CN101595093A - 有机化合物 - Google Patents

有机化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101595093A
CN101595093A CNA2007800497192A CN200780049719A CN101595093A CN 101595093 A CN101595093 A CN 101595093A CN A2007800497192 A CNA2007800497192 A CN A2007800497192A CN 200780049719 A CN200780049719 A CN 200780049719A CN 101595093 A CN101595093 A CN 101595093A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
pyridin
methyl
dihydro
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800497192A
Other languages
English (en)
Inventor
Z·陈
R-M·D·王
M·陈
C·S·斯特劳布
L·扎维
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101595093A publication Critical patent/CN101595093A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Paper (AREA)

Abstract

本发明涉及式I的XIAP抑制剂化合物。

Description

有机化合物
本发明通常涉及抑制Smac蛋白与凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的新化合物。本发明包括新化合物、新组合物、应用它们的方法以及制备它们的方法，其中此类化合物通常在药理学上用作治疗剂，其作用机制依赖于对IAP/胱天蛋白酶9或Smac/IAP相互作用的抑制，并且更特别的是用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
背景
程序性细胞死亡在调节细胞数量和从正常组织中清除应激或受损细胞方面起关键作用。实际上，大部分细胞类型中所固有的凋亡信号传导网络机制提供了人类癌症发展和恶化的主要屏障。由于通常所用的放射治疗和化学治疗依赖于活化凋亡途径以杀死癌细胞，所以能逃避程序性细胞死亡的肿瘤细胞通常对治疗有抵抗力。
凋亡信号传导网络分为由死亡受体-配体相互作用介导的外在网络或由细胞应激和线粒体透化作用介导的内在网络。两条途径最终均集中在单独的胱天蛋白酶上。一旦被活化，胱天蛋白酶裂解许多细胞死亡相关底物，实现对细胞的破坏。
肿瘤细胞具有许多避免凋亡的策略。一种最近报道的分子机制涉及IAP家族成员的过表达。IAP通过直接与胱天蛋白酶相互作用并且中和胱天蛋白酶而抑制凋亡。原型IAP(XIAP和cIAP)具有三个功能域，称为BIR1、2和3结构域。BIR3结构域直接与胱天蛋白酶9相互作用并且抑制其结合和裂解其天然底物(胱天蛋白酶原3)的能力。
已报道促凋亡线粒体蛋白Smac(也称为DIABLO)能通过与BIR3表面上的肽结合袋(Smac结合位点)结合而中和XIAP和/或cIAP，从而阻止XIAP和/或cIAP与胱天蛋白酶9之间的相互作用。还报道了衍生自Smac的肽的结合引发自动催化多遍在蛋白化和随后的蛋白酶体介导的CIAP1的降解。本发明涉及与Smac结合袋结合从而促进胱天蛋白酶活化的治疗分子。此类治疗分子用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
发明概述
本发明通常涉及模拟Smac蛋白与凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的新化合物。本发明包括新化合物、新组合物、应用它们的方法以及制备它们的方法，其中此类化合物通常在药理学上用作治疗剂，其作用机制依赖于对IAP/胱天蛋白酶9或Smac/IAP相互作用的抑制，并且更特别的是用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐：
式(I)
其中
R1是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或C3-C10环烷基，其中R1可以是未取代的或取代的；
R2是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或C3-C10环烷基，其中R2可以是未取代的或取代的；
R1和R2可以一起形成环或het；
R3和R3’独立地是H、CF3、C2F5、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、CH2-Z，或者R2和R3与它们连接的氮原子一起形成het，其中烷基、链烯基、炔基或het可以是未取代的或取代的；
Z是H、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2F或CH2OH；
每个Q独立地是H、F、Cl、Br、I、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷氧基、hetC1-C10烷氧基、OH、O-C1-C10-烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、芳基、het、芳基C1-C10烷基、hetC1-C10烷基、O-(CH2)0-6芳基、O-(CH2)0-6het、-OR11、C(O)R11、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2-N(R11)(R12)、NR11-C(O)-R12或NR11-S(O)2-R12，其中烷基、环烷基、芳基和het是未取代的或取代的，n是0、1或2或3，并且独立的Q可以连接以形成5-10元环；
M是C(R4)(R5)、C(O)、C(S)、S、S(O)、S(O)2或键；
A是芳族环、5-7het或8-12元稠合的环系，所述的8-12元稠合的环系可以包含芳族环或一个包含1、2或3个选自N、O和S的杂环原子的5-7het，其中环的任何位置是未取代的或者被一个或多个Q取代；
D选自
(a)键、-CO-、-C(O)-C0-7亚烷基或亚芳基、-CF2-、-O-、-S(O)m、1，3-二氧戊环、C1-7烷基-OH，其中烷基、亚烷基或亚芳基可以是未取代的或者被一个或多个以下基团取代：卤素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3，其中m是0、1或2；或者
(b)-N(R7)，其中R7是H、可以是未取代的或取代的C1-7烷基、芳基、het、可以是未取代的或取代的-O(C1-7环烷基)、可以是未取代的或取代的O(C1-7烷基)、C(O)-C1-C10烷基、C(O)-C0-C10烷基-芳基、C(O)C1-C10烷基、C-(O)-C0-C10烷基-het、SO2-C1-C10-烷基、SO2-(C0-C10-烷基芳基)或SO2-(C0-C10-烷基het)；
每个Y独立地是H、F、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷氧基、hetC1-C10烷氧基、OH、O-C1-C10-烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、芳基、het、芳基C1-C10烷基、hetC1-C10烷基、O-(CH2)0-6芳基、(CH2)1-6芳基、(CH2)1-6het、O-(CH2)0-6het、-OR11、C(O)R11、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2-N(R11)(R12)或NR11-S(O)2-(R12)，其中烷基、环烷基、芳基、het是未取代的或取代的；
每个p独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Q与R4、R6或Y一起可以形成环烷基、芳基或het；
X是芳基、环烷基、het或8-12元稠合的环系，所述的8-12元稠合的环系可以包含芳族环或一个包含1、2或3个选自N、O和S的杂环原子的5-7het，X是取代的或未取代的，其中芳基、环烷基和het上的取代基是烷基、卤素、低级烷氧基、NR5R6、CN、NO2、SR5、OR5、S(O)mR5、C(O)N(R5)R6、S(O)mN(R5)R6、N(R5)C(O)R6或N(R5)S(O)mR6，其中m是0、1或2，并且其中R4、R5和R6独立地是H、卤素、C0-10烷基、C0-10烷基-芳基、C0-10烷基-het、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基-芳基、(CR4R5)0-6-(CH)0-1(芳基)1-2或(CR4R5)0-6-(CH)0-1(het)1-2，其中独立的R4、R5和R6可以是取代的或未取代的并且可以连接以形成4-10元环；
Het是包含1-4个选自N、O和S的杂环原子的5-7元单环杂环，其可以是芳族或非芳族的；或者是包含一个5-7元杂环的8-12元稠合的环系，所述的5-7元杂环可以是芳族的或非芳族的，包含1、2或3个选自N、O和S的杂环原子，其中het是未取代的或取代的；
R11和R12独立地是H、C1-C10烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、(CH2)0-6-(CH)0-1(芳基)1-2、C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-O-芴基、C(O)-NH-(CH2)0-6-芳基、C(O)-(CH2)0-6-芳基、C(O)-(CH2)1-6-het、-C(S)-C1-C10烷基、-C(S)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-O-芴基、C(S)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-芳基、C(S)-(CH2)1-6-het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)mR11、S(O)mNR11R12、C(S)R11、C(S)NR11R12或C(S)OR11，并且m＝0、1或2，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的；或者R11和R12是使分子易于跨细胞膜转运的取代基；或者R11和R12与氮原子一起形成het；其中R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或者被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C10烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、CF3或NR11R12；R11和R12的取代的环烷基取代基被一个或多个选自以下的取代基取代：C2-C10链烯、C1-C6烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、CF3或NR11R12；并且R11和R12的取代的het或取代的芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、O-C(O)-C1-C4烷基或C(O)-O-C1-C4-烷基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、A和X基团上的取代基独立地是卤素、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级烷氧基、芳基、芳基低级烷基、氨基、氨基低级烷基、二低级烷基氨基、低级烷酰基、氨基低级烷氧基、硝基、氰基、氰基低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、芳酰基、低级芳基烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酸酯、脒基、胍、脲基、巯基、磺基、低级烷基硫代、磺氨基、磺酰胺、苯并磺酰胺、磺酸酯、硫烷基低级烷基、芳基磺酰胺、卤素取代的芳基磺酸酯、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-低级烷基磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-低级烷基磺酰基、低级芳基烷基低级烷基芳基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基、膦酰基(-P(＝O)(OH)2)、羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基、(R9)NC(O)-NR10R13、低级烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯或-NR8R14，其中R8和R14可以是相同的或不同的并且独立地是H或低级烷基，或者R8和R14与N原子一起形成包含氮杂环原子并且可以任选包含一个或两个另外的选自氮、氧和硫的杂环原子的3至8元杂环，其中杂环可以是未取代的或者被以下基团取代：低级烷基、卤素、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基、氨基、二低级烷基氨基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰基、低级烷酰基、氧代、氨基甲酰基、N-低级或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、巯基或低级烷基硫代；并且R9、R10和R13独立地是氢、低级烷基、卤素取代的低级烷基、芳基、芳基低级烷基、卤素取代的芳基、卤素取代的芳基低级烷基。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上文定义的式I化合物或其可药用盐以及药用载体。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有增殖性疾病、特别是那些取决于smac蛋白与凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的增殖性疾病、例如癌症的哺乳动物、特别是人类的方法，该方法包括给需要治疗的所述哺乳动物施用抗增殖有效量的式I化合物或其可药用盐。本发明还涉及制备用于治疗所述疾病的式I化合物的方法。
发明详述
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：R1是H或C1-C4烷基，其中R1可以是未取代的或取代的；R2是H或C1-C4烷基，其中R2可以是未取代的或取代的；R1和R2可以一起形成环或het；R3和R3’独立地是H、CF3、C2F5、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、CH2-Z，或者R2和R3与它们连接的氮原子一起形成het，其中烷基、链烯基、炔基或het可以是未取代的或取代的；并且Z是H、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2F或CH2OH；并且每个Q独立地是H、F、Cl、Br、I、C1-C10烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、芳基、het，其中烷基、环烷基、芳基和het是未取代的或取代的，n是0、1或2，并且独立的Q可以连接以形成5-10元环；M是C(R4)(R5)、C(O)、C(S)或键；并且D是C(O)、het、-O-、NR7或键。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1是H或C1-C4烷基，其中R1可以是未取代的或取代的；R2是H或C1-C4烷基，其中R2可以是未取代的或取代的；R3和R3’独立地是H或C1-C4烷基；Q是C1-C4烷基、het或芳基，其可以是未取代的或取代的；M是C(R4)(R5)、C(O)、C(S)或键；并且D是C(O)、het、-O-、NR7或键；并且A是het或芳基，其可以是未取代的或取代的；并且X是het或芳基，其可以是取代的或未取代的。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1是H或C1-C4烷基，其中R1可以是未取代的或取代的；R2是H或C1-C4烷基，其中R2可以是未取代的或取代的；R3和R3’独立地是H或C1-C4烷基；Q是C1-C4烷基、苯或氟苯；M是C(R4)(R5)、C(O)、C(S)或键；并且D是C(O)、het、-O-、NR7或键；A是吡啶、嘧啶、噻唑或het-芳基稠合的环或芳基-het稠合的环，其中het-芳基稠合的环和芳基-het稠合的环可以是未取代的或取代的；并且X是氟苯或het-芳基稠合的环或芳基-het稠合的环，其中het-芳基稠合的环或芳基-het稠合的环可以是未取代的或取代的。在一个实施方案中，A和X的het-芳基稠合的环或芳基-het稠合的环可以是与苯稠合的噻唑、与二氧戊环稠合的苯，或与苯稠合的包含N的5元het环。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有增殖性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括给需要治疗的所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及抑制细胞增殖的方法，该方法包括给需要的细胞或哺乳动物施用有效量的式I化合物以抑制细胞增殖。
本文所用的术语“芳基”被定义为具有6-14个环碳原子并且无环杂原子的芳族基团。芳基可以是单环或稠合的二环或三环。其可以是未取代的或者被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，其中取代基如本文描述。本文定义的芳基可以是完全芳族的，无论是单环的还是二环的。但是，如果其包含多于一个本文定义的环，那么术语芳基包括其中至少一个环是完全芳族的，而其它的环可以是部分不饱和的或饱和的或完全芳族的基团。
本文所用的“Het”指的是包含至少一个S、O或N环杂原子的杂芳基和杂环化合物。更特别的是，“Het”是包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环，或者包含至少一个5至7元杂环的8至12元稠合的环系，所述的5至7元杂环包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子。本文所用的het的实例包括但不限于未取代的和取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、嘌呤基、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、1，4-氧杂硫杂环庚烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基(pyrryl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡嗪基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并吲哚基、苯并噻吩基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、吗啉基、苯并噁唑基、吡咯并喹啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并三唑基、氧代苯并-噁唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、喹啉基、1，2-二氢化茚基等。杂芳基在het定义的范围内。杂芳基的实例为吡啶基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基和苯并噻唑基。最优选的het是吡啶基、嘧啶基和噻唑基。het可以是未取代的或如本文描述的被取代。优选其是未取代的或者如果是取代的，其在碳原子上被以下基团取代：卤素(特别是氟或氯)、羟基、C1-C4烷基(例如甲基和乙基)、C1-C4烷氧基(特别是甲氧基和乙氧基)、硝基、-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基、SCN或硝基，或者在氮原子上被以下基团取代：C1-C4烷基(特别是甲基或乙基)、-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基，例如甲酯基或乙酯基。
当两个取代基与共同键合的氮一起是het时，应当理解的是产生的杂环是含氮环，例如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯(azole)、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯(pyrrole)、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑等，其中该het可以是未取代的或如上文定义的被取代。
卤素是氟、氯、溴或碘，特别是氟和氯。
除非另外说明，否则“烷基”，以上烷基或组合，包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和支链的戊基、正己基和支链的己基等。
“环烷基”指的是具有3-10个环碳原子的C3-C10环烷基并且可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基、环壬基等。环烷基可以是单环或稠合的二环。另外，优选的环烷基是环戊基或环己基。最优选的环烷基是环己基。环烷基可以是完全饱和的或部分不饱和的，优选其是完全饱和的。如本文定义的，其不包括芳基。环烷基可以是未取代的或者被任何以下定义的取代基取代，优选卤素、羟基或C1-C6烷基，例如甲基。
使分子易于跨细胞膜转运的取代基对于药物化学领域的技术人员来说是已知的(参见例如Gangewar S.，Pauletti G.M.，Wang B.，Siahaan T.J.，Stella V.J.，Borchardt R.T.，Drug Discovery Today，第2卷，第148-155页(1997)；以及Bundgaard H.和Moss J.，Pharmaceutical Research，第7卷，第885页(1990))。通常，此类取代基是亲脂性取代基。此类亲脂性取代基包括C6-C30烷基(其是饱和的、单不饱和的、多不饱和的)，包括亚甲基中断的多烯、苯基、被一个或两个C1-C8烷基取代的苯基、C5-C9环烷基、被一个或两个C1-C8烷基取代的C5-C9环烷基、-X1-苯基、在苯环中被一个或两个C1-C8烷基取代的-X1-苯基、X1-C5-C9环烷基或被一个或两个C1-C8烷基取代的X1-C5-C9环烷基；其中X1是C1-C24烷基，其是饱和的、单不饱和的或多不饱和的并且是直链或支链的。
未取代的旨在表示氢是唯一的取代基。
除了本文描述的，任何以上定义的芳基、het、烷基、链烯基、炔基或环烷基可以是未取代的或者独立地被至多四个、优选一个、两个或三个选自下列的取代基取代：卤素(例如Cl或Br)；羟基；低级烷基(例如C1-C3烷基)；可以被任何本文定义的取代基取代的低级烷基；低级链烯基；低级炔基；低级烷酰基；低级烷氧基(例如甲氧基)；芳基(例如苯基或萘基)；取代的芳基(例如氟苯基或甲氧基苯基)；芳基低级烷基，例如苄基；氨基；单或二-低级烷基(例如二甲基氨基)；低级烷酰基氨基乙酰基氨基；氨基低级烷氧基(例如乙氧基胺)；硝基；氰基；氰基低级烷基；羧基；低级烷氧羰基(例如甲氧基羰基；正丙氧基羰基或异丙氧基羰基)；低级芳酰基，例如苯甲酰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N二-低级烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酸酯；脒基；胍；脲基；巯基；磺基；低级烷基硫代；磺氨基；磺酰胺；苯并磺酰胺；磺酸酯；硫烷基低级烷基(例如甲基硫烷基)；磺氨基；芳基磺酰胺；卤素取代的或未取代的芳基磺酸酯(例如氯-苯基磺酸酯)；低级烷基亚磺酰基；芳基亚磺酰基；芳基-低级烷基亚磺酰基；低级烷基芳基亚磺酰基；低级烷磺酰基；芳基磺酰基；芳基-低级烷基磺酰基；低级芳基烷基；低级烷基芳基磺酰基；卤素-低级烷基巯基；卤素-低级烷基磺酰基，例如三氟甲磺酰基；膦酰基(-P(＝O)(OH)2)；羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基；脲和取代的脲；烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯(例如乙基-N-苯基-氨基甲酸酯)；或低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)。
在一个实施方案中，以上提及的烷基、环烷基和芳基独立地是未取代的或者被以下基团取代：低级烷基、芳基、芳基低级烷基、羧基、低级烷氧羰基并且特别是卤素、-OH、-SH、-OCH3、-SCH3、-CN、-SCN或硝基。
本文定义的术语“低级烷基”，当单独或组合应用时，其指的是包含1-6个碳原子的烷基。烷基可以是支链的或直链的并且如上文定义。
术语“低级链烯基”指的是包含2-6个碳原子的链烯基。链烯基是包含至少一个碳-碳双键的烃基。如本文定义，其可以是未取代的或者被本文描述的取代基取代。碳-碳双键可以在链烯基的任何两个碳原子之间。优选其包含1或2个碳-碳双键并且更优选一个碳-碳双键。链烯基可以是直链的或支链的。实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1，3-丁二烯基等。
本文所用的术语“低级炔基”指的是包含2-6个碳原子的炔基。炔基是包含至少一个碳-碳三键的烃基。碳-碳三键可以在炔基的任何两个碳原子之间。在一个实施方案中，炔基包含1或2个碳-碳三键并且更优选一个碳-碳三键。炔基可以是直链的或支链的。实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
本文所用的术语“芳基烷基”指的是通过桥连的亚烷基与主链连接的芳基。实例包括但不限于苄基、苯乙基、萘基甲基等。类似的，氰基烷基指的是通过桥连的亚烷基与主链连接的氰基。
另外，术语“烷基芳基”指的是通过亚苯基与主链桥连的烷基。实例包括但不限于甲基苯基、乙基苯基等。
本文所用的术语低级烷酰基指的是其中一个碳原子被C＝O基团代替的低级烷基链。C＝O基团可以在取代基的一端存在或在基团中间存在。实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、2-丙酰基、1-丙酰基等。
术语“烷氧基”指的是通过氧原子与主链连接的本文定义的烷基。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基等。
术语“低级硫代烷基”指的是通过硫原子与主链连接的本文定义的烷基。实例包括但不限于硫代甲基(或巯基甲基)、硫代乙基(巯基乙基)等。
术语“低级烷氧羰基”或其同义词指的是通过芳基(C(O))与主链连接的烷氧基羰基。实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
应当理解的是，术语C(O)指的是-C＝O基团，无论其是酮、醛还是酸或酸衍生物。类似的，S(O)指的是-S＝O基团。
如上所述，本发明化合物用于治疗增殖性疾病。因此，本发明进一步涉及治疗增殖性疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物、优选人类施用治疗有效量的本发明化合物。
增殖性疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移)。本发明化合物特别用于治疗肿瘤，所述的肿瘤是乳腺癌、泌尿生殖癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌，或者广义上的肾、脑或胃癌；特别是(i)乳腺肿瘤；表皮样肿瘤，例如表皮样头和/或颈肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如结肠直肠肿瘤；或泌尿生殖肿瘤，例如前列腺肿瘤(特别是激素顽固性前列腺肿瘤)；或者(ii)对其它化疗治疗具有顽固性的增殖性疾病；或者(iii)由于多重抗药性而对其它化疗治疗具有顽固性的肿瘤。
从本发明的广义上说，增殖性疾病还可以是过度增殖性病症，例如白血病、增生、纤维化(特别是肺纤维化，但也可以是其它类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增殖，例如血管成形术后的狭窄或再狭窄。
当提及肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症时，可选择的或另外还涉及原器官或组织和/或任何其它部位的转移，无论肿瘤和/或转移的部位。
本发明化合物具有选择性的毒性，或者对快速增殖细胞比对正常细胞具有更大的毒性，特别是在人类癌细胞、例如癌性肿瘤中，化合物具有显著的抗增殖作用并且促进分化，例如细胞周期停滞和凋亡。
本发明进一步涉及促进快速增殖细胞凋亡的方法，该方法包括将快速增殖细胞与促进凋亡有效量的与XIAP和/或cIAP蛋白的Smac结合位点结合的非天然存在的化合物接触。优选非天然存在的化合物是本发明式I化合物。
本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物、它们在治疗性(从本发明的广义上说也是预防性的)治疗或治疗激酶依赖性疾病、特别是以上提及的优选疾病的方法中的用途、用于所述用途的化合物以及特别是用于所述用途的药物制剂及其制备。
本发明还涉及在体内转化为式I化合物本身的式I化合物的前药。因此，所提到的任何式I化合物应当理解为也是指相应的式I化合物的前药，如果合适且有利的话。
药理学可接受的本发明化合物可以以例如药物组合物的形式存在或用于制备药物组合物，所述的药物组合物包含作为活性成分的有效量的式I化合物或其可药用盐，其与一种或多种无机或有机、固体或液体的可药用载体(载体物质)一起或混合。
本发明还涉及适于施用于温血动物、特别是人类(或者施用于衍生自温血动物、特别是人类的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)用于治疗(从本发明的广义上说也包括预防(＝预防性的))对抑制蛋白激酶活性有响应的疾病的药物组合物，所述的药物组合物包含一定量的、优选对于所述抑制有效量的式I化合物或其可药用盐，以及至少一种可药用载体。
本发明的药物组合物是那些用于肠道例如鼻、直肠或口服或者非肠道例如肌内或静脉内施用于温血动物(特别是人类)的药物组合物，所述的药物组合物包含有效剂量的药理学活性成分，其单独或与显著量的可药用载体一起。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体状况、个体的药动学数据、待治疗的疾病和施用方式。
本发明还涉及治疗对抑制蛋白激酶有响应的疾病和/或增殖性疾病的方法，该方法包括特别给由于以上提及的疾病之一而需要该治疗的温血动物、例如人类施用(对抗提及的疾病)预防或特别是治疗有效量的本发明的式I化合物或其互变异构体或其可药用盐。
施用于温血动物、例如约70kg体重的人的式I化合物或其可药用盐的剂量优选为约3mg至约10g、更优选约10mg至约1.5g、最优选约100mg至约1000mg/人/天，优选分为1-3个单剂量，例如其可以是相同大小的。通常，儿童接受成人剂量的一半。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以是例如单位剂型，例如是安瓿、小瓶、栓剂、糖锭剂、片剂或胶囊剂的形式。
本发明的药物组合物以本身已知的方式例如通过常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型过程来制备。
本发明化合物可以如以下流程图1所示的进行制备。例如通过将羧酸或其酰化衍生物例如式(II)的酰卤与式(III)的胺在酰胺形成条件下反应来制备式(I)化合物：
流程图1
Figure A20078004971900281
其中R是保护基或R1；R1、R2、R3、R3’、Q、n、p、M、A、X和Y如上文定义。式(II)化合物或者是可商购获得的或者是从式(IV)制备的：
其中将氨基与氨基保护基在本领域普通技术人员已知的条件下反应。式(III)化合物或者是可商购获得的或者可以如以下流程图2所示进行制备。
流程图2
Figure A20078004971900292
Figure A20078004971900301
其中式(V)、(VII)和(VIII)或者是可商购获得的或者通过本领域已知的技术制备；L是离去基团；P1是保护基。
如果反应物上的任何基团在描述的条件下是反应性的，那么其在进行上述反应之前被本领域已知的保护基保护，然后在反应完成后除去。通常用于这些反应中的保护基在标题为Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，Theodora W.Greene，John Wiley&Sons，NY，NY(1981)的书中描述，其内容并入本文作为参考。
实施例
以下实施例旨在说明本发明而不进一步限制本发明。以下化合物通过类似于本文描述的那些方法应用类似的原料制备：
Figure A20078004971900302
Figure A20078004971900321
实施例5的制备(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺。根据以下流程图3中列出的方法制备标题化合物(实施例5)：
流程图3
3-氨基-6-溴-1H-吡啶-2-酮(1B)
将6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基胺(1A)(5.2g，25.6mmol)在乙酸(50mL)和HBr(50mL)中的溶液用油浴在120℃下加热至回流达1小时。将反应溶液冷却至室温并且浓缩至干燥。将粗产物通过色谱(CH2Cl2 95％，MeOH 5％)纯化，得到3-氨基-6-溴-1H-吡啶-2-酮(1B)(3.5g，产率72％)，为棕色固体，其变为深紫色。MS(ESI)m/e 189，191(M+H+)。
[(S)-1-(6-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸苄基酯(1C)
在0℃下，在(S)-2-(苄基氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(2.7g，11.4mmol)的10mL CH2Cl2溶液中滴加入1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯基胺(1.5g，11.4mmol)。在0℃下搅拌20分钟后，在0℃下，将溶液缓慢加入至3-氨基-6-溴-1H-吡啶-2-酮(1B)(1.8g，9.5mmol)的40mL CH2Cl2溶液中。然后缓慢加入三乙胺(3.2mL，22.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用2×15mL水洗涤并且浓缩。将粗产物通过色谱(CH2Cl2 95％，MeOH5％)纯化，得到[(S)-1-(6-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸苄基酯(1C)(3.0g，产率79％)，为紫色固体。MS(ESI)m/e408，410(M+H+)。
Figure A20078004971900362
((S)-1-{6-溴-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸苄基酯(1D)
在室温下，在[(S)-1-(6-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸苄基酯(1C)(100mg，0.25mmol)的二甲氧基乙烷(DME)(3mL)溶液中一次性加入碘化锂(36mg，0.27mmol)。在室温下搅拌5分钟后，在反应混合物中一次性加入4-氟-苯基-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-甲酮(1F)(80mg，0.32mmol)。在室温下搅拌5分钟后，在反应混合物中滴加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(0.09mL，0.50mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌6小时。将反应溶液用乙酸乙酯(EtOAc)(30mL)稀释并且用2×8mL水洗涤。浓缩后，将粗产物通过色谱(庚烷60％，EtOAc 40％)纯化，得到((S)-1-{6-溴-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸苄基酯(1D)(95.7mg，产率63％)，为淡黄色固体，MS(ESI)m/e 621.2，623.3(M+H+)。
Figure A20078004971900371
((S)-1-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸苄基酯(1E)
将((S)-1-{6-溴-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸苄基酯(1D)(79mg，0.13mmol)和苯基硼酸(19mg，0.15mmol)在8mL甲苯、3mL乙醇和Na2CO3(0.5mL，0.5mmol，1M水溶液)中的混合物在真空下脱气。将PdCl2(PPh3)2(5mg，0.006mmol)加入至混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌1小时，冷却至室温并且用20mL EtOAc稀释。将有机相用2×5mL水洗涤并且浓缩。将粗产物通过色谱(庚烷60％，EtOAc 40％)纯化，得到((S)-1-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸苄基酯(1E)(72mg，产率91％)，为淡黄色固体。MS(ESI)m/e 619(M+H+)。
Figure A20078004971900381
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺(1)
在par-振荡器中，将((S)-1-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸苄基酯(1E)(68mg，0.11mmol)和10％钯炭(45mg，湿润的)在8mL乙醇中的混合物在每平方英寸(psi)50磅氢气下振摇1.5小时。将反应混合物过滤以除去催化剂并且浓缩。将粗产物通过制备型高效液相色谱(HPLC)(柱：WatersSunfire，30×100mm；流动相：在10分钟内，CH3CN 22％H2O 78％，含0.1％TFA至CH3CN 45％H2O 55％，含0.1％三氟乙酸(TFA)梯度；流速：45mL/分钟；检测器：215nm UV)纯化，得到(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺的TFA盐(1)(48mg，产率73％，为TFA盐)，为淡黄色固体。MS(ESI)m/e485(M+H+)。
3-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶(1G)
在室温下，在(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(8.44g，44.9mmol)和叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯(8.12g，53.9mmol)的100mL DMF溶液中加入咪唑(3.67g，53.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.55g，0.49mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应溶液用水猝灭并且搅拌2小时。将混合物用庚烷(3×)萃取，用水、盐水洗涤并且用无水Na2SO4干燥。浓缩后，将粗产物通过色谱(0-10％在CH2Cl2中的EtOAc)纯化，得到3-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶(1G)(10.93g，产率82％)，为无色油状物。MS(ESI)m/e 302，304(M+H+)。
Figure A20078004971900391
[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(1H)
在-75℃下，在3-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶(1G)(1.0g，3.3mmol)的15mL醚溶液中滴加入正丁基锂(1.4mL，3.6mmol，2.5M，在己烷中)。在-75℃下搅拌30分钟后，将4-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(0.69g，3.8mmol)的5mL醚溶液滴加入至反应溶液中。在-75℃下搅拌1小时后，将反应溶液在1小时内温至室温，并且通过加入10mL水猝灭。将混合物用2×15mL EtOAc萃取。浓缩后，将粗产物通过色谱(庚烷90％，EtOAc 10％)纯化，得到[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(1H)(0.79g，产率69％)，为无色液体。MS(ESI)m/e 346(M+H+)。
Figure A20078004971900392
(4-氟-苯基)-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-甲酮(1I)
在0℃下，在[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(1H)(1.7g，4.9mmol)的20mL四氢呋喃(THF)溶液中缓慢加入四丁基氟化铵(9.8mL，9.9mmol，1M，在THF中)。在室温下搅拌1小时后，通过加入5mL水将反应溶液猝灭并且用3×10mL EtOAc萃取。浓缩后，将粗产物通过色谱(庚烷80％，EtOAc 20％)纯化，得到(4-氟-苯基)-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-甲酮(1I)(0.97g，产率86％)，为白色固体。MS(ESI)m/e232(M+H+)。
Figure A20078004971900401
(5-氯甲基-吡啶-3-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(1J)
在0℃下，在(4-氟-苯基)-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-甲酮(1I)(410mg，1.8mmol)的25mL乙腈溶液中滴加入亚硫酰氯(0.65mL，8.9mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩以除去大部分亚硫酰氯和乙腈。将残留物溶于30mL CH2Cl2中并且用饱和的碳酸氢钠碱化至pH～8.0。将有机层经硫酸钠干燥并且浓缩，得到(5-氯甲基-吡啶-3-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(1J)(390mg，产率87％)，为淡黄色蜡状固体。MS(ESI)m/e 250(M+H+)。
Figure A20078004971900402
(4-氟-苯基)-(5-碘甲基-吡啶-3-基)-甲酮(1F)
在室温下，在(5-氯甲基-吡啶-3-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(1J)(220mg，0.88mmol)的5mL丙酮溶液中加入碘化钾(590mg，3.6mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用50mL CH2Cl2稀释并且用5mL水洗涤。浓缩后，将残留物溶于15mL CH2Cl2中并且用2mL饱和的硫代硫酸钠洗涤。干燥后，将溶液浓缩，得到(4-氟-苯基)-(5-碘甲基-吡啶-3-基)-甲酮(1F)和起始的氯化物(1J)的80/20混合物(通过1H NMR)，为淡黄色固体，将其用于下一步反应而无需进一步纯化。MS(ESI)m/e 342(M+H+)。
表2
Figure A20078004971900411
Figure A20078004971900431
Figure A20078004971900441
Figure A20078004971900461
Figure A20078004971900471
Figure A20078004971900491
Figure A20078004971900501
Figure A20078004971900511
Figure A20078004971900521
Figure A20078004971900531
Figure A20078004971900541
Figure A20078004971900551
Figure A20078004971900561
Figure A20078004971900571
Figure A20078004971900581
Figure A20078004971900601
生物学活性
TR-FRET是基于邻近的检测方法，其需要供体标记、铕(Eu-链霉亲和素)和受体标记、APC(抗-GST-APC)。在没有竞争性小分子的存在下，GST-BIR3融合蛋白与其天然配体Smac特异性结合，或者在本试验的上下文中，与B-Smac(生物素化的Smac)特异性结合。随后加入供体和受体标记的复合体，引起铕(通过链霉亲和素：生物素相互作用)和APC(通过抗-GST：GST-BIR3相互作用)邻近，使荧光能量转移。在615nM波长铕的激发引起单态氧转移至APC受体复合体上。这引起APC的激发和能量的释放(在波长665nM处检测)。具有Bir3结合活性的化合物与Biotin-Smac竞争占据GST-BIR3上的表面凹槽，引起信号的浓度依赖性损失。试验板在多标记板读板仪上读数，分别应用激发和发射滤波器铕615nM和APC665nM，和optical module Lance Eu/APC Dual 452。应用XLfit4(IDBS)或Spotfire确定IC50(抑制50％Smac结合的化合物的浓度)。化合物23-74的IC50范围为0.001-10uM。
以上优选的实施方案用于说明本发明的范围和精神。本发明提供的说明书将使其它实施方案和实施例对于本领域技术人员是显而易见的。这些其它实施方案和实施例在本发明的考虑范围内。因此，本发明应当仅受附属权利要求的限制。

Claims (8)

1.式I化合物及其可药用盐：
Figure A2007800497190002C1
式I
其中
R1是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或C3-C10环烷基，其中R1可以是未取代的或取代的；
R2是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或C3-C10环烷基，其中R2可以是未取代的或取代的；
R1和R2可以一起形成环或het；
R3和R3’独立地是H、CF3、C2F5、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、CH2-Z，或者R2和R3一起形成het，其中烷基、链烯基、炔基或het可以是未取代的或取代的；
Z是H、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2F或CH2OH；
每个Q独立地是H、F、Cl、Br、I、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷氧基、hetC1-C10烷氧基、OH、O-C1-C10-烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、芳基、het、芳基C1-C10烷基、hetC1-C10烷基、O-(CH2)0-6芳基、O-(CH2)0-6het、-OR11、C(O)R11、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2-N(R11)(R12)、NR11-C(O)-R12或NR11-S(O)2-R12，其中烷基、环烷基、芳基和het是未取代的或取代的，n是0、1或2或3，并且独立的Q可以连接以形成5-10元环；
M是C(R4)(R5)、C(O)、C(S)、S、S(O)、S(O)2或键；
A是芳族环、5-7het或8-12元稠合的环系，所述的8-12元稠合的环系可以包含芳族环或一个包含1、2或3个选自N、O和S的杂环原子的5-7het，其中环的任何位置是未取代的或者被一个或多个Q取代；
D选自
(a)键、-CO-、-C(O)-C0-7亚烷基或亚芳基、-CF2-、-O-、-S(O)m、1，3-二氧戊环、C1-7烷基-OH，其中烷基、亚烷基或亚芳基可以是未取代的或者被一个或多个以下基团取代：卤素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3，其中m是0、1或2；或者
(b)-N(R7)，其中R7是H、可以是未取代的或取代的C1-7烷基、芳基、het、可以是未取代的或取代的-O(C1-7环烷基)、可以是未取代的或取代的O(C1-7烷基)、C(O)-C1-C10烷基、C(O)-C0-C10烷基-芳基、C(O)C1-C10烷基、C-(O)-C0-C10烷基-het、SO2-C1-C10-烷基、SO2-(C0-C10-烷基芳基)或SO2-(C0-C10-烷基het)；
每个Y独立地是H、F、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷氧基、hetC1-C10烷氧基、OH、O-C1-C10-烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、芳基、het、芳基C1-C10烷基、hetC1-C10烷基、O-(CH2)0-6芳基、(CH2)1-6芳基、(CH2)1-6het、O-(CH2)0-6het、-OR11、C(O)R11、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2-N(R11)(R12)或NR11-S(O)2-(R12)，其中烷基、环烷基、芳基、het是未取代的或取代的；
每个p独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Q与R4、R6或Y一起可以形成环烷基、芳基或het；
X是芳基、环烷基、het或8-12元稠合的环系，所述的8-12元稠合的环系可以包含芳族环或一个包含1、2或3个选自N、O和S的杂环原子的5-7het，X是取代的或未取代的，其中芳基、环烷基和het上的取代基是烷基、卤素、低级烷氧基、NR5R6、CN、NO2、SR5、OR5、S(O)mR5、C(O)N(R5)R6、S(O)mN(R5)R6、N(R5)C(O)R6或N(R5)S(O)mR6，其中m是0、1或2，并且其中R4、R5和R6独立地是H、卤素、C0-10烷基、C0-10烷基-芳基、C0-10烷基-het、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基-芳基、(CR4R5)0-6-(CH)0-1(芳基)1-2或(CR4R5)0-6-(CH)0-1(het)1-2，其中独立的R4、R5和R6可以是取代的或未取代的并且可以连接以形成4-10元环；
het是包含1-4个选自N、O和S的杂环原子的5-7元单环杂环，其可以是芳族或非芳族的；或者是包含一个5-7元杂环的8-12元稠合的环系，所述的5-7元杂环可以是芳族的或非芳族的，包含1、2或3个选自N、O和S的杂环原子，其中het是未取代的或取代的；
R11和R12独立地是H、C1-C10烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、(CH2)0-6-(CH)0-1(芳基)1-2、C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-O-芴基、C(O)-NH-(CH2)0-6-芳基、C(O)-(CH2)0-6-芳基、C(O)-(CH2)1-6-het、-C(S)-C1-C10烷基、-C(S)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-O-芴基、C(S)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-芳基、C(S)-(CH2)1-6-het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)mR11、S(O)mNR11R12、C(S)R11、C(S)NR11R12或C(S)OR11，并且m＝0、1或2，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的；或者R11和R12是使分子易于跨细胞膜转运的取代基；或者R11和R12与氮原子一起形成het；
其中R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或者被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C10烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、CF3或NR11R12；
R11和R12的取代的环烷基取代基被一个或多个选自以下的取代基取代：C2-C10链烯、C1-C6烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、CF3或NR11R12；并且
R11和R12的取代的het或取代的芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、O-C(O)-C1-C4烷基或C(O)-O-C1-C4-烷基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、A和X基团上的取代基独立地是卤素、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级烷氧基、芳基、芳基低级烷基、氨基、氨基低级烷基、二低级烷基氨基、低级烷酰基、氨基低级烷氧基、硝基、氰基、氰基低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、芳酰基、低级芳基烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酸酯、脒基、胍、脲基、巯基、磺基、低级烷基硫代、磺氨基、磺酰胺、苯并磺酰胺、磺酸酯、硫烷基低级烷基、芳基磺酰胺、卤素取代的芳基磺酸酯、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-低级烷基磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-低级烷基磺酰基、低级芳基烷基低级烷基芳基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基、膦酰基(-P(＝O)(OH)2)、羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基、(R9)NC(O)-NR10R13、低级烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯或-NR8R14，其中R8和R14可以是相同的或不同的并且独立地是H或低级烷基，或者R8和R14与N原子一起形成包含氮杂环原子并且可以任选包含一个或两个另外的选自氮、氧和硫的杂环原子的3至8元杂环，其中杂环可以是未取代的或者被以下基团取代：低级烷基、卤素、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基、氨基、二低级烷基氨基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰基、低级烷酰基、氧代、氨基甲酰基、N-低级或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、巯基或低级烷基硫代；并且R9、R10和R13独立地是氢、低级烷基、卤素取代的低级烷基、芳基、芳基低级烷基、卤素取代的芳基、卤素取代的芳基低级烷基。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1是H或C1-C4烷基，其中R1可以是未取代的或取代的；
R2是H或C1-C4烷基，其中R2可以是未取代的或取代的；
R1和R2可以一起形成环或het；
R3和R3’独立地是H、CF3、C2F5、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、CH2-Z，或者R2和R3与它们连接的氮原子一起形成het，其中烷基、链烯基、炔基或het可以是未取代的或取代的；
Z是H、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2F或CH2OH；
每个Q独立地是H、F、Cl、Br、I、C1-C10烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、芳基、het，其中烷基、环烷基、芳基和het是未取代的或取代的，n是0、1或2，并且独立的Q可以连接以形成5-10元环；
M是C(R4)(R5)、C(O)、C(S)或键；并且
D是C(O)、het、-O-、NR7或键。
3.权利要求2的化合物，其中：
R1是H或C1-C4烷基，其中R1可以是未取代的或取代的；
R2是H或C1-C4烷基，其中R2可以是未取代的或取代的；
R3和R3’独立地是H或C1-C4烷基；
Q是C1-C4烷基、het或芳基，其可以是未取代的或取代的；
A是het或芳基，其可以是未取代的或取代的；并且
X是het或芳基，其可以是取代的或未取代的。
4.权利要求3的化合物，其中：
Q是C1-C4烷基、苯或氟苯；
A是吡啶、嘧啶、噻唑、het-芳基稠合的环或芳基-het稠合的环，其中het-芳基稠合的环或芳基-het稠合的环可以是未取代的或取代的；
X是氟苯、het-芳基稠合的环或芳基-het稠合的环，其中het-芳基稠合的环或芳基-het稠合的环可以是未取代的或取代的。
5.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物。
6.治疗患有增殖性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括给需要治疗的所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.抑制细胞增殖的方法，该方法包括给需要的细胞或哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物以抑制细胞增殖。
8.化合物，其选自：
(S)-N-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[2-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-4-基甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[4-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[6-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-嘧啶-4-基甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-丁基-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-羰基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[5’-(4-氟-苯甲酰基)-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-2H-[1，3’]联吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-(4-氟-苯基)-1-[5-(1H-吲哚-3-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-(6-(4-氟-苯基)-1-{5-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基甲基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[5-(5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-(4-氟-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-4-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-吡啶-3-基甲基)-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-4-基甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[4-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[6-(4-氟-苯氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基甲基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑-2-基甲基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
3-[1-[5-(5-氟-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[5-(5-氟-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-异丙基-苯甲酰胺；
(S)-N-{6-环丙基乙炔基-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-(3-氯-苯基)-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-环己基-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-(3-氰基-苯基)-1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-5-吗啉-4-基-苄基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
3-[1-[3-溴-5-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
(S)-N-{6-环己-1-烯基-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-(3-氨基-苯基)-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-(3-氰基-苯基)-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-(3-硝基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{2’-氟-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-氧代-1，6-二氢-[2，4’]联吡啶-5-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
3-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-异丁基-苯甲酰胺；
(S)-N-{6-(4-氰基-苯基)-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
4-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(S)-N-{5’-溴-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-氧代-1，6-二氢-[2，3’]联吡啶-5-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
3-[ 1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-5-吗啉-4-基-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-5-吗啉-4-基-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-异丁基-苯甲酰胺；
(S)-N-{6-(3-乙酰基氨基-苯基)-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-(2-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-邻-甲苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-(3-羟基甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
3-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-苯甲酸乙酯；
(S)-N-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-(3-羟基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-间-甲苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
3-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(S)-N-{6’-氟-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-氧代-1，6-二氢-[2，3’]联吡啶-5-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-氧代-1，6-二氢-[2，4’]联吡啶-5-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-(3-羟基-丁-1-炔基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
3-[1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-4’-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢-[2，3’]联吡啶-5-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-喹啉-3-基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
3-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
(S)-N-{6-苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-氧代-1，6-二氢-[2，3’]联吡啶-5-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-(4-乙基-苯基)-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-(3-氰基-苯基)-1-[4-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-噻唑-2-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{6-(3-乙基-苯基)-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-(3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-[1-[3’-氰基-5-(4-氟-苯甲酰基)-联苯-3-基甲基]-6-(3-氰基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
3-[1-[5-(5-氟-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-异丁基-苯甲酰胺；
3-[1-[4-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-噻唑-2-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；
(S)-N-{6-(3-氰基-苯基)-1-[5-(5-氟-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
3-[1-[5-(5-氟-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
N-乙基-3-[1-[5-(5-氟-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[1-[5-(5-氟-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；
(S)-N-{6-溴-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-氧代-2’-吡咯烷-1-基-1，6-二氢-[2，4’]联吡啶-5-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-6-氧代-2’-吡咯烷-1-基-1，6-二氢-[2，4’]联吡啶-5-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-6-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-[3-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(5-氟-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(5-氟-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(5-氟-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-6-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(5-氟-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-6-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(5-氟-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-[3-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-6-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-6-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-[3-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
(S)-N-{1-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-[4-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯基]-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
3-[1-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
(S)-N-{6-(4-氰基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基甲基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
3-[1-[6-(5-氟-吲哚-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[6-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[6-(5-氟-吲哚-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[6-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[6-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-嘧啶-4-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[6-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-嘧啶-4-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-{5-((R)-3-氟-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-1-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
(R)-N-{6-(3-氰基-苯基)-1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-5-吗啉-4-基-苄基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-3-氟-2-甲基氨基-丙酰胺；
-[1-[3-氟-5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-三氟甲基-5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-5-吡咯烷-1-基-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-氟-5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-三氟甲基-5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-5-吡咯烷-1-基-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-氟-5-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-三氟甲基-5-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-5-吡咯烷-1-基-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-2，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[5-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-2，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[6-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-2，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[6-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基甲基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-2，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-5-异丙基-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-5-异丙基-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-2，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-2，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-4，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-氟-5-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-2，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-氟-5-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-2，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-氟-5-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-氟-5-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-4，N，N-三甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-三氟甲基-5-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-2，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-三氟甲基-5-(4-氟-苯甲酰基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-5-吡咯烷-1-基-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-2，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-(4-氟-苯甲酰基)-5-吡咯烷-1-基-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-4，N-二甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-氟-5-(5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-氟-5-(5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
(S)-N-{1-[5-(5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-邻-甲苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺；
3-[1-[3-氟-5-(4-氟-苯氧基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[1-[3-氟-5-(4-氟-苯氧基)-苄基]-5-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；或
(S)-N-{1-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-2-氧代-6-邻-甲苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺。
CNA2007800497192A 2006-12-07 2007-12-07 有机化合物 Pending CN101595093A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87343706P 2006-12-07 2006-12-07
US60/873,437 2006-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101595093A true CN101595093A (zh) 2009-12-02

Family

ID=39204816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800497192A Pending CN101595093A (zh) 2006-12-07 2007-12-07 有机化合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8058272B2 (zh)
EP (1) EP2086938B1 (zh)
JP (1) JP2010512322A (zh)
KR (1) KR20090086582A (zh)
CN (1) CN101595093A (zh)
AT (1) ATE542798T1 (zh)
AU (1) AU2007332862A1 (zh)
BR (1) BRPI0720049A2 (zh)
CA (1) CA2670728A1 (zh)
MX (1) MX2009005934A (zh)
RU (1) RU2009125620A (zh)
WO (1) WO2008073306A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104169257B (zh) * 2012-02-27 2017-01-18 勃林格殷格翰国际有限公司 用作smac模拟物的6‑炔基吡啶
CN106573930A (zh) * 2014-08-11 2017-04-19 勃林格殷格翰国际有限公司 6‑炔基‑吡啶衍生物

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4954983B2 (ja) 2005-05-18 2012-06-20 ファーマサイエンス・インコーポレイテッド Ｂｉｒドメイン結合化合物
KR20080067357A (ko) 2005-10-25 2008-07-18 에게라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Ｉａｐ ｂｉｒ 도메인 결합 화합물
TWI543988B (zh) 2006-03-16 2016-08-01 科學製藥股份有限公司 結合於細胞凋亡抑制蛋白（ｉａｐ）之桿狀病毒ｉａｐ重複序列（ｂｉｒ）區域之化合物
EP2024362A4 (en) 2006-05-16 2012-01-25 Pharmascience Inc IAP BIR DOMAIN BINDING COMPOUNDS
PE20110218A1 (es) * 2006-08-02 2011-04-01 Novartis Ag DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
US20100317593A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
US9284350B2 (en) 2010-02-12 2016-03-15 Pharmascience Inc. IAP BIR domain binding compounds
CA2819889C (en) 2010-12-06 2020-12-15 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyridinone-pyridinyl compounds
US9359300B2 (en) 2010-12-06 2016-06-07 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
GB201106814D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compounds
HUE054178T2 (hu) 2013-06-07 2021-08-30 Aclaris Therapeutics Inc Metil/fluor-piridinil-metoxi-szubsztituált piridinon-piridinil-vegyületek és fluor-pirimidinil-metoxi-szubsztituált piridinon-piridinil-vegyületek
US9278978B2 (en) * 2013-08-23 2016-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-Alkynyl Pyridine
US9249151B2 (en) 2013-08-23 2016-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bis-amido pyridines
CA2939164A1 (en) 2014-02-12 2015-08-20 Iteos Therapeutics Novel 3-(indol-3-yl)-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
EA201650031A1 (ru) 2014-05-15 2017-06-30 Итеос Терапьютик Производные пирролидин-2,5-диона, фармацевтические композиции и способы применения в качестве ингибиторов ido1
CN104592214A (zh) * 2015-02-13 2015-05-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含葡萄糖酰胺吡啶和烷氧吡嗪结构的化合物及用途
SG11201706992TA (en) 2015-03-17 2017-09-28 Pfizer Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
JP2018527336A (ja) 2015-08-10 2018-09-20 ファイザー・インク ３−インドール置換誘導体、医薬組成物、および使用方法
BR112018071289A2 (pt) 2016-05-19 2019-02-05 Boehringer Ingelheim Int processo para a fabricação de derivados de 6-alquinil-piridina
WO2021026672A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Novartis Ag Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds
JP2023519890A (ja) 2020-03-27 2023-05-15 アクラリス セラピューティクス，インコーポレイテッド 免疫状態の処置のためのｍｋ２経路阻害剤の経口組成物
WO2023215559A1 (en) * 2022-05-05 2023-11-09 Aria Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions, and methods

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0611922A2 (pt) * 2005-06-08 2010-10-05 Novartis Ag compostos orgánicos
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104169257B (zh) * 2012-02-27 2017-01-18 勃林格殷格翰国际有限公司 用作smac模拟物的6‑炔基吡啶
CN106573930A (zh) * 2014-08-11 2017-04-19 勃林格殷格翰国际有限公司 6‑炔基‑吡啶衍生物
AU2015303308B2 (en) * 2014-08-11 2020-01-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-alkynyl-pyridine derivatives as SMAC mimetics
CN106573930B (zh) * 2014-08-11 2020-03-03 勃林格殷格翰国际有限公司 作为smac模拟物的6-炔基-吡啶衍生物
CN111440164A (zh) * 2014-08-11 2020-07-24 勃林格殷格翰国际有限公司 6-炔基-吡啶衍生物
CN111440164B (zh) * 2014-08-11 2023-02-17 勃林格殷格翰国际有限公司 6-炔基-吡啶衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2086938B1 (en) 2012-01-25
CA2670728A1 (en) 2008-06-19
JP2010512322A (ja) 2010-04-22
EP2086938A1 (en) 2009-08-12
WO2008073306A1 (en) 2008-06-19
RU2009125620A (ru) 2011-01-20
AU2007332862A1 (en) 2008-06-19
BRPI0720049A2 (pt) 2014-01-07
ATE542798T1 (de) 2012-02-15
US20100048571A1 (en) 2010-02-25
KR20090086582A (ko) 2009-08-13
US8058272B2 (en) 2011-11-15
MX2009005934A (es) 2009-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101595093A (zh) 有机化合物
TWI794297B (zh) 化合物用於製備與第二抗-呼吸道融合性病毒試劑組合使用以治療呼吸道細胞融合病毒感染的藥物之用途及醫藥組合物
ES2791315T3 (es) Agonistas triazoles del receptor APJ
CN101535273B (zh) 治疗增生性疾病的6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基化合物
CN101657430B (zh) 有机化合物及其用途
US10730863B2 (en) Bridged bicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
CN102665718B (zh) 可用作pdk1抑制剂的杂环化合物
ES2310202T3 (es) Compuesto ciclico condensado que contiene nitrogeno que tiene un grupo pirazolilo como grupo sustituyente y composicion farmaceutica del mismo.
CN107141293A (zh) 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
EP3459942A1 (en) Dna-pk inhibitors
NZ581353A (en) Novel n- (8-heteroaryltetrahydronaphtalene-2yl) or n- (5- heteroarylchromane-3-yl) carboxamide derivatives for the treatment of pain
KR20110118611A (ko) 암의 치료를 위한 ｗｎｔ 신호전달 경로 억제제로서의 피리딘계 및 피리미딘계 화합물
KR20120007523A (ko) 디아미노 헤테로환 카르복사미드 화합물
JP2010510242A (ja) キナーゼ阻害剤としてのスルホキシミン
KR20070026357A (ko) 인돌 유도체, 및 키나제 억제제, 특히 ｉｋｋ2억제제로서의 그의 용도
EP0879233B1 (en) Chinoline and benzimidazole derivatives as bradykinin agonists
JP2024056742A (ja) キノリン誘導体から調製される新規な阻害剤
ES2351393T3 (es) Sulfopirroles.
CN104203928A (zh) 三嗪酮化合物及t型钙通道阻滞剂
CN113966331A (zh) 含脲结构的三芳环化合物及其应用
TW202132282A (zh) 基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20091202

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned