtOAc萃取并将萃取物用1M柠檬酸、盐水、饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到5-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-5-氧代-戊酸(0.046g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将5-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-5-氧代-戊酸(0.043g 0.068mmol)转化为标题化合物(0.051g,灰白色固体)。MS m/z 531(MH+).
实施例16
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-4-氧代-丁酸盐酸盐
步骤1:在0℃向甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.060g0.116mmol)、琥珀酸单甲酯(0.046g 0.348mmol)和2.4mL吡啶的溶液中缓慢加入POCl3(0.025mL 0.267mmol)。将反应混合物在RT搅拌4h，除去溶剂，并加入冰和H2O。将水性混合物用EtOAc萃取并将萃取物用1M柠檬酸、盐水、饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到4-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯(0.034g,白色固体)。
步骤2:向4-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯(0.032g 0.051mmol)在1.0mL THF和0.2mL H2O中的溶液中缓慢加入1M LiOH(0.122mL0.101mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，加入1M柠檬酸并将所得的混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用1M柠檬酸、盐水、H2O洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到4-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-4-氧代-丁酸(0.035g,无色油状物)，其无需纯化即可使用。
步骤3:以与针对实施例1所述类似的方式，将4-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-4-氧代-丁酸(0.035g 0.0568mmol)转化为标题化合物(0.031g,白色固体)。MS m/z 517(MH+).
实施例17
(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羧酸甲基酰胺盐酸盐
步骤1:向甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.052g0.1mmol)在2mL DCM中的溶液中加入(0.009mL 0.15mmol)异氰酸甲酯。3h后，加入额外部分的异氰酸甲酯(0.009mL 0.15mmol)和TEA(0.070mL0.50mmol)并将混合物在RT搅拌过夜。加入另一部分的异氰酸甲酯(0.018mL 0.3mmol)并将反应混合物在RT搅拌过夜，除去溶剂并将残留物经硅胶色谱法纯化，得到甲基-{(S)-1-[(S)-5-甲基氨基甲酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.042g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将甲基-{(S)-1-[(S)-5-甲基氨基甲酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.040g 0.07mmol)转化为标题化合物(0.035g,白色固体)。MS m/z 474(MH+).
实施例18
(S)-N-[(S)-5-甲磺酰基甲磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐
步骤1:向甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.052g0.10mmol)在2mL DCM中的溶液中加入甲磺酸酐(0.035g 0.20mmol)在0.5mL DCM中的溶液，然后逐滴加入TEA(0.070mL 0.5mmol)。在RT保持20分钟后，加入额外部分的甲磺酸酐(0.035g0.20mmol)在0.5mL DCM中的溶液和TEA(0.07mL 0.5mmol)。20分钟后，加入另一部分的甲磺酸酐(0.070g 0.4mmol)。20分钟后，将混合物用EtOAc和1M柠檬酸稀释。将有机层用1M柠檬酸、盐水、aq.Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-5-甲磺酰基甲磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.025g,白色固体)。
步骤2:将{(S)-1-[(S)-5-甲磺酰基甲磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.045g 0.075mmol)在6mL 4.0M HCl/1,4-二噁烷中的溶液在RT搅拌过夜。除去溶剂并将残留物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.027g,白色固体)。MS m/z 573(MH+).
实施例19
(S)-N-[(S)-5-甲磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:向甲基-{(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.052g 0.10mmol)和吡啶(0.081mL 1mmol)在2mL DCM中的溶液中缓慢加入甲磺酸酐(0.087g 0.5mmol)在1mL DCM中的溶液。将反应混合物在RT搅拌1h，用H2O稀释并用EtOAc萃取。将萃取物用1M柠檬酸、盐水、饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-5-甲磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.053g,黄色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-5-甲磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.050g 0.084mmol)转化为标题化合物(0.045g,白色固体)。MS m/z 495(MH+)。
实施例20
((S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羧酸甲酯盐酸盐
步骤1:以与针对实施例14所述类似的方式，不同的是将混合物在0℃搅拌30分钟，将甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.050g0.097mmol)和氯甲酸甲酯(0.022mL(0.291mmol)转化为标题化合物(0.050g,白色固体)。MS m/z 475(MH+)。
实施例21
(S)-N-((S)-1-苄基-5-(3-甲基丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:将甲基-{(S)-1-[(S)-1-(3-甲基-丁酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.0447g 0.1mmol)、苄基溴(0.0178mL 0.150mmol)和Cs2CO3(0.0487g 0.150mmol)在2mL DMF中的混合物在微波中在100℃加热30分钟，倒入H2O并用EtOAc萃取。将有机萃取物用饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1[(S)-1-苄基-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.051g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将{(S)-1[(S)-1-苄基-5(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.050g 0.093mmol)转化为标题化合物(0.043g,白色固体)。MS m/z 437(MH+)。
实施例22
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-苄基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:将甲基-{(S)-1-[(S)-1-(3-甲基-丁酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.0447g 0.1mmol)、2-甲氧基苄基氯(0.0235g 0.150mmol)、Cs2CO3(0.0489g(0.150mmol)和NaI(0.0225g0.150mmol)在2mL DMF中的混合物在微波中在100℃加热50分钟，倒入H2O并用EtOAc萃取。将有机萃取物用饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-苄基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.031g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将{(S)-1[(S)-1-(2-甲氧基-苄基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.025g 0.0441mmol)转化为标题化合物(0.022g,白色固体)。MS m/z 430(MH+)。
实施例23
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-1-苯乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐
以与针对实施例22所述类似的方式，不同的是在步骤1中省略NaI并将反应混合物加热30分钟，将甲基-{(S)-1-[(S)-1-(3-甲基-丁酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.050g 0.112mmol)和(2-溴乙基)苯(0.023mL 0.168mmol)转化为标题化合物(0.041g,浅黄色固体)。MS m/z 451(MH+)。
实施例24
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
以与针对实施例22所述类似的方式，不同的是在步骤1中省略NaI并将反应混合物加热30分钟，将甲基-{(S)-1-[(S)-1-(3-甲基-丁酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.050g 0.112mmol)和1-(溴甲基)-2-甲氧基萘(0.0844g(0.336mmol)转化为标题化合物(0.050g,灰白色固体)。MSm/z 517(MH+)。
实施例25
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-(1-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，非对映异构体的混合物.
以与针对实施例22所述类似的方式，不同的是在步骤1中省略NaI并将反应混合物加热1h并在步骤2中将反应混合物搅拌3h，将甲基-{(S)-1-[(S)-1-(3-甲基-丁酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.050g(0.112mmol)和1-(1-溴乙基)萘(0.079g(0.336mmol)转化为标题化合物(0.019g,白色固体)。MS m/z403(MH+).
实施例26
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
以与针对实施例22所述类似的方式，不同的是在步骤1中将反应混合物加热30分钟，将甲基-{(S)-1-[(S)-1-(3-甲基-丁酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.050g0.112mmol)和6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(0.048g 0.168mmol)转化为标题化合物(0.060g,灰白色固体)。MS m/z596(MH+).
实施例27
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(5-氧代己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:在0℃向甲基-[(S)-1-((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.500g 1.38mmol)和4-乙酰基丁酸(0.494mL 4.14mmol)在20mL吡啶中的溶液中缓慢加入POCl3(0.167mL 1.79mmol)。将混合物在RT搅拌过夜，除去溶剂并加入冰和H2O。将所得的混合物用EtOAc萃取，将有机萃取物用1M柠檬酸、盐水、饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到甲基-{(S)-1-[(S)-4-氧代-1-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.348g,白色固体)。
步骤2:将甲基-{(S)-1-[(S)-4-氧代-1-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.0949g 0.2mmol)、6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(0.0857g,0.300mmol)、Cs2CO3(0.0977g 0.300mmol)和NaI(0.045g 0.300mmol)在2mL DMF中的混合物在RT搅拌过夜。将混合物倒入H2O并用EtOAc萃取，将萃取物用饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.130g,白色固体)。
步骤3:以与针对实施例1所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.030g 0.0415mmol)转化为标题化合物(0.028g,白色固体)。MS m/z 624(MH+).
实施例28
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐
步骤1:在0℃向{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.200g 0.327mmol)和对苯二酸单甲酯(0.0884g 0.491mmol)在10mL吡啶中的溶液中缓慢加入POCl3(0.064mL 0.687mmol)。在0℃保持4h后，缓慢加入1M柠檬酸并将混合物用EtOAc萃取，将萃取物用1M柠檬酸、盐水、饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到4-{(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸甲酯(0.135g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将4-{(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸甲酯(0.011g 0.0142mmol)转化为标题化合物(0.012g,白色固体)。MS m/z 674(MH+).
实施例29
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐
步骤1:向4-{(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸甲酯(0.120g 0.155mmol)在6mL THF和0.6mL H2O中的溶液中加入1M LiOH(0.371mL0.310mmol)。将混合物在RT搅拌过夜并加入1M柠檬酸，将混合物用EtOAc萃取，将萃取物用1M柠檬酸、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到4-{(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸(0.120g,白色固体)，其无需纯化即可使用。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将4-{(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸(0.030g 0.0388mmol)转化为标题化合物(0.030g,白色固体)。MS m/z 660(MH+).
实施例30
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酰胺盐酸盐
步骤1:向4-{(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸(0.045g 0.0592mmol)、NH4Cl(0.00634g 0.118mmol)和DIEA(0.0414mL 0.237mmol)在2mL DMF中的混合物中缓慢加入HBPyU(0.0281g0.0652mmol)。1h后，在0℃将H2O加至混合物，并将所得的混合物用DCM萃取。将萃取物用饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-氨基甲酰基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.032g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是将混合物搅拌4h，将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-氨基甲酰基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.030g0.0395mmol)转化为标题化合物(0.031g,灰白色固体)。MS m/z 659(MH+).
实施例31
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-N-环己基甲基-苯甲酰胺盐酸盐
步骤1:在0℃向4-{(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸(0.045g 0.0592mmol)、环己烷甲基胺(0.0154mL 0.118mmol)和DIEA(0.0414mL0.237mmol)在2mL DMF中的溶液中加入HBPyU(0.017g 0.0592mmol)。在RT保持1h后，将混合物冷却至0℃并将H2O加至混合物，然后将其用DCM萃取。将萃取物用aq.Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到((S)-1-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(环己基甲基-氨基甲酰基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.048g,无色油状物)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是将混合物搅拌3h，将((S)-1-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(环己基甲基-氨基甲酰基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.048g 0.0562mmol)转化为标题化合物(0.044g,白色固体)。MS m/z 755(MH+).
实施例32
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，非对映异构体的混合物
步骤1:在0℃向{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.080g 0.131mmol)和4-(三氟乙酰基)苯甲酸(0.043g 0.196mmol)在3mL吡啶中的溶液中缓慢加入POCl3(0.0244mL 0.262mmol)，并将混合物在RT搅拌过夜。加入冰和H2O并将所得的混合物用EtOAc萃取。将萃取物用1M柠檬酸、盐水、饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到((S)-1-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-乙酰基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.052g,白色固体)。
步骤2:向((S)-1-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-乙酰基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.050g 0.0616mmol)在2mL THF中的溶液中加入NaBH4(0.005g 0.123mmol)。将反应混合物在RT搅拌72h，然后加入H2O并将混合物用DCM萃取。将有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到((S)-1-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.041g,白色固体)，其无需纯化即可使用。
步骤3:以与针对实施例1所述类似的方式，将((S)-1-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.039g0.0479mmol)转化为标题化合物(0.041g,白色固体)。MS m/z714(MH+).
实施例33
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:在0℃向{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.150g 0.245mmol)和4-乙酰基苯甲酸(0.0604g 0.368mmol)在6mL吡啶中的溶液中缓慢加入POCl3(0.0686mL 0.736mmol)，并将混合物在RT搅拌过夜。缓慢加入冰和H2O并将混合物用EtOAc萃取。将萃取物用1M柠檬酸、盐水、饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化{(S)-1-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.109g,白色固体)。
步骤2:向{(S)-1-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.050g 0.066mmol)在1mL THF中的溶液中加入NaBH4(0.005g(0.132mmol)，并将混合物在RT搅拌过夜。加入H2O并将混合物用DCM萃取。将萃取物用盐水、饱和Na2CO3洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到((S)-1-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.046g,白色固体)，其无需纯化即可使用。
步骤3:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是将混合物搅拌4h，将((S)-1-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.044g 0.0579mmol)转化为标题化合物，其为非对映异构体的混合物(0.046g,白色固体)。MS m/z 660(MH+).
实施例34
(S)-N-[(S)-5-(金刚烷-1-羰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:向{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.050g0.0818mmol)和吡啶(0.132mL 1.64mmol)在4mL DCM中的混合物中逐滴加入1-金刚烷羰基氯(0.0975g 0.491mmol)。将反应混合物在RT搅拌24h，用50mL 1M柠檬酸稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用1M柠檬酸、盐水、饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-5-(金刚烷-1-羰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.025g,浅黄色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是将混合物搅拌5h，将{(S)-1-[(S)-5-(金刚烷-1-羰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.025g0.0323mmol)转化为标题化合物(0.020g,浅黄色固体)。MS m/z 674(MH+).
实施例35
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐
步骤1:在0℃向{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.050g 0.0818mmol)、4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸(0.029g 0.123mmol)在1mL吡啶中的溶液中缓慢加入POCl3(0.023mL 0.245mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，用1M柠檬酸稀释并用EtOAc萃取。将萃取物用1M柠檬酸、盐水、饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到(4-{(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.068g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将(4-{(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.012g0.014mmol)转化为标题化合物(0.010g,白色固体)。MS m/z 631(MH+)。
实施例36
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)氮杂环丁烷-2-羧酰胺盐酸盐
步骤1:在0℃向(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-氨基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(0.040g 0.0657mmol)、(S)-氮杂环丁烷-1,2-二羧酸-1-叔丁酯(0.0145g(0.0723mmol)、DIEA(0.046mL(0.263mmol)和HOBT·H2O(0.011g 0.072mmol)在25mL DMF中的溶液中缓慢加入HBPyU(0.031g0.0723mmol)，将反应混合物温热至RT并搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，缓慢加入1M柠檬酸并将混合物用EtOAc萃取。将萃取物用1M柠檬酸、盐水、饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到(S)-2-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.043g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将(S)-2-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.043g 0.057mmol)转化为标题化合物(0.040g,白色粉末)。MS m/z 656(MH+).
实施例37
(R)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
以与针对实施例36所述类似的方式，不同的是在步骤2中将反应混合物搅拌5h，将(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-氨基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(0.040g 0.0657mmol)和(R)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(0.0147g 0.0723mmol)转化为标题化合物(0.036g,白色粉末)。MS m/z 658(MH+).
实施例38
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(二甲基氨基)丙酰胺
以与针对实施例36,步骤1所述类似的方式，不同的是在搅拌过夜后将反应混合物用H2O稀释，使(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-氨基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(0.040g0.0657mmol)和(S)-2-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐(0.012g 0.079mmol)反应得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.033g,白色固体)。MS m/z 672(MH+).
实施例39
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐
以与针对实施例36所述类似的方式，不同的是在步骤2中将反应混合物搅拌5h，将(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-氨基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(0.040g 0.0657mmol)和(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(0.0137g 0.0723mmol)转化为标题化合物(0.033g,白色粉末)。MS m/z 644(MH+).
实施例40
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-(2-(萘-1-基)乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
步骤1:将((S)-1-{(S)-1-[4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.038g0.0747mmol)、1-(2-溴乙基)萘(0.016mL 0.112mmol)、NaI(0.0168g0.112mmol)、Cs2CO3(0.0365g 0.112mmol)和1mL DMF的混合物在RT搅拌过夜，用H2O稀释并用EtOAc萃取。将萃取物用饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.026g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是将混合物搅拌5h并将残留物用Et2O洗涤，之后冻干，将{(S)-1-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.026g 0.0392mmol)转化为标题化合物(0.025g,白色固体)。MS m/z 563(MH+).
实施例41
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:以与针对实施例13,步骤1所述类似的方式，不同的是使用2当量的POCl3，将混合物在RT搅拌过夜并加入冰和H2O以淬灭反应混合物，使{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.100g0.164mmol)和4-硝基苯甲酸(0.041g(0.245mmol)反应得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.075g,白色固体)。
步骤2:将{(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.073g 0.096mmol)和10％Pd/C(0.014g)在4mL MeOH中的混合物在50psi氢化2h。将混合物经硅藻土滤过，将滤饼用MeOH洗涤并浓缩滤液得到{(S)-1-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.065g,浅棕色固体)，其无需纯化即可使用。
步骤3:以与针对实施例1所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.023g 0.0353mmol)转化为标题化合物(0.026g,黄色固体).MS m/z 552(MH+).
替代合成:
步骤1:向(S)-1-(4-硝基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.289g,7.71mmol)在DMF(38.6mL)中的溶液中加入1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(1.75g,8.48mmol)、Cs2CO3(3.02g,9.26mmol)和NaI(1.39g,9.26mmol)。6h后，加入额外的1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(400mg,1.94mmol)和Cs2CO3(750mg,2.30mmol)并将混合物搅拌另外的16h。将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.663g,100％)，其为浅黄色固体。LC-MS m/z619[M+Na]+.
步骤2:将(S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.656g,7.8mmol)在4M HCl/二噁烷(39.0mL)中的溶液搅拌16h。将反应混合物浓缩并将残留物用Et2O研磨得到(S)-3-氨基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(4.005g,96％)，其为浅黄色固体。LC-MS m/z 497(MH)+.
步骤3:在0℃向(S)-3-氨基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(3.900g,7.32mmol)在DMF(24.4mL)中的溶液中加入Boc-N-甲基-L-丙氨酸(1.64g,8.05mmol)、DIEA(5.06mL,29.3mmol)和HBTU(3.05g,8.05mmol)，并将混合物温热至RT。30分钟后，将混合物逐滴加至饱和aq.NaHCO3和H2O 1:1的搅拌0℃溶液中，得到析出物。将析出物经滤过收集，用H2O洗涤并溶于EtOAc。将该溶液用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.399g,88％)，其为浅黄色固体。LC-MS m/z 704[M+Na]+.
步骤4:向(S)-1-((S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.756g,4.04mmol)在EtOH(40.4mL)中的混悬液中加入二氯化锡(II)二水合物(4.56g,20.2mmol)，并将混合物加热至30℃。4h后，将混合物浓缩并将残留物溶于CH2Cl2。将该溶液用1:1H2O/饱和aq.NaHCO3洗涤并将水层用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.30g,87％)，其为白色固体。LC-MSm/z 674[M+Na]+.
步骤5:向(S)-1-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.81g,4.31mmol)在MeOH(4.31mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(38.8mL)。1h后，将混合物浓缩并将残留物用Et2O研磨。将残留物吸收于10％MeCN-H2O并冻干得到(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(2.365g,93％)，其为白色固体。LC-MS m/z 552(MH)+.
实施例42
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:向{(S)-1-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.050g 0.0767mmol)和吡啶(0.0186mL 0.230mmol)在2mL DCM中的混合物中加入乙酸酐(0.0217g 0.230mmol)。将混合物在RT搅拌72h，加入饱和Na2CO3并将混合物用DCM萃取。将有机萃取物用饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.037g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是将混合物搅拌4h，将{(S)-1-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.035g0.0504mmol)转化为标题化合物(0.036g,白色固体)。MS m/z 594(MH+).
实施例43
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐
步骤1:将{(S)-1-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.200g 0.264mmol)、乙酸钯(0.00024g 0.0106mmol)、二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.0122g 0.021mmol)和4mL TEA的混合物合并，将容器抽空，用氮气净化并将MeOH(0.107mL 0.00264mmol)加至混合物。将容器用CO气体净化30秒并加热至70℃且保持15h。加入EtOAc并将混合物用H2O和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化，得到5-{(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.070g).
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将5-{(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.015g 0.0204mmol)转化为标题化合物(0.013g,白色固体)。MS m/z 637(MH+).
实施例44
5-[[(3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-基]甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸；盐酸盐
步骤1:向5-{(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.050g 0.0679mmol)在2mL THF和0.3mL H2O中的溶液中加入1M LiOH(0.272mL 0.271mmol)。3h后，加入1M柠檬酸，将混合物用EtOAc萃取，并将萃取物用1M柠檬酸、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到5-{(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸(0.040g,白色固体)，其无需纯化即可使用。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将5-{(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸(0.025g 0.0346mmol)转化为标题化合物(0.022g,白色固体)。MS m/z 623(MH+).
实施例45
5-(((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-N-羟基-6-甲氧基-2-萘甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1:以与针对实施例{}步骤1所述类似的方式，不同的是使用各2当量的HOBT·H2O和HBPyU，使5-{(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸(0.038g 0.0526mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(0.00739g 0.0631mmol)反应得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到((S)-1-{(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-[2-甲氧基-6-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.041g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，处理((S)-1-{(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-[2-甲氧基-6-(四氢-吡喃-2-基氧基氨基甲酰基)-萘-1-基甲基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.035g 0.0426mmol)得到物质，将其经HPLC纯化，得到标题化合物(0.012,黄色固体)。MSm/z 638(MH+).
实施例46
6-甲氧基-5-[(S)-3((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐
步骤1:以与针对5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯所述类似的方式，不同的是使用0.04当量的Pd(OAc)2和10当量的MeOH，使{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.0724 0.1mmol)反应得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到5-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.035g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将5-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.010g 0.0142mmol)转化为标题化合物(0.007g,白色固体)。MS m/z 603(MH+).
实施例47
6-甲氧基-5-[(S)-3((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-萘-2-羧酸盐酸盐
步骤1:向0.025g(0.0356mmole)5-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯在1.0mL THF和0.2mL水中的溶液中加入0.143mL(0.142mmol)1M LiOH。3h后，加入1M柠檬酸并将混合物用EtOAc萃取。将萃取物用1M柠檬酸、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化，得到5-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸(0.025g白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将5-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸(0.025g 0.0363mmol)转化为标题化合物(0.023g,白色固体)。MS m/z 589(MH+).
实施例48
5-[(S)-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酰基]-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐
步骤1:将5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.150g,0.254mmol)、4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸(0.124g 0.381mmol)在4.5mL吡啶中的溶液在0℃搅拌10分钟，加入POCl3(0.0473mL0.508mmol)并将混合物在RT搅拌过夜。除去溶剂，加入冰和H2O，将混合物用EtOAc萃取，将萃取物用柠檬酸、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.138g白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是不将物质冻干，将5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(15mg 0.017mmol)转化为标题化合物(14mg,白色固体)。MS m/z 798(MH+).
实施例49
5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐
步骤1:将5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.130g 0.145mmol)在4.0mL哌啶/DCM 1:1中的溶液在RT搅拌3h，用DCM稀释，用饱和Na2CO3洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到5-{(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.074g白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是不将物质冻干，将5-{(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(15mg 0.022mmol)转化为标题化合物(14mg,白色固体)。MS m/z 576(MH+).
实施例50
5-(((S)-5-(4-氨基丁酰基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-6-甲氧基-2-萘甲酸盐酸盐
步骤1:向5-{(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.070g 0.104mmol)在1.0mL MeOH中的溶液中加入1M LiOH(0.415mL 0.414mmol)。将反应混合物在RT搅拌15h，用1N HCl调节为pH ca.7.0，并冻干得到5-{(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸(0.081g)，其无需纯化即可使用(白色固体)。
步骤2；以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是不将物质冻干，将5-{(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸(15mg 0.023mmol)转化为标题化合物(9mg,白色固体)。MS m/z 562(MH+).
实施例51
环状-5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐
步骤1:向5-{(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸(0.0662g 0.100mmol)在15mL DMF中的溶液中加入DIEA(0.0524mL 0.300mmol)和二苯基亚膦酸五氟苯酯(0.0576g 0.150mmol)。将混合物在RT搅拌过夜，用H2O和EtOAc稀释，将有机层用1M柠檬酸、盐水、饱和Na2CO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到环状-5-{(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺(0.030g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是将反应混合物搅拌5h，将环状-5-{(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺(0.030g(0.0466mmol)转化为环状-5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐(0.026g,白色粉末)。
步骤3:将环状-5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐(0.025g)经超临界液相色谱(SFC)纯化，得到环状-5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺(0.019g,白色固体)。MS m/z 544(MH+).
实施例52
5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐
步骤1:将5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.300g0.508mmol)、4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸(0.259g 0.762mmol)在9.01mL吡啶中的溶液冷却至0℃并加入POCl3(0.142mL 1.52mmol)。1h后除去溶剂，加入冰和H2O并将混合物用EtOAc萃取，将萃取物用柠檬酸、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-[5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.308g白色固体)。
步骤2:以与针对实施例49,步骤1所述类似的方式，不同的是将反应混合物搅拌1h，将5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-[5-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.288g 0.316mmol)转化为物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到5-{(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.218g).
步骤3:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是将反应混合物搅拌4h，将5-{(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.015g0.0217mmol)转化为标题化合物(0.0126g,浅棕色固体)。MS m/z 590(MH+).
实施例53
5-(((S)-5-(5-氨基戊酰基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-6-甲氧基-2-萘甲酸盐酸盐
步骤1:向5-{(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.203g 0.222mmol)在1.6mL MeOH和0.40mL H2O中的溶液中加入1M LiOH(0.889mL0.889mmol)。将混合物在RT搅拌15h并除去溶剂。将残留物溶于H2O与少量MeCN并滤过。将滤液经反相色谱法纯化，得到5-{(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸(0.121g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是将反应混合物搅拌4h，将5-{(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸(0.015g0.0222mmol)转化为标题化合物(0.0146g,浅棕色固体)。MS m/z 576(MH+).
实施例54
环状-5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐
步骤1:以与针对实施例50步骤1所述类似的方式，不同的是将反应混合物搅拌2h，将5-{(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸(0.116g0.171mmol)转化为物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到环状-5-{(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺(0.0498g白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将环状-5-{(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺0.0498g(0.0757mmol)转化为标题化合物(0.0415g,灰白色粉末)。MS m/z 558(MH+).
实施例55
5-[(S)-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酰基]-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐
步骤1:以与针对实施例14,步骤1所述类似的方式，不同的是省略吡啶并将反应混合物搅拌2h，使5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.100g 0.17mmol)和4-(氯羰基)苯基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(0.19mL 0.5mmol)反应得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.098g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸(0.015g,0.016mmol)转化为标题化合物(0.015g,白色固体)。MS m/z 832(MH+).
实施例56
5-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐
以与针对实施例49所述类似的方式，将5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.025g,0.027mmol)转化为标题化合物(0.013g,白色固体)。MS m/z 610(MH+).
实施例57
5-(((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-6-甲氧基-2-萘甲酸盐酸盐
以与针对实施例50所述类似的方式，将5-{(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.005g,0.007mmol)转化为标题化合物(0.004g,白色固体)。MS m/z 596(MH+).
实施例58
环状-5-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐
步骤1:向(S)-5-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(0.50g 1.0mmol)和3-氧代丙基氨基甲酸苄基酯(0.41g 2.0mmol)在1.24mL DCM中的溶液中加入NaBH(OAc)3(1.05g 5.0mmol)，并将混合物在RT搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到5-[(S)-5-(3-苄基氧基羰基氨基-丙基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.17g,白色固体)。
步骤2:将5-[(S)-5-(3-苄基氧基羰基氨基-丙基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.162g0.232mmol)和10％Pd/C(0.025g)在1mL MeOH中的混合物在40psi氢化2h。将混合物经硅藻土滤过，将滤饼用MeOH洗涤并浓缩滤液得到5-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.130g灰白色固体)，其无需纯化即可使用。
步骤3:向5-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.130g0.230mmol)在2.08mL MeOH中的溶液中加入1M LiOH(0.921m(0.921mmol)。3h后，除去溶剂，将残留物溶于H2O并冻干得到物质，将其经反相HPLC纯化，得到5-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸三氟乙酸盐(0.080g,白色粉末)。
步骤4:向5-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸三氟乙酸盐(0.080g0.124mmol)在18.6mL DMF中的溶液中加入DIEA(0.0649mL 0.372mmol)和二苯基亚膦酸五氟苯酯(0.0714g 0.186mmol)。在RT保持3h后，将混合物用H2O和EtOAc稀释，将有机层用1M柠檬酸、盐水、饱和Na2CO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到环状-5-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺(0.063,白色固体)。
步骤5:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是将反应混合物搅拌1.5h，将环状-5-[(S)-5-(3-氨基-丙基)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺(0.063g 0.119mmol)转化为环状-5-[(S)-3-氨基-5-(3-氨基-丙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐(0.044g,白色粉末)。
步骤6:以与针对甲基-[(S)-1-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯所述类似的方式，除了将混合物在RT搅拌4h，使环状-5-[(S)-3-氨基-5-(3-氨基-丙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐(0.044g 0.1mmol)和BOC-N-Me-Ala-OH(0.023g 0.11mmol)反应得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到环状-5-{(S)-5-(3-氨基-丙基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺(0.039g白色固体)。
步骤7:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是将反应混合物搅拌4h，将环状-5-{(S)-5-(3-氨基-丙基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺(0.039g0.063mmol)转化为标题化合物(0.028g,灰白色粉末)。MS m/z 516(MH+).
实施例59
环状-5-[(S)-5-(2-氨基-乙基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐
以与针对实施例58所述类似的方式，不同的是使用3-氧代乙基氨基甲酸苄酯代替3-氧代丙基氨基甲酸苄酯，将(S)-5-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯转化为标题化合物。m/z 502(MH+).
实施例60
6-((S)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-6-氧代己酸盐酸盐
步骤1:向6-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-6-氧代-己酸甲酯(0.035g 0.053mmol)在1.0mL THF和0.2mL H2O中的溶液中加入1M LiOH(0.106mL0.106mmol)，并将混合物在RT搅拌3h。加入1M柠檬酸，将混合物用EtOAc萃取。将萃取物用1M柠檬酸、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到6-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-6-氧代-己酸(0.030g,白色固体)。
以与针对实施例1所述类似的方式，将6-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-6-氧代-己酸(0.030g(0.047mmol)转化为标题化合物(0.027g,白色固体)。MS m/z 545(MH+).
实施例61
5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐
步骤1:将5-{(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-[3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.297g 0.336mmol)在9.28mL哌啶/DCM 1:1中的溶液在RT搅拌2h，将混合物用DCM稀释，用aq.Na2CO3萃取，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到物质，将其经硅胶色谱法纯化，得到5-{(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.214g,浅黄色粉末)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，将5-{(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(15mg 0.023mmol转化为标题化合物(14mg,白色固体)。MS m/z 562(MH+).
实施例62
5-(((S)-5-(3-氨基丙酰基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-6-甲氧基-2-萘甲酸盐酸盐
步骤1:向5-{(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯(0.184g 0.278mmol)在2.0mL MeOH和0.5mL H2O中的溶液中加入1M LiOH(0.834mL0.834mmol)，并将混合物在RT搅拌72h。将混合物浓缩并用1N HCl调节为ca.pH 7.0并冻干得到得到物质，将其经HPLC纯化，得到5-{(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸(0.090g,白色固体)。
步骤2:以与针对实施例1所述类似的方式，不同的是不将物质冻干，将5-{(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸(22mg 0.040mmol)转化为标题化合物(24mg,白色固体)。MS m/z 585(MH+).
实施例63
环状-5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐
以与针对实施例51所述类似的方式，不同的是在步骤2中将混合物搅拌4h，将5-{(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基}-6-甲氧基-萘-2-羧酸(0.090g0.139mmol)转化为标题化合物(0.0506g,浅棕色固体)。MS m/z 530(MH+).
实施例64
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐
步骤1:向((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(3.63g,13.1mmol)和4-乙酰基苯甲酸(2.36g,14.4mmol)在吡啶(131mL)中的0℃溶液中加入POCl3(2.4mL,26mmol)。在0℃保持1h后，将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用1N aq.柠檬酸、H2O、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化。将该所得的物质再次经快速色谱法纯化，得到(S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.18g,75％)，其为灰白色固体。LC-MS m/z 446[M+Na]+。
步骤2:向(S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.18g,9.87mmol)在DMF(49.4mL)中的溶液中加入1-(氯甲基)-2-甲基萘(2.82g,14.8mmol)、Cs2CO3(4.82g,14.8mmol)和NaI(2.22g,14.8mmol)。2.5h后，将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(5.02g,88％)，其为白色泡沫状物。LC-MS m/z 600[M+Na]+.
步骤3:将(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(5.02g,8.69mmol)在4M HCl/二噁烷(43.5mL)中的溶液搅拌16h，将混合物浓缩并将残留物用Et2O研磨得到(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-氨基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(4.24g,95％)，其为白色固体。LC-MS m/z 468(MH)+.
步骤4:向(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-氨基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(100mg,0.195mmol)在DMF(648μl)中的混悬液中加入N-Boc-L-丙氨酸(40.5mg,0.214mmol)、DIEA(135μl,0.778mmol)和HBTU(81.2mg,0.214mmol)。2h后，将混合物用EtOAc稀释，用饱和aq.NaHCO3、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(106mg,84％)，其为白色固体。LC-MS m/z 671[M+Na]+.
步骤5:将(S)-1-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(103.8mg,0.1600mmol)在4M HCl/二噁烷(800μL)中的溶液搅拌1h。将反应混合物浓缩并将残留物用Et2O研磨。将残留物吸收于MeCN-H2O并冻干得到标题化合物(76.5mg,82％)，其为白色固体。LC-MS m/z 549(MH)+.
实施例65
(S)-2-氨基-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丙酰胺
步骤1:以与针对实施例64步骤2所述类似的方式，不同的是使用1.2当量的Cs2CO3和NaI并将混合物搅拌16h，将(S)-1-(4-硝基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.68g,8.64mmol)和6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(2.71g,9.5mmol)转化为(S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(5.05g,87％)，其为黄色泡沫状物。LC-MS m/z 697/699[M+Na]+.
步骤2:将(S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(5.05g,7.48mmol)在4MHCl/二噁烷(37.4mL)中的溶液搅拌16h。将混合物浓缩并将残留物用Et2O研磨得到(S)-3-氨基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(4.57g,定量，其为浅黄色固体。LC-MS m/z 575/577(MH)+.
步骤3:以与针对实施例64,步骤4所述类似的方式，不同的是将混合物搅拌30分钟，将(S)-3-氨基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(186mg,304μmol)在DMF(1.01mL)中的溶液和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(63.3mg,334μmol)、DIEA(210μL,1.22mmol)转化为(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(186mg,82％)，其为白色固体。LC-MS m/z 768/770[M+Na]+.
步骤4:将(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(186mg,249μmol)在MeOH、EtOAc和DMF(2mL)中的混合物用Ar鼓泡30分钟，然后加入10％Pd/C(26.5mg,24.9μmol)。将混合物在40psi氢气振摇3h。将混合物经硅藻土滤过，将滤饼用MeOH洗涤并浓缩滤液。将残留物经快速色谱法纯化。将所得的物质经制备性HPLC纯化，在由饱和aq.NaHCO3使用CH2Cl2萃取后，得到(S)-1-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(71.3mg,45％)，其为白色固体。LC-MS m/z 660[M+Na]+.
步骤5:将(S)-1-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(71.3mg,112μmol)在4M HCl/二噁烷(1.12mL)中的溶液搅拌4h。将反应混合物浓缩并将残留物吸收于MeCN-H2O并冻干得到标题化合物(63.7mg,99％)，其为白色固体。LC-MS m/z538(MH)+.
实施例66
(2S)-2-(甲基氨基)-N-[(3S)-5-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-1-(4-硝基苯甲酰基)-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]丙酰胺盐酸盐
将甲基((S)-1-((S)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(106.8mg,160μmol)在4M HCl/二噁烷(1.6mL)中的溶液在RT搅拌2h，将混合物浓缩并将残留物吸收于H2O-MeCN，并冻干得到(S)-2-(甲基氨基)-N-((S)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丙酰胺盐酸盐(92.7mg,96％)，其为白色固体。LC-MS m/z 566(MH)+.
实施例67
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:向甲基((S)-1-((S)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(190mg,285μmol)在EtOH(2.85mL)中的溶液中加入二氯化锡(II)二水合物(322mg,1.43mmol)，并将混合物加热至30℃。4h后，将混合物用1:1的饱和aq.NaHCO3-H2O稀释，并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(171mg,94％)，其为白色固体。LC-MS m/z 658[M+Na]+.
步骤2:将(S)-1-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(169mg,266μmol)在4M HCl/二噁烷(2.39mL)和MeOH(266μL)中的溶液搅拌2h，浓缩并将残留物吸收于H2O-MeCN并冻干得到标题化合物(141mg,93％)，其为白色固体。LC-MS m/z536(MH)+
实施例68
(R)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:以与针对实施例64步骤4所述类似的方式，将(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-氨基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(57.0mg,111μmol)在DMF(370μL)中的溶液和Boc-N-甲基-D-丙氨酸(24.8mg,122μmol)转化为(R)-1-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(55.8mg,76％)，其为白色固体。LC-MS m/z 685[M+Na]+.
步骤2:将(R)-1-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(54.3mg,81.9μmol)在4M HCl/二噁烷(410μL)中的溶液搅拌30分钟，浓缩，吸收于H2O并冻干得到标题化合物(44.0mg,90％)，其为白色固体。LC-MS m/z 563(MH)+.
实施例69a
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:以与针对实施例64,步骤2所述类似的方式，不同的是使用1.2当量的Cs2CO3和NaI，将(S)-1-((S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(75.2mg,148μmol)和1-(氯甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘(44.7mg,163μmol)转化为(S)-1-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(82.4mg,75％)，其为白色固体。LC-MS m/z 769[M+Na]+.
步骤2:将(S)-1-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80.4mg,108μmol)在4M HCl/二噁烷(538μL)中的溶液在RT搅拌1h。将混合物浓缩并将残留物用Et2O研磨，将固体吸收于H2O并冻干得到标题化合物(64.9mg,88％)，其为白色固体。LC-MS m/z 647(MH)+.
下表2中的化合物以与在实施例69(a)中所述的类似方式制备，使用适当的烷基氯、烷基溴或甲磺酸烷基酯作为烷化剂。步骤1中的条件可改变以使得烷化剂的量的范围为1.1–1.2当量，Cs2CO3的量的范围为1.2–1.3当量，且NaI的量的范围为1.2–1.3当量，除了在实施例69b中，其中不使用NaI。步骤1的总反应时间的范围为3–20h。实施例69c的产物含有杂质，其直接用于下一步。对于实施例69b，步骤2的条件4M HCl/二噁烷替换为2M HCl在Et2O和CH2Cl2的4:1混合物，2h后向其中加入MeOH。将实施例69c经制备性HPLC纯化且将产物由饱和aq.NaHCO3使用CH2Cl2萃取。将所得的物质溶于MeOH，用2M HCl在Et2O中处理并浓缩得到HCl盐。对于实施例69d-g，将4M HCl/二噁烷替换为2M HCl在Et2O和MeOH的4:1混合物并且反应时间的范围为1.5–3h。
表2
下表3中的化合物以与在实施例69a中所述的类似方式制备，起始于(S)-1-((S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯并且使用适当的烷基氯、烷基溴或甲磺酸烷基酯作为步骤1的烷化剂。对于实施例69i，在步骤1中省略NaI。步骤1的反应时间的范围为4–20h。对于实施例69i，将4M HCl/二噁烷替换为2M HCl在Et2O和CH2Cl2的4:1混合物，3h后向其中加入MeOH。对于实施例69k，将4M HCl/二噁烷替换为2M HCl在Et2O和MeOH的4:1混合物。步骤2的反应时间的范围为1–4.5h。
表3
下表4中的化合物以与在实施例69a中所述的类似方式制备，起始于(S)-1-((S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸甲基-d3-叔丁酯，使用适当的烷基氯或甲磺酸烷基酯作为烷化剂。步骤1中的条件可改变以使得使用1.2当量的烷化剂、1.3当量的Cs2CO3和1.3当量的NaI，除了在实施例69n中，其中省略NaI。步骤1的总反应时间为16h。步骤2的条件可改变以使得将4MHCl/二噁烷替换为等体积的2M HCl在Et2O和MeOH的4:1混合物。步骤2的总反应时间的范围为1.5–2h。
表4
实施例70
4-(((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉1-氧化物盐酸盐
步骤1:向3-羟基喹啉-4-羧酸(4.977g,26.3mmol)在CH2Cl2(263mL)中的混悬液中加入MeOH(53.4mL,1.32mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,5.55g,28.9mmol)和4-二甲基氨基-吡啶(321mg,2.63mmol)。40h后，将混合物浓缩并将残留物吸收于EtOAc并用H2O洗涤。将水层用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到3-羟基喹啉-4-羧酸甲酯(2.56g,48％收率)，其为灰白色固体。LC-MS m/z 204(MH)+.
步骤2:向3-羟基喹啉-4-羧酸甲酯(2.56g,12.6mmol)在DMF(126mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸2,2,2-三氟乙酯(4.8g,18.9mmol)和K2CO3(4.35g,31.5mmol)，并将混合物加热至80℃。16h后，将混合物冷却，用H2O和盐水的混合物稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-4-羧酸甲酯(0.505g,14％)，其为浅黄色固体。LC-MS m/z286(MH)+.
步骤3:向3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-4-羧酸甲酯(244mg,855μmol)在THF(6.42mL)和EtOH(2.14mL)中的溶液中加入硼氢化锂(93.2mg,4.28mmol)。22h后，将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用1M HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-4-基)MeOH(43.5mg,20％)，其为白色固体。将来自上述操作的合并的水层用1M NaOH制成碱性并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过,并浓缩得到残留物，将其用CH2Cl2研磨得到额外的(3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-4-基)MeOH(56.9mg,26％)，其为白色固体。LC-MSm/z 258(MH)+.
步骤4:向(3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-4-基)MeOH(98.8mg,384μmol)在CH2Cl2(3.84mL)中的混悬液中加入TEA(107μL,768μmol)和甲磺酰氯(35.7μL,461μmol)。45分钟后，将混合物用CH2Cl2稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将获得的物质加至(S)-1-((S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,236μmol)在DMF(590μL)中的溶液中并加入Cs2CO3(99.9mg,307μmol)。3h后，将混合物用EtOAc稀释并用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-4-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(153mg,87％)，其为白色固体。LC-MS m/z 770[M+Na]+.
步骤5:向(S)-1-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-4-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(51.6mg,69.0μmol)在CH2Cl2(690μL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(32.5mg,145μmol)。3h后，将混合物用CH2Cl2稀释，用1M NaOH和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩得到4-(((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-((S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉1-氧化物(48.3mg,92％)，其为浅黄色固体。LC-MS m/z 764(MH)+.
步骤6:将4-(((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-((S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉1-氧化物(23.4mg,30.6μmol)在4M HCl/二噁烷(306μL)中的溶液搅拌40分钟，并将混合物浓缩。将残留物用Et2O稀释，将混合物浓缩并将残留物吸收于H2O并冻干得到标题化合物(18.5mg,86％)，其为白色固体。LC-MS m/z 664(MH)+.
实施例71
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:向((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(807mg,2.91mmol)在THF(19.4mL)中的-78℃溶液中逐滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(3.2mL,1.0M在THF中的溶液,3.2mmol)。将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后历时10分钟逐滴加入NaI(523mg,3.49mmol)和3-(溴甲基)苯并[d]异噁唑(740mg,3.49mmol)在THF(9.7mL)中的混合物。将混合物在-78℃搅拌50分钟，温热至RT并搅拌4.5h。将混合物用1N柠檬酸稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和aq.NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化。将所得的物质再次经快速色谱法纯化，得到(S)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯和(S)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯的～4:1混合物(742mg,63％)，其为黄色泡沫状物。LC-MS m/z 431[M+Na]+.
步骤2:将(S)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯和(S)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(740.1mg,1.81mmol)的～4:1混合物在4M HCl/二噁烷(9.06mL)中的溶液搅拌30分钟。将混合物浓缩并将残留物用Et2O研磨得到浅棕色固体。将该物质吸收于DMF(6.04mL)和DIEA(1.25mL,7.25mmol)，加入BOC-N-甲基-L-丙氨酸(405mg,1.99mmol)和HBTU(756mg,1.99mmol)。1h后，将混合物用饱和aq.Na2CO3稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-1-((S)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的～4:1混合物(569mg,64％)，其为灰白色固体。LC-MS m/z 516[M+Na]+.
步骤3:向(S)-1-((S)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-1-((S)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的～4:1混合物(70.6mg,143μmol)在CH2Cl2(1.43mL)中的0℃溶液中加入吡啶(116μL,1.43mmol)，随后加入4-硝基苯甲酰氯(29.2mg,157μmol)。在0℃保持1h后，将混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用1N aq.柠檬酸、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到标题化合物(66.1mg,72％)，其为白色固体。LC-MS m/z 665[M+Na]+.
步骤4:以与针对实施例67,步骤1所述类似的方式，将(S)-1-((S)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(64.5mg,100μmol)转化为(S)-1-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50.6mg,82％)，其为白色固体。LC-MS m/z 635[M+Na]+.
步骤5:向(S)-1-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(49.2mg,80.3μmol)在MeOH(161μL)中的溶液中加入2M HCl在Et2O中的溶液(642μL)。3h后，将混合物浓缩并将残留物用Et2O研磨，将物质吸收于H2O并冻干得到标题化合物(37.2mg,84％)，其为白色固体。LC-MS m/z 513(MH)+.
实施例72
4-((S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基)苯甲酸甲酯盐酸盐
步骤1:向(S)-1-((S)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-1-((S)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的～4:1混合物(209.4mg,424μmol)在CH2Cl2(4.24mL)中的0℃溶液中加入吡啶(343μL,4.24mmol)，随后加入4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(92.7mg,467μmol)。在0℃保持1h后，将混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用1N aq.柠檬酸、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化。将所得的物质再次经快速色谱法纯化，得到4-((S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-3-((S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酰氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基)苯甲酸甲酯(194mg,70％)，其为白色固体。LC-MS m/z 678[M+Na]+.
步骤2:以与针对实施例71,步骤5所述类似的方式，将4-((S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-3-((S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酰氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基)苯甲酸甲酯(44.7mg,68.2μmol)转化为4-((S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基)苯甲酸甲酯盐酸盐(28.7mg,71％)，其为白色固体。LC-MS m/z556(MH)+.
实施例73
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:向((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.44mmol)在吡啶(14.4mL)中的0℃溶液中加入4-氰基苯甲酸(233mg,1.59mmol)和POCl3(264μL,2.88mmol)。在0℃保持1h后，将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用1N aq.柠檬酸、H2O、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-(4-氰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(337mg,58％)，其为灰白色固体。LC-MSm/z 429[M+Na]+.
步骤2:以与针对实施例71,步骤2所述类似的方式，将(S)-1-(4-氰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基-氨基甲酸叔丁酯(453mg,1.11mmol)和Boc-N-甲基-L-丙氨酸(249mg,1.23mmol)转化为(S)-1-((S)-1-(4-氰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(431mg,79％)，其为白色固体。LC-MS m/z 514[M+Na]+.
步骤3:以与针对实施例64,步骤2所述类似的方式，不同的是使用1.3当量的Cs2CO3和NaI并将混合物搅拌16h，将(S)-1-((S)-1-(4-氰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(144mg,293μmol)和5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(100mg,352μmol)转化为(S)-1-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(155mg,71％)，其为白色固体。LC-MS m/z762/764[M+Na]+.
步骤4:以与针对实施例71,步骤5所述类似的方式，不同的是将混合物搅拌2h并省略用Et2O研磨，将(S)-1-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(155mg,209μmol)转化为标题化合物(125.7mg,89％收率)，其为白色固体。LC-MS m/z 640/642(MH)+.
实施例74
(S)-N-((S)-5-(4-氰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
步骤1:以与针对实施例64,步骤2所述类似的方式，不同的是使用1.3当量的Cs2CO3且省略NaI并将混合物搅拌16h，将(S)-1-((S)-1-(4-氰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(144mg,293μmol)和甲磺酸(2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲酯(106mg,352μmol)转化为(S)-1-((S)-5-(4-氰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(162mg,79％)，其为白色固体。LC-MS m/z 720[M+Na]+.
步骤2:向(S)-1-((S)-5-(4-氰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(162mg,232μmol)在MeOH(232μL)中的溶液中加入2M HCl在Et2O中的溶液(929μL)。将反应混合物在RT搅拌2h。将反应混合物浓缩并经反相HPLC纯化，在由饱和aq.NaHCO3使用CH2Cl2萃取后得到标题化合物(65.7mg,47％)，其为白色固体。LC-MS m/z598(MH)+.
实施例75a
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:向{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(149mg,244μmol)在CH2Cl2(2.44mL)中的0℃溶液中加入吡啶(59.6μL,731μmol)和4-氟苯甲酰氯(32.1μL,268μmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，温热至RT并搅拌1.5h。加入额外的4-氟苯甲酰氯(15.6μL,134μmol)并将混合物搅拌额外的22h。将混合物用CH2Cl2稀释，用1N柠檬酸、饱和aq.NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,95％)，其为白色固体。LC-MS m/z 755/757[M+Na]+.
步骤2:以与针对实施例71,步骤5所述类似的方式，不同的是省略用Et2O研磨并将残留物吸收于MeCN-H2O并冻干，将(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,232μmol)转化为标题化合物(132.7mg,86％)，其为灰白色固体。LC-MS m/z 633/635(MH)+.
下表5中的化合物以与在实施例75a中所述的类似方式制备，使用适当的酰氯。步骤1中的条件可改变以使得酰氯的总量的范围为1.1–1.7当量且总体反应时间的范围为1.5–20h。步骤2的总反应时间的范围为2–4h。
表5
实施例76a
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:向{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(125mg,204μmol)在吡啶(2.04mL)中的0℃溶液中加入2-(吡啶-3-基)乙酸(30.8mg,225μmol)和POCl3(37.4μL,409μmol)。将混合物在0℃搅拌1h，用EtOAc稀释，用1N aq.柠檬酸、H2O、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(149mg,定量)，其为白色固体。LC-MS m/z 730/732(MH)+.
步骤2:以与针对实施例71,步骤5所述类似的方式，不同的是省略用Et2O研磨并将残留物吸收于MeCN-H2O并冻干，将(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(149mg,204μmol)转化为标题化合物(116.4mg,86％)，其为白色固体。LC-MS m/z 630/632(MH)+
下表6的化合物以与在实施例76a中所述的类似方式制备，使用适当的羧酸。步骤1中的条件可改变以使得总反应时间的范围为1h–3天。实施例76c-76c经制备性HPLC纯化。实施例76d和76e的步骤中的条件可改变以使得将4M HCl/二噁烷替换为等体积的CH2Cl2和TFA的4:1混合物。步骤2的总反应时间的范围为1–4h。
表6
实施例77
(S)-N-((S)-5-苄基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤1:向{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60mg,98.1μmol)在DMF(245μL)中的溶液中加入苄基溴(14.0μL,118μmol)、Cs2CO3(44.8mg,137μmol)和NaI(20.6mg,137μmol)。16h后，将混合物用H2O、MeOH和DMSO的混合物稀释并经反相HPLC纯化，得到(S)-1-((S)-5-苄基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(18mg,26％)，其为白色泡沫状物。LC-MS m/z 723/725[M+Na]+.
步骤2:向(S)-1-((S)-5-苄基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(18mg,25.7μmol)在CH2Cl2(103μL)中的溶液中加入TFA(25.7μL)。2h后，将混合物浓缩并将残留物吸收于MeCN-H2O并冻干得到标题化合物(16.3mg,89％)，其为灰白色固体。LC-MS m/z 601/603(MH)+.
实施例78
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苄基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐
步骤1:向{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(105mg,172μmol)在DMF(429μL)中的溶液中加入4-(溴甲基)苄腈(47.1mg,240μmol)、Cs2CO3(83.9mg,258μmol)和NaI(38.6mg,258μmol)。20h后，将混合物用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到物质，将其再次经快速色谱法纯化。将所得的物质经反相HPLC纯化，得到(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苄基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(33.8mg,27％)，其为白色泡沫状物。LC-MS m/z 748/750[M+Na]+.
步骤2:以与针对实施例77,步骤2所述类似的方式，不同的是将混合物搅拌1h，将(S)-1-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苄基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(33mg,45.4μmol)转化为标题化合物(27.7mg,82％)，其为灰白色固体。LC-MS m/z 626/628(MH)+.
实施例79
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐
步骤1:向[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(631mg,1.2mmol)在吡啶(12.0mL)中的0℃溶液中加入4-乙酰基苯甲酸(216mg,1.32mmol)，随后逐滴加入POCl3(219μl,2.4mmol)。在0℃保持1h后，将混合物用EtOAc稀释，用1N aq.柠檬酸、H2O、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(513mg,64％)，其为白色固体。LC-MS m/z694/696[M+Na]+.
步骤2:将(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(513mg,763μmol)在4MHCl/二噁烷(3.81mL)中的溶液搅拌2h。将混合物加至Et2O，得到析出物。将析出物经滤过收集并用Et2O洗涤得到(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-氨基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(456mg,98％)，其为白色固体。LC-MS m/z 572/574(MH)+.
步骤3:以与针对实施例64,步骤4所述类似的方式，将(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-氨基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(64mg,105μmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丁酸(25.1mg,116μmol)转化为(S)-1-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代butan-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(87.5mg,100％)，其为白色泡沫状物。LC-MS m/z 793/795[M+Na]+.
步骤4:向(S)-1-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丁-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(87mg,113μmol)在MeOH(113μL)中的溶液中加入2M HCl在二噁烷中的溶液(451μL)。2h后，将混合物浓缩，将残留物吸收于MeCN-H2O并冻干得到标题化合物(69.2mg,87％)，其为白色固体。LC-MS m/z 671/673(MH)+.
实施例80
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:以与针对实施例64,步骤4所述类似的方式，不同的是将混合物搅拌30分钟，将(S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-氨基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(64mg,105μmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)丙酸(25.1mg,116μmol)转化为(S)-1-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(79.5mg,98％)，其为白色泡沫状物。LC-MS m/z 793/795[M+Na]+.
步骤2:将2M HCl在二噁烷中的溶液(409μL)加至(S)-1-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(79mg,102μmol)在MeOH(102μL)中的混合物中。2h后，将混合物浓缩，将残留物吸收于MeCN-H2O并冻干得到标题化合物(58.7mg,81％)，其为白色固体。LC-MS m/z 671/673(MH)+.
实施例81
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:向((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(530mg,1.91mmol)在吡啶(19.1mL)中的0℃溶液中加入甲磺酰基乙酸(290mg,2.1mmol)，随后加入POCl3(350μL,3.82mmol)。在0℃保持1.5h后，将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用1N aq.柠檬酸、H2O、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(755mg,99％)，其为白色固体。LC-MS m/z 420[M+Na]+.
步骤2:将(S)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(509mg,1.28mmol)在4M HCl/二噁烷(5.12mL)中的溶液在RT搅拌3h，在此期间固体洗出。将反应混合物用Et2O稀释并将固体经滤过收集并用Et2O洗涤得到(S)-3-氨基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(370mg,87％)，其为白色固体。
步骤3:以与针对实施例64,步骤4所述类似的方式，不同的是将混合物在0℃搅拌30分钟，将(S)-3-氨基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(368mg,1.1mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酸(246mg,1.21mmol)转化为甲基((S)-1-((S)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(416mg,78％)，其为白色固体。LC-MS m/z505[M+Na]+.
步骤4:以与针对实施例64,步骤2所述类似的方式，不同的是使用1.3当量的Cs2CO3和NaI并将混合物搅拌20h，将甲基((S)-1-((S)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,124μmol)和5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘转化为(S)-1-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(61.3mg,67％)，其为白色固体。LC-MSm/z 753/755[M+Na]+.
步骤5:以与针对实施例71,步骤5所述类似的方式，不同的是省略用Et2O研磨并将残留物吸收于MeCN-H2O并冻干，将(S)-1-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,82.0μmol)转化为标题化合物(49.3mg,90％)，其为白色固体。LC-MS m/z631/633(MH)+.
实施例82
(S)-N-((S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:以与针对实施例64,步骤2所述类似的方式，不同的是使用1.3当量的Cs2CO3和NaI并将混合物搅拌20h，将甲基((S)-1-((S)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,124μmol)和1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(30.8mg,149μmol)转化为(S)-1-((S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(53.8mg,66％)，其为白色固体。LC-MS m/z675[M+Na]+.
步骤2:以与针对实施例71,步骤5所述类似的方式，不同的是省略用Et2O研磨并将残留物吸收于MeCN-H2O并冻干，将(S)-1-((S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52mg,79.7μmol)转化为标题化合物(45.0mg,96％)，其为白色固体。LC-MS m/z 553(MH)+..
实施例83
(S)-N-((S)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:向甲基((S)-1-((S)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,124μmol)在DMF(311μL)中的溶液中加入甲磺酸(2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲酯(45.1mg,149μmol)和Cs2CO3(52.7mg,162μmol)。2h后，将混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到(S)-1-((S)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52mg,61％)，其为白色固体。LC-MS m/z711[M+Na]+.
步骤2:以与针对实施例71,步骤5所述类似的方式，不同的是省略用Et2O研磨并将残留物吸收于MeCN-H2O并冻干，将(S)-1-((S)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52mg,75.5μmol)转化为标题化合物(41.8mg,89％)，其为白色固体。LC-MS m/z589(MH)+.
实施例84
(2S)-N-[(3S)-5-[[6-溴-2-(三氘代甲氧基)-1-萘基]甲基]-1-(4-氰基苯甲酰基)-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:向((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(290mg,1.05mmol)在THF(10mL)中的-78℃溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的1.0M溶液(1.15mL,1.15mmol)。将混合物在-78℃搅拌20分钟，并加入NaI(188mg,1.25mmol)和6-溴-1-氯甲基-2-(甲氧基-d3)-萘(332mg,1.15mmol)在THF(5mL)中的混合物。在-78℃保持50分钟后，将混合物温热至RT并搅拌16h。将混合物用1N柠檬酸稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和aq.NaHCO3溶液和盐水洗涤，将萃取物经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(306mg,55％)，其为白色泡沫状物。LCMS m/z 529(MH)+.
步骤2:将[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(304mg,574μmol)在4M HCl/二噁烷(3mL)中的溶液搅拌30分钟，并浓缩得到(S)-3-氨基-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐，其为浅黄色固体(267mg)，其无需纯化即可使用。
步骤3:以与针对实施例64,步骤4所述类似的方式，不同的是将混合物搅拌20h，将(S)-3-氨基-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(267mg,573μmol)和Boc-N-甲基-L-丙氨酸(128mg,631μmol)、DIEA(397μl,2.29mmol)转化为{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(248mg,70％)，其为浅黄色油状物。LCMS m/z 614(MH)+.
步骤4:在0℃向{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(120mg,195μmol)和4-氰基苯甲酸(29mg,195μmol)在吡啶(2mL)中的溶液中加入POCl3(36μl,391μmol)。1h后，将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将萃取物用1N柠檬酸、H2O、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过,并浓缩滤液。将残留物经快速色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(63mg,43％)，其为浅黄色胶状物。LCMS m/z 765(M+Na)+.
步骤5:将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(63mg,84.7μmol)在MeOH(500μl)中的溶液用2M HCl在Et2O中的溶液(1.33mL)处理并搅拌4h，浓缩，用MeCN稀释并浓缩。将残留物溶于H2O并冻干得到标题化合物(54mg,94％)，其为浅黄色冻干粉末。LCMS m/z 643(MH)+.
实施例85
(2S)-N-[(3S)-5-[[6-溴-2-(三氘代甲氧基)-1-萘基]甲基]-4-氧代-1-[2-(3-吡啶基)乙酰基]-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:以与针对实施例84,步骤4所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(120mg,195μmol)和2-(吡啶-3-基)乙酸(27mg,195μmol)转化为{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(84mg,59％)，其为无色胶状物。LCMS m/z 755(M+Na)+.
步骤2:以与针对实施例84,步骤5所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(84mg,114μmol)转化为标题化合物(68mg,89％)，其为白色粉末。LCMS m/z633(MH)+.
实施例86
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:以与针对实施例84,步骤4所述类似的方式，将((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(325mg,1.17mmol)和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(169mg,1.17mmol)转化为[(S)-4-氧代-1-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(265mg,56％)，其为浅棕色泡沫状物。LCMS m/z 426(M+Na)+.
步骤2:以与针对实施例84,步骤2所述类似的方式，不同的是将混合物搅拌1h，将[(S)-4-氧代-1-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(265mg,657μmol)转化为(S)-3-氨基-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(223mg)，其为浅黄色固体，其无需纯化即可使用。
步骤3:以与针对实施例64,步骤4所述类似的方式，不同的是使用1.2当量的HBTU并将混合物搅拌1h，将(S)-3-氨基-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(223mg,656μmol,Eq)和Boc-N-甲基-L-丙氨酸(133mg,656μmol)转化为甲基-{(S)-1-[(S)-4-氧代-1-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(313mg,98％)。LCMSm/z 511(M+Na)+.
步骤4:以与针对实施例64,步骤2所述类似的方式，不同的是使用1.3当量的Cs2CO3和NaI并将混合物搅拌16h，将甲基-{(S)-1-[(S)-4-氧代-1-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(150mg,307μmol)和6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(105mg,368μmol)转化为{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(115mg,51％)，其为灰白色泡沫状物。LCMS m/z 759(M+Na)+.
步骤5:以与针对实施例84,步骤5所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(110mg,149μmol)转化为标题化合物(88mg,88％)，其为浅黄色粉末。LCMS m/z 637(MH)+.
实施例87
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:以与针对实施例64,步骤2所述类似的方式，不同的是使用1.3当量的Cs2CO3和NaI并将混合物搅拌16h，将甲基-{(S)-1-[(S)-4-氧代-1-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(150mg,307μmol)和5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(105mg,368μmol)转化为{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(138mg,61％)，其为灰白色泡沫状物。LCMS m/z 759(M+Na)+.
步骤2:以与针对实施例84,步骤5所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(133mg,180μmol)转化为标题化合物(111mg,91％)，其为白色粉末。LCMS m/z 637(MH)+.
实施例88
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1:以与针对实施例84,步骤4所述类似的方式，将((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(325mg,1.17mmol)和2-(吡啶-3-基)乙酸(161mg,1.17mmol)转化为[(S)-4-氧代-1-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(423mg,91％)，其为灰白色泡沫状物。LCMS m/z 397(MH)+.
步骤2:将[(S)-4-氧代-1-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(223mg,563μmol)在4M HCl/二噁烷(2.0mL)和MeOH(0.5mL)中的混合物搅拌30分钟。将混合物浓缩，用MeCN稀释并浓缩得到(S)-3-氨基-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(187mg)，其为浅黄色固体，其无需纯化即可使用。
步骤3:以与针对实施例64,步骤4所述类似的方式，不同的是使用5当量的DIEA并将混合物搅拌1h，将(S)-3-氨基-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(187mg,562μmol)和Boc-N-甲基-L-丙氨酸(114mg,562μmol)转化为甲基-{(S)-1-[(S)-4-氧代-1-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(260mg,96％)，其为浅黄色粘稠油状物。LCMS m/z 482(MH)+.
步骤4:以与针对实施例64,步骤2所述类似的方式，不同的是使用1.3当量的Cs2CO3和NaI并将混合物搅拌16h，将甲基-{(S)-1-[(S)-4-氧代-1-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(124mg,258μmol)和5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘转化为{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(24mg,13％)，其为浅黄色泡沫状物。LCMS m/z 752(Na+H)+
步骤5:以与针对实施例86步骤5所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(24mg,33μmol)转化为标题化合物。LCMS m/z 630(MH)+.
实施例89a
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-2-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:以与针对实施例84,步骤4所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60mg,98μmol)和吡啶-2-甲酸(12mg,98μmol)转化为{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-2-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(56mg,80％)，其为无色油状物。LCMS m/z 716(MH)+.
步骤2:将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-2-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(53mg,74μmol)在MeOH(500μl)中的溶液用2M HCl在Et2O中的溶液(1.5mL)处理。3.5h后，将混合物浓缩，将残留物用MeCN稀释并浓缩。将残留物溶于H2O并冻干得到标题化合物(39mg,81％)，其为黄色粉末。LCMS m/z 616(MH)+.
下表7中所列的化合物以与在实施例89a中所述的类似方式制备，其中使用步骤1中的条件替代上表6中所述的适当的酸。步骤2可改变以使得MeOH的量的范围可为150-500μl且2M HCl在Et2O中的溶液的量的范围可为400μl-1.5mL。
表7
实施例90a
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(2-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:以与针对实施例84,步骤4所述类似的方式，不同的是将混合物在0℃搅拌2h，将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60mg,98μmol)和2-氟苯甲酸(14mg,98μmol)转化为{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(2-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(29mg,40％)，其为浅黄色油状物。LCMS m/z 755(M+Na)+.
步骤2:以与针对实施例84,步骤5所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(2-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(29mg,39μmol)转化为标题化合物(27mg)，其为灰白色粉末。LCMS m/z 633(MH)+.
下表8中所列的化合物以与在实施例90a中所述的类似方式制备，其中使用步骤中的条件替代表8中所述的适当的酸，并且使用Analogix Intelliflash280系统以适当的条件进行纯化。步骤2可改变以使得MeOH的量的范围可为200-500μl并且2M盐酸在Et2O中的溶液的量的范围可为500μl至1.5mL。
表8
实施例91a
(S)-N-[(S)-5-苯甲酰基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:在0℃将苯甲酰氯(13μL,108μmol)加至{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60mg,98μmol)和吡啶(24μL,294μmol)在DCM(1mL)中的混合物。30分钟后，将混合物温热至RT并搅拌1.5h，用DCM稀释，用1N柠檬酸、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩滤液。将残留物经快速色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-5-苯甲酰基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(45mg,64％)，其为白色泡沫状物。LCMS m/z 737(M+Na)+。
步骤2:以与针对实施例84步骤5所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-5-苯甲酰基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(43mg,60μmol)转化为标题化合物(38mg,97％)，其为灰白色冻干粉末。LCMS m/z 615(MH)+.
下表9中所列的化合物以与在实施例91a中所述的类似方式制备，其中使用步骤1中的条件替代适当的酰氯(1.0–1.1当量)，如在表9中所述。可改变步骤2以使得MeOH的量的范围可为500-700μl且2M HCl在Et2O中的溶液的量的范围可为1.2mL至1.8mL。
表9
实施例92
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:在0℃将4-氟苯甲酰氯(99μl,829μmol)在DCM(1mL)中的溶液加至((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg,721μmol)在DCM(5mL)和吡啶(588μl,7.21mmol)中的混合物中。1h后，将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用1N柠檬酸、H2O、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩滤液。使用相同量的试剂重复反应且合并来自两个反应的物质。将所得的物质用DCM洗涤，得到固体，将其滤过并收集得到[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(371mg,64％)，其为白色固体。LCMS m/z422(M+Na)+.
步骤2:将[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(371mg,929μmol)在4M HCl/二噁烷(3.5mL)中的混合物搅拌60分钟，浓缩，用MeCN稀释并浓缩得到(S)-3-氨基-5-(4-氟-苯甲酰基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(312mg)，其无需纯化即可使用。
步骤3:以与针对实施例64,步骤4所述类似的方式，将(S)-3-氨基-5-(4-氟-苯甲酰基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(312mg,929μmol)和Boc-N-甲基-L-丙氨酸(189mg,929μmol)转化为{(S)-1-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(499mg,100％)，其为浅棕色泡沫状物。
步骤4:以与针对实施例64,步骤2所述类似的方式，不同的是使用1.3当量的Cs2CO3和NaI并将混合物搅拌16h，将{(S)-1-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(150mg,310μmol)和5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(106mg,372μmol)转化为{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(131mg,58％)，其为浅黄色泡沫状物。LCMS m/z 755(M+Na)+
步骤5:将{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(128mg,174μmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液用2M HCl在Et2O中的溶液(4mL)处理。3.5h后，将混合物浓缩，将残留物用MeCN稀释并浓缩。将残留物溶于H2O并冻干得到标题化合物(105mg,90％)，其为粉末。LCMS m/z 633(MH)+.
实施例93
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:在0℃将4-甲基苯甲酰氯(110μl,829μmol)在DCM(1mL)中的溶液加至((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg,721μmol)和吡啶(588μl,7.21mmol)在DCM(5mL)中的混合物中。1h后，将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用1N柠檬酸、H2O、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩滤液。将所得的物质用DCM洗涤，得到固体，将其经滤过收集得到[(S)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(180mg,63％)，其为白色固体。LCMS m/z 418(M+23)+.
步骤2:以与针对实施例92,步骤2所述类似的方式，将[(S)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(180mg,455μmol)转化为(S)-3-氨基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(151mg)，其无需纯化即可使用。
步骤3:以与针对实施例64,步骤4所述类似的方式，不同的是将混合物搅拌3h，将(S)-3-氨基-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(151mg,455μmol)和Boc-N-甲基-L-丙氨酸(93mg,455μmol)转化为甲基-{(S)-1-[(S)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(210mg,96％)，其为无色胶状物。LCMS m/z 381(MH)+.
步骤4:以与针对实施例64,步骤2所述类似的方式，不同的是使用1.3当量的Cs2CO3和NaI并将混合物搅拌16h，将甲基-{(S)-1-[(S)-1-(4-甲基-苯甲酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(125mg,260μmol)和5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(2.89mg,312μmol)转化为{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(136mg,72％)，其为浅黄色泡沫状物。LCMS m/z 751(M+Na)+.
步骤5:以与针对实施例92,步骤5所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(133mg,182μmol)转化为标题化合物(113mg,93％)，其为灰白色冻干粉末。LCMS m/z 629(MH)+.
实施例94
(S)-N-{(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺，非对映异构体的混合物
步骤1:将{(S)-1-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(250mg,330μmol)在THF(7mL)中的溶液用NaBH4(25.0mg,660μmol)处理。16h后，将混合物用H2O稀释并用DCM萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤并经MgSO4干燥，滤过并浓缩滤液。将残留物经快速色谱法纯化，得到((S)-1-{(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(180mg,72％)，其为浅黄色泡沫状物。LCMSm/z 781(M+Na)+.
步骤2:在室温将((S)-1-{(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(180mg,237μmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液用2M HCl在Et2O中的溶液(3.75mL)处理。4h后，将混合物浓缩，将残留物溶于EtOAc并将有机溶液用饱和aq.NaHCO3溶液洗涤。将水洗液用EtOAc萃取并将合并的萃取物经MgSO4干燥，滤过并浓缩滤液。将所得的物质经SFC纯化，得到标题化合物(91mg,58％)，其为浅黄色泡沫状物。LCMS m/z 659(MH)+.
实施例95
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐
步骤1:将{(S)-1-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(145mg,191μmol)在THF(3mL)中的溶液冷却至-78℃并加入3M甲基溴化镁在Et2O中的溶液(159μl,478μmol)。将混合物在-78℃搅拌1h，温热至0℃，搅拌3h并加入另一部分的3M甲基溴化镁溶液(159μl,478μmol)。1.5h后，将混合物用H2O和饱和NH4Cl稀释，用EtOAc萃取，经MgSO干燥并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到((S)-1-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(63mg,43％)，其为白色泡沫状物。LCMS m/z 795(M+Na)+.
步骤2:将((S)-1-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60mg,78μmol)在MeOH(0.7mL)中的溶液用2M HCl在Et2O中的溶液(1.7mL)处理。3.5h后，将混合物浓缩，将残留物用MeCN稀释并浓缩。将所得的物质经反相HPLC纯化并冻干得到标题化合物(19mg,31％)，其为白色粉末。LCMS m/z 673(MH)+.
实施例96a
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐
步骤1:在0℃向甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)在吡啶(8mL)中的溶液中加入对苯二甲酸单甲酯(70mg,0.39mmol)和POCl3(0.037mL,0.41mmol)，并将混合物温热至RT。4h后，将混合物浓缩，将残留物用冰和H2O稀释并用EtOAc萃取。将萃取物用饱和aq.NaHCO3溶液、盐水洗涤并经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到4-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯(84mg,64％)，其为灰白色固体。LCMS m/z 679(MH)+.
步骤2:在0℃向4-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯(100mg,0.15mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入2M HCl在二噁烷中的溶液(6mL)。4h后，将混合物浓缩并将残留物用Et2O研磨得到标题化合物(42mg,46％)。LCMS m/z 579(MH)+.
下表10所列的化合物以与在实施例96a中所述的类似方式制备，其中使用如表10所述的适当取代的酸且其范围可为1.5-3.9当量，吡啶的量可在4-8mL变化，POCl3的量可在2.1-4.1当量变化，且反应时间的范围可为2-4h。在步骤2中，所使用的二噁烷的量的范围可为1-4mL，所使用的2M HCl在二噁烷中的溶液的范围可为2-7mL，且产物可任选经反相HPLC纯化(使用0.1％水性NH4OAc/MeCN)，得到产物的游离碱。
表10
实施例97
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐
步骤1:将LiOH(19mg,0.44mmol)加至4-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯(150mg,0.22mmol)在THF(4mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中。16h后，将混合物蒸发并将残留物用1N柠檬酸处理并用EtOAc萃取。将萃取物浓缩并经快速色谱法纯化，得到4-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸(60mg,41％)。LCMS m/z 665(MH)+.
步骤2:以与针对实施例96,步骤2所述类似的方式，将4-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸(100mg,0.15mmol)转化为标题化合物(47mg,52％)。LCMS m/z 565(MH)+.
实施例98a
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯磺酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:将4-乙酰基氨基-苯磺酰氯(170mg,0.73mmol)加至甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.29mmol)、吡啶(0.073mL,0.87mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶在二氯乙烷中的混合物中。16h后，将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将萃取物用饱和Na2CO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯磺酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(55mg,31％)。LCMS m/z 714(MH)+.
步骤2:以与针对实施例96,步骤2所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯磺酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.07mmol)转化为标题化合物(41mg,90％)。LCMS m/z 614(MH)+.
下表11所列的化合物以与在实施例98a中所述的类似方式制备，使用所述的适当的磺酰氯。在步骤2中，所使用的二噁烷的量的范围可为1-2mL，所使用的2M HCl在二噁烷中的溶液的量的范围可为2-4mL。
表11
在制备表1所列的产物的过程中获得的中间体可进一步衍生得到如下示例的额外化合物。
实施例99
3-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酰胺盐酸盐
步骤1:向4-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸(140mg,0.21mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NH4Cl(23mg,0.42mmol)、DIEA(0.145mL,0.84mmol)、HBPYU(100mg,0.23mmol)。4h后，将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将萃取物浓缩并将残留物经快速色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-5-(3-氨基甲酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70mg,59％)。LCMS m/z 664(MH)+.
步骤2:以与针对实施例96,步骤2所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-5-(3-氨基甲酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.11mmol)转化为标题化合物(53mg,84％)。LCMS m/z 564(MH)+.
实施例100
(S)-N-[(S)-5-二甲基氨磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:向甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-甲基氨磺酰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.1mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(64mg,0.2mmol)，并将混合物冷却至0℃。加入MeI(31mg,0.22mmol)并将混合物温热至RT。16h后，将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到{(S)-1-[(S)-5-二甲基氨磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(40mg,65％)，其为灰白色固体。LCMS m/z 624(MH)+.
步骤2:以与针对实施例96,步骤2所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-5-二甲基氨磺酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.06mmol)转化为标题化合物(32mg,89％)。LCMS m/z 524(MH)+.
实施例101
(S)-N-[(S)-5-(2-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺
步骤1:以与针对实施例84,步骤4所述类似的方式，将甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.58mmol)在吡啶(10mL)中的溶液和2-溴苯甲酸(175mg,0.87mmol)转化为{(S)-1-[(S)-5-(2-溴-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(240mg,59％)，其为灰白色固体。LCMS m/z 700(MH)+.
步骤2:将{(S)-1-[(S)-5-(2-溴-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.43mmol)在无水甲苯(15mL)中的溶液用氮气脱气20分钟，并加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(202mg,0.558mmol)和Pd(PPh3)4(99mg,0.086mmol)。将混合物用氮气脱气20分钟并加热至80℃。4h后，将混合物经硅藻土滤过，将滤饼用甲苯洗涤并浓缩滤液。将残留物经制备性HPLC纯化，得到{(S)-1-[(S)-5-[2-(1-乙氧基-乙烯基)-苯甲酰基]-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg,34％)。LCMS m/z 691(MH)+.
步骤3:以与针对实施例96,步骤2所述类似的方式，将{(S)-1-[(S)-5-[2-(1-乙氧基-乙烯基)-苯甲酰基]-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.14mmol)转化为标题化合物(80mg,92％)。LCMS m/z563(MH)+.
实施例102
(S)-N-[(S)-5-(4-羟基甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1:在0℃将亚硫酰氯(0.056mL,0.77mmol)逐滴加至4-[(乙酰基氧基)甲基]苯甲酸(50mg,0.258mmol)在DCM(5mL)中的溶液中并将混合物温热至RT。2h后，将混合物浓缩，将残留物用甲苯稀释并浓缩。将残留物溶于DCM(2.5mL)，冷却至0℃并加入DIEA(0.13mL,0.77mmol)，随后加入甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(93mg,0.18mmol)在DCM(2mL)中的溶液，并将混合物温热至RT。16h后，将混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物经快速色谱法纯化，得到乙酸4-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苄酯(44mg,36％)。LCMS m/z 693(MH)+.
步骤2:向乙酸4-[(S)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苄酯(404mg,0.064mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入K2CO3(18mg,0.127mmol)。1h后，将混合物浓缩并将残留物溶于DCM。将该溶液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到{(S)-1-[(S)-5-(4-羟基甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(37mg,90％)，其无需纯化即可使用。LCMS m/z 651(MH)+.
步骤3:在0℃向{(S)-1-[(S)-5-(4-羟基甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(37mg,0.057mmol)在二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中加入2N HCl在二噁烷中的溶液(4mL)，并将混合物温热至RT。4h后，将混合物浓缩并将残留物用Et2O研磨得到(S)-N-[(S)-5-(4-羟基甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(26mg,72％)。LCMS m/z 551(MH)+.
实施例103–192可用如针对本申请前面实施例所述的类似方法合成。
表12
实施例193
生化测定
用于BIR2和BIR3的TR-FRET测定
测试化合物抑制XIAP蛋白的BIR2和/或BIR3域与肽A(如下所述的SMAC-衍生肽)结合的能力，表明测试化合物作为SMAC-模拟物起作用，导致细胞的凋亡途径的再激活。
通过筛选6x组氨酸-标记的XIAP的BIR2域和BIR3域对抗一组29个肽，将肽AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA(“肽A”)确定为TR-FRET测定的底物，所述肽基于Sweeny等人(Biochemistry,2006,45,14740 14748)报道的序列进行合成。所述肽经荧光标签FITC或TAMRA标记，且通过荧光偏振测定确定Kd值。确定序列AVPIAQKSEK最适于在测定中使用。所述肽序列用生物素衍生化，以提供AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA，作为TR-FRET测定的底物。
XIAP蛋白序列获自SWISS-PROT蛋白序列数据库，，且BIR2和BIR3域衍生于此。用于TR-FRET测定的BIR2域的序列为MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNIRSE。用于TR-FRET测定的BIR3域的序列为MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNKEQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLLEQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT。
在50mM Tris-Cl,pH 7.5、100mM NaCl、1mM二硫苏糖醇(DTT)和0.1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)的存在下，将10nM的6x组氨酸-标记的BIR2域(对应于XIAP的氨基酸124-240)，或BIR3域(对应于XIAP的氨基酸241-356)与20nM肽AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA混合。在37℃培养45分钟后，加入铕-链亲和素和别藻蓝素结合的抗-组氨酸抗体分别至1.5nM和15nM的最终浓度。1小时后在室温测量时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号。以10倍连续稀释浓度评估测试化合物效力。测定在各浓度下的抑制百分率，以产生各测试化合物的IC50值。
这些值列于下表12中。
表12

Claims (18)

1.式I’的化合物或其药用盐：
其中
W选自
·H，
·羟基-C1-6-烷基，和
·C1-6-烷基，其任选包含1-3个氘原子，
或者，W连同与其连接的氮以及Y连同与其连接的碳可形成C3-9-杂环；
X为H或C1-6-烷基；
Y为C1-6-烷基；
Z选自
·C1-6-烷基，其取代有芳基，
·芳基，其任选取代有氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、OCD3、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COO-C1-6-烷基、COOH或CON(H、C1-6-烷基)，和
·杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COOR9、CONR6R7、氧代或任选取代有氰基的苯基，
·CONR10R11；
R1、R2和R3选自
·H，
·CN,
·卤素，和
·卤代-C1-6-烷基；
R4选自
·H，
·C1-6-烷基，和
·芳基；
R5选自
·C(O)R6，
且R5任选可与Z连接形成-C(＝O)-(CH2)a-NR12-C(＝O)-芳基-CH2-，其中
·a为1或3，且
·芳基部分可任选被C1-6-烷氧基取代；
R6选自
·C1-6-烷基，其任选取代有氨基、N(H、C1-6-烷基)、COOH、硝基或C1-6-烷氧基，
·(CH2)i-芳基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C(O)-O-C1-6-烷基、C(O)-OH、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH-(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)、N(H、C(O)-O-C1-6-烷基-芳基)或任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0或1且j＝0或1，
·(CH2)k-杂环，其任选取代有C1-6-烷基，k＝0、1或2，
·(CH2)l-杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C3-7-环烷基、苯基或卤素，l＝0、1或2且芳基部分可任选被CN取代，
·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1或2，n＝1、2或3，
·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0、1或2，
·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1或2，q＝1、2或3，r＝1、2或3，
·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝1、2或3，
·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝1、2、3或4，
·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1或2，
·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-芳基，v＝1、2或3，w＝1或2，且
·(CH2)x-SO2-C1-6-烷基，x＝1或2，
·N(H、C1-6-烷基)；
R7或R8各自独立地选自
·H，和
·C1-6-烷基；
R9选自
·H，
R10选自
·H，
R11选自
·芳基，和
·杂芳基；
R12选自
·H，和
·C1-6-烷基；
其中单独使用或与其他基团组合使用的“芳基”是指单价芳族碳环的单-、二-或三环环系，其包含6至19个碳环原子；
单独使用或与其他基团组合使用的“杂芳基"是指含有最多两个环的取代的或未取代的芳族杂环环系，其中至少一个环包含1、2或3个杂原子，其余环原子为碳；且
单独使用或与其他基团组合使用的“杂环”是指取代的或未取代的单价饱和或部分不饱和的单-或二环的非芳族烃系，其具有3至9个环原子(C3-9-杂环)，包括1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。
2.式I化合物或其药用盐：
其中
W选自
·H，和
·C1-6-烷基，其任选包含1-3个氘原子，
或者，W连同与其连接的氮以及Y连同与其连接的碳可形成C3-9-杂环；
X为H或C1-6-烷基；
Y为C1-6-烷基；
Z选自
·C1-6-烷基，其取代有芳基，
·芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、OCD3、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COO-C1-6-烷基、COOH或CON(H、C1-6-烷基)，和
·杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COOR9、CONR6R7或氧代，
R1、R2和R3为H，
R4选自
·H，和
·C1-6-烷基；
R5选自
·C(O)R6，
且R5任选可与Z连接形成环状基团；
R6选自
·C1-6-烷基，其任选取代有氨基、硝基或C1-6-烷氧基，
·(CH2)i-芳基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)或任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0、1或1且j＝0或1，
·(CH2)k-杂环，其任选取代有C1-6-烷基，k＝0、1或2，
·(CH2)l-杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基或卤素，l＝0或2，
·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1或2，n＝1、2或3，
·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0、1或2，
·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1或2，q＝1、2或3，r＝1、2或3，
·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝1、2或3，
·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝1、2、3或4，
·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1或2，
·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-杂芳基，v＝1、2或3，w＝1或2，和
·(CH2)x-SO2-C1-6-烷基，x＝1；
R7或R8各自独立地选自
·H，和
·C1-6-烷基；
其中单独使用或与其他基团组合使用的“芳基”是指单价芳族碳环的单-、二-或三环环系，其包含6至19个碳环原子；
单独使用或与其他基团组合使用的“杂芳基"是指含有最多两个环的取代的或未取代的芳族杂环环系，其中至少一个环包含1、2或3个杂原子，其余环原子为碳；且
单独使用或与其他基团组合使用的“杂环”是指取代的或未取代的单价饱和或部分不饱和的单-或二环的非芳族烃系，其具有3至9个环原子(C3-9-杂环)，包括1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。
3.权利要求1-2中任一项的式I的化合物或其药用盐，其中
W选自
·H，和
·C1-6-烷基，
或者，W连同与其连接的氮以及Y连同与其连接的碳可形成C3-9-杂环；
X为H或C1-6-烷基；
Y为C1-6-烷基
Z选自
·C1-6-烷基，其取代有芳基，
·芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、OCD3、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COO-C1-6-烷基、COOH或CON(H、C1-6-烷基)，和
·杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COOR9、CONR6R7或氧代，
R1、R2和R3为H，
R4选自
·H，和
·C1-6-烷基；
R5选自
·C(O)R6，
且R5任选可与Z连接形成环状基团；
R6选自
·C1-6-烷基，其任选取代有氨基、硝基或C1-6-烷氧基，
·(CH2)i-芳基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)或任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0、1或1且j＝0或1，
·(CH2)k-杂环，其任选取代有C1-6-烷基，k＝0、1或2，
·(CH2)l-杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基或卤素，l＝0或2，
·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1或2，n＝1、2或3，
·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0、1或2，
·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1或2，q＝1、2或3，r＝1、2或3，
·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝1、2或3，
·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝1、2、3或4，
·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1或2，
·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-杂芳基，v＝1、2或3，w＝1或2，和·(CH2)x-SO2-C1-6-烷基，x＝1，
R7或R8各自独立地选自
·H，和
·C1-6-烷基。
4.权利要求1-2中任一项的式I的化合物或其药用盐，其中
W选自
·H，和
·C1-6-烷基，
或者，W连同与其连接的氮以及Y连同与其连接的碳可形成C3-9-杂环；
X为H或C1-6-烷基；
Y为C1-6-烷基；
Z选自
·C1-6-烷基，其取代有萘基，
·萘基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、OCD3、卤代-C1-6-烷氧基、卤素、COO-C1-6-烷基、COOH或CON(H、C1-6-烷基)，和
·杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、卤素或氧代，
R1、R2和R3为H，
R4选自
·H，和
·C1-6-烷基；
R5选自
·C(O)R6，
且R5任选可与Z连接形成环状基团；
R6选自
·C1-6-烷基，其任选取代有氨基、硝基、C1-6-烷氧基或COOH，
·(CH2)i-芳基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)或任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0或1，j＝1，·(CH2)k-杂环，其任选取代有C1-6-烷基，k＝0或1，
·(CH2)l-杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基或卤素，l＝0或1，
·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1，n＝2，
·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0或1，
·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1，q＝2，r＝2，
·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝3，
·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝4，
·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1，
·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-杂芳基，v＝2或3，w＝1，和
·(CH2)x-SO2-C1-6-烷基，x＝1；
R7或R8各自独立地选自
·H，和
·C1-6-烷基。
5.权利要求1-2中任一项的式I的化合物，其中X为H或CH3。
6.权利要求1-2中任一项的式I的化合物，其中W为H、CH3或–CH2-CH3。
7.权利要求1-2中任一项的式I的化合物，其中Y为CH3或–CH2-CH3.
8.权利要求1-2中任一项的式I的化合物，其中R4为H或CH3。
9.权利要求1-2中任一项的式I的化合物，其中R6为
·C1-6-烷基，其任选取代有氨基、硝基和C1-6-烷氧基，
·(CH2)i-芳基，其任选取代有氨基、氰基、硝基、卤素、SO2-C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C(O)-NH2、C(O)-NH(CH2)j-C3-7-环烷基、N(H、C(O)-C1-6-烷基)、任选取代有卤素和羟基的C1-6-烷基，i＝0或1，j＝1，
·(CH2)k-杂环，其任选取代有C1-6-烷基，k＝0或1，
·(CH2)l-杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、卤素，l＝0或1，
·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1，n＝2，
·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0或1，
·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1，q＝2，r＝2，
·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝3，
·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝4，
·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1，
·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-杂芳基，v＝2、3，w＝1，和
·(CH2)x-SO2-C1-6-烷基，x＝1。
10.权利要求1-2中任一项的式I的化合物，其中R6为
·(CH2)m-O-(CH2)n-O-C1-6-烷基，m＝1，n＝2，
·(CH2)o-(C＝O)-NR7R8，o＝0或1，
·(CH2)p-O-(CH2)q-O-(CH2)r-O-C1-6-烷基，p＝1，q＝2，r＝2，
·(CH2)s-(C＝O)-C1-6-烷基，s＝3，
·(CH2)t-(C＝O)-O-C1-6-烷基，t＝4，
·(CH2)u-C3-7-环烷基，u＝1，和
·(CH2)v-NH-(C＝O)-O-(CH2)w-杂芳基，v＝2、3，w＝1。
11.权利要求1-2中任一项的式I的化合物，其中R6为-(CH2)2COOH、-(CH2)2-NH2、-(CH2)2-OCH3、-(CH2)3-CO-CH3、-(CH2)3COOH、-(CH2)3-NH2、-(CH2)3-NO2、-(CH2)4-COO-CH3、-(CH2)4-COOH、-(CH2)4-NH2、1H-吡唑基-CH3、1H-吡唑基-CH3、3-甲基-丁基-、4-甲基-哌嗪-1-基、金刚烷基、-CH2-1H-四唑基、-CH2-金刚烷基、-CH2-C(O)-NH2、-CH2-环己基、-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3、-CH2-O-(CH2)2-O-CH3、-CH2-Ph、-CH2-Ph-CH2OH、-CH2-Ph-CO-CH3、-CH2-Ph-CO-NH2、-CH2-吡啶基、-CH2-SO2-CH3、-CH2-四氢-吡喃基、CH3、-呋喃基-CH3、H、异噁唑基、N(H,CH3)、-Ph、-Ph-(OCH3)3、-Ph-C(H,OH)-CF3、-Ph-C(H,OH)-CH3、-Ph-C(OH)2-CF3、-Ph-CF3、-Ph-CH2OH、-Ph-CH3、-Ph-Cl、-Ph-CN、-Ph-CNO2、-Ph-CO-(CH3)3、-Ph-CO-CH3、-Ph-CO-NH2、-Ph-CO-NH-CH2-环己基、-Ph-CO-NO2、-Ph-CO-OCH3、-Ph-COOH、-Ph-氰基、-Ph-F、-Ph-NH2、-Ph-NH-CO-CH3、-Ph-NH-CO-O-CH2-9H-芴基、-Ph-OCH3、-Ph-SO2CH3、吡嗪基、吡啶基、吡啶基、吡啶基或四氢-2H-吡喃基。
12.权利要求1-2中任一项的式I的化合物，其中Z为
·C1-6-烷基，其取代有萘基，
·萘基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、OCD3、卤代-C1-6-烷氧基、COO-C1-6-烷基、COOH和CON(H、C1-6-烷基)，和
·杂芳基，其任选取代有C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷氧基、卤素和氧代。
13.权利要求1-2中任一项的式I的化合物，其中Z为萘基，其任选取代有C1-6-烷基、卤素和C1-6-烷氧基。
14.权利要求1-2中任一项的式I的化合物，选自：
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯基乙酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(2-氨基甲酰基-乙酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-1(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基}-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺二盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
6-((S)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-6-氧代己酸甲酯盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-环己基乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(2,2-二甲基-丙酰基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(3-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-[2-(4-乙酰基-苯基)-乙酰基]-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(2-金刚烷-1-基-乙酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
5-[[(3S)-1-[3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-基]甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-乙酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-5-氧代-戊酸盐酸盐，
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-4-氧代-丁酸盐酸盐，
(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羧酸甲基酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-苄基-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-苄基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-1-苯乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-(1-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐，
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐，
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酰胺盐酸盐，
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-N-环己基甲基-苯甲酰胺盐酸盐，
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(金刚烷-1-羰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[[b][1,4]二氮杂-3-基]-酰胺盐酸盐，
(R)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-二甲基氨基-丙酰胺，
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-氨基-丙酰胺，
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐，
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸羟基酰胺三氟乙酸盐，
6-甲氧基-5-[(S)-3((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
6-甲氧基-5-[(S)-3((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-萘-2-羧酸盐酸盐，
5-[(S)-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酰基]-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐，
5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐，
5-[(S)-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酰基]-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
5-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
5-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐，
6-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-6-氧代-己酸盐酸盐，
5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐，
5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-氨基-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-(甲基氨基)-N-((S)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(R)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
4-(((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉1-氧化物盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
4-((S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基)苯甲酸甲酯盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-氰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-甲基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(异噁唑-5-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(吡嗪-2-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-2-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-烟酰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-苯甲酰基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(2-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-苯甲酰基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(5-甲基呋喃-2-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-{(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺，
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐，
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺，
(S)-N-[(S)-5-(2-环己基-乙酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺，
(S)-N-[(S)-5-(3-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺，
(S)-N-[(S)-5-(4-氟-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺，
(S)-N-[(S)-5-(3-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺，
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐，
3-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酰胺盐酸盐，
(S)-N-[(S)-5-(2-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺，
(S)-N-[(S)-5-(4-羟基甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-((3S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-(1-羟基乙基)苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(2S)-N-((3S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-(1-羟基乙基)苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(2S)-N-[(3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-5-[2-(萘-1-基氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-4-氧代-5-[2-氧代-2-(1,3-噻唑-2-基氨基)乙基]-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-5-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐，
(2S)-N-(1-甲基-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2,4-二氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁酰胺，
(2S)-N-[(3S)-1-[3-(1-羟基乙基)苯甲酰基]-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-[3-(1-羟基乙基)苯甲酰基]-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-7-氯-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-7-氯-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氯-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氯-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氯-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氯-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-7-氯-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-7-氯-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氯-5-(4-氰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氯-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-(1H-吲唑-5-羰基)-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-7-氰基-5-(4-氰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-(1H-吲哚-5-羰基)-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(2S)-N-[(3S)-1-(1H-吲哚-4-羰基)-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(2S)-N-[(3S)-1-(1H-吲唑-4-羰基)-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(2S)-N-[(3S)-1-[2-[(1S)-1-羟基乙基]苯甲酰基]-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；
(2S)-N-[(3S)-1-[2-[(1R)-1-羟基乙基]苯甲酰基]-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-(1H-吲哚-6-羰基)-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(2S)-N-[(3S)-1-[2-[(1S)-1-羟基乙基]苯甲酰基]-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；
(2S)-N-[(3S)-1-[2-[(1R)-1-羟基乙基]苯甲酰基]-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丁酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丁酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-(1H-吲唑-6-羰基)-5-[(2-甲基萘-1-基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-7-氰基-1-[[1-(2-氰基苯基)吲唑-3-基]甲基]-5-(2-甲基磺酰基乙酰基)-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐，
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-8-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-8-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-8-氰基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-异烟酰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐，
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-8-氰基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((5-氰基-2-环丙基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(2S)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯甲酰基)-5-[[2-(2-氟乙氧基)萘-1-基]甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-5-异烟酰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((5-氰基-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-5-异烟酰基-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-5-(3-(甲基磺酰基)丙酰基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-((5-氰基-2-环丙基萘-1-基)甲基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺，
(S)-N-((2S,3S)-1-乙酰基-5-(2-(2,6-二氟苯基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
(S)-N-((2S,3S)-1-乙酰基-2-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐，
环状-5-[(S)-5-(3-氨基-乙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺，
环状-5-[(S)-5-(3-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酰胺盐酸盐，和
(2S)-N-((2S,3S)-1-乙酰基-5-(2-(2,6-二氟苯基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐。
15.权利要求1-2中任一项的式I的化合物，选自：
(R)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(R)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-(甲基氨基)-N-((S)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-氨基-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-5-苯基乙酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺二盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(3,4,5-三甲氧基-苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-(1-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-1-苯乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-丙酰胺盐酸盐,
(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-1(2-甲基-萘-1-基甲基)-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-丙酰胺盐酸盐,
(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羧酸甲基酰胺盐酸盐,
(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[[b][1,4]二氮杂-3-基]-酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(吡啶-3-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(吡嗪-2-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(2-(吡啶-2-基)乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(异噁唑-5-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(2-环己基乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-甲基苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(5-甲基呋喃-2-羰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-烟酰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-2-氧代-1-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-1-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-氨基丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-氨基苯甲酰基)-1-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-(4-氰基苯甲酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺,
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-乙酰基-1-萘-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-((S)-5-苯甲酰基-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-苄基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-甲基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-(d3-甲氧基)-萘-1-基甲基)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-(吡啶-2-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(2-氟-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b[1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-硝基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-1-苄基-5-(3-甲基-丁酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(2-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(2-金刚烷-1-基-乙酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,(S)-N-[(S)-5-(2-氨基甲酰基-乙酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(2-环己基-乙酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(3-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(3-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(3-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(2-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-二甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-氟-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-[(S)-5-(4-羟基甲基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-(金刚烷-1-羰基)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-[2-(4-乙酰基-苯基)-乙酰基]-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基}-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-乙酰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-[(S)-5-苯甲酰基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-5-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺三氟乙酸盐,
(S)-N-{(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-[4-(2,2-二甲基-丙酰基)-苯甲酰基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐,
3-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酰胺盐酸盐,
4-(((S)-5-(4-乙酰基苯甲酰基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉1-氧化物盐酸盐,
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-4-氧代-丁酸盐酸盐,
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐,
4-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸甲酯盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酸盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-苯甲酰胺盐酸盐,
4-[(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基]-N-环己基甲基-苯甲酰胺盐酸盐,
5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-5-氧代-戊酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(3-氨基-丙酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸羟基酰胺三氟乙酸盐,
5-[(S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-氨基-苯甲酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(4-氨基-丁酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-(5-氨基-戊酰基)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸盐酸盐,
5-[(S)-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-苯甲酰基]-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
5-[(S)-5-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酰基]-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
6-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-(2-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基]-6-氧代-己酸盐酸盐,
6-甲氧基-5-[(S)-3((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-萘-2-羧酸甲酯盐酸盐,
6-甲氧基-5-[(S)-3((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-5-(5-氧代-己酰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基]-萘-2-羧酸盐酸盐,
4-((S)-5-(苯并[d]异噁唑-3-基甲基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基)苯甲酸甲酯盐酸盐,
5-(((S)-5-(3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)甲基)-6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯盐酸盐，和
6-((S)-3-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-6-氧代己酸甲酯盐酸盐。
16.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐，以及药用载体或赋形剂。
17.权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗性和/或预防性治疗癌症的药物中的用途。
18.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于治疗或缓解癌症的药物中的用途。
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