CN104470940B - 2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂*及其治疗癌症的用途 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如本文所述，以及使用所述化合物治疗癌症的方法。

Description

2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂䓬及其治疗 癌症的用途
技术领域
本发明涉及支链的二氮杂酮类化合物，其作为SMAC蛋白结合细胞凋亡蛋白的抑制物(IAP)的抑制剂，和/或活化的半胱天冬蛋白酶蛋白结合IAP的抑制剂。这些分子可用于改善、治疗或控制癌症，尤其是实体瘤。
这些化合物结合IAP蛋白(包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3区域，导致半胱天冬蛋白酶级联反应的激活或再激活，由此，这些化合物可用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
背景技术
癌症是一种由于细胞生长失控导致肿瘤局部扩张并有可能导致向远端转移的疾病。癌细胞生长的一个机制是通过避免细胞凋亡或程序性细胞死亡。细胞凋亡途径的改变已经与癌症细胞耐受标准治疗(例如，化疗或辐射)联系起来，并且与癌症的发病率和进展联系起来。参见，例如，E.Dean等人，“X-linked inhibitor of apoptosis protein as atherapeutic target，”Expert Opin.Ther.Targets(2007)11(11)：1459-1471。
凋亡性细胞死亡的两个基本途径是内源性途径和外源性途径。所述内源性凋亡途径可通过多种机制启动，包括细胞应激和药物-诱导的DNA损伤。所述外源性途径可由趋化因子激活死亡受体(death receptors)开启。任一途径的启动均导致被称作半胱天冬蛋白酶的蛋白酶家族的激活。一旦所述半胱天冬蛋白酶被激活，其可切割各种底物，从而产生级联反应事件，其导致效应半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最终导致细胞死亡。该IAP蛋白家族可结合至半胱天冬蛋白酶并抑制其活性，因此抑制了细胞凋亡。参见，例如，Dean，同上1460页。
IAP可以包括最多三个相同结构域，称为杆状病毒的IAP重复(baculoviral IAPrepeat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以结合并抑制活化的半胱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域结合并抑制半胱天冬蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac(也称为DIABLO)可 以阻断IAP的BIR2和BIR3域与活化的半胱天冬蛋白酶竞争，导致活化的半胱天冬蛋白酶从IAP释放并完成凋亡程序。参见，例如，S.Wang，“Designof Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists，”Current Topics inMicrobiology andImmunology 348，DOI 10.1007/82_2010_111，89-113页。
已经报道肽和小分子结合XIAP和cIAP的BIR3区域，模拟Smac蛋白的作用，并释放活化的半胱天冬蛋白酶。参见，例如，Dean，同上；和M.Gyrd-Hanse等人，“IAPs：Fromcaspase inhibitors to modulators of NF-κB，inflammation and cancer，”NatureReview/Cancer，August 2010，Vol10：561-574。
发明概述
本发明的一个方面是式I化合物
或其药学上可接受的盐，其中W、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如本申请所述。
本发明还涉及药物组合物，其包含一个或多个本发明化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及改善、控制或治疗哺乳动物(尤其是人)的癌症的方法，所述癌症具体包括实体瘤，例如肺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、骨癌和前列腺癌，所述方法包括给药所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
定义
除非另外提及，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属 技术领域的一般技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，以下术语应具有以下定义。
“烷基”是指具有1至12个碳原子的一价的直链或支链饱和烃基。在具体实施方式中，烷基具有1至6个碳原子，且在更具体的实施方式中具有1至4个碳原子。如本文所用，“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基基团。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基(也称作正丁基)、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。所述烷基可任选富集氘，例如，-CD3、-CD2CD3等。
“芳基”是指一价芳香碳环的单、双或三环系统，其包含6至19个碳环原子。芳基部分的实例包括，但不限于，苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、蒽基、四唑基和芴基。
“氰基”是指-CN(-C≡N)。
“环烷基”是指取代或未取代的稳定一价饱和单环、双环或三环系统，所述环系统由3至10个环碳原子组成。在具体实施方式中，环烷基表示具有3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。具体的环烷基是单环环烷基。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环是指由两个饱和碳环组成，所述碳环共同具有一个或多个碳原子。双环环烷基的实例为双环[2.2.1]庚基，或双环[2.2.2]辛基。三环是指由三个饱和碳环组成，所述碳环共同具有两个或多个碳原子。三环环烷基的实例包括金刚烷。
当涉及两个或多个环，例如与环烷基稠合的芳基时，“稠合”是指所述环共同具有至少两个原子。与环烷基稠合的芳基的实例是四氢萘基。与杂环稠合的芳基的实例是苯并吡喃基(或色烯基(chromenyl))。
“卤素”或“卤”是指选自F、Cl、Br或I的原子。在具体实施方式中，卤素是指F和Cl。
“杂原子”是指选自N、O或S的原子。
“杂芳基″是指取代或未取代的芳香杂环系统，其含有最多两个环，其中至少一个环包含1、2或3个杂原子，其余的环原子为碳。杂芳基的实例包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、吡唑基、苯并[d]异唑基、2-氧代-2H-色烯-4-基、苯并[d]异唑基、苯并[b]噻吩基、萘啶基(naphthyrydinyl)和噌啉基。
在杂芳基为双环的情况下，应理解，一个环可为芳基，而另一个为杂芳基，且两个环可独立地为取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环的”或“杂环”是指具有3至9个环原子的取代或未取代的一价饱和或部分不饱和的单或双环的非芳香烃系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为碳。在具体实施方式中，杂环烷基为具有4至7个环原子的一价饱和单环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。单环饱和杂环烷基的实例为氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基(oxazepanyl)。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢唑基、二氢二唑基、二氢三唑基、四氢吡啶基、四氢三嗪基或二氢吡喃基。
在杂环为双环的情况下，应理解，一个环可为杂环而另一个为环烷基，且其中的一个或二者可独立地被取代。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。
“IC50”是指抑制50％所测定的具体活性所需要的具体化合物的浓度。IC50可以被测量，尤其是如随后实施例55中所述。
“氧代基团”或(“Oxy”)是指＝O。
“药学上可接受的”例如药学上可接受的载体、赋形剂等是指药理学上可接受的且对给予了具体化合物的受试者而言基本上是无毒的。
“药学上可接受的盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留了本发明化合物的生物有效性和性质，且所述盐从合适的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，和衍生自有机酸的盐，所述有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等。碱加成盐的实例包括衍生自氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化季铵(例如氢氧化四甲铵)的盐。为了得到化合物 提高的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，将药用化合物(即药物)化学修饰成盐是药物化学家熟知的技术。参见，例如，Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(1995)第456-457页。
如在取代的烷基、芳基或杂芳基中的“取代的”是指取代基(即替代一个氢原子)可出现在一个或多个位置且，除非另外提及，否则在各取代位点的取代基独立地选自指定的选项。并且，当限定取代基时，“和”包括“或”。因此，“被甲基和Cl取代的芳基”是指所述芳基可被甲基或Cl取代，或被甲基和Cl取代。术语“任选取代的”是指以下事实：化学基团(具有一个或多个氢原子)的一个或多个氢原子氢原子可以，但不必须，被另一取代基取代。
本文所述的定义不考虑所讨论的术语是单独出现的或是组合出现的。可理解本文所述定义可拼接以形成化学上相关的组合，例如“杂环烷基芳基”，“卤代烷基杂芳基”，“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。该组合的最后一部分是结合分子其余部分的基团。该组合的其它部分以与文字顺序相反的顺序连接至该结合基团，例如芳基烷基杂环烷基组合指的是杂环烷基基团，其被烷基取代，所述烷基被芳基取代。
如本文所用，如果结构式或基团出现取代基缺失，也就是说该化合价显示不完全，则推测该缺失的取代基为H。
在本文所示的结构式中，虚线键(a)表示该取代基位于纸平面下方，而楔形键(b)表示该取代基位于纸平面上方。
在一个实施方式中，本发明涉及式I化合物
其中
W选自H和低级烷基，其可任选地被1-3个氘原子取代；
Y为低级烷基，其任选地被OR6取代，
R1、R2和R3相同或不同，且各自独立地选自H和氰基；
R4为低级烷基；
R5选自以下基团
a)低级烷基，其可任选地被SO2R6和OR6取代，
b)杂环基，和
c)芳基，其可任选地被C(O)R7、卤素和氰基取代；
Z选自以下基团
a)芳基，其可任选地被低级烷基、OR6、卤素和可任选地被卤素取代的芳基取代，
b)杂芳基，其可任选地被低级烷基、环烷基、OR6、卤素、氧代基团和可任选地被氰基取代的芳基取代，和
c)与杂环基稠合的芳基，其中所述芳基可任选地被OR6和卤素取代，而该杂环基可任选地被氧代基团取代，和
d)杂环基；
R6选自H和低级烷基，所述烷基可任选地被卤素和氘取代；和
R7为低级烷基；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明涉及式I化合物
其中
W选自H和C1-6-烷基，其可任选地被1-3个氘原子取代；
Y为C1-6-烷基，其任选地被OR6取代，
R1、R2和R3相同或不同，且各自独立地选自H和氰基；
R4为C1-6-烷基；
R5选自以下基团
a)C1-6-烷基，其可任选地被SO2R6和OR6取代，
b)杂环基，和
c)芳基，其可任选地被C(O)R7、卤素和氰基取代；
Z选自以下基团
a)芳基，其可任选地被C1-6-烷基、OR6、卤素和可任选地被卤素取代的芳基取代，
b)杂芳基，其可任选地被C1-6-烷基、C3-10-环烷基、OR6、卤素、氧代基团和可任选地被氰基取代的芳基取代，和
c)与杂环基稠合的芳基，其中所述芳基可任选地被OR6和卤素取代，而该杂环基可任选地被氧代基团取代，和
d)杂环基；
R6选自H，和C1-6-烷基，所述烷基可任选地被卤素和氘取代；和
R7为C1-6-烷基；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中
W为甲基或乙基；
Y为甲基或乙基；
R1、R2和R3中的一个为氰基和其它两个为H，或者R1、R2和R3全部为H；
R4为甲基；
R5选自以下基团
a)CH3-C(O)-苯基-，
b)CH3-O-(CH2)2-，
c)CH3-O-CH2-，
d)CH3-SO2-CH2-，
e)CN-苯基-，
f)甲基，和
g)四氢-2H-吡喃-4-基；
Z选自以下基团
a)苯并[d]异唑基，其任选被Br取代；
b)萘基，其任选被一个或两个选自Br、甲氧基、CHF2-O-和甲基的取代基取代；
c)苯基，其任选被一个或两个选自Br、Cl、甲氧基、苯基和氟苯基的取代基取代；
d)喹啉基，其任选被一个或两个选自Cl、环丙基、甲氧基、甲基的取代基取代；
e)氧代-2H-色烯基，其任选被一个或两个选自Cl和甲氧基的取代基取代；
f)1H-吲唑-3-基，其任选地被一个氰基-苯基取代；
g)1H-吲唑基，其任选地被一个甲基取代；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中
W为甲基；
Y为甲基；
R1、R2和R3是H；
R4为甲基；
R5选自以下基团
a)CH3-C(O)-苯基-，
b)CH3-O-(CH2)2-，
c)CH3-O-CH2-，
d)CH3-SO2-CH2-，
e)CN-苯基-，
f)甲基，和
g)四氢-2H-吡喃-4-基；
Z选自以下基团
a)苯并[d]异唑基，其任选被Br取代；
b)萘基，其任选被一个或两个选自Br、甲氧基、CHF2-O-和甲基的取代基取代；
c)苯基，其任选被一个或两个选自Br、Cl、甲氧基、苯基和氟苯基的取代基取代；
d)喹啉基，其任选被一个或两个选自Cl、环丙基、甲氧基、甲基的取代基取代；
e)氧代-2H-色烯基，其任选被一个或两个选自Cl和甲氧基的取
代基取代；
f)1H-吲唑-3-基，其任选地被一个氰基-苯基取代；
g)1H-吲唑基，其任选地被一个甲基取代；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中
W为甲基；
Y为甲基；
R1，R2和R3是H；
R4为甲基；
R5选自以下基团
a)CH3-C(O)-苯基-，
b)CH3-O-(CH2)2-，
c)CH3-O-CH2-，
d)CH3-SO2-CH2-，
e)CN-苯基-，
f)甲基，和
g)四氢-2H-吡喃-4-基；
Z为萘基，其任选被一个或两个选自Br、甲氧基、CHF2-O-和甲基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W为C1-6-烷基。在具体的实施方式中，W为甲基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为C1-6-烷基。在具体的实施方式中，Y为甲基或乙基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3为H。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H且R2或R3中的一个为氰基，另一个为H。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中 R5为可任选被SO2R6或OR6取代的C1-6-烷基。在具体的实施方式中，在上文所述的基团中，R6为甲基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为杂环基。在具体的实施方式中，R5为四氢吡喃。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为芳基，该芳基可任选地被C(O)R7、卤素和氰基取代。在具体的实施方式中，R5为苯基，该苯基可任选被C(O)CH3和氰基取代。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为芳基，其可按如上所述进行取代。在具体的实施方式中，Z为苯基，其可任选地被OCH3、卤素和可被卤素取代的苯基取代。在另一实施方式中，Z为萘基，其可任选地被OCH3、卤素、CH3和OCHF2取代。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为杂芳基，其可任选地按如上所述进行取代。在具体实施方式中，Z选自喹啉基、吲唑基、色烯基和苯并异唑基(bensoisoxazolyl)，其各自可任选地按如上定义进行取代。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为与杂环基稠合的芳基，其中所述芳基和杂环基可按如上所述进行取代。在具体的实施方式中，Z为色烯基(或苯并吡喃基)。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为甲基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为甲基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为芳基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为C1-6-烷基，其可任选地被OCH3或SO2CH3取代。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，其中W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为杂环基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中 W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为C1-6-烷基，其可任选地被SO2CH3或OCH3取代，且Z为芳基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为C1-6-烷基，其可任选地被SO2CH3或OCH3取代，且Z为杂芳基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为杂环基和Z为芳基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为芳基和Z为芳基或杂芳基。
本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为C1-6-烷基，其可任选地按如上所述进行取代且Z为与杂环基稠合的芳基。
本发明化合物(其中R5为C1-6-烷基，其可任选地其可任选地按如上所述进行取代)包括：
(S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例10)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例11)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例12)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例13)；
(S)-N-((2S，3S)-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基)甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺 盐酸盐(实施例14)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((2-氯-3-甲基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例15)；
(S)-N-((2S，3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-5-(喹啉-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例16)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例17)；
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例18)；
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例19)；
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基)甲基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐(实施例20)；
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例21)；
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例22)；
(S)-N-((2S，3S)-5-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例25)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例26)；
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例27)；
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例28)；
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐(实施例29)；
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丁酰胺盐酸盐(实施例30)；
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例31)；
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例32)；
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐(实施例33)；
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-1-(5-溴-2-甲氧基苄基)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例36)；
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((4-甲氧基联苯-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例37)；
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2′-氟-4-甲氧基联苯-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例38)；
(S)-N-((3S，4S)-1-(苯并[d]异唑-3-基甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰 胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例39)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((7-氯-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例40)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴苯并[d]异唑-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例41)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例42)；
(S)-N-((3S，4S)-1-(5-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例43)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例44)；
(S)-N-((2S，3S)-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例45)；
(S)-N-((2S，3S)-2-甲基-5-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例46)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例47)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((3-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例48)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例49)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例50)；
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例51)；
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例52)；和
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例53)；
或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
本发明化合物(其中R5为芳基，其可按如上所述进行取代)包括：
(S)-N-((2S，3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-5-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例1)；
(S)-N-((2S，3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例2)；
(S)-N-((2S，3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-5-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例3)；
(S)-N-((2S，3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-5-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐(实施例4)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例5)；和
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-5-(4-氰基苯甲酰基)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲 基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例6)；
或上述任一化合物的药学上可接受的盐。
本发明化合物(其中R5为杂环基)包括：
(S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例7)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例8)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例9)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例23)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例24)；
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例34)；
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐(实施例35)；和
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例54)
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方式涉及以下化合物：
(S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙 酰胺盐酸盐(实施例10)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例11)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例13)；
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例27)；
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例31)；
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例32)；
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐(实施例33)；
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例34)；
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐(实施例35)；
(S)-N-((3S，4S)-1-(苯并[d]异唑-3-基甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例39)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例42)；
(S)-N-((3S，4S)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例44)；
(S)-N-((2S，3S)-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例45)；
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(实施例51)；和
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(实施例54)；
或上述化合物的药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本文所述任意化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方式中，本发明涉及本文所述的用作治疗活性物质的化合物。
在一个实施方式中，本发明涉及本文所述的用于治疗性和/或预防性地治疗癌症的化合物。
在一个实施方式中，本发明涉及本文所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗性和/或预防性地治疗癌症的药物中的用途。
在一个实施方式中，本发明涉及治疗或改善癌症的方法，其包括向有此治疗需要的受试者给药治疗有效量的本文所述化合物。
式I化合物及其盐具有至少一个不对称碳原子，因此其可以不同立体异构体的混合物形式存在。各种异构体可通过已知的分离方法进行分离，例如，色谱法。
本文所公开且上式I所涵盖的化合物可显示出互变异构或结构异构。本发明旨在涵盖这些混合物的任意互变异构或结构异构形式，或该形式的混合物，且不局限于上式中所描绘的任一互变异构或结构异构形式。
剂量
优选地，本发明化合物结合至IAP的BIR区域，以阻止该IAP结合其它蛋白。Bir结合蛋白的实例包括，但不限于，半胱天冬蛋白酶3、半胱天冬蛋白酶7、半胱天冬蛋白酶9、Smac等。IAP的实例包括，但不限于，XIAP、cIAP1、cIAP2或NAIP。在一个方面，本发明化合物结合XIAP、cIAP1和/或cIAP2的BIR2和/或BIR3区域。在另一方面，本发明化合物结合XIAP、cIAP1和/或cIAP2的BIR2区域。
本发明化合物用于诱导细胞凋亡或使细胞(尤其是癌细胞)对凋亡信号敏感。可通过例如，辐射治疗或抗瘤化疗诱导癌细胞中的凋亡信号。或者，通过死亡受体激动剂激活死亡受体，从而诱导癌细胞中的凋亡信号。死亡受体激动剂可以是天然存在的，例如，肿瘤坏死因子α(TNF-α)，或为非天然存在的，例如，合成的抗体，如DR4或DR5抗体。
因此，本发明化合物用于改善、控制或治疗细胞增殖障碍，例如，尤其是，肿瘤疾病。预期这些化合物以及含有所述化合物的制剂用于治疗或控制血癌(例如，急性髓细胞性白血病)或实体瘤(例如，乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌)。
“治疗有效量”或“有效量”的本发明化合物是指化合物的量有效地预防、减轻或改善疾病症状或延长接受治疗的患者的存活时间。治疗有效量的确定是本领域的已知技术。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可在较宽的限制范围内改变，并可通过本领域已知的方法进行测定。该剂量根据处于各特定情况下的个体所需进行调整，包括所给与的具体化合物、给药途径、所治疗的病症以及所治疗的患者。通常，在向体重大约70Kg的成年人口服或胃肠外给药的情况下，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的每日给药剂量应当合适，尽管可超过指定的上限。每日剂量可以单次剂量或多次剂量进行给药，或者对于胃肠外给药，每日剂量可以一或多次推注或连续输注进行给药。
用于本发明实践的药物制剂，即，包含本发明化合物的药物制剂可通过内部，例如口服(例如片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragées)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式)、经鼻(例如鼻腔喷雾的形式)或直肠(例如栓剂形式)进行给药。但是，也可以通过胃肠外给药，例如肌内或静脉内(例如注射溶液的形式)。此外，可进行局部给药(例如软膏剂、乳膏剂或油的形式)。
组合物/制剂
在替代的实施方式中，本发明包括药物组合物，其包含至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂和/或载体。
这些药物组合物可适用于口服、经鼻、局部(包括口腔和舍下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药。所述制剂可方便地以单位剂量形式存在并可通过药学领域中公知的任何方法进行制备。可与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量根据所治疗的宿主以及具体的给药方式进行改变。可与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常是式I化合物产生治疗效果的量。通常，以百分数计，活性成分的量的范围在约1％至约99％的，优选约5％至约70％，最优选地约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：将本发明化合物与载体，以及任选地一个或多个辅助成分组合。通常，所述制剂可通过如下进行制备：均匀且紧密地将本发明化合物与液体载体或细碎的固体载体或者两者组合，然后如果有必要，将产品成形。
式I化合物及其药学上可接受的盐和酯可用药学上惰性的、无机或有机佐剂处理以制备片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如，可使用乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、维晶纤维素、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的佐剂。
软明胶胶囊的合适佐剂例如，植物油、蜡类、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。用于制备溶液和糖浆的合适佐剂，例如H2O、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。注射溶液的合适的佐剂例如，H2O、醇、多元醇、甘油、植物油等。栓剂的合适佐剂例如，天然或硬化油、蜡类、脂肪、半固体或液体多元醇等。局部制剂的合适佐剂为甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
此外，所述药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它治疗性物质。
本发明化合物(通式I化合物)可使用下面反应式1所列的总反应式进行制备。
反应式1
可将通式2的被适当保护的2-氨基-3-氨基丙酸(其中PG2是任选的羧酸保护基团)与通式3的取代或未取代的1-氟-2-硝基苯用碱进行反应，得到通式4化合物。可将通式4化合物在还原条件下进行反应，得到通式5化合物。该还原方法可包括催化氢化和化学还原。可将通式5化合物中任选的羧酸保护基团PG2脱除以得到通式6化合物。可将通式6化合物置于脱水条件下，得到通式7化合物。将通式7化合物与通式8化合物反应，形成通式9化合物，其中Q为合适的离去基团。可将氨基保护基团PG1脱除，得到通式10化合物。可将通式11的被适当保护的α-氨基酸与通式12化合物偶联。可将 通式12化合物用酰化剂处理，提供通式13化合物。可脱除氨基保护基团PG3，得到通式1化合物。
反应式2
如反应式2所示，可改变该步骤的顺序。
反应式3
当通式2的被适当保护的2-氨基-3-氨基丙酸(其中不存在所述任选的保护基团PG2)是文献中未知的或市售不可得的，那么它可从已知的或市售可得的通式16的2-氨基-3-羟基丙酸合成。通式16化合物的氨基可用合适的保护基团PG1进行保护。可将通式17化合物与合适的试剂反应，提供通式18化合物。可将通式18化合物用叠氮离子源处理，得到通式20化合物。可将通式20化合物在还原条件下进行反应，得到通式21化合物。该还原方法可包括催化氢化和化学还原。本领域技术人员将理解，通式21化合物与不存在任选的保护基团PG2的通式2化合物相同。
本领域一般技术人员基于本公开，将理解执行上述反应和操作的方法，或者执行上述反应和操作的方法可以与实施例类似的方式进行推导。起始材料是市售可得的或可通过与下文实施例中所述的类似的方法制备。
晶型
当本发明化合物为固体时，本领域技术人员应理解，这些化合物及其盐可以不同晶型或多晶型存在，所有这些均涵盖在本发明和具体化学式的范围内。
实施例
本发明化合物可根据已知技术合成。提供以下实施例和文献以帮助理解本发明。但是该实施例并不旨在限制本发明，本发明真正的范围在所附权利要求中提及。实施例最终产物的名称是使用AutoNom 2000Add-in v4.0SP2(ISIS Draw中的功能，Elsevier/MDL)或AutoNom 2000TTv4.01.305(Elsevier/MDL)，或ChemDraw Pro Control 11.0.2(CambridgeSoftCorp.)中可用的功能或电子实验记录本的Struct＝Name功能得到的。
实施例1
(S)-N-[(2S，3S)-1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-5-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
步骤1-A：将(2S，3S)-3-氨基-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸甲酯(6.0g，20.7mmol)(根据WO 2010031750所制备)、1-氟-2-硝基苯(4.37g，31.0mmol)和碳酸氢钠(5.21g，62mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中的混悬液加热至85℃，持续24h。将该反应冷却、真空浓缩，并将残余物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(2x 150ml)萃取。将有机层合并，用水(1x 50mL)、盐水(1x 50mL) 洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶色谱纯化，用5至60％v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-硝基-苯基氨基)-丁酸甲酯(5.71g，78％)。
步骤1-B：向(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-硝基-苯基氨基)-丁酸甲酯(5.71g，16.2mmol)在二烷/水(1∶1，100ml)中的溶液中加入2.5M氢氧化锂水溶液(31ml)并将该反应在室温搅拌2h。将该反应用10％柠檬酸水溶液酸化，用水(60ml)稀释和用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将有机层合并，用水(1x 50mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-硝基-苯基氨基)-丁酸，其可用于后续步骤而无需纯化(5.48g，99％)。
步骤1-C：将含有(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-硝基-苯基氨基)-丁酸(5.8g，17.1mmol)在乙醇(60ml)中的溶液的烧瓶用氮气吹扫，然后加入10％的钯/炭(600mg)。将乙醇溶液上方的气氛换成氢气，并将该反应混合物在大气压下剧烈搅拌30分钟。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，并真空浓缩，得到(2S，3S)-3-(2-氨基-苯基氨基)-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸，其可用于后续步骤而无需进一步纯化(5.29g，100％)。
步骤1-D：向(2S，3S)-3-(2-氨基-苯基氨基)-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸(5.29g，17.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50m1)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.26g，22.2mmol)并将该反应在室温搅拌24h。将该混合物真空浓缩，用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将有机层合并，用干燥硫酸钠、过滤并真空浓缩，得到((2S，3S)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，其可用于后续步骤而无需进一步纯化(4.55g，91％)。
步骤1-E：在0℃，将磷酰氯(0.16ml，1.72mmol)加至((2S，3S)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.72mmol)和4-乙酰基-苯甲酸(0.25g，1.54mmol)在吡啶(15ml)中的溶液中，继续搅拌2h。将该反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2x 60mL)萃取。将有机层合并，用10％柠檬酸水溶液(1x15mL)、水(1x 15mL)和碳酸氢钠的饱和水溶液(1x 15mL)和盐水洗涤。将该有机萃取物用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶色谱纯化，用10至60％v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到[(2S，3S)-1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，60％)。
步骤1-F：在0℃，将乙酰氯(1.0ml，14.1mmol)滴加至[(2S，3S)-1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.03mmol)在甲醇中的溶液中，并将该反应温热至室温并搅拌2h。将该反应真空浓缩，得到(3S，4S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-氨基-4-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐，其可用于后续步骤而无需进一步纯化(0.36g，100％)。
步骤1-G：在0℃，向(3S，4S)-5-(4-乙酰基-苯甲酰基)-3-氨基-4-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐(0.39g，1.03mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的溶液中加入(S)-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酸(0.23g，1.13mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.72mL，4.12mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.43g，1.13mmol)，将该反应搅拌2h。将该反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。将有机层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液(1x 20mL)、水(1x 25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，经硅胶塞过滤并真空浓缩，得到{(S)-1-[(2S，3S)-1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其可用于后续步骤而无需进一步纯化(0.53g，98％)。
步骤1-H：向{(S)-1-[(2S，3S)-1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.115mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入碳酸铯(94mg，0.287mmol)、5-溴-1-氯甲基-2-甲氧基-萘(39.3mg，0.138mmol)和碘化钠(17.2mg，0.115mmol)并将该反应搅拌2h。将该反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。将有机层合并，用盐水(1x 10mL)洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶色谱纯化，用10至70％v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到{(S)-1-[(2S，3S)-1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-5-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(40mg，45％)。
步骤1-I：在0℃，将乙酰氯(0.5ml，7.03mmol)滴加至{(S)-1-[(2S，3S)-1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-5-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(40 mg，0.52mmol)在甲醇中的溶液中并将该反应升温至室温并搅拌2h。将该反应真空浓缩并将残余物用乙醚研磨、过滤并干燥，得到(S)-N-[(2S，3S)-1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-5-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐(30mg，82％)。LR-MS[M+H+]672，673
实施例2
(S)-N-[(2S，3S)-1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
使用上文实施例1中所述的相同的方法进行制备，除了使用6-溴-1-氯甲基-2-甲氧基-萘替代步骤2-H中的5-溴-1-氯甲基-2-甲氧基-萘。LR-MS[M+H+]672，673
实施例3
(S)-N-{(2S，3S)-1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-5-[1-(2-氰基-苯基)-1H-吲唑-3-基甲基]-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
使用上文实施例1中所述的相同的方法进行制备，除了使用2-(3-氯甲基-吲唑-1-基)-苄腈替代步骤3-H中的5-溴-1-氟甲基-2-甲氧基-萘。LR-MS[M+H+]654
实施例4
(S)-N-[(2S，3S)-1-(4-乙酰基-苯甲酰基)-5-(3-环丙基-喹啉-4-基甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺二盐酸盐
使用上文实施例1中所述的相同的方法进行制备，除了使用甲磺酸3-环丙基-喹啉-4-基甲酯替代步骤4-H中的5-溴-1-氯甲基-2-甲氧基-萘。LR-MS[M+H+]604
实施例5
(S)-N-[(3S，4S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-5-(4-氰基-苯甲酰基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
使用实施例2中所述的相同的方法进行制备，除了使用4-氰基-苯甲酸替代步骤5-E中的4-乙酰基-苯甲酸，且步骤5-H在步骤5-F前进行。LR-MS[M+H+]655；656
实施例6
(S)-N-{(3S，4S)-7-氰基-5-(4-氰基-苯甲酰基)-1-[1-(2-氰基-苯基)-1H-吲唑-3-基甲基]-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐
使用上文实施例1中所述的相同的方法进行制备，除了(i)使用3-氟-4-硝基-苄腈替代步骤6-A中的1-氟-2-硝基苯；(ii)使用2-(3-氯甲基-吲唑-1-基)-苄腈替代步骤6-H中的5-溴-1-氯甲基-2-甲氧基-萘，该步骤6-H在步骤6-E前进行；(iii)使用4-氰基-苯甲酸替代步骤6-E中的4-乙酰基-苯甲酸； 和(iv)使用20％v/v三氟乙酸/二氯甲烷替代乙酰氯/甲醇，得到三氟乙酸盐。LR-MS[M+H+]662
实施例7
(S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向0℃的(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(如实施例1中所制备，330mg，1.13mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入吡啶(277μl，3.4mmol)和四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯(185mg，1.25mmol)。在0℃搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌过夜。之后，加入另一部分的四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯(252mg，1.70mmol)并将该反应混合物在室温再搅拌3h。之后，将该反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤以除去干燥剂，并真空浓缩。然后将该粗制材料在Intelliflash 280系统上进行纯化(12g硅胶柱，20-65％乙酸乙酯/己烷)，得到(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(210mg，46％)，其为白色泡沫：LC-MS m/z 426[M+Na]+。
步骤2：将在室温的(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(205mg，0.51mmol)在4M盐酸的二烷溶液(2.5mL)中的溶液搅拌1.5h。之后，将该反应混合物真空浓缩，得到(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(理论产量173mg)，无需纯化 即可使用。
步骤3：向在室温的(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-2(3H)-酮盐酸盐(173mg，509μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2m1)中的溶液中加入Boc-N-甲基-L-丙氨酸(114mg，560μmol)、N，N-二异丙基乙胺(440μl，2.55mmol)和HBTU(212mg，560μmol)。将该反应在室温搅拌2h。之后，将该反应用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，然后将水层用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取，并将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并将该滤液真空浓缩。将该粗制材料在Intelliflash 280系统上进行纯化(4g硅胶柱，Varian牌，20-90％乙酸乙酯/己烷)，得到甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(238mg，96％)：LC-MS m/z 487[M-H]-。
步骤4：向在室温的甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，154μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(500μl)中的溶液中加入6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(53mg，184μmol)、碳酸铯(65mg，200μmol)和碘化钠(30mg，200μmol)。并将该反应在室温搅拌16h。之后，将该反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤，然后将水层用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取并将该有机层合并，然后用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并将该滤液真空浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化(Intelliflash280系统；4g硅胶Super Flash柱，购自Varian，10-65％乙酸乙酯/己烷)，得到(S)-1-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(59mg，52％)，其为黄色油状物：LC-MS m/z 759[M+Na]+。
步骤5：在室温，将(S)-1-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，75μmol)在甲醇(500μl)中的溶液用2M盐酸的乙醚溶液(1.3ml)处理并搅拌3.5h。然后将该反应真空浓缩，溶于水中并置于冻干机中过夜，得到(S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯 并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(43mg，86％)，其为灰白色粉末：LC-MS m/z 637[M+H]+。
实施例8
(S)-N-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(如实施例RK-1，步骤3中所制备的，75mg，154μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(500μl)中的溶液中加入5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(53mg，184μmol)、碳酸铯(65mg，200μmol)和碘化钠(30mg，200μmol)。将该反应在室温搅拌16h。之后，将该反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤，然后将水层用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取，并将有机层合并，然后用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并将该滤液真空浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化(Intelliflash 280系统；4g硅胶SuperFlash柱，购自Varian，10-65％乙酸乙酯/己烷)，得到(S)-1-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(48mg，42％)，其为黄色油状物：LC-MS m/z 759[M+Na]+。
步骤2：在室温，将(S)-1-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，61μmol)在甲醇(500μl)中的溶液用2M盐酸的乙醚溶液(1.3ml)处理并搅拌3.5h。然后将该反应真空浓缩，溶于水中并置于冻干机中过夜，得到(S)-N-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧 基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(36mg，88％)，其为淡黄色粉末：LC-MS m/z 637[M+H]+。
实施例9
(S)-N-((3S，4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(如在实施例RK-1，步骤3中所制备的，75mg，154μmol)在N，N-二-甲基甲酰胺(500μl)中的溶液中加入1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(38mg，184μmol)、碳酸铯(65mg，200μmol)和碘化钠(30mg，200μmol)。将该反应在室温搅拌16h。之后，将该反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤，然后将水层用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取并将有机层合并，然后用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并将该滤液真空浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(53mg，52％)，其为淡黄色泡沫：LC-MS m/z 681[M+Na]+。
步骤2：在室温，将(S)-1-((3S，4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(49mg，74μmol)在甲醇(500μl)中的溶液用2M盐酸的乙醚溶液(1.3ml)处理并搅拌3.5h。然后将该反应真空浓缩，溶于水中并置于冻干机中过夜，得到(S)-N-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘 -1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(34mg，77％)，其为淡黄色粉末：LC-MS m/z 559[M+H]+。
实施例10
(S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的(2S，3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(60.3mg，147μmol)在DMF(366μl)中的溶液中加入6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(50.2mg，176μmol)、碳酸铯(62.1mg，191μmol)和碘化钠(28.6mg，191μmol)。将该反应室温搅拌4h，然后用EtOAc(30mL)稀释，用H2O(30mL)和饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(75mg，78％的产率)，其为白色固体。MS m/z 682/684(MNa)+
步骤2：将在室温的(3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(75mg，114μmol)在4M HCl的1，4-二烷溶液(568μl)的溶液搅拌1.5h，然后浓缩。将该材料溶于DMF(380μl)，并加入Boc-N-甲基-L-丙氨酸(25.5mg，125μmol)、N，N-二异丙基乙胺(78.9μl，456μmol)和HBTU(47.6mg，125μmol)。将该反应在室温搅拌20min，然后用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥， 过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(81mg，95％)，其为白色固体。MS m/z 767/769(M+Na)+
步骤3：向在室温的(S)-1-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，107μmol)在MeOH(107μl)中的溶液中加入2M HCl在Et2O中(429μl)。将该反应在室温搅拌2h，然后浓缩，溶解于H2O中，并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(65.7mg，90％)，其为白色固体。MS m/z 645/647(MH)+。
实施例11
(S)-N-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(46mg，92.6μmol)在DMF(232μl)中的溶液中加入5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(31.7mg，111μmol)、碳酸铯(39.2mg，120μmol)和碘化钠(18.1mg，120μmol)。将该反应在室温搅拌16h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(34.2mg，50％)，其为白色固体。MSm/z 767/769(MNa)+。
步骤2：向在室温的(S)-1-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(33.8mg，45.3μmol)在MeOH(45.3μl)中的溶液中加入2M HCl在Et2O中(181μl)。将该反应在室温搅拌3h，然后浓缩，溶解于H2O中，并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(29.0mg，94％)，其为白色固体。MS m/z 645/647(MH)+。
实施例12
(S)-N-((3S，4S)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
步骤1：向在室温的甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，121μmol)在DMF(302μl)中的溶液中加入4-(溴甲基)-7-甲氧基香豆素(35.8mg，133μmol)、碳酸铯(47.2mg，145μmol)和碘化钠(21.7mg，145μmol)。将该反应在室温搅拌8h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(44.3mg，54％)，其为白色固体。MS m/z 707(MNa)+。
步骤2：向在室温的(S)-1-((3S，4S)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(42.7mg，62.4μmol)在CH2Cl2(249μl)中的溶液中加入TFA(62.4μl)。将该反应在室温搅拌1.5h，然后浓缩，溶解于H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(41.2mg，95％)，其为白色固体。MS m/z 585(MH)+。
实施例13
(S)-N-((3S，4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(141mg，284μmol)在DMF(710μl)中的溶液中加入1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(64.6mg，312μmol)、碳酸铯(111mg，341μmol)和碘化钠(51.1mg，341μmol)。将该反应在室温搅拌16h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(151mg，80％)，其为白色固体。MS m/z 689(MNa)+。
步骤2：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，225μmol)在4M HCl的二烷溶液(1.12ml)中的溶液搅拌2h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(114.5mg，84％)，其为白色固体。MS m/z 567(MH)+。
实施例14
(S)-N-((2S，3S)-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基)甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的(3-甲基喹啉-4-基)甲醇(90mg，520μmol)在CH2Cl2(5.2ml)中的混悬液中滴加三乙胺(145μl，1.04mmol)，之后滴加甲磺酰氯(48.4μl，624μmol)。将该反应在室温搅拌2h，然后用CH2Cl2稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将这个材料与甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(167mg，336μmol)、碳酸铯(142mg，437μmol)和碘化钠(65.5mg，437μmol)在DMF(841μl)中混合。将该反应在室温搅拌3.5天，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基) 甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(142mg，65％)，其为白色固体。MS m/z 652(MH)+。
步骤2：将在室温的甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基)甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，215μmol)在4M HCl的二烷溶液(1.07ml)中的混悬液搅拌2h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((2S，3S)-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基)甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(113.4mg，90％)，其为白色固体。MS m/z 552(MH)+。
实施例15
(S)-N-((3S，4S)-1-((2-氯-3-甲基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的(2-氯-3-甲基喹啉-4-基)甲醇(61mg，294μmol)在CH2Cl2(2.94ml)中的混悬液中滴加三乙胺(81.9μl，588μmol)，然后滴加甲磺酰氯(27.3μl，353μmol)。将该反应在室温搅拌1.5h，然后用CH2Cl2稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该材料与甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，201μmol)、碳酸铯(85.3mg，262μmol)和碘化钠(39.2mg，262μmol)在DMF(503μl)中混合。将该反应在室温搅拌16h，然后用EtOAc稀释，用 H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-1-((2-氯-3-甲基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(62.6mg，45％)，其为白色固体。MS m/z 708(MNa)+。
步骤2：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-1-((2-氯-3-甲基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(61.6mg，89.8μmol)在4M HCl的二烷溶液(449μl)中的混悬液搅拌2h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-1-((2-氯-3-甲基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(44.2mg，79％)，其为白色固体。MS m/z 586(MH)+。
实施例16
(S)-N-((2S，3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-5-(喹啉-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(147mg，296μmol)在DMF(740μl)中的溶液中加入4-(溴甲基)喹啉氢溴酸盐(135mg，444μmol)和碳酸铯(289mg，888μmol)。将该反应在室温搅拌18h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-5-(喹啉-4-基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(57mg，30％)，其为白色固体。MS m/z 638(MH)+。。
步骤2：将在室温的甲基((S)-1-((2S,3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-5-(喹啉-4-基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(56mg，87.8μmol)在4M HCl的二烷溶液(439μl)中的溶液搅拌1h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((2S,3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-5-(喹啉-4-基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(43.2mg，75.2μmol，85.7％的产率)，其为白色固体。MS m/z 538(MH)+。
实施例17
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的(S)-1-((2S,3S)-1-(3-甲氧基丙酰基)-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(46mg，99.5μmol)在DMF(249μl)中的溶液中加入6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(34.1mg，119μmol)、碳酸铯(42.1mg，129μmol)和碘化钠(19.4mg，129μmol)。将该反应在室温搅拌16h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S,4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52.4mg，74％)，其为白色固体。MS m/z 733/735(MNa)+。
步骤2：向在室温的(S)-1-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(51.2mg，71.9μmol)在MeOH(71.9μl)中的溶液中加入2M HCl的Et2O溶液(288μl)。将该反应在室温搅拌3h，然后浓缩，溶解于H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(42.3mg，91％)，其为白色固体。MS m/z 611/613(MH)+。
实施例18
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
步骤1：向在室温的(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，239μmol)在DMF(597μl)中的溶液中加入甲磺酸(3-环丙基喹啉-4-基)甲酯(79.5mg，287μmol)、碳酸铯(101mg，311μmol)和碘化钠(46.6mg，311μmol)。将该反应在室温搅拌16h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，45％)，其为白色固体。MS m/z 600(MH)+。
步骤2：向在室温的(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，108μmol)在CH2Cl2(434μl)中的溶液中 加入TFA(108μl)。将该反应搅拌2.5h，然后浓缩并用反相制备型HPLC纯化，从饱和NaHCO3水溶液中萃取并冻干之后，得到(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(27.2mg，50％)，其为白色固体。MS m/z500(MH)+。
实施例19
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
步骤1：向在室温的(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(84.6mg，202μmol)在DMF(505μl)中的溶液中加入2-(3-(溴甲基)-1H-吲唑-1-基)苄腈(75.7mg，243μmol)、碳酸铯(85.6mg，263μmol)和碘化钠(39.4mg，263μmol)。将该反应在室温搅拌16h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(79mg，60％)，其为白色固体。MS m/z672(MNa)+。
步骤2：向在室温的(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(79mg，122μmol)在CH2Cl2(486μl)中的溶液中加入TFA(122μl)。将该反应搅拌1.5h，然后浓缩并用反相制备型HPLC纯化，在从饱和NaHCO3水溶液中萃取后，得到(S)-N-((2S，3S)-1- 乙酰基-5-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(57.0mg，85％)，其为白色固体。MS m/z 550(MH)+。
实施例20
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基)甲基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐
步骤1：向在室温的(3-甲基喹啉-4-基)甲醇(67mg，387μmol)在CH2Cl2(3.87ml)中的混悬液中滴加三乙胺(108μl，774μmol)，然后滴加甲磺酰氯(36.0μl，464μmol)。将该反应在室温搅拌1.5h，然后用CH2Cl2稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该材料溶于DMF(582μl)并加入(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(97.5mg，233μmol)、碳酸铯(98.7mg，303μmol)和碘化钠(45.4mg，303μmol)。将该反应在室温搅拌18h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用反相制备型HPLC进行纯化，在从饱和NaHCO3水溶液中萃取之后，得到(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基)甲基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(96.4mg，72％)，其为灰白色固体。MS m/z 574(MH)+。
步骤2：将在室温的(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基)甲基)-4-氨代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(96mg，167μmol)在4M HCl的二烷溶液(837μl)中的溶液搅拌1.5h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((3-甲基 喹啉-4-基)甲基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐(72.2mg，79％)，其为灰白色固体。MS m/z 474(MH)+。
实施例21
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(72mg，172μmol)在DMF(430μl)中的溶液中加入1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(42.7mg，206μmol)、碳酸铯(72.9mg，224μmol)和碘化钠(33.5mg，224μmol)。将该反应在室温搅拌16h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(49.8mg，49％)，其为灰白色固体。MS m/z 611(MNa)+。
步骤2：将在室温的(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(49.8mg，84.6μmol)在4M HCl的二烷溶液(423μl)中的混悬液搅拌2h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(32.4mg，73％)，其为白色固体。MS m/z 489(MH)+。
实施例22
(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(72mg，172μmol)在DMF(430μl)中的溶液中加入1-(氯甲基)-2-甲基萘(39.4mg，206μmol)、碳酸铯(72.9mg，224μmol)和碘化钠(33.5mg，224μmol)。将该反应在室温搅拌16h，然后用CH2Cl2稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(73.1mg，74％)，其为灰白色固体。MS m/z 595(M[Na)+。
步骤2：将在室温的(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(73.1mg，128μmol)在4M HCl的二烷溶液(638μl)中的混悬液搅拌2h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(54.3mg，84％)，其为白色固体。MS m/z 473(MH)+。
实施例23
(S)-N-((3S，4S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，225μmol)在DMF(563μl)中的溶液中加入甲磺酸(3-环丙基喹啉-4-基)甲酯(74.9mg，270μmol)、碳酸铯(95.4mg，293μmol)和碘化钠(43.9mg，293μmol)。将该反应在室温搅拌2.5天，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(78mg，52％)，其为灰白色固体。MSm/z 670(MH)+。
步骤2：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(78mg，116μmol)在4M HCl的二烷溶液(582μl)中的溶液搅拌2h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(66.8mg，95％)，其为灰白色固体。MS m/z 570(MH)+。
实施例24
(S)-N-((3S，4S)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的甲基((S)-1-((2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(111mg，227μmol)在DMF(568μl)中的溶液中加入2-(3-(溴甲基)-1H-吲唑-1-基)苄腈(85.1mg，273μmol)、碳酸铯(96.2mg，295μmol)和碘化钠(44.3mg，295μmol)。将该反应室温搅拌2.5天，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(128mg，78％)，其为灰白色固体。MS m/z 742(MNa)+。
步骤2：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(128mg，178μmol)在4M HCl的二烷溶液(889μl)中的溶液搅拌2h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(94.1mg，81％)，其为灰白色固体。MS m/z 620(MH)+。
实施例25
(S)-N-((2S，3S)-5-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨募)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
步骤1：向0℃的(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(107.0mg，367μmol)在DMF(2.45ml)中的溶液中滴加N-溴代琥珀酰亚胺(68.6mg，386μmol)在DMF(1.22ml)中的溶液，持续5min。将该反应在0℃搅拌30min，然后用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(2S，3S)-7-溴-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(130mg，96％)，其为白色固体。MS m/z 392/394(MNa)+。
步骤2：向0℃的(2S，3S)-7-溴-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(130mg，351μmol)和2-(甲基磺酰基)乙酸(53.4mg，386μmol)在吡啶(3.51ml)中的溶液中加入磷酰氯(64.3μl，702μmol)。将该反应在0℃搅拌30min，然后通过加入H2O淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用1N柠檬酸水溶液、H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(2S，3S)-7-溴-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(161mg，94％)，其为白色固体。MS m/z 512/514(MNa)+。
步骤3：将(2S，3S)-7-溴-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(124mg，253μmol)在DMF(2.53ml)中的溶液用Ar鼓泡10min，然后加入氰化锌(59.4mg，506μmol) 和四(三苯基膦)钯(0)(29.2mg，25.3μmol)。将该混合物再用Ar鼓泡5min，然后将其密封并在110℃微波中加热20min，然后用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(2S，3S)-7-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(104mg，94％)，其为白色固体。MS m/z 459(MNa)+。
步骤4：向在室温的(2S，3S)-7-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(138mg，316μmol)在CH2Cl2(1.26ml)中的溶液中加入TFA(316μl)。将该反应在室温搅拌2h，然后浓缩。将该材料溶于DMF(1.05ml)并加入N，N-二异丙基乙胺(219μl，1.26mmol)、Boc-N-甲基-L-丙氨酸(70.6mg，348μmol)和HBTU(132mg，348μmol)。将该反应在室温搅拌30min，然后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((2S，3S)-7-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(123mg，75％)，其为白色固体。MS m/z 543(MNa)+。
步骤5：向在室温的(S)-1-((2S，3S)-7-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(122mg，234μmol)在DMF(585μl)中的溶液中加入5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(80.2mg，281μmol)、碳酸铯(99.1mg，304μmol)和碘化钠(45.6mg，304μmol)。将该反应在室温搅拌1.5h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((2S，3S)-5-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5--四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，39％的产率)，其为白色固体。MS m/z 792/794(MNa)+。
步骤6：向在室温的(S)-1-((2S，3S)-5-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(68mg，88.2μmol)在CH2Cl2(353μl)中的溶液中加入TFA(88.2μl)。将该反应在室温搅拌2.5h， 然后浓缩，溶解于H2O中并冻干，得到(S)-N-((2S，3S)-5-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(68.6mg，99％)，其为白色固体。MS m/z 670/672(MH)+。
中间体1
(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯
步骤1：向L-苏氨酸苄酯草酸盐(5g，16.7mmol)和碳酸氢钠(4.21g，50.1mmol)在H2O(35ml)中的搅拌溶液中加入甲醇(35ml)和焦碳酸二叔丁酯(5.1g，23.4mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后浓缩，用0.5N HCl将其酸化至pH约5并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并用柱色谱纯化，得到(2S，3R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基丁酸苄酯(4.6g，89％)。
步骤2：将SOCl2(24.2ml，332mmol)在干燥的MeCN(240ml)中的溶液在氮气下冷却至-5℃，然后滴加(2S，3R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基丁酸苄酯(50g，162mmol)在干燥的MeCN(120ml)中，持续10min，然后滴加吡啶(65.4ml，808mmol)以维持内部温度＜0℃。搅拌10min后，停止冷却并将该反应混合物搅拌3h，然后浓缩，用EtOAc(1130ml)和H2O(320ml)混合并在室温搅拌20min。将该水层用EtOAc萃取并将合并的有机层用盐水洗涤3次，然后浓缩。将残余物溶于CH3CN(320ml)中，并在5℃加入三氯化钌(III)(77.1mg，372μmol)，然后加入高碘酸钠(68.8g，321mmol)。搅拌10min后，加入H2O(320ml)，持续约1min。将该混合物在室温搅拌1.5h，然后过滤以除去固体盐，用盐水(320ml)处理并用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，经3层的硅藻土+硅胶+Na2SO4床过滤并浓缩，得到(4S，5R)-5-甲基-1，2，3-氧杂噻唑烷-3，4-二甲酸4-苄酯3-叔丁酯2，2-二氧化物(50.1g，84％)，其为浅褐色油状物。
步骤3：在-40℃，向(4S，5R)-5-甲基-1，2，3-氧杂噻唑烷-3，4-二甲酸4-苄酯3-叔丁酯2，2-二氧化物(17.13g，46.1mmol)在DMF(171ml)中的溶液中分批加入叠氮化钠(3.9g，60.0mmol)并将该混合物在-40℃搅拌，然后缓慢温热至室温，持续4h。加入20％的NaCl水溶液(100ml)，然后滴加2N H2SO4(10ml)。将该反应在室温搅拌3h，然后将其分配在H2O和EtOAc之间并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(2S，3S)-3-叠氮基-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸苄酯，其为浅黄色胶状物(14.8g，96％)。
步骤4：将(2S，3S)-3-叠氮基-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸苄酯(1.7g，5.08mmol)和Pd/C(5％，湿)(340mg，319μmol)在MeOH(16.4g，20.7ml)中的溶液在H2(50PSI)下振荡3.5h，然后经硅藻土床过滤并浓缩，得到(2S，3S)-3-氨基-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(1.15g，定量)，其为白色固体。
步骤5：将(2S，3S)-3-氨基-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(3.14g，14.4mmol)、二甲亚砜(40ml)、3-氟-4-硝基苄腈(2.63g，15.8mmol)和碳酸氢钠(4.83g，57.5mmol)的混合物在55℃搅拌3h。另外加入NaHCO3(0.9g)并将该混合物在60℃搅拌1小时，然后冷却至室温，用冷的饱和Na2CO3稀释并用MTBE洗涤。将水层小心地用固体柠檬酸酸化至pH约4，并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用H2O洗涤两次并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-氰基-2-硝基苯基氨基)丁酸(5.7g，定量)。
步骤6：将(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-氰基-2-硝基苯基氨基)丁酸(5.35g，14.7mmol)和Pd/C(10％基于干燥物质，湿，50％水)(535mg，251μmol)在MeOH(60ml)和EtOAc(60ml)中的混合物在H2(50PSI)下振荡4h，然后经硅藻土床过滤并浓缩，得到(2S，3S)-3-(2-氨基-5-氰基苯基氨基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(4.9g，定量)，其为深褐色固体。
步骤7：将(2S，3S)-3-(2-氨基-5-氰基苯基氨基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(4.9g，14.7mmol)在乙腈(96ml)中的混合物在冰水浴中冷却，然后加入1-甲基咪唑(3.5ml，44.0mmol)并将该反应在0℃搅拌20min，然后滴加甲磺酰氯(1.31ml，16.9mmol)。移去冷却浴并将该反应在室温搅拌2h，然后浓缩至1/3体积并用水(约200ml，滴加)处理。将所得固体通过过滤分离，用H2O洗涤并在50℃真空干燥3h，得到(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.2g)。将该水溶液用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并用快速色谱纯化(0-60％EtOAc在DCM中)，得到额外的产物(0.4g)。MS m/z 339(MNa)+。
中间体2
(S)-1-((2S，3S)-8-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：向0℃的(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(106mg，335μmol)在吡啶(3.35ml)中的溶液中加入2-(甲基磺酰基)乙酸(50.9mg，369μmol)，然后滴加磷酰氯(61.3μl，670μmol)。将该反应在0℃搅拌30min，然后通过加入H2O淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用1N柠檬酸水溶液、H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(2S，3S)-8-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(137mg，94％)，其为白色固体。MS m/z 459(MNa)+。
步骤2：将在室温的(2S，3S)-8-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(137mg，314μmol)在4M HCl的二烷溶液(1.57ml)中的溶液搅拌2h。将该反应浓缩，溶解于DMF(1.05ml)中并在0℃加入Boc-N-甲基-L-丙氨酸(70.2mg，345μmol)、N，N-二异丙基乙胺(217μl，1.26mmol)和HBTU(131mg，345μmol)。将该反应在室温搅拌30min，然后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((2S，3S)-8-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2- 基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(121.8mg，74％)，其为白色固体。MSm/z544(MNa)+。
中间体3
(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈盐酸盐
步骤1：向在室温的(2S，3S)-8-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(592mg，1.36mmol)在DMF(3.39ml)中的溶液中加入1-(氯甲基)-2-甲基萘(284mg，1.49mmol)、碳酸铯(530mg，1.63mmol)和碘化钠(244mg，1.63mmol)。将该反应在室温搅拌2h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，然后用反相制备型HPLC纯化，在从饱和NaHCO3水溶液中萃取之后，得到(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(510mg，64％)，其为白色固体。MS m/z 613(MNa)+。
步骤2：将在室温的(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基氨基甲酸叔丁酯(510mg，863μmol)在4M HCl的二烷溶液(4.32ml)中的溶液搅拌2h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，得到(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈盐酸盐(410mg，90％)，其为白色固体。MS m/z 491(MH)+。
中间体4
(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-8-氰基-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：向0℃的(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(444mg，1.4mmol)在CH2Cl2(14.0ml)中的混悬液中滴加吡啶(1.14ml，14.0mmol)，然后滴加乙酰氯(120μl，1.68mmol)。将该反应在0℃搅拌1h，然后将其温热至室温并搅拌17h。额外加入乙酰氯(120μl，1.68mmol)并将该反应搅拌6h，然后通过加入H2O淬灭并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(3S，4S)-1，5-二乙酰基-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(460mg，82％)，其为白色泡沫。MS m/z423(MNa)+。
步骤2：向在室温的(3S，4S)-1，5-二乙酰基-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(413mg，1.03mmol)在MeOH(10.3ml)中的溶液中滴加1M氢氧化钠水溶液(1.13ml，1.13mmol)。将该反应搅拌30min，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(2S，3S)-1-乙酰基-8-氰基-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基氨基甲酸叔丁酯(144mg，39％)，其为白色固体。MS m/z 381(MNa)+。
步骤3：将在室温的(2S，3S)-1-乙酰基-8-氰基-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(144mg，402μmol)在4MHCl的二烷溶液(2.01ml)中的溶液搅拌2h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于DMF(1.34ml)中并在0℃加入Boc-N-甲基-L-丙氨酸(89.9mg，442μmol)、N，N-二异丙基乙胺(278μl，1.61mmol)和HBTU(168mg，442μmol)。将该反应在室温搅拌30min，然后用EtOAc稀 释，用H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-8-氰基-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(123mg，69％)，其为白色固体。MSm/z 466(MNa)+。
中间体5
(S)-1-((2S，3S)-8-氰基-2-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：向在0℃的(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.947g，2.99mmol)在CH2Cl2(29.9ml)中的溶液中滴加吡啶(1.46ml，18.0mmol)，然后滴加四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯(979mg，6.59mmol)。将该反应在0℃搅拌，然后将其温热至室温并搅拌15h，然后通过加入H2O淬灭并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-1，5-二(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.707g，44％)。MS m/z 563(MNa)+。
步骤2：向在室温的(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-1，5-二(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.707g，1.31mmol)在MeOH(13.1ml)中的溶液中滴加1M氢氧化钠水溶液(1.44ml，1.44mmol)。将该反应搅拌30min，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(2S，3S)-8-氰基-2-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(289mg，52％)，其为白色固体。MS m/z 451(MNa)+。
步骤3：将在室温的(2S，3S)-8-氰基-2-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(289mg，674μmol)在4MHCl的二烷溶液(3.37ml)中的溶液搅拌1h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，得到(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈盐酸盐(218mg，89％)，其为白色固体。
步骤4：向在0℃的(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈盐酸盐(218mg，598μmol)在DMF(1.99ml)中的溶液中加入Boc-N-甲基-L-丙氨酸(l34mg，657μmol)、N，N-二异丙基乙胺(414μl，2.39mmol)和HBTU(249mg，657μmol)。将该反应在室温搅拌30min，然后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((2S，3S)-8-氰基-2-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(239mg，78％)，其为白色固体。MS m/z 536(MNa)+。
实施例26
(S)-N-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
步骤1：向在室温的(S)-1-((2S，3S)-8-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(29.5mg，56.6μmol)在DMF(141μl)中的溶液中加入5-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(17.8mg，62.2μmol)、碳酸铯(22.1mg，67.9μmol) 和碘化钠(10.2mg，67.9μmol)。将该反应在室温搅拌2.5h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(33mg，76％)，其为白色固体。MS m/z 792/794(MNa)+。
步骤2：向在室温的(S)-1-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(32mg，41.5μmol)在CH2Cl2(166μl)中的溶液中加入TFA(41.5μl)。将该反应在室温搅拌6h，然后浓缩，溶解于H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐(30.3mg，93％)，其为白色固体。MS m/z 670/672(MNa)+。
实施例27
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的(S)-1-((2S，3S)-8-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(108mg，207μmol)在DMF(518μl)中的溶液中加入1-(氯中基)-2-甲氧基萘(47.1mg，228μmol)、碳酸铯(81.0mg，248μmol)和碘化钠(37.2mg，248μmol)。将该反应在室温搅拌1.5h，然后用EtOAc稀 释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，然后用反相制备型HPLC纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，38％)，其为白色固体。MS m/z 714(MNa)+。
步骤2：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，79.5μmol)在4MHCl的二烷溶液(398μl)中的溶液搅拌1h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(41.6mg，83％)，其为白色固体。MS m/z 592(MH)+。
实施例28
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(0.7g，3.7mmol)和碘乙烷(2.6ml，32.2mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入氢化钠(60％w/w分散于矿物油中，576mg，14.4mmol)。将该反应密封并在60℃搅拌过夜，然后将其分配于EtOAc和H2O之间。将水层用柠檬酸溶液酸化至pH 4并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到(S)-2-(叔丁氧羰基(乙基)氨基)丙酸(700mg，87％)，其为油状物。
步骤2：向在室温的(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -7-甲腈盐酸盐(100mg，190μmol)在DMF(632μl)中的溶液中加入(S)-2-(叔丁氧羰基(乙基)氨基)丙酸(45.3mg，209μmol)、N，N-二异丙基乙胺(131μl，759μmol)和HBTU(79.2mg，209μmol)。将该反应在室温搅拌30min，然后用反相制备型HPLC纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，80％)，其为白色固体。MS m/z 712(MNa)+。
步骤3：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(104mg，151μmol)在4MHCl的二烷溶液(754μl)中的溶液搅拌1h。将该反应用Et2O(10mL)稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺盐酸盐(72.1mg，76％)，其为白色固体。MS m/z 590(MH)+。
实施例29
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐
步骤1：向在0℃的(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(1.00g，4.92mmol)在THF(16.4ml)中的溶液中加入碘甲烷(2.45ml，39.4mmol)，然后分批加入氢 化钠(60％w/w分散于矿物油中，590mg，14.8mmol)。将该反应升温至室温并搅拌18h，然后冷却至0℃，通过小心地加入H2O将反应淬灭并用Et2O洗涤。将水层通过加入1M HCl水溶液进行酸化，并用Et2O萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丁酸(1.05g，98％)，其为白色固体。MS m/z240(MNa)+。
步骤2：向在室温的(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -7-甲腈盐酸盐(100mg，190μmol)在DMF(632μl)中的溶液中加入(S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丁酸(45.3mg，209μmol)、N，N-二异丙基乙胺(131μl，759μmol)和HBTU(79.2mg，209μmol)。将该反应在室温搅拌30min，然后用反相制备型HPLC纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丁-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(118mg，90％)，其为白色固体。MS m/z 712(MNa)+。
步骤3：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基氨基)-1-氧代丁-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(117mg，170μmol)在4MHCl的二烷溶液(848μl)中的溶液搅拌1h。将该反应用Et2O稀释并将所得固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐(90.5mg，85％)，其为白色固体。MS m/z 590(MH)+。
实施例30
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丁酰胺盐酸盐
步骤1：向在0℃的(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(1.00g，4.92mmol)在THF(16.4ml)中的溶液中加入碘乙烷(3.15ml，39.4mmol)，然后分批加入氢化钠(60％w/w分散于矿物油中，590mg，14.8mmol)。将该反应升温至室温并搅拌18h，然后冷却至0℃，通过小心地加入H2O将反应淬灭并用Et2O洗涤。将水层通过加入1M HCl水溶液进行酸化，并用Et2O萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(S)-2-(叔丁氧羰基(乙基)氨基)丁酸和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(1.02g)的混合物，其为黄色油状物。
步骤2：向在0℃的(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -7-甲腈盐酸盐(210mg，398μmol)在DMF(1.33ml)中的溶液中加入上述(S)-2-(叔丁氧羰基(乙基)氨基)丁酸和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(101mg)的混合物、N，N-二异丙基乙胺(276μl，1.59mmol)和HBTU(166mg，438μmol)。将该反应在室温搅拌30min，然后通过反相制备型HPLC纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丁-2-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，16％)，其为白色固体。MS m/z 726(MNa)+。
步骤3：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基氨基)-1-氧代丁-2-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，63.9μmol)在4M HCl的二烷溶液(320μl)中的溶液搅拌1.5h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丁酰胺盐酸盐(33.1mg，81％)，其为白色固体。MS m/z 604(MH)+。
实施例31
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-8-氰基-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(53mg，120μmol)在DMF(299μl)中的溶液中加入1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(29.6mg，143μmol)、碳酸铯(50.6mg，155μmol)和碘化钠(23.3mg，155μmol)。将该反应在室温搅拌1h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，82％)，其为白色固体。MS m/z 636(MNa)+。
步骤2：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，97.8μmol)在4M HCl的二烷溶液(489μl)中的溶液搅拌1h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(43.0mg，80％)，其为灰白色固体。MS m/z 514(MH)+。
实施例31的替代操作
步骤1：向在室温的(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(406mg，1.28mmol)在DMF(3.21ml)中的溶液中加入1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(318mg，1.54mmol)和碳酸铯(1.25g，3.85mmol)。将该反应在室温搅拌16h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(448mg，72％)，其为灰白色固体。MS m/z 509(MNa)+。
步骤2：向在0℃的(3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(448mg，921μmol)在CH2Cl2(9.21ml)中的溶液中滴加吡啶(375μl，4.6mmol)，然后滴加乙酰氯(78.8μl，1.1mmol)。将该反应在0℃搅拌1h，然后将其温热至室温并搅拌额外的20h，然后通过加入H2O将反应淬灭并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(316mg，65％)，其为白色固体。MS m/z551(MNa)+。
步骤3：将在室温的(3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(316mg，598μmol)在4M HCl的二烷溶液(2.99ml)中的溶液搅拌2h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，得到(3S，4S)-5-乙酰基-3-氨基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈盐酸盐(216mg，78％)，其为白色固体。
步骤4：向在0℃的(3S，4S)-5-乙酰基-3-氨基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈盐酸盐(216mg，465μmol)在DMF(1.55ml)中的溶液中加入Boc-N-甲基-L-丙氨酸(104mg，511μmol)、N，N-二异丙基乙胺(322μl，1.86mmol)和HBTU(194mg，511 μmol)。将该反应在室温搅拌30min，然后用H2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于EtOAc中，用H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(255mg，89％)，其为白色固体。MS m/z 636(MNa)+。
步骤5：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(255mg，416μmol)在4M HCl的二烷溶液(2.08ml)中的溶液搅拌45min。该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(181.8mg，80％)，其为白色固体。MSm/z 514(MH)+。
实施例32
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的(S)-1-((2S，3S)-1-乙酰基-8-氰基-2-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(57mg，129μmol)在DMF(321μl)中的溶液中加入1-(氯甲基)-2-甲基萘(29.4mg，154μmol)、碳酸铯(54.4mg，167μmol)和碘化钠(25.0mg，167μmol)。将该反应在室温搅拌1h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(56.3mg，73％)，其为白色固体。MS m/z 620(MNa)+。
步骤2：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(56.3mg，94.2μmol)在4M HCl的二烷溶液(471μl)中的溶液搅拌1h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(44.4mg，88％)，其为白色固体。MS m/z498(MH)+。
实施例32的替代操作
步骤1：向在室温的(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(308mg，974μmol)在DMF(2.43ml)中的溶液中加入1-(氯甲基)-2-甲基萘(223mg，1.17mmol)和碳酸铯(952mg，2.92mmol)。将该反应在室温搅拌2h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(364mg，80％的产率)，其为灰白色油状物。MS m/z 493(MNa)+。
步骤2：向在0℃的(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(364mg，774μmol)在CH2Cl2(7.74ml)中的溶液中滴加吡啶(306mg，315μl，3.87mmol)、然后滴加乙酰氯(71.8μl，1.01mmol)。将该反应在0℃搅拌1h，然后将其温热至室温并搅拌额外的15h，然后通过加入H2O将反应淬灭并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(235mg，59％)，其为白色固体。MS m/z535(MNa)+。
步骤3：将在室温的(3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基) 甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(235mg，458μmol)在4M HCl的二烷溶液(2.29ml)中的溶液搅拌2h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，得到(3S，4S)-5-乙酰基-3-氨基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈盐酸盐(162mg，79％)，其为白色固体。
步骤4：向在0℃的(3S，4S)-5-乙酰基-3-氨基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈盐酸盐(162mg，361μmol)在DMF(1.2ml)中的溶液中加入Boc-N-甲基-L-丙氨酸(80.7mg，397μmol)、N，N-二异丙基乙胺(250μl，1.44mmol)和HBTU(151mg，397μmol)。将该反应在室温搅拌30min，然后用H2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于EtOAc中，用H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(189mg，88％)，其为白色固体。MS m/z 620(MNa)+。
步骤5：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(187mg，313μmol)在4M HCl的二烷溶液(1.56ml)中的溶液搅拌45min。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(145.5mg，87％)，其为白色固体。MS m/z498(MH)+。
实施例33
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐
步骤1：向在室温的(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(155mg，490μmol)在DMF(1.22ml)中的溶液中加入甲磺酸(3-环丙基喹啉-4-基)甲酯(149mg，539μmol)和碳酸铯(479mg，1.47mmol)。将该反应在室温搅拌2.5h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(145mg，60％)，其为白色固体。MS m/z 498(MH)+。
步骤2：将在室温的(3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(134mg，269μmol)在4M HCl的二烷溶液(1.35ml)中的混悬液搅拌2.5h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，得到(3S，4S)-3-氨基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈二盐酸盐(127mg，定量)，其为灰白色固体。MS m/z 398(MH)+。
步骤3：向在室温的(3S，4S)-3-氨基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈二盐酸盐(126mg，268μmol)在DMF(893μl)中的溶液中加入Boc-N-甲基-L-丙氨酸(59.9mg，295μmol)、N，N-二异丙基乙胺(232μl，1.34mmol)和HBTU(112mg，295μmol)。将该反应在室温搅拌1h，然后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用 快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(144mg，92％)，其为白色固体。MS m/z583(MH)+。
步骤4：向在室温的(S)-1-((3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，120μmol)在CH2Cl2(801μl)中的溶液中滴加吡啶(29.4μl，360μmol)，然后滴加乙酰氯(12.8μl，180μmol)。将该反应在室温搅拌22h，然后用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用反相制备型HPLC进行纯化，然后用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(26.8mg，36％)，其为白色固体。MS m/z 625(MH)+。
步骤5：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(26.8mg，42.9μmol)在4M HCl的二烷溶液(214μl)中的混悬液在室温搅拌2h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐(21.9mg，85％)，其为白色固体。MS m/z 525(MH)+。
实施例34
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：向在室温的(S)-1-((2S，3S)-8-氰基-2-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，127μmol)在DMF(316μl)中的溶液中加入1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(31.4mg，152μmol)、碳酸铯(53.6mg，165μmol)和碘化钠(24.7mg，165μmol)。将该反应在室温搅拌1h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，87％)，其为白色固体。MS m/z 706(MNa)+。
步骤2：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，110μmol)在4MHCl的二烷溶液(548μl)中的溶液搅拌1h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(57.0mg，84％的产率)，其为白色固体。MS m/z 584(MH)+。
实施例35
(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐
步骤1：向在室温的(3S，4S)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.26mmol)在DMF(3.16ml)中的溶液中加入甲磺酸(3-环丙基喹啉-4-基)甲酯(421mg，1.52mmol)和碳酸铯(1.24g，3.79mmol)。将该反应在室温搅拌16h，然后用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(498mg，79％)，其为灰白色固体。MS m/z 498(MH)+。
步骤2：向在室温的(3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(93mg，187μmol)在吡啶(374μl)中的溶液中滴加四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯(139mg，935μmol)。将该反应在80℃搅拌2h，然后冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(69mg，61％)，其为灰白色固体。MS m/z610(MH)+。
步骤3：将在室温的(3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基 -2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(69mg，113μmol)在4M HCl的二烷溶液(566μl)中的溶液搅拌2h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，得到(3S，4S)-3-氨基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氰代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈二盐酸盐(60mg，91％)，其为白色固体。
步骤4：向在0℃的(3S，4S)-3-氨基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-甲腈二盐酸盐(60mg，103μmol)在DMF(343μl)中的溶液中加入Boc-N-甲基-L-丙氨酸(23.0mg，113μmol)、N，N-二异丙基乙胺(89.1μl，515μmol)和HBTU(43.0mg，113μmol)。将该反应在室温搅拌30min，然后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(55.3mg，77％)，其为白色固体。MS m/z 695(MH)+。
步骤5：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(53mg，76.3μmol)在4MHCl的二烷溶液(381μl)中的溶液搅拌2h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，得到(S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐(41.4mg，81％)，其为白色固体。MS m/z 595(MH)+。
实施例36
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-1-(5-溴-2-甲氧基苄基)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
将在室温的(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-1-(5-溴-2-甲氧基苄基)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(35.5mg，55.2μmol)在4M HCl的二烷溶液(276μl)中的溶液搅拌1h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-1-(5-溴-2-甲氧基苄基)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(23.0mg，72％)，其为白色固体。MSm/z 542/544(MH)+。
实施例37
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((4-甲氧基联苯-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-1-(5-溴-2-甲氧基苄基)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(24mg，37.4μmol)、苯基硼酸(6.83mg，56.0μmol)和碳酸氢钠(7.84mg，93.4μmol)在1，4-二烷(280μl)中的混悬液用Ar鼓泡5min，然后加入[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(3.05 mg，3.74μmol)。将该反应用Ar鼓泡额外1分钟，然后将反应密封并在80℃搅拌2h，然后冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((4-甲氧基联苯-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(18mg，75％)，其为白色固体。MS m/z 662(MNa)+。
步骤2：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((4-甲氧基联苯-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-l-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(37mg，57.8μmol)在4M HCl的二烷溶液(289μl)中的溶液搅拌1h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((4-甲氧基联苯-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(29.0mg，87％)，其为白色固体。MS m/z 540(MH)+。
实施例38
(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2′-氟-4-甲氧基联苯-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐
步骤1：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-1-(5-溴-2-甲氧基苄基)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50.4mg，78.4μmol)、2-氟苯基硼酸(16.5mg，118μmol)和碳酸氢钠(16.5mg，196μmol)在1，4-二烷(588μl)中的混悬液用Ar鼓泡10min，然后加入[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络 合物(6.41mg，7.84μmol)。将该反应再用Ar鼓泡额外1分钟，然后将其密封，并在80℃搅拌1.5h，然后将其冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料用快速色谱进行纯化，得到(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2’-氟-4-甲氧基联苯-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(39.3mg，76％)，其为灰白色固体。MS m/z 680(MNa)+。
步骤2：将在室温的(S)-1-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2’-氟-4-甲氧基联苯-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(39mg，59.3μmol)在4M HCl的二 烷溶液(296μl)中的溶液搅拌1h。将该反应用Et2O稀释并将固体通过抽滤进行收集，溶解于MeCN-H2O中并冻干，得到(S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2′-氟-4-甲氧基联苯-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐(23.9mg，68％)，其为白色固体。MS m/z 558(MH)+。
下表1所列的化合物是以类似于实施例12所述的方法制备的，其在步骤1中使用1.1-1.2当量的合适烷基氯化物、烷基溴化物或甲磺酸烷基酯、1.2-1.3当量的碳酸铯和1.2-1.3当量的碘化钠。步骤1的反应时间的范围在8-22h。步骤2的反应时间的范围在1-2.5h。
表1
下表2所列的化合物是以类似于实施例13所述的方法制备的，其在步骤1中使用1.1-1.2当量的合适烷基氯化物、烷基溴化物或甲磺酸烷基酯、1.2-1.3当量的碳酸铯和1.2-1.3当量的碘化钠(在实施例47中省略碘化钠)。步骤1的反应时间的范围在16-20h。步骤2的反应时间的范围在1-2.5h。
表2
下表3所列的化合物是以类似于实施例17所述的方法制备的，其在步骤1中使用合适烷基氯化物。步骤1的反应时间的范围在4-16h。步骤2的反应时间的范围在2-4h。
表3
下表4所列的化合物是以类似于实施例26所述的方法制备的，其在步骤1中使用1.1-1.2当量的合适烷基氯化物、烷基溴化物或甲磺酸烷基酯、1.2-1.3当量的碳酸铯和1.2当量的碘化钠(在实施例52中省略碘化钠)。步骤1的反应时间的范围在1-4h。步骤2的反应时间的范围在1-2.5h。
表4
下表5所列的化合物是以类似于实施例34所述的方法制备的，其在步骤1中使用合适烷基氯化物或甲磺酸烷基酯。步骤1的反应时间的范围在40min-1h。步骤2的反应时间的范围在1-1.5h。这是实施例35的替代操作。
表5
实施例55
生物化学分析
用于BIR2和BIR3的TR-FRET分析
测试化合物抑制XIAP蛋白的BIR2和/或BIR3域与肽A(如下所述的SMAC-衍生肽)结合的能力，表明测试化合物作为SMAC-模拟物起作用，导致细胞的凋亡途径的再激活。
通过筛选6x组氨酸-标记的XIAP的BIR2域和BIR3域对抗一组29个肽，将肽AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1：2TFA(“肽A”)确定为TR-FRET分析的底物，所述肽基于Sweeny等(Biochemistry，2006，45，1474014748)报道的序列进行合成。所述肽经荧光标签FITC或TAMRA标记，且通过荧光偏振分析测定Kd值。确定序列AVPIAQKSEK最适用于分析。所述肽序列用生物素衍生化，以提供AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1∶2TFA，作为TR-FRET分析的底物。
XIAP蛋白序列获自SWISS-PROT蛋白序列数据库，且BIR2和BIR3域衍生于此。用于TR-FRET分析的BIR2域的序列为
MRHHHHHHRDHFALDRPSERHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLG RNLNIRSE.
用于TR-FRET分析的BIR3域的序列为
MTHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFGTWIYSVNKEQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWQHAKWYPGCKYLL EQKGQEYINNHHLTHSLEECLVRTT.
在50mM Tris-Cl，pH 7.5、100mM NaCl、1mM二硫苏糖醇(DTT)和0.1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)的存在下，将10nM的6x纽氨酸-标记的BIR2域(对应于XIAP的氨基酸124-240)，或BIR3域(对应于XIAP的氨基酸241-356)与20nM肽AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1∶2TFA混合。在37℃培养45min后，加入铕-链亲和素和别藻蓝素结合的抗-组氨酸抗体分别至1.5nM和15nM的最终浓度。1小时后在室温测量时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号。以10倍系列稀释浓度评估测试化合物效力。测定在各浓度下的抑制百分率，以产生各测试化合物的IC50值。
这些值列于下表6。
表6

Claims (27)

1.式I化合物，或其药学上可接受的盐
其中
W为C1-6-烷基；
Y为C1-6-烷基，
R1为H，且R2和R3相同或不同，且各自独立地选自H和氰基；
R4为C1-6-烷基；
R5选自以下基团
a)C1-6-烷基，其任选地被SO2R6和OR6取代，
b)四氢吡喃基，和
c)苯基，其任选地被C(O)R7、卤素和氰基取代；
Z选自以下基团
a)苯基，其任选地被C1-6-烷基、OR6、卤素和任选地被卤素取代的苯基取代，
b)萘基，其任选地被C1-6-烷基、OR6和卤素取代，
c)喹啉基、吲唑基和苯并异唑基，其任选地被C1-6-烷基、C3-7-环烷基、OR6、卤素和任选地被氰基取代的苯基取代，和
d)色烯基，其中所述色烯基中的苯基任选地被OR6取代，而所述色烯基中的杂环基任选地被氧代基团取代；
R6选自H和C1-6-烷基，其任选地被卤素取代；和
R7为C1-6-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中W为甲基。
3.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为甲基或乙基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3为H。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H且R2或R3中的一个为氰基，另一个为H。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为C1-6-烷基，其任选地被SO2R6或OR6取代，且R6为甲基。
8.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为四氢吡喃基。
9.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为苯基，其任选地被C(O)R7、卤素和氰基取代。
10.权利要求9的化合物，其中R5为苯基，其任选地被C(O)CH3和氰基取代。
11.权利要求1的化合物，其中Z为苯基，其任选地被OCH3、卤素和任选地被卤素取代的苯基取代。
12.权利要求1的化合物，其中Z为萘基，其任选地被OCH3、卤素、CH3和OCHF2取代。
13.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为甲基。
14.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为甲基。
15.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基和R5为苯基。
16.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为C1-6-烷基，其任选地被OCH3或SO2CH3取代。
17.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基和R5为四氢吡喃基。
18.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为C1-6-烷基，其任选地被SO2CH3或OCH3取代，和Z为苯基或萘基。
19.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为C1-6-烷基，其任选地被SO2CH3或OCH3取代，和Z为喹啉基、吲唑基或苯并异唑基。
20.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为四氢吡喃基，和Z为苯基或萘基。
21.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为苯基和Z为苯基或萘基或喹啉基、吲唑基或苯并异唑基。
22.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W和Y各为甲基，R1为H，R2和R3各自独立地为H或氰基，R4为甲基，R5为C1-6-烷基，和Z为色烯基。
23.化合物，选自：
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((2S,3S)-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基)甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-氯-3-甲基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((2S,3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-5-(喹啉-4-基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((2S,3S)-1-乙酰基-5-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；
(S)-N-((2S,3S)-1-乙酰基-5-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺；
(S)-N-((2S,3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基)甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐；
(S)-N-((2S,3S)-1-乙酰基-5-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((2S,3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((2S,3S)-5-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-2-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-7-氰基-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(乙基氨基)丁酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-5-乙酰基-1-(5-溴-2-甲氧基苄基)-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((4-甲氧基联苯-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2'-氟-4-甲氧基联苯-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-(苯并[d]异唑-3-基甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((7-氯-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-溴苯并[d]异唑-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-(5-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((2S,3S)-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((2S,3S)-2-甲基-5-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((3-甲氧基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基丙酰基)-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；和
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
24.化合物，选自：
(S)-N-((2S,3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-5-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((2S,3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((2S,3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-5-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((2S,3S)-1-(4-乙酰基苯甲酰基)-5-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-5-(4-氰基苯甲酰基)-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；和
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-5-(4-氰基苯甲酰基)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐。
25.化合物，选自：
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐；和
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐。
26.化合物，其选自：
(S)-N-((3S,4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-5-乙酰基-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-(苯并[d]异唑-3-基甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((3-环丙基喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-氰基苯基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((2S,3S)-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基)甲基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐；
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙酰基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；和
(S)-N-((3S,4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺盐酸盐。
27.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
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