CN101193908A - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及式(I)的XIAP抑制剂化合物。

Description

有机化合物
技术领域
本发明总体而言涉及抑制Smac蛋白与编程性细胞死亡蛋白(IAP)的抑制剂的结合的新化合物。本发明包括新化合物、新组合物、它们的使用方法和它们的制备方法，其中所述化合物总体而言在药理学上可用作其作用机理依赖于IAP/胱天蛋白酶9或者Smac/IAP相互作用的抑制的治疗中的活性剂，更尤其是可用于治疗包括癌症在内的增殖疾病的治疗中。
背景技术
程序性细胞死亡在调节细胞数量和从正常组织中消除应激细胞或受损细胞起着关键性作用。事实上，大多数细胞类型中所固有的凋亡信号传递机理的网络对于人癌症的发展和进展是主要障碍。由于大多数常用的放疗和化疗依赖于杀死癌症细胞的凋亡信号传递途径的活化，因此，能够规避程序性细胞死亡的肿瘤细胞常常对于治疗具有抗性。
凋亡信号传递网络分为由死亡受体-配体相互作用介导的外在型，或者由细胞应激和线粒体通透作用介导的内在型。两种途径最终都会会聚于各个胱天蛋白酶上。胱天蛋白酶一旦被活化，就会分裂出大量与细胞死亡相关的基质，从而破坏该细胞。
肿瘤细胞设计了无数策略绕过编程性细胞死亡。一种最近报道的分子机理涉及IAP族成员的过表达。IAP通过直接与胱天蛋白酶相互作用并将其中和而破坏编程性细胞死亡。原型IAP、XIAP和cIAP具有三个功能微区，称作BIR 1、2&3微区。BIR3与胱天蛋白酶9直接相互作用，并抑制它的结合能力和分裂其天然底物，胱天蛋白酶原3。
已经报道的是，原凋亡线粒体蛋白，Smac(也称作DIABLO)能够通过与BIR 3表面上的肽结合袋(Smac结合位点)结合而中和XIAP和/或cIAP，从而排除XIAP和/或cIAP与胱天蛋白酶9之间的相互作用。本发明还涉及与Smac结合袋结合从而促进胱天蛋白酶活化的治疗分子。这类治疗分子可用于治疗包括癌症在内的增殖疾病。
发明简述
本发明总体而言涉及模拟Smac蛋白与编程性细胞死亡蛋白(IAP)的抑制剂的结合的新化合物。本发明包括新化合物、新组合物、它们的使用方法和它们的制备方法，其中所述化合物总体而言在药理学上可用作其作用机理依赖于IAP/胱天蛋白酶9或者Smac/IAP相互作用的抑制的治疗中的活性剂，更尤其是可用于治疗包括癌症在内的增殖疾病的治疗中。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物：
其中
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H，或者C1-C4烷基，该烷基是未取代的或者被一个或多个选自卤素、-OH、-SH、-OCH3、-SCH3、-CN、-SCN和硝基的取代基取代；
R3为H、C1-C4烷基、-CF3、-C2F5、-CH2-Z，或者R2和R3与氮原子一起形成C3-C6脂族杂环；
Z为H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2F或者-CH2OH；
X为选自下组的单环或双环结构：
Figure S2006800202223D00022
其中
A为-CH2、-CH-、N、O或者S；
X1为O、S或者NRa；
R4、Ra和Rb独立地为H；C1-C16直链或支链烷基；C1-C16烯基；C1-C16炔基；或者C1-C16环烷基；-(CH2)0-6-苯基；(CH2)0-6-het；-O-C1-C16直链或支链烷基；-S-C1-C16直链或支链烷基；-N-C1-C16直链或支链烷基；-O-C1-C16烯基；-S-C1-C16烯基；-N-C1-C16烯基-O-C1-C16环烷基；-N-C1-C16环烷基；-S-C1-C16环烷基；-O-(CH2)0-6-苯基；-N-(CH2)0-6-苯基；-S-(CH2)0-6-苯基；-O-(CH2)0-6-het；-N-(CH2)0-6-het和-S-(CH2)0-6-het，其中前述烷基、环烷基和苯基是未取代或者取代的，或者R4和Ra可形成环；
U为-R5；-CH(R5)(R6)；-CO-N(R5)(R6)；-CO-O(R5)；-CO-S(R5)；-CS-N(R5)(R6)；-N(R5)-CO-N(R5)(R6)；-C1-C5烷基-N(R5)(R6)；-C1-C5-烷基-O(R6)或者-C1-C5烷基-S(O)n(R6)，其中n为0、1或者2；
R5为H；C1-C10烷基；C3-C7环烷基；-(CH2)1-6-C3-C7环烷基；-C1-C10烷基-芳基；-(CH2)0-6-苯基；-(CH2)0-6-C3-C7环烷基-(CH2)0-6-苯基；-(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-苯基)2；-(CH2)0-6-CH(苯基)2；-C(O)-C1-C10烷基；-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基；-C(O)-(CH2)0-6-苯基；-(CH2)1-6-het；-C(O)-(CH2)1-6-het；-(CR7R8)0-2-芳基-V-芳基；CHR6C(O)N(R12)(R13)；C(O)-NH-CH(R11)(R14)，或者R5为氨基酸的残基，其中前述烷基、环烷基、苯基和芳基取代基是未取代或者取代的；
或者当U为-CO-N(R5)(R6)；-CS-N(R5)(R6)；-N(R5)-CO-N(R5)(R6)或N(R5)-CO-N(R5)(R6)时，R5和R6与氮原子一起形成芳族或者脂族杂环；
R7和R8独立地为H；卤素；C1-7烷基；-OC1-7烷基；C1-7环烷基；或者-OC1-7环烷基，其中前述烷基、环烷基取代基可以是取代或者未取代的；
V为R9；R10；CR9R10；-C(O)-；C(hal)2；-O-；-N(H)-；N(烷基)；N(芳基)；S；SO；或者S(O)2；
R9和R10独立地为H、卤素、C1-7烷基；-OC1-7烷基；C1-7环烷基；或者-OC1-7环烷基，其中前述烷基、环烷基取代基可以是取代或者未取代的；
R6为H；-C1-C10烷基；-OH；-O-C1-C10烷基；-(CH2)0-6-C3-C7环烷基；
-O-(CH2)0-6-芳基；-(CH2)0-6-芳基；苯基；-(CH2)1-6-het；-O-(CH2)1-6-het；
-N(R12)(R13)；-CNOR12；-S-R12；-S(O)-R12；-S(O)2-R12；或者-S(O)2-NR12R13，其中前述烷基、环烷基和芳基取代基是未取代或者取代的，
R12和R13独立地为H；C1-C10烷基；-(CH2)0-6-C3-C7环烷基；
-(CH2)0-6-(CH)0-1(芳基)1-2；-C(O)-C1-C10烷基；-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基；-C(O)-O-(CH2)0-6-芳基；-C(O)-(CH2)0-6-O-芴基；-C(O)-NH-(CH2)0-6-芳基；-C(O)-(CH2)0-6-芳基；或者-C(O)-(CH2)1-6-het，其中前述烷基、环烷基和芳基取代基是未取代或者取代的；或者促进分子输送通过细胞膜的取代基，或者R12和R13与氮一起形成芳族或脂族杂环；
其中R11和R14为C1-7烷基；-(CH2)0-6-苯基；或者酰胺基；
芳基为苯基、萘基或者茚满基，这些基团是未取代或者取代的；以及其中
烷基取代基可以被一个或多个选自双键、卤素、OH、SH、-O-C1-C6烷基(尤其-OCH3)、-S-C1-C6烷基(尤其-SCH3)、-CN、-SCN、硝基、-N(R1)(R2)和-CF3的取代基取代；本申请中所使用的烷基包括其中烷基链中的碳原子之一被N、O或者S替代的杂烷基；
环烷基取代基可以被一个或多个选自双键、C1-C6烷基、卤素、OH、SH、-O-C1-C6烷基(尤其-OCH3)、-S-C1-C6烷基(尤其-SCH3)、-CN、-SCN、硝基和-CF3的取代基取代；以及
取代的苯基或者芳基被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、-CN、-O-C(O)-C1-C4烷基(取代或未取代)和-C(O)-O-C1-C4烷基(取代或未取代)的取代基取代；
及其可药用盐。
本发明还涉及一种治疗增殖疾病的方法，包括对温血动物、尤其是人施以式(I)化合物，以及涉及(I)化合物尤其在治疗增殖疾病中的用途。本发明此外还涉及包含式(I)化合物的药物制剂，其尤其用于治疗增殖疾病，涉及一种制备式(I)化合物的方法，以及涉及用于制备它们的新的起始原料和中间体。本发明另外还涉及式(I)化合物在制备用于治疗增殖疾病的药物制剂中的用途。
在本发明的特别重要的实施方案中，R3具有下式(II)中所示的立体化学，其中这里所述的变量定义及其优选情况同样适用于具有式(II)中所示立体化学的化合物。
Figure S2006800202223D00051
优选实施方案
本发明的一个实施方案包括下式(I)化合物：
Figure S2006800202223D00052
其中
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H或C1-C4烷基；
R3为H或C1-C4烷基；
X为选自下组的单环或双环结构：
Figure S2006800202223D00061
其中
A为-CH2、-CH-、N、O或者S；
X1为O、S或者NRa；
R4、Ra和Rb独立地为H；C1-C16直链或支链烷基；或者-(CH2)0-6-苯基，
其中所述苯基可以是未取代或取代的，优选被卤素取代；
U为-R5；-CH(R5)(R6)；或者-CO-N(R5)(R6)；
R5为H；C1-C10烷基；-(CH2)0-6-苯基；-C(O)-C1-C10烷基；-C(O)-(CH2)0-6-苯基；-(CR7R8)0-2-芳基-V-芳基；CHR6C(O)N(R12)(R13)；或者C(O)-NH-CH(R11)(R14)；
R7和R8独立地为H；卤素；C1-7烷基；-OC1-7烷基；C1-7环烷基；或者-OC1-7环烷基；
V为-C(O)-；C(卤素)2；-O-；-N(H)-；N(烷基)；N(芳基)；S；SO；或者S(O)2；
R9和R10独立地为H、卤素、C1-7烷基；-OC1-7烷基；C1-7环烷基；或者-OC1-7环烷基；
R6为H；-C1-C10烷基；-OH；-O-C1-C10烷基；-(CH2)0-6-苯基；-(CH2)0-6-芳基-；-O-(CH2)0-6-芳基；苯基；-(CH2)1-6-het；-O-(CH2)1-6-het；
-N(R12)(R13)；-CNOR12；-S-R12；-S(O)-R12；-S(O)2-R12；或者-S(O)2-NR12R13；
R12和R13独立地为H，或者C1-C10烷基；
其中R11和R14为C1-7烷基；-(CH2)0-6-苯基；或者酰胺基；
芳基为苯基、萘基或者茚满基，这些基团是未取代或者取代的；及其可药用盐。
在尤其优选的实施方案中，它是下式(I)化合物：
Figure S2006800202223D00071
其中
R1、R2和R3独立地为H或者C1-C4烷基；
X为选自下组的单环或双环结构：
Figure S2006800202223D00072
Figure S2006800202223D00081
其中
A为-CH2、-CH-、N、O或者S；
X1为O、S，或者NRa；
R4、Ra和Rb独立地为H；C1-C16直链或支链烷基；或者-(CH2)0-6-苯基；
U为-R5；C1-C5烷基-N(R5)(R6)；或者-CO-N(R5)(R6)；
R5为H；-(CH2)0-6-苯基；C1-C3烷基；芳基-V-芳基；或者
C(O)-NH-CH(R11)(R14)，其中前述芳基或者苯基可以是未取代或者取代的，优选被卤素取代；
V为-O-；
R6为H；-C1-C10烷基；-OH；-O-C1-C10烷基；-O-(CH2)0-6-苯基；-(CH2)0-6-苯基；茚满基；或者苯基；
其中R11和R14为C1-7烷基；-(CH2)0-6-苯基；或者酰胺基；芳基为苯基、萘基或者茚满基，这些基团是未取代或者取代的；及其可药用盐。
在本发明的另一优选实施方案中，式(I)化合物具有如下定义：
R1为H或烷基。
R2尤其为H、甲基或者乙基，特别为H或者甲基，该甲基是未取代或者取代的，特别是未取代的甲基。R2作为取代的甲基尤其包括氯甲基、二氯甲基和尤其是三氟甲基。
R3尤其为甲基或者乙基。
在特别的实施方案中，R2和R3与氮原子一起形成脂族杂环，该环包括饱和和不饱和的3-6元非芳族环，例如氮丙啶、氮杂环丁烷、唑类、哌啶、哌嗪等，尤其是氮丙啶和氮杂环丁烷。
R4优选为H、Me、n-Bu、苄基、苯基或者被卤素取代的苯基。
Ra优选为H、Me、n-Bu、苄基、苯基或者被卤素取代的苯基。
Rb优选为H。
R5为-(CH2)0-6-C3-C7-环烷基-(CH2)0-6-苯基，这包括稠合的环烷基-苯基环，如茚满基，此时在环烷基和苯基环之间没有亚甲基。
R5在为-(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-苯基)2时尤其为-CH2CH2-苯基、茚满基；
R5在为-(CR7R8)0-2芳基-V-芳基时尤其为-(CH2)-Ph-O-Ph或者-Ph-O-Ph；Ph-C(O)-Ph；Ph-NH-Ph；Ph-N(Me)-Ph；Ph-S-Ph、Ph-SO2-Ph；Ph-SO-Ph，它们可以是未取代或者取代的，优选被卤素取代。
R6尤其为H。
特别重要的实施方案包括这样的化合物，其中R5为-C1-C4烷基-苯基，尤其是其中R5为-C2H4-苯基且R6为H的那些。
在本发明的特别实施方案中，R7和R8之一或者二者为氢。如果R7和R8之一不为氢，则它尤其为羟基，-N(R12)(R13)，尤其是其中R12为例如-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7-环烷基，其中(CH2)1-6-C3-C7-环烷基例如为环己基甲基、-O-(CH2)0-6-芳基，其中(CH2)0-6-芳基为苄基。如果R7和R8中仅仅一个不为H，则优选R8为不是H的取代基。
在优选实施方案中，R6为H，并且R5为-C1-C10烷基-芳基，特别是苯基甲基、苯基乙基和苯基丙基，二氢茚酮基，尤其是苯基乙基和茚满基。
除非另有说明，否则上文和下文中使用的各集合性术语在本公开中优选具有下述含义。
“未取代”意欲指氢是唯一的取代基。
卤素是氟、氯、溴或碘，尤其是氟和氯。除非另有说明，否则烷基取代基包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和支链戊基、正己基和支链己基，等等。
环烷基取代基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
het取代基包括芳族和非芳族杂环以及含有芳族和非芳族杂环的稠合环。合适的het取代基包括未取代和取代的下列基团：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-氧硫杂环庚烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基、异唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡嗪基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并吲哚基、苯并唑基、吡咯并喹啉基，等等。het取代基是未取代的或者在碳原子上被下述基团取代：卤素(尤其是氟或氯)、羟基、C1-C4烷基(如甲基和乙基)、C1-C4烷氧基(尤其是甲氧基和乙氧基)、硝基、-O-C(O)-C1-C4烷基或者-C(O)-O-C1-C4-烷基，或者在氮原子上被如下基团取代：C1-C4烷基(尤其是甲基或者乙基)、-O-C(O)-C1-C4烷基或者-C(O)-O-C1-C4烷基(如甲酯基或者乙酯基)。
当两个取代基与共同连接的氮一起为het时，应理解所得杂环是含氮环，如氮丙啶、氮杂环丁烷、唑类、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、吡唑、噻唑、唑、吡啶、嘧啶、异唑等。
促进分子输送通过细胞膜的取代基对于医药化学领域的技术人员而言是已知的(见例如Gangewar S.，Pauletti G.M.，Wang B.，Siahaan T.J.，Stella V.J.，Borchardt R.T.，Drug Discovery Today，第2卷，第148-155页(1997)以及Bundgaard H.和Moss J.，Pharmaceutical Research，第7卷，第885页(1990))。通常而言，这类取代基是亲脂性取代基。这类亲脂性取代基包括饱和的、单不饱和的、多不饱和的C6-C30烷基，这包括亚甲基间隔的多烯，苯基，被一个或两个C1-C8烷基取代的苯基，C5-C9环烷基，被一个或两个C1-C8烷基取代的C5-C9环烷基，-X1-苯基，在其苯基环中被一个或两个C1-C8烷基取代的X1-苯基，X1-C5-C9环烷基；或被一个或两个C1-C8烷基取代的X1-C5-C9环烷基；其中X1为C1-C24烷基，该烷基是饱和的、单不饱和的、或多不饱和的并且是直链或支链的。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，本发明化合物可以以盐形式存在，尤其是作为酸加成盐或者碱加成盐存在。当化合物可以以盐形式存在时，这些盐形式包括在本发明范围内。尽管任何盐形式都可以用于化学操作，如提纯程序，但是仅有可药用盐可用于药物产品。
可药用盐合适的话，包括可药用的碱加成盐和酸加成盐，例如金属盐，如碱金属和碱土金属盐，铵盐，有机胺加成盐，和氨基酸加成盐，以及磺酸酯盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐，以及有机酸加成盐，如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐的实例是碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐，碱土金属盐，如镁盐和钙盐，铝盐以及锌盐。铵盐的实例是铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例是与吗啉和哌啶的盐。氨基酸加成盐的实例是与甘氨酸、苯基丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐。磺酸酯盐包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
为了分离或者提纯，以及对于进一步用作中间体的化合物的情况，还可以使用可药用盐，例如苦味酸盐。然而，只有可药用的非毒性盐才可以用于治疗目的，并因此优选那些盐。
合成程序
缩写：
CH2Cl2   二氯甲烷
CH3CN    乙腈
DIBAL    氢化二异丁基铝
DIPEA    二异丙基乙基胺
DME      乙二醇二甲基醚
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
DTBB     4，4’-二叔丁基联苯
EtOAc    乙酸乙酯
HBTU     六氟磷酸O-苄基三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲盐
HOBt     1-羟基苯并三唑
HPLC     高效液相色谱法
KOTMS    三甲基硅烷酸钾
MeOH     甲醇
MgSO4    硫酸镁
MnO2     二氧化锰
Na2CO3碳酸钠
NaHCO3碳酸氢钠
NaOH氢氧化钠
Tetrakis四(三苯基膦)钯(0)
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
式(I)化合物可以按照如方案1中所示制备：
方案1
步骤A
Figure S2006800202223D00121
步骤B
Figure S2006800202223D00122
步骤A：该步骤涉及使用标准肽偶联剂如DCC/HOBt或者HBTU/HOBt将胺HXU(在本发明中制备或者市购)与t-Boc-L-氨基酸或其衍生物偶联
步骤B：该步骤涉及利用三氟乙酸(TFA)脱去t-Boc基团。
如上面所讨论的那样，本发明化合物可用于治疗增殖疾病。因此，本发明进一步涉及一种治疗增殖疾病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物、优选人施以治疗有效量的本发明化合物。
增殖疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移)。本发明化合物可特别用于治疗为乳癌、泌脲生殖癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰癌、成神经细胞癌、脑癌和/或颈癌或者膀胱癌的肿瘤，或者为更广意义的肾癌、脑癌或者胃癌的肿瘤；尤其是：
(i)乳肿瘤；表皮样肿瘤，如表皮样脑肿瘤和/或颈肿瘤或口肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如结肠肿瘤；或者泌尿生殖肿瘤，例如前列腺肿瘤(尤其是荷尔蒙难治的前列腺肿瘤)；或者
(ii)对于用其它化疗疗法的治疗难以治疗的增殖疾病；或者
(iii)由于多药物抗性对于用其它化疗疗法的治疗难以治疗的肿瘤。
就本发明的更广意义而言，增殖疾病此外还可以为过度增殖病症，如白血病、增生、纤维样变性(尤其是肺的，还有其它类型的纤维样变性，如肾纤维样变性)、血管发生、牛皮癣、粥样硬化以及血管中的平滑肌增殖，如狭窄或者血管成形术后的再狭窄。
在提及肿瘤、肿瘤疾病、癌或者癌症时，还作为选择地或额外地暗指原始器官或者组织和/或在任何其它位置中的转移，而不管肿瘤和/或转移的位置。
本发明化合物选择性地呈现毒性，或者是相比于对正常细胞对迅速增殖的细胞呈现更大的毒性，尤其是在人癌细胞中，例如癌性肿瘤，该化合物具有显著的抗增殖效果，并且促进分化，例如细胞周期停滞和编程性细胞死亡。
本发明进一步提供一种在迅速增殖细胞中促进编程性细胞死亡的方法，其包括使迅速增殖细胞与有效的编程性细胞死亡促进量的与XIAP和/或cIAP蛋白的Smac结合位点结合的非天然存在的化合物。优选的是，该非天然存在的化合物为本发明式(I)或者(II)的化合物。
药物组合物
本发明还涉及包含式(I)化合物的药物组合物，它们在治疗性(在本发明的更广方面还指预防性)处理中的用途，或者是治疗激酶依赖性疾病，尤其是上面提及的优选疾病的方法，涉及用于所述用途的化合物，以及涉及药物制剂和它们的制造，尤其是用于所述用途的那些。
本发明还涉及在体内转化为式(I)化合物本身的式(I)化合物的前体药物。合适和方便的话，式(I)化合物的任何涉及因而应理解为也涉及式(I)化合物的相应前体药物。
本发明的可药用化合物可以存在于或者用于例如包含有效量的式(I)化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物的制剂中，所述活性成分一起或者以与一种或多种无机或有机固体或液体的可药用载体(载体材料)的混合物。
本发明还涉及适合对温血动物、尤其是人(或者对于来自温血动物、尤其是人的细胞或细胞线，例如淋巴细胞给药)给药以治疗(在本发明的更广意义下，这还包括防止(＝预防))响应于蛋白激酶活性的抑制的疾病的药物组合物，该药物组合物包含一定量的式(I)化合物或其可药用盐(优选其对于所述抑制是有效的)和至少一种可药用载体。
本发明的药物组合物是经肠(如经鼻、直肠或口腔)或肠胃外(如经肌肉或静脉内)对温血动物(尤其是人)给药的那些，其包含有效剂量的药物活性成分，该成分单独包含或者与显著量的可药用载体一起包含。活性成分的剂量取决于温血动物的物种、体重、年龄、个体条件、个体药物动力学数据、待治疗的疾病和给药方式。
本发明还涉及一种治疗响应于蛋白激酶的抑制的疾病和/或增殖疾病的方法，其包括尤其对由于所提及疾病之一需要这种治疗的温血动物例如人施用(针对所提及的疾病)预防或者尤其治疗有效量的本发明式(I)化合物，或者其互变异构体或其可药用盐。
对于温血动物，例如约70kg公斤的人施用的式(I)化合物或其可药用盐的剂量优选为约3mg至约10g，更优选约10mg至约1.5g，最优选约100mg至约1,000mg/人/日，优选分成1-3个单剂，该单剂可以例如具有相同大小。通常而言，儿童接受成人剂量的一半。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成分。本发明药物组合物可例如呈单位剂量形式，如呈安瓿剂、小瓶剂、栓剂、糖衣丸剂、片剂或胶囊剂。
本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法来制备。
实施例
下列实施例用于阐述本发明，而不限制本发明的范围。
实施例1：(1S，9S)-9-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-6，10-二氧代-八氢-哒嗪
并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺(1)的合成标题化合物1(式1)根据方案2中描述的程序进行制备。
方案2
Figure S2006800202223D00151
Figure S2006800202223D00161
(S)-4-苄基-3-(4-溴-丁酰基)-唑烷-2-酮(1A)
向S-(-)-4-苄基-2-唑烷酮(8.0g，45.1mmol)在THF(75 mL)中的处于-70℃的溶液中，缓慢加入n-BuLi(19.8mL，49.6mmol，2.5M己烷溶液)。在于-70℃下搅拌1小时后，滴加5-溴戊酰氯(11.7g，58.7mmol)。在于-70℃下搅拌20分钟后，移除冷却浴，将反应混合物温热至25℃并搅拌2小时。将该溶液用150mL醚稀释，并用2×100mL水洗涤。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过色谱法(己烷/EtOAc：85/15)提纯，得到白色固体(15.3g，99.7％)。(NMR和MS数据证实，U-3133-51-24)。(S)-3-((S)-4-苄基-2-氧代-唑烷-3-羰基)-四氢-哒嗪-1，2-二甲酸二叔丁酯(1B)
向二异丙基胺(0.77mL，5.53mmol)在THF(4mL)中的处于0 ℃的溶液中，滴加BuLi(2.17mL，5.42mmol，2.5M己烷溶液)。将该溶液于0 ℃下搅拌30分钟，得到LDA溶液。将该LDA溶液冷却至-70℃，并滴加到处于-70℃的(S)-4-苄基-3-(4-溴-丁酰基)-唑烷-2-酮(1.72g，5.07mmol)在THF(4mL)中的溶液中。在于-70℃下搅拌2小时后，缓慢加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.40g，6.08mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中。在于-70℃下搅拌15分钟后，一次性加入Bu4NI(0.28g，0.76mmol)。在于-70℃下搅拌10分钟后，将含有反应混合物的烧瓶移至-20℃浴中，并搅拌过夜(16小时)。将反应混合物用缓冲溶液(50mL，Ph＝7)淬灭至醚(50mL)中，并将混合物用醚(3×50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过色谱法(己烷/EtOAc：70/30)提纯，得到(S)-3-((S)-4-苄基-2-氧代-唑烷-3-羰基)-四氢-哒嗪-1，2-二甲酸二叔丁酯，为白色固体(1.22g，49.3％)。(NMR和MS数据证实，U-3133-55-30)。
(S)-四氢-哒嗪-1，2，3-三甲酸1，2-二叔丁酯(1C)
向(S)-3-((S)-4-苄基-2-氧代-唑烷-3-羰基)-四氢-哒嗪-1，2-二甲酸二叔丁酯(1.22g，2.5mmol)在THF(15mL)中的处于0℃的溶液中，加入LiOH溶液(7mL，5％水溶液)。在于0℃下搅拌2小时后，将反应混合物用15mL水稀释并用20mL醚萃取。将醚层用10mL饱和NaHCO3萃取。将合并的水层用饱和NaHSO4酸化至Ph＝2，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥和浓缩，得到粗产物(0.83g)，为苍色胶，该产物不经进一步提纯就用于下一步反应中。(NMR和MS数据证实，U-3133-56-22)。
(S)-3-苯乙基氨基甲酰基-四氢-哒嗪-1，2-二甲酸二叔丁酯(1D)
向(S)-四氢-哒嗪-1，2，3-三甲酸1，2-二叔丁酯(83mg，2.5mmol)在DMF(10mL)中的处于室温的溶液中，缓慢加入二异丙基乙基胺(1.4mL)。在于室温下搅拌20分钟后，向反应混合物中加入苯乙基胺(445mg，3.67mmol)，之后加入HOBT(545mg，4.04mmol)和HBTU(1.53g，4.04mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。在于室温下搅拌1.5小时后，用醚(100mL)稀释反应溶液并用水(2×50mL)洗涤。将合并的有机溶液浓缩。将粗产物用CH2Cl2稀释，经Na2SO4干燥，并通过色谱法(CH2Cl2/MeOH：97/3)提纯，得到(S)-3-苯乙基氨基甲酰基-四氢-哒嗪-1，2-二甲酸二叔丁酯，为苍色胶(920mg，两步83.6％)。(NMR和MS数据证实，U-3133-57-26)。
(S)-六氢-哒嗪-3-甲酸苯乙基-酰胺(1E)
向(S)-3-苯乙基氨基甲酰基-四氢-哒嗪-1，2-二甲酸二叔丁酯(920mg，2.12mmol)在CH2Cl2(2mL)中的处于-20℃的溶液中，缓慢加入TFA(4mL，预先冷却至-20℃)。在于0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物于室温下通过旋转蒸发浓缩。将残余物用CH2Cl2/H2O(20mL，8/2)稀释，并用10％NH4OH中和至Ph＝7。在干燥和浓缩后，得到粗品(S)-六氢哒嗪-3-甲酸苯乙基-酰胺(376mg，76.4％)，为苍色胶，该产物不经进一步提纯就用于下一步反应中。(NMR和MS数据证实，U-3133-58-18)。
(S)-3-苯乙基氨基甲酰基-四氢-哒嗪-1-甲酸苄酯(1F)
向(S)-六氢哒嗪-3-甲酸苯乙基-酰胺(376mg，1.59mmol)和Et3N(0.66mL)在CH2Cl2(10mL)中的处于0℃的溶液中，滴加氯甲酸苄酯(270mg，1.59mmol)。在于-5℃下搅拌1.5小时后，将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，并用10mL水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥和浓缩，得到(S)-3-苯乙基氨基甲酰基-四氢-哒嗪-1-甲酸苄酯(580mg)，为苍色胶，该产物不经进一步提纯就用于下一步反应中。(NMR和MS数据证实，U-3133-59)。
(S)-2-[(S)-4-苄基氧基羰基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酰基]-3- 苯乙基氨基甲酰基-四氢-哒嗪-1-甲酸苄酯(1G)
向(S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-戊二酸5-苄酯(580mg，1.59mmol)在醚(25mL)中的处于0℃的溶液中，一次性加入PCl5(920mg，4.38mmol)。在于25℃下搅拌40分钟后，通过蒸发除去醚，将残余物溶解于20mL THF中，并缓慢加入到(S)-3-苯乙基氨基甲酰基-四氢-哒嗪-1-甲酸苄酯(580mg)和N-甲基吗啉(0.74mL，6.77mmol)在THF(10mL)中的于0℃的溶液中。在于室温下搅拌2小时之后，将反应混合物用100mL醚稀释并用2×20mL水洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥和浓缩，并通过色谱法(CH2Cl2/MeOH：97/3)提纯，得到(S)-2-[(S)-4-苄基氧基羰基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酰基]-3-苯乙基氨基甲酰基-四氢-哒嗪-1-甲酸苄酯(1.13g，99.2％)，为苍色固体。(NMR和MS数据证实，U-3133-62)。
(S)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-氧代-5-((S)-6-苯乙基氨基甲酰基 -四氢-哒嗪-1-基)-戊酸(1H)
将处于1,000mL圆底烧瓶中的(S)-2-[(S)-4-苄基氧基羰基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酰基]-3-苯乙基氨基甲酰基-四氢-哒嗪-1-甲酸苄酯(1.13g)和Pd/C(350mg，10％，在碳上)在MeOH(15mL，含2滴乙酸)中的溶液/悬浮体在来自气囊的氢气气体(于大气压下)下于室温下剧烈搅拌3小时。在通过中央真空系统(house vacuum)脱气10分钟后，过滤反应混合物，移除催化剂并浓缩。将粗产物用CH2Cl2/H2O(10mL，8/2)稀释并用10％NH4OH中和至Ph＝7。在干燥和浓缩之后，将粗产物通过气相色谱法(CH2Cl2/MeOH：97/3)提纯，得到(S)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-氧代-5-((S)-6-苯乙基氨基甲酰基-四氢-哒嗪-1-基)-戊酸(0.74g，95.3％)，为苍色固体。(NMR和MS数据证实，U-3133-63)。
(1S，9S)-9-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并 [1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺(1I)
向(S)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-氧代-5-((S)-6-苯乙基氨基甲酰基-四氢-哒嗪-1-基)-戊酸(0.74g，1.5mmol)和N-甲基吗啉(0.6g，6.0mmol)在THF(20mL)中的处于0℃的溶液中，一次性加入PCl5(470mg，2.25mmol)。于0℃下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，并通过气相色谱法(CH2Cl2/MeOH：97/3)提纯，得到(1S，9S)-9-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺(310mg，43.6％)，为白色固体。(NMR和MS数据证实，U-3133-65)。
(1S，9S)-9-氨基-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基 -酰胺(1J)
将(1S，9S)-9-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺(310mg，0.70mmol)和水合肼(70mg，1.40mmol)在乙醇(10mL)中的混合物/悬浮体于60 ℃下搅拌2小时。在冷却至室温并浓缩之后，将反应混合物通过气相色谱法(CH2Cl2/MeOH：97/3)提纯，得到(1S，9S)-9-氨基-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺(240mg，99％)，为白色固体。(NMR和MS数据证实，U-3133-67)。
[(S)-1-((4S，7S)-6，10-二氧代-4-苯乙基氨基甲酰基-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二 氟杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1K)
向(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丁酸(167mg，0.77mmol)在DMF(5mL)中的处于室温下的溶液中，缓慢加入二异丙基乙基胺(0.48mL)。在于室温下搅拌20分钟之后，将溶液转移到含有(1S，9S)-9-氨基-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺(240mg，0.70mmol)的另一烧瓶中，然后向反应混合物中加入HOBT(125mg，0.92mmol)和HBTU(350mg，0.92mmol)在DMF(5mL)中的溶液。在搅拌1.5小时之后，将反应溶液用醚(20mL)稀释，并用水(2×10mL)洗涤。将合并的有机层浓缩。将粗产物用CH2Cl2(10mL)稀释，经Na2SO4干燥，并通过气相色谱法(CH2Cl2/MeOH：97/3)提纯，得到(S)-1-((4S，7S)-6，10-二氧代-4-苯乙基氨基甲酰基-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(270mg，71.3％)，为苍色固体。(NMR和MS数据证实，U-3133-69)。
(1S，9S)-9-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2] 二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺(1)
向(S)-1-((4S，7S)-6，10-二氧代-4-苯乙基氨基甲酰基-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基氨基甲酰基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.50mmol)在CH2Cl2(1mL)中的处于-20℃的溶液中，缓慢加入TFA(5mL，预先冷却至-20℃)。在于0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(柱子：waters制备型C18 40×300mm；移动相：梯度条件，从含有0.1％TFA的CH3CN 10％/H2O 90％开始，10分钟线性地变成含有0.1％TFA的CH3CN 100％；流速：25 mL/min)提纯，得到(1S，9S)-9-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺(230mg)，为TFA盐/白色固体。(NMR和MS数据证实，U-3133-73)。
实施例2：(Z)-(2S，5S)-5-乙基-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-戊酰基]-吡咯烷-2-甲酸苯乙基-酰胺(11)和(Z)-(3S，6S，10aR)-6-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代-1，2，3，5，6，7，10，10a-八氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-3-甲酸苯乙基酰胺(12)的合成
标题化合物11和12(式1)根据方案3中描述的程序进行制备：
方案3
Figure S2006800202223D00221
Figure S2006800202223D00231
(S)-2-氧代-5-苯乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(11A)
将(S)-5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯(14.9g，57mmol)悬浮于二氯甲烷(100mL)中，并加入DMAP(7.1g，58mmol)，同时在冰(0-5℃)上冷却。悬浮液立即变得澄清。加入EDCI(11.1g，58mmol)，结果发生沉淀，该沉淀而又迅速地变澄清。通过针管缓慢加入苯乙基胺(6.8mL，54mmol)。反应在半小时后完成。用10％柠檬酸水溶液、水和饱和碳酸氢盐(bicarb)洗涤二氯甲烷层，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。LCMS表征ES+367.1(m+1)。
(S)-5-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸苯乙基-酰胺(11B)
将11A焦谷氨酰胺(3.9g，11mmol)的THF溶液冷冻至-78℃。15分钟后，缓慢加入1M三乙氧基硼氢化锂(super-hydride)溶液(13mL，13mmol)。1小时后，用饱和碳酸氢盐小心地淬灭，加入4mL 30％过氧化氢，并浓缩至一半体积，用乙酸乙酯重新建立，然后用饱和碳酸氢盐和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到澄清油。LCMS表征ES+369.1(m+1)。
(S)-5-甲氧基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸苯乙基-酰胺(11C)
将产物11B溶解于处于10mL无水甲醇中的半缩醛胺中，并加入100mg10-樟脑磺酸。在1小时后，甲醇解完成。过滤所得物质并浓缩，然后用乙酸乙酯重新建立，用饱和碳酸氢盐洗涤，之后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。LCMS表征ES+383.1(m+1)。
(2S，5R)-5-烯丙基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸苯乙基-酰胺(11D)
将11C甲基缩醛胺(7.7g，20mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液冷冻至-78℃。20分钟后，加入烯丙基三甲基甲硅烷(6.5mL，40mmol)。再10分钟后，通过针管缓慢加入1M氯化钛(IV)(24mL，24mmol)。1小时后反应完毕。用饱和碳酸氢盐小心地淬灭(起泡)所得物质，并用二氯甲烷萃取，然后用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(SiO2)分离产物，在静置时它发生结晶。LCMS表征ES+393.1(m+1)。
(2S，5R)-5-烯丙基-吡咯烷-2-甲酸苯乙基-酰胺(11E)
将在二氯甲烷(11mL，1M)中的溶解的11D Cbz-高烯丙基脯氨酸酰胺(4.3g，11mmol0冷冻至0℃。通过针管加入碘代三甲基甲硅烷(5mL，37mmol)。在反应完毕之后，将其用乙醚稀释，并用1N HCl洗涤。然后，将其浓缩，用甲醇滴定，得到产物的HCl盐。LCMS表征ES+259.1(m+1)。
(2S，5R)-5-烯基-1-((S)-2-甲基氨基-戊-4-烯酰基)-吡咯烷-2-甲酸苯乙基-酰 胺(11F)
将烯丙基GlyOH(10.5g，26.4mmol)悬浮于二氯甲烷(200mL)中，并加入EDCI(5.1g，26.4mmol)和DMAP(3.2g，26.4mmol)，得到澄清溶液。加入在二氯甲烷(50mL)中的11E高烯丙基脯氨酸酰胺，并搅拌过夜。将产物用饱和碳酸氢盐淬灭，并用二氯甲烷萃取，之后用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物用于随后的去保护中。LCMS表征ES+456.1(m+1)。
(2S，5R)-5-烯丙基-1-((S)-2-氨基-戊-4-烯酰基)-吡咯烷-2-甲酸苯乙基-酰胺 (11G)
将产物11F于二氯甲烷(40mL)中重新建立，并加入三氟乙酸(10mL)。搅拌直到通过HPLC监测反应完毕为止。加入甲苯并浓缩，得到琥珀色油。将产物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢盐洗涤，之后经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到琥珀色固体。LCMS表征ES+356.1(m+1)。
(2S，5R)-5-烯丙基-1-[(S)-2-((S)-2-二甲基氨基-丙酰基氨基)-戊-4-烯酰基]-吡 咯烷-2-甲酸苯乙基-酰胺(11H)
将Boc-N-MeAlaOH(5.36g，26.4mmol)悬浮于二氯甲烷(200mL)中，并加入EDCI(5.4g，28mmol)和DMAP(3.4g，28mmol)，得到澄清溶液。加入在二氯甲烷(50mL)中的11G，并搅拌过夜，之后用饱和碳酸氢盐淬灭，并用二氯甲烷萃取，之后用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。LCMS表征ES+541.2(m+1)。
(Z)-(3S，6S，10aR)-6-((S)-2-二甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代 -1，2，3，5，6，7，10，10a-八氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-3-甲酸苯乙基-酰胺(11I)
在氩气氛下在密封管中，将产物11G(894mg)溶解于二氯甲烷(50mL)中。加入Grubbs 2代催化剂(160mg)，并加热至50℃，每半小时排气一次。在6小时后，将产物浓缩，并用甲醇的10％乙酸乙酯溶液过滤通过SiO2。将产物浓缩，并通过HPLC提纯进行分离。LCMS表征ES+513.2(m+1)。
(Z)-(3S，6S，10aR)-6-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代-1，2，3，5，6，7，10，10a- 八氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-3-甲酸苯乙基-酰胺(12)
将产物11I在三氟乙酸的20％二氯甲烷溶液(50mL)中重新建立。搅拌直到通过HPLC监测反应完毕为止。加入甲苯并浓缩，得到琥珀色油。将产物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢盐洗涤，之后经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。HPLC提纯得到12。LCMS表征ES+413.1(m+1)。
(Z)-(2S，5S)-5-乙基-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-戊酰基]-吡咯烷 -2-甲酸苯乙基-酰胺(11)
在N2气氛下，将产物12双环烯烃(5mg)溶解于乙酸乙酯(2mL)中，并加入10％的披钯碳(20mg)。将其用H2吹扫，并剧烈搅拌1小时，之后过滤和浓缩，获得11。LCMS表征ES+415.1(m+1)。
实施例3：(S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-1-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基-丙酰胺(15)的合成
标题化合物15(式1)根据方案4中描述的程序进行制备。
方案4
Figure S2006800202223D00271
[6-(2-氧-苯基)-2-氧代-1-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-氨 基甲酸苄酯(15B)
向NaH(60％，在矿物油中，287mg，7.17mmol，1.2当量)在无水DMF(12mL)中的悬浮体中，加入[6-(2-氯-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-氨基甲酸苄酯(15A)(Bernstein，P.R.等人，J.Med.Chem.，第37卷，第3313-3326页(1994))(2.121g，5.98mmol)。在搅拌30分钟之后，将橙色溶液冷却至0℃，并加入2-碘-N-苯乙基-乙酰胺(1.902g，6.58mmol，1.1当量)。将混合物于室温下搅拌3小时，用1 N HCl(8mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x)萃取。将有机层依次用1 N HCl、饱和Na2S2O3、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(在二氯甲烷中的2-10％乙酸乙酯溶液)提纯，得到化合物15B，为黄色固体(605mg，20％)：1H NMR(400 MHz，DMSO)：δ 8.52(bs，1H)，7.96(m，1 H)，7.93(d，J＝8H，1 H)，7.63-7.07(m，14H)，6.22(d，J＝8 Hz，1 H)，5.20(bs，2H)，4.89-3.75(AB q，2H)，3.20-3.11(m，2H)，2.57(t，J＝8 Hz，2H)；13C NMR(100MHz，MSO)：δ 165.7，157.0，153.2，139.1，138.8，136.4，133.1，132.6，132.1，131.4，129.3，128.5，128.4，128.3，127.9，129.8，127.7，127.5，126.0，121.0，107.1，66.1，47.7，40.2，34.8；MS(ESI)m/e 516(M+H+)，395.
甲基-{(S)-1-[2-氧代-1-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基 氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(15C)
向在无水乙醇(24mL)中的上述化合物15B(595mg，1.15mmol)中，加入甲醇钠(65mg，1.21mmol)和披钯碳(10％，236mg，40％)。将混合物在氢气(1个大气压)下水解4天。过滤混合物，并用甲醇洗涤。浓缩滤液，并将所得残余物溶解于无水DMF(2mL)中，之后于0℃下用如下制备的溶液处理：向在无水乙腈(2mL)中的(S)-N-甲基-N-BOC-丙氨酸(240mg，1.18mmol，1.05当量)中，加入处于0℃的Hunig碱(390μL，2.24mmol，2当量)和HBTU(447mg，1.18mmol，1.05当量)，并于该温度下保持30分钟。将整个反应混合物于室温下搅拌36小时并于50℃下搅拌7小时；并用水和1 N HCl(2mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在浓缩时，将残余物通过硅胶色谱法(在己烷中的20-30％乙酸乙酯溶液)提纯，得到化合物15C，为白色固体(86mg，15％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.70(bs，1H)，8.34(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.04(m，10H)，6.19(bs，1H)，6.13(d，J＝8H)，4.35(AB q，2H)，4.06(q，J＝4Hz，1H)，3.42(m，2H)，2.79(bs，3H)，2.71(t，J＝4 Hz，2H)，1.36(d，J＝8 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ170.7，167.0，158.1，155.5，142.8，138.6，134.5，129.4，129.3，128.7，128.6，128.5，127.8，126.5，122.3，108.6，80.9，40.8，35.5，29.3，28.3，14.1，13.7；MS(ESI)m/e 522(M+H+).
(S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-1-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-6-苯基-1，2-二氢-吡 啶-3-基]-丙酰胺(15)
将来自上面的化合物15C(74mg，0.14mmol)用在无水二氯甲烷(1mL)中的茴香醚(45μL，0.42mmol)和TFA(1mL)处理4小时。浓缩混合物并将残余物用二氯甲烷(1mL)处理。将该溶液滴加到己烷与无水醚的迅速搅拌的混合物(10.5mL)中。过滤所得浆体，留下白色固体，将该固体用相同的溶剂混合物洗涤两次，并真空干燥，得到化合物1，为TFA盐(45mg，59％)：
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ 10.08(s，1H)，8.83(bs，2H)，8.22(d，J＝8 Hz，1H)，8.05(t，J＝4 Hz，1H)，7.44-7.08(m，10H)，6.18(d，J＝8Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.18(q，J＝4Hz)，3.19(m，2H)，2.59(t，J＝8Hz)，2.43(bs，3H)，1.39(d，J＝3 Hz，.3H)；13C NMR(100MHz，DMSO)：δ168.5，166.4，157.6，157.1，144.1，139.2，134.7，129.3，128.7，128.6，128.5，128.3，126.6，126.1，124.1，106.6，56.7，49.0，35.0，30.9，16.0；MS(ESI)m/e433(M+H+)，312.
实施例4：(S)-N-[6-苯基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺(20)的合成
标题化合物20(式1)根据方案5中描述的程序进行制备：
方案5
Figure S2006800202223D00291
Figure S2006800202223D00292
(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(20A)
将锡粉(2g，17.20mmol，2.5当量)、氯化铵(2.576g，48.16mmol，7当量)和6-氯-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(1.201g，6.88mmol，Moody，C.J.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，第955页(2001))在无水甲醇(14mL)中的悬浮体超声3小时。通过旋转蒸发从混合物中除去溶剂。将残余物用无水THF(14mL)和Boc酸酐(3.00g，13.76mmol，2当量)处理，并将混合物在回流下加热18小时。向混合物中再加入Boc酸酐(0.90g，0.6mmol)，并继续回流14小时。使混合物过滤通过硅胶垫，其中用在二氯甲烷中的2％甲醇溶液进行洗涤。浓缩滤液，并将残余物通过硅胶色谱法(在二氯甲烷中的0-2％甲醇溶液)提纯，得到标题化合物20A(1.12g，58.9％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(bd，J＝8Hz，1 H)，7.33(bs，1H)，71.45(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ158.9，152.6，127.8，126.5，122.6，107.6，81.2，28.3；MS(ESI)m/e 245(M+H+)，191，189(U3910-65).
6-氯-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(20B)
向在无水DMF/DME(7.6/2.6mL)中的氢化锂(53mg，6，67mmol)中，于0℃下加入吡啶酮20A(1.255g，5.13mmol)。将混合物于室温下搅拌30分钟，然后加入3-苯氧基-苄基碘(1.43mL，7.19mmol)，并将混合物于75 ℃下加热3小时。将反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯(3x)萃取。将有机相用盐水(5x)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤和浓缩时，通过1H NMR(由HMBC区分这两种结构)，残余物显示存在约80/20的N-/O-烷基化产物。将粗产物通过硅胶色谱法(在己烷中的2.5-5.0％乙酸乙酯溶液)提纯，得到所需的吡啶酮20B(1.544g，70.5％)：
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.88(bs，d，J＝8 Hz，1 H)，7.51(bs，1 H)，71.28-6.81(m，9H)，6.28(d，J＝8 Hz，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ 158.1，157.6，156.9，152.7，137.6，130.0，129.8，128.6，127.7，123.4，121.9，119.2，117.9，117.8，107.3，81.0，49.5，28.2；MS(ESI)m/e 427(M+H+)，371(U391 0-76).
{(S)-1-[6-氯-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙 基}-甲基-氨基甲酸苄酯(20C)
向在无水二氯甲烷(0.65mL)中的化合物20B(410mg，0.836mmol)中，加入茴香醚(0.31mL)和TFA(2.0mL)。将混合物搅拌2小时，并滴加到二氯甲烷和无水醚(15/1mL)的迅速搅拌的混合物中。滗析上层溶液，并将下部油真空干燥。将绿色的胺残余物溶解于含有2，4，6-三甲基吡啶(0.39mL，2.93mmol)的无水二氯甲烷(2.5mL)中。
在另一烧瓶中，放入L-N-甲基Z-丙氨酸(536mg，2.26mmol)和二氯甲烷(2.5mL)。将混合物用1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(0.30mL，2.26mmol)于0℃下处理。将反应混合物于0℃下搅拌20分钟，并于相同温度下用上述胺溶液处理。在于0℃下搅拌2小时和于室温下搅拌1小时之后，浓缩反应混合物。将残余物用水淬灭，并用乙酸乙酯(3x)萃取。将有机相用饱和柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水(3x)洗涤，经无水硫酸钠干燥。当过滤、浓缩和通过硅胶色谱法(在己烷中的15-20％乙酸乙酯溶液)提纯，获得所需化合物20C(363mg，75.0％)：
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ8.84(bs，1 H)，8.30(bs，1 H)，7.35-6.86(m，1 4H)，6.36(d，J＝8Hz，1H)，5.46(AB，2H)，5.29(br，2H)，5.19-4.98(b，1H)，2.92(bs，3H)，1.43(d，J＝8 Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ170.4，158.2，157.6，156.8，137.4，136.3，130.1，129.8，129.6，128.5，128.1，127.7，123.5，122.0，121.8，119.1，117.8，107.2，67.9，55.8，49.6，30.0，14.4；MS(ESI)m/e 546(M+H+)(U3910-80，83和100).
{(S)-1-[6-苯基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基甲酰基]- 乙基}-甲基-氨基甲酸苄酯(20D)
向化合物20C(37mg，0.068mmol)、苯基代硼酸(12mg，0.10mmol)、四氟硼酸三叔丁基磷盐(16mg，0.054mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(12mg，0.027mmol)和氟化钾(61mg，1.0mmol)的混合物中，在氮气氛下加入无水THF(1.0mL)。将混合物在回流下加热20小时并浓缩。将残余物通过硅胶制备型TLC(在己烷中的40％乙酸乙酯溶液)提纯，得到标题化合物20D(32 mg，80％)：
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.90(bs，1 H)，8.32(bs，1 H)，7.33-7.00(m，14H)，6.86(m，2H)，6.75(dd，J＝8，8 Hz，1H)，6.58(m，1H)，6.43(bs，1H)，6.10(d，J＝8 Hz，1H)，5.18-4.75(m，5H)，2.88(bs，3H)，1.39(d，J＝8 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ 170.5，158.0，157.5，156.8，142.7，138.7，134.9，129.9，129.7，129.2，129.1，128.5，128.4，128.1，123.4，122.0，121.4，119.1，117.5，117.0，108.5，64.8，55.8，49.2，30.1，13.8；MS(ESI)m/e588(M+H+)(U3910-108).
(S)-N-[6-苯基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基- 丙酰胺(20)
将在乙醇(2mL)中的化合物20D(55mg，0.094mmol)在10％的披钯碳(10mg)和氢气(气囊压力)下氢化。该反应通过LCMS监测。当完成时，过滤混合物，浓缩滤液，并通过HPLC提纯，得到标题化合物(5mg，12％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.96(bs，1H)，8.33(d，J＝8 Hz，1 H)，7.36-7.02(m，9H)，6.85(d，J＝8Hz，2H)，6.75(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.56(d，J＝8Hz，1H)，6.42(bs，1H)，6.17(d，J＝6，1H)，5.12(bs，2H)，4.06(bs，1H)，2.70(bs，3H)，1.62(d，J＝4 Hz，3H)；MS(ESI)m/e454(M+H+)，(U3910-116).
实施例1-30
下列化合物利用类似的起始原料通过类似于上文所述方法的方法而制备：
Figure S2006800202223D00331
Figure S2006800202223D00341
Figure S2006800202223D00351
Figure S2006800202223D00361
为了测定本发明化合物结合BIR3肽结合袋的能力，利用在FMAT或ELISA技术平台上的溶液相试验。
Fmat
将生物素酰化的Smac 7-mer肽(AVPIAQK，赖氨酸ε-氨基被生物素酰化)固定在链霉抗生物素涂敷的珠子上。将GST-BIR3融合蛋白用FMAT珠子沉淀，并使用荧光标记的抗-GST抗体检测。重要的是，非生物素酰化的Smac肽在将GST-BIR3竞争出FMAT珠子时是高度有效的(图2)。非生物素酰化Smac的IC50为400nM。在所述FMAT试验中，表1中所列化合物的各IC50值处于0.025-10μM的范围中。
Elisa
将化合物在链霉抗生物素(stretavidin)涂敷的96孔板上用GST-BIR3融合蛋白和生物素酰化SMAC肽(AVPFAQK)培育。对于XIAP BIR3Smac Elisa，使用含有来自XIAP的氨基酸248-358的GST-BIR3融合体。对于CIAP1 BIR3 Smac Elisa，使用含有来自CIAP1的氨基酸259-364的GST-BIR3融合体。在培育30分钟后，充分洗涤孔。将残余的GST-BIR3融合蛋白通过ELISA试验进行监测，所述试验首先涉及用山羊抗-GST抗体培育，然后洗涤并用碱性磷酸酶结合的抗-山羊抗体培育。使用Attophos(Promega)将信号放大，并且用Cytoflour Ex 450nm/40和Em 580am记录。IC50对应于化合物的浓度，其代替GST-BIR3信号的一半。对于非生物素酰化Smac的IC50为400nM。在所述ELISA试验中，表1中所列化合物的各IC50值处于0.005-10μM的范围中。
细胞增殖试验
化合物在体外抑制肿瘤细胞生长的能力使用CellTiter 96AQueousNon-Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega)进行监测。该试验由本发明的三唑化合物[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑，内盐；MTS]和电子偶联试剂(吩嗪硫酸甲酯)PMS的溶液构成。将MTS通过细胞生物还原为甲
Figure S2006800202223D00371
产物，测定该产物于490nm下的吸光度。MTS转化为水溶性甲
Figure S2006800202223D00372
产物伴随产生在代谢活性的细胞中发现的脱氢酶。通过490nm的吸光度量测定的甲产物的量与培养物中的活细胞量直接成正比。在所述细胞试验中，表1中所列化合物的各IC50值处于0.005-50μM的范围中。
Figure S2006800202223D00381
Figure S2006800202223D00391
Figure S2006800202223D00401
Figure S2006800202223D00421
Figure S2006800202223D00431
Figure S2006800202223D00441
Figure S2006800202223D00451
Figure S2006800202223D00461
Figure S2006800202223D00471
Figure S2006800202223D00481
Figure S2006800202223D00491
Figure S2006800202223D00501
Figure S2006800202223D00511
Figure S2006800202223D00521
Figure S2006800202223D00531

Claims (12)

1.式(I)化合物：
Figure S2006800202223C00011
其中
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H，或者C1-C4烷基，该烷基是未取代的或者被一个或多个选自卤素、-OH、-SH、-OCH3、-SCH3、-CN、-SCN和硝基的取代基取代；
R3为H、C1-C4烷基、-CF3、-C2F5、-CH2-Z，或者R2和R3与氮原子一起形成C3-C6脂族杂环；
Z为H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2F或者-CH2OH；
X为选自下组的单环或双环结构：
Figure S2006800202223C00012
Figure S2006800202223C00021
其中
A为-CH2、-CH-、N、O或者S；
X1为O、S或者NRa；
R4、Ra和Rb独立地为H；C1-C16直链或支链烷基；C1-C16烯基；C1-C16炔基；或者C1-C16环烷基；-(CH2)0-6-苯基；(CH2)0-6-het；-O-C1-C16直链或支链烷基；-S-C1-C16直链或支链烷基；-N-C1-C16直链或支链烷基；-O-C1-C16烯基；-S-C1-C16烯基；-N-C1-C16烯基-O-C1-C16环烷基；-N-C1-C16环烷基；-S-C1-C16环烷基；-O-(CH2)0-6-苯基；-N-(CH2)0-6-苯基；-S-(CH2)0-6-苯基；-O-(CH2)0-6-het；-N-(CH2)0-6-het或者-S-(CH2)0-6-het，其中前述烷基、环烷基和苯基是未取代或者取代的，或者R4和Ra可形成环；
U为-R5；-CH(R5)(R6)；-CO-N(R5)(R6)；-CO-O(R5)；-CO-S(R5)；
-CS-N(R5)(R6)；-N(R5)-CO-N(R5)(R6)；-C1-C5烷基-N(R5)(R6)；-C1-C5-烷基-O(R6)或者-C1-C5烷基-S(O)n(R6)，其中n为0、1或者2；
R5为H；C1-C10烷基；C3-C7环烷基；-(CH2)1-6-C3-C7环烷基；-C1-C10烷基-芳基；-(CH2)0-6-苯基；-(CH2)0-6-C3-C7环烷基-(CH2)0-6-苯基；-(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-苯基)2；-(CH2)0-6-CH(苯基)2；-C(O)-C1-C10烷基；-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基；-C(O)-(CH2)0-6-苯基；-(CH2)1-6-het；-C(O)-(CH2)1-6-het；-(CR7R8)0-2-芳基-V-芳基；CHR6C(O)N(R12)(R13)；C(O)-NH-CH(R11)(R14)，或者R5为氨基酸的残基，其中前述烷基、环烷基、苯基和芳基取代基是未取代或者取代的；
或者当U为-CO-N(R5)(R6)；-CS-N(R5)(R6)；-N(R5)-CO-N(R5)(R6)或N(R5)-CO-N(R5)(R6)时，R5和R6与氮原子一起形成芳族或者脂族杂环；
R7和R8独立地为H；卤素；C1-7烷基；-OC1-7烷基；C1-7环烷基；或者-OC1-7环烷基，其中前述烷基、环烷基取代基可以是取代或者未取代的；
V为R9；R10；CR9R10；-C(O)-；C(hal)2；-O-；-N(n)-；N(烷基)；N(芳基)；S；SO；或者S(O)2；
R9和R10独立地为H、卤素、C1-7烷基；-OC1-7烷基；C1-7环烷基；或者-OC1-7环烷基，其中前述烷基、环烷基取代基可以是取代或者未取代的；
R6为H；-C1-C10烷基；-OH；-O-C1-C10烷基；-(CH2)0-6-C3-C7环烷基；
-O-(CH2)0-6-芳基；-(CH2)0-6-芳基；苯基；-(CH2)1-6-het；-O-(CH2)1-6-het；
-N(R12)(R13)；-CNOR12；-S-R12；-S(O)-R12；-S(O)2-R12；或者-S(O)2-NR12R13，其中前述烷基、环烷基和芳基取代基是未取代或者取代的，
R12和R13独立地为H；C1-C10烷基；-(CH2)0-6-C3-C7环烷基；
-(CH2)0-6-(CH)0-1(芳基)1-2；-C(O)-C1-C10烷基；-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基；-C(O)-O-(CH2)0-6-芳基；-C(O)-(CH2)0-6-O-芴基；
-C(O)-NH-(CH2)0-6-芳基；-C(O)-(CH2)0-6-芳基；或者
-C(O)-(CH2)1-6-het，其中前述烷基、环烷基和芳基取代基是未取代或者取代的；或者促进分子输送通过细胞膜的取代基，或者R12和R13与氮一起形成het：
其中R11和R14为C1-7烷基；-(CH2)0-6-苯基；或者酰胺基；芳基为苯基、萘基或者茚满基，这些基团是未取代或者取代的；及其可药用盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
R1为H或C1-C4烷基；
R2为H或C1-C4烷基；
R3为H或C1-C4烷基；
X为选自下组的单环或双环结构：
Figure S2006800202223C00041
其中
A为-CH2、-CH-、N、O或者S；
X1为O、S或者NRa；
R4、Ra和Rb独立地为H；C1-C16直链或支链烷基；或者-(CH2)0-6-苯基，其中苯基未被卤素取代；
U为-R5；-CH(R5)(R6)；C1-C5烷基-N(R5)(R6)；或者-CO-N(R5)(R6)；
R5为H；C1-C10烷基；-(CH2)0-6-苯基；-C(O)-C1-C10烷基；-C(O)-(CH2)0-6-苯基；-(CR7R8)0-2-芳基-V-芳基；CHR6C(O)N(R12)(R13)；或者C(O)-NH-CH(R11)(R14)；
R7和R8独立地为H；卤素；C1-7烷基；-OC1-7烷基；C1-7环烷基；或者-OC1-7环烷基；
V为-C(O)-；C(卤素)2；-O-；-N(H)-；N(烷基)；N(芳基)；S；SO；或者S(O)2；
R9和R10独立地为H、卤素、C1-7烷基；-OC1-7烷基；C1-7环烷基；或者-OC1-7环烷基；
R6为H；-C1-C10烷基；-OH；-O-C1-C10烷基；-(CH2)0-6-苯基；-(CH2)0-6-芳基-；-O-(CH2)0-6-芳基；苯基；-(CH2)1-6-het；-O-(CH2)1-6-het；
-N(R12)(R13)；-CNOR12；-S-R12；-S(O)-R12；-S(O)2-R12；或者-S(O)2-NR12R13；
R12和R13独立地为H，或者C1-C10烷基；
其中R11和R14为C1-7烷基；-(CH2)0-6-苯基；或者酰胺基；芳基为苯基、萘基或者茚满基，这些基团是未取代或者取代的；及其可药用盐。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
R1、R2和R3独立地为H或者C1-C4烷基；
X为选自下组的单环或双环结构：
Figure S2006800202223C00051
其中
A为-CH2、-CH-、N、O或者S；
X1为O、S，或者NRa；
R4、Ra和Rb独立地为H；C1-C16直链或支链烷基；或者-(CH2)0-6-苯基；
U为-R5；-CO-N(R5)(R6)或者C1-C5烷基-NR6；
R5为H；-(CH2)0-6-苯基；芳基-V-芳基；或者C(O)-NH-CH(R11)(R14)，
其中前述芳基或者苯基可以是取代或者未取代的；
V为-O-；
R6为H；-C1-C10烷基；-OH；-O-C1-C10烷基；-O-(CH2)0-6-苯基；-(CH2)0-6-苯基；茚满基或者苯基；
其中R11和R14为C1-7烷基；-(CH2)0-6-苯基；或者酰胺基；
芳基为苯基、萘基或者茚满基，这些基团是未取代或者取代的；及其可药用盐。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其具有下式立体化学：
Figure S2006800202223C00061
5.根据权利要求1的式(I)化合物在治疗增殖疾病中的用途。
6.一种药物组合物，其包含可药用载体和治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物。
7.一种治疗增殖疾病的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物施以治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述哺乳动物是人。
9.一种制备式(I)化合物的方法，包括：
(a)使用肽偶联剂如DCC/HOBt或者HBTU/HOBt将胺HXU与t-Boc-L-氨基酸或其衍生物偶联，
(b)利用三氟乙酸脱去t-Boc。
10.根据权利要求9的方法，其中所述偶联剂为DCC/HOBt或者HBTU/HOBt。
11.一种化合物，其选自如下：
(1S，9S)-9-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺；
(1S，9S)-9-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺；
(1S，9S)-9-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-10-氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺；
(1S，8S)-8-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-9-氧代-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺；
(1S，8S)-8-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-5，9-二氧代-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺；
(1S，8S)-8-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5，9-二氧代-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺；
(1S，8S)-8-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-9-氧代-六氢-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂-1-甲酸苯乙基-酰胺；
(2S，5S)-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-4-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢-氮杂并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸苯乙基-酰胺；
(3S，6S，8aS)-6-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代-八氢-中氮茚-3-甲酸苯乙基-酰胺；
(3R，6S，8aS)-6-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代-六氢-噻唑并[3，2-a]吡啶-3-甲酸苯乙基-酰胺；
(6S，10aS)-6-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代-十氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-3-甲酸苯乙基-酰胺；
(Z)-(3S，6S，10aR)-6-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代-1，2，3，5，6，7，10，10a-八氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-3-甲酸苯乙基-酰胺；
(S)-2-氨基-N-{1-[((S)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-丙酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-1-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-丙酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-1-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基]-丙酰胺；
2-甲基氨基-N-[6-甲基-2-氧代-1-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-5-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基]-丙酰胺；
(S)-N-[6-丁基-2-氧代-1-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
2-甲基氨基-N-[6-甲基-2-氧代-1-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-丙酰胺；
(S)-N-[6-苄基-2-氧代-1-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基]-丙酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-丁酰胺；
(S)-6-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-中氮茚-3-甲酸苯乙基-酰胺；
(S)-6-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-中氮茚-3-甲酸苯乙基-酰胺；
(S)-6-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-中氮茚-3-甲酸(2-环己基-乙基)-酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-1-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-氮杂环庚烷-3-基]-丙酰胺；
2-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-氧代-氮杂环庚烷-1-基]-N-苯乙基-丙酰胺；
(S)-N-((S)-1-{[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-2-氨基-N-{(S)-1-[((S)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基}-丙酰胺；
(S)-2-氨基-N-{1-[((S)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺；
(S)-2-氨基-N-{1-[((S)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基}-丙酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-[6-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-丙酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-丙酰胺；
(S)-N-[6-苯基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(Z)-(2S，5S)-5-乙基-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-戊酰基]-吡咯烷-2-甲酸苯乙基-酰胺；
及其可药用盐。
12.一种化合物，其选自如下：
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-乙基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酰基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯基氨基)-苄基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-乙基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-乙基氨基-丙酰胺；
(S)-N-(1-{3-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-苄基}-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-(1-{3-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-苯甲酰基}-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯硫基)-苄基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯磺酰基)-苄基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯硫基)-苯甲酰基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯磺酰基)-苯甲酰基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯氧基)-苄基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯氧基)-苯甲酰基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[3-(4-氟-苯氧基)-苄基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-(4-氟-苯基)-1-[3-(4-氟-苯基氨基)-苄基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-(6-(4-氟-苯基)-1-{3-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-苄基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-(4-氟-苯基)-1-[3-(4-氟-苯硫基)-苄基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[3-(4-氟-苯磺酰基)-苄基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[(2，2-二苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[(二苯乙基氨基甲酰基)-甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-{2-氧代-6-苯基-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-丙酰胺；
(S)-N-{1-[(4-氟-苄基氨基甲酰基)-甲基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[(4-氟-苄基氨基甲酰基)-甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-乙酰基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基草酰基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-乙基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-{2-[乙基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基]-乙基}-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-{[乙基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酰基]-甲基}-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-{2-[乙基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基]-乙酰基}-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-{[乙基-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-甲基}-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-{2-[乙基-(4-氟-苄基)-氨基]-乙基}-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(茚满-2-基氧基)-乙基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-1-(2-苯乙硫基-乙基)-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基]-丙酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-{2-氧代-6-苯基-1-[2-(2-苯基-乙烷磺酰基)-乙基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-丙酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-6-苯基-1-(5-苯基-戊基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-丙酰胺；
N-[(4S，7S)-4-(茚满-2-基氧基甲基)-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-((4S，7S)-6，10-二氧代-4-苯乙硫基甲基-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基)-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-[(4S，7S)-6，10-二氧代-4-(2-苯基-乙烷亚磺酰基甲基)-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-[(4S，7S)-6，10-二氧代-4-(2-苯基-乙烷磺酰基甲基)-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-[(4S，7S)-6，10-二氧代-4-(3-苯氧基-苯基)-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-{(4S，7S)-4-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-[(4S，7S)-4-(3-苯甲酰基-苯基)-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-[(4S，7S)-4-(3-苯甲酰基-苯基)-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
N-[(4S，7S)-4-(茚满-2-基氧基甲基)-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
N-((4S，7S)-6，10-二氧代-4-苯乙硫基甲基-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基)-2-甲基氨基-丁酰胺；
N-[(4S，7S)-6，10-二氧代-4-(2-苯基-乙烷亚磺酰基甲基)-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
N-[(4S，7S)-6，10-二氧代-4-(2-苯基-乙烷磺酰基甲基)-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
N-[(4S，7S)-6，10-二氧代-4-(3-苯氧基-苯基)-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
N-{(4S，7S)-4-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6，10-二氧代-八氢-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂-7-基}-2-甲基氨基-丁酰胺；
N-[(3S，6S，10aS)-3-(茚满-2-基氧基甲基)-5-氧代-十氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-6-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
2-甲基氨基-N-((3S，6S，10aS)-5-氧代-3-苯乙硫基甲基-十氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-6-基)-丙酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，10aS)-5-氧代-3-(2-苯基-乙烷亚磺酰基甲基)-十氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-6-基]-丙酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，10aS)-5-氧代-3-(2-苯基-乙烷磺酰基甲基)-十氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-6-基]-丙酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，10aS)-5-氧代-3-(3-苯氧基-苯基)-十氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-6-基]-丙酰胺；
N-{(3S，6S，10aS)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-5-氧代-十氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-6-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-[(3S，6S，10aS)-3-(3-苯甲酰基-苯基)-5-氧代-十氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-6-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-[(3S，6S，10aS)-3-(3-苯甲酰基-苯基)-5-氧代-十氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-6-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，10aS)-5-氧代-3-(2-苯基-乙烷磺酰基甲基)-十氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-6-基]-丁酰胺；
2-甲基氨基-N-((3S，6S，10aS)-5-氧代-3-苯乙硫基甲基-十氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-6-基)-丁酰胺
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，10aS)-5-氧代-3-(3-苯氧基-苯基)-十氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-6-基]-丁酰胺；
N-[(3S，6S，10aS)-3-(茚满-2-基氧基甲基)-5-氧代-十氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-6-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
2-甲基氨基-N-{(S)-1-[(2S，5S)-2-(2-苯基-乙烷亚磺酰基甲基)-5-丙基-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-丁酰胺；
N-{(3S，6S，10aS)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-5-氧代-十氢-吡咯并[1，2-a]吖辛因-6-基}-2-甲基氨基-丁酰胺；
N-[(3S，6S，9aS)-3-(茚满-2-基氧基甲基)-5-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]氮杂-6-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，9aS)-5-氧代-3-(2-苯基-乙烷磺酰基甲基)-八氢-吡咯并[1，2-a]氮杂-6-基]-丙酰胺；
N-[(3S，6S，9aS)-3-(3-苯甲酰基-苯基)-5-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]氮杂-6-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
2-甲基氨基-N-{(3S，6S，9aS)-5-氧代-3-[3-((Z)-丙烯基)-4-乙烯基-环戊-3-烯基氧基甲基]-八氢-吡咯并[1，2-a]氮杂-6-基}-丁酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，9aS)-5-氧代-3-(2-苯基-乙烷磺酰基甲基)-八氢-吡咯并[1，2-a]氮杂-6-基]-丁酰胺；
2-甲基氨基-N-((3S，6S，9aS)-5-氧代-3-苯乙硫基甲基-八氢-吡咯并[1，2-a]氮杂-6-基)-丙酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，9aS)-5-氧代-3-(3-苯氧基-苯基)-八氢-吡咯并[1，2-a]氮杂-6-基]-丙酰胺；
N-[(3S，6S，9aS)-3-(3-苯甲酰基-苯基)-5-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]氮杂-6-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
2-甲基氨基-N-((3S，6S，9aS)-5-氧代-3-苯乙硫基甲基-八氢-吡咯并[1，2-a]氮杂-6-基)-丁酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，9aS)-5-氧代-3-(3-苯氧基-苯基)-八氢-吡咯并[1，2-a]氮杂-6-基]-丁酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，9aS)-5-氧代-3-(2-苯基-乙烷亚磺酰基甲基)-八氢-吡咯并[1，2-a]氮杂-6-基]-丙酰胺；
N-{(3S，6S，9aS)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-5-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]氮杂-6-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，9aS)-5-氧代-3-(2-苯基-乙烷亚磺酰基甲基)-八氢-吡咯并[1，2-a]氮杂-6-基]-丁酰胺；
N-{(3S，6S，9aS)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-5-氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]氮杂-6-基}-2-甲基氨基-丁酰胺；
N-[(3S，6S，8aS)-3-(茚满-2-基氧基甲基)-5-氧代-八氢-中氮茚-6-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，8aS)-5-氧代-3-(2-苯基-乙烷磺酰基甲基)-八氢-中氮茚-6-基]-丙酰胺；
2-甲基氨基-N-((3S，6S，8aS)-5-氧代-3-苯乙硫基甲基-八氢-中氮茚-6-基)-丙酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，8aS)-5-氧代-3-(2-苯基-乙烷亚磺酰基甲基)-八氢-中氮茚-6-基]-丙酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，8aS)-5-氧代-3-(3-苯氧基-苯基)-八氢-中氮茚-6-基]-丙酰胺；
N-{(3S，6S，8aS)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-5-氧代-八氢-中氮茚-6-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-[(3S，6S，8aS)-3-(3-苯甲酰基-苯基)-5-氧代-八氢-中氮茚-6-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-[(3S，6S，8aS)-3-(3-苯甲酰基-苯基)-5-氧代-八氢-中氮茚-6-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
N-[(3S，6S，8aS)-3-(茚满-2-基氧基甲基)-5-氧代-八氢-中氮茚-6-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
2-甲基氨基-N-((3S，6S，8aS)-5-氧代-3-苯乙硫基甲基-八氢-中氮茚-6-基)-丁酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，8aS)-5-氧代-3-(2-苯基-乙烷亚磺酰基甲基)-八氢-中氮茚-6-基]-丁酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，8aS)-5-氧代-3-(2-苯基-乙烷磺酰基甲基)-八氢-中氮茚-6-基]-丁酰胺；
2-甲基氨基-N-[(3S，6S，8aS)-5-氧代-3-(3-苯氧基-苯基)-八氢-中氮茚-6-基]-丁酰胺；
N-{(3S，6S，8aS)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-5-氧代-八氢-中氮茚-6-基}-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-{1-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酰基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯基氨基)-苄基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-(1-{3-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-苄基}-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯磺酰基)-苄基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-{1-[3-(4-氟-苯氧基)-苄基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-[1-[3-(4-氟-苯氧基)-苄基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-[1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-(6-(4-氟-苯基)-1-{3-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-苄基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-[1-[3-(4-氟-苯磺酰基)-苄基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-{6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1-[(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基甲酰基)-甲基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-[1-[(4-氟-苄基氨基甲酰基)-甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-{6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-乙酰基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-[1-{[乙基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酰基]-甲基}-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-[1-{[乙基-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-甲基}-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-N-{1-[2-(茚满-2-基氧基)-乙基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丁酰胺；
(S)-2-甲基氨基-N-{2-氧代-6-苯基-1-[2-(2-苯基-乙烷磺酰基)-乙基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-丁酰胺；
及其可药用盐。
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