ES2310202T3 - Compuesto ciclico condensado que contiene nitrogeno que tiene un grupo pirazolilo como grupo sustituyente y composicion farmaceutica del mismo. - Google Patents

Compuesto ciclico condensado que contiene nitrogeno que tiene un grupo pirazolilo como grupo sustituyente y composicion farmaceutica del mismo. Download PDF

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Ichiro Yoshida
Naoki Yoneda
Yoshiaki Ohashi
Shuichi Suzuki
Mitsuaki Miyamoto
Futoshi Miyazaki
Hidenori Seshimo
Junichi Kamata
Yasutaka Takase
Manabu Shirato
Daiya Shimokubo
Yoshinori Sakuma
Hiromitsu Yokohama
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), o una sal del mismo o un hidrato del mismo: (Ver fórmula) en el que X es un grupo cíclico de imidazo[1,2-a]piridina y tiene (R 4 )n como grupos sustituyentes en los que n es 0, 1, 2 ó 3, y los grupos sustituyentes (R 4 )n representan independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo amino, grupo alquilo C1 - 6, grupo alquilo C1 - 6 halogenado, grupo alquenilo C2 - 6, grupo alquilsulfonilo C1 - 6, grupo alquilsulfonilamino C1 - 6, grupo alquilsulfinilo C1 - 6, grupo N-(alquil C1 - 6)amino, grupo N,N-di(alquil C1 - 6)amino, grupo alcoxilo C1 - 6, grupo alquilsulfanilo C1 - 6, grupo carbamoílo, grupo N-(alquil C1 - 6)carbamoílo, grupo N,N-di(alquil C1 - 6)carbamoílo, grupo sulfamoílo, grupo fenilo, grupo heteroarilo, grupo fenoxilo, grupo heteroariloxilo, grupo fenil-alquilamino C1 - 6 o grupo heteroaril-alquilamino C1 - 6, que está unido a un átomo que constituye X; Y es un grupo fenilo, grupo piridilo, grupo tienilo, grupo tiazolilo, grupo pirazolilo, grupo 1,2,4-tiadiazolilo, grupo 1,2,4-oxadiazolilo, grupo 1,3,4-tiadiazolilo, grupo 1,3,4-oxadiazolilo o grupo benzotiazolilo; (Z)n son n grupos (Z) unidos a Y, en los que n es 0, 1, 2 ó 3, los grupos Z están unidos a un átomo que constituye el grupo cíclico Y y representan independientemente un grupo seleccionado de (1) átomo de hidrógeno, (2) grupo amino, (3) átomo de halógeno, (4) grupo hidroxilo, (5) grupo nitro, (6) grupo ciano, (7) grupo azido, (8) grupo formilo, (9) grupo hidroxiamino, (10) grupo sulfamoílo, (11) grupo guanodino, (12) grupo oxo, (13) grupo alquenilo C2 - 6, (14) grupo alcoxilo C1 - 6, (15) grupo alquilhidroxiamino C1 - 6, (16) grupo alquilo C1 - 6 halogenado, (17) grupo alquenilo C2 - 6 halogenado, (18) fórmula -M 1 -M 2 -M 3 , en la que: M 1 y M 2 representan cada uno un enlace sencillo, -(CH2)m-, -CHR 5 CHR 6 -, -(CH2)m-CR 5 R 6 -(CH2)n-, -CR 5 =CR 6 -, -C C-, -CR 5 =CR 6 -CO-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -O-(CH2)n-CR 5 R 6 -, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -SO(CH2)m-, -SO2(CH2)m-, -CO (CH2)m-, -COO-, -CONR 7 -, -CONR 7 CHR 8 -, -CONR 7 -CR 5 R 6 -, -CONR 7 -(CH2)m-, -NR 7 -, -NR 7 CO-CR 5 R 6 -, -NR 7 CO-CR 5 R 6 -CO-, -NR 7 CO-(CH2)m-, -NR 7 SO2(CH2)m-, -SO2NR 7 -(CH2)m-, -SO2NR 7 -CR 5 R 6 -, -NR 7 CONR 8 - o -NR 7 CSNR 8 -, donde n y m son independientemente 0, 1, 2 ó 3, o (19) un grupo seleccionado de (a) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6 - 14, (b) grupo cicloalquilo C3 - 14, (c) grupo cicloalquenilo C4 - 14, (d) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros o (e) grupo heterocíclico no aromático de 4 a 14 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 4 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q, M 3 representa (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo oxo, (iii) átomo de halógeno, (iv) grupo hidroxilo, (v) grupo amino, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo azido, (viv) grupo ciano, (x) grupo carboxilo, (xi) grupo alquilo C1 - 6, (xii) grupo alquilo C1 - 6 halogenado, (xiii) grupo alquilo C1 - 6 sustituido con un grupo hidroxilo o ciano, (xiv) grupo alquenilo C2 - 6, (xv) grupo alquinilo C2 - 6, (xvi) grupo alquenilo C2 - 6 halogenado, (xvii) grupo alcoxilo C1 - 6 halogenado, (xviii) -OR 7 , (xviv) -NR 7 R 8 , (xx) -NR 7 COR 8 , (xxi) -COR 7 , (xxii) -CONR 7 R 8 , (xxiii) -SOR 7 , (xxiv) -SO2R 7 , (xxv) -NR 7 SO2R 8 , (xxvi) -SO2NR 7 R 8 , (xxvii) grupo metilendioxilo, (xxviii) grupo etilendioxilo o (xxviv) (a) grupo cicloalquilo C3 - 8, (b) grupo cicloalquenilo C4 - 8, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C6 - 14, (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (f) grupo fenoxilo, (g) grupo heteroaliloxilo o (h) grupo cicloalquiloxilo C3 - 8, que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q; el grupo sustituyente Q representa un grupo oxo, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo amino, grupo ciano, grupo nitro, grupo azido, grupo ciano, grupo carboxilo, grupo alquilo C1 - 6, grupo alquilo C1 - 6 halogenado, grupo alquilo C1 - 6 sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, grupo alquenilo C2 - 6, grupo alquinilo C2 - 6, grupo alquenilo C2 - 6 halogenado, grupo alcoxilo C1 - 6 halogenado, -OR 7 , -OCH2CONR 7 R 8 , -NR 7 R 8 , -NR 7 COR 8 , -COR 7 , -CONR 7 R 8 , -SOR 7 , -SO2R 7 , -NR 7 SO2R 8 , -SO2NR 7 R 8 , grupo metilendioxilo o grupo etilendioxilo; R 1 representa...

Description

Compuesto cíclico condensado que contiene nitrógeno que tiene un grupo pirazolilo como grupo sustituyente y composición farmacéutica del mismo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto cíclico condensado que contiene nitrógeno novedoso que tiene una acción inhibidora sobre la activación de STAT6.
Técnica anterior
El grado de aparición de enfermedades alérgicas (por ejemplo, asma bronquial, dermatitis atópica, polinosis, etc.) está aumentando principalmente en países desarrollados, y estas enfermedades llegan a ser un problema socialmente importante. Mediante un estudio extenso en los últimos años, se reconoce que las inflamaciones alérgicas provocadas por células inmunocompetentes son un estado patológico fundamental de las enfermedades alérgicas. Los linfocitos denominados células T cooperadoras desempeñan un papel importante en el equilibrio/homeostasis del sistema inmunitario, y se clasifican en células T cooperadoras de tipo I (Th1) y células T cooperadoras de tipo II (Th2) dependiendo del patrón de citocinas secretadas (Mosmann et al., J. Immunol. 136:2348, 1986). Se sabe que las células Th1 participan en la respuesta inmunitaria celular y también que las células Th2 producen citocinas tales como interleucina (IL)-4, IL-5, IL-10 y IL-13, para activar la respuesta inmunitaria humoral. Se notifica que el equilibrio entre Th1 y Th2 en pacientes con enfermedades alérgicas tales como asma bronquial, dermatitis atópica, etc. se inclina a la predominancia de Th2 en muchos casos. Citocinas tales como IL-5, IL-3, etc. secretadas desde Th2 actúan sobre los eosinófilos para estimular su infiltración, y por tanto se considera la predominancia de Th2 como un factor que provoca no sólo una reacción alérgica de tipo inmediato sino también una reacción alérgica de tipo retrasado.
Muchas enfermedades alérgicas son alergias dependientes de IgE. Inmunológicamente, una correlación definitiva entre una enfermedad tal como asma o dermatitis atópica y el nivel de IgE total en suero o el nivel de anticuerpo IgE específico de antígeno. Se estima que la IgE específica de antígeno producida por células B tras la sensibilización con alérgeno se une al receptor de IgE de alta afinidad en los mastocitos, y la degranulación de los mastocitos, tras exponerse de nuevo al alérgeno, se desencadena por la unión del alérgeno a IgE, para inducir enfermedades alérgicas de tipo inmediato. La IL-4 e IL-13, es decir, citocinas producidas por células Th2, desempeñan un papel principal en la activación de células B que producen anticuerpo IgE, el cambio de clase de células B, el crecimiento de mastocitos y la estimulación de la secreción de histamina. También se estima que las citocinas de tipo Th2 desempeñan un papel principal en la activación de las propias células Th2, y se notifica que, por ejemplo, la IL-4 actúa sobre la diferenciación de células T no diferenciadas periféricas en Th2, para formar un estado de predominancia de Th2, y la propia Th2 también induce una reacción inmunitaria mediante la secreción de IL-4 e IL-13. Por tanto, las células Th2 y el anticuerpo IgE participan estrechamente en inflamaciones alérgicas en asma bronquial, y especialmente se notifica que las células Th2 son células que regulan la reacción alérgica.
En la actualidad, las inhalaciones de esteroides han llegado a usarse como un fármaco base en el tratamiento clínico del asma bronquial, y hay casos en los que el uso de esteroides orales es inevitable en el control de estados patológicos, o las inhalaciones no son adecuadas debido a funciones respiratorias inadecuadas. Por otra parte, los esteroides tienen el problema de los efectos secundarios, y por tanto, la administración de los mismos a lactantes y ancianos con escasa resistencia debe ser cuidadosa, e incluso para los esteroides orales, hay algunos pacientes con resistencia a esteroides apenas controlada. Además, se usan a menudo los esteroides en el tratamiento de la dermatitis atópica, pero la administración a largo plazo debe ser cuidadosa debido al problema de los efectos
secundarios.
Los miembros de la familia STAT (transducción de señales y activador de la transcripción) son proteínas intracelulares que contienen una región SH2 (Src de homología 2) y desempeñan papeles fundamentales en la transmisión de señales intracelulares provocadas por citocinas hacia el núcleo (Darnell J. et al., Science, 264, 1415-1421(1994)), y estas proteínas funcionan por sí mismas como factores transcripcionales. Entre las proteínas STAT, se conoce STAT6 como un factor transcripcional importante que transmite señales de IL-4 y IL-13 (Quelle FW et al., Mol. Cell. Biol., 15, 3336 (1995)), y el bloqueo de una ruta de transducción de señales mediante STAT6 se considera muy eficaz para invalidar la acción de IL-4 y IL-13. Por ejemplo, se notifica que cuando se inhibe STAT6, se inhibe la regulación por incremento del receptor de IgE (Izuhara K., J. Biol. Chem. 271, 619 (1996)). Además, se notifica que inflamaciones de las vías respiratorias acompañadas por infiltración con eosinófilos mediante sensibilización con un antígeno y un aumento en la hipersensibilidad de las vías respiratorias, no se reconocen en ratones deficientes en STAT6 (Arimoto, T et al., J. Exp. Med., 187, 16537, 1998; Kuperman D et al., J. Exp. Med., 187, 939, 1998). En consecuencia, puede esperarse que un compuesto que tiene una acción inhibidora sobre la activación de STAT6 rompa en muchos aspectos una complicada cadena que participa en la aparición y evolución de enfermedades alérgicas (por ejemplo, asma bronquial, rinitis alérgica, dermatitis atópica, etc.) y sea útil en el tratamiento y la prevención de enfermedades alérgicas. En particular, se espera que el uso de un inhibidor de la activación de STAT6 en el tratamiento del asma bronquial ocasione diversas acciones basadas en el bloqueo de las señales de IL-4 e IL-13, tales como la acción inhibidora sobre la producción de anticuerpos IgE y la acción antiinflamatoria, y se espera que no sólo muestre efectos en una amplia gama desde enfermedades atópicas hasta inflamatorias, sino que también proporcione un nuevo método terapéutico para pacientes resistentes a esteroides. Además, el inhibidor de la activación de STAT6 también actúa sobre el equilibrio y la regulación del sistema inmunitario, y por tanto puede esperarse que sea útil en la prevención y el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, diversas infecciones, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), tumores malignos, etc.
(1) Existen por tanto los siguientes informes sobre la proteína STAT, particularmente sobre STAT6.
1) Anticuerpo selectivo para un dominio funcional de la proteína STAT (documento WO96/20954);
2) método de estimulación de la tasa y/o la cantidad de crecimiento celular, adhesión celular, apoptosis, muerte celular, etc., que comprende cambiar una ruta de receptor/tirosina fosfatasa-STAT en células (documento WO98/41090); y
3) método de tratamiento de una reacción alérgica en un paciente, caracterizado por administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto que tiene especificidad por la región SH2 de STAT6, uniéndose dicho compuesto a la región SH2 de STAT6 con una afinidad de unión que es al menos 50 veces tan alta como la afinidad de unión por la región SH2 de STAT5 humana.
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(2) Sobre compuestos que tienen una acción inhibidora sobre la activación de STAT6, existen, por ejemplo, los siguientes informes: 1) documento JP-A 10-175964, 2) documento JP-A 10-175965, 3) documento JP-A 11-106340, 4) documento JP-A 11-116481, 5) documento JP-A 2000-229959. El documento JP-A 11-116481 da a conocer derivados de imidazo[1,2-a]piridina que están sustituidos con un grupo fenilo. Sin embargo, no existe ningún informe sobre compuestos de pirazol.
Por otra parte, (3) existen los siguientes informes sobre derivados de pirazol.
1) Un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
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1 
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en el que R^{1} es un grupo seleccionado de hidruro, alquilo, alquenilo, etc.; R^{2} y R^{3} son grupos seleccionados independientemente de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclo, y uno de R^{2} y R^{3} está sustituido con un grupo alquilsulfonilo etc.; y R^{4} representa un grupo seleccionado de hidruro, alquilo, haloalquilo, ciano, acilo, alcoxilo, etc. (documento WO96/03385);
2) un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal farmacológicamente aceptable del mimo:
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2 
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en el que R^{1} es un grupo seleccionado de hidruro, alquilo, alquenilo, etc.; R^{2} es un grupo seleccionado de hidruro, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, etc.; R^{3} es un grupo seleccionado de grupo piridinilo, pirimidinilo, quinolilo, purinilo, etc.; y R^{4} es un grupo seleccionado de hidruro, alquilo, alquenilo, etc. (WO98/52940);
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3) Un compuesto representado por la siguiente fórmula, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
3
en el que R^{1} es un grupo seleccionado de hidruro, alquilo, cicloalquilo, etc.; Q es un grupo seleccionado de oxilo, tio, alquileno, alquenileno, etc.; R^{2} es un grupo arilo que puede estar sustituido con halógeno, alquilo, etc.; R^{3} es un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con halógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, etc.; y R^{4} es un grupo seleccionado de hidruro, alquilo, arilo, etc. (documento WO98/52941); y
4) documento WO00/31063; 5) documento WO00/39116; 6) documento WO00/75131; y 7) documento JP-A 8-183787.
Sin embargo, ninguno de los derivados de pirazol se proporciona con una descripción o sugerencia de la relación de los mismos con STAT6. Además, no existe ninguna descripción de compuestos que tengan un grupo heterocíclico aromático complejo que contiene nitrógeno añadido a la posición 4 del anillo de pirazol, estando sustituido dicho grupo aromático con un grupo cíclico tal como un grupo cicloalquilo, grupo aromático o un grupo heterocíclico no aromático.
Puede esperarse que el compuesto que tiene una acción inhibidora sobre la activación de STAT6 muestre diversas acciones tales como inhibición de la producción de anticuerpos IgE, acción antiinflamatoria, etc. mediante el bloqueo de las señales de IL-4 e IL-13. Además, el compuesto que tiene una acción inhibidora sobre la activación de STAT6 no sólo puede mostrar efectos de prevención y tratamiento de una amplia gama de enfermedades desde enfermedades atópicas hasta inflamatorias sino también proporcionar un nuevo método terapéutico para pacientes resistentes a esteroides permitiendo una reducción de la cantidad de esteroides que tienen posibles efectos secundarios. Por consiguiente, se desea el compuesto que tiene una acción inhibidora sobre la activación de STAT6 como medicamento como sustituto para medicamentos terapéuticos convencionales tales como esteroides para enfermedades alérgicas, pero no se ha encontrado ninguno de los compuestos que tienen una acción inhibidora excelente sobre la activación de STAT6 y que actúan clínica y eficazmente con movimiento, seguridad y actividad farmacológica suficiente en el organismo como preparación farmacéutica.
Descripción de la invención
En vista de lo anterior, los presentes inventores realizaron un extenso estudio con el fin de proporcionar un compuesto que tiene una acción inhibidora más excelente sobre la activación de STAT6 y una composición farmacéutica del mismo y, como resultado, encontraron que el "compuesto cíclico condensado que contiene nitrógeno que tiene un grupo pirazolilo como grupo sustituyente y una composición farmacéutica del mismo" que tiene una estructura novedosa tiene una acción inhibidora excelente sobre la activación de STAT6, y se completó de ese modo la presente invención.
La presente invención se refiere a:
1) un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), o una sal del mismo o un hidrato del mismo:
4
(en la que X es tal como se define en la reivindicación 1 y tiene (R^{4})_{n} como grupos sustituyentes en los que n es 0, 1, 2 ó 3, y los grupos sustituyentes (R^{4})_{n} representan independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo amino, grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} halogenado, grupo alquenilo C_{2-6}, grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, grupo alquilsulfonilamino C_{1-6}, grupo alquilsulfinilo C_{1-6}, grupo N-(alquil C_{1-6})amino, grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, grupo alcoxilo C_{1-6}, grupo alquilsulfanilo C_{1-6}, grupo carbamoílo, grupo N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoílo, grupo sulfamoílo, grupo fenilo, grupo heteroarilo, grupo fenoxilo, grupo heteroariloxilo, grupo fenil-alquilamino C_{1-6} o grupo heteroaril-alquilamino C_{1-6}, que está unido a un átomo que constituye X;
Y es tal como se define en la reivindicación 1;
(Z)n son n grupos (Z) unidos a Y, en los que n es 0, 1, 2 ó 3, los grupos Z están unidos a un átomo que constituye el grupo cíclico Y y representan independientemente un grupo seleccionado de (1) átomo de hidrógeno, (2) grupo amino, (3) átomo de halógeno, (4) grupo hidroxilo, (5) grupo nitro, (6) grupo ciano, (7) grupo azido, (8) grupo formilo, (9) grupo hidroxiamino, (10) grupo sulfamoílo, (11) grupo guanodino, (12) grupo oxo, (13) grupo alquenilo C_{2-6}, (14) grupo alcoxilo C_{1-6}, (15) grupo alquilhidroxiamino C_{1-6}, (16) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (17) grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, (18) fórmula -M^{1}-M^{2}-M^{3}, en la que:
M^{1} y M^{2} representan cada uno un enlace sencillo, -(CH_{2})_{m}-, -CHR^{5}CHR^{6}-, -(CH_{2})_{m}-CR^{5}R^{6}-(CH_{2})_{n}-, -CR^{5}=CR^{6}-, -C\equivC-, -CR^{5}=CR^{6}CO-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-, -O-(CH_{2})_{n}-CR^{5}R^{6}-, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-, -SO(CH_{2})_{m}-, -SO_{2}(CH_{2})_{m}-, -CO(CH_{2})_{m}-, -COO-, -CONR^{7}-, -CONR^{7}CHR^{8}-, -CONR^{7}-CR^{5}R^{6}-, -CONR^{7}-(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}-, -NR^{7}CO-CR^{5}R^{6}-, -NR^{7}CO-CR^{5}R^{6}-CO-, -NR^{7}CO-(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}SO_{2}(CH_{2})_{m}-, -SO_{2}NR^{7}(CH_{2})_{m}-, -SO_{2}NR^{7}-CR^{5}R^{6}-, -NR^{7}CONR^{8}- o -NR^{7}
CSNR^{8}-, en los que n y m son independientemente 0, 1, 2 ó 3, o (19) un grupo seleccionado de (a) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14}, (b) grupo cicloalquilo C_{3-14}, (c) grupo cicloalquenilo C_{4-14}, (d) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros o (e) grupo heterocíclico no aromático de 4 a 14 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 4 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q,
M^{3} representa (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo oxo, (iii) átomo de halógeno, (iv) grupo hidroxilo, (v) grupo amino, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo azido, (viv) grupo ciano, (x) grupo carboxilo, (xi) grupo alquilo C_{1-6}, (xii) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (xiii) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, (xiv) grupo alquenilo C_{2-6}, (xv) grupo alquinilo C_{2-6}, (xvi) grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, (xvii) grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado, (xviii) -OR^{7}, (xviv) NR^{7}R^{8}, (xx) -NR^{7}COR^{8}, (xxi) -COR^{7}, (xxii) -CONR^{7}R^{8}, (xxiii) -SOR^{7}, (xxiv)
-SO_{2}R^{7}, (xxv) -NR^{7}SO_{2}R^{8}, (xxvi) -SO_{2}NR^{7}R^{8}, (xxvii) grupo metilendioxilo, (xxviii) grupo etilendioxilo o (xxviv) (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14}, (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (f) grupo fenoxilo, (g) grupo heteroaliloxilo o (h) grupo cicloalquiloxilo C_{3-8}, que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q;
el grupo sustituyente Q representa un grupo oxo, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo amino, grupo ciano, grupo nitro, grupo azido, grupo ciano, grupo carboxilo, grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} halogenado, grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, grupo alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} grupo, grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado, -OR^{7}, -OCH_{2}CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}COR^{8}, -COR^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -SOR^{7}, SO_{2}R^{7}, -NR^{1}SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, grupo metilendioxilo o grupo etilendioxilo;
R^{1} representa (1) átomo de hidrógeno, (2) átomo de halógeno, (3) grupo hidroxilo, (4) grupo nitro, (5) grupo ciano, (6) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (7) grupo alquilo C_{2-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, (8) grupo alquenilo C_{2-6} o (9) fórmula -L^{1}-L^{2}-L^{3}, en la que 1) -L^{1} representa un enlace sencillo, -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-CR^{5}R^{6}-(CH_{2})_{n}-,
-CR^{5}=CR^{6}-, -CH=CR^{5}-CO-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-, -CO(CH_{2})_{m}-, -COO-, -NR^{7}-, -CO-NR^{7}-, -NR^{7}CO-, -NR^{7}CO-
(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}CONR^{8}-, en los que n y m son independientemente 0, 1, 2 ó 3, o (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14} o (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente Q;
2) L^{2} representa un enlace sencillo, -(CH_{2})_{m}-, -CR^{5}R^{6}-, -(CH_{2})_{m}-CR^{5}R^{6}-(CH_{2})_{n}-, -CR^{5}=CR^{6}-, -C\equivC-, -CR=CR^{5}-CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-, -O-(CH_{2})_{n}-CR^{5}R^{6}-, -CO-(CH_{2})_{m}-, -COO-, -NR^{7}-, -CO-NR^{7}-, -CO-NR^{7}(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}CO-, -NR^{7}CO-(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}CONR^{8}- o -NR^{7}CSNR^{8}-, en los que n y m son independientemente 0, 1, 2 ó 3, o (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14} o (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente Q;
3) L^{3} representa (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo oxo, (iii) átomo de halógeno, (iv) grupo hidroxilo, (v) grupo amino, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo azido, (viv) grupo ciano, (x) grupo carboxilo, (xi) grupo alquilo C_{1-6}, (xii) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (xiii) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, (xiv) grupo alquenilo C_{2-6}, (xv) grupo alquinilo C_{2-6}, (xvi) grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, (xvii) grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado, (xviii) -OR^{7}, (xviv) -NR^{7}R^{8}, (xx) -NR^{7}COR^{8}, (xxi) -COR^{7}, (xxii) -CONR^{7}R^{8}, (xxiii) -SOR^{7}, (xxiv)
-SO^{2}R^{7}, (xxv) -NR^{7}SO^{2}R^{8}, (xxvi) -SO^{2}NR^{7}R^{8}, (xxvii) grupo metilendioxilo, (xxviii) grupo etilendioxilo o (xxviv) (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14}, (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (f) grupo fenoxilo, (g) grupo heteroaliloxilo o (h) grupo cicloalquiloxilo C_{3-8}, que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q;
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R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo para proteger nitrógeno de pirazol,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo amino, grupo alquilo C_{1-4} o grupo alquilo C_{1-4} halogenado,
los R^{5} y R^{6} mencionados anteriormente son iguales o diferentes y representan cada uno 1) átomo de hidrógeno, 2) átomo de halógeno, 3) grupo hidroxilo, 4) grupo ciano, 5) grupo alquilo C_{1-6}, 6) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o grupo ciano, 7) grupo cicloalquilo C_{3-8}, 8) grupo fenilo que puede estar sustituido con 3 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q, 9) grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido con 3 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q o 10) grupo cicloalquilo C_{3-8} formado combinando R^{5} con R^{6}, y
los R^{7} y R^{8} mencionados anteriormente son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} halogenado, grupo cicloalquilo C_{3-8}, grupo fenilo o grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros);
2) un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), o una sal del mismo o un hidrato del mismo:
5
en el que X es un grupo cíclico de quinazolina y tiene (R^{4})_{n} como grupos sustituyentes en los que n es 0, 1, 2 ó 3, y los grupos sustituyentes (R^{4})_{n} representan independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo amino, grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} halogenado, grupo alquenilo C_{2-6}, grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, grupo alquilsulfonilamino C_{1-6}, grupo alquilsulfinilo C_{1-6}, grupo N-(alquil C_{1-6})amino, grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, grupo alcoxilo C_{1-6}, grupo alquilsulfanilo C_{1-6}, grupo carbamoílo, grupo N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoílo, grupo sulfamoílo, grupo fenilo, grupo heteroarilo, grupo fenoxilo, grupo heteroariloxilo, grupo fenil-alquilamino C_{1-6} o grupo heteroaril-alquilamino C_{1-6}, que está unido a un átomo que constituye X;
Y es un grupo fenilo, grupo piridilo, grupo tienilo, grupo furilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo 1,3,4-tiadiazolilo, grupo 1,3,4-oxadiazolilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo o grupo homopiperazinilo;
(Z)n son n grupos (Z) unidos a Y, en los que n es 0, 1, 2 ó 3, los grupos Z están unidos a un átomo que constituye el grupo cíclico Y y representan independientemente un grupo seleccionado de (1) átomo de hidrógeno, (2) grupo amino, (3) átomo de halógeno, (4) grupo hidroxilo, (5) grupo nitro, (6) grupo ciano, (7) grupo azido, (8) grupo formilo, (9) grupo hidroxiamino, (10) grupo sulfamoílo, (11) grupo guanodino, (12) grupo oxo, (13) grupo alquenilo C_{2-6}, (14) grupo alcoxilo C_{1-6}, (15) grupo alquilhidroxiamino C_{1-6}, (16) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (17) grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, (18) fórmula -M^{1}-M^{2}-M^{3}, en la que:
M^{1} y M^{2} representan cada uno un enlace sencillo, -(CH_{2})_{m}-, -CHR^{5}CHR^{6}-, -(CH_{2})_{m}-CR^{5}R^{6}-(CH_{2})_{n}-, -CR^{5}=CR^{6}-, -C\equivC-, -CR^{5}=CR^{6}-CO-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-, -O-(CH_{2})_{n}-CR^{5}R^{6}-, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-, -SO(CH_{2})_{m}-, -SO_{2}(CH_{2})_{m}-, -CO(CH_{2})_{m}-, -COO-, -CONR^{7}-, -CONR^{7}CHR^{8}-, -CONR^{7}-CR^{5}R^{6}-, -CONR^{7}-(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}-, -NR^{7}CO-CR^{5}R^{6}-, -NR^{7}CO-CR^{5}R^{6}-CO-, -NR^{7}CO-(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}SO_{2}(CH_{2})_{m}-, -SO_{2}NR^{7}-(CH_{2})_{m}-, -SO_{2}NR^{7}-CR^{5}R^{6}-, -NR^{7}CONR^{8}- o -NR^{7}
CSNR^{8}-, en los que n y m son independientemente 0, 1, 2 ó 3, o (19) un grupo seleccionado de (a) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14}, (b) grupo cicloalquilo C_{3-14}, (c) grupo cicloalquenilo C_{4-14}, (d) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros o (e) grupo heterocíclico no aromático de 4 a 14 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 4 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q,
M^{3} representa (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo oxo, (iii) átomo de halógeno, (iv) grupo hidroxilo, (v) grupo amino, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo azido, (viv) grupo ciano, (x) grupo carboxilo, (xi) grupo alquilo C_{1-6}, (xii) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (xiii) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, (xiv) grupo alquenilo C_{2-6}, (xv) grupo alquinilo C_{2-6}, (xvi) grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, (xvii) grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado, (xviii) -OR^{7}, (xviv) -NR^{7}R^{8}, (xx) -NR^{7}COR^{8}, (xxi) -COR^{7}, (xxii) -CONR^{7}R^{8}, (xxiii) -SOR^{7}, (xxiv)
-SO_{2}R^{7}, (xxv) -NR^{7}SO_{2}R^{8}, (xxvi) -SO_{2}NR^{7}R^{8}, (xxvii) grupo metilendioxilo, (xxviii) grupo etilendioxilo o (xxviv) (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14}, (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (f) grupo fenoxilo, (g) grupo heteroaliloxilo o (h) grupo cicloalquiloxilo C_{3-8}, que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q;
\global\parskip1.000000\baselineskip
el grupo sustituyente Q representa un grupo oxo, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo amino, grupo ciano, grupo nitro, grupo azido, grupo ciano, grupo carboxilo, grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} halogenado, grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, grupo alquenilo C_{2-6}, grupo alquinilo C_{2-6}, grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado, -OR^{7}, -OCH_{2}CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}COR^{8}, -COR^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, grupo metilendioxilo o grupo etilendioxilo;
R^{1} representa (1) átomo de hidrógeno, (2) átomo de halógeno, (3) grupo hidroxilo, (4) grupo nitro, (5) grupo ciano, (6) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (7) grupo alquilo C_{2-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, (8) grupo alquenilo C_{2-6} o (9) fórmula -L^{1}-L^{2}-L^{3} en la que 1) -L^{1} representa un enlace sencillo, -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-CR^{5}R^{6}-(CH_{2})_{n}-,
-CR^{5}=CR^{6}-, -CH=CR^{5}-CO-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-, -CO(CH_{2})_{m}-, -COO-, -NR^{7}-, -CO-NR^{7}-, -NR^{7}CO-, -NR^{7}CO-
(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}CONR^{8}-, en los que n y m son independientemente 0, 1, 2 ó 3, o (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14} o (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente Q;
2) L^{2} representa un enlace sencillo, -(CH_{2})_{m}-, -CR^{5}R^{6}-, -(CH_{2})_{m}-CR^{5}R^{6}-(CH_{2})_{n}-, -CR^{5}=CR^{6}-, -C\equivC-, -CR=CR^{5}-CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-, -O-(CH_{2})_{n}-CR^{5}R^{6}-, -CO-(CH_{2})_{m}-, -COO-, -NR^{7}-, -CO-NR^{7}-, -CO-NR^{7}(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}CO-, -NR^{7}CO-(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}CONR^{8}- o -NR^{7}CSNR^{8}-, en los que n y m son independientemente 0, 1, 2 ó 3, o (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14} o (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente Q;
3) L^{3} representa (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo oxo, (iii) átomo de halógeno, (iv) grupo hidroxilo, (v) grupo amino, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo azido, (viv) grupo ciano, (x) grupo carboxilo, (xi) grupo alquilo C_{1-6}, (xii) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (xiii) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, (xiv) grupo alquenilo C_{2-6}, (xv) grupo alquinilo C_{2-6}, (xvi) grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, (xvii) grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado, (xviii) -OR^{7}, (xviv) -NR^{7}R^{8}, (xx) -NR^{7}COR^{8}, (xxi) -COR^{7}, (xxii) -CONR^{7}R^{8}, (xxiii) -SOR^{7}, (xxiv)
-SO_{2}R^{7}, (xxv) -NR^{7}SO_{2}R^{8}, (xxvi) -SO_{2}NR^{7}R^{8}, (xxvii) grupo metilendioxilo, (xxviii) grupo etilendioxilo o (xxviv) (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14}, (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (f) grupo fenoxilo, (g) grupo heteroaliloxilo o (h) grupo cicloalquiloxilo C_{3-9}, que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo para proteger nitrógeno de pirazol,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo amino, grupo alquilo C_{1-4} o grupo alquilo C_{1-4} halogenado,
los R^{5} y R^{6} mencionados anteriormente son iguales o diferentes y representan cada uno 1) átomo de hidrógeno, 2) átomo de halógeno, 3) grupo hidroxilo, 4) grupo ciano, 5) grupo alquilo C_{1-6}, 6) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o grupo ciano, 7) grupo cicloalquilo C_{3-8}, 8) grupo fenilo que puede estar sustituido
3) el compuesto según 1) ó 2) representado por la fórmula (I), una sal del mismo o un hidrato del mismo, en el que el compuesto es el seleccionado de:
clorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina,
6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]piridina,
6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina,
3-(5-ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina,
6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi-[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina,
6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi[1,2,4]-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina,
clorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina,
triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina,
triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina,
\newpage
triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina,
triclorhidrato de 6-[3-(4-ciclopentiloxi-2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]-piridina,
triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina,
triclorhidrato de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina,
triclorhidrato de 3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina,
triclorhidrato de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina,
clorhidrato de N1-[(1S)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
clorhidrato de N1-(2,4-difluorofenil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
diclorhidrato de N1-(5-cloro-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
diclorhidrato de N1-(4-metil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
clorhidrato de N1-(2,4-difluorofenil)-2-cloro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
diclorhidrato de N1-(5-vinil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
diclorhidrato de N1-(5-etil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina,
6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina,
6-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)quinazolina,
4-(5-ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolina,
4-(5-ciclopropil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolina,
6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metoxi[1,3,4]-oxadiazol-2-il)quinazolina,
tri-trifluoroacetato de 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(4-m-tolilpiperazin-1-il)-quinazolina,
tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina, y
tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-ciclopropilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina;
\vskip1.000000\baselineskip
4) un compuesto útil para sintetizar el compuesto representado por la fórmula (I) en 1) a 3), que está representado por la fórmula (III):
6
(en la que R^{a} representa un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, grupo t-butildimetilsililo, grupo trimetilsililetoxisililo, grupo t-butoxicarbonilo o grupo pivaloiloximetilo,
R^{b} es (1) cloro, (2) grupo nitro, (3) grupo ciano, (4) grupo alquilo C_{1-6}, (5) grupo alquenilo C_{2-6}, (6) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con 3 o menos átomos de flúor, (7) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, (8) (alquil C_{1-3})carboxilato o (9) fórmula -W-R^{b1} en la que W representa 1) grupo fenilo, 2) grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros o 3) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido arbitrariamente con 3 o menos grupos sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente Q^{7}, y R^{b1} representa (i) átomo de hidrógeno, (ii) átomo de halógeno, (iii) grupo nitro, (iv) grupo ciano, (v) grupo alquenilo C_{2-6}, (vi) grupo alcoxilo C_{1-6}, (vii) grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado, (viii) grupo alcoxi C_{1-3}-alcoxilo C_{1-3} y (viv) (a) grupo cicloalquilo C_{3-6}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros, (d) grupo fenilo, (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros, (f) grupo fenoxilo, (g) grupo heteroaliloxilo, (h) grupo cicloaliloxilo C_{3-8}, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 3 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q^{7},
Q^{7} representa (1) átomo de halógeno, (2) grupo nitro, (3) grupo ciano, (4) grupo alquilo C_{1-6}, (5) grupo alquenilo C_{2-6}, (6) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con 3 o menos átomos de flúor, (7) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo o (8) (alquil C_{1-3})carboxilato,
R^{e} y R^{f} representan cada uno un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C_{1-3}, o R^{e} y R^{f} se combinan para formar una cadena de propileno o una cadena de tetrametiletileno, que junto con un átomo de boro y un átomo de oxígeno forma un borato cíclico);
5) una composición farmacéutica que comprende el compuesto según 1), 2) ó 3), una sal del mismo o un hidrato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el uso de una cantidad farmacológicamente activa de un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal del mismo o un hidrato del mismo descritos en cualquiera de los mencionados anteriormente 1) a 3) en la producción de un agente profiláctico y terapéutico para enfermedades alérgicas. Además, la presente invención proporciona el uso de una cantidad farmacológicamente activa de un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal del mismo o un hidrato del mismo, descritos en cualquiera de los mencionados anteriormente 1) a 3) en la producción de un agente profiláctico y terapéutico para enfermedades autoinmunitarias, lupus eritematoso sistémico, infecciones víricas, infecciones bacterianas, obesidad, bulimia, tumores malignos o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Además, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal del mismo o un hidrato del mismo, descritos en cualquiera de los mencionados anteriormente 1) a 3) para su uso en un método profiláctico o terapéutico frente a enfermedades alérgicas. La presente invención también proporciona un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal del mismo o un hidrato del mismo, descritos en cualquiera de los mencionados anteriormente 1) a 3) para su uso en un método profiláctico o terapéutico frente a enfermedades autoinmunitarias, lupus eritematoso sistémico, infecciones víricas, infecciones bacterianas, obesidad, bulimia, tumores malignos o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Las fórmulas estructurales del compuesto en la presente memoria descriptiva pueden indicar, por razones de conveniencia, un cierto isómero, pero esta invención abarca todos los posibles isómeros que pueden producirse en las estructuras del compuesto, por ejemplo isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en carbonos asimétricos, estereoisómeros y tautómeros, así como una mezcla de tales isómeros, y el compuesto de la invención puede ser cualquier isómero o una mezcla de los mismos sin limitación a las fórmulas mostradas por razones de conveniencia. En el compuesto, puede haber polimorfismo cristalino, y el compuesto no está limitado y puede estar en forma de monocristal o en forma de cristal mixto. El compuesto (I) de la presente invención y sales del mismo pueden ser anhídridos o hidratos.
Las sales o hidratos del compuesto de la presente invención son preferiblemente sales farmacológicamente aceptables.
A continuación, se describen los términos usados en la presente invención.
X es un anillo de imidazo[1,2-a]piridina (grupo imidazo[1,2-a]piridinilo) o un anillo de quinazolina (grupo quinazolinilo).
El "grupo cicloalquilo C_{3-8}" se refiere a un grupo cicloalquilo compuesto por de 3 a 8 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclooctilo, etc.
El "grupo cicloalquenilo C_{3-8}" se refiere a un grupo cicloalquenilo C_{3-8} compuesto por de 3 a 8 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen grupo ciclopropen-1-ilo, ciclopropen-3-ilo, ciclobuten-1-ilo, ciclobuten-3-ilo, 1,3-ciclobutadien-1-ilo, ciclopenten-1-ilo, ciclopenten-3-ilo, ciclopenten-4-ilo, 1,3-ciclopentadien-1-ilo, 1,3-ciclopentadien-2-ilo, 1,3-ciclopentadien-5-ilo, ciclohexen-1-ilo, ciclohexen-3-ilo, ciclohexen-4-ilo, 1,3-ciclohexadien-1-ilo, 1,3-ciclohexadien-2-ilo, 1,3-ciclohexadien-5-ilo, 1,4-ciclohexadien-3-ilo, 1,4-ciclohexadien-1-ilo, ciclohepten-1-ilo, ciclohepten-3-ilo, ciclohepten-4-ilo, ciclohepten-5-ilo, 1,3-ciclohepten-2-ilo, 1,3-ciclohepten-1-ilo, 1,3-cicloheptadien-5-ilo, 1,3-cicloheptadien-6-ilo, 1,4-cicloheptadien-3-ilo, 1,4-cicloheptadien-2-ilo, 1,4-cicloheptadien-1-ilo, 1,4-cicloheptadien-6-ilo, 1,3,5-cicloheptatrien-3-ilo, 1,3,5-cicloheptatrien-2-ilo, 1,3,5-cicloheptatrien-1-ilo, 1,3,5-cicloheptatrien-7-ilo, cicloocten-1-ilo, cicloocten-3-ilo, cicloocten-4-ilo, cicloocten-5-ilo, 1,3-ciclooctadien-2-ilo, 1,3-ciclooctadien-1-ilo, 1,3-ciclooctadien-5-ilo, 1,3-ciclooctadien-6-ilo, 1,4-ciclooctadien-3-ilo, 1,4-ciclooctadien-2-ilo, 1,4-ciclooctadien-1-ilo, 1,4-ciclooctadien-6-ilo, 1,4-ciclooctadien-7-ilo, 1,5-ciclooctadien-3-ilo, 1,5-ciclooctadien-2-ilo, 1,3,5-ciclooctatrien-3-ilo, 1,3,5-ciclooctatrien-2-ilo, 1,3,5-ciclooctatrien-1-ilo, 1,3,5-ciclooctatrien-7-ilo, 1,3,6-ciclooctatrien-2-ilo, 1,3,6-ciclooctatrien-1-ilo, 1,3,6-ciclooctatrien-5-ilo, 1,3,6-ciclooctatrien-6-ilo, etc.
El "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos específicos de este grupo incluyen un grupo pirrolidinilo, grupo piperidilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, grupo piperazinilo, grupo homopiperazinilo, grupo morfolinilo, grupo tiomorfolino, grupo tetrahidrofurilo, grupo tetrahidropiranilo, grupo aziridinilo, grupo oxiranilo, grupo oxatioranilo, grupo tetrahidroisotiazol, etc. El grupo heterocíclico no aromático incluye un grupo tiomorfonil-1,1-dióxido, grupo tetrahidroisotiazol-1,1-dióxido, un grupo derivado de un anillo de piridona y un anillo condensado no aromático, (por ejemplo, un grupo derivado de un anillo de ftalimida, anillo de succinimida, etc.).
El "anillo no aromático de 5 a 7 miembros" se refiere a un grupo cicloalquilo compuesto por de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo compuesto por de 5 a 7 átomos de carbono o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros monocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno.
El "grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14}" se refiere a un grupo cíclico hidrocarbonado aromático compuesto por de 6 a 14 átomos de carbono, e incluye un grupo monocíclico y un anillo condensado tal como grupo bicíclico, grupo tricíclico, etc. Los ejemplos específicos de este grupo incluyen un grupo fenilo, grupo indenilo, grupo 1-naftilo, grupo 2-naftilo, grupo azulenilo, grupo heptalenilo, grupo bifenilo, grupo indacenilo, grupo acenaftilo, grupo fluorenilo, grupo fenalenilo, grupo fenantrenilo, grupo antracenilo, grupo ciclopentaciclooctenilo, grupo benzociclooctenilo, etc.
El "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros", "grupo heteroarilo" y "heteroarilo" se refieren a un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos específicos de este grupo incluyen grupos heterocíclicos aromáticos que contienen nitrógeno tales como grupo pirrolilo, grupo piridilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo benzotriazolilo, grupo pirazolilo, grupo imidazolilo, grupo bencimidazolilo, grupo indolilo, grupo isoindolilo, grupo indolizinilo, grupo purinilo, grupo indazolilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo quinolizilo, grupo ftalazilo, grupo naftiridinilo, grupo quinoxalilo, grupo quinazolinilo, grupo cinolinilo, grupo puteridinilo, grupo imidazotriazinilo, grupo pirazinopiridazinilo, grupo acridinilo, grupo fenantridinilo, grupo carbazolilo, grupo carbazolinilo, grupo pirimidinilo, grupo fenantrolinilo, grupo fenacinilo, grupo imidazopiridinilo, grupo imidazopirimidinilo, grupo pirazolopiridinilo, grupo pirazolopiridinilo, etc.; grupos heterocíclicos aromáticos que contienen azufre tales como grupo tienilo, grupo benzotienilo, etc.; grupos heterocíclicos aromáticos que contienen oxígeno tales como grupo furilo, grupo piranilo, grupo ciclopentapiranilo, grupo benzofurilo, grupo isobenzofurilo, etc.; y grupo heterocíclico aromático que contiene dos o más heteroátomos, tales como grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo tiadiazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzotiadiazolilo, grupo fenotiazinilo, grupo isoxazolilo, grupo furazanilo, grupo fenoxazinilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo oxadiazolilo, grupo pirazoloxazolilo, grupo imidazotiazolilo, grupo tienofuranilo, grupo furopirrolilo, grupo piridoxazinilo, etc.
El "átomo de halógeno" es, por ejemplo, un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo o similar, preferiblemente un átomo de flúor, átomo de cloro o átomo de bromo.
El "grupo alquilo C_{1-6}" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 grupos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo iso-propilo, grupo n-butilo, grupo iso-butilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo 1,2-dimetilpropilo, grupo 2,2-dimetilpropilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 2-etilpropilo, grupo n-hexilo, grupo 1-metil-2-etilpropilo, grupo 1-etil-2-metilpropilo, grupo 1,1,2-trimetilpropilo, grupo 1-propilpropilo, grupo 1-metilbutilo, grupo 2-metilbutilo, grupo 1,1,-dimetilbutilo, grupo 1,2-dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 2,3-dimetilbutilo, grupo 2-etilbutilo, grupo 2-metilpentilo, grupo 3-metilpentilo, etc., más preferiblemente un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo iso-propilo, grupo n-butilo, grupo iso-butilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, etc.
El "grupo alquenilo C_{2-6}" se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo vinilo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo 2-propenilo, grupo isopropenilo, grupo 2-metil-1-propenilo, grupo 3-metil-1-propenilo, grupo 2-metil-2-propenilo, grupo 3-metil-2-propenilo, grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 3-butenilo, grupo 1-pentenilo, grupo 1-hexenilo, grupo 1,3-hexanodienilo, grupo 1,6-hexanodienilo, etc.
El "grupo alquinilo C_{2-6}" ser refiere a un grupo alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos preferibles del mismo incluyen un grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo 2-propinilo, grupo 1-butinilo, grupo 2-butinilo, grupo 3-butinilo, grupo 3-metil-1-propinilo, grupo 1-etinil-2-propinilo, grupo 2-metil-3-propinilo, grupo 1-pentinilo, grupo 1-hexinilo, grupo 1,3-hexanodiinilo, grupo 1,6-hexanodiinilo, etc.
El "grupo alquilo C_{1-6} halogenado" se refiere grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo, y los ejemplos preferibles del mismo incluyen un grupo fluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo clorometilo, grupo bromometilo, grupo tetrafluoroetilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo 2-cloroetilo, etc.
El "grupo alcoxilo C_{1-6}" se refiere a un grupo alcoxilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos preferibles del mismo incluyen un grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo n-propoxilo, grupo iso-propoxilo, grupo sec-propoxilo, grupo n-butoxilo, grupo iso-butoxilo, grupo sec-butoxilo, grupo terc-butoxilo, grupo n-pentiloxilo, grupo iso-pentiloxilo, grupo sec-pentiloxilo, grupo n-hexoxilo, grupo iso-hexoxilo, grupo 1,1-dimetilpropiloxilo, grupo 1,2-dimetilpropoxilo, grupo 2,2-dimetilpropiloxilo, grupo 2-etilpropoxilo, grupo 1-metil-2-etilpropoxilo, grupo 1-etil-2-metilpropoxilo, grupo 1,1,2-trimetilpropoxilo, grupo 1,1,2-trimetilpropoxilo, grupo 1,1-dimetilbutoxilo, grupo 1,2-dimetilbutoxilo, grupo 2,2-dimetilbutoxilo, grupo 2,3-dimetilbutiloxilo, grupo 1,3-dimetilbutiloxilo, grupo 2-etilbutoxilo, grupo 1,3-dimetilbutoxilo, grupo 2-metilpentoxilo, grupo 3-metilpentoxilo, grupo hexiloxilo, etc.
El "grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado" se refiere a un grupo alcoxilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono cuyo átomo de hidrógeno del resto alquilo está sustituido por un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo, y los ejemplos preferibles del mismo incluyen un grupo un grupo fluorometiloxilo, grupo difluorometoxilo, grupo trifluorometoxilo, grupo tetrafluoroetoxilo, etc.
El "grupo protector de pirazol" no está particularmente limitado, y en tanto que sea cualquier grupo habitualmente conocido en la síntesis orgánica como grupo para proteger nitrógeno en un anillo de pirazol, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo alcanoílo sustituido o no sustituido tal como grupo formilo, grupo acetilo, grupo cloroacetilo, grupo dicloroacetilo, grupo propionilo, grupo fenilacetilo, grupo fenoxiacetilo, grupo tienilacetilo, etc.; un grupo oxicarbonilo inferior sustituido o no sustituido tal como grupo benciloxicarbonilo, grupo t-butoxicarbonilo, grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, etc.; grupo alcanoiloxialquilo tal como grupo isobutanoiloximetilo, grupo pivaloiloximetilo, grupo pivaloiloxietilo, etc.; grupo cicloalquilcarboniloxialquilo tal como grupo ciclohexanocarboniloximetilo, grupo ciclohexanocarboniloxietilo, etc.; grupo alquilo inferior sustituido tal como grupo t-butilo, grupo 2,2,2-tricloroetilo, grupo tritilo, grupo p-metoxibencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo difenilmetilo, etc.; grupo sililo sustituido tal como grupo trimetilsililo, grupo t-butildimetilsililo, etc.; grupo sililalcoxialquilo sustituido tal como grupo trimetilsililmetoximetilo, grupo t-butildimetilsililetoximetilo, etc.; grupo bencilideno sustituido o no sustituido tal como grupo bencilideno, grupo salicilideno, grupo p-nitrobencilideno, grupo m-clorobencilideno, grupo 3,5-di(t-butil)-4-hidroxibencilideno; y grupo tetrahidropiranilo.
En la presente memoria descriptiva, el término "hetero" se refiere específicamente a un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno, fósforo, arsénico, antimonio, silicio, germanio, estaño, plomo, boro y mercurio, preferiblemente un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno y fósforo, más preferiblemente un átomo de oxígeno, átomo de azufre y átomo de nitrógeno.
Las "sales" usadas en la presente memoria descriptiva no están particularmente limitadas en tanto que sean sales farmacológicamente aceptables formadas a partir del compuesto de la presente invención, y los ejemplos de las mismas incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, carbonato, bicarbonato, bromhidrato, yodhidrato, etc.; sales de adición de ácidos carboxílicos orgánicos tales como acetato, maleato, lactato, tartrato, trifluoroacetato, etc.; sales de adición de ácido sulfónico orgánico tales como metanosulfonato, hidroximetanosulfonato, hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, sal de taurina, etc.; sales de adición de aminas tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de procaína, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, sal de N-metilglucamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)metano, sal de fenetilbencilamina, etc.; sales de adición de metales alcalinos, tales como sal de sodio, sal de potasio, etc.; y sales de adición de aminoácidos, tales como sal de arginina, sal de lisina, sal de serina, sal de glicina, aspartato, glutamato, etc.
El compuesto representado por la fórmula general (I) en esta invención, o una sal del mismo o un hidrato del mismo puede sintetizarse mediante un método convencional, por ejemplo mediante cualquiera de los métodos de producción A a E a continuación.
El compuesto de fórmula general (I) en la que X es un anillo de imidazo[1,2-a]piridina puede sintetizarse mediante el método de producción A.
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Método de producción A 
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Esquema A-1
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7 
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En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, Q representa el anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con los (Z)n definidos anteriormente (= grupos sustituyentes Z en los que n es 0, 1, 2 ó 3), el anillo Y representa un grupo arilo o grupo heteroarilo. PG representa un grupo protector de grupo amino tal como un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, etc. y L representa trialquilestaño, ácido bórico o un grupo representado por borato cíclico o no cíclico. X^{1} representa un grupo cloro o bromo y X^{2} representa un átomo de hidrógeno o grupo bromo.
(1-a) puede sintetizarse según un método descrito en M. Yamanaka et al., Chem. Pharm. Bull., 39, 1556 (1991) o un método de sintetizarlo a partir (1-f) a través de las etapas 5 a 7 descritas más adelante.
La etapa 1 es un método de halogenación selectiva para la posición del compuesto (1-a). Puede obtenerse (1-b) añadiendo N-yodosuccinimida en un disolvente tal como dimetilformamida, alcohol, diclorometano o cloroformo con enfriamiento con hielo hasta una temperatura de hasta 60ºC. Estos disolventes pueden contener agua.
La etapa 2 es una etapa de introducción del anillo Q (anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente por los (Z)n) definidos anteriormente mediante acoplamiento cruzado de Q-L con el anillo de imidazopiridina en presencia de un catalizador de paladio (0) mediante reacción de Suzuki o reacción de Stille. Los ejemplos preferibles del catalizador de Pd incluyen, pero no se limitan a, catalizadores tales como tetrakistrifenilfosfina-paladio, diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio y dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio y catalizadores tales como una combinación de trisdibencilidenacetona-dipaladio (Pd_{2}(dba)_{3}) o acetato de paladio y diversos ligandos de fosfina tales como tri-t-butilfosfina y 2-(di-t-butilfosfino)difenilo. Usando Q-L en una razón de 0,9-1,2 con respecto a (1-b) mientras se regula la temperatura de reacción, puede hacerse reaccionar Q-L de manera selectiva para la posición con yodo en (1-b), para introducir el anillo Q. Cuando Q-L es un derivado de trialquilestaño tal como tributilestaño, puede obtenerse (1-c) calentando en presencia del catalizador de paladio a de 60 a 180ºC en un disolvente de reacción tal como xileno, tolueno, N,N-dimetilformamida o 1,4-dioxano o una mezcla de disolventes de los mismos, preferiblemente a de 70 a 120ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Además, también pueden añadirse como aditivos fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de tetrabutilamonio o yoduro cuproso. Cuando Q-L es un derivado de ácido bórico, puede obtenerse (1-c) calentando a de 60 a 120ºC bajo atmósfera de nitrógeno o calentando a reflujo, en presencia del catalizador de paladio en una mezcla que consiste en un disolvente seleccionado de 1,2-dimetoxietano, etanol, tolueno, 1,4-dioxano y tetrahidrofurano o una mezcla de disolventes de los mismos y una disolución acuosa de carbonato de potasio, carbonato de sodio, fosfato de potasio, sulfato de bario o fluoruro de potasio. Cuando Q-L es un derivado de borato, puede obtenerse (1-c) calentando en presencia del catalizador de paladio a de 70 a 180ºC en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, fosfato de potasio y sulfato de bario en un disolvente tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, etc., preferiblemente a de 80 a 120ºC bajo atmósfera de nitrógeno.
La etapa 3 es una reacción de introducción del derivado de pirazol representado por la fórmula (III) en el anillo de imidazopiridina. Las condiciones de reacción son las mismas que en la etapa 2.
La etapa 4 es una etapa de eliminación del grupo protector en el anillo de pirazol. El anillo de pirazol se desprotege mediante reacción con ácido clorhídrico acuoso de 0,5 a 5 N en un disolvente tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o metanol o una mezcla de disolventes de los mismos o mediante reacción con ácido clorhídrico de 0,5 a 5 N/metanol, ácido clorhídrico/etanol o ácido clorhídrico/acetato de etilo en la mezcla de disolventes, o calentando a temperatura ambiente hasta 50ºC con ácido trifluoroacético en un disolvente de diclorometano, mediante lo cual puede obtenerse (1-e).
El material de partida (1-a) también puede sintetizarse de la siguiente manera.
La etapa 5 es un método de sustitución del compuesto (1-f) por 2-aminoetanol. Calentando a de 80 a 130ºC con o sin un disolvente tal como dimetilsulfóxido o alcohol, puede obtenerse (1-g). Cuando el compuesto (1-f) en el que X^{2} es un átomo de hidrógeno (X^{2} = H], se lleva a cabo adicionalmente una etapa de bromación. Es decir, se hace reaccionar (1-f) con un agente de bromación tal como bromo o N-bromosuccinimida con enfriamiento con hielo hasta temperatura ambiente en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, alcohol, acetonitrilo, etc., mediante lo cual puede obtenerse (1-g).
La etapa 6 es un método de construcción de un anillo de dihidroimidazopiridina mediante reacción de ciclación. Mediante reacción con cloruro de tionilo con enfriamiento con hielo hasta temperatura ambiente en un disolvente inerte tal como tolueno o xileno y la reacción posterior en calentamiento a 100ºC o a reflujo, puede obtenerse
(1-h).
La etapa 7 es un método de síntesis de un anillo de imidazopiridina mediante reacción de oxidación. Se hace reaccionar el compuesto (1-h) con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona a temperatura ambiente o calentando a reflujo, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dietil éter o 1,4-dioxano, mediante lo cual puede obtenerse (1-a). Alternativamente, puede obtenerse (1-a) haciendo reaccionar dióxido de manganeso con (1-h) en calentamiento a reflujo en un disolvente tal como acetona, tolueno o cloroformo.
Cuando el grupo sustituyente Q en la posición 3 del anillo de imidazo[1, 2-a]piridina del compuesto (1-c) en el esquema A-1 es un anillo de 1,2,4-oxadiazol, anillo de 1,3,4-oxadiazol o anillo de 1,3,4-tiadiazol, cada uno de los cuales tiene un grupo sustituyente, puede sintetizarse el compuesto (1-c) según los esquemas A-2, A-4 y A-5.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema A-2
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8 
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En los esquemas de reacción cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, R^{12} representa un alquilo inferior o un átomo de hidrógeno, R^{13} representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
Puede sintetizarse el anillo de 1,2,4-oxadiazol a partir de (1-b) mediante las reacciones de las etapas 1 a 3.
La etapa 1 es una método de introducción selectiva para la posición de un grupo ciano, en la que se hace reaccionar el compuesto (1-b) con bromuro de isopropilmagnesio a una temperatura de desde 0ºC hasta temperatura ambiente en un disolvente tal como dietil éter o tetrahidrofurano para preparar un reactivo de Grignard que entonces se hace reaccionar a la misma temperatura con cianuro de p-toluenosulfonilo, mediante lo cual puede obtenerse (2-a).
La etapa 2 es un método de síntesis de hidroxiamidina. Se hace reaccionar el compuesto (2-a) con clorhidrato de hidroxilamina calentando a reflujo en presencia de t-butóxido de potasio en una mezcla de disolventes de tolueno y alcohol, mediante lo cual puede obtenerse (2-b).
La etapa 3 es un método de construcción de un anillo de 1,2,4-oxadiazol, en la que puede usarse uno de los siguientes 3 métodos dependiendo del tipo del grupo sustituyente R^{13}. El primer método es un método según A. R. Gangloff et al., Tetrahydron Letters, 42, 1441 (2001), y se permite que actúen diversos cloruros de ácido [R^{13}-COCl] o anhídridos de ácido [(R^{13}-CO)O] a de 0ºC a temperatura ambiente sobre (2-b) en presencia de una amina orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano o cloroformo acilando de ese modo el grupo hidroxilo, seguido por calentamiento desde temperatura ambiente hasta una temperatura que provoca reflujo con fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente de tetrahidrofurano, mediante lo cual puede obtenerse (2-c). El segundo método implica permitir que actúe hidruro de sodio sobre (2-b) a de temperatura ambiente a 50ºC en un disolvente de tetrahidrofurano y luego hacer reaccionar el producto con un éster [R^{13}-COOR^{12}] calentando a reflujo para dar (2-c). El tercer método es un método descrito en R. F. Poulain et al., Tetrahedron Letters, 42, 1495 (2001), y se someten un ácido carboxílico [R^{13}-COOH] y (2-b) a esterificación en reacciones de condensación y luego a reacción de ciclación en calentamiento, mediante lo cual puede obtenerse (2-b).
Puede sintetizarse el anillo de 1,3,4-oxadiazol a partir de (1-b) mediante las reacciones de las etapas 4 a 7.
La etapa 4 es una etapa de conversión selectiva de yodo de (1-b) es un éster etílico, en la que se trata (1-b) con haluro de isopropilmagnesio en un disolvente anhidro tal como dietil éter y tetrahidrofurano, para preparar un reactivo de Grignard que entonces se hacer reaccionar con clorocarbonato de etilo o carbonato de dietilo, mediante lo cual puede obtenerse (2-d).
La etapa 5 es una etapa de conversión del éster de (2-d) en un hidrazinoéster, en la que se calientan (2-d) e hidrazina monohidratada desde temperatura ambiente hasta 150ºC en un alcohol tal como metanol, etanol, etc. o un disolvente orgánico tal como benceno o acetato de etilo o en ausencia de un disolvente, para dar (2-e).
La etapa 6 es una etapa de acilación del grupo amino terminal del grupo hidrazino de (2-e). Se hacer reaccionar (2-e) con un cloruro de ácido [R^{13}-COCl] a de -50ºC a 100ºC en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, trietilamina o piridina en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, piridina o diclorometano, mediante lo cual puede obtenerse (2-f).
La etapa 7 es una etapa de construcción de un anillo de 1,3,4-oxadiazol a partir de (2-f). Se hace reaccionar (2-f) con oxicloruro de fósforo en un disolvente tal como acetonitrilo o en ausencia de disolvente, o se hace reaccionar con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, etc. en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, etc., mediante lo cual puede obtenerse (2-g).
Puede sintetizarse el anillo de 1,3,4-tiadiazol a partir de (2-f) mediante la reacción de la etapa 8.
La etapa 8 es una reacción de formación de un anillo de 1,3,4-tiadiazol, en la que puede obtenerse (2-h) haciendo reaccionar (2-f) con un reactivo de Lawsson a de 80 a 140ºC en un disolvente tal como benceno, tolueno, xileno, etc.
Cada uno de (2-c), (2-g) y (2-h) se hace reaccionar de la misma manera que en las etapas 3 y 4 en el esquema A-1, mediante lo cual pueden obtenerse los compuestos de fórmula general (I) en la que el anillo Y es 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol o 1,3,4-tiadiazol.
También puede sintetizarse (2-a) en el esquema A-2 mediante el método del esquema A-3.
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Esquema A-3
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En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente.
Según un método descrito en D. E. Podhorez et al., J. Heterocyclic Chem., 28, 971 (1991), puede sintetizarse (2-a) a partir de (3-a).
La etapa 1 es un método de sustitución del compuesto (3-a) por dimetilacetal de aminoacetaldehído. Calentando a de 80ºC a 130ºC en ausencia de disolvente o en un disolvente tal como dimetilsulfóxido o alcohol, puede obtenerse (3-b). Cuando se usa el compuesto (3-a) en el que X^{2} es un átomo de hidrógeno [X^{2} = H], se realiza adicionalmente una etapa de bromación. Es decir, puede obtenerse (3-b) mediante la acción de un agente de bromación tal como bromo o N-bromosuccinimida en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, alcohol, acetonitrilo, etc., en condiciones de enfriamiento con hielo o temperatura ambiente.
La etapa 2 es un método de hidrólisis del acetal en condiciones ácidas. Se hace reaccionar el compuesto (3-b) con ácido clorhídrico de 0,5 a 5 N a de temperatura ambiente a 70ºC en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dietil éter o alcohol, mediante lo cual puede obtenerse (3-c).
La etapa 3 es un método de introducción de un grupo ciano para sintetizar cianohidrina. Se hace reaccionar el compuesto (3-c) a de 0ºC a temperatura ambiente con una disolución de disolvente orgánico de cianuro de dietilaluminio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dietil éter o tolueno, mediante lo cual puede obtenerse (3-d).
La etapa 4 es un método de introducción de un grupo p-toluenosulfonilo en el grupo hidroxilo. Se hace reaccionar el compuesto (3-d) con cloruro de p-toluenosulfonilo a de 0ºC a temperatura ambiente en presencia de una amina orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano o cloroformo, mediante lo cual puede obtenerse (3-e).
La etapa 5 es un método de construcción de un anillo de dihidroimidazopiridina mediante reacción de ciclación. Se calienta el compuesto (3-e) a reflujo en un disolvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o tolueno, mediante lo cual puede obtenerse (3-f).
La etapa 6 es un método de síntesis de imidazopiridina mediante reacción de oxidación. Se hace reaccionar el compuesto (3-f) con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona a temperatura ambiente o a una temperatura en calentamiento a reflujo, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dietil éter o 1,4-dioxano, mediante lo cual puede obtenerse (2-a). Alternativamente, puede hacerse reaccionar (3-f) con dióxido de manganeso calentando a reflujo en un disolvente tal como acetona, tolueno o cloroformo, mediante lo cual puede obtenerse (2-a).
Pueden sintetizarse los compuestos de fórmula general (1-c) en el esquema A-1, en los que el grupo sustituyente Q en la posición 3 del anillo de imidazo[1,2-a]piridina es un anillo de 1,2,4-oxadiazol, anillo de 1,3,4-oxadiazol, anillo de 1,3,4-tiadiazol o anillo de 1,3,4-triazol, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo alquilsulfanilo, según el esquema A-4.
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Esquema A-4
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En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente.
La etapa 1 es una etapa de conversión de (2-b) en un anillo de 1,2,4-oxadiazol que tiene un grupo tiol en la posición 5. Se calienta (2-b) a reflujo en presencia de disulfuro de carbono y una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc., en un disolvente tal como metanol o etanol acuoso, mediante lo cual puede obtenerse (4-a).
La etapa 2 es una etapa de conversión del grupo tiol de (4-a) en un grupo metilsulfanilo, mediante la cual se hace reaccionar (4-a) a de 0ºC a temperatura ambiente con yoduro de metilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, mediante lo cual puede obtenerse (4-b). Haciendo reaccionar (4-a) con un haluro de alquilo opcionalmente sustituido en lugar de yoduro de metilo, puede introducirse el correspondiente grupo alquilsulfanilo.
Las etapas 3 y 4 son las mismas reacciones que en las etapas 1 y 2 respectivamente, y cuando se usa (4-e) como material de partida, puede obtenerse en la etapa 3 el anillo de 1,3,4-oxadiazol (4-c) que tiene un grupo tiol en la posición 5, y puede obtenerse (4-d) alquilando el grupo tiol de la etapa 4.
La etapa 5 es una etapa de conversión del grupo hidrazino de (4-e) en un grupo tiosemicarbazida. Se hace reaccionar (4-e) con disulfuro de carbono a de 0ºC a temperatura ambiente en presencia de una base tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, etc., en un disolvente tal como metanol, etanol, etc., y entonces se trata con yoduro de metilo, mediante lo cual puede obtenerse (4-e).
La etapa 6 es una etapa de construcción de un anillo de 1,3,4-tiadiazol mediante reacción de condensación por deshidratación de (4-e). Calentando (4-e) junto con un agente deshidratante tal como ácido p-toluenosulfónico monohidratado a reflujo en un disolvente tal como benceno, tolueno, etc., puede obtenerse (4-f).
La etapa 7 es una etapa de conversión del grupo hidrazino de (4-e) en un grupo tiosemicarbazida, en la que se hace reaccionar (4-e) a de temperatura ambiente a 80ºC con isocianato de metilo en presencia o ausencia de una base tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, etc., en un disolvente tal como metanol, etanol, etc., mediante lo cual puede obtenerse (4-g).
La etapa 8 es una etapa de construcción de un anillo de 1,2,4-triazol a partir de (4-g). Calentando (4-g) a reflujo en una disolución acuosa de carbonato de sodio, puede obtenerse (4-h).
La etapa 9 es una etapa de conversión del grupo tiol en un grupo metilsulfanilo, y es idéntica a la etapa 2. Mediante reacción con yoduro de metilo, se obtiene (4-i), y mediante reacción con diversas clases de haluros de alquilo, puede obtenerse su correspondiente grupo alquilsulfanilo.
Se hacen reaccionar (4-b), (4-d), (4-f) y (4-i) de la misma manera que en las etapas 3 y 4 del esquema A-1, mediante lo cual pueden obtenerse los compuestos de fórmula general (I) en los que el anillo Y es 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol o 1,3,4-triazol, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo alquilsulfanilo.
Pueden sintetizarse los compuestos de fórmula general (1-c) en el esquema A-1, en los que el grupo sustituyente Q en la posición 3 del anillo de imidazo[1,2-a]piridina es un anillo de 1,2,4-oxadiazol, anillo de 1,3,4-oxadiazol, anillo de 1,3,4-tiadiazol y anillo de 1,3,4-triazol, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo alcoxilo o amino, según el esquema A-5.
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Esquema A-5
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En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, W representa OR^{14} o NR^{15}R^{16}. R^{14} y R^{15} representan cada uno un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, y R^{16} es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior o un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido. En NR^{15}R^{16}, R^{15} y R^{16} pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico.
La etapa 1 es una etapa de oxidación del grupo metilsulfanilo en las fórmulas generales (4-b), (4-d), (4-f) y (4-i) del esquema A-4 en un grupo metilsulfinilo o grupo metanosulfonilo, y mediante reacción con ácido m-cloroperbenzoico a de 0ºC a temperatura ambiente en un disolvente hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano, dicloroetano, etc., o mediante oxidación con Oxone en metanol que contiene agua o tetrahidrofurano que contiene agua, se obtiene el correspondiente compuesto de metanosulfinilo o metanosulfonilo respecto al material de partida. Puede usarse cualquier óxido en la etapa posterior.
Las etapas 2 y 3 son etapas de sustitución del grupo metanosulfinilo o metanosulfonilo obtenido en la etapa 1 por un grupo alcoxilo (OR^{14}) o una amina (NR^{15}R^{16}). La etapa 2 es una etapa de hacer reaccionar R^{14}-OH a de temperatura ambiente a 70ºC en presencia de una base tal como metilamina, trietilamina, etc., en un disolvente tal como alcohol o tetrahidrofurano, mediante lo cual puede obtenerse el éter (5-a), (5-b), (5-c) o (5-d) correspondiente al material de partida. Alternativamente, puede obtenerse el producto deseado en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o alcohol haciendo reaccionar R^{14}-OH y alcóxido de sodio preparado a partir de hidruro de sodio.
La etapa 3 es una reacción de hacer reaccionar una amina (R^{15}R^{16}NH) a de temperatura ambiente a 70ºC en presencia de una base tal como metilamina, trietilamina, etc., en un disolvente tal como alcohol o tetrahidrofurano, mediante lo cual puede obtenerse la amina (5-a), (5-b), (5-c) o (5-d) correspondiente al material de partida.
Se hacen reaccionar (5-a), (5-b), (5-c) y (5-d) de la misma manera que en las etapas 3 y 4 del esquema A-1, mediante lo cual pueden obtenerse los compuestos de fórmula general (I) en los que el anillo Y es 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol o 1,3,4-triazol sustituidos con un grupo alcoxilo o un derivado de amida.
Pueden sintetizarse los compuestos de fórmula general (1-d) en el esquema A-1, en los que el grupo sustituyente Q en la posición 3 del anillo de imidazo[1,2-a]piridina puede estar representado por un anillo de 1,2,4-oxadiazol sustituido con un grupo alquilsulfanilo, grupo alcoxilo o grupo amino también mediante el método mostrado en el esquema A-6.
Esquema A-6
12
En el esquema, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, R^{14} y R^{15} representan cada uno un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, y R^{16} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido. En NR^{15}R^{16}, R^{15} y R^{16} pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico. PG representa un grupo protector tal como un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, etc., y (III) representa la fórmula estructural mostrada en el esquema A-1.
La etapa 1 es la misma reacción que en la etapa 3 del esquema A-1, y mediante acoplamiento cruzado de (2-d) en el esquema A-2 con (III), puede obtenerse (6-a).
La etapa 2 corresponde a la etapa 5 del esquema A-7, y las etapas 3 y 4 son etapas que son idénticas a las etapas 3 y 4 del esquema A-4, respectivamente. Puede convertirse (6-a) en las etapas 2, 3 y 4 en (6-d) que tiene un anillo de 1,2,4-oxadiazol sustituido con un grupo alquilsulfanilo. La etapa 5 es una etapa de oxidación del grupo metanosulfanilo, que se lleva a cabo en las mismas condiciones que en la etapa 4 del esquema A-4, para dar (6-e). La etapa 6 es una etapa de reacción de sustitución del grupo metanosulfinilo o grupo metilsulfonilo en (6-e) por un grupo alcoxilo (grupo R^{14}O), y mediante la misma reacción que en la etapa 2 del esquema A-5, puede obtenerse el compuesto (6-f) que tiene un anillo de 1,2,4-dioxadiazol sustituido con el grupo R^{14}O. La etapa 7 es una etapa de sustitución con un grupo amino (grupo R^{15}R^{16}N), y puede obtenerse el compuesto (6-g) que tiene un anillo de 1,2,4-oxadiazol sustituido con R^{15}R^{16}N a partir de (6-e) mediante la misma reacción que en la etapa 3 del esquema A-5. (6-d), (6-f) y (6-g) pueden someterse a desprotección del pirazol mediante el mismo método que en la etapa 4 del esquema A-1, mediante lo cual pueden obtenerse los compuestos de fórmula general (1-e) del esquema A-1, en los que el grupo sustituyente Q en la posición 3 del anillo de imidazo[1,2-a]piridina puede estar representado por un anillo de 1,2,4-oxadiazol sustituido con un grupo alquilsulfanilo, grupo R^{14}O o grupo R^{15}R^{16}N.
Pueden sintetizarse los compuestos representados por la fórmula general (1-d) del esquema A-1 también mediante un método del esquema A-7 o A-8.
Esquema A-7
13
En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, Q representa un anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con los (Z)n definidos anteriormente (= grupos sustituyentes Z en los que n es 0, 1, 2 ó 3), y el anillo Y representa un grupo arilo o grupo heteroarilo. PG representa un grupo protector tal como un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, etc., y (II) y (III) se refieren a las fórmulas estructurales mostradas en el esquema A-1.
Este método es un método en el que el anillo de imidazopiridina se une al anillo de pirazol para dar (7-a), y luego el anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con (Z)n se introduce en el anillo de imidazopiridina. La etapa 1 puede llevarse a cabo de la misma manera que la etapa 3 del esquema A-1. La etapa 2 es una etapa de halogenación de la posición 3 del anillo de imidazopiridina, y puede obtenerse el correspondiente yoduro, bromuro o cloruro (7-b) añadiendo un exceso de 1 a 1,2 veces de N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida en un disolvente tal como dimetilformamida, alcohol, diclorometano o cloroformo con enfriamiento con hielo o a una temperatura de hasta 60ºC. Estos disolventes también pueden contener agua. Alternativamente, pueden obtenerse el yoduro o bromuro añadiendo un exceso de 1 a 1,2 veces de yodo o bromo en un disolvente tal como dimetilformamida, alcohol, agua, ácido acético, etc. con enfriamiento con hielo. Esta reacción también puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio. La etapa 3 puede llevarse a cabo de la misma manera que la etapa 2 del esquema A-1, pero cuando el átomo de halógeno en la posición 3 del anillo de imidazopiridina en (7-b) es cloro, puede llevarse a cabo la reacción de acoplamiento usando 2-(di-t-butilfosfino)difenilo como ligando para el catalizador de paladio a de temperatura ambiente a una temperatura de 80ºC mediante un método descrito en J. P. Wolfe y S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2413.
Alternativamente, pueden obtenerse los compuestos representados por la fórmula general (1-e) en el esquema A-1 desprotegiendo (7-b) en el mismo método que en la etapa 4 del esquema A-1 y luego acoplando de manera cruzada el producto en las mismas condiciones que en el método en la etapa 2 del esquema A-1.
Esquema A-8
14
En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, Q representa el anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con los (Z)n definidos anteriormente (= grupos sustituyentes Z en los que n es 0, 1, 2 ó 3), y el anillo Y representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo ciclocíclico no aromático que tiene un doble enlace en el ciclo. Cuando el anillo Y representa un grupo ciclocíclico no aromático que tiene un doble enlace en el ciclo, la posición de unión de Br, I u OTf en Q-Br (I, OTf) debe ser la de un grupo sustituyente de tipo vinilo. PG representa un grupo protector tal como un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, etc., y L representa un grupo representado por trialquilestaño, ácido bórico o borato cíclico o no cíclico.
El método del esquema A-8 es un método en el que se sintetiza un derivado de trialquilestaño, derivado de ácido bórico o derivado de borato (8-a) del anillo de imidazopiridina y se hace reaccionar con un haluro o triflato de Q [anillo Y ((Z)n-Y-) que puede estar sustituido arbitrariamente con (Z)n], es decir, (Z)n-Y-Br (I, OTf). Mediante este método, también puede sintetizarse el compuesto representado por la fórmula general (1-d) del esquema A-1, en la que el anillo Y es un grupo ciclocíclico no aromático.
La etapa 1 es (1) un procedimiento de preparación de un reactivo de Grignard mediante tratamiento con litio de (7-b) con n-butil-litio o transmetalación del mismo con haluro de isopropilmagnesio y luego añadiendo cloruro de tri-n-butilestaño para sintetizar un derivado de tributilestaño, (2) un procedimiento de calentamiento de (7-b) junto con bis(tri-n-butilestaño) en presencia de tetrakistrifenilfosfina-paladio en una disolución en tolueno o xileno para sintetizar un derivado de tributilestaño, (3) un procedimiento de preparación de un reactivo de Grignard mediante tratamiento con litio de (7-b) con n-butil-litio o añadiendo haluro de isopropilmagnesio, añadiendo luego boronato de triisopropilo e hidrolizando el producto para sintetizar un derivado de ácido bórico, o (4) un procedimiento de síntesis de un boronato mediante un método descrito en T. Ishiyama et al., J. Org. Chem., 60, 7508 (1995).
La etapa 2 es una etapa de acoplamiento cruzado del anillo de imidazopiridina con Q-Br (I, OTf), en el que puede sintetizarse (1-d) en las mismas condiciones que en la etapa 2 del esquema A-1.
Alternativamente, puede construirse el anillo de pirazol a través de la ruta mostrada en el esquema A-8 a partir del imidazo[1,2-a]piridincarboxialdehído (9-a) como material de partida mediante un método dado a conocer en el documento JP-A 8-183787.
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Esquema A-9
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En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, Q representa el anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con los (Z)n definidos anteriormente (= grupos sustituyentes Z en los que n es 0, 1, 2 ó 3), y el anillo Y representa un grupo arilo o grupo heteroarilo. (II) se refiere a la fórmula estructural mostrada en el esquema A-1.
En este método, se hace reaccionar el aldehído (9-a) con (IV) en presencia de una base tal como hidruro de sodio o metóxido de sodio en un disolvente que no inhibe la reacción, tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o alcohol, o se somete el aldehído (9-a) a la reacción de Wittig con un compuesto representado por (V), para sintetizar una olefina (9-b), seguido por hacer reaccionar (9-b) a bajas temperaturas con n-butil-litio y trimetilsilildiazometano mediante un método descrito en T. Aoyama et al., Tetrahedron Letters, 25, 433 (1984), para construir un anillo de pirazol (9-c). Puede lograrse la desililación para la síntesis de (9-d) mediante un método habitual, por ejemplo mediante tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio. La halogenación puede llevarse a cabo de la misma manera que en la etapa 1 del esquema A-1. Ya sea la desililación o la halogenación la que se realicen en primer lugar, puede obtenerse (9-d). La reacción para la introducción del anillo Q mediante acoplamiento cruzado de (9-d) puede llevarse a cabo en las mismas condiciones que en la etapa 2 del esquema A-1.
Cuando X en la fórmula general (I) es un anillo de bencimidazol (referencia), puede usarse el método de producción B para la síntesis.
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Método de producción B (referencia) 
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Esquema B-1
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En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, Q representa el anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con los (Z)n definidos anteriormente (= grupos sustituyentes Z en los que n es 0, 1, 2 ó 3), y el anillo Y representa un grupo arilo o grupo heteroarilo. (III) se refiere a la fórmula estructural definida en el esquema A-1, y PG representa un grupo protector tal como un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, etc.
La etapa 1 es una etapa de introducción de Q (anillo Y[(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con (Z)n) en el nitrógeno del bencimidazol. Cuando el anillo Y tiene un grupo sustituyente electroatractor tal como un grupo nitro, grupo carbonilo, etc., o cuando el anillo Y es un anillo deficiente en electrones tal como piridina, puede sintetizarse (10-b) calentando (10-a) y un haluro de arilo o haluro de heteroarilo (VI) a de temperatura ambiente a 180ºC, preferiblemente a de 60 a 140ºC, en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio en un disolvente tal como N, N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
Alternativamente, puede sintetizarse (10-b) haciendo reaccionar (10-a) con ácido arilborónico Q-B(OH)_{2},
Cu(OAc)_{2} y una base tal como piridina a de temperatura ambiente a 60ºC, según un método de P. Y. S. Lam et al., Tetrahedron Letters 39, 2941 (1998). El producto de reacción se obtiene como una mezcla de (10-b) y sus isómeros posicionales, y puede separarse mediante purificación en una columna tras la reacción de la etapa 1 o mediante purificación en una columna en la etapa 2.
La etapa 2 es una etapa de acoplamiento de (10-b) con un derivado de pirazol (III) mediante un catalizador de paladio, y la etapa 3 es una etapa de desprotección del grupo protector de pirazol, y pueden llevarse a cabo las etapas respectivas de la misma manera que en las etapas 3 y 4 del esquema A-1, respectivamente. Mediante estas etapas, pueden obtenerse los compuestos representados por las fórmulas generales (10-c) y (10-d).
También puede sintetizarse (10-c) a través de la ruta mostrada en el esquema B-2.
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Esquema B-2
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En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, Q representa el anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con los (Z)n definidos anteriormente (= grupos sustituyentes Z en los que n es 0, 1, 2 ó 3), y el anillo Y representa un grupo arilo o grupo heteroarilo. PG representa un grupo protector de amino tal como un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, etc. POM representa un grupo pivaloiloximetilo.
La etapa 1 es una etapa de protección del nitrógeno del bencimidazol con un grupo pivaloiloximetilo. Puede sintetizarse (11-a) haciendo reaccionar (10-a) con cloruro de pivaloiloximetilo en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida.
La etapa 2 es una etapa idéntica a la etapa 3 del esquema A-1.
La etapa 3 es una etapa de desprotección del grupo pivaloiloximetilo, en la que se hidroliza el grupo mediante reacción con una disolución alcalina acuosa de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio en un disolvente tal como alcohol o tetrahidrofurano.
La etapa 4 es una etapa de introducción del grupo sustituyente Q en el bencimidazol para dar (10-c), y esta etapa puede llevarse a cabo de la misma manera que en la etapa 1 del esquema B-1, partiendo de (11-c), un haluro de arilo o haluro de heteroarilo representado por Q-Cl (Br, F) o un ácido arilborónico y ácido heteroarilborónico representados por Q-B(OH)_{2}. Los isómeros posicionales de (10-c) formados mediante la reacción pueden separarse mediante procedimientos de purificación con una columna.
Puede sintetizarse el compuesto de la fórmula general (10-b) del esquema B-1 también mediante la ruta mostrada en el esquema B-3.
Esquema B-3
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En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, Q representa el anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con los (Z)n definidos anteriormente (= grupos sustituyentes Z en los que n es 0, 1, 2 ó 3), y el anillo Y representa un grupo arilo o grupo heteroarilo.
La etapa 1 es una reacción de aminación de Q [haluro de arilo (o triflato) o haluro de heteroarilo (o triflato)] con (12-a). Esta reacción puede llevarse a cabo según un método descrito en S. L. Buchwald et al., J. Org. Chem. 65, 1144-1157 (2000), J. Org. Chem. 65, 1158-1174 (2000) o M. Nishiyama et al., Tetrahydron Letters 39, 617-620 (1998). El catalizador de paladio incluye, pero no se limita a, sistemas de catalizador que comprenden trisdibencilidenacetona-dipaladio [Pd_{2}(dba)_{3}] o acetato de paladio combinado con un ligando seleccionado de tri-t-butilfosfina, 2-(di-t-butilfosfino)difenilo y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP). La base que puede usarse incluye carbonato de cesio, fosfato de potasio y t-butoxisodio. Puede obtenerse (12-b) calentando (12-a) y Q-Br (Cl u OTf) a de 60 a 140ºC en presencia del catalizador de paladio y la base en un disolvente tal como tolueno, xileno, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano.
La etapa 2 es una reducción del grupo nitro, en la que se calienta (12-b) con agitación a de 50ºC a la temperatura de reflujo con polvo de hierro en presencia de cloruro de amonio en un disolvente tal como metanol, etanol o agua o en una mezcla de disolventes de los mismos, o se reduce catalíticamente con paladio-carbono, platino o níquel Raney como catalizador en un disolvente tal como metanol, etanol o acetato de etilo bajo atmósfera de hidrógeno, mediante lo cual puede obtenerse (12-c).
La etapa 3 es una etapa de bromación en la que puede obtenerse (12-c) añadiendo N-bromosuccinimida con enfriamiento con hielo hasta temperatura ambiente en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, metanol o etanol.
La etapa 4 es una etapa de construcción de un anillo de bencimidazol, en la que (12-d), junto con o-formiato de etilo u o-formiato de metilo, se calienta a reflujo para dar (10-d).
También pueden sintetizarse los compuestos representados por la fórmula general (10-b) en el esquema B-1 mediante el método mostrado en el esquema B-4. Mediante este método de síntesis, puede obtenerse el compuesto de fórmula general (I) en el que X (anillo heterocíclico aromático condensado que contiene nitrógeno) es bencimidazol y el anillo Y es un anillo ciclocíclico no aromático.
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Esquema B-4
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En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, Q representa el anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con los (Z)n definidos anteriormente (= grupos sustituyentes Z en los que n es 0, 1, 2 ó 3), y el anillo Y representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo ciclocíclico no aromático.
La etapa 1 muestra una etapa de aminación, con Q-NH_{2}, el derivado de 1-fluoro-2-nitrobenceno que puede tener arbitrariamente grupos sustituyentes (R^{4})n (n = 0, 1 ó 2). Cuando Q es un grupo ciclocíclico no aromático que contiene nitrógeno tal como 4-aminopiperazina o 3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano, debe sustituirse el hidrógeno de la amina secundaria en el anillo por el grupo sustituyente Z. Se calientan (13-a) y Q-NH_{2} a de 80 a 120ºC en presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio o trietilamina en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, mediante lo cual se obtiene (13-b).
Las etapas 2, 3 y 4 son etapas de reacciones idénticas a las etapas 2, 3 y 4 del esquema B-3, respectivamente. Mediante estas etapas, se obtienen (13-c), (13-d) y (13-e) a partir de (13-b). Cuando el anillo Y es un grupo arilo o grupo heteroarilo, (13-e) es idéntico a la fórmula general (10-b) del esquema B-1. Mediante etapas idénticas a las etapas 2 y 3 del esquema B-1, puede obtenerse el compuesto de fórmula general (10-d) del esquema B-1 a partir de (13-e).
Puede sintetizarse el compuesto de fórmula general (I) en el que X (grupo heterocíclico aromático condensado que contiene nitrógeno) es bencimidazol que tiene un grupo sustituyente en la posición 2 según el esquema B-5 o B-6.
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Esquema B-5
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En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, Q representa el anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con los (Z)n definidos anteriormente (= grupos sustituyentes Z en los que n es 0, 1, 2 o 3), y el anillo Y representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo ciclocíclico no aromático. R^{17} representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente
sustituido.
La etapa 1 es un método de síntesis, a partir de (13-d), de (14-a) sustituido con R^{17} en la posición 2 del bencimidazol, y puede sintetizarse (14-a) mediante reacción con un ácido carboxílico (R^{17}-COOH) y un derivado del mismo. El método de síntesis principal incluye (a) un método de calentamiento con R^{17}-C(O-grupo alquilo inferior)_{3} a reflujo, (b) un método que comprende hacer reaccionar un cloruro de ácido (R^{17}-COCl) en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano y piridina (c) para formar una amida de (14-a) con R^{17}-COOH y calentando el producto en presencia de un catalizador de ácido tal como ácido p-toluenosulfónico en tolueno o benceno como disolvente, para deshidratarlo para formar un anillo condensado, y (c) un método de ciclación por deshidratación calentando junto con un aldehído (R^{17}-CHO) en presencia de un catalizador de ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un disolvente de alcohol.
La etapa 2 es una reacción de acoplamiento de (14-a) con la fórmula estructural (III) mostrada en el esquema A-1 en presencia de paladio como catalizador, y puede obtenerse (14-b) mediante la misma reacción que en la etapa 2 del esquema B-1.
La etapa 3 es una etapa de desprotección del pirazol, y puede obtenerse el compuesto representado por la fórmula general (14-c) mediante el mismo método que en la etapa 3 del esquema B-1.
También puede sintetizarse el compuesto de fórmula general (I) en la que X (grupo heterocíclico aromático condensado que contiene nitrógeno) es bencimidazol sustituido en la posición 2 con un grupo sustituyente tal como un grupo sulfanilo, grupo alcoxilo o grupo amino según el esquema B-6.
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Esquema B-6
21
En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, Q representa el anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con los (Z)n definidos anteriormente (= grupos sustituyentes Z en los que n es 0, 1, 2 o 3), y el anillo Y representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo. W representa OR^{19} o NR^{19}R^{20}. R^{18} y R^{19} representan cada uno un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, y R^{20} es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior o un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido. En NR^{19}R^{20}, R^{19} y R^{20} pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico.
La etapa 1 es una etapa de síntesis de bencimidazol que tiene un grupo tiol en la posición 2, y se obtiene (15-b) calentando (15-a) junto con disulfuro de carbono e hidróxido de potasio en metanol o etanol. La etapa 2 es una etapa de alquilación del tiol para sintetizar un tioéter, en la que se obtiene (15-c) haciendo reaccionar (15-b) con yoduro de etilo con enfriamiento con hielo o a temperatura ambiente en presencia de una base tal como hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida. Las etapas 3 y 4 son respectivamente etapas idénticas a las etapas 2 y 1 del esquema B-1, para dar (15-d) y (15-e) respectivamente.
La etapa 5 es una etapa de oxidación del grupo alquilsulfanilo en un grupo alquilsulfonilo, y esta etapa puede llevarse a cabo de la misma manera que la etapa 1 del esquema A-5. Mediante la oxidación de (15-e), se obtiene (15-f).
Las etapas 6 y 7 muestran, respectivamente, etapas de sustitución del grupo etenosulfonilo en (15-f) con un grupo alcoxilo (OR^{18}) o una amina (NR^{19}R^{20}). La etapa 6 muestra las mismas condiciones de reacción que en la etapa 2 del esquema A-5, para convertir (15-f) en el éter (15-g) en el que W es OR^{18}.
La etapa 7 muestra las mismas condiciones de reacción que en la etapa 7 del esquema A-5, para convertir (15-f) en el derivado de amina (15-g) en el que W es NR^{19}R^{20}.
La etapa 8 es una etapa de desprotección del pirazol, y esta etapa puede llevarse a cabo de la misma manera que en la etapa 3 del esquema B-1, para dar (15-h).
Pueden sintetizarse los compuestos de fórmula general (I) en los que X es quinazolina o quinolina (referencia) según el método de producción C.
Método de producción C
Esquema C-1
22
En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, G representa N o CH, y Q representa el anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con los (Z)n definidos anteriormente (= grupos sustituyentes Z en los que n es 0, 1, 2 ó 3). (III) se refiere a la fórmula estructural del derivado de pirazol mostrada en el esquema A-1. PG representa un grupo protector tal como un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, etc., y L representa un grupo representado por trialquilestaño, ácido bórico o borato cíclico o no cíclico.
La etapa 1 es una etapa de introducción del grupo sustituyente Q en (16-a). Cuando Q-H es un derivado de amina cíclico tal como piperidina, piperazina o homopiperazina, se sintetiza (16-b) mediante el método 1) en la etapa 1, o en el caso de acoplamiento cruzado con Q-L, se sintetiza (16-b) mediante el método 2) en la etapa 1. El método 1) en la etapa 1 es una reacción en la que se obtiene (16-b) haciendo reaccionar Q-H con (16-a) a temperatura ambiente o con calentamiento hasta una temperatura de hasta 150ºC en presencia de una base tal como carbonato de potasio o trietilamina en un disolvente que no inhibe la reacción, tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido. El método 2) en la etapa 1 es la misma reacción que en la etapa 2 del esquema A-1, y acoplando (16-a) con Q-L bajo un control de temperatura adecuado en presencia de catalizador de paladio, puede introducirse Q selectivamente en la posición 4 del anillo de quinazolina. Este método puede aplicarse al caso en el que la fórmula estructural (16-a) es quinazolina (G = N).
La etapa 2 es una etapa de reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio (16-b) con el derivado de pirazol (III), para dar (16-c) mediante el mismo método que en la etapa 3 de A-1. La etapa 3 es una etapa de desprotección del grupo protector de pirazol, para dar (16-d) mediante la misma reacción que en la etapa 4 del esquema A-1.
También puede sintetizarse (16-c) según la ruta mostrada en el esquema C-2.
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Esquema C-2
23
En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, G representa N o CH, y Q representa el anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con los (Z)n definidos anteriormente (= grupos sustituyentes Z en los que n es 0, 1, 2 ó 3). (III) se refiere a la fórmula estructural del derivado de pirazol mostrada en el esquema A-1. PG representa un grupo protector tal como un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, etc., y L representa un grupo representado por trialquilestaño, ácido bórico o borato cíclico o no cíclico.
Este es un método para unir previamente un anillo de pirazol a (17-a) como material de partida y luego introducir el grupo sustituyente Q.
La etapa 1 es la misma reacción que en la etapa 3 del esquema A-1, mediante la cual puede obtenerse (17-b).
La etapa 2 es una reacción para convertir el grupo hidroxilo de (17-b) en un grupo triflato, y mediante reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico a de -70ºC a una temperatura de hasta 20ºC o mediante reacción con N-fenil-bis(tri-
fluorometanosulfonimida) en presencia de una base tal como trietilamina o hidruro de sodio, puede obtenerse (17-c).
La etapa 3 es un método de introducción del grupo sustituyente Q en (17-c), y es la misma etapa que en 1) o 2) en la etapa 1 del esquema C-1. En este caso, esta etapa también puede aplicarse independientemente de si (17-a) es un anillo de quinazolina (G = N) o un anillo de quinolina (G = CH), mediante lo cual puede sintetizarse (16-c).
Pueden sintetizarse los compuestos de fórmula general (I) en los que X (grupo heterocíclico aromático condensado que contiene nitrógeno) es un anillo de quinazolina e Y es un anillo de 1,3,4-oxadiazol o un anillo de 1,3,4-tiadiazol según la ruta del esquema C-3.
Esquema C-3
24
En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, Q representa el anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con los (Z)n definidos anteriormente (= grupos sustituyentes Z en los que n es 0, 1, 2 ó 3). U representa O o S. (III) se refiere a la fórmula estructural del derivado de pirazol mostrada en el esquema A-1. R^{21} representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. PG representa un grupo protector tal como un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, etc.
Puede sintetizarse (18-a) según el método descrito en W. L. F. Armarego et al., J. Chem. Soc. (B), 452 (1967).
La etapa 1 es una etapa de conversión del carboxilato de amonio de (18-a) en el correspondiente carbonato de metilo. Puede obtenerse (18-b) calentando (18-a) en metanol a reflujo en presencia de una cantidad catalítica de ácido sulfúrico.
Las etapas 2 y 3 se llevan a cabo en las mismas condiciones que en las etapas 5 y 6 del esquema A-2, para dar los compuestos representados por las fórmulas generales (18-c) y (18-d) respectivamente.
La etapa 4 es una etapa de ciclación de un anillo de 1,3,4-oxadiazol en (18-d), y esta etapa se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 7 del esquema A-2, para dar (18-e).
La etapa 5 es una etapa de ciclación de un anillo de 1,3,4-tiadiazol en (18-d), y esta etapa se lleva a cabo en las mismas condiciones que en la etapa 8 del esquema A-2, para dar (18-f).
La etapa 6 es una etapa de acoplamiento cruzado catalizado por paladio de (18-e) o (18-f) con el derivado de pirazol (III), y la etapa 7 es una etapa de desprotección del grupo protector de pirazol, y se llevan a cabo los grupos respectivos según los mismos métodos que en las etapas 3 y 4 del esquema A-1, respectivamente. Los compuestos representados por las fórmulas generales (18-g) y (18-h) pueden obtenerse en las etapas 6 y 7, respectivamente.
Pueden sintetizarse los compuestos de las fórmulas generales (18-e) y (18-f) en el esquema C-3, en las que el grupo sustituyente R^{21} es un grupo sulfanilo, grupo alcoxilo o grupo amino según el esquema C-4.
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Esquema C-4
25
En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. Sin embargo, U representa oxígeno o azufre, R^{22} y R^{23} representan cada uno un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, y R^{24} representa un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior o un grupo cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido. En NR^{23}R^{24}, R^{23} y R^{24} pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico.
La etapa 1 es una etapa de conversión de (18-c) del esquema C-3 en un anillo de 1,2,4-oxadiazol que tiene un grupo tiol en la posición 5, y la etapa 2 es una etapa de metilación del grupo tiol con yoduro de metilo. Estas etapas pueden llevarse a cabo de la misma manera que en las etapas 3 y 4 del esquema A-4, para dar (19-d). Mediante reacción con un haluro de alquilo opcionalmente sustituido en lugar de yoduro de metilo en la etapa 2, puede introducirse el correspondiente grupo alquilsulfanilo.
Las etapas 3 y 4 son etapas de construcción de un anillo de 1,2,4-tiadiazol que tiene un grupo tiol en la posición 5, y estas etapas pueden llevarse a cabo en las mismas condiciones que en las etapas 5 y 6 del esquema A-4, para dar (19-d).
La etapa 5 es una etapa de oxidación del grupo metanosulfanilo en (19-b) o (19-d), y esta etapa puede llevarse a cabo en las mismas condiciones que en la etapa 1 del esquema A-5, en la que dependiendo del grado de oxidación, puede obtenerse un grupo metanosulfinilo o un grupo metilsulfonilo (19-e) correspondiente al material de partida. Tanto el grupo metanosulfinilo como el grupo metilsulfonilo pueden usarse en la reacción de sustitución posterior.
La etapa 6 muestra una etapa de sustitución con un grupo alcoxilo, en la que pueden obtenerse un anillo de 1,2,4-oxadiazol sustituido con un grupo alcoxilo y un anillo de 1,2,4-tiadiazol (19-f), en las mismas condiciones que en la etapa 2 del esquema A-5.
La etapa 7 es una etapa de sustitución con un grupo amino, en la que pueden obtenerse un anillo de 1,2,4-oxadiazol sustituido con un grupo amino y un anillo de 1,2,4-tiadiazol (19-g), en las mismas condiciones que en la etapa 3 del esquema A-5.
Pueden someterse (19-b), (19-d), (19-f) y (19-g) a reacción de acoplamiento con el derivado de pirazol (III) en las mismas condiciones que en las etapas 6 y 7 del esquema C-3 y luego a desprotección del grupo protector de pirazol, mediante lo cual pueden obtenerse los compuestos de fórmula general (I) en los que X es quinazolina y el anillo Y es un anillo de 1,2,4-oxadiazol o un anillo de 1,2,4-tiadiazol, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo alqulsulfanilo, un grupo alcoxilo o un grupo amino.
Pueden sintetizarse los compuestos de fórmula general (I) en los que X es 2,1-benzoisoxazol (referencia) según el método de producción D.
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Método de producción D (referencia) 
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Esquema D
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En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. PG representa un grupo protector tal como un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, etc., y (III) se refiere a la fórmula estructural mostrada en el esquema A-1. Q representa el anillo Y [(Z)n-Y-] que puede estar sustituido arbitrariamente con los (Z)n definidos anteriormente (= grupos sustituyentes Z en los que n es 0, 1, 2 ó 3) y Q en la fórmula estructural (VI) representa un grupo arilo o grupo heteroarilo.
La etapa 1 es una etapa de síntesis de un anillo de benzoisoxazol que contiene Q, según un método descrito en J. S. Baum et al., J. Org. Chem., 52, 2983 (1987).
Puede obtenerse (20-b) haciendo reaccionar (20-a) con (VI) con enfriamiento con hielo a una temperatura de hasta 40ºC en presencia de una base tal como t-butóxido de potasio, metóxido de sodio o hidróxido de potasio en un alcohol tal como t-butanol o metanol o en una mezcla de disolventes de un alcohol y tetrahidrofurano. Las etapas 2 y 3 indican las mismas reacciones que en las etapas 3 y 4 mostradas en el esquema A-1, respectivamente.
Puede sintetizarse el derivado de pirazol (III) sustituido con R^{1} o R^{3} en la posición 3 ó 5, que se usa en los métodos de producción A, B, C y D, según el método de producción E.
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Método de producción E
Puede sintetizarse el pirazol que tiene un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido en la posición 3 que tiene un grupo protector en la posición 1 y que está sustituido con un átomo de halógeno en la posición 4, según el esquema E-1.
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Esquema E-1
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En el esquema de reacción, R^{1} representa un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, y R^{25} representa un grupo alquilo inferior. PG representa un grupo protector tal como un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, etc., y Hal representa un átomo de halógeno tal como bromo o yodo.
La etapa 1 es una etapa de calentamiento de (21-a) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida o dietilacetal de N,N-dimetilformamida a 80ºC o a una temperatura de hasta la temperatura de reflujo, para dar (21-b).
La etapa 2 es una etapa de hacer reaccionar hidrazina monohidratada con (21-b) para construir un anillo de pirazol. Se obtiene (21-c) (a) calentando junto con hidrazina monohidratada en etanol a reflujo o (b) agitando con enfriamiento con hielo o a una temperatura de hasta temperatura ambiente en un disolvente tal como metanol o etanol con una pequeña cantidad de ácido acético.
La etapa 3 es una etapa de halogenación de la posición 4 del pirazol, en la que se obtiene (21-d) haciendo reaccionar (21-c) a de 0 a 100ºC en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida con N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida añadido.
La etapa 4 es una etapa de introducción de un grupo protector en el pirazol, y esta etapa puede llevarse a cabo en condiciones adecuadas generalmente conocidas dependiendo del tipo del grupo protector. Cuando va a introducirse, por ejemplo, un grupo tritilo, se hace reaccionar (21-d) a de temperatura ambiente a 100ºC en presencia de una base tal como trietilamina en N,N-dimetilformamida como disolvente, mediante lo cual puede obtenerse (21-e). Cuando va a introducirse un grupo tetrahidropiranilo, se hace reaccionar (21-d) con un catalizador de ácido tal como 3,4-dihidro-2H-pirano, ácido p-toluenosulfónico, etc., en un disolvente tal como tetrahidrofurano a de temperatura ambiente a 50ºC, mediante lo cual puede obtenerse (21-e). Los isómeros posicionales formados por la introducción del grupo protector pueden separarse mediante purificación usando cromatografía en columna de gel de sílice o mediante recristalización. Ya sea la etapa de halogenación de (21-c) o la etapa de introducción del grupo sustituyente la que se realice en primer lugar, puede obtenerse (21-e); por ejemplo, puede obtenerse introduciendo el grupo protector en (21-c) mediante el método de la etapa 4 y posterior halogenación mediante el método de la etapa 3.
El pirazol sustituido en la posición 3 con un grupo sustituyente diferente de grupo arilo o heteroarilo, que tiene un grupo protector en la posición 1, y sustituido con un átomo de halógeno en la posición 4 puede sintetizarse según el esquema E-2 o E-3.
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Esquema E-2
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En los esquemas de reacción, R^{26} y R^{27} representan cada uno un grupo alquilo inferior opcionalmente ramificado. PG representa un grupo protector tal como un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, etc., y Hal representa un halógeno tal como bromo o yodo.
Los esquemas anteriores muestran métodos de síntesis de derivados de pirazol que tienen un grupo protector en la posición 1 del pirazol, están sustituidos con un átomo de halógeno en la posición 4 y tienen [a] grupo alquilo, [b] átomo de halógeno y [c] grupo nitro en la posición 3.
Para [a], la etapa 1 es una etapa de halogenación de la posición 4 del pirazol, y la etapa 2 es una etapa de introducción de un grupo protector, en la que se llevan a cabo las mismas reacciones que en las etapas 3 y 4 del esquema E-1 para dar (22-c). Independientemente del tipo del grupo sustituyente en la posición 3 del pirazol, puede llevarse a cabo el método de introducción del grupo protector de la misma manera que en la etapa 2.
La etapa 3 para [b] es una etapa de cloración de la posición 3 del pirazol, en la que se calienta (22-d) junto con N-clorosuccinimida a de 60 a 80ºC en N,N-dimetilformamida para dar (22-e), seguido por la introducción de un grupo protector en él para dar (22-f).
La etapa 4 para [c] es una etapa de nitración de la posición 3 del pirazol, y esta etapa se lleva a cabo según un método descrito en Janssen et al., J. Org. Chem., 36, 3081 (1971). Es decir, se calienta un compuesto comercial (22-g) a de 140 a 150ºC en anisol, para dar un compuesto (22-h) cuyo grupo nitro está transpuesto. La etapa 5 es una etapa de halogenación de la posición 4 del pirazol, y esta etapa puede llevarse a cabo de la misma manera que en la etapa 1. En la etapa 2, puede introducirse un grupo protector para dar (22-j).
Puede sintetizarse el pirazol que tiene un carboxilato o un derivado del mismo en la posición 3, que tiene un grupo protector en la posición 1 y que está sustituido con un átomo de halógeno en la posición 4 según el esquema E-3.
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Esquema E-3
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En el esquema de reacción, R^{28} y R^{29} representan cada uno un grupo arilo o heteroarilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno o un grupo alcoxilo inferior. PG representa un grupo protector tal como un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, etc.
Puede sintetizarse (23-e) según un método descrito en M. D. Erion y M. Rydzewsk, Nucleosides & Nucleotides, 16, 315-337 (1997).
La etapa 1 es una etapa de protección de la posición 1 del pirazol en (23-a) con un grupo bencenosulfonilo, en la que se calienta (23-a) junto con cloruro de bencenosulfonilo en presencia de una base para dar (23-b).
La etapa 2 es una etapa de tratamiento con litio de la posición 5 del pirazol en (23-b) con fenil-litio o t-butil-litio a de -70ºC a 0ºC en éter anhidro luego hacer reaccionar el producto con clorocarbonato de metilo a de -70ºC a 0ºC para introducir un grupo metoxicarbonilo, mediante lo cual puede obtenerse (23-c).
La etapa 3 es una reacción para desproteger el grupo bencenosulfonilo, en la que se calienta (23-c) junto con un álcali o un disolvente que contiene agua para dar (23-d). En la etapa 4, puede introducirse un grupo protector adecuado para dar (23-e).
Las etapas 5, 6 y 7 son etapas de tratamiento con litio de (23-b) y luego hacer reaccionar el producto con (a) cetona R^{24}R^{25}CO, (b) aldehído R^{24}CHO y (c) cloruro de ácido R^{24}COCl, respectivamente. Se obtienen (23-g), (23-i) y (23-k) respectivamente mediante la conversión de los grupos protectores en los respectivos productos (23-f), (23-h) y (23-j) en las mismas condiciones que en las etapas 3 y 4, seguido por la etapa 8 (desprotección) y la etapa 2 (introducción del grupo protector) de la misma manera que en [d].
Puede sintetizarse el derivado de pirazol (III) usado en el método de producción A, B, C o D según el esquema E-4 a partir de pirazol sustituido en la posición 4 con un átomo de halógeno sintetizado según los esquemas E-1, E-2 y E-3.
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Esquema E-4
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En el esquema de reacción, cada símbolo representa el mismo grupo tal como se definió anteriormente. PG representa un grupo protector tal como un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, etc. y Hal representa un átomo de bromo o yodo. L representa trialquilestaño, ácido bórico o un boronato cíclico o no cíclico.
Los compuestos representados por la fórmula general (24-a), que están sustituidos con un átomo de halógeno en la posición 3 del pirazol, pueden convertirse en derivados de ácido borónico, boronato o trialquilestaño representados por la fórmula general (III). El ácido borónico puede sintetizarse mediante el método (a), el boronato mediante los métodos (a) y (b) o mediante el (c) y el trialquilestaño mediante el método (d).
El método (a) es un método de tratamiento de (24-a) con n-butil-litio o bromuro de isopropilmagnesio, luego hacerlo reaccionar con borato de triisopropilo e hidrolizar el éster con agua o cloruro de amonio acuoso para dar el ácido borónico (24-b).
El método (b) es un método de hacer reaccionar el ácido borónico (24-b) con 1,3-propanodiol en un disolvente tal como diclorometano o dietil éter para sintetizar el boronato (24-c).
El método (c) es un método de síntesis del boronato (24-f) directamente a partir de (24-a) y este método puede llevarse a cabo según un método descrito en Miyaura et al., J. Org. Chem., 60, 7508-7510 (1995). Es decir, se calientan (24-a), bis(pinacolato)diboro, una base débil tal como acetato de potasio y un catalizador de paladio tal como dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (PdCl_{2}(dppf)) en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido para dar (24-d).
El método (d) es un método de síntesis del derivado de tri-n-butilestaño (24-e), en el que se trata (24-a) con n-butil-litio o bromuro de isopropilmagnesio a de -70ºC a temperatura ambiente y luego se hace reaccionar con cloruro de tri-n-butilestaño para dar (24-e). Alternativamente, se calienta (24-a) junto con bis(tri-n-butilestaño) a de 60 a 140ºC en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio como catalizador en tolueno o xileno como disolvente para dar
(24-e).
Tras las reacciones anteriores, puede purificarse el producto mediante cromatografía en columna usando, por ejemplo, gel de sílice o resina absorbente y mediante recristalización en un disolvente adecuado mediante un método de tratamiento habitual.
La dosis de la preparación farmacéutica de la presente invención varía dependiendo de la gravedad de los síntomas, la edad, el sexo, el peso corporal, la forma de administración y el tipo de enfermedad, y habitualmente la preparación farmacéutica se administra diariamente en una porción o en porciones divididas en un ser humano en una dosis de 100 \mug a 10 g/día.
La forma de administración de la preparación farmacéutica según la presente invención no está particularmente limitada, y la preparación farmacéutica puede administrarse por vía oral o por vía parenteral mediante un método usado convencionalmente.
Para preparar la preparación farmacéutica, pueden usarse excipientes, aglutinantes, lubricantes, agentes colorantes, correctores del sabor y el olor usados de manera ordinaria y si es necesario estabilizadores, emulsionantes, promotores de la absorción y tensioactivos, y pueden combinarse componentes usados generalmente como materiales de partida para preparaciones farmacéuticas de una manera habitual para la fabricación.
Estos componentes incluyen, por ejemplo, azúcares (lactosa, glucosa, sacarosa, etc.), alcoholes de azúcar (manitol, eritritol, etc.), ácido silícico (anhídrido silícico, metasilicato-aluminato de magnesio, etc.), aceites animales y vegetales (aceite de soja, glicérido sintético, etc.), hidrocarburos (parafina líquida, escualeno, parafina sólida, etc.), aceites de ésteres (miristato de octildodecilo, miristato de isopropilo, etc.), alcoholes superiores (alcohol cetoestearílico, alcohol behenílico, etc.), aceite de silicio, tensioactivos (éster graso de polioxietileno, éster graso de sorbitano, éster graso de glicerina, éster graso de polioxietilensorbitano, aceite de ricino endurecido de polioxietileno, copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, etc.), polímeros solubles en agua (hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polímero de carboxivinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etc.) y alcoholes polivalentes (glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol, sorbitol, etc.). Si es necesario, se añaden alcoholes inferiores (etanol, isopropanol, etc.) y agua pura, y para el ajuste del pH, pueden usarse ácidos inorgánicos (ácido clorhídrico, ácido fosfórico, etc.), sales de metales alcalinos de ácidos inorgánicos (fosfato de sodio, etc.), bases inorgánicas (hidróxido de sodio, etc.), ácidos orgánicos (ácidos grasos inferiores, ácido cítrico, ácido láctico, etc.), sales de metales alcalinos de ácidos orgánicos (citrato de sodio, lactato de sodio) y bases orgánicas (arginina, etanolamina, etc.). Si es necesario, puede añadirse un conservante, un antioxidante, etc.
Según la presente invención, puede proporcionarse un compuesto que tiene una acción inhibidora más excelente sobre la activación de STAT6 y una composición farmacéutica del mismo. Se muestran a continuación ejemplos experimentales farmacológicos que muestran efectos significativos.
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Ejemplos experimentales
Se evaluó la acción inhibidora del presente compuesto sobre la activación de STAT6 según los siguientes experimentos.
1) Construcción de un gen indicador de STAT6
Se mezcló un oligonucleótido de SEQ ID NO: 1 en el que se habían ligado tres regiones de unión a STAT6 en un promotor del gen \varepsilon de la línea germinal de inmunoglobulinas humanas con su cadena complementaria, se desnaturalizó térmicamente y se hibridó, y se escindieron los extremos 5' y 3' del mismo con las enzimas de restricción Kpn I (nº de código 1068A, Takara Shuzo) y Xba I (nº de código 1093A, Takara Shuzo) respectivamente, y se clonó el fragmento resultante en un sitio Kpn I/Xba I del vector pUG-BGH-PLAP (descrito en Molecular Pharmacology, 49:860-873, 1996). Para inducir un factor transcripcional básico, se clonó una región de promotor TK del virus del herpes en un sitio Xba I/Hind III (nº de código 1060A, Takara Shuzo) del vector pUG-BGH-PLAP. Para obtener una cepa celular que expresa de manera estable, se integró un gen de resistencia a neomicina (casete de expresión PGK-neo) con un Sal I (nº de código 1080A, Takara Shuzo) de este vector. Se llevó a cabo la clonación del promotor TK y del casete de expresión PGK-neo según Molecular Pharmacology, 49:860-873, 1996.
(SEQ ID NO: 1)
5'-AGCGGTACCTCGACTTCCCAAGAACAGAATCGACTTCCCAAGAACAGAATCGACTTCCCAAG
\hskip0.3cm AACAGAATCTAGAGCT-3' 
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Los sitios subrayados son un sitio de reconocimiento de Kpn I y un sitio de reconocimiento de Xba I, respectivamente.
2) Construcción de un vector de expresión de STAT6
Se usaron un oligonucleótido de SEQ ID NO: 2 que contenía un codón de iniciación del gen de STAT6 y un oligonucleótido de SEQ ID NO: 3 que contenía un codón de terminación, y se preparó ARN total a partir de células de sangre periférica humana usando el kit RNeasy Mini (nº de código 74104, OIAGEN). Entonces, se preparó ADNc mediante reacción de transcripción inversa usando el kit RNA LA PCR de Takara (nº de código RR012A, Takara Shuzo) y luego se sometió a reacción de PCR con cebadores de SEQ ID NOS: 2 y 3 para amplificar el gen de STAT6.
(SEQ ID NO: 2)
5'-CGGAATTCATGTCTCTGTGGGGTCTGGTCTCCA-3' 
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El sitio subrayado es un sitio de reconocimiento de EcoR I.
(SEQ ID NO: 3)
5'-CCGCTCGAGTCACCAACTGGGGTTGGCCCTTAGG-3' 
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El sitio subrayado es un sitio de reconocimiento de Xho I.
Se digirió el producto de PCR con EcoR I (nº de código 1040A, Takara Shuzo) y Xho I (1094A, Takara Shuzo), y se aisló el fragmento digerido en un gel de agarosa. Se integró el fragmento aislado en un fragmento de vector obtenido digiriendo el vector pcDNA3.1(+) (nº de código U790-20, Invitrogen) con EcoRI/Xho I.
3) Introducción del gen y preparación de una cepa celular que expresa de manera estable
Se extendieron células 293 derivadas de riñón fetal humano (Colección Americana de Cultivos Tipo), 3,0x10^{5} células, en una placa de 6 pocillos de cultivo tisular Falcon (nº de código 35-3046, Becton Dickinson) y se cultivaron durante la noche. Se mezclaron 1,5 \mug del gen indicador de STAT6 preparado, 1,5 \mug del gen de STAT6 y 20 \mul de Lipofectamine (nº de código 18324-012, GIBCO BRL) en 0,3 ml de medio OPTI-MEM (nº de código 31985-070) y se dejó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de eso, se añadieron adicionalmente 1,2 ml de medio OPTI-MEM a las células lavadas con medio OPTI-MEM que no contenía suero bovino fetal, y se cultivaron las células durante 2 horas. Se añadieron a las mismas 1,5 ml de medio que contenía suero bovino fetal y se cultivaron las células durante 19 horas adicionales. Se cambió el medio por uno nuevo y se añadió Geneticin (nº de código G-5013, SIGMA) a una concentración de 1 mg/ml y se cultivaron las células, y se seleccionaron células con resistencia química. Se hicieron flotar las células con resistencia química resultantes en un medio que contenía Geneticin 1 mg/ml, luego se extendieron a una densidad de 0,5 células/pocillo en una microplaca de 96 pocillos (nº de código 35-3072, Becton Dickinson) y se clonaron para dar un clon que expresa fosfatasa alcalina en respuesta a IL-4.
4) Prueba de inhibición sobre la activación de STAT6
Se extendieron las células que expresan de manera estable el gen de STAT6 y el gen indicador de STAT6 y que expresan fosfatasa alcalina en respuesta a IL-4 a una densidad de 5000 células/180 \mul/pocillo en una microplaca de 96 pocillos (nº de código 35-3072, Becton Dickinson) y se cultivaron durante la noche. Al día siguiente, se añadieron 10 mM del presente compuesto (usado tras disolverlo en dimetilsulfóxido y diluirlo hasta una concentración en dimetilsulfóxido del 0,1% o inferior con un medio) e IL-4 recombinante humana 1 ng/ml (nº de código 407635, CALBIOCHEM) hasta un volumen final de 200 \mul/pocillo y se cultivaron durante 16 horas, y se recuperó el sobrenadante, y se trató la disolución recuperada a 65ºC durante 10 minutos. Entonces, se añadieron 100 \mul de tampón carbonato (NaHCO_{3} 16 mM, Na_{2}CO_{3} 12 mM, MgSO_{4} 0,8 mM) a cada pocillo de una placa negra de medición de fluorescencia (nº de código TS-1001, Dainippon Seiyaku) y se añadieron 10 \mul del sobrenadante del cultivo tratado térmicamente a capa pocillo. Además, se añadieron 50 \mul de Lumistain (nº de código R02-ES, K.K. Genome Science Kenkyusho) a cada pocillo y se dejó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se midió la actividad fosfatasa alcalina usando MicroLumat (EG&G BERTHOLD).
Suponiendo que la actividad fosfatasa alcalina inducida por la estimulación con IL-4 en ausencia del presente compuesto era del 100%, se calculó el grado de inhibición (%) del presente compuesto según la ecuación a continuación, y se determinó la concentración del presente compuesto (CI_{50}) a la que la actividad fosfatasa alcalina inducida por IL-4 se inhibía en un 50%.
Grado de inhibición (%) = (E-B)/(C-B)x100
E: actividad fosfatasa alcalina inducida por la estimulación con IL-4 en presencia del presente compuesto.
C: actividad fosfatasa alcalina inducida por la estimulación con IL-4 en ausencia del presente compuesto.
B: actividad fosfatasa alcalina inducida sin estimulación, en ausencia del presente compuesto.
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Las tablas 1 y 2 muestran la concentración del presente compuesto (CI_{50}) a la que la actividad fosfatasa alcalina inducida por IL-4 se inhibía en un 50%.
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TABLA 1
31
32 
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TABLA 2
33
34
Tal como se muestra en las tablas 1 y 2, las concentraciones de los presentes compuestos (CI_{50}) en los que se inhibió la fosfatasa alcalina en un 50% fueron muy pocos.
Es evidente que los presentes compuestos tienen acciones inhibidoras extremadamente excelentes sobre la transducción de la señal de IL-4 y sobre la activación de STAT6.
Ejemplos de producción
Ejemplo de producción 1
3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol
Se calentaron 25 g de 4'-fluoroacetofenona y 24 g de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida durante 6 horas a reflujo, se concentraron y se evaporaron hasta sequedad dando 34,3 g de un sólido marrón rojizo. Se disolvió el producto en 150 ml de etanol, y se añadieron al mismo 9,9 ml de monohidrato de hidrazina y se calentó a 70ºC durante 2 horas. La disolución de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó el disolvente. El producto se recristalizó en acetato de etilo y hexano dando 24,5 g de cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H)
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Ejemplo de producción 2
3-[4-(Metilsulfanil)fenil]-1H-pirazol
Se obtuvieron 8,5 g del compuesto del título (cristales incoloros) a partir de 10 g de 4-(metiltio)acetofenona de la misma forma que en el ejemplo de producción 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,52 (s, 3H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 (dt, J = 8,8, 2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (da, J = 8,4 Hz, 2H).
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Ejemplo de producción 3
3-(4-Metoxifenil)-1H-pirazol
Se calentaron 24,6 g de 4'-metoxiacetofenona y 43,5 ml de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida durante 24 horas a reflujo, se concentraron hasta sequedad y se recristalizaron en acetato de etilo/hexano dando 12,9 g de un sólido amarillo pálido. Se disolvió el producto en 130 ml de etanol, y se añadieron al mismo 5,4 ml de ácido acético y 4,6 ml de monohidrato de hidrazina con enfriamiento en hielo y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de eliminar el metanol, se añadió al mismo una disolución de bicarbonato de sodio, y la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y entonces se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 8,5 g del compuesto del título (sólido incoloro).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,75 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65-7,77 (m, 3H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 4
3-(4-Clorofenil)-1H-pirazol
Se obtuvieron 22,5 g del compuesto del título (sólido incoloro) a partir de 26,2 g de 4'-cloroacetofenona de la misma forma que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70-7,88 (m, 3H).
\newpage
Ejemplo de producción 5
3-(3,4-Dimetoxifenil)-1H-pirazol
Se obtuvieron 17,5 g del compuesto del título (sólido incoloro) a partir de 24 g de 3',4'-dimetoxiacetofenona de la misma forma que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,73 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 6
4-(1H-3-Pirazolil)benzonitrilo
Se obtuvieron 8,5 g del compuesto del título (sólido incoloro) a partir de 10 g de 4-acetilbenzonitrilo de la misma forma que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68-7,72 (m, 2H), 7,89-7,93 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 7
3-(1H-3-Pirazolil)benzonitrilo
Se obtuvieron 3,8 g del compuesto del título (sólido incoloro) a partir de 5,1 g de 3-acetilbenzonitrilo de la misma forma que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,67 (s, 1H), 7,48-7,55 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 8
4-Bromo-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol
Se disolvieron 24 g de 3-(4-fluorofenil)pirazol en 150 ml de N,N-dimetilformamida, entonces se añadieron 28 g de N-bromosuccinimida al mismo poco a poco, y se agitó la mezcla durante 2 horas. Una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa de dicarbonato de sodio se añadieron al mismo y se agitó durante 1 hora, y el sólido formado se recogió por filtración. Se disolvió el producto en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, y entonces se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo). El sólido resultante se cristalizó en dietil éter/hexano, dando 33,6 g de cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,10-7,17 (m, 2H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73-7,79 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 9
4-Bromo-3-[4-(metilsulfanil)fenil)-1H-pirazol
Se obtuvieron 8,9 g del compuesto del título (cristales incoloros) a partir de 8,5 g de 3-[4-(metilsulfanil)fenil)-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,53 (s, 3H), 7,33 (dt, J = 8,4, 2,4 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,70 (dt, J = 8,4, 2,4 Hz, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 10
4-Bromo-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
Se obtuvieron 17,5 g del compuesto del título (cristales incoloros) a partir de 10,8 g de 3-(4-metioxifenil)-1H-pirazol (tiempo de reacción: 24 horas) de la misma forma que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,83 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, H), 7,54 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 11
4-Bromo-3-(4-clorofenil)-1H-pirazol
El sólido obtenido a partir de 222,5 g de 3-(4-clorofenil)-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 8 se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 27,6 g del compuesto del título (cristales incoloros).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,97 (a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 12
4-Bromo-3-(3,4-dimetoxifenil)-1H-pirazol
Se obtuvieron 16,8 g del compuesto del título (cristales incoloros; disolvente de recristalización, metanol/acetato de etilo) a partir de 17,5 g de 3-(3,4-dimetoxifenil)-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,61 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 13
4-(4-Yodo-1H-3-pirazolil)benzonitrilo
Se obtuvieron 6,82 g del compuesto del título como cristales incoloros a partir de 4,25 g de 4-(1H-3-pirazolil)benzonitrilo y 6 g de N-yodosuccinimida de la misma forma que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,73-7,77 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,96-8,00 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 14
3-(4-Yodo-1H-3-pirazolil)benzonitrilo
Se obtuvieron 6,98 g del compuesto del título a partir de 3,77 g de 3-(1H-3-pirazolil)benzonitrilo y 7,97 g de N-yodosuccinimida de la misma forma que en el ejemplo de producción 14.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,53-7,60 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,01-8,13 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 15
35 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Bromo-3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol
Se calentaron 33,6 g de 4-bromo-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol, 25,4 ml de trietilamina y 45 g de cloruro de trifenilmetilo a 70ºC durante 5 horas en 200 ml de N,N-dimetilformamida. Se añadió acetato de etilo al mismo, y se eliminaron los precipitados formados por filtración. Se concentró el filtrado y entonces se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/diclorometano/acetato de etilo) dando 46,7 g de cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,08-7,13 (m, 6H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 9H), 7,58 (s, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 16
36 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Bromo-3-[4-(metilsulfanil)fenil)-1-tritil-1H-pirazol
Se obtuvieron 13,5 g del compuesto del título (sólido incoloro) a partir de 7,7 g de 4-bromo-3-[4-(metilsulfanil)fenil]pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,49 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 6H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 9H), 7,36 (s, 1H) 7,81-7,85 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 17
37 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Bromo-3-(4-metoxifenil)-1-tritil-1H-pirazol
Se obtuvieron 17,0 g del compuesto del título (sólido incoloro) a partir de 17,5 g de 4-bromo-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 15 (eluyente en cromatografía de gel de sílice: hexano/acetato de etilo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,81 (s, 3H), 6,89-6,94 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 6H), 7,26-7,34 (m, 9H), 7,35 (s, 1H), 7,80-7,85 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 18
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38 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Bromo-3-(4-clorofenil)-1-tritil-1H-pirazol
Se obtuvieron 36,8 g del compuesto del título (cristales incoloros; disolvente de recristalización, hexano/acetato de etilo) a partir de 27,6 g de 4-bromo-3-(4-clorofenil)-1H-pirazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,15-7,20 (m, 6H), 7,30-7,36 (m, 11H), 7,38 (s, 1H), 7,81-7,86 (m, 2H).
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Ejemplo de producción 19
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39 
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4-Bromo-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-tritil-1H-pirazol
Se obtuvieron 15,0 g del compuesto del título (sólido incoloro) a partir de 16,8 g de 4-bromo-3-(3,4-dimetilfenil)-1H-pirazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 15 (eluyente en cromatografía de gel de sílice: diclorometano/acetato de etilo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,88 (s, 6H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 6H), 7,30-7,35 (m, 9H), 7,36 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 20
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40 
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4-(4-Yodo-1-tritil-1H-3-pirazolil)benzonitrilo
Se obtuvieron 10 g del compuesto del título como cristales a partir de 6,8 g de 4-(4-yodo-1H-3-pirazolil)benzonitrilo por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,14-7,20 (m, 6H), 7,28-7,36 (m, 9H), 7,46 (s, 1H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,99-8,03 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 21
41
3-(4-Yodo-1-tritil-1H-3-pirazolil)benzonitrilo
Se obtuvieron 7,98 g del compuesto del título a partir de 6,98 g de 3-(4-yodo-1H-3-pirazolil)benzonitrilo por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,07-7,12 (m, 6H), 7,33-7,41 (m, 9H), 7,56 (s, 1H), 7,66 (dt, J = 8,0, 0,6 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (dt, J = 1,6, 0,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 22
42
4-Bromo-3-metil-1-tritil-1H-pirazol
Se obtuvieron 31,9 g del compuesto del título (cristales incoloros; disolvente de recristalización, acetato de etilo) a partir de 15,3 g de 4-bromo-3-metil-1H-pirazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
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Ejemplo de producción 23
43
4-Bromo-3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol
Se obtuvieron 20,9 g del compuesto del título como cristales incoloros a partir de 11,6 g de 4-bromo-3-trifluorometil-1H-pirazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,09 (m, 6H), 7,33 (m, 9H), 7,38 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 24
44
4-Bromo-1-tritil-1H-3-pirazolcarboxilato de metilo
Se obtuvieron 5,29 g del compuesto del título (cristales incoloros; disolvente de recristalización, diclorometano/hexano) por el mismo método que en el ejemplo de producción 15 a partir de 4,5 g de 4-bromo-1H-3-pirazolcarboxilato sintetizado por un método descrito en M. D. Erion, R. M. Rydzewski: Nucleoside & Nucleotide, 16, 315 (1997).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,88 (s, 3H), 7,09-7,14 (m, 6H), 7,29-7,36 (m, 9H), 7,38 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 25
45
Ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
47,5 g de 4-bromo-3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol se disolvieron en 400 ml de tetrahidrofurano anhidro, y entonces se añadieron 40,7 ml de disolución de n-butil-litio 1,6 M en hexano gota a gota al mismo a -70ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se añadieron 17,2 ml de borato de triisopropilo gota a gota al mismo, y se agitó la mezcla a -70ºC durante 1 hora y a -40ºC durante 1 hora. La temperatura se incrementó hasta 0ºC, se añadieron 50 ml de una disolución acuosa de cloruro de amonio saturado al mismo y se agitó durante 30 minutos, y se añadió agua a la disolución de reacción que entonces se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se eliminó el disolvente a presión reducida, y al añadir tolueno al aceite resultante, se formaron cristales incoloros. Los cristales se recogieron por filtración, dando 31 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 6,70-6,77 (m, 2H), 7,05-7,11 (m, 6H), 7,15 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 9H), 7,41 (s, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 26
46
Ácido 3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
Se obtuvieron 8,5 g del compuesto del título como cristales incoloros a partir de 10 g de 4-bromo-3-[4-(metilsulfa-
nil)fenil]-tritil-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 25.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,31 (s, 3H), 6,88 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,05-7,11 (m, 6H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 9H), 7,43 (s, 1H), 7,72 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 27
47
Ácido 3-(4-metoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
Se obtuvieron 4,8 g del compuesto del título (cristales incoloros) a partir de 17 g de 4-bromo-3-(4-metoxifenil)-1-tritil-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 25.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,72 (s, 3H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,06-7,40 (m, 17H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 28
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48 
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Ácido 3-(4-clorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
Se obtuvieron 24,2 g del compuesto del título (amorfo) a partir de 24,9 g de 4-bromo-3-(4-clorofenil)-1-tritil-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 25.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,06-7,12 (m, 6H), 7,26-7,40 (m, 10H), 7,43 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
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Ejemplo de producción 29
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49 
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Ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
Se obtuvieron 9,5 g del compuesto del título (cristales incoloros) a partir de 15 g de 4-bromo-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-tritil-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 25.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,71 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04-7,40 (m, 18H), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 30
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50 
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Ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
Se hicieron reaccionar 13,6 g de 4-bromo-3-metil-1-tritil-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 25, y entonces el producto se cristalizó en tetrahidrofurano, 2-propanol y agua, dando 12,5 g del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,22 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 6,99-7,05 (m, 6H), 7,28-7,37 (m, 9H), 7,60 (s, 1H), 7,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 31
51
Ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
Se obtuvieron 11,4 g del compuesto del título como cristales incoloros a partir de 13,7 g de 4-bromo-3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 23) de la misma forma que en el ejemplo de producción 25.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,68 (s, 1H), 7,10 (m, 6H), 7,31 (m, 9H), 7,72 (s, 1H), 7,87 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 32
52
Ácido 3-(4-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
Se añadieron 17,2 ml de bromuro de isopropilmagnesio 0,75 M gota a gota a -40ºC en una disolución de 6 g de 4-(4-yodo-1-tritil-1H-3-pirazolil)benzonitrilo en tetrahidrofurano, y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Posteriormente, se añadieron 3,3 ml de borato de triisopropilo gota a gota al mismo a -40ºC ad se agitó a -10ºC durante 2 horas. La temperatura de la mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de una disolución de cloruro de amonio saturado al mismo, y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Tras la extracción con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó el disolvente. Por recristalización a partir de tolueno/hexano (2:1), se obtuvieron 3,45 g del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,05-7,11 (m, 6H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 11H), 7,43 (s, 1H), 7,94 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H).
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Ejemplo de producción 33
53
Ácido 3-(3-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
Se obtuvieron 0,78 g del compuesto del título (cristales incoloros) a partir de 2,0 g de 3-(4-yodo-1-tritil-1H-3-pirazolil)benzonitrilo de la misma forma que en el ejemplo de producción 32.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,05-7,12 (m, 6H), 7,28-7,41 (m, 10H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,97 (a, 1H), 8,01 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 34
54
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridina
2,2 g de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina, 6 g de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25), y 647 mg de tetrakistrifenilfosfinapaladio se calentaron en una mezcla en disolución de 30 ml de etanol, 30 ml de tolueno y 17 ml de carbonato de sodio acuoso 2 N a 80ºC durante 2 horas en una corriente de nitrógeno. Se enfrió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió al mismo acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Tras la filtración, el disolvente orgánico se evaporó, y el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó mediante gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo). El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo/hexano, dando 4,65 g del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,93-7,00 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,21-7,28 (m, 6H), 7,32-7,37 (m, 9H), 7,40 (s, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 35
55
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-7-metilimidazo[1,2-a]piridina
Se obtuvieron 1,85 g del compuesto del título (cristales incoloros; disolvente de recristalización, acetato de etilo/dietil éter) a partir de 1,2 g de 6-bromo-7-metilimidazo[1,2-a]piridina y 3,06 g de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) de la misma forma que en el ejemplo de producción 34.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,02 (s, 3H), 6,86-6,92 (m, 2H), 7,22-7,29 (m, 6H), 7,28 (s, 1H), 7,32-7,37 (m, 9H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,46 (d, J = 0,8, 1H), 7,47 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H).
Ejemplo de producción 36
56
6-{3-[4-(Metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina
4 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo a partir de 1,5 g de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina y 4 g de ácido 3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 26) de la misma forma que en el ejemplo de producción 34.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,46 (s, 3H), 7,05 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,22-7,28 (m, 6H), 7,31-7,36 (m, 9H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 1,2, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 37
57
6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina
Se obtuvieron 2,94 g del compuesto del título como cristales incoloros a partir de 1,9 g de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina y 4,4 g de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30) por el mismo método que en el ejemplo de producción 34.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,33 (s, 3H), 7,09-7,14 (m, 6H), 7,26 (dd, J = 9,1, 1,8 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, 9H), 7,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,59 (a, 1H), 7,89 (sa, 1H), 8,61 (sa, 1H).
Ejemplo de producción 38
58
6-(3-Trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo-[1,2-a]piridina
Se obtuvieron 226 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo pálido) a partir de 88 mg de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina y 245 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 34.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,14 (m, 7H), 7,35 (m, 9H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 39
59
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina
5 g de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 34 se disolvieron en 50 ml de N,N-dimetilformamida, entonces 2,3 g de N-yodosuccinimida se añadieron al mismo poco a poco a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 1 hora. Una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa de dicarbonato de sodio se añadieron al mismo y se agitó durante 1 hora, la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó el extracto con agua, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se purificó pasándola a través de una columna de gel de sílice NH, y entonces se recristalizó en acetato de etilo/hexano, dando 6 g del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,95-7,02 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 6H), 7,33-7,38 (m, 9H) 7,43-7,49 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,50 (dt, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 40
60
3-Bromo-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-7-metilimidazo[1,2-a]piridina
Se obtuvieron 1,44 g del compuesto del título como cristales incoloros a partir de 1,5 g de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-7-metilimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 35) y 0,57 g de N-bromosuccinimida de la misma forma que en el ejemplo de producción 39.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,02 (s, 3H), 6,87-6,93 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 6H), 7,32 (s, 1H), 7,33-7,37 (m, 9H) 7,38-7,43 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,96 (s, 1H).
Ejemplo de producción 41
61
3-Yodo-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina
Se obtuvieron 3,03 g del compuesto del título como cristales incoloros a partir de 2,84 g de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 37) y 1,54 g de N-yodosuccinimida de la misma forma que en el ejemplo de producción 39.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,46 (s, 3H), 7,18-7,24 (m, 8H), 7,31-7,36 (m, 9H), 7,45 (s, 1H), 7,56 (dt, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 42
62
3-Yodo-6-{3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina
Se obtuvieron 2,7 g del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro a partir de 2,3 g de 6-{3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 36) y 0,99 g de N-yodosuccinimida de la misma forma que en el ejemplo de producción 39.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,45 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,24-7,30 (m, 6H), 7,32-7,37 (m, 9H), 7,41 (dt,J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 43
63
3-Yodo-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina
1,7 g de 3-yodo-6-{3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 42 se disolvieron en una mezcla de disolventes de 30 ml de tetrahidrofurano y 30 ml de metanol, y entonces se añadieron 20 ml de una disolución acuosa de 3,1 g de Oxone en porciones divididas al mismo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces se añadió agua al mismo, y la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto se purificó mediante gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 1,67 g del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,03 (s, 3H), 7,07 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 6H), 7,35-7,39 (m, 9H), 7,52 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,70 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,85 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 44
64
3-Yodo-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina
Se obtuvieron 251 mg del compuesto del título (cristales incoloros) a partir de 222 mg de 6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 38 y 111 mg de N-yodosuccinimida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,14 (m, 7H), 7,35 (m, 9H), 7,50 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 2,0, 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 45
65
2-Bromo-5-(metilsulfanil)tiofeno
3 g de 2-(metilsulfanil)tiofeno se disolvieron en 20 ml de N,N-dimetilformamida, y se añadieron 4,23 g de N-bromosuccinimida en porciones divididas al mismo en baño de hielo. Se agitó la mezcla durante 1 hora, entonces se añadieron al mismo una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa de bicarbonato de sodio agua, y la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. El producto se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 4,54 g del compuesto del título (aceite).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,44 (s, 3H), 6,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 46
66
Tributil[5-(metilsulfanil)-2-tienil]estannano
Se disolvieron 4,5 g de 2-bromo-5-(metilsulfanil)tiofeno obtenido en el ejemplo de producción 45 en 50 ml de dietil éter anhidro, y 14,6 ml de n-butil-litio (disolución en hexano 1,59 M) se añadieron gota a gota al mismo a -70ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora, entonces se añadieron 6,26 ml de cloruro de tributilestaño (IV) gota a gota al mismo y se agitó durante 30 minutos. La temperatura de la disolución de reacción se llevó hasta temperatura ambiente, entonces se añadió agua a la disolución de reacción que se extrajo entonces con dietil éter y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto de reacción se purificó mediante alúmina neutra (disolvente: dietil éter) dando 9,65 g del compuesto del título como un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,06-1,12 (m, 6H), 1,33 (sext, J = 7,2 Hz, 6H), 1,51-1,60 (m, 6H) 2,50 (s, 1H), 7,02 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,4 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 47
67
Tributil[5-(dietoximetil)-2-tienil]estannano
Se obtuvieron 17,1 g del compuesto del título como un aceite a partir de 8 g de dietilacetal de 5-bromo-2-tiofenocarboxialdehído de la misma forma que en el ejemplo de producción 46.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,05-1,1 (m, 6H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 1,27-1,38 (m, 6H) 1,50-1,60 (m, 6H), 3,54-3,72 (m, 4H), 5,78 (d, J = 0,8H, 1H), 7,04 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 48
68
6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-3-(1,1,1-tributilestannil) imidazo[1,2-a]piridina
Se añadieron 1,17 ml de n-butil-litio (disolución en hexano 1,5 M) gota a gota a -70ºC a una disolución de tetrahidrofurano de 906 mg de 3-yodo-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 41, entonces la mezcla se agitó durante 30 minutos, y 0,07 ml de cloruro de tributilcobre se añadieron al mismo y se agitó durante 1 hora. Una disolución saturada acuosa de cloruro de antimonio se añadió a la disolución de reacción que se extrajo entonces con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 500 mg del compuesto del título como un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,07-1,15 (m, 6H), 1,34 (sext. J = 7,2 Hz, 6H), 1,53-1,65 (m, 6H), 2,41 (s, 3H), 7,16 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 6H), 7,30-7,37 (m, 9H), 7,93 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 1,2, 0,8 Hz, 1).
\newpage
Ejemplo de producción 49
69
6-Bromo-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina
10,7 g de N-yodosuccinimida se añadieron en porciones divididas a 100 ml de disolución de 9 g de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina en N,N-dimetilformamida, y se agitó la mezcla durante 2 horas. Una disolución acuosa de tiosulfato de sodio se añadió al mismo y se agitó durante 1 hora, se añadió agua al mismo, y los cristales formados se recogieron por filtración. El producto se recristalizó en tetrahidrofurano/etanol dando 13,5 g del compuesto del título (cristales incoloros).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,29 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 50
70
6-Bromo-3-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
Se añadieron 0,81 ml de 1, 3-propano diol se añadieron a una suspensión de 1,69 g de ácido 4-metoxifenilborónico en 15 ml de dietil éter, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el agua formada, y el disolvente orgánico se evaporó, mediante lo cual se obtuvo un aceite. Se añadieron al mismo 2,7 g de 6-bromo-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 49), 3,5 g de fosfato de potasio, 483 mg de tetrakistrifenilfosfinapaladio y 40 ml de N,N-dimetilformamida y se calentó a 90ºC durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se eliminaron por filtración los componentes insolubles, se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 2 g del compuesto del título como un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,89 (s, 3H), 7,07 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H)
EM m/e (ESI)303(MH^{+}).
Ejemplo de producción 51
71
4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzoato de metilo
2,3 g de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo preparado según T. Ishiyama et al.,J. Org. Chem., 60, 7508 (1995), 2,0 g de 6-bromo-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 49), 2,5 g de fosfato de potasio, 360 mg de tetrakistrifenilfosfinapaladio y 30 ml de N,N-dimetilformamida se calentaron a 100ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se eliminaron por filtración los componentes insolubles, se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) y se recristalizó en acetato de etilo dando 1,39 g del compuesto del título (cristales incoloros).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,97 (s, 3H), 7,32 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,65 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,79 (s.a, 1H), 8,21 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 8,50 (s.a, 1H).
Ejemplo de producción 52
72
4-(6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida
Se obtuvieron 228 mg del compuesto del título como cristales incoloros de la misma forma que en el ejemplo de producción 51 a partir de 1,31 g de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida y 1 g de 6-bromo-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 49).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 5,75 (s.a, 1H), 6,18 (s.a, 1H), 7,31 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8, 2H), 8,47 (dd, J = 1,6, 0,4 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 53
73
4-(6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-bencenosulfonamida
Se obtuvieron 187 mg del compuesto del título como cristales incoloros (se recristalizó en acetato de etilo/metanol) a partir de 900 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida y 646 mg de 6-bromo-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 49).
EM m/e (ESI) 352 (MH^{+}).
Ejemplo de producción 54
74
Ácido 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzoico
Se disolvieron 1,39 g de 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzoato de metilo obtenido en el ejemplo de producción 51 en 20 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de metanol, entonces se añadieron 4 ml de hidróxido de sodio acuoso 2 N al mismo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras la neutralización con ácido clorhídrico 2 N, se añadió agua al mismo y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con etanol dando 1,21 g del compuesto del título (cristales incoloros).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,45 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H) 7,92 (s, 1H), 8,07 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 8,76 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 55
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75 
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N1-(3-Aminopropil)-4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida
500 mg de ácido 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzoico obtenido en el ejemplo de producción 54, 302 mg de N-(3-aminopropil)carbamato de t-butilo, 317 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 224 mg de 1-oxibenzotriazol se dejaron durante la noche en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Después de que se eliminó el disolvente, el residuo se purificó mediante gel de sílice NH (acetato de etilo) dando 730 mg de sólido amorfo incoloro. 440 mg de este producto se disolvieron en 15 ml de ácido trifluoroacético y se dejó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el ácido trifluoroacético, entonces una disolución acuosa de bicarbonato de sodio se añadió al mismo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. El producto se recristalizó en etanol dando 264 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,60 (quint, J = 6,8 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,29(br. s, 2H), 3,30-3,36 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,6 0,8 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,65 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 56
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76 
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N1-[3-(Acetilamino)propil]-4-(6-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida
0,025 ml de anhídrido acético se añadieron a una disolución de 50 mg de N-1-(3-aminopropil)-4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida obtenida en el ejemplo de producción 55 en 0,5 ml de piridina en baño de hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió agua al mismo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron dando 38 mg del compuesto del título (cristales incoloros).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,64 (quint, 6,8 Hz, 2H), 1,80 (s, 3H), 3,08 (q, 6,8 Hz, 2H), 3,28 (q, 6,8 Hz, 2H), 7,44 (dd, 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,99 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 8,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 57
77
2-(6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol
4,3 g de 2-(1,1,1-tributilestannil)-1,3-tiazol, 3,23 g de 6-bromo-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 49) y 578 mg de tetrakistrifenilfosfinapaladio se calentaron a 110ºC durante 10 horas en xileno. Se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice NH (disolvente: hexano/diclorometano/acetato de etilo) y se recristalizó en acetato de etilo dando 2,06 g del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,6, 0,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,91 (dd, J = 1,6, 0,4 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 58
78
6-Bromo-3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina
2 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo a partir de 4,65 g de tributil[5-(metilsulfanil)-2-tienil]estannano (compuesto del ejemplo de producción 46) y 3,10 g de 6-bromo-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 49).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,57 (s, 3H), 7,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 59
79
6-Bromo-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina
14 ml de una disolución acuosa de 5,84 g de Oxone se añadieron a una disolución de 1,5 g de 6-bromo-3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 58 en una mezcla de disolventes de 20 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de metanol, y se agitó la mezcla durante 5 horas. La disolución de reacción se trató con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y una disolución acuosa de tiosulfato de sodio, entonces se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo) dando 461 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,27 (s, 3H), 7,33 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 60
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80 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-tiofenocarboxialdehído
4,2 g de 6-bromo-3-[5-(dietoximetil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina se obtuvieron como un aceite marrón de la misma forma que en el ejemplo de producción 57 a partir de 7 g de tributil[5-(dietoximetil)-2-tienil]estannano (compuesto del ejemplo de producción 47) y 4 g de 6-bromo-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 49).
4 g de 6-bromo-3-[5-(dietoximetil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina se disolvieron en 20 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de metanol, entonces 5 ml de ácido clorhídrico 2 N se añadieron al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución de reacción se ajustó a pH 11 con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. El extracto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo) dando 2,3 g del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,38 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 61
\vskip1.000000\baselineskip
81 
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(2S)-1-{[5-(6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-tienil]metil}tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxiamida
Se añadieron 0,06 ml de ácido acético y 276 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a una disolución de 300 mg de 5-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-tiofenocarboxialdehído obtenido en el ejemplo de producción 60 y 126 mg de L-prolina-amida en tetrahidrofurano, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió una disolución acuosa de bicarbonato de sodio, la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de que se eliminó el disolvente, el residuo se cristalizó en acetato de etilo/metanol/dietil éter dando 315 mg del compuesto del título como cristales
incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,80-1,90 (m, 1H), 1,94-2,05 (m, 1H), 2,22-2,33 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 3,20-3,34 (m, 2H), 3,86 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 7,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,20-7,30 (s.a, 2H), 7,29 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 62
82
4-{[5-(6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-tienil]metil}morfolina
El compuesto del título, 310 mg, se obtuvo como cristales incoloros a partir de 300 mg de 5-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-tiofenocarboxialdehído (compuesto del ejemplo de producción 60) y 90 mg de morfolina de la misma manera que en el ejemplo de producción 61.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,57(br. s, 4H), 3,73-3,79 (m, 6H), 7,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,6, 0,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 2,0, 0,4 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 63
83
6-Bromo-3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título, 784 mg, se obtuvieron como cristales blancos a partir de 1,29 g de 6-bromo-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 49) y 1,77 g de 2-(tri-n-butilestannil)-piridina de la misma forma que en el ejemplo de producción 57.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,19 (ddd, J = 4,8, 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,29(1H, dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 10,16 (sa, 1H).
Ejemplo de producción 64
84
Mezcla de pivalato de (6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metilo y pivalato de (5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metilo en una proporción de 1:1
Se disolvieron 0,76 g de 6-bromo-1H-benzo[d]imidazol en 10 ml de N,N-dimetilformamida, y se añadieron al mismo 0,61 ml de pivalato de clorometilo y 0,69 g de carbonato de potasio, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante un día bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se añadieron agua y una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio, la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente, mediante lo cual 1,17 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido de color piel clara.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,14 (s, 4,5H), 1,16 (s, 4,5H), 6,07 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 7,42-7,48 (m, 1,5H), 7,65-7,73 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 0,5H), 8,07 (s, 0,5H), 8,08 (s, 0,5H).
\newpage
Ejemplo de producción 65
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol
0,88 g de mezcla de pivalato de {6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}metilo y pivalato de {5-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}metilo en una proporción de 1:1 se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por el mismo método que en el ejemplo de producción 34 a partir de 0,6 g de mezcla de pivalato de (6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metilo y pivalato de (5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metilo en una proporción de 1:1 obtenida en el ejemplo de producción 64 y 1,3 g de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25). Se disolvió el producto en 10 ml de metanol, y 84 mg de hidruro de sodio se añadieron al mismo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después se añadió agua, la disolución de reacción se extrajo con dietil éter, y se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente, y entonces el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol) dando 0,64 g del compuesto del título como un sólido amorfo
incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,84-6,91 (m, 2H), 7,12-7,46 (m, 21H), 7,91-7,95 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 521(MH^{+}).
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Ejemplo de producción 66
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
[1-(4-Fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il]metanol
Una mezcla de 5 g de 1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de metilo, 7,9 g de ácido 4-fluorofenilborónico, 7,7 g de acetato de cobre (II), 4,6 ml de piridina, 10,5 g de tamices moleculares de 4 \ring{A} y 100 ml de diclorometano anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 4,4 g de 1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato como cristales incoloros. Este producto se disolvió en 45 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron 0,62 g de hidruro de litio y aluminio al mismo con agitación en un baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió la disolución de reacción a agua helada y se extrajo con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después se evaporó el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 1,24 g del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 4,45-4,65 (a, 2H), 5,20-5,25 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43-7,52 (m, 3H), 7,66-7,74 (m, 3H), 8,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 67
87
1-(4-Fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboaldehído
1,88 g de [1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il]metanol obtenido en el ejemplo de producción 66 y 8,1 g de dióxido de manganeso se agitaron en 80 ml de acetona a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se evaporó el disolvente, mediante lo cual 1,62 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,48-7,54 (m, 2H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 68
88
Ácido 1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico
1,62 g de 1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboaldehído obtenido en el ejemplo de producción 67 se disolvieron en 33 ml de dimetilacetamida, y 16,5 ml de agua, 5,25 g de clorito de sodio, 5,26 g de dihidrogenofosfato de sodio dihidratado y 3,44 ml de 2-metil-2-buteno se añadieron al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadieron agua y ácido clorhídrico acuoso 1 N, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó dando 0,42 g del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,48-7,54 (m, 2H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 69
89
1-(4-Fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-amina
0,38 g de ácido 1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico obtenido en el ejemplo de producción 68, 15 ml de t-butanol, 0,25 ml de trietilamina y 0,38 ml de difenilfosforilazida se calentaron durante 2,5 horas a reflujo. Después se añadieron agua, una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después se evaporó el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 0,17 g de N-[1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il]carbamato de t-butilo. Este producto se disolvió en 4 ml de diclorometano, entonces se añadieron 4 ml de ácido trifluoroacético al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió agua, la mezcla de reacción se neutralizó con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y entonces se extrajo con diclorometano, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó dando 0,11 g del compuesto del título como un aceite marrón claro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 5,06 (a, 2H), 6,55-6,67 (m, 2H), 7,33-7,47 (m, 3H), 7,58-7,65 (m, 2H), 8,10 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 70
90
1-(4-Fluorofenil)-6-yodo-1H-benzo[d]imidazol
Una mezcla de 0,11 g de 1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-amina obtenida en el ejemplo de producción 69, 94 mg de yoduro de cobre (I), 0,2 ml de yoduro de metileno, 0,2 ml de nitrito de isoamilo y 4 ml de tetrahidrofurano se calentó durante 6 horas a reflujo. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se evaporó el disolvente, y entonces el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 72 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,40-7,50 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,66-7,75 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,47 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 71
91
6-Bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-tiol
6,7 g de 4-bromo-1,2-bencenodiamina obtenida por la reducción de 5-bromo-2-nitroanilina se disolvieron en 50 ml de metanol, entonces se añadieron 4,4 ml de disulfuro de carbono al mismo, una disolución de 1,3 g de hidróxido de potasio en 40 ml de etanol se añadió poco a poco al mismo, y la mezcla se calentó durante 3,5 horas a reflujo. La mezcla de reacción se hizo débilmente ácida añadiendo agua helada y ácido acético, y los cristales precipitados se filtraron y se lavaron con agua dando 7,1 g del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H).
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Ejemplo de producción 72
92
6-Bromo-2-(etilsulfanil)-1H-benzo[d]imidazol
8,0 g de 6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-tiol obtenido en el ejemplo de producción 17 se disolvieron en 85 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 1,46 g de hidruro de sodio al mismo en baño de hielo, se agitó la mezcla durante 15 minutos, se añadieron 3,0 ml de yoduro de etilo al mismo, y se agitó la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción que se extrajo entonces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 8,1 g del compuesto del título como cristales de color piel.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,33 (t, J = 9,0 Hz, 3H), 3,25 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 73
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93 
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2-(Etilsulfanil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol
Se obtuvieron 11,8 g de mezcla de pivalato de [6-bromo-2-(etilsulfanil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]metilo y pivalato de [5-bromo-2-(etilsulfanil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]metilo en una proporción de 1:1 como un sólido amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 64 a partir de 8,1 g de 6-bromo-2-(etilsulfanil)-1H-benzo[d]imidazol obtenido en el ejemplo de producción 72. 7,2 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por el mismo método que en el ejemplo de producción 65 a partir de 6,9 g del producto anterior y 10 g de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,38 (t, J = 9,0 Hz, 3H), 3,25 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 6,84-6,9 (m, 2H), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,22-7,33 (m, 16H), 7,37 (s, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H).
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Ejemplo de producción 74
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94 
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6-Bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
Una mezcla de 485 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina, 1,1 ml de N-metilpiperazina, 415 mg de carbonato de potasio y 10 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 130ºC durante 8 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 502 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,44 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 75
95
4-(6-Bromo-4-quinolil)morfolina
122 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 0,13 ml de morfolina se hicieron reaccionar por el mismo método que en el ejemplo de producción 74 dando 68 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,21 (m, 4H), 4,00 (m, 4H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 76
96
6-Bromo-4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]quinolina
243 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 691 mg de 1-[3-(trifenilmetil)fenil]piperazina se hicieron reaccionar por el mismo método que en el ejemplo de producción 74 dando 188 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,38 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 6,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 17,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 77
97
6-Bromo-4-[4-(2-piridil)piperazin-1-il]quinolina
291 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 0,91 ml de 4-(2-piridil)piperazina se hicieron reaccionar por el mismo método que en el ejemplo de producción 74 dando 373 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,33 (m, 4H), 3,83 (m, 4H), 6,71 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,55 (td, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 78
98
4-(6-bromo-4-quinolil)-1-piperazinacarboxilato de t-butilo
Una mezcla de 243 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina, 373 mg de 1-piperazincarboxilato de t-butilo, 0,28 ml de trietilamina y 10 ml de dimetilsulfóxido se agitó a 80ºC durante la noche. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con agua y después con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 282 mg del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,50 (s, 9H), 3,16 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 79
99
6-Bromo-4-piperazin-1-il-quinolina
Una mezcla de 197 mg de 4-(6-bromo-4-quinolil)-1-piperazincarboxilato de t-butilo obtenida en el ejemplo de producción 78, 2 ml de ácido trifluoroacético y 3 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución de reacción se enfrió y se basificó con hidróxido de sodio acuoso 5 N. Entonces, se añadió acetato de etilo y agua al mismo, y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado, dando 157 mg del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,18 (s, 8H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 80
100
N,N-Dimetil-4-(6-bromo-4-quinolil)-1-piperazinacarboxamida
Mientras 5 ml de disolución de 72 mg de 6-bromo-4-piperazin-1-il-quinolina obtenida en el ejemplo de producción 79 y 75 mg de trietilamina en diclorometano se agitaron en una corriente de nitrógeno, se añadieron 34 \mul de cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo al mismo. Entonces, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y agua al mismo, y se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración, y se evaporó el filtrado, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), dando 70 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,90 (s, 6H), 3,22 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 81
101
N,N-Dimetil-4-(6-bromo-4-quinolil)-1-piperazinasulfonamida
72 mg de 6-bromo-4-piperazin-1-il-quinolina obtenida en el ejemplo de producción 78 y 45 \mul de cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo se hicieron reaccionar por el mismo método que en el ejemplo de producción 80, dando 71 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,91 (s, 6H), 3,25 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 6,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 82
102
1-(6-Bromo-4-quinolil)-4-piperidil metil éter
Una mezcla de 500 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina, 330 mg de monoclorhidrato de 4-metoxipiperidina, 0,57 ml de trietilamina y 10 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 130ºC durante 8 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 516 mg del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,85-1,98 (m, 2H), 2,08-2,20 (m, 2H), 2,97-3,08 (m, 2H), 3,38-3,55 (m, 6H), 6,85 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,0 Hz, 1H)
Ejemplo de producción 83
103
6-Bromo-4-[(3S,4S)-3,4-dimetoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]quinolina
697 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 482 mg de monoclorhidrato de (3S,4S)-3,4-dimetoxitetrahidro-1H-pirrol se hicieron reaccionar por el mismo método que en el ejemplo de producción 82, dando 346 mg del compuesto del título como cristales marrón pálido.
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,42 (s, 6H), 3,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,90-4,00 (m, 4H), 6,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 84
104
6-Bromo-4-[(3R)-3-metoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]quinolina
500 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 300 mg de monoclorhidrato de (3R)-3-metoxipirrolidina se hicieron reaccionar por el mismo método que en el ejemplo de producción 82, dando 284 mg del compuesto del título como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,00-2,15 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,60-3,71 (m, 2H), 3,83-3,92 (m, 2H), 4,10-4,16 (m, 1H), 6,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 85
105
6-Bromo-4-[4-(2-piridiloxi)piperidino]quinolina
500 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 540 mg de diclorhidrato de 2-(4-piperidiloxi)piridina se hicieron reaccionar por el mismo método que en el ejemplo de producción 82, dando 629 mg del compuesto del título como un aceite naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,08-2,16 (m, 2H), 2,28-2,35 (m, 2H), 3,14-3,20 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 5,33-5,40 (m, 1H), 6,74-6,79 (m, 1H), 6,84-6,88 (m, 1H), 6,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14-8,19 (m, 2H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 86
106
1-(6-Bromo-4-quinolil)-4-piperidincarboxilato de etilo
500 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 340 mg de 4-piperidincarboxilato de etilo se hicieron reaccionar por el mismo método que en el ejemplo de producción 74, dando 480 mg del compuesto del título como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,30 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 2,01-2,20 (m, 4H), 2,50-2,62 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 4,22 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 87
107
N4,N4-Dimetil-1-(6-bromo-4-quinolil)-4-piperidinacarboxamida
480 mg de 1-(6-bromo-4-quinolil)-4-piperidincarboxilato de etilo obtenido en el ejemplo de producción 86 se disolvieron en 10 ml de etanol, entonces se añadió una disolución de 110 mg de hidróxido de litio en 5 ml de agua al mismo, y la mezcla se agitó a 85ºC durante 8 horas. Después se añadió agua, la disolución se hizo débilmente ácida y los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con dietil éter dando 280 mg de ácido 1-(6-bromo-4-quinolil)-4-piperidincarboxílico como cristales incoloros. Este producto se disolvió en 4 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron al mismo 0,17 ml de trietilamina y 0,064 ml de clorocarbonato de isobutilo con agitación en baño de hielo y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadieron 4 ml de dimetilamina acuosa al 50% al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después se añadió agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol), dando 81 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,87-1,98 (m, 2H), 2,13-2,25 (m, 2H), 2,72-2,93 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,60-3,68 (m, 2H), 6,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 88
108
6-Bromo-4-{4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]piperidino}quinolina
Se hicieron reaccionar 420 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 473 mg de monoclorhidrato de 4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]piperidina por el mismo método que en el ejemplo de producción 82, dando 494 mg del compuesto del título como un aceite marrón.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,05-2,17 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,40-3,49 (m, 2H), 4,51-4,61 (m, 1H), 6,87-6,94 (m, 3H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 89
109
6-Bromo-4-{4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]piperidino}quinolina
424 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 43 a partir de 494 mg de 6-bromo-4-{4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]piperidino}-quinolina obtenida en el ejemplo de producción 88 y 1,42 g de Oxone.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,90-2,02 (m, 2H), 2,17-2,27 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,05-3,48 (m, 4H), 4,83-4,91 (m, 1H), 7,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,80-7,90 (m, 4H), 8,11 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 462(MH^{+}).
Ejemplo de producción 90
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110 
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6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolinol
Mientras una mezcla de 1,79 g de 6-bromo-4-quinolinol, 3,83 g de ácido 3-metil-1H-4-pirazolilborónico, 4,8 g de carbonato de sodio, 30 ml de tolueno y 60 ml de etanol se agitó en una corriente de nitrógeno, se añadieron 280 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio al mismo, y entonces esta mezcla se calentó durante 6 horas a reflujo en una corriente de nitrógeno. Se enfrió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente, entonces se añadieron acetato de etilo y agua, y se separó la fase orgánica. Se evaporó la fase orgánica, y se añadieron metanol y tolueno a los residuos que se sometieron entonces a destilación azeotrópica, se añadió al mismo acetato de etilo, y se recogieron los cristales resultantes. Se secaron los cristales en aire caliente a 60ºC durante 20 horas, mediante lo cual se obtuvieron 3,14 g del compuesto del título como cristales marrón rojizo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,40 (s, 3H), 6,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (m, 7H), 7,30 (m, 9H), 7,49 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,95 (sa, 1H).
Ejemplo de producción 91
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111 
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Trifluorometanosulfonato de 6-(3-Metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolilo
Mientras 30 ml de suspensión de 1 g de hidruro de sodio (aproximadamente al 60%) en N,N-dimetilformamida se agitaron en una corriente de nitrógeno a temperatura ambiente, 50 ml de disolución de 3,91 g de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolinol obtenido en el ejemplo de producción 90 en N,N-dimetilformamida se añadió al mismo poco a poco. Entonces, la disolución de reacción se agitó a 40ºC durante 30 minutos y se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadieron 6 g de N-feniltrifluorometano-sulfonimida en forma sólida y se agitó durante 1 hora. La disolución de reacción se enfrió, entonces se añadió acetato de etilo, una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y agua al mismo, y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con agua y después con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y después de que se evaporó el filtrado, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo)dando 3,57 g del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,54 (s, 3H), 7,26 (m, 7H), 7,34 (m, 8H), 7,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 92
112
6-(3-Trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolinol
840 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido a partir de 448 mg de 6-bromo-4-quinolinol y 1,01 g de ácido 3-trifluorometil-1H-4-pirazolilborónico por el mismo método que en el ejemplo de producción 90.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (m, 7H), 7,32 (m, 8H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 93
113
Trifluorometanosulfonato de 6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolilo
840 mg de 6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolinol obtenido en el ejemplo de producción 94 y 864 mg de N-feniltrifluorometano-sulfonimida se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo de producción 91, dando 525 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,18 (m, 7H), 7,36 (m, 8H), 7,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 94
114
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-quinolinol
560 mg de 6-bromo-4-quinolinol y 1,68 g de ácido 3-(4-fluorofenil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo de producción 90, dando 1,4 g del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15-7,38 (m, 19H), 7,46 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 10,65 (a, 1H).
Ejemplo de producción 95
115
Trifluorometanosulfonato de 6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-quinolilo
548 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-quinolinol obtenido en el ejemplo de producción 94 y 536 mg de N-feniltrifluorometano-sulfonimida se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo de producción 91, dando 539 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,98 (m, 2H), 7,28 (m, 7H), 7,35 (m, 9H), 7,43 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 96
116
6-Bromo-4-(2-tienil)quinazolina
Se disolvieron 0,6 g de 6-bromo-4-cloroquinazolina en 18 ml de tolueno, y 0,82 ml de tri-n-butil(2-tienil)estannano y se añadieron al mismo 0,14 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y se agitó a 80ºC durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que se evaporó el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo), dando 0,29 g del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,30 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,97-8,00 (m, 2H), 8,66 (m, 1H), 9,28 (s, 1H).
Ejemplo de producción 97
117
6-Bromo-4-(4-fluorofenil)quinazolina
0,25 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 1,2 g de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 1,99 ml de 4-fluoro-(tri-n-butilestannil)benceno por el mismo método que en el ejemplo 96.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,46 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13-8,19 (m, 2H), 9,37 (s, 1H).
Ejemplo de producción 98
118
6-Bromo-4-[4-(metilsulfanil)fenil]quinazolina
Se disolvieron 0,83 g de ácido 4-(metiltio)fenilborónico en 10 ml de dietil éter, y 0,36 ml de 1, 3-propanodiol se añadió al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el agua formada por decantación, se añadió tolueno a la disolución de reacción, y se evaporó el disolvente. Al aceite resultante se añadieron 20 ml de N,N-dimetilformamida, 1,1 g de 6-bromo-4-cloroquinazolina, 0,26 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y 1,44 g de fosfato de potasio, y se agitó la mezcla a 70ºC durante 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió agua, la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 0,62 g del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,56 (s, 3H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,03 (d J = 8,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Ejemplo de producción 99
119
6-Bromo-4-[4-(metilsulfonil)fenil] quinazolina
0,51 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales de color carne pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 43 a partir de 0,62 g de 6-bromo-4-[4-(metilsulfanil)fenil]quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 98 y 2,3 g de Oxone.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,33 (m, 3H), 8,03-8,23 (m, 8H), 9,44 (s, 1H).
Ejemplo de producción 100
120
6-Bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina
0,89 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo de producción 96 a partir de 1,0 g de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 1,8 g de tributil[5-(metilsulfanil)-2-tienil]estannano obtenido en el ejemplo de producción 46.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,65 (s, 3H), 7,23 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 8,60 (a,1H), 9,17 (s, 1H).
Ejemplo de producción 101
121
6-Bromo-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina
A partir de 0,89 g de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 100, 0,81 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranja oscuro por la oxidación de su grupo metilsulfanilo de la misma forma que en el ejemplo de producción 43.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,47 (s, 3H), 7,96 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 102
122
6-Bromo-4-(4-metoxifenil)quinazolina
0,17 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo de producción 98 a partir de 0,23 g de ácido 4-metoxifenilborónico y 0,3 g de 6-bromo-4-cloroquinazolina.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,86 (s, 3H), 7,18 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 103
123
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinol
44 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo de producción 90 a partir de 100 mg de 6-bromo-4-quinazolinol y 400 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,13-7,21 (m, 8H), 7,32-7,42 (m, 11H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 2,3, 0,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 104
124
Trifluorometanosulfonato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinilo
0,39 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo por el mismo método que en el ejemplo de producción 91 a partir de 0,73 g de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinol obtenido en el ejemplo de producción 103 y 0,57 g N-feniltrifluorometano-sulfonimida.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,13-7,45 (m, 19H), 7,65-7,80 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 105
125
Mezcla de cianuro de 6-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-piridilo y cianuro de 6-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-piridilo en una razón de 1:1
Una mezcla de 2 g de 5-bromo-1H-benzo[d]imidazol, 1,39 g de cianuro de 6-cloro-3-piridilo, 2,81 g de carbonato de potasio y 20 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 100ºC durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que se añadió agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente, dando 2,85 g del compuesto del título como un sólido de color carne pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,50 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 0,5H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 0,5H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 0,5H), 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 0,5H), 8,17 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 0,5H), 8,18 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 0,5H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 0,5H), 8,54 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 0,5H), 8,55 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 0,5H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 0,5H), 9,06 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 0,5H), 9,09 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 0,5H), 9,13 (s, 0,5H), 9,14 (s, 0,5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 106
126
6-Bromo-4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}quinazolina
Una mezcla de 300 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina, 350 mg de 1-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina, 0,18 ml de trietilamina y 5 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se evaporó el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando un aceite amarillo. Este producto se cristalizó en dietil éter dando 360 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,45-3,50 (m, 4H), 3,93-3,97 (m, 4H), 7,11-7,20 (m, 3H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 0,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 2,0, 0,4 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H).
Ejemplo de producción 107
127
1-(6-Bromo-4-quinazolinil)-4-(4-clorofenil)-4-piperidinol
500 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 300 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 417 mg de 4-(4-clorofenil)-4-piperidinol por el mismo método que en el ejemplo de producción 106.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,88-1,96 (m, 2H), 2,23-2,34 (m, 2H), 3,68-3,78 (m, 2H), 4,24-4,33 (m, 2H), 7,36 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,48 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H).
Ejemplo de producción 108
128
4-[1-(6-Bromo-4-quinazolinil)-4-piperidil]-1-butanol
349 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido marrón pálido a partir de 315 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 310 mg de 4-(4-piperidil)-1-butanol por el mismo método que en el ejemplo de producción 106.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,32-1,50 (m, 5H), 1,52-1,70 (m, 4H), 1,89 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 2H), 3,13 (dt, J = 13,2, 2,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H).
Ejemplo de producción 109
129
5-Bromo-3-(4-fluorofenil)benzo[c]isoxazol
13 g de 1-bromo-4-nitrobenceno, 7,68 ml de 2-(4-fluorofenil)-acetonitrilo y 3,9 g de hidróxido de sodio se agitaron en 130 ml de etanol a 40ºC durante 24 horas. Después de que la disolución de reacción se dejó en reposo y se enfrió, se añadió agua a la misma y la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El disolvente orgánico se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y entonces se recristalizó en hexano/acetato de etilo dando 2,9 g del compuesto del título como cristales marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,25-7,31 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,5, 0,8 Hz, 1H), 7,96-8,05 (m, 3H).
Ejemplo de producción 110
5-(1H-3-pirazolil)-2-tiofenocarbonitrilo
3,78 g del compuesto del título (sólido amarillo) se obtuvieron a partir de 4,2 g de 5-acetiltiofeno-2-carbonitrilo por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 4,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 111
5-(1H-3-pirazolil)-2-tiofenocarboxilato de metilo
27,4 g del compuesto del título (sólido de color carne pálido) se obtuvieron a partir de 25,7 g de 5-acetil-2-tiofenocarboxilato de metilo por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,91 (s, 3H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,8 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 112
5-(4-Yodo-1H-3-pirazolil)-2-tiofenocarbonitrilo
5,72 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido a partir de 3,78 g de 5-(1H-3-pirazolil)-2-tiofenocarbonitrilo y 5,2 g de N-yodosuccinimida por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 113
130
5-(4-Yodo-1-tritil-1H-3-pirazolil)-2-tiofenocarbonitrilo
7,34 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido incoloro a partir de 5,72 g de 5-(4-yodo-1H-3-pirazolil)-2-tiofenocarbonitrilo por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,03-7,10 (m, 6H), 7,33-7,41 (m, 9H), 7,59 (s, 1H), 7,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 114
5-(1-Tritil-1H-3-pirazolil)-2-tiofenocarboxilato de metilo
44,7 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido a partir de 27,4 g de 5-(1H-3-pirazolil)-2-tiofenocarboxilato de metilo por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,86 (s, 3H), 6,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,16-7,21 (m, 6H), 7,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 9H), 7,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 115
131
5-(4-Yodo-1-tritil-1H-3-pirazolil)-2-tiofenocarboxilato de metilo
20 g de 5-(1-tritil-1H-3-pirazolil)-2-tiofenocarboxilato de metilo y 10,6 g de N-yodosuccinimida se agitaron en 200 ml de N,N-dimetilformamida a 80ºC durante 24 horas. Se añadió N-yodosuccinimida, 10,6 g, adicionales al mismo y se agitó a 80ºC durante 24 horas, y entonces se añadieron una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al mismo y se agitó durante 1 hora, y el sólido formado se recogió por filtración. Se disolvió el sólido en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó el disolvente, mediante lo cual 24,5 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,87 (d, J = 0,4 Hz, 3H), 7,13-7,19 (m, 6H), 7,29 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 9H), 7,40 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 116
132
Ácido 3-(5-ciano-2-tienil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
1,22 g del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron a partir de 3,5 g de 5-(4-yodo-1-tritil-1H-3-pirazolil)-2-tiofenocarbonitrilo de la misma forma que en el ejemplo de producción 32.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,03-7,10 (m, 6H), 7,30-7,41 (m, 10H), 7,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,06 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,20 (a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 117
133
5-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-3-pirazolil]-2-tiofenocarboxilato de metilo
10 g de 5-(4-yodo-1-tritil-1H-3-pirazolil)-2-tiofenocarboxilato de metilo, 5,7 g de bis(pinacolato)diboro, 0,7 g de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), 0,7 g de aducto con diclorometano (1:1) y 5,1 g de acetato de potasio se agitaron en 250 ml de dimetilsulfóxido a 80ºC durante 4 horas. Se añadieron 3 g adicionales de bis(pinacolato)diboro, al mismo y se agitó durante 24 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo al mismo, la mezcla de reacción se filtró a través de celita, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 2,73 g del compuesto del título (cristales incoloros; disolvente de recristalización, dietil éter/hexano).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,32 (s, 12H), 3,85 (s, 3H), 7,13-7,19 (m, 6H), 7,28-7,34 (m, 9H), 7,69 (s, 1H), 7,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 118
134
1-[4-(2-Trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]etanona
Mientras 30 ml de disolución de 2,72 g de 4-hidroxiacetofenona y 5,2 ml de diisopropiletilamina en diclorometano se agitaban con enfriamiento en hielo en una corriente de nitrógeno, se añadieron 4,2 ml de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo al mismo. Entonces, la disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La disolución de reacción se evaporó, después se añadieron acetato de etilo y agua al residuo, se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, se concentró el filtrado, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 5,22 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,05 (s, 9H), 1,95 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,94 (m, 2H).
Ejemplo de producción 119
135
3-[4-(2-Trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-1H-pirazol
5,22 g del compuesto del título se obtuvieron como aceite marrón rojizo pálido a partir de 5,22 g de 1-[4-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)-fenil]etanona (compuesto del ejemplo de producción 118) por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,05 (s, 9H), 0,96 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H).
Ejemplo de producción 120
136
2-(1H-Pirazol-3-il)piridina
6,61 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón amarillento a partir de 6,06 g de 2-acetil piridina por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 8,68 (m, 1H).
Ejemplo de producción 121
137
2-Bromo-5-(1H-pirazol-3-il)piridina
3,14 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón amarillento a partir de 3,58 g de 3-acetil-6-bromopiridina por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 122
138
3-(4-Nitrofenil)-1H-pirazol
7,55 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón amarillento a partir de 8,26 g de 4'-nitroacetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 123
139
3-(3,4-Difluorofenil)-1H-pirazol
5,05 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido a partir de 4,68 g de 3',4'-difluoroacetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,60 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 124
140
3-(2,4-Difluorofenil)-1H-pirazol
5,76 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 4,68 g de 2',4'-difluoroacetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 125
141
3-(4-Bromofenil)-1H-pirazol
16,74 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido a partir de 17,28 g de 4'-bromoacetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 126
142
3-p-Tolil-1H-pirazol
4,59 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite marrón rojizo a partir de 4,03 g de 4'-metilacetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,38 (s, 3H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 127
143
3-(4-Trifluorometilfenil)-1H-pirazol
5,82 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón rojizo pálido a partir de 5,12 g de 4'-(trifluorometil)acetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 128
144
3-(4-Trifluorometioxifenil)-1H-pirazol
6,86 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón rojizo pálido a partir de 5,62 g de 4'-(trifluorometoxi)acetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,79 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 129
145
3-(2,4-Diclorofenil)-1H-pirazol
7,1 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 5,67 g de 2',4'-dicloroacetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 130
146
3-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol
14,39 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales blanco rojizo a partir de 12,51 g de 4'-cloro-2'-fluoroacetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,73 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (td, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 131
147
3-[4-(2-Trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-1-tritil-1H-pirazol
9,45 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite marrón pálido a partir de 5,22 g de 3-[4-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 119) que se obtuvo por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,05 (s, 9H), 0,96 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,20 (m, 6H), 7,31 (m, 10H), 7,73 (m, 2H).
Ejemplo de producción 132
148
2-(1-Tritil-1H-pirazol-3-il)piridina
12,61 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 6,61 g de 2-(1H-pirazol-3-il)piridina (compuesto del ejemplo de producción 120) por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13-7,40 (m, 17H), 7,64 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,59 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 133
149
2-Bromo-5-(1-tritil-1H-pirazol-3-il)piridina
6,74 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 3,14 g de 5-bromo-2-(1H-pirazol-3-il)piridina(compuesto del ejemplo de producción 121) por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (m, 6H), 7,32 (m, 9H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 134
150
2-Metoxi-5-(1-tritil-1H-pirazol-3-il)piridina
Una mezcla de 933 mg de 2-bromo-5-(1-tritil-1H-pirazol-3-il)piridina (compuesto del ejemplo de producción 133), 2,3 ml de metóxido de sodio (disolución en metanol al 25%), 5 ml de metanol y 15 ml de N,N-dimetilformamida se agitó durante la noche a 100ºC. Se añadieron acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con agua y después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración, y se evaporó el filtrado. 819 mg de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,93 (s, 3H), 6,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,31 (m, 10H), 7,98 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 135
151
3-(4-Nitrofenil)-1-tritil-1H-pirazol
15,52 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 7,55 g de 3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 122) por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 6H), 7,33 (m, 9H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 136
152
3-(3,4-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol
2,58 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 5,05 g de 3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 123) por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,17 (m, 6H), 7,30 (m, 10H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (m, 1H).
Ejemplo de producción 137
153
3-(2,4-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol
7,54 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 5,76 g de 3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 124) por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,20 (m, 6H), 7,31 (m, 10H), 7,91 (m, 1H).
Ejemplo de producción 138
154
3-(4-Bromofenil)-1-tritil-1H-pirazol
32,71 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 6,74 g de 3-(4-bromofenil)-1H-pirazol(compuesto del ejemplo de producción 125) por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,29 (m, 10H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 139
155
2-Metoxi-5-[4-(1-tritil-1H-pirazol-3-il)fenil]piridina
1,02 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco por la misma reacción que en el ejemplo de producción 34 a partir de 2,23 g de 3-(4-bromofenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 138) y 1,1 g de ácido 2-metoxi-5-piridilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,98 (s, 3H), 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,22 (m, 6H), 7,32 (m, 10H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,40 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 140
156
3-(4-Tributilestannilfenil)-1-tritil-1H-pirazol
15,2 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un aceite marrón rojizo a partir de 9,31 g de 3-(4-bromofenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 138) por el mismo método que en el ejemplo de producción 46. Este producto se usó en la reacción siguiente sin purificación.
Ejemplo de producción 141
157
4'-(1-tritil-1H-pirazol-3-il) bifenil-2-carboxilato de metilo
1,56 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos a partir de 4,46 g de 3-(4-tributilestannilfenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 140) y 645 mg de 2-bromobenzoato de metilo de la misma manera que en el ejemplo de producción 57.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,66 (s, 3H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 6H), 7,31 (m, 12H), 7,39 (m, 2H), 7,52 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (m, 3H).
\newpage
Ejemplo de producción 142
158
4'-(1-Tritil-1H-pirazol-3-il)bifenil-4-carboxilato de metilo
1,16 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido a partir de 3,65 g de 3-(4-tributilestannilfenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 140) y 645 mg de 4-bromobenzoato de metilo por el mismo método que en el ejemplo de producción 57.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,93 (s, 3H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 6H), 7,32 (m, 10H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 143
159
3-p-Tolil-1-tritil-1H-pirazol
6,94 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 4,59 g de 3-p-tolil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 126) por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,35 (s, 3H), 6,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (m, 6H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 (m, 9H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 144
160
3-(4-Trifluorometilfenil)-1-tritil-1H-pirazol
6,48 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 5,82 g de 3-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 127) por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,32 (m, 9H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 145
161
3-(4-Trifluorometoxifenil)-1-tritil-1H-pirazol
12,44 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido a partir de 6,86 g de 3-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 128) por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (m, 8H), 7,31 (m, 10H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 146
162
3-(2,4-Diclorofenil)-1-tritil-1H-pirazol
8,39 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 7,10 g de 3-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 129) por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 7H), 7,32 (m, 9H), 7,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 147
163
3-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol
11,08 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 14,39 g de 3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 130) por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,67 (m, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,4, 2,0, 0,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 6H), 7,32 (m, 10H), 7,89 (t, J = 8,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 148
164
4-Bromo-3-[4-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-1-tritil-1H-pirazol
10,05 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo pálido a partir de 9,45 g de 3-[4-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)-fenil]-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 131) por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,05 (s, 9H), 0,96 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 (m, 6H), 7,33 (m, 10H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 149
165
2-(4-Bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)piridina
13,13 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido a partir de 12,61 g de 2-(1-tritil-1H-pirazol-3-il)piridina (compuesto del ejemplo de producción 132) por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,20 (m, 7H), 7,30 (m, 9H), 7,43 (s, 1H), 7,66 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,69 (m, 1H).
Ejemplo de producción 150
166
5-(4-Bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)-2-metoxipiridina
646 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 817 mg de 2-metoxi-5-(1-tritil-1H-pirazol-3-il)piridina (compuesto del ejemplo de producción 134) por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,96 (s, 3H), 6,75 (dd, J = 8,8, 0,4 Hz, 1H), 7,17 (m, 6H), 7,32 (m, 9H), 7,39 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 2,4, 0,4 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 151
167
4-Bromo-3-(4-nitrofenil)-1-tritil-1H-pirazol
5,42 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 4,66 g de 3-(4-nitrofenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 135) por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,15 (m, 6H), 7,33 (m, 9H), 7,45 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 152
168 
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-Bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)fenilamina
Mientras una mezcla de 2,08 g de polvo de hierro, 192 mg de cloruro amónico, 50 ml de etanol y 18 ml de agua se agitó a 50ºC, se añadieron 5,42 g de 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 151) en forma sólida al mismo poco a poco. Entonces, esta disolución de reacción se calentó durante 3 horas a reflujo. Se eliminaron por filtración los componentes insolubles, y se evaporó el filtrado. Se añadieron acetato de etilo y tetrahidrofurano al residuo que se lavaron entonces con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. 5,32 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón amarillento pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,70 (a, 2H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (m, 6H), 7,30 (m, 10H), 7,70 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 153
169 
\vskip1.000000\baselineskip
[4-(4-Bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)fenil]dimetilamina
2,54 g de triacetoxiborohidruro de sodio se añadieron poco a poco a temperatura ambiente a una mezcla de 1,44 g de 4-(4-bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)fenilamina (compuesto del ejemplo de producción 152), 0,61 ml de formamida al 37% y 40 ml de 1,2-dicloroetano, y se agitó la mezcla durante 3 días. Se añadieron a la disolución de reacción acetato de etilo y una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se agitó, entonces se añadió agua a la misma, y se separó la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración, y se evaporó el filtrado, y se añadió diisopropil éter a los residuos resultantes que entonces se trituraron, y los cristales se recogieron por filtración. Los cristales se secaron en una bomba de vacío, dando 1,18 g del compuesto del título como cristales marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,97 (s, 6H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (m, 6H), 7,31 (m, 10H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 154
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170 
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4-[4-(4-Bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)fenil]morfolina
Una mezcla de 2,4 g de 4-(4-bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)fenilamina (compuesto del ejemplo de producción 152), 0,7 ml de 2-bromoetil éter, 80 mg de yoduro de sodio, 1,52 g de carbonato de potasio y 50 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 80ºC durante 3 días. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, entonces se añadió agua a la misma, y se separó la fase orgánica, se lavó con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 1,21 g del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,18 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (m, 6H), 7,31 (m, 10H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 155
\vskip1.000000\baselineskip
171 
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4-Bromo-3-(3,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol
2,61 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos a partir de 2,58 g de 3-(3,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 136) por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,15 (m, 7H), 7,33 (m, 9H), 7,40 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,72 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 156
172
4-Bromo-3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol
8,44 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 7,53 g de 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 137) por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,88 (m, 2H), 7,18 (m, 6H), 7,31 (m, 9H), 7,40 (s, 1H), 7,43 (m, 1H).
Ejemplo de producción 157
173
5-[4-(4-Bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)fenil]-2-metoxipiridina
1,15 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 1,02 g de 2-metoxi-5-[4-(1-tritil-1H-pirazol-3-il)fenil]piridina (compuesto del ejemplo de producción 139) por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,98 (s, 3H), 6,82 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,33 (m, 9H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,41 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 158
174
4'-(4-Bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)bifenil]-2-carboxilato de metilo
1,67 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido a partir de 1,56 g de 4'-(1-tritil-pirazol-3-il)bifenil-2-carboxilato de metilo (compuesto del ejemplo de producción 141) por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,67 (s, 3H), 7,21 (m, 6H), 7,33 (m, 11H), 7,40 (m, 3H), 7,53 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 159
175
4'-(4-Bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)bifenil-4-carboxilato de metilo
1,24 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 1,15 g de 4'-(1-tritilpirazol-3-il)bifenil-4-carboxilato de metilo (compuesto del ejemplo de producción 142) por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,94 (s, 3H), 7,20 (m, 6H), 7,33 (m, 9H), 7,41 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 160
176
4-Bromo-3-p-tolil-1-tritil-1H-pirazol
7,97 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 6,94 g de 3-p-tolil-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 143) por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,36 (s, 3H), 7,19 (m, 8H), 7,31 (m, 9H), 7,34 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 161
177
4-Bromo-3-(4-trifluorometilfenil)-1-tritil-1H-pirazol
7,53 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 6,48 g de 3-(4-trifluorometilfenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 144) por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,17 (m, 6H), 7,31 (m, 9H), 7,40 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 162
178
4-Bromo-3-(4-trifluorometoxilfenil)-1-tritil-1H-pirazol
13,9 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 12,44 g de 3-(4-trifluorometoxifenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 145) por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,16 (m, 6H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (m, 9H), 7,40 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 163
179
4-Bromo-3-(2,4-diclorofenil)-1-tritil-1H-pirazol
9,41 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 8,39 g de 3-(2,4-diclorofenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 146) por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,19 (m, 6H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 10H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 164
180
4-Bromo-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol
11,93 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 11,08 g de 3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 147) por el mismo método que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,17 (m, 8H), 7,33 (m, 9H), 7,41 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 165
181
Ácido 3-[4-(2-Trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
3,72 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como compuesto amorfo incoloro a partir de 4,1 g de 4-bromo-3-[4-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 148) de la misma forma que en el ejemplo de producción 25. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 166
182
Ácido 3-(2-piridil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
3,75 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 4,66 g de 2-(4-bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)piridina (compuesto del ejemplo de producción 149) de la misma forma que en el ejemplo de producción 25. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,12-7,40 (m, 18H), 7,72 (ddd, J = 7,6, 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,49 (dt, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 167
183
Ácido 3-(2-metoxipiridin-5-il)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
728 mg de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 644 mg de 5-(4-bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)-2-metoxipiridina (compuesto del ejemplo de producción 150) de la misma manera que en el ejemplo de producción 25. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,94 (s, 3H), 4,35 (sa, 2H), 6,76 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,17 (m, 6H), 7,31 (m, 9H), 7,68 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 168
184
3-(4-Nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol
Mientras una mezcla de 1,52 g de bis(pinacolato)diboro, 1,47 g de acetato de potasio, 206 mg de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y 20 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente en una corriente de nitrógeno, se añadieron 20 ml de suspensión de 2,55 g de 4-bromo-3-(4-nitrofenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 151) en N,N-dimetilformamida a la misma, y entonces se agitó la mezcla a 85ºC durante 5 horas. La disolución de reacción se partió por la adición de acetato de etilo y agua. Se eliminaron por filtración los componentes insolubles de las fases orgánicas, y el filtrado se lavó dos veces con agua y después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 1,05 g del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,30 (s, 12H), 7,15 (m, 6H), 7,33 (m, 9H), 7,76 (s, 1H), 8,14 (q, J = 8,8 Hz, 4H).
Ejemplo de producción 169
185
Ácido 3-(4-dimetilaminofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
1,06 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 1,18 g de [4-(4-bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)fenil]dimetilamina (compuesto del ejemplo de producción 153) de la misma forma que en el ejemplo de producción 25. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,96 (s, 3H), 4,35 (sa, 1H), 7,13-7,36 (m, 15H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H).
Ejemplo de producción 170
186
Ácido 3-[4-(morfolina-4-il)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
1,32 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 1,49 g de 4-[4-(4-bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)fenil]morfolina (compuesto del ejemplo de producción 154) de la misma forma que en el ejemplo de producción 25. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,15 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,83 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 4,37 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12-7,40 (m, 15H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H).
Ejemplo de producción 171
187
Ácido 3-(3,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
2,52 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 2,61 g de 4-bromo-3-(3,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 155) de la misma manera que en el ejemplo de producción 25. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,33 (s, 1H), 7,12-7,38 (m, 16H), 7,47 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo de producción 172
188
Ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
3,19 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 3,5 g de 4-bromo-3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 156) de la misma manera que en el ejemplo de producción 25. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
Ejemplo de producción 173
189
Ácido 3-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-1-tritil-1H-pirazolilborónico
1,01 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido a partir de 1,15 g de 5-[4-(4-bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)fenil]-2-metoxipiridina (compuesto del ejemplo de producción 157) de la misma manera que en el ejemplo de producción 25. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,97 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 6,82 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,18-7,36 (m, 15H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 174
190
4'-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]bifenil-2-carboxilato de metilo
847 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 1,66 g de 4'-(4-bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)bifenil]-2-carboxilato de metilo (compuesto del ejemplo de producción 158) de la misma forma que en el ejemplo de producción 168.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,30 (s, 12H), 3,65 (s, 3H), 7,20 (m, 6H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (m, 9H), 7,39 (m, 2H), 7,51 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 175
191
4'-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]bifenil-4-carboxilato de metilo
240 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 1,24 g de 4'-(4-bromo-1-tritil-1H-pirazol-3-il)bifenil-4-carboxilato de metilo (compuesto del ejemplo de producción 159) de la misma forma que en el ejemplo de producción 168.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,30 (s, 12H), 3,93 (s, 3H), 7,20 (m, 6H), 7,30 (m, 9H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 176
192
Ácido 3-p-tolil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
3,23 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 3,36 g de 4-bromo-3-p-tolil-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 160) de la misma forma que en el ejemplo de producción 25. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,36 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 7,13-7,36 (m, 17H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H).
Ejemplo de producción 177
193
Ácido 3-(4-trifluorometilfenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
3,6 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 3,73 g de 4-bromo-3-(4-trifluorometilfenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 161) de la misma forma que en el ejemplo de producción 25. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,32 (s, 1H), 7,13-7,38 (m, 15H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 178
194
Ácido 3-(4-trifluorometoxilfenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
3,78 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 3,85 g de 4-bromo-3-(4-trifluorometoxilfenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 162) de la misma forma que en el ejemplo de producción 25. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,30 (s, 2H), 7,14-7,38 (m, 17H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H).
Ejemplo de producción 179
195
Ácido 3-(2,4-diclorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
3,29 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 3,74 g de 4-bromo-3-(2,4-diclorofenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 163) de la misma manera que en el ejemplo de producción 25. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,08 (s, 1H), 7,14-7,36 (m, 18H), 7,73 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 180
196
Ácido 3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
3,46 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 3,62 g de 4-bromo-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 164) de la misma forma que en el ejemplo de producción 25. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,24 (s, 1H), 7,14-7,38 (m, 18H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H).
Ejemplo de producción 181
197
6-[3-(Piridin-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina
233 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 79 mg de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina y 345 mg de ácido 3-(2-piridil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 166) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 34.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,12 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,22-7,38 (m, 15H), 7,47 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,46 (m, 1H).
Ejemplo de producción 182
198
3-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol
3,69 g del compuesto del título (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 5,08 g de 2'-fluoro-4'-metoxiacetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,84 (s, 3H), 6,63 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 183
199
4-Bromo-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol
4,62 g del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron a partir de 3,69 g de 3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,89 (s, 3H), 6,74 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 6,81 (ddd, J = 8,8, 2,4, 0,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 184
200
4-Bromo-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-tritil-1H-pirazol
7,72 g del compuesto del título (sólido incoloro) se obtuvieron a partir de 4,62 g de 4-bromo-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,81 (s, 3H), 6,65-6,73 (m, 2H), 7,15-7,38 (m, 16H), 7,39 (s, 1H).
Ejemplo de producción 185
201
3-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol
Una disolución de 1,0 g de 4-bromo-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-tritil-1H-pirazol obtenido en el ejemplo de producción 184, 0,58 g de acetato de potasio, 0,65 g de bis(pinacolato)diboro y 80 mg de 1,1'-[bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en 9 ml de dimetilsulfóxido se calentó a 80ºC durante 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron agua y acetato de etilo al mismo, la mezcla de reacción se filtró a través de celita, y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. La disolución de reacción se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 227 mg del compuesto del título (cristales incoloros).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,24 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 6,61 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H), 7,15-7,37 (m, 15H), 7,41 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H).
Ejemplo de producción 186
202
3-(2-Fluoro-4-metilfenil)-1H-pirazol
54 ml de disolución de 5,0 g de 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno, 10 g de tributil(1-etoxivinil)estaño y 1,53 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio en tolueno se calentó a 120ºC durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se añadió al mismo una disolución acuosa de fluoruro de potasio al 10% y se agitó durante 30 minutos, y se eliminaron por filtración los componentes insolubles formados a través de celita. Se lavó la fase orgánica con agua, después se hidrolizó agitándola fuertemente junto con ácido clorhídrico acuoso 5 N, y la fase orgánica se lavó además con agua y salmuera. La disolución se secó sobre sulfato de sodio anhidro, entonces se eliminó el disolvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 4,61 g de 2'-fluoro-4'-metilacetofenona (aceite amarillo) como un producto bruto. A partir de 4,61 g de 2'-fluoro-4'-metilacetofenona bruta, 4,1 g del compuesto del título (aceite amarillo) se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,32 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 187
203
4-Bromo-3-(2-fluoro-4-metilfenil)-1H-pirazol
5,0 g del compuesto del título (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 4,1 g de 3-(2-fluoro-4-metilfenil)-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,33 (s, 3H), 7,08 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,62 (s, 1H).
Ejemplo de producción 188
204
4-Bromo-3-(2-fluoro-4-metilfenil)-1-tritil-1H-pirazol
5,53 g del compuesto del título (sólido incoloro) se obtuvieron a partir de 5,0 g de 4-bromo-3-(2-fluoro-4-metilfenil)-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,28 (s, 3H), 7,00 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 7,14-7,40 (m, 17H), 7,64-7,69 (m, 1H).
Ejemplo de producción 189
205
4'-Fluoro-2'-(2-metoxietoxi)acetofenona
Una disolución de 1,75 g de 2-metoxietanol en tetrahidrofurano (23 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de 0,84 g de hidruro de sodio al 60% en tetrahidrofurano (21 ml), y posteriormente se añadió gota a gota una disolución de 3,0 g de 2',4'-difluoroacetofenona en tetrahidrofurano (19 ml) a la misma. La temperatura de la mezcla se aumentó hasta temperatura ambiente, entonces se agitó la mezcla durante 24 horas, se añadió con cuidado agua a la misma, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 2,84 g del compuesto del título (aceite amarillo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,63 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,78-3,83 (m, 2H), 4,16-4,21 (m, 2H), 6,61-6,74 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 190
206
3-[4-Fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenil]-1H-pirazol
2,81 g del compuesto del título (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 2,84 g de 4'-fluoro-2'-(2-metoxietoxi)acetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,58 (s, 3H), 3,82-3,91 (m, 2H), 4,24-4,32 (m, 2H), 6,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,70-6,82 (m, 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 191
207
4-Bromo-3-[4-fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenil]-1H-pirazol
3,97 g del compuesto del título (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 2,81 g de 3-[4-fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenil]-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,57 (s, 3H), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,20-4,35 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 192
208
4-Bromo-3-[4-fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenil]-1-tritil-1H-pirazol
4,64 g del compuesto del título (sólido incoloro) se obtuvieron a partir de 3,97 g de 4-bromo-3-[4-fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenil]-1H-pirazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,33 (s, 3H), 3,67 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 6,54-6,72 (m, 2H), 7,15-7,36 (m, 16H), 7,37 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 193
209
3-[4-Fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol
400 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 1,5 g de 4-bromo-3-[4-fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenil]-1-tritil-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 185.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,18 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 3,28 (s, 3H), 3,55 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 6,60-6,70 (m, 2H), 7,15-7,38 (m, 16H), 7,66 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 194
210
3-(2-Fluorofenil)-1H-pirazol
4,17 g del compuesto del título (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 3,25 g de 2'-fluoroacetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,74 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 11,6, 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 195
\vskip1.000000\baselineskip
211 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Bromo-3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol
6,04 g del compuesto del título (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 4,17 g de 3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,21 (ddd, J = 11,2, 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 196
\vskip1.000000\baselineskip
212 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Bromo-3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol
7,41 g del compuesto del título (sólido débilmente amarillo) se obtuvieron a partir de 6,04 g de 4-bromo-3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,09-7,40 (m, 18H), 7,42 (s, 1H), 7,47 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 197
\vskip1.000000\baselineskip
213 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
0,79 g del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 2,0 g de 4-bromo-3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 25.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,11-7,41 (m, 18H), 7,46 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 198
214
4'-Ciclopentiloxi-2'-fluoroacetofenona
Una suspensión de 2,5 g de 4'-hidroxi-2'-fluoroacetofenona, 2,0 ml de bromuro de ciclopentano y 7,9 g de carbonato de cesio en acetonitrilo (35 ml) se calentó durante 1 hora a reflujo y entonces se calentó a 70ºC durante 15 horas. Se añadió al mismo 1,0 ml adicionales de bromuro de ciclopentano, y la mezcla se calentó durante 3 horas a reflujo. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 3,65 g del compuesto del título en un estado bruto (aceite amarillo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,57-2,00 (m, 8H), 2,58 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 4,75-4,83 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 199
215
2'-Fluoro-4'-(2-metoxietoxi)acetofenona
3,27 g del compuesto del título (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 2,52 g de 4'-hidroxi-2'-fluoroacetofenona y 1,9 ml de 2-bromoetil metil éter de la misma forma que en el ejemplo de producción 198.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,59 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,13-4,19 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 200
216
3-(4-Ciclopentiloxi-2-fluorofenil)-1H-pirazol
3,47 g del compuesto del título (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 3,65 g de 4'-ciclopentiloxi-2'-fluoroacetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,58-1,99 (m, 8H), 4,72-4,82 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,59-7,71 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 201
217
3-[2-Fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-1H-pirazol
3,48 g del compuesto del título (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 3,27 g de 2'-fluoro-4'-(2-metoxietoxi)acetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,46 (s, 3H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,12-4,17 (m, 2H), 6,63 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 202
218
4-Bromo-3-(4-ciclopentiloxi-2-fluorofenil)-1H-pirazol
5,42 g del compuesto del título en un estado bruto (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 3,47 g de 3-(4-ciclopentiloxi-2-fluorofenil)-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,50-2,02 (m, 8H), 4,74-4,85 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 203
219
4-Bromo-3-[2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-1H-pirazol
5,01 g del compuesto del título en un estado bruto (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 3,48 g de 3-[2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,46 (s, 3H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,13-4,18 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 204
220
4-Bromo-3-(4-ciclopentiloxi-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol
5,52 g del compuesto del título (sólido débilmente amarillo) se obtuvieron a partir de 5,42 g de 4-bromo-3-(4-ciclopentiloxi-2-fluorofenil]-1H-pirazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,45-1,98 (m, 8H), 4,70-4,78 (m, 1H), 6,61-6,69 (m, 2H), 7,14-7,37 (m, 16H), 7,38 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 205
221 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Bromo-3-[2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-1-tritil-1H-pirazol
3,79 g del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 5,01 g de 4-bromo-3-[2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-1H-pirazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,45 (s, 3H), 3,72-3,77 (m, 2H), 4,09-4,14 (m, 2H), 6,67-6,76 (m, 2H), 7,02-7,42 (m, 17H).
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Ejemplo de producción 206
222 
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Ácido 3-(4-Ciclopentiloxi-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
118 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo pálido) se obtuvieron a partir de 500 mg de 4-bromo-3-(4-ciclopentiloxi-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 25.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,45-1,98 (m, 8H), 4,70-4,78 (m, 1H), 6,62-6,71 (m, 2H), 7,14-7,41 (m, 16H), 7,69 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 207
223
Ácido 3-[2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
147 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 500 mg de 4-bromo-3-[2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-1-tritil-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 25.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,45 (s, 3H), 3,68-3,80 (m, 2H), 4,08-4,18 (m, 2H), 6,67-6,80 (m, 2H), 7,10-7,41 (m, 16H), 7,69 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 208
224
3-(2,6-Difluorofenil)-1H-pirazol
5,62 g del compuesto del título (sólido amarillo) se obtuvieron a partir de 5,0 g de 2',6'-difluoroacetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,83 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 6,99-7,08 (m, 2H), 7,28 (dddd, J = 8,0, 8,0, 6,0, 6,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 209
225
4-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol
10,11 g del compuesto del título en un estado bruto (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 5,62 g de 3-(2, 6-difluorofenil)-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,99-7,07 (m, 2H), 7,42 (dddd, J = 8,4, 8,4, 6,4, 6,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 210
226
4-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol
9,84 g del compuesto del título (sólido débilmente amarillo) se obtuvieron a partir de 10,11 g de 4-bromo-3-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,90-6,98 (m, 2H), 7,11-7,38 (m, 16H), 7,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 211
227
Ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
1,0 g del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron a partir de 3,0 g de 4-bromo-3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 25.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,19 (s, 1H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,12-7,38 (m, 16H), 7,73 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 212
228
3-(2,5-Difluorofenil)-1H-pirazol
5,64 g del compuesto del título (sólido amarillo) se obtuvieron a partir de 5,2 g de 2',5'-difluoroacetofenona por el mismo método que en el ejemplo de producción 3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,71-6,83 (m, 1H), 6,92-7,03 (m, 1H), 7,06-7,17 (m, 1H), 7,48-7,63 (m, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 213
229
4-Bromo-3-(2,5-difluorofenil)-1H-pirazol
11,83 g del compuesto del título en un estado bruto (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 5,64 g de 3-(2,5-difluorofenil)-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,05-7,22 (m, 2H), 7,50-7,66 (m, 1H), 7,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 214
230
4-Bromo-3-(2,5-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol
6,07 g del compuesto del título (sólido débilmente amarillo) se obtuvieron a partir de 11,53 g de 4-bromo-3-(2,5-difluorofenil)-1H-pirazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,90-7,12 (m, 2H), 7,13-7,40 (m, 16H), 7,42 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 215
231
Ácido 3-(2,5-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico
1,68 g del compuesto del título (cristales marrón pálido) se obtuvieron a partir de 6,07 g de 4-bromo-3-(2,5-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol de la misma forma que en el ejemplo de producción 25.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,16 (s, 1H), 6,90-7,40 (m, 18H), 7,70 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 216
\vskip1.000000\baselineskip
232 
\vskip1.000000\baselineskip
3-Yodo-6-[3-(piridin-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina
218 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 231 mg de 6-[3-(piridin-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 181) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 39.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,12 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,23-7,38 (m, 15H), 7,46 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,67 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,68 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 217
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233 
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5-Metilsulfanil-2-tributilestanniltiazol
2,96 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como aceite verde oscuro a partir de 979 mg de 5-metilsulfaniltiazol [compuesto descrito por D. S. Noyce, S. A. Fike en J. Org. Chem., 38, 3318 (1973)] en las mismas condiciones que en el ejemplo de producción 46. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
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Ejemplo de producción 218
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234 
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6-Bromo-3-(5-metilsulfaniltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]-piridina
538 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos a partir de 1,5 g de 5-metilsulfanil-2-tributilestanniltiazol (compuesto del ejemplo de producción 217) y 1,32 g de 6-bromo-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 49) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 57.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,54 (s, 3H), 7,42 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,82 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 219
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235 
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4'-(4-Imidazo[1,2-a]piridin-6-il-1-tritil-1H-pirazol-3-il)bifenil-2-carboxilato de metilo
144 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 217 mg de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina y 845 mg de 4'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]bifenil-2-carboxilato de metilo de (compuesto del ejemplo de producción 174) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 51.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,66 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,42 (s, 1H), 7,44-7,58 (m, 5H), 7,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 220
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236 
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[1-(6-Bromoquinolin-4-il)piperidin-4-il]-(4-fluorofenil)metanona
43 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 120 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 130 mg de clorhidrato de (4-fluorofenil)-piperidin-4-il-metanona de la misma forma que en el ejemplo de producción 82.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,05-2,24 (m, 4H), 2,97-3,05 (m, 2H), 3,44-3,59 (m, 1H), 3,62-3,70 (m, 2H), 6,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01-8,06 (m, 2H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 221
237
6-Bromo-4-[4-(2-metilsulfanilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina
743 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 600 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 670 mg de clorhidrato de 4-[2-(metilsulfanil)fenoxi]piperidina por el mismo método que en el ejemplo de producción 82.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,15-2,29 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 3,16-3,21 (m, 2H), 3,48-3,54 (m, 2H), 4,68-4,75 (m, 1H), 6,91-6,93 (m, 2H), 6,99 (td, J = 7,6,1,4 Hz, 1H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 222
238
6-Bromo-4-[4-(2-metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina
351 mg del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo de producción 43 a partir de 743 mg de 6-bromo-4-[4-(2-metilsulfanilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina obtenida en el ejemplo de producción 221 y 2,1 g de Oxone.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,22-2,39 (m, 4H), 3,17-3,24 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,50-3,59 (m, 2H), 4,86-4,91 (m, 1H), 6,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 223
239
4-[Hidroxi-(4-metilsulfanilfenil)-metil]piperidina-1-carboxilato de t-butilo
380 mg de 1-bromo-4-metilsulfanil benceno se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, y se añadieron gota a gota 1,24 ml de una disolución de n-butil-litio 1,59 M en hexano al mismo a -70ºC. Después se agitó la mezcla durante 1 hora, se añadieron gota a gota 3 ml de disolución de 400 mg de 4-formil-piperidina-1-carboxilato de t-butilo en tetrahidrofurano anhidro al mismo, y se agitó la mezcla a -70ºC durante 2 horas. La temperatura de la mezcla de reacción se incrementó gradualmente hasta 0ºC, entonces se añadieron a la misma agua y una disolución de cloruro de amonio, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 150 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,06-1,29 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,67-1,77 (m, 1H), 1,93-1,97 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,52-2,66 (m, 2H), 4,00-4,40 (m, 2H), 4,45 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 4H).
Ejemplo de producción 224
240
Clorhidrato de (4-metilsulfanilfenil)piperidin-4-il-metanona
150 mg de 4-[hidroxi-(4-metilsulfanilfenil)-metil]-piperidina-1-carboxilato de t-butilo (compuesto del ejemplo de producción 223) se disolvieron en 4 ml de diclorometano y se añadieron gota a gota al mismo 2 ml de disolución de 0,047 ml de cloruro de oxalilo en diclorometano a -70ºC. Después se agitó la mezcla durante 1 hora, se añadieron gota a gota a la misma 2 ml de 0,079 ml de dimetil-sulfóxido en diclorometano, y se agitó la mezcla a -70ºC durante 2 horas. Se añadieron a la misma 0,3 ml de trietilamina, entonces la temperatura de la mezcla se incrementó hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la misma, y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), dando 99 mg de (4-metilsulfanilbenzoil)piperidina-1-carboxilato de t-butilo como un aceite incoloro. Se añadieron 5 ml de disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo al mismo y se dejó durante 1 hora. Se eliminó el disolvente y los cristales precipitados se lavaron con acetato de etilo/éter, dando 74 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,69-1,80 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,98-3,06 (m, 2H), 3,26-3,38 (m, 2H), 3,67-3,76 (m, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,91-7,96 (m, 2H), 8,79 (sa, 2H).
Ejemplo de producción 225
241
[1-(6-Bromoquinolin-4-il)piperidin-4-il]-(4-metilsulfanilfenil)metanona
57 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 70 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 74 mg de clorhidrato de (4-metilsulfanilfenil)piperidin-4-il-metanona (compuesto del ejemplo de producción 224) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 82.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,05-2,24 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,97-3,05 (m, 2H), 3,46-3,52 (m, 1H), 3,62-3,68 (m, 2H), 6,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,90-7,94 (m, 3H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 226
242
4-[Hidroxi-(2-metilsulfanilfenil)-metil]piperidina-1-carboxilato de t-butilo
150 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 570 mg de 1-bromo-2-metilsulfanilbenceno y 600 mg de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de t-butilo por el mismo método que en el ejemplo de producción 223.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,24-1,50 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,79-1,87 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,52-2,68 (m, 2H), 4,00-4,40 (m, 2H), 4,92 (dd, J = 6,2, 4,0 Hz, 1H), 7,17-7,30 (m, 3H), 7,40-7,44 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 227
243
Clorhidrato de (2-metilsulfanilfenil)piperidin-4-il-metanona
233 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 535 mg de 4-[hidroxi-(2-metilsulfanilfenil)-metil]-piperidina-1-carboxilato de t-butilo (compuesto del ejemplo de producción 226) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 224.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,69-1,80 (m, 2H), 1,84-1,96 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,94-3,06 (m, 2H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,64-3,73 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,94-7,97 (m, 1H).
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Ejemplo de producción 228
244
[1-(6-Bromoquinolin-4-il)piperidin-4-il]-(2-metilsulfanilfenil)metanona
176 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido a partir de 220 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 233 mg de clorhidrato de (2-metilsulfanilfenil)piperidin-4-il-metanona (compuesto del ejemplo de producción 227) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 82.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,05-2,24 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,94-3,01 (m, 2H), 3,43-3,51 (m, 1H), 3,60-3,66 (m, 2H), 6,88 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 229
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245 
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6-Bromo-4-[4-(3-metilsulfanilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina
96 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 98 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 100 mg de clorhidrato de 4-(3-metilsulfanilfenoxi)piperidina por la misma reacción que en el ejemplo de producción 82.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,09-2,17 (m, 2H), 2,22-2,30 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,13-3,19 (m, 2H), 3,43-3,50 (m, 2H), 4,58-4,64 (m, 1H), 6,73-6,76 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 2H), 6,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 230
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246 
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4'-[4-(3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]bifenil-2-carboxilato de metilo
134 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 142 mg de 4'-(4-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-1-tritil-1H-pirazol-3-il)bifenil-2-carboxilato de metilo (compuesto del ejemplo de producción 219) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 39.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,66 (s, 3H), 7,15 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 9H), 7,36 (m, 11H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 231
247
2-(3-Cloro-2-piridinilamino)etanol
Después de que se calentaron 11,46 g de 2,3-dicloropiridina y 9,8 ml de 2-aminoetanol a 100ºC durante 24 horas, se añadió a los mismos una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente, y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 2,1 g del compuesto del título (aceite amarillo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,63-3,68 (m, 2H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,48 (sa, 1H), 5,45 (sa, 1H), 6,57 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 232
248
2-(5-Bromo-3-cloro-2-piridinilamino)etanol
2,1 g de 2-(3-cloro-2-piridinilamino)etanol se disolvieron poco a poco en 25 ml de diclorometano, y se añadieron 2,3 g de N-bromosuccinimida al mismo a 0ºC y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y entonces se lavó con un bicarbonato de sodio saturado acuoso y salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 3,17 g del compuesto del título (aceite amarillo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,63-3,76 (m, 2H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 5,58 (sa, 1H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 233
249
6-Bromo-8-cloro-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridina
Se suspendieron 3,17 g de 2-(5-bromo-3-cloro-2-piridinilamino)etanol en 25 ml de xileno y se añadieron gota a gota 4,5 ml de cloruro de tionilo al mismo a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas a 100ºC. El sólido formado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo dando 2,3 g de clorhidrato del compuesto del título. Este producto se basificó añadiendo una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, y entonces se extrajo con acetato de etilo y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 2,08 g del compuesto del título (sólido amarillo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,00-4,16 (m, 4H), 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 234
250
6-Bromo-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina
Se disolvieron 2,08 g de 6-bromo-8-cloro-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridina en 36 ml de acetona, y junto con 9,1 g de dióxido de manganeso, la mezcla se calentó durante 9 horas a reflujo. La disolución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. Se eliminó el disolvente y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 1,27 g del compuesto del título (cristales amarillo pálido).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 235
251
8-Cloro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
Se obtuvieron 929 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo pálido) a partir de 400 mg de 6-bromo-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina y 853 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) de la misma forma que en el ejemplo de producción 34.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,95-7,02 (m, 2H), 7,14 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 6H), 7,32-7,40 (m, 9H), 7,42 (s, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 236
252
8-Cloro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina
Se obtuvieron 1,01 g del compuesto del título como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 929 mg de 8-cloro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 235) y 395 mg de N-yodosuccinimida de la misma forma que en el ejemplo de producción 39.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,98-7,05 (m, 2H), 7,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 6H), 7,33-7,41 (m, 9H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 237
253
8-Cloro-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
820 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco) se obtuvieron a partir de 400 mg de 6-bromo-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 234) y 674 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico de la misma forma que en el ejemplo de producción 34.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,16-7,22 (m, 7H), 7,31-7,40 (m, 10H), 7,62 (s, 1H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,14-8,18 (m, 1H).
Ejemplo de producción 238
254
8-Cloro-3-yodo-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina
0,86 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 820 mg de 8-cloro-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 237) de la misma forma que en el ejemplo de producción 39.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,17-7,24 (m, 6H), 7,33-7,40 (m, 9H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 239
255
(5-Bromo-2-piridinil)-(2,2-dimetoxietil)amina
Después de que se calentaron 50 g de 2,5-dibromopiridina y 50 ml de dimetilacetal de aminoacetaldehído a 130ºC durante 8 horas, una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio se añadió al mismo y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano), dando 23,53 g del compuesto del título (aceite amarillo pálido).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,42 (s, 6H), 3,45 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,60-4,72 (m, 1H), 6,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 240
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256 
\vskip1.000000\baselineskip
3-(5-Bromo-2-piridinilamino)-2-hidroxipropionitrilo
Se disolvieron 23,53 g de (5-bromo-2-piridinil)-(2,2-dimetoxietil)amina en 180 ml de tetrahidrofurano, entonces se añadieron 180 ml de ácido clorhídrico 1 N al mismo y se calentó a 70ºC durante 3,5 horas, y la mezcla de reacción se basificó añadiendo una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 11,8 g de aldehído bruto. Posteriormente, el aldehído bruto se disolvió en 110 ml de tolueno, y se añadieron lentamente gota a gota 83 ml de cianuro de dietilaluminio 1,0 M en tolueno al mismo a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución de reacción se vertió en hielo, y se separaron los componentes insolubles por filtración a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 7,2 g del compuesto del título (aceite amarillo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,57-3,73 (m, 1H), 3,81-3,92 (m, 1H), 4,62-4,78 (m, 1H), 5,00-5,14 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 241
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257 
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Tolueno-4-sulfonato de 2-(5-bromo-2-piridinilamino)-1-cianoetilo
Se disolvieron 7,2 g de 3-(5-bromo-2-piridinilamino)-2-hidroxipropionitrilo en 60 ml de diclorometano, y 7,8 ml de diisopropil etilamina y se añadieron al mismo 6,3 g de cloruro del ácido 4-toluenosulfónico, y mientras la temperatura de la mezcla se incrementó de forma gradual hasta temperatura ambiente, se agitó la mezcla durante 2 horas. Se vertió en la mezcla de reacción una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio que se extrajo entonces con acetato de etilo y se lavó con salmuera, entonces la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente, y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 7,64 g del compuesto del título (aceite amarillo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,44 (s, 3H), 3,66-3,75 (m, 1H), 3,91-3,98 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 8,0, 3,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 242
\vskip1.000000\baselineskip
258 
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6-Bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo
Se disolvieron 7,64 g de tolueno-4-sulfonato de 2-(5-bromo-2-piridinilamino)-1-cianoetilo en 76 ml de acetonitrilo, y la mezcla se calentó durante 15 horas a reflujo. Después de que se eliminó el disolvente, un bicarbonato de sodio saturado acuoso se vertió en el producto de reacción que se extrajo entonces con diclorometano, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de gel de sílice NH. Se eliminó el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 3,83 g del compuesto del título (sólido amarillo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,24 (dd, J = 14,8, 8,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 14,8, 12,0 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 12,0, 8,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 243
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259 
\vskip1.000000\baselineskip
6-Bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo
Método 1) se disolvieron 3,83 g de 6-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo sintetizado en el ejemplo de producción 242 en 34 ml de 1,4-dioxano, y la disolución junto con 4,3 g de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona se calentó a 90ºC durante 2 horas. La disolución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se eliminaron por filtración los componentes insolubles con Celite, y el filtrado se lavó con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de gel de sílice NH. Se eliminó el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 3,24 g del compuesto del título (sólido marrón).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,53 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,2, 0,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,51-8,54 (m, 1H)
Método 2) se disolvieron 80 g de 6-bromo-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 49) en 500 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron lentamente gota a gota 273 ml de bromuro de isopropilmagnesio 1,0 M en tetrahidrofurano al mismo a 0ºC y se agitó durante 30 minutos, y se añadieron gota a gota 380 ml de 68 g de cianuro de 4-toluenosulfonilo en tetrahidrofurano lentamente durante 1 hora y se agitó la mezcla durante 1,5 horas adicionales. La disolución de reacción se vertió en agua helada, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica recogida se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de gel de sílice NH. El sólido obtenido por la eliminación del disolvente se trituró con dietil éter, se recogió por filtración y se lavó con hexano dando 39,4 g del compuesto del título (sólido marrón).
\newpage
Ejemplo de producción 244
260
6-Bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxiamidina
Se suspendieron 39,4 g de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carbonitrilo en una mezcla de disolventes de 710 ml de tolueno y 90 ml de metanol, y la disolución se calentó junto con 13,6 g de clorhidrato de hidroxilamina y 22 g de t-butilóxido de potasio durante 2,5 horas a reflujo. El sólido obtenido por la eliminación del disolvente se suspendió en metanol, y se añadió agua al mismo. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron, mediante lo cual se obtuvieron 35,3 g del compuesto del título (sólido marrón oscuro) como una mezcla con impurezas.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 6,12 (sa, 2H), 7,49 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 245
261
6-Bromo-3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina
Se suspendieron 34 mg de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) en 1 ml de diclorometano, y se añadieron al mismo 35 \mul de diisopropil etilamina y 17 \mul de cloruro de benzoilo a 0ºC y se agitó durante 1 hora. Una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio se añadió al mismo, y la mezcla de reacción se extrajo con una mezcla de disolventes de acetato de etilo y tetrahidrofurano y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 43 mg de producto intermedio.
Posteriormente, el producto intermedio resultante se disolvió en 4 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron gota a gota 0,12 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en tetrahidrofurano al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente, y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 13 mg del compuesto del título (sólido amarillo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,49 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,56-7,68 (m, 3H), 7,69 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,23-8,29 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,41-8,45 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 246
262
6-Bromo-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina
Se obtuvieron 33 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo pálido) a partir de 120 mg de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) usando 53 \mul de anhidrido acético como agente acilante en la misma reacción que en el ejemplo de producción 245.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,71 (s, 3H), 7,47 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,34 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 247
263
2-(3-Fluoro-2-piridinilamino)etanol
Se suspendieron 12,8 g de 2-cloro-3-aminopiridina en 120 ml de ácido hexafluorofosfórico acuoso al 60%, y se añadieron poco a poco 9,0 g de nitrito de sodio al mismo a 0ºC para precipitar los cristales. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con dietil éter dando 15,75 g de sal de diazonio.
Posteriormente, la sal de diazonio se suspendió en 100 ml de xileno y se calentó a 85ºC durante 3 horas, se añadieron al mismo 28 ml de trietilamina, y la mezcla de reacción se diluyó con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se filtró a través de silica gel. El acetato de etilo se eliminó, y a la disolución de xileno resultante se añadieron 6,0 ml de 2-aminoetanol, y la mezcla se calentó a 130ºC durante 10 horas. Entonces, se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el ejemplo de producción 231, mediante lo cual se obtuvieron como una mezcla 385 mg del compuesto del título (aceite amarillo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,60-3,68 (m, 2H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,52-6,60 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H).
Ejemplo de producción 248
264
6-Bromo-8-fluoro-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridina
Se obtuvieron como una mezcla 245 mg de 2-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-ilamino)etanol de la misma manera que en el ejemplo de producción 232 a partir de 385 mg de 2-(3-fluoro-2-piridinilamino)etanol obtenido en el ejemplo de producción 247. Posteriormente, 87 mg del compuesto del título (sólido amarillo) se obtuvieron de la misma forma que en el ejemplo de producción 233.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,97-4,17 (m, 4H), 6,63 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 249
265
6-Bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina
46 mg del compuesto del título (cristales amarillo pálido) se obtuvieron a partir de 87 mg de 6-bromo-8-fluoro-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridina de la misma forma que en el ejemplo de producción 234.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,03 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H).
Ejemplo de producción 250
266
8-Fluoro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
110 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo pálido) se obtuvieron a partir de 46 mg de 6-bromo-8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina y 115 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) de la misma forma que en el ejemplo de producción 34.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,75 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,21-7,29 (m, 6H), 7,32-7,40 (m, 9H), 7,42 (s, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 3,2, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H) ,7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 251
267
8-Fluoro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina
118 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo blanco a partir de 110 mg de 8-fluoro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 250) de la misma manera que en el ejemplo de producción 39.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,86 (dd, J = 10,8, 1,2 Hz, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,22-7,30 (m, 6H), 7,32-7,42 (m, 9H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 252
268
6-Bromo-8-metilimidazo[1,2-a]piridina
6,17 g del compuesto del título (cristales amarillo pálido) se obtuvieron a partir de 5,0 g de 2-amino-3-metil-5-bromopiridina por un método descrito en M. Yamanaka et al., Chem. Pharm. Bull., 39, 1556 (1991).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,61 (s, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 253
269
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina
Se obtuvieron 813 mg del compuesto del título (cristales incoloros) a partir de 396 mg de 6-bromo-8-metilimidazo[1,2-a]piridina y 925 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) de la misma forma que en el ejemplo de producción 34.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,84 (sa, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 6H), 7,31-7,38 (m, 9H), 7,39 (s, 1H), 7,46-7,51 (m, 3H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 254
270
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodo-8-metilimidazo[1,2-a]piridina
904 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 813 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 253) de la misma manera que en el ejemplo de producción 39.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,88-6,92 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 6H), 7,32-7,40 (m, 9H), 7,44-7,50 (m, 3H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83-7,85 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 255
271
6-Bromo-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina
170 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo pálido) se obtuvieron a partir de 295 mg de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]-piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) usando 0,115 ml de cloruro de ciclopropanocarbonilo como un agente acilante en la misma reacción que en el ejemplo de producción 245.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,27-1,42 (m, 4H), 2,26-2,34 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,31 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 256
272
6-Bromo-3-[5-(2-fenilciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridina
115 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron a partir de 202 mg de de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) usando 0,14 ml de cloruro de trans-2-fenilciclopropanocarbonilo como un agente acilante en la misma reacción que en el ejemplo de producción 245.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,78 (ddd, J = 8,8, 6,8, 5,2 Hz, 1H), 1,97 (ddd, J = 8,8, 5,2, 5,2 Hz, 1H), 2,55 (ddd, J = 8,8, 5,2, 4,4 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J = 8,8, 6,8, 4,4 Hz, 1H), 7,16-7,38 (m, 5H), 7,45 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,33 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 257
273
8-Cloro-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
301 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo pálido) se obtuvieron a partir de 200 mg de 6-bromo-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 234) y 1,2 g de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172) de la misma forma que en el ejemplo de producción 34.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,76-6,83 (m, 1H), 6,87-6,94 (m, 1H), 7,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,17-7,27 (m, 6H), 7,30-7,47 (m, 10H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,82-7,85 (m, 1H).
Ejemplo de producción 258
274
8-Cloro-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina
337 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 301 mg de 8-cloro-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 257) de la misma forma que en el ejemplo de producción 39.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,79-6,86 (m, 1H), 6,90-6,97 (m, 1H), 7,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,22-7,50 (m, 16H), 7,59 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 259
275
6-Bromo-3-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina
238 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 510 mg de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]-piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) usando 0,25 ml de cloruro del ácido isobutírico como un agente acilante en la misma reacción que en el ejemplo de producción 245.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,27-3,39 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,35 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 260
276
6-Bromo-3-(5-propil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina
167 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 510 mg de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) usando 0,25 ml de cloruro del ácido butírico como un agente acilante en la misma reacción que en el ejemplo de producción 245.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,35 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 261
277
6-Bromo-3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina
Se añadieron en este orden 2,0 ml de N,N-diisopropiletilamina, 715 mg de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurono y 60 mg de 1-hidroxibenzotriazol a una disolución de 0,14 ml de ácido difluoroacético en N,N-dimetilformamida (8 ml), y se añadieron 510 mg adicionales de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces a 100ºC durante 5 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, entonces la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 258 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,92 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,29 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 262
278
6-Bromo-3-[5-(2-metilpropenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridina
91 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 300 mg de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) usando 0,16 ml de cloruro del ácido 3, 3-dimetilacrílico como un agente acilante en la misma reacción que en el ejemplo de producción 245.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,11 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 6,33-6,37 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,40 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 263
279
6-Bromo-3-(5-metoximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo-[1,2-a]piridina
Una suspensión de 300 mg de 6-bromo-N-hidroxiimidazo-[1,2-a]piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244), 1,5 g de tamices moleculares en polvo de 4 \ring{A} y 60 mg de hidruro de sodio al 60% en 5 ml de tetrahidrofurano se agitó a 50ºC durante 30 minutos, entonces se añadieron 0,21 ml de metoxiacetato de etilo al mismo, y la mezcla se calentó durante 2 horas a reflujo. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo y se filtró a través de Celite, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La disolución se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 135 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,59 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 6,33-6,37 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,34 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 264
280
1-[3-(6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-pirrolidina-2-ona
160 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 300 mg de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]-piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) usando 0,24 ml de 2-oxo-1-pirrolidinaacetato de metilo como un agente acilante en la misma reacción que en el ejemplo de producción 263.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,12-2,24 (m, 2H), 2,47-2,56 (m, 2H), 3,58-3,65 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,48 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,30 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 265
281
[3-(6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-dimetilamina
159 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 310 mg de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]-piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) usando 0,26 ml de éster etílico de N,N-dimetilglicina como un agente acilante en la misma reacción que en el ejemplo de producción 263.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,45 (s, 6H), 3,91 (s, 2H), 7,47 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,35 (sa, 1H).
Ejemplo de producción 266
282
3-(5-Bencil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-bromoimidazo[1,2-a]-piridina
348 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron a partir de 690 mg de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) usando 0,66 ml de fenilacetato de metilo como un agente acilante en la misma reacción que en el ejemplo de producción 263.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,34 (s, 2H), 7,29-7,43 (m, 5H), 7,45 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,32 (dd, J = 2,0,0,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 267
283
6-Bromo-3-[5-(3,3,3-trifluoropropil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina
423 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron a partir de 600 mg de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) usando 600 mg de 4,4,4-trifluorobutirato de etilo como un agente acilante en la misma reacción que en el ejemplo de producción 263.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,72-2,87 (m, 2H), 3,27 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,8 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 268
284
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo|[1,2-a]piridina
2,89 g del compuesto del título (sólido amorfo amarillo pálido) se obtuvieron a partir de 1,0 g de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina y 4,0 g de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211) de la misma manera que en el ejemplo de producción 34.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,86-6,95 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,21-7,51 (m, 19H), 7,56 (s, 1H), 7,90-7,93 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 269
285
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina
3,08 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido se obtuvieron a partir de 2,89 g de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 268) y 1,2 g de N-yodosuccinimida de la misma forma que en el ejemplo de producción 39.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,90-7,00 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,22-7,42 (m, 16H), 7,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 270
286 
\vskip1.000000\baselineskip
6-[3-(2-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo|[1,2-a)piridina
2,49 g del compuesto del título (sólido amorfo amarillo pálido) se obtuvieron a partir de 1,0 g de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina y 4,0 g de ácido 3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 197) de la misma forma que en el ejemplo de producción 34.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,96 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,22-7,40 (m, 17H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,56 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,90-7,93 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 271
287 
\vskip1.000000\baselineskip
6-[3-(2-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina
2,73 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 2,49 g de 6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 270) y 1,2 g de N-yodosuccinimida de la misma manera que en el ejemplo de producción 39.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,92-7,10 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,24-7,43 (m, 16H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,85-7,89 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 272
288 
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-Difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]-dioxaborolan
2,83 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo a partir de 3,0 g de 4-(difluorometoxi) bromobenceno de la misma forma que en el ejemplo de producción 185.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (s, 12H), 6,54 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 273
\vskip1.000000\baselineskip
289 
\vskip1.000000\baselineskip
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de metilo
Se enfriaron 20 ml de disolución de 2,5 g de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 39) en tetrahidrofurano anhidro se enfrió hasta -70ºC o menos con enfriamiento en hielo seco/acetona en una corriente de nitrógeno, y se añadieron poco a poco al mismo 3 ml de n-butil-litio (disolución en hexano 1,57 M). Se agitó la mezcla durante 50 minutos en las mismas condiciones y entonces se añadió al mismo una cantidad adecuada de hielo seco, y mientras la temperatura de la mezcla se incrementó gradualmente hasta temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron a la disolución de reacción dietil éter, agua, hidróxido de sodio acuoso 1 N, y la fase acuosa se separó. La fase orgánica se extrajo con hidróxido de sodio acuoso 1 N, y la fase acuosa combinada se enfrió y se neutralizó simultáneamente con cloruro de amonio.
Esta fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. Se obtuvieron 2,18 g de producto bruto de ácido 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido. Una mezcla de este ácido carboxílico, 0,38 ml de ácido dimetilsulfúrico, 650 mg de bicarbonato de sodio y 30 ml de acetona se calentó durante 4 horas a reflujo. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, y entonces la fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 742 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,89 (s, 3H), 6,96 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (m, 7H), 7,35 (m, 9H), 7,43 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,20 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 274
\vskip1.000000\baselineskip
290 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrazida del ácido 6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico
Una mezcla de 740 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de metilo (compuesto del ejemplo de producción 273), 0,32 ml de monohidrato de hidrazina y 20 ml de etanol se calentaron durante 6 horas a reflujo. La disolución de reacción se evaporó, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 283 mg del compuesto del título como un sólido amorfo de color.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,04 (a, 2H), 6,95 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,30 (sa, 1H), 7,35 (m, 9H), 7,43 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,31 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 275
291
6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 9,69 g de 6-bromo-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 49) y 450 ml de tetrahidrofurano anhidro se añadieron poco a poco a 4,5 ml de bromuro de isopropilmagnesio (disolución en tetrahidrofurano 0,75 M) con enfriamiento en hielo en una corriente de nitrógeno. Entonces, esta reacción de disolución se volvió a llevar a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La disolución de reacción se enfrió hasta -60ºC o menos con enfriamiento en hielo seco/acetona, se añadieron gota a gota 50 ml de disolución de 4,5 ml clorocarbonato de etilo en tetrahidrofurano anhidro al mismo durante 30 minutos, y la temperatura de la disolución de reacción se incrementó hasta 0ºC. Después se añadió bicarbonato de sodio saturado a la disolución de reacción, se añadió acetato de etilo y agua al mismo, y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se saturó con sal común y entonces se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 5,09 g del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,49 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 276
292
Hidrazida del ácido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico
Una mezcla de 1,94 g de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo, 6 ml de monohidrato de hidrazina y 20 ml de etanol se calentó durante 1 hora a reflujo. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavó con etanol y se secaron a presión reducida por una bomba de vacío dando 1,71 g del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 4,50 (sa, 2H), 7,59 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,62 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 9,86 (sa, 1H).
Ejemplo de producción 277
293
6-Bromo-3-(5-ciclopropil[1,3,4]tiadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
Se añadieron 0,22 ml de cloruro de ciclopropanocarbonilo a temperatura ambiente a una mezcla de 510 mg de hidrazida del ácido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 276), 202 mg de bicarbonato de sodio, 15 ml de tetrahidrofurano y 15 ml de agua, y la mezcla se agitó durante la noche. Se separó la fase orgánica añadiendo bicarbonato de sodio saturado, sal común y tetrahidrofurano a la disolución de reacción. La fase acuosa se extrajo de forma adicional con tetrahidrofurano, y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. Se añadió diisopropil éter a los residuos resultantes, y los cristales formados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida por una bomba de vacío. 606 mg de producto bruto de N'-(6-bromoimidazo[1,2-a]-piridina-3-carbonil)hidrazida del ácido ciclopropanocarboxílico se obtuvieron como cristales marrón pálido. Una mezcla de 200 mg de este derivado de hidrazida del ácido carboxílico, 250 mg de reactivo de Lawesson y 20 ml de tolueno anhidro se calentaron durante 1 hora a reflujo. La disolución de reacción se evaporó, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 48 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,21-1,33 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,89 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 278
294
6-Bromo-3-(5-ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
Una mezcla de 200 mg de producto bruto de N'-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carbonil)hidrazida del acido ciclopropanocarboxílico obtenido en el proceso de síntesis del ejemplo de producción 277, 3 ml de oxicloruro de fósforo y 5 ml de acetonitrilo se calentó durante 2 horas a reflujo. La disolución de reacción se evaporó, y se añadieron acetato de etilo y agua a los residuos que se vertieron entonces en una mezcla de agua helada y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 50 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,25 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,60 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 279
295
6-Bromo-3-(5-metilsulfanil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
Una mezcla de 1 g de hidrazida del acido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 276), 0,24 ml de disulfuro de carbono, 157 mg de hidróxido de sodio, 15 ml de etanol y 15 ml de agua se calentó durante 5 horas a reflujo. La disolución de reacción se vertió en una mezcla de agua helada y una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Se añadió ácido clorhídrico 1 N al filtrado, y los cristales resultantes se recogieron también por filtración. Los cristales combinados se secaron a presión reducida en una bomba de vacío, dando 1,12 g de producto bruto de 5-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)[1,3,4]oxadiazol-2-tiol como cristales marrón pálido. Se añadieron 60 \mul de yoduro de metilo a una mezcla de 258 mg de este derivado de tiol, 242 mg de carbonato de potasio y 30 ml de N,N-dimetilformamida en baño de agua helada en una corriente de nitrógeno, y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se saturó con sal común y entonces se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con agua y después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración, y se evaporó el filtrado. Se añadió hexano a los residuos resultantes, los cristales se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida con una bomba de vacío. 245 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,81 (s, 3H), 7,52 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,55 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 280
296 
\vskip1.000000\baselineskip
6-Bromo-3-(5-metoxi[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
Se añadieron 1,16 g de ácido m-cloroperbenzoico a una mezcla de 981 mg de 6-bromo-3-(5-metilsulfanil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 279) y 30 ml de diclorometano en baño de agua helada, entonces se llevó de nuevo hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron acetato de etilo y una disolución saturada acuosa de tiosulfato de sodio a la disolución de reacción, y se agitó la mezcla. Se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. Se obtuvieron 995 mg de producto bruto de una mezcla de 6-bromo-3-(5-metanosulfinil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina y 6-bromo-3-(5-metilsulfonil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina como cristales marrón pálido. Una mezcla de 150 mg de esta mezcla, 90 \mul de metilamina (disolución en metanol al 30%) y 10 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua a la disolución de reacción, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se saturó con sal común y entonces se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 121 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,28 (s, 3H), 7,49 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H) 8,14 (s, 1H), 9,50 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 281
297 
\vskip1.000000\baselineskip
6-Bromo-3-(5-isopropoxi[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
Una mezcla constituida por 60 mg de producto bruto de una mezcla de 6-bromo-3-(5-metanosulfinil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina y 6-bromo-3-(5-metilsulfonil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el proceso de síntesis del ejemplo de producción 280, 2 ml de alcohol isopropílico, 0,3 ml de trietilamina y 3 ml de tetrahidrofurano anhidro se calentó durante la noche a reflujo. Se añadieron una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio, acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 33 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,54 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 5,24 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,52 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 282
298
6-Bromo-3-[5-(2-metoxietoxi)[1,3,4]oxadiazol-2-il]imidazo[1,2-a]piridina
56 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco por la misma reacción que en el ejemplo de producción 281 a partir de 60 mg de producto bruto de una mezcla de 6-bromo-3-(5-metanosulfinil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina y 6-bromo-3-(5-metilsulfonil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el proceso de síntesis del ejemplo de producción 280 y 2 ml de 2-metoxietanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,46 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 4,73 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,49 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 283
299
6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo
665 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 286 mg de 6-bromoimidazo[1,2-a]-piridina-3-carboxilato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 275) y 1,5 g de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 34.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,43 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,13 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 284
300
Hidrazida del acido 6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico
195 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido a partir de 306 mg de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 283) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 274.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,01 (sa, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,43 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 9,24 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 285
301
6-Bromo-3-(5-metilsulfanil[1,3,4]tiadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
66 mg de hidróxido de potasio (polvo) se añadieron a una mezcla de 306 mg de hidrazida del acido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 276), 195 mg de disulfuro de carbono y 12 ml de metanol en enfriamiento con agua helada, y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. Entonces, la mezcla de reacción se volvió a llevar a temperatura ambiente, y 4 horas más tarde, se añadió al mismo 75 \mul de yoduro de metilo y se agitó durante la noche. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica, entonces se lavó con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. 243 mg de producto bruto de N'-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carbonil)hidrazinacarboditioato de metilo se obtuvieron como cristales amarillo pálido. Una mezcla de este compuesto, 255 mg de monohidrato del ácido p-toluenosulfónico y 15 ml de tolueno se calentó durante 1,5 horas a reflujo. Se añadieron acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua a la disolución de reacción que se basificó entonces con bicarbonato de sodio. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 20 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,88 (s, 3H), 7,49 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,85 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 286
302
6-Bromo-3-(5-metoxi[1,3,4]tiadiazol-2-il)imidazol[1,2-a]piridina
9 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido a partir de 18 mg de 6-bromo-3-(5-metilsulfanil-[1,3,4]tiadiazol-2il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 285) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 280.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,28 (s, 3H), 7,46 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,80 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 287
303
6-Bromo-3-(4-metil-5-metilsulfanil-4H-[1,2,4]triazol-3-1 il)imidazo[1,2-a]piridina
Se añadieron en este orden 82 \mul de isocianato de metilo y 0,6 ml de hidróxido de sodio acuoso 2 N a una mezcla de 306 mg de hidrazida del ácido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 276) y 5 ml de etanol a temperatura ambiente, y entonces se agitó la mezcla durante 2 días. Se añadieron cloruro de amonio saturado y agua a la disolución de reacción, y los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron durante la noche con aire caliente a 70ºC. Los cristales se trituraron con acetato de etilo y diisopropil éter, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida con una bomba de vacío. 283 mg de producto bruto de 1-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxil)-4-metiltiosemicarbazida se obtuvieron como cristales marrón pálido. Una mezcla de este compuesto y 10 ml de carbonato de sodio acuoso al 5% se calentó durante 1,5 horas a reflujo. Cloruro de amonio saturado se añadió a la disolución de reacción, y los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron a presión reducida con una bomba de vacío. 208 mg de producto bruto de 5-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4-metil-2,4-dihidro[1,2,4]triazol-3-tiona se obtuvieron como cristales amarillo pálido. Se añadió 50 \mul de yoduro de metilo a una mezcla constituida por este compuesto, 187 mg de carbonato de potasio y 15 ml de N,N-dimetilformamida bajo enfriamiento con agua helada en una corriente de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se saturó con sal común y entonces se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con agua y después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 107 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 7,45 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 9,75 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 288
304
6-Bromo-3-(5-metoxi-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina
35 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 50 mg de 6-bromo-3-(4-metil-5-metilsulfanil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (Compuesto del ejemplo de producción 287) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 280.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,64 (s, 3H), 4,25 (s, 3H), 7,44 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,79 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 289
305
6-Bromo-3-(5-metilsulfanil[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina
77 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco a partir de 1,02 g de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 279.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,85 (s, 3H), 7,44 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,84 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 290
\vskip1.000000\baselineskip
306 
\vskip1.000000\baselineskip
6-Bromo-3-(5-metoxi[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo|[1,2-a]-piridina
12 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 105 mg de 6-bromo-3-(5-metilsulfanil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo|[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 289) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 280.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,28 (s, 3H), 7,43 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,85 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 291
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307 
\vskip1.000000\baselineskip
6-(1-Tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina
8,9 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 4,6 g de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina y 10 g de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico por el mismo método que en el ejemplo de producción 34.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,18-7,22 (m, 6H), 7,24 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,32-7,37 (m, 9H), 7,55-7,61 (m, 3H), 7,62 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 292
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308 
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3-Bromo-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina
6,2 g del compuesto del título (cristales amarillo pálido) se obtuvieron a partir de 6,4 g de 6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 291) y 2,88 g de N-bromosuccinimida de la misma forma que en el ejemplo de producción 39.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,18-7,23 (m, 6H), 7,29 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 9H), 7,58 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 293
309
3-(1,1,1-Tributilestannil)-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina
6,7 g del compuesto del título se obtuvieron como un material viscoso marrón pálido por la misma reacción que en el ejemplo de producción 48 a partir de 5,1 g de 3-bromo-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 292.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,16-1,21 (m, 6H), 1,34 (sext. J = 7,2 Hz, 6H), 1,50-1,59 (m, 6H), 7,18-7,24 (m, 7H), 7,32-7,37 (m, 9H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 294
310
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(1,1,1-tributilestannil)imidazo[1,2-a]piridina
1,78 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido a partir de 4 g de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 39) de la misma forma que en el ejemplo de producción 48.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,00-1,05 (m, 6H), 1,21-1,32 (m, 6H), 1,41-1,51 (m, 6H), 6,94-6,99 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 6H), 7,31-7,37 (m, 9H), 7,39 (s, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,85-7,87 (m, 1H).
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Ejemplo de producción 295
311
4-[(5-Yodo-2-tienil)sulfanil]butanonitrilo
2,3 g de tiofen-2-tiol, 3,0 g de 4-bromobutironitrilo y 5,5 g de carbonato de potasio se agitaron en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente dando 3,4 g de 4-(2-tienilsulfanil)butano-nitrilo. 3,4 g de 4-(2-tienilsulfanil)butano-nitrilo se hicieron reaccionar con 5,4 g de N-yodosuccinimida en N,N-dimetilformamida, mediante lo cual 5,5 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,95 (quint., J = 7,0 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 296
312
4-[5-(1,1,1-Tributilestannil)-2-tienil]sulfanil]butano nitrilo
5,0 ml de bromina de isopropilmagnesio (disolución en tetrahidrofurano 0,75 M) se añadieron gota a gota a una disolución de 1,0 g de 4-[(5-yodo-2-tienil)sulfanil]butanonitrilo obtenido en el ejemplo de producción 295 en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), después se agitó la mezcla durante 1 hora, y 0,88 ml de cloruro de tributilestaño se añadió al mismo y se agitó a -40ºC durante 3 horas. Una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio se añadieron a la disolución de reacción que se extrajo entonces con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 1,7 g del compuesto del título como un aceite marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,08-1,13 (m, 6H), 1,33 (sext. J = 7,2 Hz, 6H), 1,51-1,60 (m, 6H), 1,94 (quint., J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 3,6, 0,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 3,6, 0,4 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 297
313
4-(6-Yodo-1,3-benzotiazol-2-il)butanonitrilo
1,1 g de 4-(6-amino-1,3-benzotiazol-2-il)butanonitrilo sintetizado según un método descrito en el documento JP-A5-194440, 2 ml de nitrito de isoamilo, 0,96 g de yoduro de cobre (I) y 2 ml de diyodometano se calentaron en tetrahidrofurano a 80ºC durante 1 hora. Después de que se eliminó el disolvente, el residuo se purificó mediante columna sobre gel de sílice NH dando 888 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,29 (quint, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 298
314
(5S)-5-(6-Yodo-1,3-benzotiazol-2-il)tetrahidro-2-furanona
3,8 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranja rojizo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 297 a partir de 5,6 g de (5S)-5-(6-amino-1,3-benzotiazol-2-il)tetrahidro-2-furanona sintetizada según un método descrito en el documento JP-A5-194440.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,64-2,74 (m, 3H), 2,82-2,90 (m, 1H), 5,81-5,85 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 0,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 1,6, 0,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 299
315
(4S)-4-Hidroxi-4-(6-yodo-1,3-benzotiazol-2-il)butanoamida
750 mg de (5S)-5-(6-yodo-1,3-benzotiazol-2-il)tetrahidro-2-furanona obtenida en el ejemplo de producción 298 se disolvieron en una mezcla de disolventes de 2 ml de acetonitrilo y 2 ml de tetrahidrofurano, entonces se añadieron 2 ml de agua de amoniaco al 28% al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua al mismo, y la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente, y el residuo se recristalizó en etanol/acetato de etilo/hexano, mediante lo cual 765 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranja pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,26-2,36 (m, 1H), 2,42-2,51 (m, 1H), 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,14-5,20 (m, 1H), 5,51 (sa, 1H), 5,65 (sa, 1H), 5,79 (d,4,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 300
316
(4S)-4-Hidroxi-4-(6-yodo-1,3-benzotiazol-2-il)butanonitrilo
Se añadieron 0,33 ml de anhidrido trifluoroacético a una disolución de 556 mg de (4S)-4-hidroxi-4-(6-yodo-1,3-benzotiazol-2-il)butanoamida obtenida en el ejemplo de producción 299 y 0,25 ml de piridina en tetrahidrofurano en baño de hielo, y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió agua al mismo, la disolución de reacción se extrajo entonces con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice NH. El producto se recristalizó en etanol/acetato de etilo/hexano, dando 390 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,20-2,30 (m, 1H), 2,37-2,47 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,64-2,74 (m, 1H), 3,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,19-5,25 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 301
317
N1-Metil-N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-yodo-1-bencenosulfonamida
Se disolvieron 760 mg de N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-yodo-1-bencenosulfonamida obtenida por la reacción de cloruro de 4-yodobencenosulfonilo con 2-amino-4-metiltiazol en piridina en una mezcla de disolventes de 5 ml de metanol y 3 ml de tetrahidrofurano, entonces 1,1 ml de (trimetilsilil)diazometano (disolución en hexano 2 M) se añadió al mismo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se purificó con una columna sobre gel de sílice NH, dando 335 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,28 (d, J = 1,2, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,82-7,87 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 302
318
Ácido 4-{[4-cloro (metil)anilino]sulfonil}fenilborónico
A partir de 407 mg de N1-(4-clorofenil)-N1-metil-4-yodo-1-bencenosulfonamida obtenida por la reacción de cloruro de 4-yodobencenosulfonilo con 4-cloro-N-metilanilina en presencia de trietilamina en N,N-dimetilformamida, 310 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo de producción 25.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,12 (s, 3H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,39 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 303
319
(3R)-1-[(4-Yodofenil)sulfonil]tetrahidro-1H-3-pirrol
Se agitaron fuertemente 3,0 g de cloruro de 4-yodobencenosulfonilo, 2,71 g de clorhidrato de (R)-(-)-3-pirrolidinol y 4,2 g de bicarbonato de sodio durante la noche en un disolvente de agua/acetato de etilo. El disolvente en la fase orgánica se evaporó, y el producto se cristalizó en acetato de etilo/éter, dando 3,1 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,82-1,90 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,32-3,46 (m, 3H), 4,38-4,45 (m, 1H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,86-9,93 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 304
320
4-(6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-fluorobenzoato de etilo
A partir de 4,4 g de 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de etilo preparado a partir de 4-bromo-2-fluorobenzoato de etilo según un método de T. Ishiyama et al., J. Org. Chem., 60, 7508 (1995) y 3,2 g de 6-bromo-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 49), 1,6 g del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo de producción 51.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 11,6, 1,6 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 9,6,0,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 305
321
N1-(4-Metil-1,3-tiazol-2-il)-4-(6-bromoimidazo[1,2-a]-piridin-3-il)benzamida
Se hicieron reaccionar 159 mg de ácido 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzoico (compuesto del ejemplo de producción 54), 58 mg de 2-amino-4-metil-1,3-tiazol, 243 mg hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino)fosfonio y 83 \mul de trietilamina durante la noche en 4 ml de diclorometano. La disolución de reacción se purificó mediante una columna sobre gel de sílice NH, dando 100 mg del compuesto del título (cristales amarillo pálido; disolvente de recristalización, acetato de etilo-metanol).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,34 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 6,62 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,70-7,75 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,07-9,02 (m, 2H), 8,51 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 306
322
N1-[5-(Metilsulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida
178 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido marrón de la misma forma que en el ejemplo de producción 305 a partir de 159 mg de ácido 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzoico (compuesto del ejemplo de producción 54) y 49 mg de 2-amino-5-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,78 (s, 3H), 7,44 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,6, 0,4 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,23-8,28 (m, 2H), 8,55 (dd, J = 2,0, 0,4 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 307
323
N1-[5-(Metilsulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida
74 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo pálido de la misma forma que en el ejemplo de producción 59 a partir de 150 mg de N1-[5-(metilsulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida (compuesto del ejemplo de producción 306) y 1,5 g de Oxone.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,58 (s, 3H), 7,50 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,94-7,99 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,31-8,36 (m, 2H), 8,83 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 308
324
2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoato de etilo
7,76 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 7,2 g de 4-bromo-2-cloro-benzoato de etilo preparado según un método de T. Ishiyama et al., J. Org. Chem., 60, 7508 (1995).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (s, 12H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 0,9 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 309
325
4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-clorobenzoato de etilo
2,45 g del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo de producción 304 a partir de 3,0 g de de 6-bromo-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 49) y 7,76 g de 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 308).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 9,5, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,5, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,1, 1H), 8,44 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 310
326
Ácido 4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-clorobenzoico
2,45 g de 4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-clorobenzoato de etilo obtenido en el ejemplo de producción 309 se disolvió en 60 ml de una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol (1:1), entonces se añadieron 9,7 ml de hidróxido de sodio 2 N al mismo, y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 24 horas. Después se eliminó la mitad del disolvente, la disolución de reacción se neutralizó en baño de hielo. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, y después de la adición de etanol, los cristales se calentaron en un baño de agua, se enfrió y se recogió por filtración, mediante lo cual 1,8 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,48 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,4, 0,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,80 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 311
327
4-(6-Bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-cloro-N-(2,4-difluoro-fenil)benzamida
150 mg de ácido 4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-cloro-benzoico obtenido en el ejemplo de producción 310 y 1,25 ml de cloruro de tionilo se calentaron durante 1 hora a reflujo, y se evaporó un exceso de cloruro de tionilo. El cloruro de ácido resultante, junto con 55 mg de 2,4-difluorofenilamina y 0,12 ml de trietilamina, se agitó en un disolvente de tetrahidrofurano (6 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas. La disolución de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 42 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,90-7,01 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 9,5, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,5, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,28 (sa, 1H), 8,42-8,49 (m, 2H).
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Ejemplo de producción 312
328
4-(6-Bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-cloro-N-(2,6-difluorofenil)benzamida
Un cloruro ácido del ácido 4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-cloro-benzoico obtenido en el ejemplo de producción 310, preparado a partir de 200 mg del compuesto obtenido en el ejemplo de producción 310 y 1,7 ml de cloruro de tionilo, y 80 mg de 2,6-difluorofenilamina, se agitaron durante 5 horas en una mezcla en disolución (9 ml) de diclorometano y agua que contenían 0,14 g de bicarbonato de sodio (3:1). La disolución de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo), dando 48 mg del compuesto del título (cristales incoloros; disolvente de recristalización, dietil éter/hexano).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,04 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 7,23-7,34 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (sa, 1H), 7,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 (sa, 1H), 7,77 (sa, 2H), 8,07 (a, 1H), 8,46 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 313
1-(2,4-Difluorofenil)-ciclopropilamina
1,14 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro a partir de 5 g de (2,4-difluorofenil)-acetonitrilo por un método descrito en la patente estadounidense 6.291.677.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,84-0,87 (m, 2H), 0,97-1,10 (m, 2H), 1,82 (sa, 2H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,22-7,29 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 314
1-(3,4-Diclorofenil)-ciclopropilamina
2,63 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro a partir de 5 g de (3,4-diclorofenil)-acetonitrilo por un método descrito en la patente estadounidense 6.291.677.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,95-0,99 (m, 2H), 1,08-1,12 (m, 2H), 1,79 (sa, 2H), 7,08 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 315
1-(4-Fluorofenil)-ciclopropilamina
0,27 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro a partir de 5 g de (4-fluorofenil)-acetonitrilo por un método descrito en la patente estadounidense 6.291.677.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,91-0,95 (m, 2H), 1,02-1,06 (m, 2H), 1,79 (sa, 2H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 316
1-(3-Clorofenil)-ciclopropilamina
2,57 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro a partir de 5 g de (3-clorofenil)-acetonitrilo por un método descrito en la patente estadounidense 6.291.677.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,96-0,99 (m, 2H), 1,07-1,11 (m, 2H), 1,83 (sa, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 2,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 317
1-(3,4-Difluorofenil)-ciclopropilamina
1,73 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo pálido a partir de 5 g de (3,4-difluorofenil)-acetonitrilo por un método descrito en la patente estadounidense 6.291.677.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,92-0,96 (m, 2H), 1,05-1,09 (m, 2H), 1,80 (sa, 2H), 6,96-7,14 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 318
1-(4-Trifluorometilfenil)-ciclopropilamina
1,85 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro a partir de 4,83 g de (4-trifluorometilfenil)-acetonitrilo por un método descrito en la patente estadounidense 6.291.677.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,01-1,05 (m, 2H), 1,13-1,17 (m, 2H), 1,86 (sa, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 319
329
(2S)-2-Amino-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona
Una disolución de 2,32 g de N-{(1S)-2-[metoxi (metil)amino]-1-metil-2-oxoetil}carbamato de t-butilo en tetrahidrofurano se añadió gota a gota con enfriamiento en hielo a una disolución de tetrahidrofurano del reactivo de Grignard preparado a partir de 5,2 g de 1-bromo-4-fluorobenceno y 1 g de magnesio. Se agitó la mezcla a 5ºC durante 2 horas, entonces se vertió en una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se purificó mediante columna sobre gel de sílice, dando 2,6 g de N-{(1S)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-2-oxoetil]carbamato de t-butilo como un aceite incoloro. Este producto se trató con ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo, dando 1,73 g del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,43 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 5,13 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41-7,49 (m, 2H), 8,13-8,21 (m, 2H), 8,47 (sa, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 320
330
(2S)-2-Amino-1-(3-clorofenil)propan-1-ona
1,64 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma forma que en el ejemplo de producción 319 a partir de 5,7 g del reactivo de Grignard de 1-bromo-3-clorobenceno y 2,32 g de N-{(1S)-2-(metoxi (metil)amino)-1-metil-2-oxoetil}carbamato de t-butilo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 5,16 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (ddd, J = 8,0, 1,2, 1,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 8,42 (sa, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 321
331
N-[2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1,1-dimetil-2-oxietil]carbamato de bencilo
2,58 ml de n-butil-litio (disolución en hexano 1,59 M) se añadieron gota a gota a una disolución de 809 mg de 4-bromo-3-fluorotolueno en tetrahidrofurano a -70ºC. Después se agitó la mezcla durante 30 minutos, una disolución de N-{2-[metoxi (metil)amino]-1,1-dimetil-2-oxietil}carbamato de bencilo en tetrahidrofurano se añadió gota a gota al mismo y se agitó -40ºC durante 1 hora. Se añadió una disolución saturada acuosa de amonio al mismo, y la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, dando 253 mg del compuesto del título como un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,61 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 5,49 (sa, 1H), 6,84 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,96(br.d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 3H), 7,32-7,45 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 322
332
(2R)-2-Amino-1-(3-clorofenil)propan-1-ona
1,1 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma forma que en el ejemplo de producción 319 a partir de 4,0 g del reactivo de Grignard de 1-bromo-3-clorobenceno y 1,6 g de N-{(1R)-2-[metoxi (metil)amino]-1-metil-2-oxietil}carbamato de t-butilo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 5,16 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (ddd, J = 8,0, 1,2, 1,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 8,42 (sa, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 323
N1-(2,4-Difluorofenil)-4-bromo-2-fluorobenzamida
284 \mul de cloruro de oxalilo se añadieron a una suspensión de 356 mg de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico en diclorometano en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida, y se agitó la mezcla durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó, y el cloruro de ácido resultante se disolvió en 3 ml de diclorometano y se añadió entonces gota a gota a una mezcla en disolución de 232 mg de 2,4-difluoroanilina, 550 mg de bicarbonato de sodio, 5 ml de agua y 5 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó fuertemente a temperatura ambiente durante 1 hora. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante columna sobre gel de sílice NH, dando 400 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,79-6,97 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,37-8,44 (m, 1H), 8,57 (a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 324
333
N1-[3-(Metilsulfonil)fenil]-4-bromo-2-fluorobenzamida
460 mg de N1-[3-(metilsulfanil)fenil]-4-bromo-2-fluorobenzamida obtenida de la misma forma que en el ejemplo de producción 32 a partir de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y 3-(metiltio)anilina se agitó durante 1,5 horas junto con 1,23 g de Oxone en 15 ml de tetrahidrofurano, 10 ml de metanol y 10 ml de agua. La disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante columna sobre gel de sílice NH dando 500 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,10 (s, 3H), 7,44 (dd, J = 11,6, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,05 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 8,54 (a, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 325
334 
\vskip1.000000\baselineskip
N1-[2-(Metilsulfonil)fenil]-4-bromo-2-fluorobenzamida
634 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 600 mg de N1-[2-(metilsulfanil)fenil]-4-bromo-2-fluorobenzamida y 2,17 g de Oxone de la misma forma que en el ejemplo de producción 324.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,10 (s, 3H), 7,35 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,4, 2,0, 0,4 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,0 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 8,4, 0,4 Hz, 1H), 10,3 (a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 326
335 
\vskip1.000000\baselineskip
5-Vinilpiridin-2-ilamina
4,13 g de 5-bromopiridin-2-ilamina, 7,95 g de tributil(vinil)estaño y 1,38 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio se calentaron en 70 ml de xileno a 120ºC durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), dando 1,3 g del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,50 (sa, 2H), 5,11 (dd, J = 10,8 Hz, 0,8 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 17,6, 0,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 327
336 
\vskip1.000000\baselineskip
5-Etilpiridin-2-ilamina
Se agitaron 0,25 g de 5-vinilpiridin-2-ilamina (compuesto del ejemplo de producción 326) y 0,1 g de paladio -carbono al 10% en 5 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La disolución de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo), dando 0,24 g del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,26 (sa, 2H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 328
337
4-Bromo-2-fluoro-N-(5-vinilpiridin-2-il)benzamida
108 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 250 mg de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y 150 mg de 5-vinilpiridin-2-ilamina (compuesto del ejemplo de producción 326) por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 5,34 (dd, J = 11,1 Hz, 0,8 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 17,8 Hz, 0,8 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 17,8 Hz, 11,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 11,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8 Hz, 2,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,98 (a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 329
338
4-Bromo-N-(5-etilpiridin-2-il)-2-fluorobenzamida
102 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 250 mg de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y 153 mg de 5-etilpiridin-2-ilamina (compuesto del ejemplo de producción 327) por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,51 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 11,4 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,91 (a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 330
339
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol
A partir de 2,0 g del compuesto del ejemplo de producción 64 y 3,89 g de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211), 2,95 g de una mezcla 1:1 de pivalato de {6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}metilo y pivalato de {5-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}metilo se obtuvieron como un sólido incoloro por el mismo método que en el ejemplo de producción 34. Este producto se disolvió en 45 ml de una mezcla de disolventes de metanol y diclorometano (2:1), entonces se añadieron 260 mg de hidruro de sodio al mismo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,0 horas. Se añadió agua al mismo, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice NH (acetato de etilo). Por recristalización en acetato de etilo/hexano, se obtuvieron 2,63 g del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,96-7,00 (m, 1H), 7,14-7,24 (m, 9H), 7,35-7,46 (m, 10H), 7,49-7,58 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 331
340
2-fluoro-4-(2-nitrofenilamino)benzoato de etilo
Se agitaron 1,0 g de 4-bromo-2-fluorobenzoato de etilo, 0,56 g de 2-nitroanilina, 1,85 g de carbonato de cesio, 37 mg de tris (dibencilidenacetona)-dipaladio (0), 38 mg de 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (mezcla racémica) y 15 ml de tolueno a 100ºC durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua al mismo, entonces la mezcla de reacción se extrajo con éter, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después se evaporó el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano). Por recristalización en acetato de etilo/hexano, se obtuvieron 0,95 g del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,94-7,20 (m, 3H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,93-8,00 (m, 1H), 8,21-8,25 (m, 1H), 9,42 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 332
341
4-(2-amino-fenilamino)-2-fluoro-benzoato de etilo
200 mg de 2-fluoro-4-(2-nitrofenilamino)benzoato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 331), 180 mg de hierro en polvo, 350 mg de cloruro de amonio y 8 ml de una disolución mezcla de metanol y agua (5:3) se agitaron a 100ºC durante 1 hora. Se eliminaron por filtración los componentes insolubles con Celite, y se añadió agua al filtrado que se extrajo entonces con diclorometano. El extracto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice NH (acetato de etilo), dando 179 mg del compuesto del título como cristales marrón pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,89 (sa, 2H), 6,27 (dd, J = 14,4, 2,1 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,58 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,90-7,03 (m, 2H), 7,65 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 333
342
4-(2-Amino-5-bromo-fenilamino)-2-fluoro-benzoato de etilo
179 mg de 4-(2-amino-fenilamino)-2-fluoro-benzoato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 332) se disolvieron en 4 ml de N,N-dimetilformamida, y se añadieron 116 mg de N-bromosuccinimida al mismo con enfriamiento en hielo y se agitó durante 2 horas. Una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa de bicarbonato de sodio se añadieron al mismo y se agitó durante 1 hora, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano), dando 157 mg del compuesto del título como un aceite rojo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 (sa, 2H), 5,55 (sa, 1H), 6,35 (dd, J = 13,2, 2,6 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (sa, 1H), 7,81 (t, J = 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 334
343
4-(6-Bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoro-benzoato de etilo
917 mg de 4-(2-amino-5-bromo-fenilamino)-2-fluoro-benzoato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 333) y 7 ml de trietoximetano se agitaron a 140ºC durante 3 horas. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano). Por recristalización en acetato de etilo/hexano, 734 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales rosa pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,2, 2,0, 0,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,19 (t, J = 8,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 335
344
5-Bromo-2-fluorofenilamina
Se calentaron 3,0 g de 5-bromo-2-fluoronitrobenceno, 3,8 g de polvo de hierro y 7,3 g de cloruro de amonio a 80ºC durante 2 horas en una mezcla en disolución de 30 ml de metanol y 30 ml de agua. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, el metanol se evaporó, y la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna con una pequeña cantidad de gel de sílice. Se evaporó el disolvente dando 2,43 g del compuesto del título (aceite amarillo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,78 (sa, 2H), 6,75-6,80 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 336
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345 
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Benzhidrilidene-(5-bromo-2-fluorofenil)-amina
Mientras una disolución de 2,43 g de 5-bromo-2-fluorofenilamina (compuesto del ejemplo de producción 335), 2,6 g de benzofenona y 122 mg de ácido 4-toluenosulfónico en 50 ml de tolueno se deshidrató azeotrópicamente, la mezcla se calentó durante 6 horas a reflujo. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente, y el producto resultante bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 1,91 g del compuesto del título (aceite incoloro).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,77 (dd, J = 10,6, 8,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J = 8,8, 4,4, 2,4 Hz, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 3H), 7,38-7,54 (m, 3H), 7,71-7,82 (m, 2H).
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Ejemplo de producción 337
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346 
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Benzhidrilidene-(2-fluoro-5-metilsulfanilfenil)-amina
Se añadieron gota a gota 2,2 ml de n-butil-litio (disolución en hexano 2,66 M) a una disolución de 1,85 g de benzhidrilidene-(5-bromo-2-fluorofenil)-amina (compuesto del ejemplo de producción 336) en 10 ml de tetrahidrofurano a -70ºC, después se agitó la mezcla durante 15 minutos, se añadió gota a gota una disolución de 0,53 ml de sulfuro de metilo en 5 ml de tetrahidrofurano al mismo, y se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas. Una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio se añadió al mismo, y la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente y el producto resultante bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 1,24 g del compuesto del título (aceite incoloro).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,31 (s, 3H), 6,67-6,96 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 3H), 7,38-7,54 (m, 3H), 7,74-7,82 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 338
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347 
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2-Fluoro-5-metilsulfonilfenilamina
Una disolución de 1,06 g de benzhidrilidene-(2-fluoro-5-metilsulfanilfenil)-amina (compuesto del ejemplo de producción 337), 116 mg de perrutenio de tetra-n-propil amonio, 1,5 g de N-metilmorfolina-N-óxido y 2 g de tamices moleculares en polvo de 4 \ring{A} en 10 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas, entonces se añadieron al mismo 55 mg de perrutenato de tetra-n-propilamonio y 0,4 g de N-metilmorfolina-N-óxido, y se agitó la mezcla durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite, y se evaporó el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 1,8 g de producto en bruto. Mediante hidrólisis, este producto se disolvió entonces en una mezcla de disolventes de 20 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de ácido clorhídrico 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó añadiendo una disolución de bicarbonato de sodio saturado acuoso, entonces se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente y el producto resultante bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 432 mg del compuesto del título (aceite
incoloro).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
3,02 (s, 3H), 4,08 (sa, 2H), 7,12 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 339
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348 
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1-(2-Fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazina
10 ml de una disolución de 432 mg de 2-fluoro-5-metilsulfonilfenilamina (compuesto del ejemplo de producción 338) y 490 mg de clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina en 1,2-diclorobenceno se agitó a 200ºC durante 9 horas. La mezcla de reacción se neutralizó añadiendo una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y entonces se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente, y el producto resultante bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 230 mg del compuesto del título (sólido marrón oscuro).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
3,05 (s, 3H), 3,03-3,08 (m, 4H), 3,09-3,14 (m, 4H), 7,17 (dd, J = 12,0, 8,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,4, 4,4, 2,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 340
349
6-Bromo-4-[4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]quinazolina
Una mezcla de 115 mg de 6-bromo-4-quinazolina, 115 mg de 1-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazina (compuesto del ejemplo de producción 339), 123 mg de carbonato de potasio y 2 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras la adición de agua a la disolución de reacción, se precipitaron los cristales. Los cristales se lavaron de forma adicional con agua y se secaron dando 165 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,06 (s, 3H), 3,35-3,44 (m, 4H), 3,92-3,99 (m, 4H), 7,24 (dd, J = 12,0, 8,4 Hz, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H).
Ejemplo de producción 341
350
3-Fluoro-5-yodofenilamina
3,2 g del compuesto del título bruto (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 3,0 g de 3-fluoro-5-yodonitrobenceno por la misma reacción que en el ejemplo de producción 335.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,78 (sa, 2H), 6,28-6,35 (m, 1H), 6,75-6,84 (m, 2H).
Ejemplo de producción 342
351
Benzhidrilidene-(3-fluoro-5-yodofenil)-amina
0,75 g del compuesto del título (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 3,2 g de 3-fluoro-5-yodofenilamina (compuesto del ejemplo de producción 341) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 336.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,36-6,43 (m, 1H), 6,86-6,92 (m, 1H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,08-7,16 (m, 2H), 7,28-7,54 (m, 6H), 7,68-7,76 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 343
352
Benzhidrilidene-(3-fluoro-5-metilsulfanilfenil)-amina
215 mg del compuesto del título (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 0,75 g de benzhidrilidene-(3-fluoro-5-yodofenil)-amina (compuesto del ejemplo de producción 342) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 337.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,30 (s, 3H), 6,18-6,24 (m, 1H), 6,34-6,38 (m, 1H), 6,50-6,55 (m, 1H), 7,08-7,16 (m, 2H), 7,24-7,35 (m, 3H), 7,37-7,52 (m, 3H), 7,68-7,77 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 344
353
3-Fluoro-5-metilsulfonilfenilamina
81 mg del compuesto del título (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 215 g de benzhidrilidene-(3-fluoro-5-metilsulfanilfenil)-amina (compuesto del ejemplo de producción 343) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 338.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
3,03 (s, 3H), 4,11 (sa, 2H), 6,52-6,63 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H).
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Ejemplo de producción 345
354
1-(3-Fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazina
81 mg del compuesto del título (aceite amarillo) se obtuvieron a partir de 81 mg de 3-fluoro-5-metilsulfonilfenilamina (compuesto del ejemplo de producción 344) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 339.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
2,99-3,08 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 3,21-3,27 (m, 4H), 6,67 (ddd, J = 12,0, 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 7,6, 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 346
355
6-Bromo-4-[4-(3-fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]quinazolina
95 mg del compuesto del título (cristales amarillo pálido) se obtuvieron a partir de 60 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 58 mg de 1-(3-fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazina (compuesto del ejemplo de producción 345) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 340.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,07 (s, 3H), 3,50-3,58 (m, 4H), 3,80-4,00 (m, 4H), 6,80-6,87 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4, 1,6H, 1H), 8,03-8,09 (m, 1H), 8,78 (s, 1H).
Ejemplo de producción 347
356
Bromhidrato de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,4-diazepam
1 g de 1-bromo-4-(metilsulfonil)benceno obtenido por la oxidación de 1-bromo-4-(metilsulfanil)benceno con Oxone, y 2,13 g de homopiperazina, se hicieron reaccionar a 150ºC durante aproximadamente 5 horas. Se evaporó el exceso de homopiperazina en la disolución de reacción, y el residuo resultante se lavó con éter dando 350 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,99-2,07 (m, 2H), 2,98-3,02 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,22 (dd, J = 5,2, 4,8 Hz, 2H), 3,59 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 2H), 3,73-3,79 (m, 2H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
Ejemplo de producción 348
357
4-[4-(6-Bromo-4-quinazolinil)-1,4-diazepam-1-il]fenil-metilsulfona
203 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 150 mg de bromhidrato de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,4-diazepam (compuesto del ejemplo de producción 347) y 144 mg de 6-bromo-4-quinazolina por la misma reacción que en el ejemplo de producción 340.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,22-2,28 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 2H), 3,90 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 2H), 3,93 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 2H), 4,10-4,16 (m, 2H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,2,2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 349
358
3-[4-(6-Bromo-4-quinazolinil)-1,4-diazepam-1-il]fenil-metilsulfona
220 mg de tris (dibencilidenacetona)dipaladio, 584 mg de 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 1,46 g de carbonato de cesio y 13 ml de tolueno se añadieron a 750 mg de 1-bromo-3-metilsulfonilbenceno obtenidos por la oxidación de 1-bromo-3-metilsulfanilbenceno con Oxone, y 2,0 g de homopiperazina, y la mezcla se calentó a 100ºC durante aproximadamente 10 horas. La disolución de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 1-[3-(metilsulfonil)nil]-1,4-diazepam. A partir de 208 mg de este compuesto y 150 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina, se obtuvieron 176 mg del compuesto del título por el mismo método que en el ejemplo de producción 340.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,27 (dddd, J = 4,8, 4,8, 4,8, 4,8 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, 2H), 3,90 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, 2H), 4,15 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H).
Ejemplo de producción 350
359
2-[4-(6-Bromo-4-quinazolinil)-1,4-diazepam-1-ilfenil]-metilsulfona
191 mg del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo de producción 340 a partir de 150 mg de clorhidrato de 1-[2-(metilsulfonil)fenil]-1,4-diazepam y 109 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,32-2,37 (m, 2H), 3,23-3,27 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 2H), 4,14 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 2H), 4,21-4,22 (m, 2H), 7,36 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H).
Ejemplo de producción 351
360
6-Bromo-4-(4-fenilpiperazin-1-il)quinazolina
288 mg del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo de producción 340 a partir de 200 mg de 1-fenilpiperazina y 150 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,42 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 3,95 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 3,95 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 6,93-6,95 (m, 2H), 7,29-7,43 (m, 3H), 7,80 (d, J = 9,2, 1H), 7,83 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H).
Ejemplo de producción 352
361
6-Bromo-4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]quinazolina
491 mg del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo de producción 340 a partir de 958 mg de clorhidrato de 1-(3-clorofenil)piperazina y 1,0 g de 6-bromo-4-cloroquinazolina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,43 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 3,43 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 3,93 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 3,93 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 6,85 (ddd, J = 8,4, 2,4, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 8,4, 2,4, 2,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,4, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H).
Ejemplo de producción 353
362
4-(1,4'-Biperidinil)-1'-il-6-bromoquinazolina
424 mg del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo de producción 340 a partir de 414 mg de 1,4'-biperidinil y 300 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,50-1,43 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 2H), 2,01 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,57 (m, 6), 3,14 (dd, J = 12,4, 12,4 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).
Ejemplo de producción 354
363
4-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-piperazinacarboxilato de t-butilo
Se disolvieron 1,24 g de 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y 229 mg de tris (dibencilidenacetona)dipaladio en tolueno y se agitó a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se volvió a llevar hasta temperatura ambiente, y se añadieron a la misma 2,28 g de carbonato de cesio, 1,0 g de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo y 1,09 g de 1-piperazina carboxilato de t-butilo y se agitó a 80ºC durante 12 horas. La disolución de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,11-7,16 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 1H), 3,58-3,61 (m, 4H), 3,08-3,10 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
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Ejemplo de producción 355
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364 
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2-Fluoro-5-piperazin-1-il-benzonitrilo
Se añadió ácido trifluoroacético a 500 mg de 4-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-piperazinacarboxilato de t-butilo (compuesto del ejemplo de producción 354) y se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. Después la disolución de reacción se enfrió en hielo, se añadió agua amoniacal al mismo y se agitó, la fase acuosa se extrajo con diclorometano, y se combinó toda la fase orgánica, se secó y se concentró dando 340 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,04-3,15 (m, 8H), 7,03-7,06 (m, 1H), 7,08-7,16 (m, 2H).
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Ejemplo de producción 356
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365 
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5-[4-(6-Bromo-4-quinazolinil)piperazin-1-il]-2-fluorobenzonitrilo
200 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 340 mg de 2-fluoro-5-piperazin-1-il-benzonitrilo (compuesto del ejemplo de producción 355) y 403 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina por el mismo método que en el ejemplo de producción 340.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,35-3,40 (m, 4H), 3,85-3,88 (m, 4H), 7,10-7,22 (m, 3H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 357
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366 
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4-(1,3-Benzodioxol-5-il)-1-piperazinacarboxilato de t-butilo
300 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 1,0 g de 5-bromo-1,3-benzodioxol y 1,2 g de 1-piperazinacarboxilato de t-butilo por el mismo método que en el ejemplo de producción 354.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,50 (s, 9H), 2,99-3,01 (m, 4H), 3,56-3,59 (m, 4H), 5,92 (s, 2H), 6,38 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 358
367
1-(1,3-Benzodioxol-5-il)piperazina
204 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 300 mg de 4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-piperazinacarboxilato de t-butilo (compuesto del ejemplo de producción 357) y ácido trifluoroacético por el mismo método que en el ejemplo de producción 355.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,02 (da, 8H), 5,90 (s, 2H), 6,36 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 359
368
4-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)piperazin-1-il]|-6-bromoquinazolina
250 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 200 mg de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)piperazina (compuesto del ejemplo de producción 358) y 197 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina por el mismo método que en el ejemplo de producción 340.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,27 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, 2H), 3,27 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, 2H), 3,92 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, 2H), 3,92 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,43 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H).
Ejemplo de producción 360
369
4-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-1-piperazinacarboxilato de t-butilo
813 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 400 mg de 3-(clorometil)-2-metoxi-piridina y 568 mg de 1-piperazinacarboxilato de t-butilo por el mismo método que en el ejemplo de producción 340.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (s, 9H), 2,42-2,44 (m, 4H), 3,43-3,45 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,87 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de producción 361
370
1-[(2-Metoxi-3-piridil)metil]piperazina
572 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 813 mg de 4-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-1-piperazinacarboxilato de t-butilo (compuesto del ejemplo de producción 360) y ácido trifluoroacético por el mismo método que en el ejemplo de producción 355.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,40-2,50 (da, 4H), 2,89-2,91 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,86 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 362
371
3-{[4-(6-Bromo-4-quinazolil)piperazin-1-il]metil}-2-piridil-metil éter
373 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 200 mg de 1-[(2-metoxi-3-piridil)metil]piperazina (compuesto del ejemplo de producción 361) y 197 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina por el mismo método que en el ejemplo de producción 340.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 2,66-2,70 (m, 4H), 3,61 (da, 2H), 3,85-3,90 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,95-6,98 (m, 1H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H), 8,05-8,06 (m, 1H, 8,13 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
Ejemplo de producción 363
372
4-(6-Bromo-4-quinazolil)-1-piperazinacarboxilato de t-butilo
2,8 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 1,67 g de 1-piperazinacarboxilato de t-butilo y 2,0 g de 6-bromo-4-cloroquinazolina por el mismo método que en el ejemplo de producción 340.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,52 (s, 9H), 3,64-3,75 (m, 8H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de producción 364
\vskip1.000000\baselineskip
373 
\vskip1.000000\baselineskip
6-Bromo-4-piperazin-1-il-quinazolina
2,0 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 2,80 g de 4-(6-bromo-4-quinazolil)-1-piperazinacarboxilato de t-butilo (compuesto del ejemplo de producción 363) por el mismo método que en el ejemplo de producción 355.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,00-3,10 (m, 4H), 3,70-3,80 (m, 4H), 7,75 (dd, J = 10, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 10, 0,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 365
\vskip1.000000\baselineskip
374 
\vskip1.000000\baselineskip
3-[4-(6-Bromo-4-quinazolinil)piperidino]benzoato de metilo
2,89 g del compuesto del título se obtuvieron a partir de 1,41 g de 3-piperazin-1-il-benzoato de metilo y 1,56 g de 6-bromo-4-cloroquinazolina por el mismo método que en el ejemplo de producción 340.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,42-3,50 (m, 4H), 3,86-3,98 (m, 7H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (da, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 366
\vskip1.000000\baselineskip
375 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-Metilsulfonilfenil)piperazina
Una mezcla de 3,0 g de 1-bromo-4-metilsulfonil benceno, 3,3 g de piperazina y 470 mg de yoduro de tetrabutil-amonio se agitó a de 120ºC a 140ºC durante 5 horas. Se añadió agua a la mezcla, entonces se eliminaron por filtración los componentes insolubles, el filtrado se extrajo con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH, dando 2,8 g del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,00 (s, 3H), 3,02 (m, 4H), 3,31 (m, 4H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 367
376
1-(2-Metilsulfonilfenil)piperazina
Una mezcla de 2,0 g de 1-(2-metanosulfanilfenil)piperazina, 11,8 g de Oxone y 200 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después la mezcla se concentró, una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH, dando 2,5 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,00 (s, 8H), 3,38 (s, 3H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 368
377
1-(3-Metilsulfonilfenil)piperazina
120 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco a partir de 1,0 g de 1-bromo-3-metilsulfonil-benceno, 1,2 g de piperazina y 150 mg de yoduro de tetrabutil-amonio de la misma forma que en el ejemplo de producción 366.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,04 (s, 3H), 3,04 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,39-7,44 (m, 2H).
Ejemplo de producción 369
378
6-Bromo-4-[5-(morfolina-4-sulfonil)-tiofen-2-il]quinazolina
0,18 ml de ácido clorosulfónico y 0,19 ml de cloruro de tionilo se añadieron a 0,1 g de 6-bromo-4-(2-tienil)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 96) con enfriamiento en hielo en una corriente de nitrógeno, y la mezcla se calentó durante 13 horas a 60ºC, entonces se neutralizó añadiendo agua y una disolución de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano, se disolvió cloruro de 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-2-sulfonilo obtenido por el secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro en 3 ml de tetrahidrofurano, entonces se añadieron 0,3 ml de morfolina al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente, y los isómeros posicionales se separaron y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 57 mg del compuesto del título (cristales incoloros).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,15-3,25 (m, 4H), 3,79-3,87 (m, 4H), 7,67 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 370
379 
\vskip1.000000\baselineskip
Dimetilamida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-2-sulfónico
137 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido a partir de 250 mg de 6-bromo-4-(2-tienil)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 96) y 4,7 ml de dimetilamina por la misma reacción que en el ejemplo de producción 369.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,87 (s, 6H), 7,68 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 2,0, 0,6 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 371
380 
\vskip1.000000\baselineskip
6-Bromo-4-[5-(piperidin-1-sulfonil)-tiofen-2-il]quinazolina
152 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido a partir de 250 mg de 6-bromo-4-(2-tienil)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 96) y 0,93 ml de piperidina por la misma reacción que en el ejemplo de producción 369.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,46-1,54 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 4H), 3,13-3,20 (m, 4H), 7,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,8,0,7 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 372
381 
\vskip1.000000\baselineskip
6-Bromo-4-[5-(pirrolidina-1-sulfonil)-tiofen-2-il]quinazolina
127 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranja pálido a partir de 250 mg de 6-bromo-4-(2-tienil)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 96) y 0,79 ml de pirrolidina por la misma reacción que en el ejemplo de producción 369.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,80-1,90 (m, 4H), 3,37-3,44 (m, 4H), 7,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 373
382
6-Bromo-4-[5-(4-metilpioerazina-1-sulfonil)-tiofeno-2-il)quinazolina
149 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 250 mg de 6-bromo-4-(2-tienil)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 96) y 1,05 ml de 1-metil-piperazina por la misma reacción que en el ejemplo de producción 369.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,32 (s, 3H), 2,54-2,59 (m, 4H), 3,18-3,27 (m, 4H), 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 9,0, 1,7 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H).
Ejemplo de producción 374
383
(2-Dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-3-sulfónico
24 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo a partir de 131 mg de 6-bromo-4-(2-tienil)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 96) y 0,42 ml de N,N-dimetiletileno-diamina por la misma reacción que en el ejemplo de producción 369.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,13 (s, 6H), 2,38-2,43 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 2H), 7,98-8,08 (m, 3H), 8,23-8,27 (m, 1H), 8,55-8,58 (m, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo de producción 375
384
(2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-2-sulfónico
57 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 131 mg de 6-bromo-4-(2-tienil)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 96) y 0,42 ml de N,N-dimetiletileno diamina por la misma reacción que en el ejemplo de producción 369.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,16 (s, 6H), 2,42-2,47 (m, 2H), 3,16-3,20 (m, 2H), 7,72-7,81 (m, 2H), 7,95-8,07 (m, 2H), 8,57 (sa, 1H), 9,33 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 376
385
2-Dimetilaminoetil)-metil-amida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-2-sulfónico
131 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido a partir de 131 mg de 6-bromo-4-(2-tienil)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 96) y 0,50 ml de N,N,N'-trimetiletileno-diamina por la misma reacción que en el ejemplo de producción 369.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,29 (s, 6H), 2,54-2,59 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,22-3,27 (m, 2H), 7,68 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,99-8,07 (m, 2H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 377
386
Cloruro de 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-2-sulfonilo
14,4 ml de ácido clorosulfónico y 14,42 ml de cloruro de tionilo se añadieron a 7,78 g de 6-bromo-4-(2-tienil)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 96) con enfriamiento en hielo en una corriente de nitrógeno, y la mezcla se calentó a 60ºC durante 16 horas, entonces se vertió en agua helada, se neutralizó añadiendo una disolución de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se recristalizó en éter/hexano, dando 2,47 g del compuesto del título (cristales de color piel pálido).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,04-8,09 (m, 2H), 8,53-8,55 (m, 1H), 9,37 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 378
387
Metilfenilamida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-2-sulfónico y metilfenilamida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-3-sulfónico
142 mg de los compuestos del título se obtuvieron como una mezcla de isómeros posicionales amorfos naranja a partir de 131 mg de 6-bromo-4-(2-tienil)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 96) y 0,42 ml de N-metilanilina por la misma reacción que en el ejemplo de producción 369.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,30 (s, 1,05H), 3,36 (s, 1,95H), 7,22-7,42 (m, 6H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 0,35H), 7,77 (d, J = 4,4 Hz, 0,65H), 7,98-8,06 (m, 2H), 8,31 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 0,35H), 8,54 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 0,65H), 9,30 (s, 0,35H), 9,32 (s, 0,65H).
\newpage
Ejemplo de producción 379
388
Metilamida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-2-sulfónico
800 mg de cloruro de 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-2-sulfonilo (compuesto del ejemplo de producción 377) se disolvieron en 15 ml de tetrahidrofurano, y 1,78 ml de metilamina se añadió al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano), dando 752 mg del compuesto del título (cristales de color piel pálido).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,61 (s, 3H), 7,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,98 (sa, 1H), 8,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 2,1, 9,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
Ejemplo de producción 380
389
6-Bromo-4-(5-dietoximetiltiofen-2-il)quinazolina
Se obtuvieron 2,73 g del compuesto del título como un aceite amarillo a partir de 3,5 g de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 6,5 g de tributil[5-(dietoximetil)-2-tienil]estannano (compuesto del ejemplo de producción 47) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 96.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 3,60-3,80 (m, 4H), 5,83 (s, 1H), 7,25 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H).
Ejemplo de producción 381
390
5-(6-Bromoquinazolin-4-il)tiofeno-2-carboaldehído
2,6 g de 6-bromo-4-(5-dietoximetiltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 380) se disolvieron en 10 ml de diclorometano, entonces se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se neutralizó añadiendo agua y una disolución de bicarbonato de sodio, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 2,07 g del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,00-8,11 (m, 2H), 8,58 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 382
\vskip1.000000\baselineskip
391 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)tiofeno-2-carboxílico
Una disolución de 2,19 g de nitrato de plata en 40 ml de agua y una disolución de 1,96 g de 5-(6-bromoquinazolin-4-il)tiofeno-2-carboaldehído (compuesto del ejemplo de producción 381) en 20 ml de dimetil-sulfóxido se añadieron poco a poco sucesivamente a una disolución de 1,0 g de hidróxido de sodio en 40 ml de agua en baño de hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. La disolución de reacción se filtró a través de Celite y acidificó con ácido clorhídrico, y los cristales precipitados se filtraron. Este producto se recristalizó en diclorometano/metanol/éter, dando 1,7 g del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 383
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392 
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(2,4-Difluorofenil)amida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)tiofeno-2-carboxílico
300 mg del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)tiofeno-2-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 382) se disolvieron en 4 ml de tetrahidrofurano, entonces se añadieron 0,37 ml de trietilamina y 0,14 ml de clorocarbonato de isobutilo al mismo con enfriamiento en hielo, y se agitó la mezcla durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se añadió a una disolución de 1,15 g de 2,4-difluorofenilamina en 10 ml de tetrahidrofurano y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Además, la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 3 horas, entonces se añadió agua a la misma, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con éter dando 171 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,13-7,20 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 1H), 7,59-7,67 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,45 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 384
393
Tiazol-2-il-amida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)tiofeno-2-carboxílico
40 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos a partir de 300 mg de ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)tiofeno-2-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 382) y 0,9 g de 2-aminotiazol por la misma reacción que en el ejemplo de producción 383.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,27-7,33 (m, 1H), 7,59 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 8,30-8,38 (m, 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Ejemplo de producción 385
394
4-(6-cloroquinazolin-4-il)-2-fluorobenzoato de etilo
Se calentaron 0,74 g de 4,6-dicloroquinazolina, 4,3 g de 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)|-benzoato de etilo preparado según T. Ishiya et al., J. Org. Chem., 60, 7508 (1995), 1,2 g de fosfato de potasio, 210 mg de tetrakistrifenilfosfina-paladio y 30 ml de N,N-dimetilformamida a 90ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua al mismo, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) y además mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), dando 0,81 g del compuesto del título (cristales incoloros).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,55-7,63 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,14-8,20 (m, 1H), 9,40 (s, 1H).
Ejemplo de producción 386
395
Ácido 4-(6-cloroquinazolin-4-il)-2-fluorobenzoico
465 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 0,7 g de 4-(6-cloroquinazolin-4-il)-2-fluorobenzoato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 385) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 310.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,72 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 8,05-8,20 (m, 4H), 9,44 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 387
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396 
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4-(6-Cloroquinazolin-4-il) N-ciclopropil-2-fluorobenzamida
Se disolvieron 0,2 g de ácido 4-(6-cloroquinazolin-4-il)-2-fluorobenzoico (compuesto del ejemplo de producción 386), 41 mg de ciclopropilamina y 0,12 ml de trietilamina en 6 ml de diclorometano, entonces se añadieron 320 mg de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)-fosfonio al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) y entonces se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo/éter, dando 162 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,66-0,72 (m, 2H), 0,91-0,97 (m, 2H), 2,96-3,04 (m, 1H), 6,87-6,93 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0,1,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,8, 1,8H, 1H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 388
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397 
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5-(6-cloroquinazolin-4-il)-2-fluorobenzoato de etilo
1,84 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo de producción 385 a partir de 5,9 g de 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoato de etilo preparado según T. Ishiya et al., J. Org. Chem., 60, 7508 (1995) y 0,9 g de 4,6-dicloroquinazolina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 10,0, 8,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H), 8,02 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 389
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398 
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4-[Hidroxi-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)-metil]-piperidina-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvieron 1,2 g de 2-bromo-5-(metilsulfanil)tiofeno (compuesto del ejemplo de producción 45) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, y se añadieron gota a gota 3,72 ml de disolución de n-butil-litio 1,59 M en hexano al mismo a-70ºC. Después que se agitó la mezcla durante 1 hora, se añadieron gota a gota 6 ml de disolución de 1,2 g de 4-formil-piperidina-1-carboxilato de t-butilo en tetrahidrofurano anhidro al mismo y se agitó a -70ºC durante 2 horas. La temperatura de la disolución de reacción se incrementó gradualmente hasta 0ºC, se añadieron agua y una disolución de cloruro de amonio al mismo, y la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano), dando 1,41 g del compuesto del título como cristales rosa pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,10-1,30 (m, 2H), 1,35-1,42 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,69-1,80 (m, 1H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,55-2,73 (m, 2H), 4,00-4,23 (m, 2H), 4,54 (dd, J = 7,6, 3,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,4 Hz,
1H).
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Ejemplo de producción 390
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399 
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Clorhidrato de (5-metilsulfaniltiofen-2-il)piperidin-4-il-metanona
Se disolvieron 1,41 g de 4-[hidroxi-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)-metil]-piperidina-1-carboxilato de t-butilo (compuesto del ejemplo de producción 389) en 40 ml de acetona y 14 g de dióxido de manganeso se añadió al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, entonces se eliminó el disolvente dando 1,14 g de 4-(5-metilsulfaniltiofen-2-carbonil)piperidina-1-carboxilato de t-butilo, 5 ml de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo se añadió al mismo, y la mezcla se dejó en reposo durante 1 hora. Se eliminó el disolvente, y los cristales precipitados se lavaron con acetato de etilo/éter, dando 0,75 g del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,73-1,96 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,94-3,04 (m, 2H), 3,26-3,38 (m, 2H), 3,54-3,64 (m, 1H), 7,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 9,03 (sa, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 391
400
[1-(6-Bromoquinazolin-4-il)piperidin-4-il]-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)metanona
Se agitó una mezcla de 220 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina, 250 mg de clorhidrato de (5-metilsulfaniltiofen-2-il)piperidin-4-il-metanona (compuesto del ejemplo de producción 390), 0,31 ml de trietilamina y 4 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminaron por filtración los componentes insolubles, se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice SiO_{2} (hexano/acetato de etilo), dando 304 mg de cristales amarillo pálido como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,02-2,18 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 3,25-3,34 (m, 2H), 3,35-3,44 (m, 1H), 4,32-4,40 (m, 2H), 6,96 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H).
Ejemplo de producción 392
401
Ácido 5-(6-cloroquinazolin-4-il)-2-fluoro-benzoico
694 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 940 mg de 5-(6-cloroquinazolin-4-il)-2-fluorobenzoato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 388) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 310.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,60 (dd, J = 10,6, 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08-8,13 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H).
Ejemplo de producción 393
402
5-(6-Cloroquinazolin-4-il)-N-(2,4-difluorofenil)-2-fluoro-benzamida
72 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 100 mg de ácido 2-fluoro-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-quinazolin-4-il]benzoico (compuesto del ejemplo de producción 392) y 43 mg de 2,4-difluorofenilamina por el mismo método que en el ejemplo de producción 311.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,84-6,92 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,34-8,42 (m, 1H), 8,53 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 8,62-8,70 (m, 1H), 9,33 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 394
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403 
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3-[1-(6-Bromoquinazolin-4-il)piperidin-4-iloxi]-benzonitrilo
81 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 100 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 88 mg de 3-(piperidin-4-iloxi)benzonitrilo por la misma reacción que en el ejemplo de producción 391.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,00-2,09 (m, 2H), 2,15-2,24 (m, 2H), 3,72-3,78 (m, 2H), 3,97-4,05 (m, 2H), 4,65-4,71 (m, 1H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 395
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404 
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[1-(6-Bromoquinazolin-4-il)piperidin-4-il]-(4-fluorofenil)metanona
53 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 100 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 100 mg de clorhidrato de (4-fluorofenil)-piperidin-4-il-metanona por la misma reacción que en el ejemplo de producción 391.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,04-2,12 (m, 4H), 3,30-3,38 (m, 2H), 3,55-3,64 (m, 1H), 4,33-4,40 (m, 2H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 8,01-8,06 (m, 3H), 8,75 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 396
405
6-Bromo-4-[4-(4-metilsulfanilfenoxi)piperidin-1 il]quinazolina
863 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 600 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 640 mg de clorhidrato de 4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]piperidina por la misma reacción que en el ejemplo de producción 391.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,99-2,07 (m, 2H), 2,12-2,20 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,70-3,77 (m, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,59-4,65 (m, 1H), 6,89-6,93 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H).
Ejemplo de producción 397
406
6-Bromo-4-[4-(4-metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]quinazolina
670 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 863 mg de 6-bromo-4-[4-(4-metilsulfanilfenoxi)piperidin-1-il]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 396) y 2,47 g de Oxone por la misma reacción que en el ejemplo de producción 43.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,01-2,11 (m, 2H), 2,16-2,26 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,73-3,82 (m, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,75-4,82 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H).
Ejemplo de producción 398
407
2-Bromo-5-(etilsulfanil)tiofeno
4,05 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo pálido a partir de 2,8 g de 2-(etilsulfanil)tiofeno por el mismo método que en el ejemplo de producción 45.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,76 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 6,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 399
408
Tributil[5-(etilsulfanil)-2-tienil]estannano
8,45 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo pálido a partir de 4,04 g de 2-bromo-5-(etilsulfanil)tiofeno (compuesto del ejemplo de producción 398) por el mismo método que en el ejemplo de producción 46. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
Ejemplo de producción 400
409
6-Bromo-4-(5-etilsulfaniltiofen-2-il)quinazolina
538 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos a partir de 730 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 1,3 g de tributil[5-(etilsulfanil)-2-tienil]estannano (compuesto del ejemplo de producción 399) por el mismo método que en el ejemplo de producción 96.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 9,23 (s,, 1H).
Ejemplo de producción 401
410
6-Bromo-4-(5-metilsulfaniltiazol-2-il)quinazolina
64 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos a partir de 77 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 178 mg de 5-metilsulfanil-2-tributilestannil-tiazol (compuesto del ejemplo de producción 217) por el mismo método que en el ejemplo de producción 96.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,65 (s, 3H), 7,92 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,92 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 402
411
2-Bromo-5-(metilsulfanil)furano
831 mg de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro a partir de 2,69 g de 2-(metilsulfanil)furano por el mismo método que en el ejemplo de producción 45.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,40 (s, 3H), 6,28 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 3,2 Hz, 1H).
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Ejemplo de producción 403
412
Tributil[5-(metilsulfanil)-2-furil]estannano
1,42 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo pálido a partir de 830 mg de 2-bromo-5-(metilsulfanil)furano (compuesto del ejemplo de producción 402) por el mismo método que en el ejemplo de producción 46. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
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Ejemplo de producción 404
413
6-Bromo-4-(5-metilsulfanilfuran-2-il)quinazolina
92 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo a partir de 365 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 665 mg de tributil[5-(metilsulfanil)-2-furil]estannano (compuesto del ejemplo de producción 403) por el mismo método que en el ejemplo de producción 96.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,65 (s, 3H), 6,59 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 405
414
4-Bromo-3-nitro-1-tritil-1H-pirazol
1,42 ml de bromina se añadieron a temperatura ambiente a una mezcla de 3,13 g de 3-nitro-1H-pirazol (compuesto descrito en Janssen et al., J. Org. Chem., 36, 3081 (1971)) y 60 ml de ácido acético, y se agitó la mezcla durante 6 horas. Se añadió agua helada a la disolución de reacción que se neutralizó entonces con hidróxido de sodio acuoso 5 N y una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio. Añadiendo acetato de etilo y agua, la fase acuosa se separó. La fase acuosa se saturó con sal común y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera acuosa y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y el filtrado se evaporó. 5,41 g de producto bruto de 4-bromo-3-nitro-1H-pirazol se obtuvieron como cristales marrón pálido. A partir de este compuesto, se obtuvieron 11,05 g del compuesto del título como cristales marrón pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 15.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,10 (m, 6H), 7,27-7,40 (m, 9H), 7,46 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 406
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415 
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3-Nitro-4-tributilestannil-1-tritil-1H-pirazol
Se añadieron 12 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio a temperatura ambiente a una mezcla de 434 mg de 4-bromo-3-nitro-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 405), 1,26 ml de 1,1,1,2,2,2-hexabutildiestannano y 10 ml de tolueno en una corriente de nitrógeno, y la mezcla se calentó durante 4 horas a reflujo. Se eliminaron por filtración los componentes insolubles, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 130 mg del compuesto del título como un producto blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,03 (m, 6H), 1,24 (sex, J = 7,2 Hz, 6H), 1,43 (m, 6H), 7,14 (m, 7H), 7,33 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 407
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416 
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2-(3-Cloropropilsulfanil)tiofeno
Se añadieron 2,7 ml de 1-bromo-3-cloropropano a una mezcla de 2 ml de tiofeno-2-tiol, 5,86 g de carbonato de potasio y 40 ml de N,N-dimetilformamida con enfriamiento en hielo y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica, se lavó con agua más salmuera (x2) y después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano) dando 4,19 g del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,04 (m, 2H), 2,93 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 5,6, 3,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 5,6, 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 408
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417 
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2-Bromo-5-(3-cloropropilsulfanil)tiofeno
1,91 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo pálido a partir de 1,54 g de 2-(3-cloropropilsulfanil)tiofeno (compuesto del ejemplo de producción 407) por el mismo método que en el ejemplo de producción 45.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,04 (m, 2H), 2,90 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,93 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 409
418
Tributil[5-(3-cloropropilsulfanil)-2-tienil]estannano
1,37 g de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo pálido a partir de 815 mg de 2-bromo-5-(3-cloropropilsulfanil)tiofeno (compuesto del ejemplo de producción 408) por el mismo método que en el ejemplo de producción 46. Este producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
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Ejemplo de producción 410
419
6-Bromo-4-[5-(3-cloropropilsulfanil)tiofen-2-il]quinazolina
217 mg del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo a partir de 487 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 964 mg de tributil[5-(3-cloropropilsulfanil)-2-tienil]estannano (compuesto del ejemplo de producción 409) por el mismo método que en el ejemplo de producción 96.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,18 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,8, 0,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 2,0, 0,4 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 411
420
6-Bromo-4-[5-(3-cloropropano-1-sulfonil)tiofen-2-il]quinazolina
200 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo pálido a partir de 215 mg de 6-bromo-4-[5-(3-cloropropilsulfanil)-tiofen-2-il]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 410) por el mismo método que en el ejemplo de producción 59.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,36 (m, 2H), 3,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,55 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 412
421
6-Bromo-4-(5-ciclopropanosulfonil)tiofen-2-il]quinazolina
Una mezcla de 198 mg de 6-bromo-4-[5-(3-cloropropano-1-sulfonil)tiofen-2-il]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 411), 93 mg de yoduro de tetrabutil-amonio, 925 mg de hidróxido de sodio, 5 ml de benceno, 5 ml de acetona y 10 ml de agua se calentaron durante la noche a reflujo. La disolución de reacción se vertió en una mezcla de agua helada y acetato de etilo, se separó la fase orgánica y entonces se lavó con una disolución saturada acuosa de tiosulfato de sodio, bicarbonato de sodio saturado y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 148 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,18 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 7,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,57 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
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Ejemplo de producción 413
422
6-Bromoquinazolin-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de 36,83 g de 5-bromoisatina y 55 ml de hidróxido de potasio al 20% se agitó a 40ºC durante 10 minutos. La disolución de reacción se evaporó a 40ºC o menos, y se añadió etanol a los residuos que se concentraron entonces. Se añadió etanol a los residuos, y los cristales se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida con una bomba de vacío. 39,25 g de producto bruto de 5-bromoisatato de potasio se obtuvieron como cristales marrón amarillento. A una mezcla de 27,97 g de esta sal potásica y 18,2 g de formato de sodio en baño de agua helada en una corriente de nitrógeno se le añadieron 150 ml de anhidrido acético fórmico (preparado a partir de anhidrido acético y ácido fórmico). Mientras esta reacción de disolución se llevó de nuevo de forma gradual a temperatura ambiente, se agitó la disolución durante 2 días. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida con una bomba de vacío. 22,01 g de producto bruto de 5-bromo-N-formilisatina se obtuvieron como cristales amarillos. Una mezcla de 3,05 g de este compuesto y 13 ml de hidróxido de sodio 1 N se agitó a 30ºC durante 10 minutos. Se añadieron 26 ml de agua al mismo, y mientras la disolución de reacción se agitó bajo enfriamiento con agua helada, se añadieron 8 ml de ácido clorhídrico 2 N al mismo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Una mezcla de los cristales y 20 ml de amoniaco (disolución en etanol 2 M) se agitó en un tubo sellado a 100ºC durante 2,5 horas. La disolución de reacción se evaporó, entonces se añadió dietil éter al residuo, y los cristales se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida con una bomba de vacío. 2,18 g de producto bruto de 6-bromoquinazolina-4-carboxilato de amonio se obtuvieron como cristales marrones. Una mezcla de esta sal, 0,67 ml de ácido sulfúrico concentrado y 50 ml de metanol se calentó durante 4 horas a reflujo. La disolución de reacción se basificó con bicarbonato de sodio saturado, y añadiendo acetato de etilo y agua, se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 983 mg del compuesto del título como cristales marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,15 (s, 3H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 414
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423 
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Hidrazida del acido 6-bromoquinazolina-4-carboxílico
Una mezcla de 961 mg de 6-bromoquinazolina-4-carboxilato de metilo (compuesto del ejemplo de producción 413), 0,9 ml de monohidrato de hidrazina y 70 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Se evaporó el filtrado dando cristales adicionales. El compuesto del título, 838 mg en total, se obtuvo como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,20 (sa, 2H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 9,19 (sa, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,65 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 415
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424 
\vskip1.000000\baselineskip
6-Bromo-4-(5-ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)quinazolina
Se añadieron 0,4 ml de cloruro de ciclopropanocarbonilo a una mezcla de 796 mg de hidrazida del acido 6-bromoquinazolina-4-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 414), 380 mg de bicarbonato de sodio, 15 ml de tetrahidrofurano y 15 ml de agua, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. 130 mg de bicarbonato de sodio y 0,13 ml de cloruro de ciclopropanocarbonilo se añadieron adicionalmente al mismo, y la mezcla se agitó durante la noche. Una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, sal común y tetrahidrofurano se añadieron a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. Se añadió diisopropil éter a los residuos resultantes, y los cristales se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida con una bomba de vacío. 996 mg de producto bruto de N'-(6-bromoquinazolina-4-carbonil) hidrazida del acido ciclopropanocarboxílico se obtuvieron como cristales marrón pálido. Una mezcla de 450 mg de este derivado de la hidrazida del ácido carboxílico, 0,24 ml de piridina y 20 ml de diclorometano anhidro se enfrió hasta -10ºC o menos en hielo/etanol/hielo seco en una corriente de nitrógeno, y se añadieron poco a poco 0,48 ml de anhidrido trifluorometanosulfónico a la disolución de reacción. La disolución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, entonces se agitó a aproximadamente 0ºC en baño de agua helada durante 40 minutos y entonces a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron una disolución de bicarbonato de sodio saturado acuoso, acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica, se lavó con una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y salmuera, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 282 mg del compuesto del título como un sólido marrón amarillento.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,28-1,42 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,68 (dd, J = 2,4, 0,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 416
425
6-Bromo-4-(5-ciclopropil[1,3,4]tiadiazol-2-il)quinazolina
108 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blanquecinos por el mismo método que en el ejemplo de producción 277 a partir de 182 mg de N'-(6-bromoquinazolina-4-carbonil)hidrazida del acido ciclopropanocarboxílico obtenida en el proceso de síntesis del ejemplo de producción 415.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,33 (m, 4H), 2,53 (m, 1H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,90 (dd, J = 2,4, 0,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 417
426
6-Bromo-4-(5-metilsulfanil[1,3,4]oxadiazol-2-il)quinazolina
1,32 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón rojizo pálido a partir de 1,34 g de hidrazida del acido 6-bromoquinazolina-4-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 414) por el mismo método que en el ejemplo de producción 279.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,88 (s, 3H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,66 (dd, J = 2,0, 0,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 418
427
6-Bromo-4-(5-metoxi[1,3,4]oxadiazol-2-il)quinazolina
71 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido marrón pálido a partir de 6-bromo-4-(5-metilsulfanil[1,3,4]oxadiazol-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 417) por el mismo método que en el ejemplo de producción 280.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,37 (s, 3H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,61 (dd, J = 2,0, 0,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 419
\vskip1.000000\baselineskip
428 
\vskip1.000000\baselineskip
6-Bromo-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
393 mg de producto bruto de 6-bromo-4-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 96 a partir de 365 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 1,14 g de 4-tributilestannil-1-tritil-1H-pirazol. Una mezcla de 391 mg de este compuesto, 7,2 ml de ácido clorhídrico 5 N, 10 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución de reacción se enfrió y basificó con hidróxido de sodio acuoso 5 N, entonces se añadió acetato de etilo y agua al mismo, y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se saturó con sal común y entonces se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, el filtrado se evaporó, el residuo resultante se trituró con acetato de etilo y diisopropil éter, y los cristales se recogieron por filtración. Los cristales se secaron a vacío dando 135 mg de producto bruto de 6-bromo-4-(1H-pirazol-4-il)quinazolina como cristales amarillo pálido,30 mg de hidruro de sodio se suspendieron en 5 ml de N,N-dimetilformamida, y mientras la suspensión se agitó en baño de agua helada en una corriente de nitrógeno, 5 ml de 130 mg de este compuesto en N,N-dimetilformamida se añadió al mismo y se agitó durante 15 minutos, y 44 \mul de yoduro de metilo se añadieron al mismo y se agitó durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se saturó con sal común y entonces se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua (x2) y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 98 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,07 (s, 3H), 7,94 (dd, J = 9,2, 0,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 420
\vskip1.000000\baselineskip
429 
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6-Bromo-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazolina
143 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón amarillento a partir de 584 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 1,13 g de 4-tributilestannil-1-metil-1H-imidazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 96.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,84 (s, 3H), 7,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 421
430
6-Bromo-4-(3-metilpirazol-1-il)quinazolina
60 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco a partir de 73 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 30 mg de 3-metil-1H-imidazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 96.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,48 (s, 3H), 6,38 (dd, J = 2,8, 0,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 2,8, 0,4 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,86 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 422
431
6-Bromo-4-(4-metilpirazol-1-il)quinazolina
63 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco a partir de 100 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 41 mg de 4-metil-1H-imidazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 96.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,21 (s, 3H), 7,77 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 423
432
6-Bromo-4-(4-metilimidazol-1-il)quinazolina
75 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo pálido a partir de 243 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 148 mg de 4-metil-1H-imidazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 96.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,38 (s, 3H), 7,39 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de producción 424
433
6-Bromo-4-(4-fenilpiperidin-1-il)quinazolina
114 mg del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro a partir de 98 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 78 mg de 4-fenil-piperidina por el mismo método que en el ejemplo de producción 96.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,92-2,08 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H).
Ejemplo de producción 425
434
6-Bromo-4-[4-(2-metoxifenil)piperidin-1-il]quinazolina
90 mg de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido a partir de 50 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 47 mg de 4-(2-metoxifenil)piperidina por el mismo método que en el ejemplo de producción 96.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,88-1,98 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 5,89 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 7,6, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 2,0, 0,4 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H).
Ejemplo de producción 426
435
6-Bromo-4-[4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il]quinazolina
182 mg de producto bruto del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo pálido a partir de 100 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 94 mg de 4-(4-metoxifenil)piperidina por el mismo método que en el ejemplo de producción 96.
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\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,88-2,08 (m, 4H), 2,84 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,46 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 427
436 
\vskip1.000000\baselineskip
Di-trifluoroacetato de 3-piperazin-1-il-benzonitrilo
Una mezcla de 2,0 g de 3-bromo-benzonitrilo, 2,5 g de 1-Boc-piperazina, 1,5 g de t-butóxido de sodio, 50 mg de (+) -BINAP, 30 mg de trisdibenciliden-acetona dipaladio y 50 ml de tolueno se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió al mismo acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó el disolvente, y el residuo se agitó en 20 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 20 minutos. El ácido trifluoroacético se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 110 mg del compuesto del título como un sólido marrón oscuro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,38 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,0, 1H), 7,41 (t, J = 8,0, 1H).
Los compuestos de los ejemplos de producción 428 a 433 se sintetizaron a partir del derivado de bromobenceno y 1-Boc-piperazina por un procedimiento similar a la del ejemplo de producción 427.
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Ejemplo de producción 428
437 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 1-(3-piperazin-1-il-fenil)etanona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,56 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 7,22-7,48 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 429
438 
\vskip1.000000\baselineskip
N,N-Dimetil-4-piperazin-1-il-benceno-sulfonamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,51 (s, 6H), 2,81 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 7,04 (d, J = 8,4, 2H), 7,49 (d, J = 8,4, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 430
439
N,N-Dimetil-3-piperazin-1-il-benceno-sulfonamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,58 (s, 6H), 3,04 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,4, 1H), 7,47 (t, J = 8,4, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 431
440
1-[3-(2-Metilpropano-2-sulfonil)fenil]piperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,38 (s, 9H), 3,01 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 7,12-7,42 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 432
441
2-(3-Piperazin-1-il-bencenosulfonil)etanol
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,02 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 433
442
Di-trifluoroacetato de 1-(3-metoximetilfenil)piperazina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,20 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86-6,92 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 434
443
Di-trifluoroacetato de 1-(3-ciclopropilfenil)piperazina
Se sintetizaron 34 g de 3-ciclopropil bromobenceno a partir de 50 g de 3-bromoacetofenona por un método descrito en J. Org. Chem., 41, 2263 (1976), y 2 g de este producto se usaron para preparar 520 mg del compuesto del título como un sólido blanco por el método descrito en el ejemplo de producción 427.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 0,63 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 3,20 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 6,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 435
444
Di-trifluoroacetato de 1-(3-ciclopropilsulfonilfenil)piperazina
2,1 g de 3-(ciclopropilsulfonil)bromobenceno se sintetizaron a partir de 10 g de 3-bromobencenotiol por un método descrito en J. Org. Chem., 50, 1327 (1985), y este material de partida se usó para preparar 480 mg del compuesto del título como un aceite marrón oscuro por el método descrito en el ejemplo de producción 427.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,55-0,65 (m, 4H), 2,24 (m, 1H), 3,01 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 7,08 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H).
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Ejemplo de producción 436
445
3-Amino-N-ciclopropil-benceno-sulfonamida
Una mezcla de 2,0 g de cloruro de 3-nitrobenceno-sulfonilo, 1,8 g de ciclopropilamina y 50 ml de tetrahidrofurano se agitó durante 30 minutos en baño de hielo. Se añadió agua a la mezcla que se extrajo entonces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente, entonces el residuo se disolvió en 100 ml de una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol, se añadieron 50 mg de paladio-carbono al 10% al mismo, y la mezcla se hidrogenó a presión común durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se evaporó el disolvente, mediante lo cual 1,5 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,55-0,68 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 4,93 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,18 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 437
446
1-3-(Ciclopropilamino)sulfonil-fenil-piperazina
Una mezcla de 2,1 g de 3-(ciclopropilamino)-sulfonil-anilina, 2,0 g de clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina y 100 ml 1,2-diclorobenceno se agitó a de 190ºC a 200ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla que se extrajo entonces con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con salmuera y entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH dando 60 mg del compuesto del título como un aceite marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,00 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 3,02 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H).
El compuesto del ejemplo de producción 438 se sintetizó a partir de un derivado de anilina de la misma manera que en el ejemplo de producción 437.
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Ejemplo de producción 438
447
1-(3-Nitro)fenilpiperazina
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,03 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 439
448
1-(3-Metilsulfonilmetilfenil)piperazina
Se sintetizaron 4,8 g de 1-metilsulfanilmetil-3-nitrobenceno a partir de 5,0 g de 3-bromometilnitrobenceno y tiometóxido de sodio por un método conocido en la técnica, y este compuesto se oxidó por el método descrito en el ejemplo de producción 367, dando 4,2 g de 1-metilsulfonilmetil-3-nitrobenceno. Este compuesto se redujo catalíticamente por el método descrito en el ejemplo de producción 436, y el mismo procedimiento que en el ejemplo de producción 437 se llevó a cabo dando 2,8 g del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,74 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 4,20 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92-6,96 (mt, 2H), 7,8 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 440
449
1-(3-Metoxibencil)piperazina
Una mezcla de 2,0 g de cloruro de 3-metoxi-bencilo, 2,9 g de 1-Boc-piperazina, 5 ml de trietilamina, y 20 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se concentró, y el residuo se añadió a 20 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El ácido trifluoroacético se evaporó, y el residuo se suspendió en metanol y se neutralizó con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. El disolvente se evaporó, y el residuo se suspendió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice NH dando 2,4 g del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,68 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,80-6,90s (m, 3H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
Los compuestos de los ejemplos de producción 441 a 443 se sintetizaron a partir de un derivado halógeno y 1-t-butoxicarbonilpiperazina por el mismo procedimiento que en el ejemplo de producción 440.
Ejemplo de producción 441
450
(3-metoxifenil)piperazin-1-il-metanona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,52-2,71 (m, 4H), 3,15-3,52 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,83-6,90 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 442
451
1-(Tolueno-4-sulfonil)piperazina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,42 (s, 3H), 2,88-2,98 (m, 8H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 443
452
1-[4-(Piperazin-1-sulfonil)fenil]etanona
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,66 (s, 3H), 2,90-3,04 (m, 8H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 444
453
2-Fluoro-4-metilsulfanilfenol
Se disolvieron 5 g de 4-bromo-2-fluoro-1-metoximetoxibenceno en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro, y 13,4 ml de n-butil-litio (disolución en hexano 1,59 M) se añadieron gota a gota al mismo a -70ºC. Después se agitó la mezcla durante 1 hora, se añadieron gota a gota 2,1 ml de disulfuro de metilo al mismo y se agitó a -70ºC durante 1 hora, y después la temperatura de la disolución de reacción se llevó hasta 0ºC, la disolución se agitó durante 1 hora. Una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio se añadió al mismo, se agitó la mezcla durante 30 minutos, y se añadió agua a la mezcla que entonces se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 3,67 g de 2-fluoro-1-metoximetoxi-4-metilsulfanil-benceno. Se añadieron 4 ml de disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo a este producto de reacción y se dejó durante 1 hora. Se añadió agua al producto que se extrajo entonces con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 1,01 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,45 (s, 3H), 5,14 (sa, 1H), 6,98 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (ddd, J = 8,4, 2,1, 0,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,2, 2,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 445
454
4-Fluoro-2-metilsulfanilfenol
1,10 g del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo pálido a partir de 5,26 g de 2-bromo-4-fluoro-1-metoximetoxibenceno por la misma reacción que en el ejemplo de producción 444.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,36 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,89-6,97 (m, 2H), 6,99 (ddd, J = 8,0, 2,8, 0,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 446
455
Clorhidrato de 4-(2-fluoro-4-metilsulfanilfenoxi)piperidina
Una disolución de 1,01 g de 2-fluoro-4-metilsulfanil-fenol (compuesto del ejemplo de producción D088), 1,28 g de 4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de t-butilo, 2,5 g de trifenilfosfina y 4,2 g de azodicarboxilato de dietilo (disolución en tolueno al 40%) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se calentó durante 8 horas a reflujo en una corriente de nitrógeno. Se añadió agua al mismo, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 1,41 g de 4-(2-fluoro-4-metilsulfanilfenoxi)piperidina-1-carboxilato de t-butilo. Se añadieron 5 ml de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo a este producto y se dejó durante 1 hora. Se eliminó el disolvente, y los cristales precipitados se lavaron con acetato de etilo-éter dando 780 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,81-1,91 (m, 2H), 2,05-2,13 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,01-3,08 (m, 2H), 3,17-3,23 (m, 2H), 4,56-4,62 (m, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,8, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 9,02 (sa, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 447
\vskip1.000000\baselineskip
456 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-(4-fluoro-2-metilsulfanilfenoxi)piperidina
726 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 1,1 g de 4-fluoro-2-metilsulfanilfenol (compuesto del ejemplo de producción 445) por el mismo método que en el ejemplo de producción 446.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,85-1,91 (m, 2H), 2,03-2,10 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,06-3,10 (m, 2H), 3,12-3,23 (m, 2H), 4,66-4,72 (m, 1H), 6,92 (td, J = 8,4,2,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,4, 4,8 Hz, 1H), 9,02 (sa, 1H), 9,13 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 448
\vskip1.000000\baselineskip
457 
\vskip1.000000\baselineskip
6-Bromo-4-[4-(2-fluoro-4-metilsulfanilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina
302 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido a partir de 300 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 330 mg de clorhidrato de 4-(2-fluoro-4-metilsulfanilfenoxi)piperidina (compuesto del ejemplo de producción 446) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 82.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,11-2,27 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 3,10-3,18 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 4,50-4,59 (m, 1H), 6,86-6,92 (m, 2H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,72 (dt, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,71-8,73 (m, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de producción 449
458
6-Bromo-4-[4-(4-fluoro-2-metilsulfanilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina
318 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 300 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 330 mg de clorhidrato de 4-(2-fluoro-4-metilsulfanilfenoxi)piperidina (compuesto del ejemplo de producción 447) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 82.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,11-2,27 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 3,14-3,21 (m, 2H), 3,46-3,54 (m, 2H), 4,59-4,63 (m, 1H), 6,75-6,87 (m, 3H), 6,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 450
459
[1-(6-Bromo-quinolin-4-il)-piperidin-4-il]-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)metanona
206 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo naranja pálido a partir de 230 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 250 mg de clorhidrato de (5-metilsulfaniltiofen-2-il)piperidin-4-il-metano (compuesto del ejemplo de producción 390) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 82.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,05-2,11 (m, 2H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,97 (td, J = 12,2, 2,4 Hz, 2H), 3,25-3,33 (m, 1H), 3,62-3,68 (m, 2H), 6,88 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 451
460
4-[Hidroxi-(3-metilsulfanilfenil)-metil]-piperidina-1-carboxilato de t-butilo
740 mg del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro a partir de 950 mg de 1-bromo-3-metilsulfanilbenceno y 1,0 g de 4-formil-piperidina-1-carboxilato de t-butilo por el mismo método que en el ejemplo de producción 223.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,21-1,30 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,77 (m, 2H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,50-2,77 (m, 2H), 3,99-4,22 (m, 2H), 4,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 1H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de producción 452
461
Clorhidrato de (3-metilsulfanilfenil)-piperidin-4-il-metanona
66 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 689 mg de 4-[4-hidroxi-(3-metilsulfanilfenil)-metil]-piperidina-1-carboxilato de t-butilo (compuesto del ejemplo de producción 451) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 390.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,66-1,79 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,99-3,07 (m, 2H), 3,29-3,37 (m, 2H), 3,72-3,81 (m, 1H), 7,48-7,57 (m, 2H), 7,75-7,80 (m, 2H).
Ejemplo de producción 453
462
[1-(6-Bromoquinolin-4-il)piperidin-4-il]-(3-metilsulfanilfenil)-metanona
66 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 62 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 66 mg de clorhidrato de (3-metilsulfanilfenil)-piperidin-4-il-metanona (compuesto del ejemplo de producción 452) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 82.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,04-2,23 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,97-3,04 (m, 2H), 3,46-3,54 (m, 1H), 3,62-3,68 (m, 2H), 6,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,86 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 454
463
4-(4-Trifluorometilsulfanil-fenoxi)piperidina-1-carboxilato de t-butilo
Una disolución de 2 g de 4-trifluorometilsulfanil-fenol, 2,07 g de 4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de t-butilo, 3,2 g de trifenilfosfina y 5,4 g de azodicarboxilato de dietilo (disolución en tolueno al 40%) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) se calentó durante 24 horas a reflujo en una corriente de nitrógeno. Se añadió agua al mismo, y la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 3,07 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (s, 9H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 2H), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,54-3,73 (m, 2H), 4,48-4,52 (m, 1H), 6,89-6,94 (m, 2H), 7,53-7,58 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de producción 455
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464 
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Clorhidrato de 4-(4-trifluorometilsulfonilfenoxi)piperidina
Se añadieron 2,55 g de peryodato de sodio y 0,4 mg de clorhidrato de rutenio (III) a 60 ml de una mezcla en disolución de (tetracloruro de carbono/acetonitrilo/agua = 1:1:2) de 1,5 g de 4-(4-trifluorometilsulfanil-fenoxi)piperidina-1-carboxilato de t-butilo (compuesto del ejemplo de producción 454) con agitación en baño de hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua y una disolución de bicarbonato de sodio al mismo, y la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 1,3 g de 4-(4-trifluorometilsulfonilfenoxi)piperidina-1-carboxilato de t-butilo. Se añadieron 2 ml de disolución de cloruro de hidrógeno 4 N al mismo en acetato de etilo y se dejó durante 1 hora. Se eliminó el disolvente, y los cristales precipitados se lavaron con acetato de etilo/éter dando 965 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,87-1,96 (m, 2H), 2,14-2,20 (m, 2H), 3,06-3,12 (m, 2H), 3,21-3,27 (m, 2H), 4,91-4,97 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 2H), 8,03-8,07 (m, 2H), 9,11 (sa, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción 456
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465 
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6-Bromo-4-[4-(4-trifluorometilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina
297 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro a partir de 290 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina y 400 mg de clorhidrato de 4-(4-trifluorometilsulfonilfenoxi)piperidina (compuesto del ejemplo de producción 455) por la misma reacción que en el ejemplo de producción 82.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,14-2,23 (m, 2H), 2,29-2,37 (m, 2H), 3,17-3,24 (m, 2H), 3,43-3,51 (m, 2H), 4,77-4,81 (m, 1H), 6,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97-8,01 (m, 2H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 457
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466 
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(4-Fluorofenil)amida del ácido 1-(6-bromoquinolin-4-il)piperidina-4-carboxílico
Se añadieron 0,34 ml de trietilamina y 0,13 ml de cloroformato de isobutilo a una disolución de 50 mg de ácido 1-(6-bromo-4-quinolil)-4-piperidinacarboxílico en tetrahidrofurano (5 ml) con agitación en baño de hielo, y se agitó la mezcla durante 0,5 horas en una corriente de nitrógeno. A esta disolución se añadieron una disolución de 1,5 ml de 4-fluoroanilina en tetrahidrofurano (8 ml), y se agitó la mezcla a 60ºC durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción que se extrajo entonces con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 73 mg del compuesto del título como cristales púrpura pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,94-2,05 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,84-2,95 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 2H), 7,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 10,06 (sa, 1H).
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Ejemplo de producción 458
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467 
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(4-Fluorofenil)metilamida del ácido 1-(6-bromoquinolin-4-il)piperidina-4-carboxílico
Se añadieron 10 mg de hidruro de sodio a una disolución de 100 mg de (4-fluorofenil)amida del ácido 1-(6-bromoquinolin-4-il)piperidina-4-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 457) en 3 ml de N,N-dimetilformamida, entonces la mezcla se agitó durante 15 minutos, 15 \mul de yodometano se añadió al mismo en baño de hielo, y se agitó la mezcla durante 3,5 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción que se extrajo entonces con acetato de etilo, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo) dando 92 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,74-1,83 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 2H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,47-3,56 (m, 2H), 6,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,12-7,24 (m, 4H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de producción 459
468
Tiazol-2-il-amida del ácido 1-(6-bromoquinolin-4-il)piperidina-4-carboxílico
208 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales de color piel pálido a partir de 400 mg de ácido 1-(6-bromo-4-quinolil)-4-piperidinacarboxílico y 2,1 g de 2-amino-tiazol por el mismo método que en el ejemplo de producción 457.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,94-2,08 (m, 4H), 2,74-2,84 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 7,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 12,23 (sa, 1H).
Ejemplo de producción 460
469
3-{[4-(6-Bromo-4-quinolil)piperazin-1-il]metil}-2-piridil metil éter
15 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 200 mg de 1-[(2-metoxi-3-piridil)metil]piperazina (ejemplo de producción 361) y 234 mg de 6-bromo-4-cloroquinolina por el mismo método que en el ejemplo de producción 82.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 2,76-2,86 (m, 4H), 3,22-3,30 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 6,86 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,09 (da, 2H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 461
470
5-Bromo-2-(4-fluorobencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona
Se calentó una mezcla de 458 mg de 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo, 427 mg de N-bromosuccinimida, 25 mg de \alpha,\alpha'-azobisisobutironitrilo y 10 ml de tetracloruro de carbono durante 30 minutos a reflujo. Se añadieron 50 mg de N-bromosuccinimida al mismo, y la mezcla se calentó de forma adicional durante 30 minutos a reflujo. La disolución de reacción se enfrió, se eliminaron por filtración los componentes insolubles, y se evaporó el filtrado. 773 mg de producto bruto de 4-bromo-2-bromometilbenzoato de metilo se obtuvieron como un aceite amarillo pálido. Una mezcla de este compuesto, 546 mg de 4-fluorobencilamina, 0,34 ml de trietilamina y 10 ml de metanol se calentó durante 2 días a reflujo. La disolución de reacción se enfrió, y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron
a presión reducida con una bomba de vacío, dando 219 mg del compuesto del título como cristales marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,24 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 1,6, 0,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 462
471
5-Bromo-2-(4-metilpiridin-2-il)-2,3-dihidroisoindol-1-ona
155 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 461 a partir de 1,84 g del producto bruto de 4-bromo-2-bromometilbenzoato de metilo obtenido en el proceso de síntesis del ejemplo de producción 461 y 811 mg de 2-amino-4-picolina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,43 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 463
472
5-Bromo-2-(5-cloropiridin-2-il)-2,3-dihidroisoindol-1-ona
218 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 461 a partir de 3,68 g del producto bruto de 4-bromo-2-bromometilbenzoato de metilo obtenido en el proceso de síntesis del ejemplo de producción 461 y 1,93 g de 2-amino-5-cloropiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 5,05 (s, 2H), 7,65 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 2,4, 0,4 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 8,8, 0,4 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 464
473
2-(4-Fluorobencil)-5-tributilestannil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
102 mg del compuesto del título se obtuvieron como un aceite marrón pálido a partir de 100 mg de 5-bromo-2-(4-fluorobencil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona (compuesto del ejemplo de producción 461), 0,4 ml de diestannano de 1,1,1,2,2,2-hexabutilo y 10 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio por el mismo método que en el ejemplo de producción 406.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,07 (m, 6H), 1,31 (sext, J = 7,2 Hz, 6H), 1,52 (m, 6H), 4,25 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,01 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,49 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,6, 0,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 465
474
2-(4-Metilpiridin-2-il)-5-tributilestannil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
153 mg del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro a partir de 155 mg de 5-bromo-2-(4-metilpiridin-2-il)-2,3-dihidroisoindol-1-ona (compuesto del ejemplo de producción 462), 0,65 ml de diestannano de 1,1,1,2,2,2-hexabutilo y 14 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio por el mismo método que en el ejemplo de producción 406.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,13 (m, 6H), 1,36 (sext, J = 7,2 Hz, 6H), 1,55 (m, 6H), 5,08 (s, 2H), 6,90 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H).
Ejemplo de producción 466
475
2-(5-Cloropiridin-2-il)-5-tributilestannil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
202 mg del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro a partir de 216 mg de 5-bromo-2-(5-cloropiridin-2-il)-2,3-dihidroisoindol-1-ona (compuesto del ejemplo de producción 463), 0,85 ml de diestannano de 1,1,1,2,2,2-hexabutilo y 17 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio por el mismo método que en el ejemplo de producción 406.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 1,13 (m, 6H), 1,35 (sext, J = 7,2 Hz, 6H), 1,57 (m, 6H), 5,06 (s, 2H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 467
476
(2-Metoxietoxi)acetato de etilo
Se calentaron 150 ml de disolución de 10 g de ácido (2-metoxietoxi)-acético y 1 ml de ácido sulfúrico concentrado en etanol durante 3 horas a reflujo, y entonces se eliminó el disolvente. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces se eliminó el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 9,5 g del compuesto del título (aceite incoloro).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,56-3,64 (m, 2H), 3,70-3,78 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 468
477
6-Bromo-3-[5-(2-metoxietboximetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina
170 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron a partir de 300 mg de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]-piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) usando 290 mg de (2-metoxietoxi)acetato de etilo como un agente acilante en la misma reacción que en el ejemplo de producción 263.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,41 (s, 3H), 3,64-3,68 (m, 2H), 3,85-3,90 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,47 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,32-9,34 (m, 1H).
Ejemplo de producción 469
478
6-Bromo-3-[5-(2-morfolin-4-iletil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina
158 mg del compuesto del título (cristales amarillo pálido) se obtuvieron a partir de 300 mg de 6-bromo-N-hidroxiimidazo[1,2-a]-piridina-3-carboxiamidina (compuesto del ejemplo de producción 244) usando 0,29 ml de 3-morfolin-4-ilpropionato de metilo como un agente acilante en la misma reacción que en el ejemplo de producción 263.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,52-2,60 (m, 4H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66-3,74 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,34 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 470
479
(5-Cloropiridin-2-il)-(2-nitrofenil)amina
9,9 g de hidróxido de potasio en polvo y 5,0 g de 1-fluoro-2-nitrobenceno se añadieron poco a poco en este orden a una disolución de 5,8 g de 5-cloro-2-aminopiridina en dimetilsulfóxido (100 ml), y se agitó la mezcla a 20ºC durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) y se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, dando 6,02 g del compuesto del título como cristales naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,92 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 2H), 8,24 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 10,19 (sa, 1H).
Ejemplo de producción 471
480
N-(5-Cloropiridin-2-il)benceno-1,2-diamina
3,91 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 6,02 g de (5-cloropiridin-2-il)-(2-nitrofenil)amina (compuesto del ejemplo de producción 470) por el mismo procedimiento que en el ejemplo de producción 332 y la recristalización posterior a partir de acetato de etilo/hexano.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,83 (sa, 2H), 6,18 (sa, 1H), 6,36 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 6,78 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,08-7,17 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,6, 0,6 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 472
481
4-Bromo-N2-(5-cloropiridin-2-il)benceno-1,2-diamina
Se disolvieron 2 g de N-(5-cloropiridin-2-il)benceno-1,2-diamina (compuesto del ejemplo de producción 471) en 40 ml de N,N-dimetilformamida, entonces se añadieron poco a poco 1,45 g de N-bromosuccinimida a la disolución en baño de hielo, y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadieron al mismo una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa de bicarbonato de sodio, y se agitó la mezcla durante 1 hora y entonces se extrajo con acetato de etilo. El extracto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 621 mg del compuesto del título como un aceite rojo oscuro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,82 (sa, 2H), 6,09 (sa, 1H), 6,41 (dd, J = 8,9, 0,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H).
Ejemplo de producción 473
482
6-Bromo-1-(5-cloropiridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol
367 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales púrpura oscuro a partir de 647 mg de 4-bromo-N2-(5-cloropiridin-2-il)benceno-1,2-diamina (compuesto del ejemplo de producción 472) por el mismo procedimiento que en el ejemplo de producción 334.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,48 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
Ejemplo 1
483
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[4-(metilsulfanil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina
150 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 39, 53 mg de ácido 4-metiltiofenilborónico, 13 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y 96 mg de carbonato de potasio en polvo se calentaron a de 80 a 90ºC durante 4 horas en una mezcla en disolución de 1 ml de tolueno, 1,5 ml de etanol y 0,3 ml de agua en una corriente de nitrógeno. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 138 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,45 (s, 3H), 7,02-7,04 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,21-7,26 (m, 8H), 7,31-7,36 (m, 9H), 7,44 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
484
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[4-(metoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina
158 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 200 mg de 3-bromo-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-7-metilimidazo[1,2-a]piridina y 62 mg de ácido 4-metoxifenilborónico por el mismo método que en el ejemplo 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,08 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,90-6,97 (m, 2H), 6,97 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,21-7,25 (m, 6H), 7,28 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 11H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,47 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
485
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(2-tienil)imidazo[1,2-a]piridina
4,41 g de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 39, 1 g de ácido 2-tienilborónico y 340 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio se calentaron a 80ºC durante 3 horas en una mezcla en disolución de 10 ml de carbonato de sodio acuoso 2 N, 15 ml de etanol y 15 ml de tolueno. La disolución de reacción se extrajo con diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (diclorometano/hexano/acetato de etilo) dando 3 g del compuesto del título como cristales incoloros (disolvente de recristalización: metanol/etanol).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,96 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 5,2, 3,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 6H), 7,31-7,37 (m, 9H), 7,36 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
486 
\vskip1.000000\baselineskip
3-(5-Bromo-2-tienil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
160 mg de N-bromosuccinimida se añadieron a una disolución de 5 ml de 500 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(2-tienil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 3 en N,N-dimetilformamida y se agitó la mezcla durante 1 hora. Una disolución acuosa de tiosulfato de sodio se añadió al mismo y se agitó durante 30 minutos y la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/diclorometano/acetato de etilo) dando 612 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,02 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 6H), 7,32-7,37 (m, 9H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
487 
\vskip1.000000\baselineskip
3-(5-Cloro-2-tienil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
80 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 39 y 27 mg de ácido 5-cloro-2-tienilborónico se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 3, dando 70 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,34 (m, 8H), 7,44 (m, 3H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,08 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 6
488
Ácido 4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}benzoico
80 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 39 y 27 mg de ácido 4-carboxifenilborónico se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 3, dando 28 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,14-7,26 (m, 7H), 7,36 (m, 11H), 7,48 (m, 4H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25 (sa, 1H).
Ejemplo 7
489
N,N-Dimetil-4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}anilina
129 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 39 y 43 mg de ácido 4-(dimetilamino)fenilborónico se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 3, dando 109 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,00 (s, 6H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (m, 7H), 7,32 (m, 8H), 7,42 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 9,2, 0,4 Hz, 1H), 8,01 (sa, 1H).
Ejemplo 8
490
3-(4-Fluorofenil)-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina
100 mg de 3-yodo-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 44 y 30 mg de ácido 4-fluorofenilborónico se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 3, dando 88 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,15 (m, 7H), 7,23 (m, 2H), 7,34 (m, 9H), 7,46 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,33 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 9 
\vskip1.000000\baselineskip
491 
\vskip1.000000\baselineskip
3-(4-Fluorofenil)-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina
268 mg de 3-yodo-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 43, 64 mg de ácido 4-fluorofenilborónico y 22 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio se calentaron a 85ºC durante 3 horas en una mezcla en disolución de 1 ml de tolueno, 1,5 ml de etanol y 0,6 ml de carbonato de sodio acuoso 2 N en atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se secó sobre sulfato de magnesio, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 233 mg del compuesto del título como cristales incoloros (disolvente de recristalización: acetato de
etilo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,04 (s, 3H) 7,09 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) 7,13 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H) 7,19-7,25 (m, 6H) 7,27-7,32 (m, 2H) 7,32-7,37 (m, 9H) 7,46 (s, 1H) 7,63 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz) 7,64 (s, 1H) 7,72 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H) 7,88 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H) 8,01 (dd, J = 1,6 Hz, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 
\vskip1.000000\baselineskip
492 
\vskip1.000000\baselineskip
4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}benzamida
222 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida preparada según T. Ishiyama et al., J. Org. Chem., 60, 7508 (1995), 323 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 39), 200 mg de fosfato de tripotasio, 30 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y 30 ml de N,N-dimetilformamida se calentaron a 75ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 138 mg del compuesto del título (película).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,02-7,09 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 7H), 7,31-7,36 (m, 9H), 7,37 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,81 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 11
493
4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1-bencenosulfonamida
198 mg del compuesto del título (película) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 10 a partir de 226 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida y 240 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 39).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,96 (s, 2H), 7,01-7,08 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 6H), 7,30-7,37 (m, 9H), 7,42 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,91 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 12
494
4-(6-{3-[4-(Metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrilo
213 mg del compuesto del título (película) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 10 a partir de 137 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo y 283 mg de 3-yodo-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 43).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,03 (s, 3H), 7,16 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 6H), 7,31-7,40 (m, 9H), 7,45 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69-7,74 (m, 4H), 7,77 (s, 1H), 7,89 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 8,10-8,12 (m, 1H).
Ejemplo 13
495
N1-Metil-4-(6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida
184 mg del compuesto del título (cristales incoloros; disolvente de recristalización, metanol) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 10 a partir de 137 mg de N1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida y 283 mg de 3-yodo-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 43).
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,03 (d, J = 4,8 HZ, 3H), 3,14 (s, 3H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,18 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 7,18-7,25 (m, 7H), 7,31-7,39 (m, 9H), 7,58 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,77 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 7,81 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H).
Ejemplo 14
496
4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}fenol
Mientras una mezcla de 129 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 39, 53 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol, 64 mg de fosfato de tripotasio y 10 ml de N,N-dimetilformamida se agitó en una corriente de nitrógeno, se añadieron 10 mg de 1,1'-[bis (difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) al mismo y se agitó la mezcla a 80ºC durante 3 horas. Se añadieron 20 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol y 10 mg de 1,1'-[bis (difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) al mismo y se agitó la mezcla durante 3 horas. La disolución de reacción se enfrió, se añadió agua al mismo, la disolución se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 86 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,73 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (m, 7H), 7,32 (m, 8H), 7,43 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 15
497
3-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)propil-azida
Una mezcla de 184 mg de 4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenol obtenido en el ejemplo 14, 0,3 ml de 1-bromo-3-cloropropano, 250 mg de carbonato de potasio y 10 ml de acetona se calentó durante 1 hora a reflujo. La disolución de reacción se diluyó con acetato de etilo, entonces se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado y se concentró el filtrado y se añadieron 195 mg de azida sódica y 10 ml de N,N-dimetilformamida al residuo resultante y se calentó a 80ºC durante 4 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción y se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con agua y después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), dando 184 mg del compuesto del título como un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,10 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (m, 9H), 7,32 (m, 8H), 7,43 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,99 (sa, 1H).
Ejemplo 16
498
3-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)propilamina
Una disolución de 351 mg de 3-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)-propil azida obtenida en el ejemplo 15 en 10 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente en una corriente de nitrógeno, se añadieron 0,15 ml de n-butil fosfina al mismo y se agitó durante 2 horas. Entonces, se añadieron 2 ml de agua al mismo y además se agitó durante 4 horas. Acetato de etilo y sulfato de sodio anhidro se añadieron a la disolución de reacción y se agitó. Se eliminó por filtración el agente de secado, se concentró el filtrado y el residuo se sometió a una cromatografía en columna de gel de sílice. Por la elución gradual con un eluyente a partir de hexano:acetato de etilo=1:1 (v/v) hasta acetato de etilo:metanol 100:1(v/v), 287 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,97 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,43 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
499
N-[3-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)propil]acetamida
Mientras 5 ml de disolución de 37 mg de 3-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)-propilamina obtenida en el ejemplo 16 y 20 mg de trietilamina en diclorometano se agitaron en baño de agua helada en una corriente de nitrógeno, se añadieron 9 \mul de anhídrido acético al mismo y se agitó durante 1 hora. Se añadieron una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo a la disolución de reacción, se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 30 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,00 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5,80 (sa, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,44 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,98 (sa, 1H).
Ejemplo 18
500
4-{[3-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)propil]amino}-4-oxobutanoato de metilo
41 mg de 3-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)propilamina obtenida en el ejemplo 16 y 12 \mul de 4-cloro-4-oxobutirato de metilo se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 17, dando 24 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,04 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 5,95 (sa, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,8, 2H), 7,09 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,44 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,98 (sa, 1H).
Ejemplo 19
501
4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}anilina
150 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 39, 80 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina y 15 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 14, dando 108 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99-7,08 (m, 5H), 7,22 (m, 7H), 7,32 (m, 8H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo 20
502
N-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)metanosulfonamida
Mientras 7 ml de disolución de 68 mg de 4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}anilina obtenida en el ejemplo 19 y 34 mg de trietilamina en diclorometano se agitaron en una corriente de nitrógeno, se añadieron 20 \mul de cloruro de metilsulfonilo al mismo. Entonces, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción que se extrajo entonces con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 52 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,46 (s, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 8H), 7,34 (m, 11H), 7,47 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,08 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
503 
\vskip1.000000\baselineskip
2-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-tiazol
550 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 39, 382 mg de 2-(1,1,1-tributilestannil)-1,3-tiazol y 50 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio se calentaron en 15 ml de xileno a 120ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo), dando 452 mg del compuesto del título (cristales incoloros; disolvente de recristalización, metanol).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,97 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,24-9,29 (m, 7H), 7,32-7,38 (m, 9H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,2, 1H), 7,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H) 8,10 (s, 1H), 9,57 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
504 
\vskip1.000000\baselineskip
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina
194 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 39 y 0,17 ml de 2-(tri-n-butilestannil)-piridina se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 21, dando 149 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,95 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,26 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,49 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,41 (ddd, J = 5,2, 1,2, 1,2 Hz, 1H), 9,80 (dd, J = 1,2, 0,8 Hz, 1H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 23
505
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(6-metoxi-2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina
162 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 39 y 300 mg de 2-metoxi-6-(tri-n-butilestannil)piridina se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 21, dando 108 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,63 (s, 3H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (m, 7H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 8H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 9,2, 0,4 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 9,90 (sa, 1H).
Ejemplo 24
506
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(2-pirimidinil)imidazo[1,2-a]piridina
129 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 39 y 133 mg de 2-(tri-n-butilestannil)-pirimidina se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 21, dando 96 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,98 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (m, 7H), 7,35 (m, 9H), 7,42 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,50 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo 25
507
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(2-piridil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina
150 mg de 3-(5-bromo-2-tienil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 4 y 0,13 ml de 2-(tri-n-butilestannil)piridina se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 21, dando 137 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,34 (m, 8H), 7,47 (m, 3H), 7,53 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64-7,75 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 8,32 (sa, 1H), 8,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
508
6-[3-(4-(Metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(2-tienil)imidazo[1,2-a]piridina
155 mg del compuesto del título se obtuvieron como una película marrón clara de la misma manera que en el ejemplo 21 a partir de 160 mg de 3-yodo-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 43 y 153 mg de 2-(tributilestannil)tiofeno.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,10 (s, 3H) 7,01 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H) 2,12 (dd, J = 5,2, 3,6 Hz, 1H) 7,18-7,26 (m, 7H) 7,33-7,38 (m, 9H) 7,41 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,71 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H) 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 7,74 (s, 1H) 7,88 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H) 8,16-8,18 (m, 1H).
Ejemplo 27
509
2-(6-{3-[4-(Metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1,3-tiazol
130 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros (disolvente de recristalización: acetato de etilo) de la misma manera que en el ejemplo 21 a partir de 141 mg de 3-yodo-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 43 y 86 mg de 2-(1,1,1-tributilestannil)-1,3-tiazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,00 (s, 3H) 7,20 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H) 7,23-7,40 (m, 7H) 7,33-7,41 (m, 9H) 7,56 (s, 1H) 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 1H) 7,72 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H) 7,74 (d, J = 2,8 Hz 1H) 7,84 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H) 8,12 (s, 1H) 9,59 (dd, J = 1,6, 0,4 Hz, 1H).
Ejemplo 28
510
6-{3-[4-(Metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina
113 mg de 3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo-[1,2-a]piridina se obtuvieron como una película amarilla clara por la misma reacción que en el ejemplo 21 a partir de 177 mg de 3-yodo-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo-[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 43 y 126 mg de tributil[5-(metilsulfanil)-2-tienil]estannano (compuesto del ejemplo de producción 46). El producto se disolvió en 2 ml de una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol (1/1), entonces se añadieron 0,5 ml de agua que contenían 197 mg de Oxone al mismo y se agitó la mezcla durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 98 mg del compuesto del título como una película.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,04 (s, 3H) 3,23 (s, 3H) 7,02 (dd, J = 4,0, 0,8 Hz, 1H) 7,21-7,30 (m, 7H) 7,33-7,39 (m, 9H) 7,53 (s, 1H) 7,68-7,73 (m, 4H) 7,85 (s, 1H) 7,88 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H) 8,19 (t, J = 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 29
511
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina
736 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25), 550 mg de 6-bromo-3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]-piridina (compuesto del ejemplo de producción 58) y 100 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio se agitaron a 80ºC durante 3 horas en una mezcla en disolución de 5 ml de tolueno, 5 ml de etanol y 2,5 ml de carbonato de sodio acuoso 2 N en atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se eliminó el disolvente y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 685 mg del compuesto del título (cristales amarillo verdoso pálido; disolvente de recristalización, acetato de etilo/metanol).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,52 (s, 3H) 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 7,01 (tt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H) 7,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 7,13 (dd, 9,2, 1,6 Hz, 1H) 7,22-7,28 (m, 6H) 7,31-7,38 (m, 9H) 7,44-7,49 (m, 2H) 7,46 (s, 1H) 7,58 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H) 7,68 (s, 1H) 8,16 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 30
512
6-[3-[4-(Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfinil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina
2 ml de una disolución acuosa de 142 mg de Oxone se añadieron a una mezcla en disolución de 150 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 29, 3 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de metanol, y se agitó la mezcla durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo), dando 173 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,96 (s, 3H) 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 6,99-7,07 (m, 2H) 7,19 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H) 7,22-7,28 (m, 6H) 7,32-7,39 (m, 9H) 7,43-7,50 (m, 2H) 7,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 7,48 (s, 1H) 7,63 (dd, J = 9,2, 0,4 Hz, 1H) 7,78 (s, 1H) 8,16 (dd, J = 1,2, 0,4 Hz, 1H).
Ejemplo 31
513
6-[3-[4-(Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina
490 mg del compuesto del título (cristales incoloros; disolvente de recristalización, acetato de etilo/metanol) se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 30 a partir de 518 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 29 y 1,0 g de Oxone.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,22 (s, 3H) 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H) 7,00-7,07 (m, 2H) 7,21-7,27 (m, 7H) 7,30-7,38 (m, 9H) 7,43-7,48 (m, 2H) 7,50 (s, 1H) 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H) 7,67 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H) 7,82 (s, 1H) 8,17 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 32
514
4-(4-{3-[5-(Metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]-piridin-6-il}-1-tritil-1H-3-pirazolil)benzonitrilo
110 mg del compuesto del título (película) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 29 a partir de 85 mg de ácido 3-(4-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 32) y 53,6 mg de 6-bromo-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 59).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,24 (s, 3H) 7,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 7,20-7,26 (m, 7H) 7,33-7,39 (m, 9H) 7,50 (s, 1H) 7,61 (s, 4H) 7,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H) 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 7,86 (s, 1H) 8,20 (s, 1H).
Ejemplo 33
515
4-{6-[3-(4-Cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}benzamida
103 mg del compuesto del título (película) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 29 a partir de 95 mg de ácido 3-(4-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 32) y 48 mg de 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]-piridin-3-il)benzamida (compuesto del ejemplo de producción 52).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,14 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) 7,18-7,24 (m, 6H) 7,31-7,38 (m, 9H) 7,44 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H) 7,48 (s, 1H) 7,59-7,66 (m, 4H) 7,67 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H) 7,86 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H) 8,08 (dd, 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 34 
\vskip1.000000\baselineskip
516 
\vskip1.000000\baselineskip
(2S)-1-[(5-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)metil]-tetrahidro-1H-2- pirrolcarboxamida
132 mg del compuesto del título (película) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 29 a partir de 81 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) y 61 mg de (2S)-1-{[5-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-tienil]metil}-tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxamida (compuesto del ejemplo de producción 61).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,78-1,89 (m, 2H) 1,92-2,01 (m, 1H) 2,18-2,31 (m, 1H) 2,42-2,50 (m, 1H) 3,15-3,20 (m, 1H) 3,24 (dd, J = 10,0, 5,2 Hz, 1H) 3,77 (d, J = 14,4 Hz, 1H) 4,04 (d, J = 14,4 Hz, 1H) 5,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 6,75 (d, J = 3,2 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H) 6,97-7,04 (m, 2H) 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 7,14-7,20 (m, 1H) 7,20-7,27 (m, 6H) 7,31-7,38 (m, 9H) 7,44-7,49 (m, 2H) 7,47 (s, 1H) 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 7,68 (s, 1H) 8,15 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 
\vskip1.000000\baselineskip
517 
\vskip1.000000\baselineskip
(2S)-1-[(5-{6-[3-(4-Cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)metil]tetrahidro-1H-2- pirrolcarboxamida
254 mg del compuesto del título (película) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 29 a partir de 186 mg de ácido 3-(4-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 32) y 128 mg de (2S)-1-{[5-(6-bromoimidazo-[1,2-a]piridin-3-il)-2-tienil]metil}tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxamida (compuesto del ejemplo de producción 61).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,77-1,88 (m, 2H) 1,92-1,21 (m, 1H) 2,20-2,31 (m, 1H) 2,43-2,52 (m, 1H) 3,16-3,22 (m, 1H) 3,25 (dd, J = 9,6, 5,2 Hz, 1H) 3,81 (d, J = 14,0 Hz, 1H) 4,06 (d, J = 14,0 Hz, 1H) 5,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 7,11 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) 7,14-7,26 (m, 7H) 7,32-7,48 (m, 9H) 7,49 (s, 1H) 7,56-7,66 (m, 5H) 7,71 (s, 1H) 8,17 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 36
518
(2S)-1-[(5-{6-[3-(4-Cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)metil]-tetrahidro-1H-2- pirrolcarbonitrilo
Mientras 144 mg de (2S)-1-[(5-{6-[3-(4-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)metil]tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxamida obtenida en el ejemplo 35 se enfriaron en 1 ml de tetrahidrofurano en baño de hielo, 0,05 ml de piridina y 0,57 ml de anhídrido trifluoroacético se añadieron al mismo y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó con una columna en gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 116 mg del compuesto del título (película).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,88-2,10 (m, 2H) 2,10-2,28 (m, 2H) 2,60-2,70 (m, 1H) 3,01-3,08 (m, 1H) 3,83 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H) 3,95 (d, J = 14,0 Hz, 1H) 4,07 (d, J = 14,0 Hz, 1H) 6,88 (d, J = 3,6, 1H) 7,00 (d, J = 3,6, 1H) 7,10 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H) 7,20-7,27 (m, 6H) 7,31-7,40 (m, 9H) 7,48 (s, 1H) 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 7,60-7,65 (m, 3H) 7,71 (s, 1H) 7,80 (t, J = 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 37
519
(2S)-1-({5-[6-(3-Trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-tienil)metil)tetrahidro-1H-2- pirrolcarboxamida
130 mg del compuesto del título (película) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 29 a partir de 101 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) y 82 mg de (2S)-1-({5-(6-bromoimidazo[1,2-a]-piridin-3-il)-2-tienil}metil)tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxamida (compuesto del ejemplo de producción 61).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,78-1,90 (m, 2H) 1,93-2,03 (m, 1H) 2,21-2,33 (m, 1H) 2,44-2,54 (m, 1H) 3,20-3,32 (m, 2H) 3,84 (d, J = 14,0 Hz, 1H) 4,12 (d, J = 14,0 Hz, 1H) 5,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 7,00 (d, J = 3,2 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 3,2 Hz, 1H) 7,13-7,40 (m, 17H) 7,50 (s, 1H) 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 7,74 (s, 1H) 8,51 (s, 1H).
Ejemplo 38
520
4-({5-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-tienil}metil)morfolina
190 mg del compuesto del título (película) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 29 a partir de 150 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30) y 113 mg de 4-{[5-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-tienil]metil}morfolina (compuesto del ejemplo de producción 62).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,42 (s, 3H) 2,59 (a. s, 4H) 3,72-3,82 (m, 6H) 7,20-7,40 (m, 1H) 7,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 7,17-7,37 (m, 16H) 7,35 (s.a, 1H) 7,63 (dd, J = 9,2 0,8 Hz, 1H) 7,73 (s, 1H) 7,83 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 39
521
1-({5-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-2-tienil}metil)-4-piperidina-carboxiamida
225 mg del compuesto del título (película) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 29 a partir de 184 mg de 4-{[5-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-tienil]metil}-morfolina (compuesto del ejemplo de producción 62) y 161 mg de 1-{[5-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-tienil]-metil}-4-piperidina-carboxiamida obtenida por la misma reacción que en el ejemplo de producción 61 a partir de 5-(6-bromoimidazo[1,2-a]-piridin-3-il)-2-tiofen-carboxaldehído y amida del ácido isonipecótico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,73-1,86 (m, 2H) 1,86-1,97 (m, 2H) 2,06-2,24 (m, 3H) 2,42 (s, 3H) 3,02-3,10 (m, 2H) 3,78 (s, 2H) 5,27 (sa, 1H) 5,48 (sa, 1H) 6,96-7,02 (m, 1H) 7,10 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 7,17 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H) 7,17-7,24 (m, 6H) 7,30-7,35 (m, 9H) 7,44 (s, 1H) 7,61 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H) 7,72 (s, 1H) 8,42 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 40
522
1-({5-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-2-tienil}metil)-4-piperidina-carbonitrilo
100 mg del compuesto del título (cristales incoloros; disolvente de recristalización, acetato de etilo-dietil éter) se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 36 a partir de 125 mg de 1-({5-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-2-tienil}metil)-4-piperidina-carboxiamida obtenida en el ejemplo 39.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,84-2,06 (m, 4H) 2,35-2,60 (m, 2H) 2,42 (s, 3H) 2,64-2,80 (m, 3H) 3,78 (s, 2H) 6,96-7,03 (m, 1H) 7,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 7,18 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) 7,18-7,23 (m, 6H) 7,30-7,38 (m, 9H) 7,44 (s, 1H) 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 7,72 (s, 1H)8,42 (dd, J = 1,6, 0,4 Hz, 1H).
Ejemplo 41
523
6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina
86 mg del compuesto del título (película) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 29 a partir de 69 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30) y 54 mg de 6-bromo-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo-[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 59).
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,43 (s, 3H) 3,26 (s, 3H) 6,80-7,40 (m, 17H) 7,45 (s, 1H) 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 7,87 (s, 1H) 8,38 (t, J = 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 42
524
4-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-1-bencenosulfonamida
86 mg del compuesto del título (película) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 29 a partir de 69 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30) y 52,8 mg de 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-bencenosulfonamida (compuesto del ejemplo de producción 53).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,35 (s, 3H) 7,12-7,16 (m, 6H) 7,32-7,41 (m, 9H) 7,43 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) 7,46 (s, 2H) 7,67 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H) 7,74 (s, 1H) 7,89 (s, 1H) 7,92-7,98 (m, 4H) 8,57 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 43
525
N1-(3-Aminopropil)-4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}benzamida
400 mg del compuesto del título (película) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 29 a partir de 302 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) y 210 mg de N-1-(3-aminopropil)-4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida (compuesto del ejemplo de producción 55).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,79 (quint, J = 6,0 Hz, 2H) 2,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 3,64 (q, J = 6,0 Hz, 2H) 7,01-7,08 (m, 2H) 7,14 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) 7,20-7,25 (m, 6H) 7,31-7,36 (m, 11H) 7,44 (s, 1H) 7,45-7,50 (m, 2H) 7,61 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H) 7,70 (s, 1H) 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 8,05 (t, J = 6,0 Hz, 1H) 8,09 (t, J = 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo 44
526
N1-[3-(Acetilamino)propil]-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
65 mg del compuesto del título (película) se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 43,8 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30) y 38 mg de N1-[3-(acetilamino)propil]-4-(6-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida (compuesto del ejemplo de producción 56).
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,72-1,79 (m, 2H) 2,07 (s, 3H) 2,38 (s, 3H) 3,41 (q, J = 6,0 Hz, 2H) 3,53 (q, J = 6,0 Hz, 2H) 6,05 (t, J = 6,0 Hz, 1H) 7,16-7,23 (m, 6H) 7,29-7,35 (m, 10H) 7,40 (s, 1H) 7,56 (t, J = 6,0 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1 N) 7,67 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H) 7,74 (s, 1H) 8,40 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H) 8,34 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
527
4-[3-(1,3-Tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolcarboxilato de metilo
Una disolución de 223 mg de 4-bromo-1-tritil-1H-3-pirazolcarboxilato de metilo obtenida en el ejemplo de producción 24, 147 mg de acetato de potasio, 140 mg de bis(pinacolato)diboro y 20 mg de 1,1'-[bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) en 3 ml de dimetilsulfóxido se calentó a 80ºC durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la disolución de reacción que se extrajo entonces con dietil éter y se eliminó el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 250 mg de residuo que contenían 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-IH-pirazolcarboxilato de metilo. Este producto, junto con 110 mg de 2-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol obtenido en el ejemplo de producción 57, 160 mg de fosfato de tripotasio y 23 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, se agitaron en 6 ml de N,N-dimetilformamida a 90ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) y se recristalizó en acetato de etilo/dietil éter dando 118 mg del compuesto del título (cristales amarillo pálido).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,81 (s, 1H), 7,18-7,25 (m, 6H), 7,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,33-7,39 (m, 9H), 7,41 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,2, 1H), 7,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,74-9,76 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
528
Ácido 4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}benzoico
430 mg de 6-bromo-3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 63, 1,07 g de la mezcla de 4-[4-(4,4,5,5-trimetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-3-pirazolil]benzoato de metilo y 4-[4-(4,4,5,5-trimetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-3-pirazolil]benzoato de etilo y 91 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 10 y al éster resultante se le añadieron 2,2 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 N y etanol y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo, una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y agua a la disolución de reacción y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, se evaporó el filtrado y el residuo se recristalizó en metanol/diclorometano/diisopropil éter, dando 219 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,20 (m, 7H), 7,37 (m, 10H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,80 (td, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,79 (sa, 1H).
Ejemplo 47 
\vskip1.000000\baselineskip
529 
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4-{4-[3-(2-Piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazolil}benzamida
125 mg de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio, 1-hidroxi-1H-benzotriazol monohidratado, 83 mg de diisopropiletilamina y 18 mg de cloruro de amonio se añadieron en este orden a una mezcla de 100 mg de ácido 4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil]benzoico obtenido en el ejemplo 46 y 3 ml de N,N-dimetilformamida y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, se separó la fase orgánica, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 114 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,10 (ddd, J = 4,8, 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 7H), 7,35 (m, 8H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,68 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,82 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 48 
\vskip1.000000\baselineskip
530 
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Morfolin(4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}fenil)metanona
17 mg de N-metilmorfolina y 13 mg de 1-hidroxi-1H-benzotriazol monohidratado se añadieron en este orden a temperatura ambiente a una mezcla de 50 mg de ácido 4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}benzoico obtenido en el ejemplo 46, 7,7 mg de morfolina, 17 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida y 8 ml de N,N-dimetilformamida. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción y se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con agua y después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración, se evaporó el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 52 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,63 (a, 8H), 7,13 (ddd, J = 4,8, 1,2, 1,2 Hz, 1H), 1,17 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 7H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (m, 8H), 7,51 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,83 (sa, 1H).
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\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 49
531
4-{4-[3-(2-Piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}anilina
Una mezcla de 100 mg de ácido 4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}benzoico obtenido en el ejemplo 48, 44 mg de difenilfosforilazida, 23 mg de carbonato de potasio y 4 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 80ºC durante 6 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción y se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con agua y después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración, se evaporó el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/metanol), dando 30 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 17H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,81 (sa, 1H).
Ejemplo 50
532
N-(4-{4-[3-(2-Piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}fenil)metanosulfonamida
26 mg de 4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}anilina obtenida en el ejemplo 49 y 9 \mul de cloruro de metilsulfonilo se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 20, dando 14 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,33 (s, 3H), 7,12 (ddd, J = 4,8, 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 11H), 7,35 (m, 8H), 7,49 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 9,80 (sa, 1H).
Ejemplo 51
533
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[4-(metilsulfanil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina
Una mezcla de 136 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[4-(metilsulfanil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 1, 3 ml de tetrahidrofurano, 3 ml de metanol y 4 ml de ácido clorhídrico 5 N se dejó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó con 4 ml de dietil éter y entonces la fase acuosa se neutralizó con hidróxido de sodio 5 N y el sólido formado añadiendo agua se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol y se añadió al mismo ácido clorhídrico 5 N/metanol dando una disolución transparente (pH 1). Los cristales incoloros formados añadiendo éter se recogieron dando 83 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,56 (s, 3H) 7,23-7,31 (m, 2H) 7,37 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H) 7,50 (dt, 8,0, 2,0 Hz, 2H) 7,49-7,55 (m, 2H) 7,92 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H) 7,92 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H) 8,21 (s, 1H) 8,30 (s, 1H) 8,38 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 401 (MH^{+}).
Ejemplo 52
534
Diclorhidrato de 3-(2-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
Una mezcla de 20 mg de ácido 2-fluorofenilborónico, 40 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 39), 2 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2 N, 1 ml de etanol y 1 ml de tolueno se calentó a 90ºC durante 5 horas. La disolución de reacción se extrajo con 2 ml de acetato de etilo y se eliminó el disolvente en una corriente de nitrógeno. Se añadieron 1,2 ml de tetrahidrofurano, 1,25 ml de metanol y 2 ml de ácido clorhídrico 5 N al residuo y se dejó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con 4 ml de dietil éter y la fase acuosa se neutralizó con hidróxido de sodio 5 N y se extrajo con acetato de etilo. Se eliminó el disolvente y el residuo se disolvió en dimetilsulfóxido y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (columna WAKO PAK ODS; disolvente, agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético 0,1%). El producto se convirtió en su clorhidrato correspondiente añadiendo ácido clorhídrico acuoso y secándolo a presión reducida, dando 8 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
EM m/e (ESI) 373 (MH^{+}).
Ejemplo 53
535
Diclorhidrato de 3-(3-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título (sólido incoloro, 7 mg) se obtuvo a partir de 40 mg del compuesto del ejemplo de producción 39 y 20 mg de ácido 2-fluorofenilborónico de la misma manera que en el ejemplo 52.
EM m/e (ESI) 373 (MH^{+}).
Ejemplo 54
536
Diclorhidrato de 3-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título (sólido incoloro, 18 mg) se obtuvo a partir de 40 mg del compuesto del ejemplo de producción 39 y 20 mg de ácido 4-fluorofenilborónico de la misma manera que en el ejemplo 52.
EM m/e (ESI) 373 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 
\vskip1.000000\baselineskip
537 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[2-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título (sólido incoloro, 12 mg) se obtuvo a partir de 40 mg del compuesto del ejemplo de producción 39 y 20 mg de ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico de la misma manera que en el ejemplo 52.
EM m/e (ESI) 423 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 
\vskip1.000000\baselineskip
538 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título (sólido incoloro, 13 mg) se obtuvo a partir de 40 mg del compuesto del ejemplo de producción 39 y 20 mg de ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico de la misma manera que en el ejemplo 52.
EM m/e (ESI) 423 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 
\vskip1.000000\baselineskip
539 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título (sólido incoloro, 13 mg) se obtuvo a partir de 40 mg del compuesto del ejemplo de producción 39 y 20 mg de ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico de la misma manera que en el ejemplo 52.
EM m/e (ESI) 423 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 
\vskip1.000000\baselineskip
540 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título (sólido incoloro, 13 mg) se obtuvo a partir de 40 mg del compuesto del ejemplo de producción 39 y 20 mg de ácido 2-metoxifenilborónico de la misma manera que en el ejemplo 52.
EM m/e (ESI) 385 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 
\vskip1.000000\baselineskip
541 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(3-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título (sólido incoloro, 13 mg) se obtuvo a partir de 40 mg del compuesto del ejemplo de producción 39 y 20 mg de ácido 3-metoxifenilborónico de la misma manera que en el ejemplo 52.
EM m/e (ESI) 385 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 
\vskip1.000000\baselineskip
542 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 3-(2-clorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título (sólido incoloro, 14 mg) se obtuvo a partir de 40 mg del compuesto del ejemplo de producción 39 y 20 mg de ácido 2-clorofenilborónico de la misma manera que en el ejemplo 52.
EM m/e (ESI) 389 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 61 
\vskip1.000000\baselineskip
543 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 3-(3-clorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título (sólido incoloro, 16 mg) se obtuvo a partir de 40 mg del compuesto del ejemplo de producción 39 y 20 mg de ácido 3-clorofenilborónico de la misma manera que en el ejemplo 52.
EM m/e (ESI) 389 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 
\vskip1.000000\baselineskip
544 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 3-(4-clorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título (sólido incoloro, 15 mg) se obtuvo a partir de 40 mg del compuesto del ejemplo de producción 39 y 20 mg de ácido 4-clorofenilborónico de la misma manera que en el ejemplo 52.
EM m/e (ESI) 389 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 
\vskip1.000000\baselineskip
545 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 3-(3,4-dimetoxifenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título (sólido incoloro, 11 mg) se obtuvo a partir de 40 mg del compuesto del ejemplo de producción 39 y 20 mg de ácido 3,4-dimetoxifenilborónico de la misma manera que en el ejemplo 52.
EM m/e (ESI) 415 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 64
546 
\vskip1.000000\baselineskip
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(3-tienil)-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título (sólido amarillo pálido, 4 mg) se obtuvo a partir de 40 mg del compuesto del ejemplo de producción 39 y 20 mg de ácido 3-tienilborónico de la misma manera que en el ejemplo 52.
EM m/e (ESI) 361 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
547 
\vskip1.000000\baselineskip
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(3-furil)imidazo-[1,2-a]piridina
El compuesto del título (sólido incoloro, 16 mg) se obtuvo a partir de 40 mg del compuesto del ejemplo de producción 39 y 20 mg de ácido 3-furilborónico de la misma manera que en el ejemplo 52.
EM m/e (ESI) 361 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
548 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina
1,21 g de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 29 a partir de 0,8 g de 6-bromo-3-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridina (compuesto del ejemplo de producción 50) y 1,42 g del compuesto del ejemplo de producción 39. El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 51 dando 835 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,83 (s, 3H), 7,04 (dt, J = 8,8, 2,4 Hz, 2H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 4H), 7,91 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 385 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 67 
\vskip1.000000\baselineskip
549 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina
150 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[(4-metoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 2 se disolvió en 1 ml de diclorometano, entonces se añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético al mismo y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentró hasta 1 ml, entonces el concentrado se neutralizó añadiendo una disolución de carbonato de sodio acuoso, se añadió al mismo acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido obtenido por la eliminación del disolvente se lavó con dietil éter y se suspendió en metanol. La disolución se acidificó añadiendo ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo, se añadió dietil éter al mismo y los cristales formados incoloros se recogieron dando 88 mg del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,16 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,11 (dt, J = 8,8, 2,4 Hz, 2H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,56 (dt, J = 8,8, 2,4 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 
\vskip1.000000\baselineskip
550 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(2-tienil)imidazo-[1,2-a]piridina
1,62 g de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(2-tienil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 3 se disolvieron en 20 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de metanol, entonces se añadieron 18 ml de ácido clorhídrico 5 N al mismo y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución de reacción se lavó con dietil éter y la fase acuosa se ajustó a pH 12 añadiendo 18 ml de hidróxido de sodio 5 N y una disolución de carbonato de sodio acuoso. La disolución se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El agente de secado se eliminó, se eliminó el disolvente y el residuo se recristalizó en metanol/dietil éter dando 926 mg de cristales incoloros. Los cristales se disolvieron en una mezcla en disolución de metanol y tetrahidrofurano (1:1) y se acidificó añadiendo ácido clorhídrico 10 N/metanol. Se eliminó el disolvente y el residuo se recristalizó en metanol y dietil éter dando 1,0 g del compuesto del título como cristales
incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 8,20-8,28 (m, 3H), 7,44 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,2 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 9,2 Hz, 0,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,39 (t, J = 1,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 69
551
Triclorhidrato de 2-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}-1,3-tiazol
265 mg del compuesto del título (sólido incoloro) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 250 mg de 2-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-1-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}-1,3-tiazol obtenido en el ejemplo 21.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,20-7,28 (m, 2H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,67 (s, 1H).
EM m/e (ESI) 362 (MH^{+}).
Ejemplo 70
552
Diclorhidrato de 3-(5-cloro-2-tienil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
22 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 68 mg de 3-(5-cloro-2-tienil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 5.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,22 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 4,0, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 4,0, 1,2 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H).
Ejemplo 71
553
Diclorhidrato de 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}-2-tiofen-carboxinitrilo
276 mg de 3-(5-bromo-2-tienil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 4, 118 mg de cianuro de zinc y 93 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio se agitaron a 100ºC durante 1,5 horas en xileno. Se añadió al mismo acetato de etilo, se eliminaron por filtración los componentes insolubles y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo), dando 290 mg de 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tiofen-carboxinitrilo (película). Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 68, dando 121 mg del compuesto del título (cristales incoloros; disolvente de recristalización, metanol).
\global\parskip0.950000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,21-7,28 (m, 2H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 8,10 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,44-8,47 (m, 1H).
Ejemplo 72
554
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil)]imidazo[1,2-a]piridina
87 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo verdoso pálido de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 167 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil)]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 29.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,59 (s, 3H), 7,21 (d, 4,0 Hz, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,84 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,40 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 407 (MH^{+}).
Ejemplo 73
555
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfinil)-2-tienil)]imidazo[1,2-a]piridina
77 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 170 mg de 6-[3-[4-(fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfinil)-2-tienil)]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 30.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,98 (s, 3H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
Ejemplo 74
556
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorohexil)-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil)]imidazo[1,2-a]piridina
208 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros (disolvente de recristalización: acetonitrilo/dietil éter) de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 490 mg de 6-[3-[4-(fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil)]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 31.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,43 (s, 3H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 439 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 
\vskip1.000000\baselineskip
557 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}benzoato
5 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales verde pálido de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 25 mg de ácido 4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}benzoico obtenido en el ejemplo 6.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,03 (m, 3H), 8,19 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,47 (s, 1H).
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Ejemplo 76 
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558 
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Diclorhidrato de 3-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}benzonitrilo
46 mg de ácido 3-cianofenilborónico y 161 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 39) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 3, dando 136 mg de 3-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}benzonitrilo como cristales incoloros. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 68, dando 90 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,18-7,26 (m, 2H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,74 (t, 8,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,20 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 380 (MH^{+}).
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Ejemplo 77 
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559 
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Diclorhidrato de 4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}benzonitrilo
76 mg de 4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}benzonitrilo (cristales incoloros) se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 10 a partir de 54 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo y 130 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 39). El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 68, dando 37 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,21-7,29 (m, 2H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H) 7,83 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 9,2, 0,4 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,44 (s, 2H)
EM m/e (ESI) 380 (MH^{+}).
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Ejemplo 78 
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560 
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Diclorhidrato de 4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}benzamida
60 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 138 mg de 4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}benzamida (compuesto del ejemplo 10).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,21-7,28 (m, 2H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,56 (sa, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,17 (sa, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 398 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 79 
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561 
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Diclorhidrato de 4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}-1-bencenosulfonamida
185 mg de 4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1-bencenosulfonamida obtenida en el ejemplo 11 se disolvió en 3,5 ml de una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol (1:1), entonces se añadieron 3,5 ml de ácido clorhídrico 5 N al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución de reacción se lavó con 4 ml de dietil éter y la fase acuosa se evaporó hasta sequedad a presión reducida (evaporación azeotrópica con etanol). El residuo se recristalizó en etanol y dietil éter dando 123 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,23-7,30 (m, 2H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,82 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 7,96 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,53 (t, J = 1,2 Hz, 1H).
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Ejemplo 80 
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562 
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6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(2-piridil)imidazo-[1,2-a]piridina
147 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 22, 1,8 ml de ácido clorhídrico 5 N, 4 ml de tetrahidrofurano y 4 ml de metanol se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La disolución de reacción se enfrió y entonces se basificó con hidróxido de sodio acuoso 5 N, seguido de la adición de acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, se evaporó el filtrado, el residuo se trituró con diclorometano y los cristales se separaron por filtración. Este producto se secó a vacío dando 39 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,11-7,36 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,84 (sa, 1H), 13,20 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 81
563
N,N-Dimetil-4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}anilina
47 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 107 mg de N,N-dimetil-4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}anilina obtenida en el ejemplo 7.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,01 (s, 6H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 9,2, 0,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,11 (sa, 1H).
Ejemplo 82
564
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(2-pirimidinil)-imidazo[1,2-a]piridina
18 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 93 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(2-pirimidinil)-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 24.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,07 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo 83
565
4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}fenol
36 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales gris pálido por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 84 mg de 4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}fenol obtenido en el ejemplo 14.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14-7,37 (m, 5H), 7,49 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,13 (sa, 1H), 9,73 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 84
566
N-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}fenil)metanosulfonamida
Una mezcla de 71 mg de N-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)-metanosulfonamida obtenida en el ejemplo 20, 0,36 ml de ácido trifluoroacético y 5 ml de diclorometano se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución de reacción se enfrió y se hizo débilmente alcalina con hidróxido de sodio acuoso 5 N, seguido de la adición de acetato de etilo y agua para separar una fase orgánica. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, se evaporó el filtrado, el residuo se trituró con dietil éter y los cristales se separaron por filtración. Este producto se secó a vacío dando 33 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,55 (s, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,16 (sa, 1H), 8,34 (s, 1H), 13,18 (sa, 1H).
Ejemplo 85
567
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(6-metoxi-2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina
22 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco por el mismo método que en el ejemplo 84 tratando, con ácido trifluoroacético, 54 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(6-metoxi-2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 23.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,80 (s, 3H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,90 (sa, 1H).
Ejemplo 86
568
3-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}fenoxi)propilamina
157 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 287 mg de 3-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}fenoxi)propilamina obtenida en el ejemplo 16.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,80 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16-7,30 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 9,6, 0,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,08 (s, 1H).
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Ejemplo 87 
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569 
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N-[3-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)propil]acetamida
11 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales grises por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 29 mg de N-[3-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}fenoxi)propil]acetamida obtenida en el ejemplo 18.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,01 (s, 3H), 2,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 5,81 (sa, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,06 (sa, 1H).
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Ejemplo 88 
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570 
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4-{[3-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazol[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)propil]amino}-4-oxobutanoato de metilo
9 mg del compuesto del título se obtuvieron como sólido blanco por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 24 mg de 4-{[3-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)propil]amino}-4-oxobutanoato de metilo obtenido en el ejemplo 18.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,06 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 5,96 (sa, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,06 (sa, 1H).
Ejemplo 89
571
N1-(3-Aminopropil)-4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}benzamida
Una disolución de 50 mg de N1-(3-aminopropil)-4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}benzamida obtenida en el ejemplo 43 en una mezcla de disolventes de 1,5 ml de tetrahidrofurano, 1,5 ml de metanol y 1,5 ml de ácido clorhídrico 5 N se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se lavó con acetato de etilo y la fase acuosa se basificó con hidróxido de sodio acuoso 5 N. Se añadió agua al mismo y el sólido formado se recogió y se recristalizó en etanol/dietil éter dando 15 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,60 (quint, J = 6,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 455 (MH^{+}).
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Ejemplo 90
572
N1-[3-(Acetilamino)propil]-4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}benzamida
0,014 ml de anhídrido acético se añadieron a una mezcla en disolución de 50 mg de N1-(3-aminopropil)-4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}benzamida obtenida en el ejemplo 43, 0,4 ml de tetrahidrofurano y 0,2 ml de piridina en baño de hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió agua al mismo y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (ácido acético/metanol) dando 53 mg de N1-[3-(acetilamino)propil]-4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}benzamida. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma forma que en el ejemplo 89, dando 27 mg del compuesto del título (cristales incoloros; disolvente de recristalización, metanol/dietil éter).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,65 (quint, J = 6,8 Hz, 2H), 1,80 (s, 3H), 3,09 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,32 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,0, 2H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,84-7,91 (m, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,52 (t, J = 5,6 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 497(MH^{+}).
Ejemplo 91
573
N1-{3-[(Metilsulfonil)amino]propil)-4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}benzamida
0,009 ml de cloruro de metilsulfonilo se añadieron a una mezcla en disolución de 67 mg de N1-(3-aminopropil)-4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il)benzamida obtenida en el ejemplo 43, 0,4 ml de tetrahidrofurano y 0,017 ml de trietilamina en baño de hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (ácido acético/metanol) dando 51 mg de N4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}-1-[3-(metilsulfonilamino)propil]-1-[3-(metilsulfonilamino)propil]benzamida. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 68, dando 30 mg del compuesto del título como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,74 (quint, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,97-3,03 (m, 2H), 3,30-3,36 (m, 2H), 7,03 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 533 (MH^{+}).
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Ejemplo 92
574
Triclorhidrato de (2S)-1-[(5-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)metil]tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxiamida
75 mg del compuesto del título se obtuvieron como sólido marrón pálido por el mismo método que en el ejemplo 79 a partir de 130 mg de (2S)-1-[(5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)metil]tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxamida obtenida en el ejemplo 34.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,80-1,88 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,45-2,56 (m, 1H), 3,27-3,38 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 4,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,40 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 487 (MH^{+}).
Ejemplo 93
575
Triclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[5-(2-piridil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina
66 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 68 a partir de 135 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-(2-piridil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 25.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,19 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,56 (m, 3H).
Ejemplo 94
576
5-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}-2-tiofeno-carboxamida
Una mezcla de 200 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(1,1,1-tributilestannil)imidazo[1,2-a]-piridina preparado a partir de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 39) y cloruro de tributilestaño por el mismo método que en el ejemplo de producción 48, 51 mg de 5-bromo-2-tiofenocarboxamida, 14 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y 3 ml de xileno se agitó a 120ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol) dando 37 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,20-7,50 (m, 20H), 7,60-7,64 (m, 1H), 8,22 (sa, 1H)
EM m/e (ESI) 646 (MH^{+}).
Ejemplo 95
577
Diclorhidrato de 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]|piridin-3-il}-2-tiofeno-carboxamida
18 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 67 a partir de 37 mg de 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il)-2-tiofeno-carboxamida obtenida en el ejemplo 94.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,16-7,24 (m, 2H), 7,45 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,72-7,88 (m, 1H), 7,84 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,91-8,00 (m, 1H), 8,19 (sa, 2H), 8,51 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 404 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
578
Diclorhidrato de N2-metil-5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}-2-tiofeno-carboxamida
23 mg de N2-metil-5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tiofenocarboxamida se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro de la misma forma que en el ejemplo de producción 94 a partir de 370 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(1,1,1-tributilestannil)imidazo[1,2-a]piridina y 110 mg de N2-metil-5-bromo-2-tiofeno-carboxamida. El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 67 dando 14 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,78 (s, 3H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,44 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (a, 1H), 8,46 (sa, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 418 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
579
Diclorhidrato de N2,N2-dimetil-5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tiofeno-carboxamida
23 mg de N2,N2-dimetil-5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tiofenocarboxamida se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro de la misma forma que en el ejemplo de producción 94 a partir de 370 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(1,1,1-tributilestannil)imidazo[1,2-a]piridina y 120 mg de N2,N2-dimetil-5-bromo-2-tiofeno-carboxamida. El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 67 dando 15 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,00-3,30 (a, 6H), 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,6 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,47 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 432 (MH^{+}).
Ejemplo 98
580
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-piridil]imidazo[1,2-a]piridina
190 mg de 1-metil-4-(6-tributilestannil-2-piridil)-piperazina obtenida a partir de 1-(6-bromo-2-piridil)-4-metilpiperazina y cloruro de tributilestaño por el mismo método que en el método de producción 46 se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 21 con 129 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 39, dando 91 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,20 (s, 3H), 2,33 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,24 (m, 7H), 7,35 (m, 8H), 7,41 (s, 1H), 7,46-7,59 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,78 (sa, 1H).
Ejemplo 99
581
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-piridil]imidazo[1,2-a]piridina
39 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 89 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-piridil]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 98.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,35 (s, 3H), 2,54 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,91 (sa, 1H).
Ejemplo 100
582
6-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il)-1,2-dihidro-2-piridinona
Una mezcla de 54 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(6-metoxi-2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 23, 2 ml de ácido bromhídrico al 48% y 2 ml de ácido acético se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y entonces se calentó durante 10 minutos a reflujo. La disolución de reacción se enfrió y se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso 5 N y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó con aire. Entonces, el sólido se trituró con dietil éter, se recogió por filtración y se secó a vacío dando 5,4 mg del compuesto del título como cristales blancos.
EM m/e (ESI) 372 (MH^{+}).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 101
583
Diclorhidrato de 3-(4-fluorofenil)-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina
156 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 68 a partir de 228 mg de 3-(4-fluorofenil)-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 9.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,28 (s, 3H), 7,3-7,42 (m, 2H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,67 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,37 (s, 2H)
EM m/e (ESI) 439 (MH^{+}).
Ejemplo 102
584
Diclorhidrato de 4-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-4-pirazolil}imidazo-[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrilo
123 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 79 a partir de 212 mg de 4-(6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrilo obtenido en el ejemplo 12.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,28 (s, 3H), 7,75-7,81 (m, 3H), 7,84 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 7,96 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 8,00 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H) 8,23 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 440 (MH^{+}).
Ejemplo 103
585
Diclorhidrato de N1-metil-4-(6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-4-pirazolil})((imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrilo
102 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 79 a partir de 184 mg de N1-metil-4-(6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida obtenida en el ejemplo 13.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,27 (s, 3H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,75-7,81 (m, 4H), 7,92-8,20 (m, 5H), 8,23 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 5,56 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 472 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 
\vskip1.000000\baselineskip
586 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-4-pirazolil}-3-(2-tienil)imidazo[1,2-a]piridina
66 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 79 a partir de 150 mg de 6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H}-4-pirazolil]-3-(2-tienil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 26.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,27 (s, 3H), 7,26 (dd, J = 5,2, 4,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,45 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 
\vskip1.000000\baselineskip
587 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 2-(6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-4-pirazolil}imidazo-[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol
82 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 79 a partir de 125 mg de 2-(6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1,3-tiazol obtenido en el ejemplo 27.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,21 (s, 3H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,85-7,96 (m, 5H), 8,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,72 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 422 (MH^{+}).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 106
588
Diclorhidrato de 6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-4-pirazolil}-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil)imidazo[1,2-a]piridina
56 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 79 a partir de 95 mg de 6-{3-(4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 28.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,24 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 7,88-7,94 (m, 4H), 8,21 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,60 (t, J = 1,6 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 499 (MH^{+}).
Ejemplo 107
589
Diclorhidrato de 4-(4-{3-[5-(metilsulfonil)2-tienil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-3-pirazolil)benzonitrilo
63 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 110 mg de 4-(4-{3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}-1-tritil-1H-3-pirazolil)benzonitrilo obtenido en el ejemplo 32.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,43 (s, 3H), 7,66 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 446 (MH^{+}).
Ejemplo 108
590
Diclorhidrato de 4-{6-[3-(4-cianofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}benzamida
61 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 103 mg de 4-{6-[3-(4-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}benzamida obtenida en el ejemplo 33.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,55 (s, 1H), 7,67 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 7,72-7,78 (m, 3H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,57 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 405 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109
591 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de (2S)-1-{[(5-(6-[3-(4-Cianofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)metil]tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxamida
68 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 100 mg de (2S)-1-{[(5-{6-[3-(4-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)metil]tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxamida obtenida en el ejemplo 35.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,77-1,94 (m, 2H), 2,00-2,12 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 1H), 3,48-3,60 (m, 1H), 4,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,64-7,74 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,47 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 494 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110
592 
\vskip1.000000\baselineskip
(2S)-1-{[(5-{6-[3-(4-Cianofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)metil]tetrahidro-1H-2-pirrol- carbonitrilo
35 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 110 mg de (2S)-1-{[(5-{6-[3-(4-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)metil]tetrahidro-1H-2-pirrolcarbonitrilo obtenido en el ejemplo 36.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,90-2,05 (m, 2H), 2,10-2,26 (m, 2H), 2,63-2,71 (m, 1H), 3,00-3,08 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 7,6, 2,8 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,62-7,68 (m, 4H), 7,71 (d, 9,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 476 (MH^{+}), 449(M-26).
Ejemplo 111 
\vskip1.000000\baselineskip
593 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 2-{6-[3-(4-metoxifenilfenil)-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-6-il}-1,3-tiazol
120 mg de 2-{6-[3-(4-metoxifenilfenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-1,3-tiazol se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 50 mg de 2-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol (compuesto del ejemplo de producción 57) y 110 mg de ácido 3-(4-metoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 27). El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 79, dando 37 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,75 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,72 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 374 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 
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594 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 2-{6-[3-(3,4-dimetoxifenilfenil)-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-tiazol
50 mg de 2-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol (compuesto del ejemplo de producción 57) y 110 mg de ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 29) se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 29, dando 85 mg de 2-{6-[3-(3,4-dimetoxifenilfenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-tiazol como un sólido amorfo incoloro. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 79, dando 32 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,62 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,95 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,73 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 404 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 113
595
Ácido 4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-3-pirazolil}benzoico
20 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 84 a partir de 40 mg de ácido 4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}benzoico obtenido en el ejemplo 46.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,18 (dd, J = 6,0, 5,2 Hz, 1H), 7,28 (da, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 9,88 (sa, 1H).
Ejemplo 114
596
4-{4-[3-(2-Piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-3-pirazolil}benzamida
19 mg del compuesto del título se obtuvieron como sólido blanco de la misma manera que en el ejemplo 84 a partir de 112 mg 4-(4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}benzamida obtenida en el ejemplo 47.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,10 (ddd, J = 5,2, 0,8, 0,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,87 (sa, 1H).
Ejemplo 115
597
Morfolin(4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-3-pirazolil}fenil)metanona
21 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco a partir de 50 mg de morfolin(4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]-piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}fenil)metanona obtenida en el ejemplo 48.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,10 (ddd, J = 5,2, 0,8, 0,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,87 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 116
598
N-(4-{4-[3-(2-Piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-3-pirazolil}fenil)metanosulfonamida
5,2 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco de la misma manera que en el ejemplo 84 a partir de 14 mg de N-(4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}fenil)metanosulfonamida obtenida en el ejemplo 48.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,30 (s, 3H), 7,08 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,98 (sa, 1H).
Ejemplo 117
599
3-(2-Piridil)-6-[3-(3-piridil)-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridina
3-(2-Piridil)-5-[3-(3-piridil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina, obtenida de la misma manera que en el ejemplo 29 por la reacción de 55 mg de 6-bromo-3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 63 con 173 mg de ácido 3-(3-piridil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico, se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 84, dando 36 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,13 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,67 (d, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,84 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H).
Ejemplo 118
600
3-(4-Fluorofenil)-6-(3-trifluorometil-1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridina
30 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 84 a partir de 86 mg de 3-(4-fluorofenil)-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 8.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,37 (m, 3H), 7,73 (m, 4H), 8,33 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 13,85 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 119 
\vskip1.000000\baselineskip
601 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de (2S)-1-({5-[6-(3-trifluorometil-1H-4-pirazolil)imidazo-[1,2-a]piridin-3-il]-2-tienil}metil)tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxiamida
77 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 67 a partir de 130 mg de (2S)-1-({5-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil]metil)tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxamida obtenida en el ejemplo 37.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,80-1,97 (m, 2H), 2,00-2,14 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 3,23-3,62 (m, 2H), 4,16-4,24 (m, 1H), 4,63 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,65-7,76 (m, 2H), 7,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,406 (s, 1H), 8,60 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 461 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 
\vskip1.000000\baselineskip
602 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de (2S)-1-({5-[6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-2-tienil}metil)tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxamida
146 mg de (2S)-1-({5-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-tienil}metil)-tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxamida (película) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 29 a partir de 110 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30) y 82 mg de (2S)-1-{[5-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-tienil]metil}-tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxamida (compuesto del ejemplo de producción 61). El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 79, dando 74 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,0-1,98 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,03-3,70 (m, 3H), 4,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,66-7,72 (m, 2H), 8,00-8,12 (m, 4H), 8,40 (s, 1H), 8,58 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 407 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 121 
\vskip1.000000\baselineskip
603 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 1-({5-[6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-tienil)metil)-4-piperidina-carboxiamida
33 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 125 mg de 1-({5-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-2-tienil}metil)-4-piperidina-carboxiamida obtenida en el ejemplo 39.
EM m/e (ESI) 421 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 
\vskip1.000000\baselineskip
604 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 1-({5-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-tienil}metil)-4-piperidina-carbonitrilo
35 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 100 mg de 1-({5-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-2-tienil}metil)-4-piperidina-carbonitrilo obtenido en el ejemplo 40.
EM m/e (ESI) 403 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 
\vskip1.000000\baselineskip
605 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 4-({5-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-tienil}metil)morfolina
112 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 190 mg de 4-({5-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-2-tienil}metil)morfolina obtenida en el ejemplo 38.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,43 (s, 3H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,80-4,05 (m, 4H), 4,68 (s, 2H), 7,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,06-8,12 (m, 2H), 8,19 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,67 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 124
606
Diclorhidrato de 6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina
38 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 85 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 41.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,42 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 7,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,00-8,07 (m, 3H), 8,49 (s, 1H), 8,67 (t, J = 0,8 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 359 (MH^{+}).
Ejemplo 125
607
Diclorhidrato de 4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1-bencenosulfonamida
40 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 68 mg de 4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1-bencenosulfonamida obtenida en el ejemplo 42.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,40 (s, 3H), 7,58 (s, 2H), 8,01-8,08 (m, 5H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,69 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 354 (MH^{+}).
Ejemplo 126
608
N1-[3-(Acetilamino)propil]-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
12 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 89 a partir de 65 mg de N1-[3-(acetilamino)propil]-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida obtenida en el ejemplo 44.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,64 (quint, J = 6,8 Hz, 2H), 1,79 (s, 3H), 2,37 (sa, 3H), 3,05-3,12 (m, 2H), 3,24-3,32 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,76 (sa, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,87 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 417 (MH^{+}).
Ejemplo 127
609
Triclorhidrato de (2S)-1-({5-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-2-tienil}carbonil)tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxamida
140 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-3-(1,1,1-tributilestannil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 48 y 45 mg de (2S)-1-{[5-(6-bromoimidazo-[1,2-a]piridin-3-il)-2-tienil]carbonil}tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxamida se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 96, mediante lo cual se obtuvieron 95 mg de (2S)-1-({5-(6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-tienil}carbonil)-tetrahidro-1H-2-pirrolcarboxiamida como película. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma forma que en el ejemplo 79, dando 48 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
EM m/e (ESI) 421 (MH^{+}).
Ejemplo 128
610
4-[3-(1,3-Tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-3-pirazolcarboxilato de metilo
18 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido incoloro de la misma manera que en el ejemplo 84 a partir de 50 mg de 4-[3-(1,3-tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolcarboxilato de metilo obtenido en el ejemplo 45.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,76 (s, 3H), 7,53-7,70 (m, 1H), 7,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,18-8,28 ((m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,73 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 326 (MH^{+}).
Ejemplo 129
611
Diclorhidrato de 4-{3-(5-(Metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-3-pirazolcarboxilato
360 mg de 4-{3-(5-(metilsulfonil)-2-tienil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-1-tritil-1H-3-pirazolcarboxilato de metilo se obtuvieron como un sólido incoloro de la misma manera que en el ejemplo 45 a partir de 600 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil 1H-pirazolcarboxilato de metilo y 214 mg de 6-bromo-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 59. Se disolvió el producto en 2 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de metanol, se añadió 0,75 ml de hidróxido de sodio 2 N al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución de reacción se neutralizó con 0,75 ml de ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo y se evaporó el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 320 mg de ácido 4-{3-(5-(metilsulfonil)-2-tienil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-1-tritil-1H-3-pirazolcarboxílico como cristales incoloros, 34 mg de ácido 4-{3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-1-tritil-1H-3-pirazolcarboxílico se sometieron a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 79, dando 15 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,46 (s, 3H), 7,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,03 (d, 9,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,18 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 389 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130
612
Diclorhidrato de 4-(3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-1H-3-pirazolcarboxamida
Una mezcla de 40 mg de ácido 4-{3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-1-tritil-1H-3-pirazolcarboxílico, 37 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, 26 mg de 1-oxibenzotriazol, 17 mg de cloruro de amonio, 0,077 ml de trietilamina y 3 ml de N,N-dimetilformamida se dejó en reposo durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/metanol) dando 22 mg de 4-{3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]-piridin-6-il}-1-tritil-1H-3-pirazolcarboxamida como cristales incoloros. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 79, dando 14 mg del compuesto del título como cristales
incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,48 (s, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,60 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 388 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131
613
Diclorhidrato de 4-{3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-1H-3-pirazolcarbonitrilo
78 mg de 4-{3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo-[1,2-a]piridin-6-il}-1-tritil-1H-3-pirazolcarboxamida obtenida en el proceso de síntesis del compuesto en el ejemplo 130, 0,044 ml de anhídrido trifluoroacético y 0,035 ml de piridina se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 36, dando 72 mg de 4-{3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]-piridin-6-il}-1-tritil-1H-3-pirazolcarbonitrilo como cristales amarillo pálido. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 84, dando 22 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,41 (s, 3H), 7,69 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,92 (d, 4,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,92 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 370 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132
614
Diclorhidrato de (4-{3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-3-pirazol)(morfolin)metanona
40 mg de ácido 4-{3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo-[1,2-a]piridin-6-il}-1-tritil-1H-3-pirazolcarboxílico obtenido en el proceso de síntesis del compuesto en el ejemplo 129, 6 \mul morfolina, 13,4 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 9,4 mg de 1-oxibenzotriazol se agitaron durante 5 horas en 3 ml de N,N-dimetilformamida. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/metanol) dando 30 mg de (4-(3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-1-tritil-1H-3-pirazol)(morfolin)metanona como cristales marrón pálido. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 79, dando 18 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,40-3,80 (m, 8H), 3,46 (s, 3H), 7,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 2H), 8,03 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,90 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 458 (MH^{+}).
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Ejemplo 133
615
Diclorhidrato de N3-ciclopentil-4-{3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo-[1,2-a]piridin-6-il}-1H-3-pirazolcarboxiamida
40 mg de N3-ciclopentil-4-{3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazol[1,2-a]piridin-6-il}-1-tritil-1H-3-pirazolcarboxiamida se obtuvieron como una película marrón clara por el mismo método que en el ejemplo 132 a partir de 40 mg de ácido 4-{3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-1-tritil-1H-3-pirazolcarboxílico y 5,9 mg de ciclopentilamina. El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 79, dando 22 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,44-1,60 (m, 4H), 1,60-1,74 (m, 2H), 1,78-1,92 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,14-4,24 (m, 1H), 7,86 (d, 4,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 8,42 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,40 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 456 (MH^{+}).
Ejemplo 134 
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616 
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Diclorhidrato de 1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol
Una mezcla en disolución de 0,3 g de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol obtenido en el ejemplo de producción 65, 0,16 g de ácido 4-fluorofenilborónico, 0,16 g de acetato de cobre (II), 0,093 ml de piridina, 0,21 g de tamices moleculares de 4 \ring{A} y 6 ml de diclorometano se agitaron a temperatura ambiente durante 96 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 33 mg de 1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d] imidazol como un aceite incoloro. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 84 y entonces se purificó mediante cromatografía en gel de sílice NAM (gel de sílice NAM 200H, fabricado por NAM Kenkyusho Co., Ltd.) (acetato de etilo/metanol). El residuo se disolvió en metanol, entonces se añadieron ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo al mismo y se evaporó el disolvente, mediante lo cual 19 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 7,18-7,25 (m, 2H), 7,40-7,53 (m, 5H), 7,68-7,73 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
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Ejemplo 135 
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617 
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Diclorhidrato de 1-(4-fluorofenil)-6-(1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol
Se obtuvo 1-(4-fluorofenil)-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol, 40 mg, por el mismo método que en el ejemplo 29 a partir de 30 mg de 1-(4-fluorofenil)-6-yodo-1H-benzo[d]imidazol obtenido en el ejemplo de producción 70 y 47 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico. El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 84 y entonces se purificó mediante cromatografía en gel de sílice NAM (acetato de etilo/metanol). El residuo se disolvió en metanol, entonces se añadió al mismo 2 ml de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo y se evaporó el disolvente, mediante lo cual 17 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,43-7,58 (m, 4H), 7,67-7,78 (m, 5H), 8,44 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 279 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 136
618
Diclorhidrato de 1-(4-fluorofenil)-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]-imidazol
21 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 135 a partir de 30 mg de 1-(4-fluorofenil)-6-yodo-1H-benzo[d]imidazol obtenido en el ejemplo de producción 70 y 49 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,36 (s, 3H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,87-7,92 (m, 2H), 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Ejemplo 137
619
Diclorhidrato de 2-(etilsulfanil)-1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol
Una mezcla en disolución de 7,2 g de 2-(etilsulfanil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol obtenido en el ejemplo de producción 73, 3,5 g de ácido 4-fluorofenilborónico, 3,4 g de acetato de cobre (II), 2,0 ml de piridina, 4,6 g de tamices moleculares de 4 \ring{A} y 140 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 1,06 g de 2-(etilsulfanil)-1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol como cristales incoloros, 30 mg de 2-(etilsulfanil)-1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol se sometieron a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 67, dando 13 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 3,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,33-7,42 (m, 4H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 433 (MH^{+}).
Ejemplo 138
620
2-(Etilsulfonil)-1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol
1,03 g de 2-(etilsulfanil)-1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol sintetizado por el método descrito en el ejemplo 136 se disolvieron en 17 ml de diclorometano, entonces 1,2 g de ácido 3-cloroperbenzoacético se añadieron al mismo en baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio se añadió a la disolución de reacción que se extrajo entonces con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 1,05 g del compuesto del título como un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,23 (t J = 7,6 Hz, 3H), 3,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 6,83 (a, 1H), 7,08-7,18 (m, 8H), 7,26-7,40 (m, 11H), 7,50-7,56 (m, 3H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,81-7,85 (m, 1H), 7,86-7,90 (m, 1H).
Ejemplo 139
621
1-(4-Fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol
50 mg de 2-(etilsulfonil)-1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol obtenido en el ejemplo 138 se disolvieron en 0,5 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de metanol, entonces se añadieron 28 mg de hidruro de sodio al mismo y la mezcla se calentó durante 3 horas a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriarse la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo al mismo y se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 84 y entonces se purificó mediante cromatografía en gel de sílice NAM (acetato de etilo/metanol), dando 18 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 4,08 (s, 3H), 6,84-6,88 (m, 1H), 7,06-7,18 (m, 2H), 7,20-7,52 (m, 8H), 7,95 (a, 1H)
EM m/e (ESI) 403 (MH^{+}).
Ejemplo 140
622
Diclorhidrato de 1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-2-ol
15 mg de 1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-2-metoxi-1H-benzo[d]imidazol obtenido en el
ejemplo 139 se disolvieron en metanol, entonces se añadieron al mismo 2 ml de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en metanol/éter y entonces se lavó con acetato de etilo dando 12 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 6,70 (s, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,16-7,29 (m, 4H), 7,36-7,46 (m, 4H), 7,84 (s, 1H), 11,15 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 389 (MH^{+}).
Ejemplo 141
623
2-Etoxi-1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol
20 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 139 a partir de 50 mg de 2-(etilsulfonil)-1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol obtenido en el ejemplo 138, 0,5 ml de tetrahidrofurano, 3 ml de etanol y 28 mg de hidruro de sodio.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,85-6,89 (m, 1H) 7,06-7,18 (m, 2H), 7,20-7,52 (m, 8H), 7,95 (a, 1H)
EM m/e (ESI) 417 (MH^{+}).
Ejemplo 142
624
N2-Bencil-1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
Se añadió 1 ml de bencilamina a 40 mg de 2-(etilsulfonil)-1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol obtenido en el ejemplo 138 y entonces se agitó a 150ºC durante 24 horas. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 26 mg de N2-bencil-1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-2-amina. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 84 y entonces se purificó mediante cromatografía en gel de sílice NAM (acetato de etilo/hexano), dando 18 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 4,49-4,53 (m, 2H), 6,54-6,58 (m, 1H), 6,90-7,02 (m, 2H), 7,08-7,50 (m, 14H)
EM m/e (ESI) 478 (MH^{+}).
Ejemplo 143
625
1-(4-Fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-2-[(2-metil-3-piridil)oxi]-1H-benzo[d]imidazol
40 mg de 2-(etilsulfonil)-1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol obtenido en el ejemplo 138 se disolvieron en 2 ml de N,N-dimetilformamida, entonces se añadieron 6,8 mg de hidruro de sodio al mismo y se agitó durante 20 minutos y se añadieron 3 ml de 2-metil-3-piridinol al mismo y se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se añadió agua al mismo y la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-2-[(2-metil-3-piridil)oxi]-1H-benzo[d]imidazol. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo por el mismo método que en el ejemplo 84 y entonces se purificó mediante cromatografía en gel de sílice NAM (acetato de etilo/metanol), dando 6 mg del compuesto del título como cristales incoloros. EM m/e (ESI) 480 (MH^{+}).
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Ejemplo 144
626
1-(4-Fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-2-(2-piperazin-1-il-etoxi)-1H-benzo[d]imidazol
13 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo procedimiento que en el ejemplo 143 a partir de 50 mg de 2-(etilsulfonil)-1-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol obtenido en el ejemplo 138, 2 ml de N,N-dimetilformamida, 8,5 mg de hidróxido de sodio y 28 mg de 2-piperazin-1-il-1-etanol.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,26-2,36 (a, 4H), 2,57-2,68 (m, 6H), 4,55-4,60 (m, 2H), 6,88-6,91 (m, 1H), 7,07-7,24 (m, 3H), 7,27-7,52 (m, 8H)
EM m/e (ESI) 501 (MH^{+}).
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Ejemplo 145
627
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1-(2-piridil)-1H-benzo[d]imidazol
0,32 g de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol obtenido en el ejemplo de producción 65, 0,42 g de carbonato de potasio y 1,73 ml de 2-bromopiridina se agitaron a 30ºC durante 30 horas en 6 ml de N,N-dimetilformamida. Agua, una disolución de cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo se añadieron al mismo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Se evaporó el disolvente y entonces el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 0,3 g de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1-(2-piridil)-1H-benzo[d]imidazol. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo por el mismo método que en el ejemplo 84 y el sólido resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice NAM (acetato de etilo/metanol), dando 51 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,10-7,30 (m, 3H), 7,38-7,50 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98-8,05 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,46-8,52 (m, 1H), 8,93 (s, 1H).
EM m/e (ESI) 356 (MH^{+}).
Ejemplo 146
628
Triclorhidrato de 6-(6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-4-pirazolil}-1H-benzo[d]imidazol-1-il)nicotinamida
0,2 g de la mezcla de amida del ácido 6-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)nicotínico y amida del ácido 6-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)nicotínico como isómeros posicionales en una proporción de 1:1, preparada a partir de 5-bromo-1H-benzo[d]imidazol y amida del ácido 6-cloronicotínico por el mismo método que en el ejemplo de producción 105 y 0,36 g de ácido 3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 26), se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 29, dando 0,39 g de sólido amorfo marrón como una mezcla de 6-(6-{3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}-1H-benzo[d]imidazol-1-il)nicotinamida y 6-(5-{3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}-1H-benzo-[d]imidazol-1-il)nicotinamida. Este producto se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de metanol, entonces se añadió una disolución de 0,17 g de Oxone en 3 ml de agua al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Agua y una disolución acuosa de tiosulfato de sodio se añadieron al mismo, la disolución de reacción se agitó durante 0,5 horas y se extrajo con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y entonces el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice NAM (diclorometano/metanol) para separar el isómero posicional dando 0,14 g de 6-(6-{3-[4-(metilsulfinil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}-1H-benzo[d]imidazol-1-il)nicotinamida como un sólido amorfo incoloro. Este producto se disolvió en 6 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de metanol, entonces se añadió una disolución de 0,13 g de Oxone en 2 ml de agua al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Agua y una disolución acuosa de tiosulfato de sodio se añadieron al mismo, la disolución de reacción se agitó durante 0,5 horas y se extrajo con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 0,15 g de 6-(6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}-1H-benzo-[d]imidazol-1-il)nicotinamida como un sólido amorfo incoloro. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 67, dando 62 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,23 (s, 3H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,64-7,70 (m, 4H), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34-8,38 (m, 1H), 8,45-8,49 (m, 1H), 9,05-9,07 (m, 1H)
EM m/e(ESI)459(MH^{+}).
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Ejemplo 147
629
Triclorhidrato de 6-(6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-4-pirazolil}-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-piridilcianuro
0,2 g de la mezcla de 6-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-piridilcianuro y 6-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-piridilcianuro como isómeros posicionales en una proporción de 1:1, obtenida en el ejemplo de producción 105 y 0,38 g de ácido 3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 26), se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 29 y los isómeros se separaron por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol) dando 0,17 g de 6-(6-{3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil-1H-benzo[d]imidazol-1-il}-3-piridilcianuro como un sólido amorfo incoloro. Este producto se oxidó con Oxone de la misma forma que en el ejemplo 29, dando 0,17 g de 6-(6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-piridilcianuro como un sólido amorfo marrón pálido. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 67, dando 42 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,21 (s, 3H), 7,32 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,64-7,70 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86-7,89 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 441 (MH^{+}).
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Ejemplo 148
630
Triclorhidrato de 6-{6-[3-(4-cianofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]-imidazol-1-il}nicotinonitrilo
La mezcla de 6-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-piridilcianuro y 6-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-piridilcianuro como isómeros posicionales en una proporción de 1:1, obtenida en el ejemplo de producción 105 y 0,32 g de ácido 3-(4-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 32), se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 29 y los isómeros se separaron por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 6-{6-[3-(4-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzol[d]imidazol-1-il}nicotinonitrilo como un sólido amorfo incoloro. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 67, dando 52 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta:7,27 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 388 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149
631
Triclorhidrato de N3,N3-dimetil-6-{6-[3-(4-cianofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}nicotinamida
Una mezcla de N3,N3-dimetil-6-(6-bromo-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)nicotinamida y N3,N3-dimetil-6-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)nicotinamida como isómeros posicionales en una proporción de 1:1, sintetizada de la misma forma que en el ejemplo de producción 105 a partir de N3,N3-dimetil-6-cloronicotinamida y 5-bromo-1H-benzo[d]imidazol y 0,24 g de ácido 3-(4-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 32), se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 29, dando una mezcla de N3,N3-dimetil-6-{6-[3-(4-cianofenil)-1H-4-pirazolil]-1-tritil-1H-benzo[d]imidazol-1-il}-nicotinamida y N3,N3-dimetil-6-{5-[3-(4-cianofenil)-1H-4-pirazolil]-1-tritil-1H-benzo[d]imidazol-1-il}-nicotinamida como un sólido amorfo incoloro. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 84 y entonces los isómeros se separaron por cromatografía líquida de fase inversa (columna WAKO PAK ODS; eluyente, agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%). Se añadieron ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo a una disolución de metanol del producto y entonces se evaporó el disolvente, dando el producto como el clorhidrato, mediante lo cual se obtuvieron 42 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,98 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76-7,83 (m, 3H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,44 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 434 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150
632
Triclorhidrato de 6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]-imidazol-1-il)-3-piridilcianuro
La mezcla (1,97 g) de 6-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-piridilcianuro y 6-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-piridilcianuro como isómeros posicionales en una proporción de 1:1, obtenida en el ejemplo de producción 105 y 3,54 g de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo 25), se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 29 y los isómeros se separaron por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 1,94 g de 6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}-3-piridilcianuro como un sólido amorfo marrón pálido. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 67, dando 0,95 g del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,16-7,24 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 381 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151
633
Triclorhidrato de 6-{6-[3-(3-cianofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}nicotinonitrilo
34 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo procedimiento que en el ejemplo 150 a partir de 0,15 g de la mezcla de 6-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-piridilcianuro y 6-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-piridilcianuro como isómeros posicionales en una proporción de 1:1, obtenida en el ejemplo de producción 105 y 0,27 g de ácido 3-(3-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 33).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,20-7,30 (m, 1H), 7,50-7,58 (m, 1H), 7,67-7,88 (m, 4H), 8,03 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,50-8,59 (m, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 152
634
Diclorhidrato de 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]-imidazol-1-il}-2-tienilmetilsulfona
24,5 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo procedimiento que en el ejemplo 150 a partir de 0,14 g de mezcla de 5-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-tienilmetilsulfona y 5-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-tienilmetilsulfona como isómeros posicionales en una proporción de 1:1 y 0,23 g de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,42 (s, 3H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 1,2 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,00 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 439 (MH^{+}).
Ejemplo 153
635
4-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]fenol
Una mezcla de 180 mg de sulfonato de 6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinoliltrifluorometano obtenida en el ejemplo de producción 91, 80 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol, 83 mg de carbonato de potasio, 18 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y 15 ml de 1,2-dimetoxietano se calentó durante la noche a reflujo en una corriente de nitrógeno. La disolución de reacción se enfrió, entonces se añadió acetato de etilo y agua al mismo y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, se evaporó el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), dando 9,6 g del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,35 (s, 3H), 7,20 (m, 7H), 7,31 (m, 9H), 7,46 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 154
636
6-(3-Metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-(2-piridil)quinolina
Mientras una mezcla de 67 mg de sulfonato de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinoliltrifluorometano obtenido en el ejemplo de producción 91, 74 mg de 2-(tri-n-butilestannil)piridina y 10 ml de xileno se agitó en una corriente de nitrógeno, 10 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio se añadió al mismo y entonces se agitó la mezcla a 120ºC durante 5 horas. Se añadieron además 30 mg de 2-(tri-n-butilestannil)piridina y 5 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio al mismo y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas en las mismas condiciones. La disolución de reacción se enfrió, entonces acetato de etilo y sulfato de sodio anhidro se añadieron al mismo y se agitó la mezcla. El agente de secado se eliminó por filtración, se evaporó el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 35 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,40 (s, 3H), 7,20 (m, 7H), 7,30 (m, 8H), 7,43 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,51 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,89 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 155
637
4-[5-(Metilsulfanil)-2-tienil]-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina
240 mg de sulfonato de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinoliltrifluorometano obtenido en el ejemplo de producción 91 y 300 mg de tributil(5-metilsulfanil)-2-tienil]estannano (compuesto del ejemplo de producción 46) se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 154, dando 69 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,49 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,22 (m, 8H), 7,32 (m, 8H), 7,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 156
638
4-[5-(Metilsulfonil)-2-tienil]-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina
Se añadió 1 ml de una disolución acuosa de 86 mg de Oxone a temperatura ambiente a una disolución de 67 mg de 4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina obtenida en el ejemplo 155 en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron además 60 mg de Oxone al mismo y se agitó durante la noche. Se añadió una disolución saturada acuosa de tiosulfato de sodio a la disolución de reacción y se agitó la mezcla. Entonces, se añadió acetato de etilo, una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y agua al mismo y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, se evaporó el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), dando 35 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,46 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 7,20 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,39 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 157
639
4-(5-Metilsulfanil-2-tienil)-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina
261 mg de sulfonato de 6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinoliltrifluorometano obtenido en el ejemplo de producción 93 y 300 mg de tributil(5-metilsulfanil-2-tienil)estannano se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 154, dando 106 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,60 (s, 3H), 7,18 (m, 7H), 7,34 (m, 9H), 7,41 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 158
640
4-(5-Metilsulfonil-2-tienil)-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina
104 mg de 4-(5-metilsulfanil-2-tienil)-6-(3-trifluorometil-1-triti1-1H-4-pirazolil)quinolina obtenida en el ejemplo 157 y 253 mg de Oxone se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 156, dando 60 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,28 (s, 3H), 7,17 (m, 7H), 7,35 (m, 8H), 7,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 159
641
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-(2-piridil)quinolina
100 mg de sulfonato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-quinoliltrifluorometano obtenido en el ejemplo de producción 95 y 109 mg de 2-(tri-n-butilestannil)piridina se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 154, dando 65 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,93 (m, 2H), 7,24 (m, 7H), 7,31 (m, 10H), 7,40 (m, 2H), 7,46 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,92 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 160
642
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-(5-metilsulfanil-2-tienil)quinolina
272 mg de sulfonato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-quinoliltrifluorometano obtenido en el ejemplo de producción 104 y 335 mg de tributil(5-metilsulfanil-2-tienil)estannano (compuesto del ejemplo de producción 46) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 154, dando 84 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,55 (s, 3H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 8H), 7,33 (m, 8H), 7,44 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 161
643
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-(5-metilsulfonil-2-tienil)quinolina
82 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-(5-metilsulfanil-2-tienil)quinolina obtenida en el ejemplo 160 y 230 mg de Oxone se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 156, dando 39 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,23 (s, 3H), 6,83 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,25 (m, 7H), 7,34 (m, 8H), 7,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,57 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162
644
4-[6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]fenol
Una mezcla de 9,5 mg de 4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]fenol obtenido en el ejemplo 153, 0,13 ml de ácido clorhídrico 5 N, 1 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de metanol se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se enfrió la disolución de reacción y entonces se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso 2 N y una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. Entonces, se añadió acetato de etilo y agua al mismo, se separó la fase orgánica, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 4 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,39 (s, 3H), 7,27 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
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Ejemplo 163
645
Diclorhidrato de 6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-(2-piridil)quinolina
Una mezcla de 33 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-(2-piridil)quinolina obtenida en el ejemplo 154, 0,48 ml de ácido clorhídrico 5 N, 3 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de metanol se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se enfrió la disolución de reacción con agua helada y se basificó con hidróxido de sodio acuoso 5 N, entonces se añadió acetato de etilo y agua al mismo y se separó la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se añadieron al mismo 0,15 ml de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo. La disolución de reacción se evaporó, entonces se añadió acetato de etilo al residuo y los cristales formados se separaron por filtración dando 19 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,40 (s, 3H), 7,71 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (m, 3H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,92 (dd, J = 4,8, 0,8 Hz, 1H), 9,29 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164
646
Clorhidrato de 6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-(5-metilsulfonil-2-tienil)quinolina
Una mezcla de 33 mg de 4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina obtenida en el ejemplo 156, 0,5 ml de ácido trifluoroacético y 2 ml de diclorometano se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución de reacción se enfrió con agua helada y se basificó con hidróxido de sodio acuoso 5 N, entonces se añadió acetato de etilo y agua al mismo y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se saturó con sal común y después se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en metanol y se añadieron al mismo 0,15 ml de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo. La disolución de reacción se evaporó, entonces se añadió acetato de etilo al residuo y los cristales formados se separaron por filtración dando 13 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,40 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 7,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Ejemplo 165
647
4-(5-Metilsulfonil-2-tienil)-6-(3-trifluorometil-1H-4-pirazolil)quinolina
Una mezcla de 58 mg de 4-(5-metilsulfonil 2-tienil)-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina obtenida en el ejemplo 158, 1 ml de ácido trifluoroacético y 3 ml de diclorometano se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se enfrió la disolución de reacción con agua helada y se basificó con hidróxido de sodio acuoso 5 N, entonces se añadió acetato de etilo y agua al mismo y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo entonces con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con agua y una salmuera acuosa y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró con dietil éter y los cristales se separaron por filtración dando 18 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,29 (s, 3H), 7,40 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,84 (m, 3H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 166
648
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-(2-piridil)quinolina
63 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-(2-piridil)quinolina obtenida en el ejemplo 159 y 0,82 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 162, dando 20 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,01 (m, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,49 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 167
649
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-(5-metilsulfonil-2-tienil)quinolina
39 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-(5-metilsulfonil 2-tienil)quinolina obtenida en el ejemplo 167 y 0,5 ml de ácido trifluoroacético se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 165, dando 14 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,25 (s, 3H), 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 168
650
4-(4-Metilpiperazin-1-il)-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina
Una mezcla de 153 mg de 6-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina obtenida en el ejemplo de producción 74, 239 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30), 152 mg de carbonato de sodio, 5 ml de tolueno, 10 ml de etanol y 15 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio se calentó durante 3 horas a reflujo en una corriente de nitrógeno. Se añadieron acetato de etilo y sulfato de magnesio anhidro a la disolución de reacción y la mezcla se agitó. Se eliminó por filtración el agente de secado, se evaporó el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 248 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,45 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 6,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,23 (m, 7H), 7,34 (m, 8H), 7,52 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo 169
651
4-(4-Metilpiperazin-1-il)-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina
153 mg de 6-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina obtenida en el ejemplo de producción 74 y 230 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 187 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,44 (s, 3H), 2,69 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 6,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,23 (m, 7H), 7,34 (m, 8H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo 170
652
4-(4-Metilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina
62 mg de 6-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina obtenida en el ejemplo de producción 74 y 425 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 126 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,42 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 6,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,20 (m, 7H), 7,35 (m, 8H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo 171
653
6-(3,5-Dimetil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
46 mg de 6-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina obtenida en el ejemplo de producción 74 y 97 mg de ácido 3,5-dimetil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 77 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,31 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 6,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,21 (m, 7H), 7,30 (m, 8H), 7,55 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Ejemplo 172
654
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazolil]-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
189 mg de 6-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina obtenida en el ejemplo de producción 74 y 360 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 168, dando 373 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,34 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 6,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,27 (m, 7H), 7,35 (m, 8H), 7,49 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo 173
655
4-{4-[4-(4-Metilpiperazin-1-il)-6-quinolil]-1-tritil-1H-3-pirazolil}benzonitrilo
46 mg de 6-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina obtenida en el ejemplo de producción 74 y 72 mg de ácido 3-(4-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 32) se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 168, dando 44 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,34 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 6,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,27 (m, 7H), 7,36 (m, 8H), 7,51 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 174 
\vskip1.000000\baselineskip
656 
\vskip1.000000\baselineskip
4-[6-(3-Trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]morfolina
66 mg de 4-(6-bromo-4-quinolil)morfolina obtenida en el ejemplo de producción 75 y 125 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 124 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,23 (m, 4H), 3,96 (m, 4H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,19 (m, 7H), 7,36 (m, 8H), 7,53 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175 
\vskip1.000000\baselineskip
657 
\vskip1.000000\baselineskip
4-[4-(3-Trifluorometilfenil)piperazin-1-il]-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina
100 mg de 6-bromo-4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazin-1-il}quinolina obtenida en el ejemplo de producción 76 y 244 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 106 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,40 (m, 4H), 3,46 (m, 4H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,22 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,44 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 176 
\vskip1.000000\baselineskip
658 
\vskip1.000000\baselineskip
6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]quinolina
72 mg de 6-bromo-4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]quinolina obtenida en el ejemplo de producción 76 y 79 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 117 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,55 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 6,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,23 (m, 7H), 7,31 (m, 8H), 7,43 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177 
\vskip1.000000\baselineskip
659 
\vskip1.000000\baselineskip
6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil-4-[4-(2-piridil)piperazin-1-il]quinolina
92 mg de 6-bromo-4-[4-(2-piridil)piperazin-1-il]quinolina obtenida en el ejemplo de producción 77 y 138 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 150 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,56 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 6,71 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,32 (m, 8H), 7,53 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 178 
\vskip1.000000\baselineskip
660 
\vskip1.000000\baselineskip
4-[4-(6-Metoxi-2-piridil)piperazin-1-il]-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina
Una mezcla de 250 mg de sulfonato de 6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinoliltrifluorometano obtenido en el ejemplo de producción 91, 230 mg de triclorhidrato de 4-(6-metoxi-2-piridil)piperazina, 170 mg de trietilamina y 10 ml de dimetilformamida se agitó a 80ºC durante la noche. La disolución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, entonces se añadió acetato de etilo y agua al mismo y se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, se evaporó el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 232 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,55 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,78 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 6,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,32 (m, 8H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179 
\vskip1.000000\baselineskip
661 
\vskip1.000000\baselineskip
4-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida
Una mezcla de 150 mg de sulfonato de 6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinoliltrifluorometano obtenida en el ejemplo de producción 91, 83 mg de clorhidrato de 1-piperazincarboxamida, 105 mg de trietilamina y 10 ml de tetrahidrofurano anhidro se calentó durante la noche a reflujo. Entonces, se añadieron 5 ml de dimetilsulfóxido a la disolución de reacción y la disolución se agitó a 80ºC durante 2 días. La disolución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, entonces se añadieron acetato de etilo, agua y salmuera al mismo y se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con agua y después con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente de secado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), dando 96 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,55 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 4,60 (sa, 2H), 6,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 180
662
N-Etil-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida
200 mg de sulfonato de 6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinoliltrifluorometano obtenido en el ejemplo de producción 91 y 129 mg de clorhidrato de N1-etil-1-piperazincarboxamida se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 179, dando 120 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 6,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,52 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo 181
663
N-Fenil-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida
150 mg de sulfonato de 6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinoliltrifluorometano obtenido en el ejemplo de producción 91 y 121 mg de clorhidrato de N1-fenil-1-piperazincarboxamida se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 179, dando 120 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,55 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 6,43 (sa, 1H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,22-7,40 (m, 19H), 7,53 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo 182
664
N,N-Dimetil-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida
180 mg de sulfonato de 6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinoliltrifluorometano obtenido en el ejemplo de producción 91 y 116 mg de clorhidrato de N1,N1-dimetil-1-piperazincarboxamida se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 179, dando 38 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\global\parskip1.000000\baselineskip
\delta: 2,54 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 3,25 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 6,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,52 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 183 
\vskip1.000000\baselineskip
665 
\vskip1.000000\baselineskip
N,N-Dimetil-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazinsulfonamida
180 mg de sulfonato de 6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinoliltrifluorometano obtenido en el ejemplo de producción 91 y 116 mg de clorhidrato de N1,N1-dimetil-1-piperazinsulfonamida se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 179, dando 40 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,54 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 3,29 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 6,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,50 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184 
\vskip1.000000\baselineskip
666 
\vskip1.000000\baselineskip
2-4-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il acetato de etilo
300 mg de sulfonato de 6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinoliltrifluorometano obtenido en el ejemplo de producción 91 y 130 mg de 2-piperazin-1-ilacetato de etilo se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 179, dando 259 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,87 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,51 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 185
667
N,N-Dimetil-4-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida
68 mg de N,N-dimetil-4-(6-bromo-4-quinolil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo de producción 80 y 103 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 116 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,90 (s, 6H), 3,22 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 6,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 7H), 7,36 (m, 8H), 7,53 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Ejemplo 186
668
N,N-Dimetil-4-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazinsulfonamida
69 mg de N,N-dimetil-4-(6-bromo-4-quinolil)-1-piperazinsulfonamida obtenida en el ejemplo de producción 81 y 95 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 109 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,92 (s, 6H), 3,28 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 6,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 7H), 7,36 (m, 8H), 7,53 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Ejemplo 187
669
6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-piperazin-1-il-quinolina
275 mg de 6-bromo-4-piperazin-1-il-quinolina obtenida en el ejemplo de producción 79 y 344 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 323 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,54 (s, 3H), 3,12-3,26 (m, 8H), 6,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,52 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188 
\vskip1.000000\baselineskip
670 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Piperazin-1-il-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina
2,08 g de 6-bromo-4-piperazin-1-il-quinolina bruta obtenida en el ejemplo de producción 79 y 1,76 g de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 1,22 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,12-3,26 (m, 8H), 6,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,20 (m, 7H), 7,36 (m, 8H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189 
\vskip1.000000\baselineskip
671 
\vskip1.000000\baselineskip
4-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-pirazinsulfonamida
Una mezcla de 54 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-piperazin-1-il-quinolina obtenida en el ejemplo 187, 96 mg de sulfamida y 5 ml de dioxano se calentó durante 4 horas a reflujo. La disolución de reacción se evaporó, entonces se añadieron acetato de etilo y agua al residuo y se separó la fase orgánica, entonces se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 45 mg del compuesto del título como un sólido
blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,54 (s, 3H), 3,20-3,38 (m, 8H), 6,95 (s, 2H), 7,00 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,15 (m, 7H), 7,37 (m, 8H), 7,67 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 190 
\vskip1.000000\baselineskip
672 
\vskip1.000000\baselineskip
2-{4-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}acetamida
Una mezcla de 54 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-piperazin-1-il-quinolina obtenida en el ejemplo 187, 9,4 mg de 2-cloroacetamida, 16 mg de carbonato de potasio y 3 ml de dimetilformamida se agitó a 115ºC durante 5 horas. Se añadieron 3 mg de 2-cloroacetamida al mismo y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 3 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción y se separó la fase orgánica, entonces se lavó dos veces con agua y después con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 41 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,45 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 3,09 (s, 2H), 3,20 (m, 4H), 5,49 (a, 1H), 6,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,94 (a, 1H), 7,16 (m, 7H), 7,25 (m, 8H), 7,44 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 191 
\vskip1.000000\baselineskip
673 
\vskip1.000000\baselineskip
N,N-Dimetil-2-{4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}acetamida
80 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-piperazin-1-il-quinolina obtenida en el ejemplo 187 y 27 mg de N,N-dimetil-2-cloroacetamida se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 190, dando 84 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,53 (s, 3H), 2,84 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,33 (s, 2H), 6,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,34 (m, 8H), 7,51 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 192
674 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-{4-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}etil)ftalimida
Una mezcla de 80 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-piperazin-1-il-quinolina obtenida en el ejemplo 187, 46 mg de N-(2-bromoetil)ftalimida, 19 mg de carbonato de sodio y 8 ml de acetonitrilo se calentó durante la noche a reflujo. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 61 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,53 (s, 3H), 2,78 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 3,90 (m, 2H), 6,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,94 (a, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,51 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193
675 
\vskip1.000000\baselineskip
Morfolin{4-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}metanona
Mientras una disolución de 118 mg de 4-piperazin-1-il-6-[3-(trifluorometil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]quinolina obtenida en el ejemplo 188 y 61 mg de trietilamina en diclorometano se agitó con enfriamiento en hielo en una corriente de nitrógeno, se añadió 35 \mul de cloruro de 4-morfolincarbonilo al mismo y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 125 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,22 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 6,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,19 (m, 7H), 7,36 (m, 8H), 7,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo 194 
\vskip1.000000\baselineskip
676 
\vskip1.000000\baselineskip
Tetrahidro-1H-1-pirrolil{4-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}metanona
118 mg de 4-piperazin-1-il-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina obtenida en el ejemplo 188 y 33 \mul de cloruro de 1-pirrolidincarbonilo se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 193, dando 126 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,86 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 6,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,19 (m, 7H), 7,36 (m, 8H), 7,53 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 195 
\vskip1.000000\baselineskip
677 
\vskip1.000000\baselineskip
1H-1-Imidazolil{4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}metanona
Mientras 8 ml de una disolución acuosa de 110 mg de N,N-carbonildiimidazol y 0,24 ml de N-metilmorfolina en tetrahidrofurano anhidro se agitó a temperatura ambiente en una corriente de nitrógeno, se añadió una disolución de tetrahidrofurano anhidro de 321 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-piperazin-1-il-quinolina obtenida en el ejemplo 187 al mismo poco a poco y se agitó la mezcla durante 4 horas en las mismas condiciones. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, se evaporó el filtrado y el residuo se trituró con dietil éter dando 353 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,53 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,90 (m, 4H), 6,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,24 (m, 8H), 7,33 (m, 8H), 7,52 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 196 
\vskip1.000000\baselineskip
678 
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-piperazin-1-il}morfolinmetanona
Una mezcla de 100 mg de 1H-1-imidazolil{4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}metanona obtenida en el ejemplo 195 y 1 ml de morfolina se agitó durante la noche a 140ºC. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 96 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,53 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 6,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,52 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 197 
\vskip1.000000\baselineskip
679 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[2-(Dimetilamino)etil]-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida
60 mg de 1H-1-imidazolil{4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}metanona obtenida en el ejemplo 195 y 1 ml de N,N-dimetiletilendiamina se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 196, dando 29 mg del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,29 (s, 6H), 2,51 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 5,45 (sa, 1H), 6,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,51 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 198
680
N-[2-(Dimetilamino)etil]-N1-metil-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida
100 mg de 1H-1-imidazolil{4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}metanona obtenida en el ejemplo 195 y 1 ml de N,N,N'-trimetiletilendiamina se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 196, dando 69 mg del compuesto del título como un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,28 (s, 6H), 2,53 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 5,45 (sa, 1H), 6,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,33 (m, 8H), 7,52 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo 199
681
Diclorhidrato de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)quinolina
247 mg de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina obtenida en el ejemplo 168 y 3,4 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 163, dando 147 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,86 (s, 3H), 3,37-3,65 (m, 6H), 4,30 (m, 2H), 7,40 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 11,75 (sa, 1H).
Ejemplo 200
682
Diclorhidrato de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(1H-4-pirazolil)quinolina
186 mg de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina obtenida en el ejemplo 169 y 2,6 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 163, dando 127 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (D_{2}O)
\delta: 2,89 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,59 (m, 4H), 4,10 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 201
683
4-(4-Metilpiperazin-1-il)-6-(3-fluorometil-1H-4-pirazolil)quinolina
123 mg de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina obtenida en el ejemplo 170 y 0,7 ml de ácido trifluoroacético se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 165, dando 35 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,44 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 6,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Ejemplo 202
684
Diclorhidrato de 6-(3,5-dimetil-1H-4-pirazolil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
75 mg de 6-(3,5-dimetil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina obtenida en el ejemplo 171 y 1 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 163, dando 147 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,31 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 7,40 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 11,75 (sa, 1H).
Ejemplo 203
685
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
371 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazolil]-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina obtenida en el ejemplo 172 y 4,5 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 163, dando 201 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,75 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,81 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 11,85 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 204
686
4-{4-[4-(4-Metilpiperazin-1-il)-6-quinolil]-1H-3-pirazolil}benzonitrilo
42 mg de 4-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-quinolil]-1-tritil-1H-3-pirazolil}benzonitrilo obtenido en el ejemplo 173 y 0,21 ml de ácido trifluoroacético se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 165, dando 17 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,35 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 6,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,66 (m, 5H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo 205
687
4-[6-(3-Trifluorometil-1H-4-pirazolil)-4-quinolilmorfolina
122 mg de 4-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]morfolina obtenida en el ejemplo 174 y 1,5 ml de ácido trifluoroacético se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 165, dando 57 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,12 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 7,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo 206
688
Diclorhidrato de 6-(1H-4-pirazolil)-4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]quinolina
104 mg de 4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina obtenida en el ejemplo 175 y 1,2 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 163, dando 74 mg del compuesto del título como cristales naranja amarillento.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,60 (m, 4H), 4,05 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,97 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,28 (m, 4H), 8, 64 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 207
689
Diclorhidrato de 6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]quinolina
115 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]quinolina obtenida en el ejemplo 176 y 1,3 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 163, dando 68 mg del compuesto del título como cristales naranja amarillento.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,52 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 4,03 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (m, 4H), 8,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
Ejemplo 208
690
6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-[4-(2-piridil)piperazin-1-il]quinolina
148 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil-4-[4-(2-piridil)piperazin-1-il]quinolina obtenida en el ejemplo 177 y 1,9 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 162, dando 60 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,60 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 3,83 (m, 4H), 6,71 (dd, J = 7,6, 5,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,24 (m, 1H), 8,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo 209
691
Triclorhidrato de 4-[4-(6-metoxi-2-piridil)piperazin-1-il]-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)quinolina
120 mg de 4-[4-(6-metoxi-2-piridil)piperazin-1-il]-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina obtenida en el ejemplo 178 y 1,4 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 163, dando 87 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,48 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (m, 4H), 4,03 (m, 4H), 6,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210 
\vskip1.000000\baselineskip
692 
\vskip1.000000\baselineskip
4-[6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-guinolil]-1-piperazincarboxamida
94 mg de 4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 179 y 1,3 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 162, dando 23 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,47 (s, 3H), 3,11 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 6,10 (sa, 2H), 6,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211 
\vskip1.000000\baselineskip
693 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N-etil-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-guinolil]-1-piperazincarboxamida
118 mg de N-etil-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 180 y 1,5 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 163, dando 72 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,87 (m, 4H), 7,16 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,11 (m, 3H), 8,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 212
694
Diclorhidrato de N-fenil-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida
63 mg de N1-fenil-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 181 y 0,7 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 163, dando 30 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,50 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 3,98 (m, 4H), 6,94 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,10 (m, 4H), 8,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213
695
N,N-Dimetil-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida
38 mg de N,N-dimetil-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 182 y 0,2 ml de ácido trifluoroacético se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 165, dando 16 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,55 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 3,28 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214
696
N,N-Dimetil-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-guinolil]-1-piperazinsulfonamida
37 mg de N,N-dimetil-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazinsulfonamida obtenida en el ejemplo 183 y 0,2 ml de ácido trifluoroacético se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 165, dando 16 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,54 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 3,31 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 6,90 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215 
\vskip1.000000\baselineskip
697 
\vskip1.000000\baselineskip
2-{4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-piperazin-1-il}acetato de etilo
Una mezcla de 257 mg de 2-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-ilacetato de etilo obtenido en el ejemplo 184, 1,5 ml de ácido trifluoroacético y 5 ml de diclorometano se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se enfrió la disolución de reacción con agua helada y se basificó con hidróxido de sodio acuoso 5 N, entonces se añadió acetato de etilo y agua al mismo y se separó la fase orgánica. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 61 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,90 (m, 4H), 3,34 (m, 6H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216 
\vskip1.000000\baselineskip
698 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{4-[6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}acético
En el procedimiento del ejemplo 215, se extrajo el compuesto del ejemplo 215 y la fase acuosa se ajustó hasta aproximadamente pH 7 con hidróxido de sodio acuoso 2 N y ácido clorhídrico 2 N y se dejó a temperatura ambiente durante 4 días. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavó con agua, dando 63 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,48 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,73 (m, 4H), 7,18 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,03 (m, 3H), 8,67 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 217
699
Clorhidrato de N,N-dimetil-4-[6-(3-trifluorometil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida
114 mg de N,N-dimetil-4-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 185 y 1 ml de ácido trifluoroacético se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 51 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,77 (s, 6H), 3,40 (m, 4H), 3,86 (m, 4H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218
700
N,N-Dimetil-4-[6-(3-trifluorometil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazinsulfonamida
107 mg de N1,N1-dimetil-4-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazinsulfonamida obtenida en el ejemplo 186 y 1 ml de ácido trifluoroacético se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 165, dando 46 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,90 (s, 6H), 3,31 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 6,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219
701
4-[6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-pirazinsulfonamida
40 mg de 4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-pirazinsulfonamida obtenida en el ejemplo 189 y 0,5 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 162, dando 14 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,48 (s, 3H), 3,39 (m, 8H), 6,93 (s, 1H), 7,01 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
702
2-{4-[6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}acetamida
39 mg de 2-{4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}acetamida obtenida en el ejemplo 190 y 1 ml de ácido trifluoroacético se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 165, dando 8 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,48 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 3,23 (m, 4H), 6,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221 
\vskip1.000000\baselineskip
703 
\vskip1.000000\baselineskip
N,N-Dimetil-2-{4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}acetamida
82 mg de N,N-dimetil-2-(4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}acetamida obtenida en el ejemplo 191 y 1 ml de ácido trifluoroacético se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 165, dando 8 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,53 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,33 (m, 6H), 6,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 222
704
Triclorhidrato de 2-{4-[6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]pirazin-1-il}etilamina
Una mezcla de 59 mg de N-(2-{4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-pirazin-1-il}etil)ftalimida obtenida en el ejemplo 192, 8 \mul monohidrato de hidrazina y 3 ml de etanol se calentó durante 3 horas a reflujo. Se eliminaron por filtración los componentes insolubles y se evaporó el filtrado y el derivado de amina bruta resultante se hizo reaccionar con 0,64 ml de ácido clorhídrico 5 N por el mismo método que en el ejemplo 163, dando 32 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,51 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,01 (s; 1H), 8,09 (s, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,48 (m, 2H), 8,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
Ejemplo 223
705
Morfolin{4-[6-(3-trifluorometil-1H-4-pirazolil)-4-quinol-il]piperazin-1-il}metanona
123 mg de morfolin{4-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il}metanona obtenida en el ejemplo 193 y 1,5 ml de ácido trifluoroacético se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 165, dando 66 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,25 (m, 4H), 3,36 (m, 4H), 3,57 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Ejemplo 224
706
Tetrahidro-1H-1-pirrolil(4-[6-(3-trifluorometil-1H-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il)metanona
124 mg de tetrahidro-1H-1-pirrolil{4-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il)metanona obtenida en el ejemplo 194 y 1,5 ml de ácido trifluoroacético se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 165, dando 58 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,88 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 6,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Ejemplo 225
707
Clorhidrato de 4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il-(morfolin)metanona
90 mg de 4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]piperazin-1-il-(morfolin)metanona obtenida en el ejemplo 196 y 1 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 163, dando 36 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,48 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 3,88 (m, 4H), 7,16 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,09 (m, 4H), 8,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
Ejemplo 226
708
N-[2-(Dimetilamino)etil]-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida
27 mg de N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 197 y 0,32 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 162, dando 1,6 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
EM m/e (ESI) 408 (MH^{+}).
Ejemplo 227
709
Diclorhidrato de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida
67 mg de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 198 y 0,72 ml de ácido clorhídrico 5 N se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 163, dando 37 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,48 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,53 (m, 6H), 3,90 (m, 4H), 7,17 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,10 (m, 4H), 8,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228 
\vskip1.000000\baselineskip
710 
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Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-(4-metoxipiperidin)quinolina
15 mg de 1-(6-bromo-4-quinolil)-4-piperidilmetil éter obtenido en el ejemplo de producción 82 y 31 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-(4-metoxipiperidin)quinolina. Este producto se hizo reaccionar con 1,5 ml de ácido clorhídrico 5 N de la misma manera que en el ejemplo 163, dando 12 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,37-1,50 (a, 2H), 1,70-1,80 (a, 2H), 3,10-3,70 (m, 8H), 7,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,14-7,28 (m, 2H), 7,36-7,50 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,90-8,14 (m, 3H), 8,58 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229 
\vskip1.000000\baselineskip
711 
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Diclorhidrato de 4-(4-metoxipiperidin)-6-(1H-4-pirazolil)quinolina
15 mg de 1-(6-bromo-4-quinolil)-4-piperidilmetil éter obtenido en el ejemplo de producción 82 y 25 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 4-(4-metoxipiperidin)-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina. Entonces, este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 163, dando 9 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,68-1,84 (a, 2H), 2,00-2,16 (a, 2H), 3,00-4,06 (m, 8H), 7,10-7,22 (m, 1H), 7,96-8,36 (m, 5H), 8,52-8,64 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 230 
\vskip1.000000\baselineskip
712 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 4-(4-metoxipiperidin)-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)quinolina
105 mg de 1-(6-bromo-4-quinolil)-4-piperidilmetil éter obtenido en el ejemplo de producción 82 y 180 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30) se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 168, dando 4-(4-metoxipiperidin)-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 162 y el sólido resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice NAM (metanol/acetato de etilo). El residuo se disolvió en metanol, entonces se añadieron al mismo 2 ml de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo y se evaporó el disolvente, mediante lo cual se obtuvieron 88 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,67-1,80 (a, 2H), 2,02-2,13 (a, 2H), 2,40-2,52 (a, 3H), 2,93-3,01 (m, 2H), 3,25-3,47 (m, 6H), 6,94 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,78-7,98 (m, 4H), 8,59 (d, J = 4,6 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 323 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231 
\vskip1.000000\baselineskip
713 
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Diclorhidrato de 4-(4-metoxipiperidin)-6-[3-(trifluorometil)-1H-4-pirazolil]quinolina
120 mg de 1-(6-bromo-4-quinolil)-4-piperidilmetil éter obtenido en el ejemplo de producción 82 y 190 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 4-(4-metoxipiperidin)-6-[3-(trifluorometil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]quinolina. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 76 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,67-1,77 (a, 2H), 2,02-2,20 (a, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,54-3,65 (m, 3H), 3,87-3,95 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,98-8,06 (m, 2H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 377 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 232 
\vskip1.000000\baselineskip
714 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-[(3S,4S)-3,4-dimetoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)quinolina
Se obtuvo 4-[(3S,4S)-3,4-dimetoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 110 mg de 6-bromo-4-[(3S,4S)-3,4-dimetoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]quinolina obtenida en el ejemplo de producción 83 y 180 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30). Entonces, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 90 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,50 (s, 3H), 3,35 (s, 6H), 3,90-4,15 (m, 6H), 6,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,05-8,14 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 339 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 233 
\vskip1.000000\baselineskip
715 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 4-[(3S,4S)-3,4-dimetoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]-6-(1H-4-pirazolil)quinolina
Se obtuvo 4-[(3S,4S)-3,4-dimetoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 120 mg de 6-bromo-4-[(3S,4S)-3,4-dimetoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]quinolina obtenida en el ejemplo de producción 83 y 190 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico. Entonces, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 103 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 3,46 (s, 6H), 3,90-4,10 (m, 4H), 4,16-4,21 (m, 2H), 6,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 325 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 234 
\vskip1.000000\baselineskip
716 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 4-[(3S,4S)-3,4-dimetoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]quinolina
Se obtuvo 4-[(3S,4S)-3,4-dimetoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]quinolina
de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 106 mg de 6-bromo-4-[(3S,4S)-3,4-dimetoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]quinolina obtenida en el ejemplo de producción 8 y 211 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico. Entonces, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 90 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,40 (s, 6H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,67-3,73 (m, 2H), 3,94 (a, 2H), 6,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18-7,30 (m, 2H), 7,47-1,55 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02-8,16 (m, 3H), 8,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 419 (MH^{+}).
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Ejemplo 235 
\vskip1.000000\baselineskip
717 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 4-[(3R)-3-metoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]-6-[3-(trifluorometil)-1H-4-pirazolil]quinolina
Se obtuvo 4-[(3R)-3-metoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]-6-[3-(trifluorometil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]quinolina de la
misma forma que en el ejemplo 168 a partir de 100 mg de 6-bromo-4-[(3R)-3-metoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]quinolina obtenida en el ejemplo de producción 84 y 165 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico. Entonces, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma forma que en el ejemplo 164, dando 68 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,02-2,14 (m, 1H), 2,20-2,34 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,80-4,26 (m, 5H), 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,40-8,44 (s, 2H), 8,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 363 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 236 
\vskip1.000000\baselineskip
718 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 4-[(3R)-3-metoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)quinolina
Se obtuvo 4-[(3R)-3-metoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 100 mg de 6-bromo-4-[(3R)-3-metoxitetrahidro-1H-1-pirrolil]quinolina obtenida en el ejemplo de producción 84 y 144 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30). Entonces, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma forma que en el ejemplo 164, dando 58 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,02-2,14 (m, 1H), 2,20-2,34 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,90-4,30 (m, 5H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,98-8,10 (m, 3H), 8,38-8,46 (m, 2H)
EM m/e (ESI) 309 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 237 
\vskip1.000000\baselineskip
719 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-[4-(2-piridiloxi)piperidin]quinolina
Se obtuvo 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-[4-(2-piridiloxi)piperidin]quinolina de la misma forma que en el ejemplo 168 a partir de 120 mg de 6-bromo-4-[4-(2-piridiloxi)piperidin]quinolina obtenida en el ejemplo de producción 85 y 140 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico. Entonces, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 91 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,90-2,02 (m, 2H), 2,21-2,32 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,72-3,83 (m, 2H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,34-5,42 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,24 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,72-7,79 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,12-8,21 (m, 4H), 8,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 238 
\vskip1.000000\baselineskip
720 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N4,N4-dimetil-1-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-4-piperidincarboxamida
Se obtuvo N4,N4-dimetil-1-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinolil]-4-piperidincarboxamida de la misma forma que en el ejemplo 168 a partir de 81 mg de N4,N4-dimetil-1-(6-bromo-4-quinolil)-4-piperidincarboxamida obtenida en el ejemplo de producción 87 y 99 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico. Entonces, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 62 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,76-1,90 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,00-3,14 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,13-4,25 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,96-8,14 (m, 4H), 8,56-8,63 (m, 1H)
EM m/e (ESI) 364 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 239 
\vskip1.000000\baselineskip
721 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-{4-[4-(metilsulfonil)-fenoxi]piperidin}quinolina
6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-{4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]piperidin}quinolina se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 50 mg de 6-bromo-4-{4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]piperidin}quinolina obtenida en el ejemplo de producción 89 y 52 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30). Entonces, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma forma que en el ejemplo 164, dando 32 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,92-2,20 (m, 2H), 2,22-2,31 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,75-3,84 (m, 2H), 3,98-4,06 (m, 2H), 4,95-5,02 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,82-7,88 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,13-8,17 (m, 2H), 8,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 463 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 240
722
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-(2-tienil)quinazolina
0,2 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 0,1 g de 6-bromo-4-(2-tienil)quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 96 y 0,2 g de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,08-7,00 (m, 4H), 7,30-7,22 (m, 6H), 7,38-7,30 (m, 9H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,85-7,54 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 241
723
4-(2-Tienil)-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina
89 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 50 mg de 6-bromo-4-(2-tienil)quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 96 y 80 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,19-7,28 (m, 7H), 7,33-7,38 (m, 9H), 7,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 1,84-1,87 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 2,0, J = 8,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 242
724
4-(4-Fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]quinazolina
150 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 96 mg de 6-bromo-4-(4-fluorofenil)quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 97 y 210 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,14-7,42 (m, 21H), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,66-7,67 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,82-7,85 (m, 2H), 9,23 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 243
725
4-(4-Fluorofenil)-6-(3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}quinazolina
230 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 100 mg de 6-bromo-4-(4-fluorofenil)quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 97 y 240 mg de ácido 3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 26).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,50 (s, 3H), 7,07-7,18 m, 8H), 7,29 (s, 3H), 7,32-7,40 (m, 10H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,69 (a, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,00-8,08 (m, 2H), 9,25 (s, 1H).
Ejemplo 244
726
4-(4-Fluorofenil)-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}quinazolina
200 mg de 4-(4-fluorofenil)-6-{3-[4-(metilsulfanil)-fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}quinazolina obtenida en el ejemplo 243 se oxidó por el mismo método que en el ejemplo 156, dando 160 mg del compuesto del título como cristales marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,05 (s, 3H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 9H), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,66-7,69 (m, 2H), 7,84-7,92 (m, 4H), 8,12-8,17 (m, 1H), 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 245
727
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-(2-piridil)quinazolina
13 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 154 a partir de 100 mg de sulfonato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-quinoliltrifluorometano obtenido en el ejemplo de producción 95 y 85 mg de tri-n-butil(2-piridil)estannano.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,90-6,96 (m, 2H), 7,23-7,45 (m, 18H), 7,57 (s, 1H), 7,78-7,88 (m, 2H), 7,97-8,01 (m, 2H), 8,52-8,55 (m, 1H), 8,59-8,60 (m, 1H), 9,34 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 610 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 246
728
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-5-pirazolil]-4-(2-piridil)-quinazolina
72 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranja (disolvente de recristalización: metanol/éter) por el mismo método que en el ejemplo 163 a partir de 100 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-(2-tienil)quinazolina y 2,2 ml de ácido clorhídrico 5 N.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,09 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 7,24-7,32 (m, 3H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,92 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 247
729
Diclorhidrato de 6-(1H-4-pirazolil)-4-(2-tienil)quinazolina
38 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 163 a partir de 89 mg de 4-(2-tienil)-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina obtenida en el ejemplo 241.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,36-7,38 (m, 1H), 7,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,34-8,36 (m, 3H), 8,60-8,63 (m, 1H), 9,16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 248
730
Diclorhidrato de 4-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-quinazolina
95 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 163 a partir de 150 mg de 4-(4-fluorofenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]quinazolina obtenida en el ejemplo 242.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,17-7,24 (m, 4H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,72-7,73 (m, 1H), 8,06-8,09 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 9,27 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 249
731
Diclorhidrato de 4-(4-fluorofenil)-6-{3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1H-4-pirazolil}quinazolina
11 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo procedimiento que en el ejemplo 163 a partir de 25 mg de 4-(4-fluorofenil)-6-{3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}quinazolina obtenida en el ejemplo 243.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,51 (s, 3H), 7,14-7,37 (m, 6H), 7,53-7,62 m, 2H), 7,68-7,77 (m, 1H), 8,04-8,10 (m, 3H), 9,26 (s, 1H).
Ejemplo 250
732
Diclorhidrato de 4-(4-fluorofenil)-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-4-pirazolil}quinazolina
68 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 163 a partir de 160 mg de 4-(4-fluorofenil)-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}quinazolina obtenida en el ejemplo 244.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,26 (s, 3H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,68-7,72 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,05-8,12 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 9,29 (s, 1H).
Ejemplo 251
733
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-(2-piridil)-quinazolina
13 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-(2-piridil)quinazolina obtenida en el ejemplo 245 se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 165 y se purificó de forma adicional por cromatografía en gel de sílice NAM (acetato de etilo/metanol) dando 5 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,01-7,07 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 3H), 7,83-7,93 (m, 3H), 8,02-8,09 (m, 2H), 8,61-8,64 (m, 1H), 8,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 368 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 252 
\vskip1.000000\baselineskip
734 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]quinazolina
60 mg de 6-bromo-4-[4-(metilsulfonil)fenil]quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 98 y 90 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 168, dando 130 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]quinazolina como un aceite naranja pálido. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 69 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,28 (s, 3H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,39-7,93 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H), 7,90-7,97 (m, 3H), 8,09 (s, 2H), 9,33 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 477 (MH^{+} aducto con MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 253 
\vskip1.000000\baselineskip
735 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina
Se obtuvo 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 60 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 101 y 87 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25). El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 39 mg del compuesto del título como cristales naranja.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,45 (s, 3H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,44 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,73 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,24 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 483(MH^{+} aducto con MeOH).
\newpage
Ejemplo 254
736
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-[4-(metoxifenil)-quinazolina
Se obtuvo 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-(4-metoxifenil)quinazolina por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 25 mg de 6-bromo-4-(4-metoxifenil)-quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 102 y 43 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25). El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 15 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,83 (s, 3H), 6,89-6,94 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,40-7,52 (m, 4H), 7,78-7,81 (m, 1H), 8,02-8,14 (m, 3H), 9,22 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 397 (MH^{+}), 429 (MH^{+} aducto con MeOH).
Ejemplo 255
737
Diclorhidrato de 6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina
Se obtuvo 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 110 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 101 y 130 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30). El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 42 mg del compuesto del título como cristales naranja.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,50 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,10-8,16 (m, 2H), 8,21-8,23 (m, 1H), 8,26-8,30 (m, 1H), 8,41-8,44 (m, 1H), 9,26 (s, 1H).
Ejemplo 256
738
Diclorhidrato de 4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]-6-(1H-4-pirazolil)-quinazolina
Se obtuvo 4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 110 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 101 y 130 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico. El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 78 mg del compuesto del título como cristales naranja.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,48 (s, 3H), 7,95 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,07-8,11 (m, 1H), 8,29 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,40-8,42 (m, 1H), 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 257
739
Diclorhidrato de 4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]-6-[3-(trifluorometil)-1H-4-pirazolil]quinazolina
Se obtuvo 4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]-6-[3-(trifluorometil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]quinazolina por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 100 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 101 y 140 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31). El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 42 mg del compuesto del título como cristales naranja.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,47 (s, 3H), 1,97 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,15-8,21 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,32 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 457 (MH^{+} aducto con MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 258
740
Diclorhidrato de 4-(4-{4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]-6-quinazolinil}-1H-3-pirazolil)benzonitrilo
Se obtuvo 4-(4-{4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]-6-quinazolinil}-1-tritil-1H-3-pirazolil)benzonitrilo por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 100 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 101 y 150 mg de ácido 3-(4-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 32). El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 67 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,4 (s, 3H), 7,58-7,66 (m, 3H), 7,78 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,27 (s, 1H).
Ejemplo 259 
\vskip1.000000\baselineskip
741 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 3-(4-{4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]-6-quinazolinil}-1H-3-pirazolil)benzonitrilo
Se obtuvo 3-(4-{4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]-6-quinazolinil}-1-tritil-1H-3-pirazolil)benzonitrilo por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 120 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 101 y 180 mg de ácido 3-(3-cianofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 33). Entonces, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma forma que en el ejemplo 164, dando 84 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,46 (s, 3H), 7,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H), 7,86-7,94 (m, 2H), 8,01-8,09 (m, 2H), 8,18-8,22 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,26 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 260 
\vskip1.000000\baselineskip
742 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-[3-(4-metoxifenil)-1H-4-pirazolil]-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina
Se obtuvo 94 mg de 6-[3-(4-metoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 60 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 100 y 110 mg de ácido 3-(4-metoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 27). El producto se oxidó por el mismo método que en el ejemplo 156, dando 82 mg de 6-[3-(4-metoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina. Entonces, este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 31 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,44 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 9,22 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 463 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 261 
\vskip1.000000\baselineskip
743 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1H-4-pirazolil]-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina
El compuesto del título se sintetizó según el proceso de síntesis del ejemplo 261. Se obtuvo 6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 60 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 100 y 110 mg de ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 29). El producto se oxidó por el mismo método que en el ejemplo 156 y la 6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina resultante se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 164, dando 31 mg del compuesto del título como cristales naranja.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,45 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,94 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,36 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 525 (MH^{+} aducto con MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 262 
\vskip1.000000\baselineskip
744 
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4-{4-[3-(Trifluorometil)fenil]piperazin-1-il]}-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina
174 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 110 mg de 6-bromo-4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 106 y 120 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,40-3,48 (m, 4H), 3,92-4,05 (m, 4H), 7,10-7,25 (m, 9H), 7,30-7,38 (m, 9H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95-8,04 (a, 1H), 8,02 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 263 
\vskip1.000000\baselineskip
745 
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-Clorofenil)-1-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolil]-4-piperidinol
185 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 100 mg de 1-(6-bromo-4-quinazolinil)-4-(4-clorofenil)-4-piperidinol obtenido en el ejemplo 107 y 110 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,85-1,93 (m, 2H), 2,19-2,29 (m, 2H), 3,63-3,75 (m, 2H), 4,26-4,37 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 6H), 7,26-7,35 (m, 9H), 7,39 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,48 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,87-7,95 (m, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 264 
\vskip1.000000\baselineskip
746 
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4-{1-[6-(1-Tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolil]-4piperidil}-1-butanol
165 mg del compuesto del título se obtuvieron como un aceite por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 100 mg de 4-[1-(6-bromo-4-quinazolinil)-4-piperidil]-1-butanol obtenido en el ejemplo de producción 108 y 114 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,32-1,70 (m, 9H), 1,83-1,91 (m, 2H), 3,09 (t, J = 14,0 Hz, 2H), 3,66-3,73 (m, 2H), 4,60-4,72 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 9H), 7,69 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,82-7,90 (a, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 265
747
Triclorhidrato de 6-(1H-4-pirazolil)-4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazin-1-il}quinazolina
A partir de 160 mg de 4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il)-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina obtenida en el ejemplo 262 y 2 ml de ácido clorhídrico 5 N, 98 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por la desprotección del grupo tritilo y conversión en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 163.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,62-3,68 (m, 4H), 4,40-4,46 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,163 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,30-8,35 (m, 3H), 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 266
748
Diclorhidrato de 4-(4-clorofenil)-1-[6-(1H-4-pirazolil)-4-quinazolil]-4-piperidinol
A partir de 180 mg de 4-(4-clorofenil)-1-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolil]-4-piperidinol obtenido en el ejemplo 263 y 2 ml de ácido clorhídrico 5 N, 77 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por la desprotección del grupo tritilo y conversión en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 163.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,82-1,89 (m, 4H), 2,15-2,30 (m, 4H), 7,41 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,57 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,26-8,32 (m, 4H), 8,81 (s, 1H).
Ejemplo 267
749
Diclorhidrato de 4-{1-[6-(1H-4-pirazolil)-4-quinazolil]-4-piperidil}-1-butanol
A partir de 160 mg de 4-{1-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolil]-4-piperidil}-1-butanol obtenido en el ejemplo 264 y 2 ml de ácido clorhídrico 5 N, 98 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por la desprotección del grupo tritilo y conversión en el clorhidrato correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 163.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,23-1,48 (m, 8H), 1,68-1,81 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,40 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,59 (sa, 2H), 7,77 (sa, 2H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 2H), 8,29 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 268 
\vskip1.000000\baselineskip
750 
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4-Metilpiperazin-1-il)-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
Una mezcla de 20 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina, 10 mg de 1-metilpiperazina, 15 \mul trietilamina y 1 ml de tetrahidrofurano se agitó durante 1 hora. Se eliminó el disolvente en una corriente de nitrógeno y 40 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico, 2 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2 N, 1 ml de etanol y 1 ml de tolueno se añadió al mismo y la mezcla se agitó durante la noche a 85ºC. Se eliminó el disolvente y se añadieron 0,5 ml de diclorometano y 0,5 ml de ácido trifluoroacético al residuo y se dejó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, se añadieron 0,5 ml de dimetilsulfóxido al mismo, se eliminaron por filtración los componentes insolubles y el filtrado se purificó mediante cromatografía líquida de alta eficacia (columna WAKO PAK ODS; disolvente, agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%) dando 16,3 mg del compuesto del título.
EM m/e (ESI) 295 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de los ejemplos 269 a 292 se sintetizaron a partir de 20 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 10 mg de amina como materiales de partida por el mismo método que en el ejemplo 268.
Ejemplo 269 6-(1H-4-Pirazolil)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolil)-quinazolina
Rendimiento: 9,0 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 270 4-(4-Bencilpiperazin-1-il)-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
Rendimiento: 1,4 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 271 1-[6-(1H-4-Pirazolil)-4-quinazolinil]-4-piperinona
Rendimiento: 3,0 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 272 1-[6-(1H-4-Pirazolil)-4-quinazolinil]-3-piperidinol
Rendimiento: 7,1 mg
\newpage
Ejemplo 273 4-(2-Metil-1-aziranil)-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
Rendimiento: 7,8 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 274 4-[4-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
Rendimiento: 6,7 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 275 4-[4-(2,4-Difluorobencil)piperazin-1-il]-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
Rendimiento: 6,0 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 276 4-[4-(4-Metoxibencil)piperazin-1-il]-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
Rendimiento: 6,1 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277 4-[4-(4-Fluorofenetil)piperazin-1-il]-6-(1H-4-pirazolil)-quinazolina
Rendimiento: 3,8 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 278 2-{4-[6-(1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]piperidin}anilina
Rendimiento: 10,2 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 279 (4-Clorofenil){4-[6-(1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]-piperazin-1-il}metanona
Rendimiento: 0,41 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 280 1-[6-(1H-4-Pirazolil)-4-quinazolinil]-piperidilamina
Rendimiento: 1,76 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 281 N1-{1-[6-(1H-4-Pirazolil)-4-quinazolinil]-4-piperidil}-benzamida
Rendimiento: 4,2 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 282 N-(4-Fluorofenil)-N{1-[6-(1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]-4-piperidil}amina
Rendimiento: 2,59 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 283 N,N-Dimetil-N'-1-[6-(1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]-4-piperidil}sulfamida
Rendimiento: 0,89 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 284 4-(4-Bencil-2-metilpiperazin-1-il)-6-(1H-4-pirazolil)-quinazolina
Rendimiento: 5,1 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 285 4-(4-Fenetilpiperazin-1-il)-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
Rendimiento: 6,0 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 286 4-{4-[6-(1H-4-Pirazolil)-4-quinazolinil]piperidin}fenol
Rendimiento: 1,62 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 287 4-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]-6-(1H-4-pirazolil)-quinazolina
Rendimiento: 3,2 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 288 N1,N1-Dimetil-4-[6-(1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]-1-piperazinsulfonamida
Rendimiento: 4,2 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 289 N-[4-({4-[6-(1H-4-Pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}metil)fenil]metanosulfonamida
Rendimiento: 8,2 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 290 N-[4-({4-[6-(1H-4-Pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]metanosulfonamida
Rendimiento: 2,33 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 291 7-({4-[6-(1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}-carbonil)-1,2,3,4,-tetrahidro-2\lambda^{6},1-benzotiazina-2,2-diona
Rendimiento: 4,1 mg
\newpage
Ejemplo 292 N-[4-({1-[6-(1H-4-Pirazolil)-4-quinazolinil]-4-piperidil}-sulfonil)fenil]metanosulfonamida
Rendimiento: 6,5 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 293 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-quinazolina
Una mezcla de 20 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina, 10 mg de 1-metilpiperazina, 15 \mul de trietilamina y 1 ml de tetrahidrofurano se agitó durante 1 hora. Se eliminó el disolvente en una corriente de nitrógeno, y 40 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30), 2 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2 N, 1 ml de etanol y 1 ml de tolueno se añadieron al residuo, y la mezcla se agitó durante la noche a 85ºC. Se eliminó el disolvente, y se añadieron 0,5 ml de diclorometano y 0,5 ml de ácido trifluoroacético al residuo y se dejó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, se añadieron 0,5 ml de dimetilsulfóxido al mismo, se eliminaron los componentes insolubles por filtración, y el filtrado se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (columna WAKOPAK ODS; disolvente, agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%), dando 16,5 mg del compuesto del título.
EM m/e (ESI) 309 (MH^{+})
Los compuestos de los ejemplos 294 a 313 se sintetizaron a partir de 20 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 10 mg de amina como materiales de partida por el mismo método que en el ejemplo 293.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 294 6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolil)quinazolina
Rendimiento: 5,8 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 295 4-(4-Bencilpiperazin-1-il)-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-quinazolina
Rendimiento: 24,1 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 296 1-[6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]-4-piperinona
Rendimiento: 10,1 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 297 1-[6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]-3-piperidinol
Rendimiento: 9,6 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 298 6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-{4-[3-(trifluorometil)-fenil]piperazin-1-il}quinazolina
Rendimiento: 21,9 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 299 4-(2-Metil-1-aziranil)-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-quinazolina
Rendimiento: 16,3 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 300 4-[4-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)quinazolina
Rendimiento: 2,94 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 301 4-[4-(2,4-Difluorobencil)piperazin-1-il]-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)quinazolina
Rendimiento: 7,5 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 302 4-[4-(4-Metoxibencil)piperazin-1-il]-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)quinazolina
Rendimiento: 7,1 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 303 4-[4-(4-Fluorofenetil)piperazin-1-il]-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)quinazolina
Rendimiento: 8,8 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 304 2-{4-[6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]-piperazin-1-il}anilina
Rendimiento: 1,30 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 305 Benzo[b]furan-2-il{4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}metanona
Rendimiento: 3,7 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 306 (4-Clorofenil){4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}metanona
Rendimiento: 0,61 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 307 1-[6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]-piperidilamina
Rendimiento: 7,8 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 308 N,N-Dimetil-N'-1-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]-4-piperidil}sulfamida
Rendimiento: 5,4 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 309 4-[4-(1H-3-Indolil)piperazino]-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)quinazolina
Rendimiento: 0,91 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 310 4-(4-Bencil-2-metilpiperazin-1-il)-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)quinazolina
Rendimiento: 3,68 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 311 6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-(4-fenetilpiperazin-1-il)-quinazolina
Rendimiento: 2,14 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 312 4-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]-6-(3-metil-1H-4-pirazolil)quinazolina
Rendimiento: 0,49 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 313 N-[4-({4-[6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]-piperidil}metil)fenil]metanosulfonamida
Rendimiento: 5,8 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 314 4-(4-Metilpiperazin-1-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]quinazolina
Una mezcla de 20 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina, 10 mg de 1-metilpiperazina, 15 \mul de trietilamina y 1 ml de tetrahidrofurano se agitó durante 1 hora. Se eliminó el disolvente en una corriente de nitrógeno, entonces 45 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25), 2 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 1 ml de carbonato de sodio acuoso 2 N, 1 ml de etanol y 1 ml de tolueno se añadieron al residuo, y la mezcla se agitó a 85ºC durante la noche. Se eliminó el disolvente, y se añadieron 0,5 ml de diclorometano y 0,5 ml de ácido trifluoroacético al residuo y se dejó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, se añadieron 0,6 ml de dimetilsulfóxido al mismo, se eliminaron los componentes insolubles con un filtro, y el filtrado se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (columna WAKO PAK ODS; disolvente, agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%) dando 15,5 mg del compuesto del título.
EM m/e(ESI) 389 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 315 6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinil)quinazolina
Rendimiento: 11,5 mg
Los compuestos de los ejemplos 315 a 345 se sintetizaron a partir de 20 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina y 10 mg de amina como materiales de partida por el mismo método que en el ejemplo 314.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 316 4-(4-Bencilpiperazin-1-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]quinazolina
Rendimiento: 19,0 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 317 1-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}-4-piperidinona
Rendimiento: 3,6 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 318 1-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}-3-piperidinol
Rendimiento: 14,6 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 319 (1-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}-2-piperidil)metanol
Rendimiento: 11,2 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 320 6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]quinazolina
Rendimiento: 22,9 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 321 6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-(2-metil-1-aziranil)quinazolina
Rendimiento: 21,1 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 322 4-[4-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]quinazolina
Rendimiento: 6,3 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 323 4-[4-(2,4-Difluorobencilpiperazin-1-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]quinazolina
Rendimiento: 11,3 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 324 6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-[4-(4-metoxibencilpiperazin-1-il]quinazolina
Rendimiento: 9,5 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 325 4-[4-(4-Fluorofenetilpiperazin-1-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]quinazolina
Rendimiento: 9,1 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 326 2-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}piperazin-1-il)anilina
Rendimiento: 8,4 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 327 Benzo[b]furan-2-il(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}piperazin-1-il)metanona
Rendimiento: 7,4 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 328 (4-Clorofenil)(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}piperazin-1-il)metanona
Rendimiento: 5,5 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 329 3-(Dietilamino)-1-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}piperazin-1-il)-1-propano
Rendimiento: 5,9 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 330 1-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}-4-piperidilamina
Rendimiento: 8,2 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 331 N-(1-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}-4-piperidil)benzamida
Rendimiento: 7,0 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 332 N-(4-Fluorofenil)-N-(1-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}-4-piperidil)amina
Rendimiento: 9,4 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 333 N,N-Dimetil-N'-(1-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}-4-piperidil)sulfamida
Rendimiento: 6,6 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 334 4-[4-(1H-3-Indolil)piperidino]-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]quinazolina
Rendimiento: 11,8 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 335 4-(4-Bencil-2-metilpiperazin-1-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]quinazolina
Rendimiento: 11,6 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 336 6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-(4-fenilpiperazin-1-il)quinazolina
Rendimiento: 13,7 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 337 4-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}piperazin-1-il)benzonitrilo
Rendimiento: 8,3 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 338 4-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}piperazin-1-il)fenol
Rendimiento: 9,1 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 339 4-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]quinazolina
Rendimiento: 6,3 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 340 4-(1-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}-4-piperidil)-1-butanol
Rendimiento: 3,8 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 341 N,N-Dimetil-4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}-1-piperazina-sulfonamida
Rendimiento: 2,7 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 342 N-{4-[(1-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}-4-piperidil)metil]fenil}metanosulfonamida
Rendimiento: 14,5 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 343 N-{4-[(1-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}-4-piperidil)carbonil]fenil}metanosulfonamida
Rendimiento: 13,8 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 344 6-[(1-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil}-4-piperidil)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-2\lambda^{6},1-benzotiadina-2,2-diona
Rendimiento: 11,9 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 345 N-{4-[(1-(6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-quinazolinil)-4-piperidil)sulfonil]fenil}metanosulfonamida
Rendimiento: 8,4 mg
En las tablas 2 a 8 se muestran las estructuras y los datos del espectro EM de los compuestos de los ejemplos 269 a 345.
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TABLA 2 
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751 
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752 
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TABLA 3 
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753 
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754 
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TABLA 4 
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755 
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756 
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TABLA 5 
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757 
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758 
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TABLA 6 
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759 
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760 
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TABLA 7 
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761 
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762 
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TABLA 8
763 
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764
Ejemplo 346
765
3-(4-Fluorofenil)-5-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]benzo[c]isoxazol
131 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 21 a partir de 100 mg de 5-bromo-3-(4-fluorofenil)benzo[c]isoxazol obtenido en el ejemplo de producción 109 y 230 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,16-7,24 (m, 8H), 7,32-7,45 (m, 14H), 7,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,98-8,04 (m, 2H).
Ejemplo 347
766
3-(4-Fluorofenil)-5-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-benzo[c]isoxazol
28 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por la desprotección del grupo tritilo por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 58 mg de 3-(4-fluorofenil)-5-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]benzo[c]isoxazol obtenido en el ejemplo 346 y 1 ml de ácido trifluoroacético.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,25 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,20-7,32 (m, 2H), 7,38-7,52 (m, 4H), 7,60 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,85 (a, 1H), 8,05-8,08 (m, 2H), 8,12-8,26 (a, 1H)
EM m/e (ESI) 374 (MH^{+}).
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Ejemplo 348 
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767 
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3-(4-Fluorofenil)-5-(3-metil-1H-4-pirazolil)benzo[c]-isoxazol
Se obtuvo 3-(4-fluorofenil)-5-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)benzo[c]isoxazol como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 21 a partir de 100 mg de 5-bromo-3-(4-fluorofenil)benzo[c]isoxazol obtenido en el ejemplo de producción 109 y 94 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30). Entonces, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo con 1 ml de ácido trifluoroacético por el mismo método que en el ejemplo 84, dando 24 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,44 (s, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 2H), 8,14-8,22 (m, 2H)
EM m/e(ESI) 294 (MH^{+}).
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Ejemplo 349 
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768 
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3-(4-Fluorofenil)-5-(1H-4-pirazolil)benzo[c]isoxazol
75 mg de 3-(4-fluorofenil)-5-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-benzo[c]isoxazol se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 21 a partir de 50 mg de 5-bromo-3-(4-fluorofenil)-benzo[c]isoxazol obtenido en el ejemplo de producción 109 y 90 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico. El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo con 1 ml de ácido trifluoroacético por el mismo método que en el ejemplo 84, dando 29 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,42-7,50 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,6 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,18-8,26 (m, 4H)
EM m/e (ESI) 280 (MH^{+}).
Ejemplo 350
769
N-(4-Metoxibencil)-4-[4-(3-piridin-2-il)imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]benzamida
139 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 48 a partir de 120 mg de ácido 4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}benzoico (compuesto del ejemplo 46) y 30 mg de p-metoxibencilamina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,79 (s, 3H), 4,55 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,27 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (m, 8H), 7,35 (m, 9H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,68 (m, 4H), 8,09 (s, 1H), 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,81 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 351
770
3-Piridin-2-il-6-(3-piridin-2-il-1-tritril-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina
142 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 55 mg de 6-bromo-3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 63) y 173 mg de ácido 3-(2-piridil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 166).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,10 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 15H), 7,48 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 10,00 (sa, 1H).
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Ejemplo 352
771
3-(Piridin-2-il)-6-{3-[4-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)-fenil]-1-tritil-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2-a]piridina
1,24 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 548 mg de 6-bromo-3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 63) y 2,3 g de ácido 3-[4-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 165).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,05 (s, 9H), 0,95 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (ddd, J = 6,8, 6,8, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,39 (m, 15H), 7,48 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 9,83 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 353 
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772 
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4-{4-[3-(Piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenol
Una mezcla de 1,23 g de 3-(piridin-2-il)-6-{3-[4-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-1-tritil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 352), 8,5 ml de cloruro de tetrabutilamonio (disolución en tetrahidrofurano 1 M) y 10 ml de triamida del ácido hexametilfosforoso se agitó a 80ºC durante 2 horas. Se añadieron acetato de etilo, una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio y agua a la disolución de reacción y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporó el disolvente, el residuo resultante se trituró con diisopropil éter, y los cristales se recogieron por filtración dando 1,01 g del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,23-7,90 (m, 17H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,82 (sa, 1H).
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Ejemplo 354 
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773 
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N,N-Dimetil-2-{4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenoxi}acetamida
90 mg de 4-{4-[3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenol (compuesto del ejemplo 353) y 28 mg de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida se hicieron reaccionar en las mismas condiciones que en el ejemplo 190, dando 80 mg del compuesto del título como una materia amorfa amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,93 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,20-7,38 (m, 16H), 7,45 (m, 2H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,80 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 355
774
6-{3-[4-(2-Morfolin-4-iletoxi)fenil]-1-tritil-1H-pirazol-4-il}-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
90 mg de 4-{4-[3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenol (compuesto del ejemplo 353) y 42 mg de clorhidrato de N-(2-cloroetil)morfolina se hicieron reaccionar en las mismas condiciones que en el ejemplo 190, dando 63 mg del compuesto del título una materia amorfa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,55 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 4,06 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (ddd, J = 6,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,38 (m, 15H), 7,44 (m, 3H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 9,81 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 356
775
Dimetil{4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenil}amina
89 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 153 a partir de 100 mg de 4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}anilina (compuesto del ejemplo 49).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,91 (s, 6H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 16H), 7,40 (m, 2H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,46 (m, 1H), 9,80 (sa, 1H).
Ejemplo 357
776
{4-[4-(3-Piridin-2-ilimidazo-[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenil}amida del ácido morfolin-4-carboxílico
147 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido en las mismas condiciones que en el ejemplo 193 a partir de 220 mg de 4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}anilina (compuesto del ejemplo 49) y 47 \mul de cloruro de 4-morfolina-carbonilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,46 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,71 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,38 (s, 1H), 7,11 (ddd, J = 6,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,38 (m, 17H), 7,46 (m, 3H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 9,82 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 358
777
Metil{4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenil}amida del ácido morfolin-4-carboxílico
Se suspendieron 6 mg de hidruro de sodio en 2 ml de N,N-dimetilformamida, entonces se añadieron 3 ml de 64 mg de {4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]-piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenil}amida del ácido morfolin-4-carboxílico (compuesto del ejemplo 357) en N,N-dimetilformamida al mismo en baño de agua helada en una corriente de nitrógeno, y la disolución de reacción se volvió a llevar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. Se añadieron 7 \mul de yoduro de metilo al mismo con enfriamiento en hielo y se agitó durante 20 minutos. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de reacción, y la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 55 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,14 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,18 (s, 3H), 3,43 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,28 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,48 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 9,84 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 359
778
{4-[4-(3-Piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenil}metanol
2 g de 6-bromo-3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 63) y 5 g de una mezcla de 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-3-pirazolil]benzoato de metilo y 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-3-pirazolil]benzoato de etilo se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 10, mediante lo cual se obtuvieron 4,54 g de mezcla de 4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]-benzoato de metilo y 4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]-piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]benzoato de etilo como un sólido amorfo amarillo pálido. 638 mg de esta mezcla de ésteres se añadieron a 10 ml de suspensión de 50 mg de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, y se agitó la mezcla a 50ºC durante 2 horas. La disolución de reacción se enfrió con agua helada, entonces se añadieron 220 mg de fluoruro de sodio y 80 \mul de agua al mismo, y la disolución de reacción se volvió a llevar a temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos. Se eliminaron por filtración los componentes insolubles, y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 298 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,65 (s, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,23-7,38 (m, 15H), 7,49 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 9,82 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 360 
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779 
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Dimetil{4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]bencil}amina
Una mezcla de 296 mg de {4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenil}metanol (compuesto del ejemplo 359), 844 mg de óxido de manganeso (IV) y 20 ml de cloroformo se calentó durante 1 hora a reflujo. La disolución de reacción se enfrió para eliminar los componentes insolubles y se evaporó el filtrado. 264 mg de producto bruto de 4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]benzaldehído se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido. A partir de 100 mg de este derivado de aldehído y 35 \mul de dimetilamina (disolución acuosa al 50%), 81 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro en las mismas condiciones que en el ejemplo de producción 153.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,18 (s, 6H), 3,38 (s, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23-7,38 (m, 15H), 7,48 (m, 3H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 9,82 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 361 
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780 
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{4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenil}carbaminato de t-butilo
Una mezcla de 200 mg de ácido 4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]-piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}benzoico (compuesto del ejemplo 46), 70 \mul de azida del ácido difenilfosfónico, 33 mg de trietilamina, 2,4 ml de alcohol t-butílico, 12 ml de tolueno y 3 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 80ºC durante 4 horas. Se añadieron una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 95 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,50 (s, 9H), 6,46 (sa, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,38 (m, 17H), 7,45 (m, 3H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,81 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 362
781
Metil{4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenil}carbaminato de t-butilo
71 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro en las mismas condiciones que en el ejemplo 358 a partir de 93 mg de {4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenil}carbaminato de t-butilo (compuesto del ejemplo 361).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (s, 9H), 3,20 (s, 3H), 7,12 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,38 (m, 15H), 7,47 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 9,85 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 363
782
6-[3-(6-Metoxipiridin-3-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
254 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 137 mg de 6-bromo-3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 63) y 408 mg de ácido 3-(2-metoxipiridin-5-il)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 167).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,86 (s, 3H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,38 (m, 15H), 7,51 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 9,83 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 364
783
6-[3-(4-Morfolin-4-ilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
156 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 83 mg de 6-bromo-3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 63) y 312 mg de ácido 3-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 170).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,11 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,84 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,23-7,38 (m, 15H), 7,45 (m, 3H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,82 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 365
784
6-{3-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)fenil]-1-tritil-1H-pirazol-4-il}-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
216 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 83 mg de 6-bromo-3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 63) y 326 mg de ácido 3-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 173).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,96 (s, 3H), 6,79 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,24-7,38 (m, 15H), 7,43 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,61-7,70 (m, 5H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 9,87 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 366
785
4-[3-(Piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
274 mg de 6-bromo-3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 63) y 625 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazolcarboxilato de metilo obtenido en el proceso de síntesis del ejemplo 45 se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 10, dando 230 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,80 (s, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,22 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,47 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 10,01 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 367
786
{4-[3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}carbaminato de t-butilo
Una mezcla de 228 mg de 4-[3-(piridin-2-il)imidazo-[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (compuesto del ejemplo 366), 0,8 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 N, 5 ml de metanol y 3 ml de tetrahidrofurano se agitó a 50ºC durante 4 horas. Se añadieron cloruro de amonio saturado, acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, y entonces se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se cristalizó en diisopropil éter, se trituró y se secó a presión reducida con una bomba de vacío, dando 172 mg de ácido 4-[3-(piridin-2-il)-imidazo-[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-carboxílico como cristales marrón pálido. A partir de este derivado de ácido carboxílico, 78 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido en las mismas condiciones que en el ejemplo 361.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,20 (s, 9H), 7,14 (m, 1H), 7,21 (m, 6H), 7,34 (m, 10H), 7,54 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,16 (sa, 1H).
Ejemplo 368
787
Metil{4-[3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}carbaminato de t-butilo
42 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro en las mismas condiciones que en el ejemplo 358 a partir de 76 mg de {4-[3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}carbaminato de t-butilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,16 (s, 9H), 3,29 (s, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 6H), 7,33 (m, 10H), 7,54 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 10,25 (sa, 1H).
Ejemplo 369
788
3-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(piridin-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina
171 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 21 a partir de 216 mg de 3-yodo-6-[3-(piridin-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 216) y 260 mg de tributil[5-(metilsulfanil)-2-tienil]estannano (compuesto del ejemplo de producción 46).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,53 (s, 3H), 7,05 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,22-7,38 (m, 15H), 7,46 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,84 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 370
789
3-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(piridin-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina
111 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 169 mg de 3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(piridin-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 369).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,23 (s, 3H), 7,21-7,38 (m, 18H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,95 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 371 
\vskip1.000000\baselineskip
790 
\vskip1.000000\baselineskip
3-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(4-nitrofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina
246 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 10 a partir de 260 mg de 6-bromo-3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]-piridina (compuesto del ejemplo de producción 58) y 535 mg de 3-(4-nitrofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 168).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,49 (s, 3H), 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,49 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 372 
\vskip1.000000\baselineskip
791 
\vskip1.000000\baselineskip
4-{4-[3-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]-piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenilamina
160 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo de producción 152 a partir de 244 mg de 3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(4-nitrofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]-piridina (compuesto del ejemplo 371).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,47 (a, 2H), 2,52 (s, 3H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 15H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,22 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 373
792
Dimetil(4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo-[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)amina
97 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo de producción 153 a partir de 158 mg de 4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo-[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenilamina (compuesto del ejemplo 372).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,50 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,67 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,32 (m, 9H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 374
793
(4-{4-[3-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]-piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)dimetilamina
88 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 95 mg de dimetil(4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}-fenil)amina (compuesto del ejemplo 373).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,96 (s, 6H), 3,20 (s, 3H), 6,69 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 18H), 7,45 (s, 1H), 7,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,24 (sa, 1H).
Ejemplo 375
794
(4-{4-[3-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo-[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)-carbaminato de t-butilo
260 mg de 6-bromo-3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 58) y 1 g de mezcla de 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-3-pirazolil]benzoato de metilo y 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-3-pirazolil]benzoato de metilo se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 10, mediante lo cual 515 mg de mezcla de 4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]-piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}benzoato de metilo y 4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]-piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}benzoato de etilo se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido. Una mezcla de 300 mg de este derivado de éster, 1,3 ml de hidróxido de sodio 1 N acuoso y 7 ml de etanol se agitó a 50ºC durante 5 horas. Se añadieron una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio, acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica. Para disolver los componentes insolubles, se añadieron diclorometano y metanol a esta fase orgánica que se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se sometió a destilación azeotrópica con tolueno dando 416 mg de producto bruto de ácido 4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}-benzoico como cristales blancos. A partir de 414 mg de este ácido carboxílico, 62 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 361.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,50 (s, 9H), 2,51 (s, 3H), 6,53 (sa, 1H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 17H), 7,42 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 376
795
Metil(4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il)-fenil)carbaminato de t-butilo
59 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido por el mismo método que en el ejemplo 358 a partir de 60 mg de (4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]-piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)carbaminato de t-butilo (compuesto del ejemplo 375).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (s, 9H), 2,52 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 6,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (m, 6H), 7,33 (m, 9H), 7,42 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 377
796
Metil(4-{4-[3-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}-fenil)carbaminato de t-butilo
49 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 57 mg de metil(4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}-fenil)carbaminato de t-butilo (compuesto del ejemplo 376).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (s, 9H), 3,20 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 6,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 9H), 7,34 (m, 9H), 7,45 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 378
797
(4-{4-[3-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]-piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)metanol
124 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 359 a partir de 196 mg de la mezcla de 4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}benzoato de metilo y 4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il]benzoato de etilo obtenido en el proceso de síntesis del ejemplo 375.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,51 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 8H), 7,34 (m, 9H), 7,46 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 379
798
Dimetil(4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo-[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}bencil)amina
82 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por el mismo método que en el ejemplo 360 a partir de 122 mg de (4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]-piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)metanol (compuesto del ejemplo 378).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,24 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 8H), 7,34 (m, 9H), 7,44 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 380
799
Dimetil(4-{4-[3-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)imidazo-[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}bencil)amina
62 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 80 mg de dimetil(4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}-bencil)amina (compuesto del ejemplo 379).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,22 (s, 6H), 3,20 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 6,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 9H), 7,34 (m, 9H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 381 
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800 
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3-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina
178 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 98 mg de 6-bromo-3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]-piridina (compuesto del ejemplo 58) y ácido 3-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 170).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,52 (s, 3H), 3,15 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,85 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,38 (m, 15H), 7,40 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 382 
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801 
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3-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina
149 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 176 mg de 3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 381).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,16 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 7H), 7,33 (m, 9H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 383
802
6-(3-(2,4-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
128 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 130 mg de 6-bromo-3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]-piridina (compuesto del ejemplo de producción 58) y 467 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,53 (s, 3H), 6,72 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (m, 6H), 7,34 (m, 9H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 384
803
6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
120 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 126 mg de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 383).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,23 (s, 3H), 6,83 (ddd, J = 9,2, 9,2, 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 6H), 7,34 (m, 9H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 385
804
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfaniltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
152 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 98 mg de 6-bromo-3-(5-metilsulfaniltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]-piridina (compuesto del ejemplo de producción 218) y 280 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,51 (s, 3H), 6,93 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,24-7,38 (m, 17H), 7,50 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 9,43 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 386 
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805 
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6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
152 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 150 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfaniltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 385).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,26 (s, 3H), 6,95 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,40 (m, 18H), 7,64 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,42 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 387 
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806 
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4'-{4-[3-(4-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}bifenil-2-carboxilato de metilo
121 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 132 mg de 4'-[4-(3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]bifenil-2-carboxilato de metilo (compuesto del ejemplo de producción 230) y 40 mg de ácido 4-metoxifenilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,62 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,22-7,39 (m, 19H), 7,40 (m, 3H), 7,52 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,80 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 1,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 388 
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807 
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4'-{4-[3-(4-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}bifenil-4-carboxilato de metilo
149 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 10 a partir de 123 mg de 6-bromo-3-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 50) y 238 mg de 4'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]bifenil-4-carboxilato de metilo (compuesto del ejemplo de producción 175).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,67 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (m, 7H), 7,33 (m, 9H), 7,46 (s, 1H), 7,62 (m, 5H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,07 (sa, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
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Ejemplo 389 
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808 
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7-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)heptanoato de etilo
Una mezcla de 200 mg de 4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenol (compuesto del ejemplo 14), 232 mg de 7-bromoheptanoato de etilo, 6 mg de yodato de sodio, 68 mg de carbonato de potasio, y 15 ml de N,N-dimetilformamida se agitó durante la noche a 80ºC. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica, entonces se lavó con agua, tiosulfato de sodio saturado acuoso, una disolución acuosa de cloruro de sodio (x2) y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 157 mg del compuesto del título como un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 (m, 8H), 7,32 (m, 8H), 7,43 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 390 
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809 
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3-(4-Metoxifenil)-6-{3-[4-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-1-tritil-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2-a]piridina
698 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 364 mg de 6-bromo-3-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 50) y 1,35 g de ácido 3-[4-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 165).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,05 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 6H), 7,34 (m, 9H), 7,43 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
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Ejemplo 391 
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810 
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4-{4-[3-(4-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenol
696 mg de 3-(4-metoxifenil)-6-{3-[4-(2-trimetilsilaniletoximetoxi)fenil]-1-tritil-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 390) se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 353, dando 553 mg del compuesto del título como cristales marrón pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,85 (s, 3H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,20-7,36 (m, 19H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,07 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 392 
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811 
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7-(4-{4-[3-(4-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenoxi)heptanoato de etilo
187 mg de 4-{4-[3-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenol (compuesto del ejemplo 391) y 214 mg de 7-bromoheptanoato de etilo se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 389, dando 162 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (m, 6H), 7,32 (m, 9H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 393 
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812 
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6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfanil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
Una mezcla de 283 mg de hidrazida del ácido 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 274), 38 mg de disulfuro de carbono, 20 mg de hidróxido de sodio, 5 ml de etanol y 5 ml de agua se calentó durante 4 horas a reflujo. Se añadieron acetato de etilo, tetrahidrofurano y una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. Se obtuvieron 285 mg de producto bruto de 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}[1,3,4]oxadiazol-2-tiol como cristales amarillo pálido. A una mezcla de este derivado de tiol, 128 mg de carbonato de potasio y 10 ml de N,N-dimetilformamida en baño de agua helada en una corriente de nitrógeno se le añadieron 32 \mul de yoduro de metilo, y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con agua y después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 148 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,80 (s, 3H), 6,95 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,25 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 394
813
3-(5-Ciclopropil[1,3,4]tiadiazol-2-il)6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]-piridina
67 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 46 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil[1,3,4]tiadiazol-2-il)imidazo-[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 277) y 200 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,17-1,32 (m, 4H), 2,41 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,46 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 9,48 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 395
814
3-(5-Ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]-piridina
61 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 48 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 278) y 220 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,20 (m, 4H), 2,23 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,33 (m, 9H), 7,45 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,21 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 396
815
6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
50 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 32 mg de 6-bromo-3-(5-metoxi[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]-piridina (compuesto del ejemplo de producción 280) y 152 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,25 (s, 3H), 6,74 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,33 (m, 9H), 7,45 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 9,11 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 397 
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816 
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6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-isopropoxi[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
48 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 31 mg de 6-bromo-3-(5-isopropoxi[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 281) y 160 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 5,20 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,45 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,13 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 398 
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817 
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6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-[5-(2-metoxietoxi)[1,3,4]oxadiazol-2-il]imidazo[1,2-a]-piridina
109 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 54 mg de 6-bromo-3-[5-(2-metoxietoxi)[1,3,4]oxadiazol-2-il]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 282) y 300 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,25 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,10 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 399 
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818 
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6-[3-(2,4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfanil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
213 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido por la misma reacción que en el ejemplo 393 a partir de 193 mg de hidrazida del acido 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo-[1,2-a]piridina-3-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 284).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,78 (s, 3H), 6,74 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,33 (m, 9H), 7,45 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,17 (sa, 1H).
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Ejemplo 400 
\vskip1.000000\baselineskip
819 
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(5-{6-[3-(2,4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}[1,3,4]oxadiazol-2-il)metilamina
140 mg de ácido m-cloroperbenzoico se añadieron a una mezcla de 211 mg de 6-[3-(2,4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfanil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]-piridina (compuesto del ejemplo 399) y 10 ml de diclorometano en baño de agua helada, y entonces la mezcla se volvió a llevar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron acetato de etilo y una disolución saturada acuosa de tiosulfato de sodio a la disolución de reacción y se agitó. La fase orgánica se separó, se lavó con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. Se obtuvieron 211 mg de producto bruto de una mezcla de 6-[3-(2,4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfinil[1,3,4]-oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina y 6-[3-(2,4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfonil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina como un sólido amorfo marrón verdoso. Una mezcla de 110 mg de esta mezcla, 4 ml de metilamina (disolución en tetrahidrofurano 2 M), y 6 ml de tetrahidrofurano anhidro se agitó en un tubo sellado a 80ºC durante 6 horas. La disolución de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 81 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,10 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 4,78 (da, J = 4,0 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,43 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,17 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 401
820
6-[3-(2,4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi[1,3,4]tiadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
11 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 8 mg de 6-bromo-3-(5-metoxi[1,3,4]tiadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]-piridina (compuesto del ejemplo de producción 286) y 42 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,24 (s, 3H), 6,74 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,38 (m, 15H), 7,46 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 9,39 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 402
821
6-[3-(2,4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)imidazo[1,2-a]-piridina
26 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 35 mg de 6-bromo-3-(5-metoxi-5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 288) y 168 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,60 (s, 3H), 4,23 (s, 3H), 6,72 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 6H), 7,33 (m, 9H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 9,33 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 403
822
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina
35 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 11 mg de 6-bromo-3-(5-metoxi[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]-piridina (compuesto del ejemplo de producción 290) y 35 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,03 (s, 3H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,38 (m, 17H), 7,58 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,50 (sa, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 404
823
2-{8-Cloro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-tiazol
137 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la reacción de 300 mg de 8-cloro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 236, con 182 mg de 2-(1,1,1-tributilestannil)-1,3-tiazol de la misma manera que en el ejemplo 21.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,95-7,03 (m, 2H), 7,21-7,42 (m, 17H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo 405
824
8-Cloro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(2-piridinil)imidazo[1,2-a]piridina
235 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la reacción de 300 mg de 8-cloro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 236, con 179 mg de 2-(tri-n-butilestannil)piridina de la misma manera que en el ejemplo 21.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,95-7,03 (m, 2H), 7,13-7,78 (m, 22H), 8,13 (s, 1H), 8,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 9,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo 406
825
2-[8-Cloro-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-1,3-tiazol
171 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la reacción de 250 mg de 8-cloro-3-yodo-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 238, con 192 mg de 2-(1,1,1-tributilestannil)-1,3-tiazol de la misma manera que en el ejemplo 21.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,18-7,25 (m, 6H), 7,32 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,33-7,95 (m, 9H), 7,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 407
826
8-Cloro-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-3-(2-piridinil)-imidazo[1,2-a]piridina
87 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la reacción de 250 mg de 8-cloro-3-yodo-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 238, con 189 mg de 2-(tri-n-butilestannil)piridina de la misma forma que en el ejemplo 21.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,13-7,43 (m, 16H), 7,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,73-7,81 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 10,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo 408
827
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina
18 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron a partir de 19 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) y 13 mg de 6-bromo-3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 245) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,94-7,02 (m, 2H), 7,22-7,44 (m, 16H), 7,45-7-51 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,56-7,71 (m, 4H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,13-9,16 (m, 1H).
Ejemplo 409
828
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina
78 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco) se obtuvieron a partir de 64 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) y 33 mg de 6-bromo-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 246) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,66 (s, 3H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,17-7,42 (m, 16H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,02-9,06 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 410
829
2-{8-Fluoro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-tiazol
91 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la reacción de 118 mg de 8-fluoro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 251, con 80 mg de 2-(1,1,1-tributilestannil)-1,3-tiazol de la misma manera que en el ejemplo 21.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,92 (dd, J = 10,8, 1,2 Hz, 1H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,21-7,43 (m, 16H), 7,44-7,51 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,39 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo 411
830
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(2-tiazolil)imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonitrilo
Una disolución de 213 mg de 2-{8-cloro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-tiazol obtenido en el ejemplo 404 en 2 ml de N,N-dimetilacetamida, junto con 24 mg de cianuro de zinc, 6 mg de polvo de zinc, 12 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y 15 mg de difenilfosfinoferroceno, se calentó a 150ºC durante 5 horas, y los reactivos se añadieron en las mismas cantidades que las descritas anteriormente, y la mezcla se calentó a 150ºC durante 10 horas. La disolución de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo y se filtró a través de Celite, y se lavó la fase orgánica con salmuera. La disolución se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente, y el producto resultante bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y después se recristalizó dando 68 mg del compuesto del título (sólido amarillo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,90-7,03 (m, 2H), 7,16-7,42 (m, 15H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,68 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,68 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,88-9-93 (m, 1H).
Ejemplo 412
831
2-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-tiazol
118 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la reacción de 195 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodo-8-metilimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 254, con 132 mg de 2-(1,1,1-tributilestannil)-1,3-tiazol de la misma manera que en el ejemplo 21.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,59 (s, 3H), 6,92-6,99 (m, 2H), 7,01 (sa, 1H), 7,23 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,23-7,42 (m, 15H), 7,44-7,53 (m, 3H), 7,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 9,41 (sa, 1H).
Ejemplo 413
832
3-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina
138 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo pálido) se obtuvieron a partir de 157 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) y 89 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 255) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,20-1,39 (m, 4H), 2,22-2,30 (m, 1H), 6,92-7,02 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,43 (m, 15H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,01-9,05 (m, 1H).
Ejemplo 414
833
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(2-fenilciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-imidazo[1,2-a]-piridina
107 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron a partir de 105 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-l-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) y 74 mg de 6-bromo-3-[5-(2-fenilciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 256) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,75 (ddd, J = 8,8, 6,8, 5,2 Hz, 1H), 1,91 (ddd, J = 8,8, 5,2, 5,2 Hz, 1H), 2,50 (ddd, J = 8,8, 5,2, 4,4 Hz, 1H), 2,80 (ddd, J = 8,8, 6,8, 4,4 Hz, 1H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,16-7,41 (m, 21H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,02-9,05 (m, 1H).
Ejemplo 415
834
3-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina
207 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 628 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172) y 137 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 255) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,20-1,38 (m, 4H), 2,20-2,30 (m, 1H), 6,72-6,80 (m, 1H), 6,86-6,95 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,22-7,48 (m, 16H), 7,48-7,64 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,94 (sa, 1H).
Ejemplo 416
835
6-[3-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]-piridina
317 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo pálido) se obtuvieron a partir de 807 mg de ácido 3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 180) y 170 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 255) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,23-1,35 (m, 4H), 2,21-2,29 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,22-7,39 (m, 15H), 7,41 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,92-8,96 (m, 1H).
Ejemplo 417
836
8-Cloro-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]-piridina
206 mg del compuesto del título (sólido amarillo) se obtuvieron de la misma forma que en el ejemplo de producción 57 a partir de 223 mg de tributil[5-(metilsulfanil)-2-tienil]estannano (compuesto del ejemplo de producción 46) y 337 mg de 8-cloro-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 258).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,53 (s, 3H), 6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,79-6,86 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,00 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,19-7,46 (m, 17H), 7,57 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo 418
837
8-Cloro-6-[3-(2,4-difluorofenil-)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]-piridina
178 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo pálido) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 31 a partir de 206 mg de 8-cloro-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 417.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,22 (s, 3H), 6,80-6,87 (m, 1H), 6,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,96-6,72 (m, 1H), 7,19-7,27 (m, 6H), 7,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,32-7,49 (m, 9H), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
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Ejemplo 419 
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838 
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3-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(4-metoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina
140 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 215 mg de ácido 3-(4-metoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 27) y 95 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 255) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,22-1,38 (m, 4H), 2,21-2,32 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,29-7,39 (m, 15H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,03 (sa, 1H).
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Ejemplo 420 
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839 
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3-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina
82 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 255), 227 mg de 3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 185), 86 mg de fosfato de tripotasio hidratado y 31 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio se agitaron a 80ºC durante 14 horas en 3 ml de N,N-dimetilformamida bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron agua y acetato de etilo al mismo, entonces la disolución de reacción se filtró a través de Celite, y la fase orgánica se lavó con salmuera. La disolución se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 130 mg del compuesto del título (aceite incoloro).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,20-1,37 (m, 4H), 2,20-2,29 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,50 (m, 16H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,96 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 421
840
3-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluoro-4-metilfenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina
A partir de 1,0 g de 4-bromo-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 187), 0,97 g de ácido 3-(2-fluoro-4-metilfenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]borónico bruto se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro.
Posteriormente, se hicieron reaccionar 364 mg de ácido 3-(2-fluoro-4-metilfenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]borónico bruto y 80 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 255) de la misma forma que en el ejemplo 29 usando 1,2-dimetoxietano como disolvente, dando 139 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,22-1,33 (m, 4H), 2,18 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,22-2,30 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,22-7,44 (m, 17H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,00-9,05 (m, 1H).
Ejemplo 422
841
3-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-{3-[4-fluoro-2-(2-metiletoxi)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}-imidazo-[1,2-a] piridina
95 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 420 a partir de 70 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 255) y 400 mg de 3-[4-fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 193).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,20-1,38 (m, 4H), 2,21-2,30 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,20 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 6,61 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 6,70 (ddd, J = 8,4, 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,43 (m, 16H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,85-8,87 (m, 1H).
Ejemplo 423
842
3-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina
248 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 265 mg de ácido 3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 197) y 120 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 255) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,23-1,33 (m, 4H), 2,20-2,28 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,40 (m, 16H), 7,47 (ddd, J = 7,2, 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,94-8,98 (m, 1H).
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Ejemplo 424 
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843 
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6-[3-(4-Ciclopentiloxi-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a] piridina
86 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 118 mg de ácido 3-(4-ciclopentiloxi-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 206) y 56 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 255) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,20-1,36 (m, 4H), 1,52-1,93 (m, 8H), 2,20-2,28 (m, 1H), 4,67-4,74 (m, 1H), 6,52 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,44 (m, 16H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,94-8,99 (m, 1H).
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Ejemplo 425 
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844 
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3-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-{3-[2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}-imidazo-[1,2- a]piridina
73 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 147 mg de ácido 3-[2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 207) y 71 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 255) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,20-1,35 (m, 4H), 2,20-2,29 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,71-3,80 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,23-7,42 (m, 16H), 7,56 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,96 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 426
845
3-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina
211 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 275 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211) y 120 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 255) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,23-1,34 (m, 4H), 2,21-2,29 (m, 1H), 6,87-6,96 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,24-7,43 (m, 16H), 7,59 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,93-8,98 (m, 1H).
Ejemplo 427
846
6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina
128 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 363 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172) y 80 mg de 6-bromo-3-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo-[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 259) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,23-3,35 (m, 1H), 6,76 (ddd, J = 9,2, 9,2, 2,4 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 8,8, 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,22-7,48 (m, 16H), 7,58-7,65 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,98 (sa, 1H).
Ejemplo 428
847
6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-propil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina
128 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 330 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172) y 80 mg de 6-bromo-3-(5-propil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 260) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,77 (ddd, J = 9,6, 9,6, 2,4 Hz, 1H), 6,91 (ddd, J = 8,8, 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,48 (m, 16H), 7,59-7,64 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,97 (sa, 1H).
Ejemplo 429
848
6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]-piridina
105 mg del compuesto del título (sólido amarillo) se obtuvieron a partir de 444 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172) y 100 mg de 6-bromo-3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 261) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,78 (ddd, J = 9,6, 9,6, 2,4 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 6,92 (ddd, J = 8,4, 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,14-7,50 (m, 17H), 7,62 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,90 (sa, 1H).
Ejemplo 430
849
3-(5-Difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
132 mg del compuesto del título (sólido amarillo) se obtuvieron a partir de 544 mg de ácido 3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 197) y 156 mg de 6-bromo-3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo-[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 261) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,85 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 6,98-7,05 (m, 1H), 7,15-7,22 (m, 1H), 7,23-7,44 (m, 17H), 7,49 (ddd, J = 7,2, 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,92 (sa, 1H).
Ejemplo 431
850
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]-piridina
105 mg del compuesto del título (sólido incoloro) se obtuvieron a partir de 440 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211) y 119 mg de 6-bromo-3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 261) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,86 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,21-7,46 (m, 17H), 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,92 (sa, 1H).
Ejemplo 432
851
3-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina
65 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 164 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211) y 55 mg de 6-bromo-3-(5-bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 266) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,28 (s, 2H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,19-7,45 (m, 22H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,96 (sa, 1H).
Ejemplo 433
852
3-[5-(3,3,3-Trifluoropropil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a] piridina
83 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 260 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211) y 80 mg de 6-bromo-3-[5-(3,3,3-trifluoropropil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 267) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,68-2,82 (m, 2H), 3,16-3,27 (m, 2H), 6,88-6,97 (m, 2H), 7,21-7,43 (m, 17H), 7,62 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,92-8,95 (m, 1H).
Ejemplo 434
853
3-(5-Ciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,5-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
92 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 153 mg de ácido 3-(2,5-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 215) y 50 mg de 6-bromo-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 255) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,22-1,34 (m, 4H), 2,20-2,28 (m, 1H), 6,90-7,04 (m, 2H), 7,12-7,50 (m, 17H), 7,59 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,96 (sa, 1H).
Ejemplo 435
854
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(2-piridinil)imidazo[1,2-a]piridina
238 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la reacción de 183 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 269, con 183 mg de 2-(tri-n-butilestannil)piridina de la misma manera que en el ejemplo 21.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,85-6,95 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,19-7,80 (m, 18H), 7,91 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 9,78 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 436
855
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina
250 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por la reacción de 300 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 269, con 76 mg de ácido 4-fluorofenilborónico de la misma manera que en el ejemplo 9 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,86-6,96 (m, 2H), 7,02-7,20 (m, 5H), 7,20-7,44 (m, 16H), 7,50-7,64 (m, 3H), 7,93 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 437
856
6-[3-(2-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina
203 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron a partir de 348 mg de ácido 3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 197) y 119 mg de 6-bromo-3-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 259) por la misma reacción que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,23-3,32 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 1H), 7,11-7,20 (m, 1H), 7,24-7,42 (m, 16H), 7,47 (ddd, J = 7,2, 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 9,00 (sa, 1H).
Ejemplo 438
857
3-(4-Fluorofenil)-6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
150 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por la reacción de 200 mg de 6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 271, con 261 mg de ácido 4-fluorofenilborónico de la misma manera que en el ejemplo 9 con 1,2-dimetoxietano como disolvente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,97-7,16 (m, 6H), 7,17-7,48 (m, 18H), 7,56-7,62 (m, 3H), 7,91 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 439
858
6-[3-(4-Clorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridina
111 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 50 mg de 2-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol (compuesto del ejemplo de producción 57) y 148 mg de ácido 3-(4-clorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 28) por la misma reacción que en el ejemplo 29.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,19 (dd, J = 9,2, 1,4 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 10H), 7,33-7,38 (m, 8H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,75 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 9,57 (a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 440
859
5-[4-(3-Tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carbonitrilo
101 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros a partir de 50 mg de 2-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol (compuesto del ejemplo de producción 57) y 107 mg de ácido 3-(5-ciano-2-tienil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 116) por la misma reacción que en el ejemplo 29.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,03 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 6H), 7,28 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 10H), 7,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,16 (sa, 1H), 9,70 (sa, 1H).
Ejemplo 441
860
6-{3-[5-(1H-Tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-1-tritil-1H-pirazol-4-il}-3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridina
Se disolvieron 100 mg de 5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carbonitrilo (compuesto del ejemplo 440) en 3 ml de N,N-dimetilformamida, y se añadieron 12 mg de azida de sodio y 9,5 mg de cloruro de amonio al mismo y se agitó a 100ºC durante 18 horas en una corriente de nitrógeno. Se añadieron adicionalmente 24 mg de azida de sodio y 19 mg de cloruro de amonio al mismo y se agitó durante 24 horas adicionales. Se añadió agua a la disolución de reacción que se extrajo entonces con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano), dando 60 mg del compuesto del título (sólido rosa pálido).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,05 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,13-7,24 (m, 6H), 7,34-7,44 (m, 10H), 7,48 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 7,66-7,70 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,64 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 442
861
5-{4-[3-(1,3-Tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}-2-tiofeno-carboxilato de metilo
1,6 g de 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-3-pirazolil]-2-tiofeno-carboxilato de metilo (compuesto del ejemplo de producción 117), 0,6 g de 2-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-tiazol (compuesto del ejemplo de producción 57), 0,68 g de fosfato de tripotasio, 0,12 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y 30 ml de N,N-dimetilformamida se calentaron a 85ºC durante 2,5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que se eliminó el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 1,2 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,83 (s, 3H), 7,05 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 7H), 7,31 (dd, J = 9,1, 1,7 Hz, 1H), 7,33-7,40 (m, 9H), 7,45 (s, 1H), 7,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,1, 1,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,67 (dd, J = 1,7, 1,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 443
862
Ácido 5-{4-[3-(1,3-tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}-2-tiofeno-carboxílico
1,20 g de 5-{4-[3-(1,3-tiazol-2-il)imidazo-[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}-2-tiofeno-carboxilato de metilo obtenido en el ejemplo 442, 0,16 g de hidróxido de litio, 30 ml de etanol y 15 ml de agua se calentaron a 85ºC durante 5 horas. Con enfriamiento en hielo, la disolución de reacción se neutralizó añadiendo agua y ácido clorhídrico acuoso 1 N y entonces se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se eliminó, y el disolvente se concentró, mediante lo cual se obtuvieron 1,08 g del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,05 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,15-7,20 (m, 6H), 7,34-7,43 (m, 9H), 7,45 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,60 (dd, J = 1,7, 1,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 444 
\vskip1.000000\baselineskip
863 
\vskip1.000000\baselineskip
Dimetilamida del ácido 5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico
Se agitaron 100 mg de ácido 5-{4-[3-(1,3-tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}-2-tiofeno-carboxílico (compuesto del ejemplo 443), junto con 66 \mul de trietilamina y 25 \mul de cloroformiato de isobutilo, durante 30 minutos en 4 ml de tetrahidrofurano con enfriamiento en hielo en una corriente de nitrógeno, y entonces se añadieron 0,79 ml de dimetilamina al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción que se extrajo entonces con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) dando 29 mg del compuesto del título (sólido incoloro).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,12 (s, 6H), 6,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 7H), 7,33-7,37 (m, 10H), 7,44 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,68 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 445 
\vskip1.000000\baselineskip
864 
\vskip1.000000\baselineskip
Morfolin-4-il-{5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-il}metanona
47 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 444 a partir de 100 mg de ácido 5-{4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}-2-tiofeno-carboxílico (compuesto del ejemplo 443) y 0,14 ml de morfolina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,63-3,73 (m, 8H), 6,98 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,22-1,27 (m, 7H), 7,30-7,37 (m, 10H), 7,44 (s, 1H), 7,66-7,70 (m, 1H), 7,82 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,67 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 446
865
Pirrolidin-1-il-{5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-il}metanona
46 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 444 a partir de 100 mg de ácido 5-{4-[3-(1,3-tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}-2-tiofeno-carboxílico (compuesto del ejemplo 443) y 0,66 ml de pirrolidina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,83-2,00 (m, 4H), 3,59-3,70 (m, 4H), 7,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 8H), 7,30-7,38 (m, 10H), 7,44 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,66 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H).
Ejemplo 447
866
Ciclopentilamida del ácido 5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico
70 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 444 a partir de 100 mg de ácido 5-{4-[3-(1,3-tiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}-2-tiofeno-carboxílico (compuesto del ejemplo 443) y 0,78 ml de ciclopentilamina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,37-1,48 (m, 2H), 1,59-1,72 (m, 4H), 2,00-2,09 (m, 2H), 4,25-4,38 (m, 1H), 6,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 7H), 7,30 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 10H), 7,45 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 9,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,67 (dd, J = 1,8, 1,1 Hz, 1H).
Ejemplo 448
867
3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
180 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 3 a partir de 161 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 39) y 53 mg de ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,95 (s, 3H), 6,92-7,06 (m, 5H), 7,11 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 6H), 7,31-7,35 (m, 9H), 7,44 (s, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 449
868
5-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}-1-indanona
111 mg del compuesto del título se obtuvieron como una película de la misma manera que en el ejemplo 10 a partir de 84 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-indanona preparado a partir de 5-bromo-1-indanona por un método de T. Ishiyama et al., J. Org. Chem., 60, 7508 (1995) y 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 39).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,72-2,76 (m, 2H), 3,06-3,11 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,21-7,25 (m, 6H), 7,31-7,36 (m, 11H), 7,45 (s, 1H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo 450
869
5-(6-{3-[4-(Metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-indanona
45 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 10 a partir de 68 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-indanona y 141 mg de 3-yodo-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 43).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,72-2,77 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,08-3,13 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 6H), 7,33-7,38 (m, 9H), 7,41-7,45 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,73-7,77 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86-7,90 (m, 2H), 8,23 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo 451
870
2-(6-{3-[4-(Metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-benzotiazol
61 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por la misma reacción que en el ejemplo 21 a partir de 141 mg de 3-yodo-6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 43) y 106 mg de 2-(1,1,1-tributilestannil)-1,3-benzotiazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,85 (s, 3H), 7,25-7,42 (m, 17H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,75-7,79 (m, 3H), 7,83-7,89 (m, 3H), 8,24 (s, 1H), 9,87 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
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Ejemplo 452 
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871 
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4-[(5-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)sulfanil]butanonitrilo
312 mg del compuesto del título se obtuvieron como un material marrón viscoso por la misma reacción que en el ejemplo 21 a partir de 161 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 39) y 292 mg de 4-[5-(1,1,1-tributilestannil)-2-tienil]-sulfanil]butanonitrilo (compuesto del ejemplo de producción 296).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,99 (quint, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,99-7,06 (m, 2H), 7,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 6H), 7,32-7,37 (m, 9H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
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Ejemplo 453 
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872 
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4-[(5-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)sulfonil]butanonitrilo
287 mg del compuesto del título se obtuvieron como una película por el mismo método que en el ejemplo 31 oxidando con 558 mg de Oxone, 310 mg de 4-[(5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)sulfanil]-butanonitrilo obtenido en el ejemplo 452.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,24 (quint, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,35-3,40 (m, 2H), 6,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,03-7,09 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 7H), 7,33-7,38 (m, 9H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 454 
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873 
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4-(6-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-benzotiazol-2-il)butanonitrilo
109 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 94 a partir de 150 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(1,1,1-tributilestannil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 294) y 64 mg de 4-(6-yodo-1,3-benzotiazol-2-il)butanonitrilo (compuesto del ejemplo de producción 297).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,32 (quint, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,02-7,09 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,20-7,24 (m, 6H), 7,30-7,35 (m, 9H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 455 
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874 
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(4S)-4-(6-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-benzotiazol-2-il)-4-hidroxibutanonitrilo
65 mg del compuesto del título se obtuvieron como una película incolora por el mismo método que en el ejemplo 94 a partir de 121 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(1,1,1-tributilestannil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 294) y 45 mg de (4S)-4-hidroxi-4-(6-yodo-1,3-benzotiazol-2-il)butanonitrilo (compuesto del ejemplo de producción 300).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,24-2,32 (m, 1H), 2,41-2,50 (m, 1H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 5,24-5,30 (m, 1H), 7,02-7,08 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 6H), 7,30-7,35 (m, 9H), 7,39 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 456
875
N1-(4-Metil-1,3-tiazol-2-il)-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
45 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 38 mg de N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-(6-bromoimidazo[1,2-a]-piridin-3-il)benzamida (compuesto del ejemplo de producción 305) y 71 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,38 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 6,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,17-7,22 (m, 6H), 7,29-7,37 (m, 10H), 7,62 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1H), 7,73-7,77 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,88 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,07-8,11 (m, 2H), 8,43 (m, 1H).
Ejemplo 457
876
N1-[5-(Metilsulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
50 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo verdoso pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 72 mg de N1-[5-(metilsulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida (compuesto del ejemplo de producción 307) y 74 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,43 (s, 3H), 7,17-7,22 (m, 6H), 7,32-7,37 (m, 10H), 7,65 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,77-7,82 (m, 3H), 7,88 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,24-8,28 (m, 2H), 8,47 (m, 1H).
Ejemplo 458
877
N1-(2,4-Difluorofenil)-2-cloro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
65 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 42 mg de 4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-cloro-N-(2,4-difluorofenil)benzamida (compuesto del ejemplo de producción 311) y 42 mg ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,92-7,00 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 6H), 7,31-7,37 (m, 10H), 7,60-7,71 (m, 4H), 7,76 (s, 1H), 7,89 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz 1H), 8,26-8,30 (m, 1H), 8,38 (sa, 1H), 8,43-8,51 (m, 1H).
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Ejemplo 459 
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878 
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N1-(2,6-Difluorofenil)-2-cloro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
52 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 48 mg de 4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-cloro-N-(2,6-difluorofenil)benzamida (compuesto del ejemplo de producción 312) y 48 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,90-7,07 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 6H), 7,29-7,37 (m, 10H), 7,58-7,70 (m, 5H), 7,74-7,78 (m, 2H), 7,89 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,02-8,07 (m, 1H), 8,37 (sa, 1H).
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Ejemplo 460 
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879 
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N1-(4-Metil-1,3-tiazol-2-il)-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
41 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 38 mg de N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-(6-bromoimidazo[1,2-a]-piridin-3-il)benzamida (compuesto del ejemplo de producción 305) y 74 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,37 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 6,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 7H), 7,30-7,35 (m, 9H), 7,42 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,05-9,00 (m, 2H), 8,37 (m, 1H).
Ejemplo 461
880
N1-(4-Clorofenil)-N1-metil-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1-bencenosulfonamida
45 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por la misma reacción que en el ejemplo 3 a partir de 113 mg de 3-yodo-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo de producción 41 y 100 mg de ácido 4-{[4-cloro(metil)anilino]sulfonil}fenilborónico (compuesto del ejemplo de producción 302).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,40 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 7,09-7,13 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 6H), 7,24 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 11H), 7,42 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 4H), 7,79 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo 462
881
4-({5-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-2-tienil}sulfanil)butanonitrilo
20 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos (disolvente de recristalización: acetato de etilo/dietil éter) por la misma reacción que en el ejemplo 21 a partir de 250 mg de 3-yodo-6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 41) y 320 mg de 4-[5-(1,1,1-tributilestannil)-2-tienil]sulfanil]butanonitrilo (compuesto del ejemplo de producción 296).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,02 (quint, J = 6,8 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,18-7,24 (m, 8H), 7,31-7,35 (m, 9H), 7,49 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,40 (m, 1H).
Ejemplo 463
882
4-({5-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-2-tienil}sulfonil)butanonitrilo
140 mg del compuesto del título se obtuvieron como una película incolora por el mismo método que en el ejemplo 31 oxidando con 424 mg de Oxone, 200 mg de 4-({5-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-tienil}sulfanil)-butanonitrilo obtenido en el ejemplo de producción 462:
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,24 (quint, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,35-3,40 (m, 2H), 6,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,03-7,09 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 7H), 7,33-7,38 (m, 9H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 464 
\vskip1.000000\baselineskip
883 
\vskip1.000000\baselineskip
N1-Metil-N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1-bencenosulfonamida
110 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-3-(1,1,1-tributilestannil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 48, 60 mg de N1-metil-N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-yodo-1-bencenosulfonamida (compuesto del ejemplo de producción 301) y 8,7 mg de tetrakis(trisfenilfosfina)paladio se calentaron en xileno a 110ºC durante 1 hora. El disolvente se eliminó por filtración, y el residuo se purificó con una columna en gel de sílice NH dando 110 mg del compuesto del título como película.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,28 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 6,55 (d, 1,2 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m, 6H), 7,23 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 9H), 7,41 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,68-7,72 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,93-7,97 (m, 2H), 8,31 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 465 
\vskip1.000000\baselineskip
884 
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(3R)-1-({[4-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo-[1,2-a]piridin-3-il]fenil}sulfonil)tetrahidro-1H-3-pirrol
71 mg del compuesto del título se obtuvieron como película de la misma manera que en el ejemplo 464 a partir de 110 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-3-(1,1,1-tributilestannil)imidazo-[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 48) y 40 mg de (3R)-1-[(4-yodofenil)sulfonil]tetrahidro-1H-3-pirrol (compuesto del ejemplo de producción 303).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,85-1,94 (m, 1H), 1,97-2,07 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,40-3,54 (m, 3H), 4,42-4,48 (m, 1H), 7,17-7,22 (m, 6H), 7,23 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 9H), 7,42 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1H), 7,72-7,76 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,97-8,01 (m, 2H), 8,33 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo 466
885
4-{6-{6-[3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il)-1,3-benzotiazol-2-il}butanonitrilo
77 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 464 a partir de 110 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-3-(1,1,1-tributilestannil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 48) y 49 mg de 4-(6-yodo-1,3-benzotiazol-2-il)butanonitrilo (compuesto del ejemplo de producción 297).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,34 (quint. J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,17-7,22 (m, 7H), 7,29-7,34 (m, 9H), 7,40 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 2,0, 0,4 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4, 0,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 467
886
(4S)-4-Hidroxi-4-{6-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-2-il}butanonitrilo
65 mg del compuesto del título se obtuvieron como película de la misma manera que en el ejemplo 464 a partir de 121 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-3-(1,1,1-tributilestannil)imidazo-[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 48) y 45 mg de (4S)-4-hidroxi-4-(6-yodo-1,3-benzotiazol-2-il)butanonitrilo (compuesto del ejemplo de producción 300).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,24-2,35 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,40-2,52 (m, 1H), 2,56-2,66 (m, 1H), 2,67-2,78 (m, 1H), 3,88-3,98 (m, 1H), 5,23-5,30 (m, 1H), 7,16-7,24 (m, 7H), 7,28-7,35 (m, 9H), 7,40 (s, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 468
887
(5S)-5-{6-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-2-il)tetrahidro-2-furanona
100 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo pálido de la misma manera que en el ejemplo 464 a partir de 110 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-3-(1,1,1-tributilestannil)-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 48) y 55 mg de (5S)-5-(6-yodo-1,3-benzotiazol-2-il)tetrahidro-2-furanona (compuesto del ejemplo de producción 298).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,37 (s, 3H), 2,68-2,80 (m, 3H), 2,84-2,95 (m, 1H), 5,88-5,93 (m, 1H), 7,15-7,24 (m, 7H), 7,28-7,35 (m, 9H), 7,41 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 2,0, 0,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,4, 0,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
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Ejemplo 469 
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888 
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2-Fluoro-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoato de etilo
1,21 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 29 a partir de 726 mg de 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-fluorobenzoato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 304) y 921 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,18-7,23 (m, 6H), 7,24 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 9H), 7,37 (dd, J = 11,2, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 1,2 HZ, 1H), 7,66 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
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Ejemplo 470 
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889 
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Ácido 2-fluoro-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo-[1,2-a]piridin-3-il]benzoico
1,2 g de 2-fluoro-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoato de etilo obtenido en el ejemplo 469 se disolvieron en una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol, y se añadieron 4,5 ml de hidróxido de sodio acuoso 2 N al mismo y se agitó durante 5 horas. La disolución de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N, y el sólido incoloro formado se lavó con agua y se secó dando 1,1 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD)
\delta: 2,41 (s, 3H), 7,15-7,25 (m, 6H), 7,29 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 9H), 7,38 (dd, J = 11,6, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,37 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 471
890
2-Fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo-[1,2-a]piridin-3-il]benzoato de etilo
1,21 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 29 a partir de 726 mg de 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-fluorobenzoato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 304) y 921 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 4,44 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 7,17-7,23 (m, 6H), 7,29-7,39 (m, 11H), 7,44 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 472
891
Ácido 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]benzoico
1,1 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido incoloro de la misma manera que en el ejemplo 470 a partir de 1,2 g de 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]benzoato de etilo (compuesto del ejemplo 471).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD)
\delta: 7,15-7,25 (m, 6H), 7,32-7,40 (m, 11H), 7,45 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,44 (m, 1H).
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Ejemplo 473
892
3-Fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoato de etilo
400 mg de 3-(1,1,1-tributilestannil)-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 293), 180 mg de 3-fluoro-4-{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi)benzoato de etilo, 32 mg de tetrakis-trifenilfosfina-paladio, 71 mg de cloruro de litio y 110 mg de cloruro cuproso se agitaron en 10 ml de N,N-dimetilformamida a 80ºC durante 5 horas. Se eliminó el disolvente, y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice NH, dando 114 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,15-7,22 (m, 6H), 7,31 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,31-7,36 (m, 9H), 7,60 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,85 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,07-8,09 (m, 1H).
Ejemplo 474
893
Ácido 3-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]}benzoico
100 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 470 a partir de 113 mg de 3-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]}benzoato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 473).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD)
\delta: 7,15-7,24 (m, 6H), 7,32-7,40 (m, 9H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,83-7,90 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,11-8,14 (m, 1H).
Ejemplo 475
894
6-[6-(1-Tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]nicotinato de metilo
219 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 464 a partir de 370 mg de 3-(1,1,1-tributilestannil)-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 293) y 89 mg de 6-cloronicotinato de metilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,99 (d, J = 0,4 Hz, 3H), 7,20-7,30 (m, 6H), 7,33-7,40 (m, 9H), 7,42 (dd, J = 9,2, 1,6 HZ, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,25 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,30 (ddd, J = 8,4, 2,0, 0,4 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,2 (m, 1H).
Ejemplo 476
895
Ácido 6-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]nicotínico
209 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 470 a partir de 217 mg de 6-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]nicotinato de metilo (compuesto del ejemplo 475).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD)
\delta: 7,20-7,27 (m, 6H), 7,33-7,39 (m, 9H), 7,44 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 9,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,2 (m, 1H).
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Ejemplo 477 
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896 
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N1-(4-Metil-1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
170 mg de ácido 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo-[1,2-a]piridin-3-il]benzoico (compuesto del ejemplo 472) y 34,4 mg 2-amino-4-metil-1,3-tiazol de se dejaron reaccionar durante la noche con 146 mg de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio y 50 \mul de trietilamina en 6 ml de diclorometano. La disolución de reacción se purificó mediante una columna de gel de sílice NH, dando 169 mg del compuesto del título como cristales incoloros (disolvente de recristalización: acetato de etilo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,41 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 6,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 10H), 7,45 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,6, 0,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,44 (m, 1H).
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Ejemplo 478 
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897 
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N1-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
123 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 110 mg del compuesto del ejemplo 472 y 23 mg de 2-amino-5-metil-1,3-tiazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,46 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 7,15-7,22 (m, 7H), 7,32-7,40 (m, 10H), 7,46 (dd, J = 12,4, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 479
898
N1-(1,3-Tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
152 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 150 mg del compuesto del ejemplo 472 y 27 mg de 2-amino-1,3-tiazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 10H), 7,46 (dd, J = 13,2, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 480
899
N1-(4-Ciclopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
100 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 150 mg del compuesto del ejemplo 472 y 25 mg de 2-amino-4-ciclopropil-1,3-tiazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,82-0,89 (m, 2H), 0,89-0,97 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 1H), 6,59 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 10H), 7,45 (dd, J = 13,2, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 481
900
N1-(1,3-Tiazol-2-il)-3-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
20 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 477 a partir de 40 mg de ácido 3-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]}-benzoico (compuesto del ejemplo 474) y 7,8 mg de 2-amino-1,3-tiazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 6H), 7,31-7,36 (m, 10H), 7,46 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H), 8,09-8,12 (m, 1H).
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Ejemplo 482 
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901 
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Amida del ácido N3-(1,3-tiazol-2-il)-6-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]nicotínico
66 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 477 a partir de 100 mg de ácido 6-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]nicotínico (compuesto del ejemplo 476) y 18,3 mg de 2-amino-1,3-tiazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,13-7,19 (m, 6H), 7,35-7,45 (m, 10H), 7,51-7,58 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,2 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 483 
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902 
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Amida del ácido N3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-6-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]nicotínico
29 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por la misma reacción que en el ejemplo 477 a partir de 55 mg de ácido 6-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]nicotínico (compuesto del ejemplo 476) y 12 mg de 2-amino-5-metil-1,3-tiazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,44 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 7,10 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 6H), 7,34-7,40 (m, 9H), 7,44 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, 0,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,2 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 484
903
N1-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
40 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 60 mg del compuesto del ejemplo 472 y 10 mg de 2-amino-1,3,4-tiadiazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,16-7,23 (m, 6H), 7,32-7,39 (m, 9H), 7,40 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 12,0, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,91 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H).
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Ejemplo 485
904
N1-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
27 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 56 mg del compuesto del ejemplo 472 y 16 mg de 3-fluoro-4-metoxianilina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,19 (s, 3H), 6,98 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m, 6H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 9H), 7,41 (dd, J = 13,2, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 12,8, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,36-8,44 (m, 2H).
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Ejemplo 486
905
N1-(4-Fluorobencil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
55 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 57 mg del compuesto del ejemplo 472 y 14 mg de 4-fluorobencilamina.
^{1}H-RM (CDCl_{3})
\delta: 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 6H), 7,29-7,39 (m, 13H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2, 1,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 1,6, 1,0 Hz, 1H).
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Ejemplo 487 
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906 
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N1-(3,4-Difluorobencil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
58 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 57 mg del compuesto del ejemplo 472 y 16 mg de 3,4-difluorobencilamina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,08-7,22 (m, 9H), 7,29-7,38 (m, 11H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,87 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H).
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Ejemplo 488 
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907 
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N1-(4-Trifluorometilbencil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
58 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 57 mg del compuesto del ejemplo 472 y 19 mg de 4-trifluorometilbencilamina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,16-7,22 (m, 6H), 7,29-7,38 (m, 11H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,61-7,65 (m, 3H), 7,67 (dd, J = 9,6, 0,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,87 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 1,6, 0,9 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 489
908
N1-[1-(2,4-Difluorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
212 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 250 mg del compuesto del ejemplo 472 y 82 mg de 1-(2,4-difluorofenil)-ciclopropilamina (compuesto del ejemplo de producción 313).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,27-1,34 (m, 4H), 6,75-6,88 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 6H), 7,28-7,37 (m, 11H), 7,45 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,85 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,35 (sa, 1H).
Ejemplo 490
909
N1-[1-(3,4-Difluorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
275 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 220 mg del compuesto del ejemplo 472 y 87 mg de 1-(3,4-diclorofenil)-ciclopropilamina (compuesto del ejemplo de producción 314).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,37-1,45 (m, 4H), 7,16-7,22 (m, 7H), 7,28-7,40 (m, 12H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,39 (sa, 1H).
Ejemplo 491
910
N1-[1-(4-Fluorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
255 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 220 mg del compuesto del ejemplo 472 y 65 mg de 1-(4-fluorofenil)-ciclopropilamina (compuesto del ejemplo de producción 315).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,37-1,40 (m, 4H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 6H), 7,30 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,31-7,44 (m, 12H), 7,49 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,86 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,37-8,38 (m, 1H).
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Ejemplo 492 
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911 
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N1-[1-(3-Clorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
278 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 220 mg del compuesto del ejemplo 472 y 72 mg de 1-(3-clorofenil)-ciclopropilamina (compuesto del ejemplo de producción 316).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,41-1,45 (m, 4H), 7,16-7,44 (m, 21H), 7,51 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,87 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,37-8,39 (m, 1H).
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Ejemplo 493 
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912 
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N1-[1-(3,4-Difluorofenil)-ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
306 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 220 mg del compuesto del ejemplo 472 y 73 mg de 1-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina (compuesto del ejemplo de producción 317).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,34-1,44 (m, 4H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,16-7,24 (m, 6H), 7,29-7,44 (m, 12H), 7,50 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,86 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 494
913
N1-[1-(4-Trifluorometilfenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
284 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 220 mg del compuesto del ejemplo 472 y 86 mg de 1-(4-trifluorometilfenil)-ciclopropilamina (compuesto del ejemplo de producción 318).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,44-1,50 (m, 4H), 7,16-7,23 (m, 6H), 7,29-7,37 (m, 11H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,6, 1,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,87 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,38-8,40 (m, 1H).
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Ejemplo 495
914
N1-[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
35 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 150 mg del compuesto del ejemplo 472 y 51 mg de 1-(4-clorofenil)-1-ciclopropanamina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,65 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,18-7,21 (m, 7H), 7,28-7,37 (m, 13H), 7,39-7,43 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,86 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H).
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Ejemplo 496
915
N1-(1-Metil-1-feniletil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
35 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 150 mg del compuesto del ejemplo 472 y 41 mg de 1-metil-1-feniletilamina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,83 (s, 6H), 7,18-7,22 (m, 7H), 7,28-7,39 (m, 14H), 7,46-7,50 (m, 3H), 7,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,87 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,38-8,38 (m, 1H).
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Ejemplo 497 
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916 
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N1-(6-Fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
Se dejaron reaccionar 57 mg del compuesto del ejemplo 472 y 20 mg de 2-amino-6-fluoro-1,3-benzotiazol con 78 mg de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio y 35 \mul de N,N-diisopropiletilamina en 6 ml de N,N-dimetilformamida a 60ºC durante 6 horas. La disolución de reacción se purificó mediante una columna de gel de sílice NH dando 49 mg del compuesto del título como cristales incoloros (disolvente de recristalización: metanol/dietil éter).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,17-7,26 (m, 7H), 7,31-7,41 (m, 10H), 7,49 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,72 (da, J = 9,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,45 (m, 1H).
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Ejemplo 498 
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917 
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N1-[6-(Trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
63 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 497 a partir de 57 mg del compuesto del ejemplo 472 y 35 mg de 2-amino-6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,17-7,23 (m, 6H), 7,32-7,41 (m, 11H), 7,50 (dd, J = 12,8, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,90 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,45 (m, 1H).
Ejemplo 499 
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918 
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N1-(3-Fluoro-4-metilfenil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
50 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 497 a partir de 56 mg del compuesto del ejemplo 472 y 18 mg de 3-fluoro-4-metilanilina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,28 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 7,15-7,24 (m, 8H), 7,31-7,38 (m, 10H), 7,42 (dd, J = 13,2, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 11,2, 1,6 HZ, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,46 (da, J = 16 Hz, 1H).
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Ejemplo 500 
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919 
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N1-[(1S)-2-(4-Fluorofenil)-1-metil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
Se dejaron reaccionar 200 mg del compuesto del ejemplo 472 y 76 mg de clorhidrato de (2S)-2-amino-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona (compuesto del ejemplo de producción 319) con 164 mg de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio y 130 \mul de N,N-diisopropiletilamina en 10 ml de diclorometano durante 3 horas. La disolución de reacción se purificó mediante una columna en gel de sílice dando 277 mg del compuesto del título como una película incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 5,74-5,83 (m, 1H), 7,16-7,25 (m, 8H), 7,30-7,38 (m, 11H), 7,39 (dd, J = 12,4, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,87-7,95 (m, 2H), 8,08-8,14 (m, 2H), 8,25 (dd, J = 0,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 501 
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920 
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N1-[(1S)-2-(3-Clorofenil)-1-metil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
200 mg del compuesto del título se obtuvieron como una película incolora de la misma manera que en el ejemplo 500 a partir de 150 mg del compuesto del ejemplo 472 y 62 mg de clorhidrato de (2S)-2-amino-1-(3-clorofenil)propan-1-ona (compuesto del ejemplo de producción 320).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 5,72-5,81 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 6H), 7,31-7,37 (m, 10H), 7,39 (dd, J = 12,4, 1,6 Hz, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,82-7,90 (m, 2H), 7,94 (ddd, J = 7,6, 1,2, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,6, 1,6 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,40 (m, 1H).
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Ejemplo 502 
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921 
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N1-[2-(2-Fluoro-4-metilfenil)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
367 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 500 a partir de 338 mg del compuesto del ejemplo 472 y 127 mg de 2-amino-1-(2-fluoro-4-metilfenil)-2-metil-1-propanona obtenida por reducción catalítica del compuesto del ejemplo de producción 321, con hidrógeno/Pd-C.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,76 (d, J = 0,4 Hz, 6H), 2,34 (s, 3H), 6,85 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 6H), 7,29-7,40 (m, 11H), 7,43 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,38 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 503 
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922 
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N1-[2-(4-Etilfenil)-2-hidroxi-1,1-dimetiletil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
348 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por la misma reacción que en el ejemplo 500 a partir de 300 mg del compuesto del ejemplo 472 y 150 mg de 2-amino-1-(4-etilfenil)-2-metil-1-propanol obtenido por reducción catalítica, con hidrógeno/Pd-C, N-[2-(4-etilfenil)-1,1-dimetil-2-oxietil]carbamato de bencilo sintetizado de la misma forma que en el ejemplo de producción 321.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,22 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,63 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 6H), 7,26-7,38 (m, 13H), 7,52 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,88 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,40 (m, 1H).
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Ejemplo 504 
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923 
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N1-[2-(4-Etilfenil)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
100 mg de N1-[2-(4-etilfenil)-2-hidroxi-1,1-dimetiletil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida obtenida en el ejemplo 503 y 288 mg de reactivo de Dess-Martin se agitaron durante 15 horas en diclorometano. Después una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y una disolución acuosa de tiosulfato de sodio se añadieron al mismo, y la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice NH, dando 92 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,85 (s, 6H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16-7,25 (m, 8H), 7,30-7,40 (m, 11H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,87 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,98-8,03 (m, 2H), 8,09 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,38 (m, 1H).
Ejemplo 505 
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924 
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N1-(2,4-Difluorofenil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
215 mg de 3-(1,1,1-tributilestannil)-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 293), 99 mg de N1-(2,4-difluorofenil)-4-bromo-2-fluorobenzamida (compuesto del ejemplo de producción 323) y 15 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio se calentaron en xileno a 70ºC durante 3 horas. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice NH, dando 80 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,92-7,00 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 6H), 7,31-7,38 (m, 10H), 7,43 (dd, J = 13,2, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,89 (d, 0,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 1H), 8,41-8,51 (m, 2H), 8,71 (da, J = 16,4 Hz, 1H).
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Ejemplo 506 
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925 
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N1-[3-(Metilsulfonil)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
135 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 150 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 74 mg de N1-[3-(metilsulfonil)fenil]-4-bromo-2-fluorobenzamida (compuesto del ejemplo de producción 324).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,12 (s, 3H), 7,17-7,23 (m 6H), 7,30-7,38 (m, 10H), 7,45 (dd, J = 13,2, 1,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,75-7,79 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,90 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J = 8,4, 2,0, 0,4 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,67 (da, J = 16,4 Hz, 1H).
Ejemplo 507 
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926 
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N1-(5-Cloro-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
130 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 200 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 130 mg de N1-(5-cloro-2-piridil)-4-bromo-2-fluorobenzamida sintetizada de la misma forma que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,17-7,23 (m, 6H), 7,31-7,38 (m, 10H), 7,44 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,4 HZ, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,12 (da, J = 14,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 508 
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927 
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N1-(4-Metil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
78 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 195 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 80 mg de N1-(4-metil-2-piridil)-4-bromo-2-fluorobenzamida sintetizada de la misma forma que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,43 (s, 3H), 6,95 (dd, J = 4,8, 0,8 Hz, 1H), 7,16-7,24 (m, 6H), 7,30-7,40 (m, 10H), 7,43 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 9,06 (da, J = 13,6 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 509
928
N1-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
17 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 100 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 53 mg de 4-bromo-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-fluorobenzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,16-7,23 (m, 6H), 7,29-7,37 (m, 9H), 7,42-7,48 (m, 3H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,62 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,89 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,42-8,43 (m, 1H).
Ejemplo 510
929
N1-(4-Metil-2-piridil)-2-cloro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
44 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 505 a partir de 150 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 68 mg de 4-bromo-2-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,36 (s, 3H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,10-7,17 (m, 6H), 7,24-7,31 (m, 10H), 7,53 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,83 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (sa, 1H), 8,32 (sa, 1H), 8,66 (sa, 1H).
Ejemplo 511
930
N1-(5-Fluoro-2-piridil)-2-cloro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
36 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 505 a partir de 140 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 64 mg de 4-bromo-2-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,10-7,17 (m, 6H), 7,32-7,44 (m, 9H), 7,58 (dd, J = 11,4, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,4, 0,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80-7,85 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,24-8,29 (m, 1H), 8,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,70 (sa, 1H).
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Ejemplo 512 
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931 
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N1-(5-Metilisoxazol-3-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
52 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 150 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 4-bromo-2-fluoro-N-(5-metilisoxazol-3-il)benzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,43 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 6,76 (s, 1H), 7,10-7,17 (m, 6H), 7,32-7,44 (m, 9H), 7,58 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 11,6, 1,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,00 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,75-8,76 (m, 1H).
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Ejemplo 513 
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932 
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N1-(3-Metilisoxazol-5-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
42 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 150 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 63 mg de 4-bromo-2-fluoro-N-(3-metilisoxazol-5-il)benzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,24 (s, 3H), 6,34 (s, 1H), 7,10-7,17 (m, 6H), 7,32-7,44 (m, 9H), 7,59 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,4, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 11,4, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,77 (sa, 1H).
Ejemplo 514 
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933 
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N1-(5-Vinil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
106 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 240 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 108 mg de 4-bromo-2-fluoro-N-(5-vinilpiridin-2-il)benzamida (compuesto del ejemplo de producción 328).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 5,34 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 17,6, 11,0 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 6H), 7,32-7,40 (m, 10H), 7,43 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,32 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,12 (d, J = 14,0 Hz, 1H).
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Ejemplo 515 
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934 
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N1-(5-Etil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
99 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 230 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 102 mg de 4-bromo-N-(5-etilpiridin-2-il)-2-fluorobenzamida (compuesto del ejemplo de producción 329).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,17-7,24 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 10H), 7,42 (dd, J = 13,0, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,05 (d, J = 13,6 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 516 
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935 
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N1-[4-(Trifluorometoxi)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
55 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 300 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 158 mg de N1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4-bromo-2-fluorobenzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,12-7,15 (m, 7H), 7,20 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,25-7,30 (m, 9H), 7,36 (dd, J = 13,2, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,82 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,34-8,36 (m, 1H), 8,45 (d, J = 15,6 Hz, 1H).
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Ejemplo 517 
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936 
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N1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-2-fluoro-4-[6-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
40 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 300 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 145 mg de N1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-bromo-2-fluorobenzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,17-7,22 (m, 7H), 7,31-7,36 (m, 10H), 7,43 (dd, J = 13,2, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,89 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,50 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 16,8, 3,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 518 
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937 
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N1-(2,3-Difluorofenil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
42 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 300 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 100 mg de N1-(2,3-difluorofenil)-4-bromo-2-fluorobenzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,95-7,02 (m, 1H), 7,12-7,22 (m, 8H), 7,31-7,36 (m, 9H), 7,44 (dd, J = 13,2, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,89 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,27-8,30 (m, 1H), 8,33 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,80-8,84 (m, 1H).
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Ejemplo 519 
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938 
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N1-[4-(Trifluorometil)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
50 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 300 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 152 mg de N1-[4-(trifluorometil)fenil]-4-bromo-2-fluorobenzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,18-7,22 (m, 7H), 7,31-7,36 (m, 10H), 7,44 (dd, J = 13,2, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,61-8,65 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 520
939
N1-[2-(Trifluorometil)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
50 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 300 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 152 mg de N1-[2-(trifluorometil)fenil]-4-bromo-2-fluorobenzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,18-7,21 (m, 7H), 7,28-7,35 (m, 10H), 7,43 (dd, J = 13,2, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,62-7,70 (m, 4H), 7,81 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,43-8,46 (m, 2H), 8,98-9,02 (m, 1H).
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Ejemplo 521
940
N1-(6-Cloro-3-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
56 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 300 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 152 mg de N1-(6-cloro-3-piridil)-4-bromo-2-fluorobenzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
Ejemplo 522
941
5-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-{4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol
56 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 300 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 152 mg de 3-(4-bromofenil)-5-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,18-7,24 (m, 7H), 7,30-7,39 (m, 10H), 7,61 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 8,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,45 (s, 1H).
Ejemplo 523
942
2-Fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il] anilina
56 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 505 a partir de 300 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 152 mg de 4-bromo-2-fluoro-anilina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,91 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 7H), 7,30-7,38 (m, 10H), 7,57-7,62 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 8,28 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 524
943
N-Ciclohexil-N'-{2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea
300 mg de 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]anilina (compuesto del ejemplo 523) y 1-isocianatociclohexano se agitaron en tolueno a 80ºC durante 12 horas, y la disolución de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del título.
EM m/e(ESI)661(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 525
944
N-{2-Fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N'-isopropilurea
300 mg de 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]anilina (compuesto del ejemplo 523) y 2-isocianatopropano se agitaron en tolueno a 80ºC durante 12 horas, y la disolución de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice dando el compuesto del título.
EM m/e(ESI)621(MH^{+}).
Ejemplo 526
945
N-(4-Metoxibencil)-4-[4-(3-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-3-il]benzamida
12 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 25 mg de N-(4-metoxibencil)-4-[4-(3-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 350).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,80 (s, 3H), 4,57 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,33 (sa, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,96 (sa, 1H).
Ejemplo 527
946
3-Piridin-2-il-6-(3-piridin-2-il-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina
46 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos grisáceos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 140 mg de 3-piridin-2-il-6-(3-piridin-2-il-1-tritil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 351).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,22 (m, 1H), 7,26-7,45 (m, 2H), 7,48-7,74 (m, 2H), 7,8 (m, 3H), 7,96 (m, 1H), 8,30-8,46 (m, 2H), 10,00 (sa, 1H).
Ejemplo 528
947
4-{4-[3-(Piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-pirazol-3-il}fenol
20 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos grisáceos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 80 mg de 4-{4-[3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenol (compuesto del ejemplo 353).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 6,75 (m, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,44 (sa, 1H), 9,87 (sa, 1H), 13,20 (a, 1H).
Ejemplo 529
948
N,N-Dimetil-2-{4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-3-il]fenoxi}acetamida
22 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 78 mg de N,N-dimetil-2-{4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenoxi}acetamida (compuesto del ejemplo 354).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,98 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,98 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 530
949
6-{3-[4-(2-Morfolin-4-iletoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
23 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 61 mg de 6-{3-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1-tritil-1H-pirazol-4-il}-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 355).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,58 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 4,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,98 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 531
950
4-{4-[3-(2-Piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-3-pirazolil}anilina
18 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 60 mg de 4-{4-[3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-3-pirazolil}anilina (compuesto del ejemplo 49).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,99 (sa, 1H).
Ejemplo 532
951
Dimetil{4-[4-(3-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}amina
54 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 87 mg de dimetil(4-[4-(3-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenil}amina (compuesto del ejemplo 356).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,98 (s, 6H), 6,69 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,53 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 10,00 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 533
952
{4-[4-(3-Piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}amida del ácido morfolin-4-carboxílico
37 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 72 mg de {4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenil}amida del ácido morfolin-4-carboxílico (compuesto del ejemplo 357).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,40 (sa, 4H), 3,60 (sa, 4H), 6,38 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,23-7,37 (m, 3H), 7,38-7,55 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,89 (m, 1H), 13,30 (a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 534
953
Metil{4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}amida del ácido morfolin-4-carboxílico
23 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 53 mg de metil{4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenil}amida del ácido morfolin-4-carboxílico (compuesto del ejemplo 358).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,17 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 10,00 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 535
954
Dimetil{4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-3-il]bencil}amina
28 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 78 mg de dimetil{4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]bencil}amina (compuesto del ejemplo 360).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,25 (s, 6H), 3,46 (s, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 9,99 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 536
955
Metil{4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}amina
25 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 69 mg de metil{4-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]fenil}carbaminato de t-butilo (compuesto del ejemplo 362).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,85 (s, 3H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,99 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 537
956
6-[3-(6-Metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
42 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 126 mg de 6-[3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 363).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,93 (s, 3H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,97 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 538 
\vskip1.000000\baselineskip
957 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 5-[4-(3-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-3-il]-1H-piridin-2-ona
Una mezcla de 126 mg de 6-[3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 363), 5 ml de ácido clorhídrico 5 N y 5 ml de etanol se calentó durante la noche a reflujo. La disolución de reacción se evaporó, y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se trituró con metanol y acetato de etilo. Los cristales se recogieron por filtración y entonces se secaron a presión reducida con una bomba de vacío, dando 66 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 6,38 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,10 (m, 3H), 8,19 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,11 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 539 
\vskip1.000000\baselineskip
958 
\vskip1.000000\baselineskip
6-[3-(4-Morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
62 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón amarillento pálido por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 154 mg de 6-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 364).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,18 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,85 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,52 (m, 1H), 10,00 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 540 
\vskip1.000000\baselineskip
959 
\vskip1.000000\baselineskip
6-{3-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)fenil]-1H-pirazol-4-il}-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
32 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 100 mg de 6-{3-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-1-tritil-1H-pirazol-4-il}-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 365).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,98 (s, 3H), 6,82 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,02 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 541 
\vskip1.000000\baselineskip
960 
\vskip1.000000\baselineskip
5-{4-[4-(3-Piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-3-il]fenil}-1H-piridin-2-ona
Una mezcla de 114 mg de 6-{3-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-1-tritil-1H-pirazol-4-il}-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 365), 4 ml de ácido clorhídrico 5 N y 4 ml de etanol se calentó durante la noche a reflujo. La disolución de reacción se basificó con hidróxido de sodio 5 N con enfriamiento en hielo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales se secaron sobre aire caliente a 70ºC, entonces se disolvieron en una mezcla de metanol y diclorometano y se filtraron. Se evaporó el filtrado, entonces se añadió acetato de etilo al residuo que se trituró entonces, y los cristales se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida con una bomba de vacío, dando 36 mg del compuesto del título como cristales blancos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 6,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,67 (d, J = 9,2, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,36 (sa, 2H), 9,91 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 542
961
Metil{4-[3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-pirazol-3-il}amina
8 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 40 mg de metil{4-[3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}carbaminato de t-butilo (compuesto del ejemplo 368).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,00 (s, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,66 (m, 1H), 10,06 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 543
962
3-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina
27 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 109 mg de 3-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(piridin-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 370).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,23 (s, 3H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,0, 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,91 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,8, 0,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 544
963
(4-{4-[3-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)dimetilamina
74 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 86 mg de (4-{4-[3-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]-piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)dimetilamina (compuesto del ejemplo 374).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,00 (s, 6H), 3,21 (s, 3H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,2, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,32 (sa, 1H).
Ejemplo 545
964
(4-{4-[3-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]-piridin-6-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)metilamina
21 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 48 mg de metil(4-{4-[3-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)carbaminato de t-butilo (compuesto del ejemplo 377).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,87 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 546
965
Dimetil(4-{4-[3-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-pirazol-3-il}bencil)amina
28 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 60 mg de dimetil(4-{4-[3-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)imidazo-[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}bencil)amina (compuesto del ejemplo 380).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,28 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 6,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 547
966
3-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina
25 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 147 mg de 3-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 382).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,31 (sa, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 6,96 (a, 3H), 7,28-7,42 (m, 4H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,42 (sa, 1H).
Ejemplo 548
967
6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
52 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos grisáceos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 118 mg de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 384).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,40 (s, 3H), 7,18-7,26 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,25 (sa, 1H), 8,36 (sa, 1H), 13,40 (sa, 1H)
EM m/e (ESI) 457 (MH^{+}).
Ejemplo 549
968
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
78 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 146 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 386).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,26 (s, 3H), 7,24-7,36 (a, 2H), 7,58-7,68 (a, 1H), 7,72 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,40-8,54 (a, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,30 (sa, 1H), 13,58 (sa, 1H).
Ejemplo 550
969
Ácido 4'-{4-[3-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-pirazol-3-il}bifenil-2-carboxílico
Una mezcla de 119 mg de 4'-{4-[3-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}bifenil-2-carboxilato de metilo (compuesto del ejemplo 387), 0,5 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 N y 3 ml de metanol se calentó a 60ºC durante la noche a reflujo. Una disolución saturada acuosa de cloruro de amonio, acetato de etilo, tetrahidrofurano y agua se añadieron a la disolución de reacción, y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado, y se evaporó el filtrado. Se obtuvieron 134 mg de producto bruto de ácido 4'-{4-[3-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-y}bifenil-2-carboxílico como un sólido amorfo incoloro. A partir de este compuesto, 30 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,69 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,32-7,52 (m, 9H), 7,56-7,64 (m, 3H), 8,21 (sa, 1H).
Ejemplo 551
970
Ácido 4'-{4-[3-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-pirazol-3-il}bifenil-4-carboxílico
65 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blanco pálido por el mismo método que en el ejemplo 550 a partir de 4'-{4-[3-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}bifenil-4-carboxilato de metilo (compuesto del ejemplo 388).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,58 (s, 3H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,61 (m, 5H), 7,85 (m, 4H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H).
Ejemplo 552
971
7-(4-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)heptanoato de etilo
16 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 40 mg de 7-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)heptanoato de etilo (compuesto del ejemplo 389).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,08 (s, 1H).
Ejemplo 553 
\vskip1.000000\baselineskip
972 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 7-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}fenoxi)heptanoico
48 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 550 a partir de 115 mg de 7-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)heptanoato de etilo (compuesto del ejemplo 389).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,36 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20-7,32 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 554 
\vskip1.000000\baselineskip
973 
\vskip1.000000\baselineskip
7-(4-{4-[3-[3-(4-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]-6-il]-1H-pirazol-3-il}fenoxi)heptanoato de etilo
15 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 40 mg de 7-(4-{4-[3-(4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenoxi)heptanoato de etilo (compuesto del ejemplo 392).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,12 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 555
974
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfanil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
13 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 30 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfanil[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 393).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,78 (s, 3H), 7,20-7,32 (a, 3H), 7,40 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,51 (m, 2H), 7,83 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,12 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 392 (MH^{+}).
Ejemplo 556
975
3-(5-Ciclopropil[1,3,4]tiadiazol-2-il)6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina
24 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 65 mg de 3-(5-ciclopropil[1,3,4]tiadiazol-2-il)6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]-piridina (compuesto del ejemplo 394).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,07 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,40-7,58 (m, 2H), 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 13,40 (sa, 1H)
EM m/e (ESI) 421 (MH^{+}).
Ejemplo 557
976
3-(5-Ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina
22 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 59 mg de 3-(5-ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 395).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,23 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,40 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
Ejemplo 558
977
6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
17 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 48 mg de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 396).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,28 (s, 3H), 6,92 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,30 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 395(MH^{+}).
Ejemplo 559
978
5-{6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona
18 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 46 mg de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-isopropoxi[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 397).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,14-7,32 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 12,65 (sa, 1H), 13,44 (sa, 1H).
Ejemplo 560
979
6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-[5-(2-metoxietoxi)[1,3,4]oxadiazol-2-il]imidazo[1,2-a]piridina
17 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 107 mg de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-[5-(2-metoxietoxi)[1,3,4]oxadiazol-2-il]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 398).
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,46 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,29 (sa, 1H).
Ejemplo 561
980
(5-{6-[3-(2,4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}[1,3,4]oxadiazol-2-il)metilamina
30 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 79 mg de (5-{6-[3-(2,4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}[1,3,4]oxadiazol-2-il)metilamina (compuesto del ejemplo 400).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,88 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,14-7,34 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,73 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,14-8,26 (a, 1H), 8,05 (s, 1H), 13,44 (sa, 1H).
Ejemplo 562
981
6-[3-(2,4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi[1,3,4]tiadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
3 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 11 mg de 6-[3-(2,4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi[1,3,4]tiadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 401).
EM m/e (ESI) 410 (MH^{+}).
Ejemplo 563
982
6-[3-(2,4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina
10 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 24 mg de 6-[3-(2,4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)imidazo[1,2-a]-piridina (compuesto del ejemplo 402).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,56 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,12-7,32 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,70 (d, J = 9,2, 1H), 8,05-8,28 (a, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,24 (sa, 1H), 13,40 (sa, 1H)
EM m/e (ESI) 430 (MH^{+} aducto con Na).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 564
983
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina
9,3 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 34 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 403).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,25 (s, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2, 0,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,62 (sa, 1H).
Ejemplo 565
984
Triclorhidrato de 2-{8-cloro-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-tiazol
60 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 137 mg de 2-{8-cloro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-tiazol obtenido en el ejemplo 404.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,21-7,29 (m, 2H), 7,48-7,57 (m, 2H), 7,71-7,83 (m, 3H), 8,16-8,22 (m, 1H), 8,40-8,49 (m, 1H), 9,47-9,52 (m, 1H)
EM m/e (ESI) 396 (MH^{+}).
Ejemplo 566
985
Triclorhidrato de 8-cloro-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(2-piridil)imidazo[1,2-a]piridina
27 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 235 mg de 8-cloro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(2-piridinil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 405.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,18-7,28 (m, 2H), 7,33-7,43 (m, 1H), 7,49-7,59 (m, 2H), 7,89-8,14 (m, 3H), 8,20-8,28 (m, 1H), 8,31-8,36 (m, 1H), 8,70-8,85 (m, 1H), 9,86-9,93 (m, 1H)
EM m/e (ESI) 390 (MH^{+}).
Ejemplo 567
986
Triclorhidrato de 2-[8-cloro-6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1,3-tiazol
75 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo pálido) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 171 mg de 2-[8-cloro-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1,3-tiazol obtenido en el ejemplo 406.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,87-7,92 (m, 1H), 8,05-8,12 (m, 1H), 8,17-8,31 (m, 3H), 8,56-8,64 (m, 1H), 9,83 (s, 1H).
EM m/e (ESI) 302 (MH^{+}).
Ejemplo 568
987
Triclorhidrato de 8-[8-cloro-6-(1H-4-pirazolil)-3-(2-piridinil)imidazo[1,2-a]piridina
30 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 87 mg de 8-cloro-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-3-(2-piridinil)imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 407.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,49-7,51 (m, 1H), 7,99-8,08 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24-8,32 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,79-8,90 (m, 2H), 10,26 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 296 (MH^{+}).
Ejemplo 569
988
Triclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo(1,2-a)piridina
1,2 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 67 a partir de 18 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 408.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,20-7,28 (m, 2H), 7,52-7,59 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,67-7,80 (m, 3H), 7,93 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,11-8,20 (m, 3H), 8,61 (s, 1H), 9,15 (m, 1H).
Ejemplo 570
989
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina
23 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 80 a partir de 18 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 409.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,67 (s, 3H), 7,14-7,32 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,11-8,23 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,98 (dd, J = 2,0, 1,2 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 361 (MH^{+}).
Ejemplo 571
990
Triclorhidrato de 2-{8-fluoro-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-tiazol
40 mg del compuesto del título (cristales ligeramente marrones) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 91 mg de 2-{8-fluoro-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-tiazol obtenido en el ejemplo 410.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,21-7,32 (m, 2H), 7,45 (da, J = 12,0 Hz, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,74-7,84 (m, 2H), 8,11-8,19 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 380 (MH^{+}).
Ejemplo 572
991
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(2-tiazolil)imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxiamida
A partir de 68 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(2-tiazolil)imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonitrilo obtenido en el ejemplo 411, 30 mg del compuesto del título (cristales amarillo pálido) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68, en las condiciones por las cuales se realiza simultáneamente la hidrólisis del grupo ciano.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,19-7,30 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,78-7,90 (m, 2H), 8,11-8,30 (m, 3H), 8,56 (sa, 1H), 8,24 (sa, 1H), 9,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 405 (MH^{+}).
Ejemplo 573
992
Triclorhidrato de 2-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-8-metilimidazo-[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-tiazol
30 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 118 mg de 2-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-tiazol obtenido en el ejemplo 412.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,61 (s, 3H), 7,20-7,31 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,70-7,93 (m, 3H), 8,12-8,24 (m, 1H), 8,80-8,98 (m, 1H), 9,49-9,57 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 376 (MH^{+}).
Ejemplo 574
993
Triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
Se obtuvieron 51 mg del compuesto del título (cristales incoloros) de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 138 mg de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 413.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,14-1,24 (m, 2H), 1,28-1,42 (m, 2H), 2,40-2,64 (m, 1H), 7,16-7,28 (m, 2H), 7,44-7,56 (m, 2H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,48-8,59 (m, 1H), 9,03 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 387 (MH^{+}).
Ejemplo 575
994
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[5-(2-fenilciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-imidazo[1,2-a]-piridina
Se obtuvieron 45 mg del compuesto del título (cristales incoloros) de la misma manera que en el ejemplo 80 a partir de 107 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(2-fenilciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 414.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,71-1,79 (m, 1H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,50-2-56 (m, 1H), 2,78-2,86 (m, 1H), 7,02-7,11 (m, 2H), 7,15-7,37 (m, 6H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,13-9,17 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 576 
\vskip1.000000\baselineskip
995 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
90 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 207 mg de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 415.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,14-1,22 (m, 2H), 1,30-1,38 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 1H), 7,23 (ddd, J = 8,4, 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 10,0, 10,0, 2,4 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 8,4, 6,4, 6,4 Hz, 1H), 7,81 (da, J = 9,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,92 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 405 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 577 
\vskip1.000000\baselineskip
996 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 6-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina
115 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 317 mg de 6-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 416.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,12-1,46 (m, 4H), 2,38-2,62 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,75-7,90 (m, 1H), 7,95 (da, J = 9,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,51-8,64 (m, 1H), 8,93 (sa, 1H)
EM m/e(ESI) 421 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 578
997
Diclorhidrato de 8-cloro-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina
82 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 178 mg de 8-cloro-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 418. Los datos de ^{1}H-RMN son los de la sal en forma libre.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,24 (s, 3H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8,4, 6,4, 6,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 491 (MH^{+}).
Ejemplo 579
998
Triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(4-metoxifenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
80 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 140 mg de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(4-metoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 419. Los datos de ^{1}H-RMN son los de la sal en forma libre.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,22-1,38 (m, 4H), 2,23-2,32 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,88-6,95 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,16-9,22 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 399 (MH^{+}).
Ejemplo 580
999
Triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
25 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 130 mg de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 420.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,12-1,23 (m, 2H), 1,30-1,40 (m, 2H), 2,48-2,63 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,88-6,96 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H), 8,24-8,32 (m, 1H), 8,54-8,72 (m, 1H), 8,98-9,04 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 417 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 581 
\vskip1.000000\baselineskip
1000 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluoro-4-metilfenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
60 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 139 mg de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluoro-4-metilfenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 421.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,12-1,23 (m, 2H), 1,27-1,40 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,35-2,55 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,32 (m, 1H), 7,44-7,54 (m, 1H), 7,64-7,75 (m, 1H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,06 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 401 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 582 
\vskip1.000000\baselineskip
1001 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-(3-[4-fluoro-2-(2-metiletoxi)fenil]-1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]-piridina
15 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 95 mg de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-{3-[4-fluoro-2-(2-metiletoxi)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 422. Los datos de ^{1}H-RMN son los de la sal en forma libre.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,21-1,38 (m, 4H), 2,21-2,32 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,76-3,81 (m, 2H), 4,25-4,30 (m, 2H), 6,58 (ddd, J = 8,4, 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,18 (sa, 1H)
EM m/e(ESI) 461 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 583
1002
Triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
120 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 248 mg de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 423.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,10-1,22 (m, 2H), 1,25-1,38 (m, 2H), 2,27-2,45 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,30 (ddd, J = 7,2, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,44-7,58 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,93 (d, J = 0,8 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 387 (MH^{+}).
Ejemplo 584
1003
Triclorhidrato de 6-[3-(4-ciclopentiloxi-2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]-piridina
35 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 86 mg de 6-[3-(4-ciclopentiloxi-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 424. Los datos de ^{1}H-RMN son los de la sal en forma libre.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,20-1,37 (m, 4H), 1,40-1,98 (m, 8H), 2,23-2,32 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,61-6,72 (m, 2H), 7,19-7,32 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,13-9,16 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 471 (MH^{+}).
Ejemplo 585
1004
Triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-{3-[2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-1H-4-pirazolil}-imi- dazo[1,2-a]-piridina
38 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 73 mg de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-{3-(2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 425. Los datos de ^{1}H-RMN son los de la sal en forma libre.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,22-1,37 (m, 4H), 2,23-2,42 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,72-3,81 (m, 2H), 4,08-4,17 (m, 2H), 6,69-6,80 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,13-9,18 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 461 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 586 
\vskip1.000000\baselineskip
1005 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
105 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 211 mg de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 426.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,17-1,23 (m, 2H), 1,30-1,37 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 1H), 7,18-7,29 (m, 2H), 7,54-7,64 (m, 1H), 7,71-7,79 (m, 1H), 7,89 (d, J = 9,2, 1H), 8,35-8,46 (m, 2H), 8,89 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 405 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 587 
\vskip1.000000\baselineskip
1006 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina
60 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 128 mg de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 427.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,37-3,43 (m, 1H), 7,18-7,27 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,55-7,64 (m, 1H), 7,74-7,88 (m, 1H), 7,91-8,00 (m, 1H), 8,29-8,38 (m, 1H), 8,53-8,66 (m, 1H), 8,93-8,99 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 407 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 588
1007
Triclorhidrato de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-propil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina
54 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 128 mg de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-propil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 428.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,75-1,87 (m, 2H), 3,00 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,19-7,28 (m, 1H), 7,29-7,40 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,95 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 407 (MH^{+}).
Ejemplo 589
1008
Triclorhidrato de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]- piridina
50 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 105 mg de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 429.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,17-7,28 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 7,57 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,70-7,78 (m, 1H), 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,49-8,55 (m, 1H), 8,85 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 415 (MH^{+}).
Ejemplo 590
1009
Triclorhidrato de 3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
69 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 132 mg de 3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 430.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,22-7,38 (m, 2H), 7,48-7,60 (m, 2H), 7,57 (t, J = 52,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,91 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 397 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 591
1010
Triclorhidrato de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]-piridina
Cuando se hicieron reaccionar 105 mg de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 431 de la misma manera que en el ejemplo 68, se formaron los cristales de la sal en forma libre una vez que se alcalificó la disolución de reacción, haciendo innecesario de esta manera un procedimiento de extracción. Los cristales se convirtieron en la sal correspondiente de la misma manera que en el ejemplo 68, dando 33 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,20-7,32 (m, 2H), 7,56 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 7,56-7,65 (m, 1H), 7,70-7,82 (m, 1H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,44-8,53 (m, 1H), 8,84 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 415 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 592
1011
Di-trihidroacetato de 6-[3-(2,4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-(2-metilpropenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-imidazo [1,2-a]-piridina
Una disolución de 32 mg (0,10 mmol) de 6-bromo-3-[5-(2-metilpropenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]imidazo[1,2-a]-piridina (compuesto del ejemplo de producción 262), 135 mg (0,30 mmol) de ácido 3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 197) y 0,45 ml de 12 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio en carbonato de sodio acuoso 2 N y 2,2 ml de 1,2-dimetoxietano se calentó a 80ºC durante 5 horas. Se añadieron 2 ml de disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio a la misma, la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se filtró a través de un filtro de membrana y se eliminó el disolvente. Se añadió 1 ml de tetrahidrofurano, 1 ml de metanol y 1 ml de ácido clorhídrico 5 N al residuo y se dejó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución de reacción se basificó con hidróxido de sodio acuoso 5 N y entonces se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se filtró a través de un filtro de membrana y se eliminó el disolvente. El residuo se disolvió añadiendo 2,1 ml de dimetilsulfóxido y 2 gotas de ácido trifluoroacético y entonces se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (columna WAKO PAK ODS; disolvente, agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%) dando 12 mg del compuesto del título.
EM m/e(ESI) 401 (MH^{+}).
Ejemplo 593
1012 
\vskip1.000000\baselineskip
Di-trifluoroacetato de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[5-(2-metilpropenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-imidazo[1,2-a]-piridina
13 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 592 a partir de 32 mg de 6-bromo-3-[5-(2-metilpropenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 262) y 140 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211).
EM m/e(ESI) 419 (MH^{+}).
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Ejemplo 594
1013 
\vskip1.000000\baselineskip
Di-trifluoroacetato de 6-(3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-metoximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina
7 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 128 a partir de 31 mg de 6-bromo-3-(5-metoximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 263) y 135 mg de ácido 3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 197).
EM m/e(ESI) 391 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 595
1014 
\vskip1.000000\baselineskip
Di-trifluoroacetato de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-metoximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina
9 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 128 a partir de 31 mg de 6-bromo-3-(5-metoximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 263) y 140 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211).
EM m/e(ESI) 409 (MH^{+}).
Ejemplo 596 
\vskip1.000000\baselineskip
1015 
\vskip1.000000\baselineskip
Di-trifluoroacetato de 1-(3-(6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
3 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 128 a partir de 36 mg de 1-[3-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-pirrolidin-2-ona (compuesto del ejemplo de producción 264) y 135 mg de ácido 3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 197).
EM m/e(ESI) 444 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 597 
\vskip1.000000\baselineskip
1016 
\vskip1.000000\baselineskip
Di-trifluoroacetato de 1-(3-{6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-pirrolidina-2-ona
9 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 128 a partir de 36 mg de 1-[3-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-pirrolidin-2-ona (compuesto del ejemplo de producción 264) y 140 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211). EM m/e(ESI) 462 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 598 
\vskip1.000000\baselineskip
1017 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de (3-{6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)dimetilamina
7 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 128 a partir de 32 mg de [3-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-dimetilamina (compuesto del ejemplo de producción 265) y 135 mg de ácido 3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 197).
EM m/e(ESI) 404 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 599
1018
Tri-trifluoroacetato de (3-{6-[3-[2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)dimetilamina
14 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 128 a partir de 32 mg de [3-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-dimetilamina (compuesto del ejemplo de producción 265) y 140 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211).
EM m/e(ESI) 422 (MH^{+}).
Ejemplo 600
1019
Triclorhidrato de 3-(5-bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
30 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 65 mg de 3-(5-bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 432. Los datos de ^{1}H-RMN son los de la sal en forma libre.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,30 (s, 2H), 6,94-7,03 (m, 2H), 7,23-7,43 (m, 7H), 7,66 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,08-9,12 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 455 (MH^{+}).
Ejemplo 601
1020
3-[5-(3,3,3-Trifluoropropil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
19 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 83 mg de 3-[5-(3,3,3-trifluoropropil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 433. Los datos de ^{1}H-RMN son los de la sal en forma libre.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,70-2,83 (m, 2H), 3,17-3,30 (m, 2H), 6,95-7,06 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,02-9,11 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 461 (MH^{+}).
Ejemplo 602
1021
Triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,5-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina
40 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 92 mg de 3-(5-ciclopropil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,5-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 434.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,10-1,23 (m, 2H), 1,26-1,38 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 1H), 7,24-7,48 (m, 3H), 7,64-7,80 (m, 1H), 7,84-7,96 (m, 1H), 8,26-8,54 (m, 2H), 8,91 (sa, 1H)
EM m/e(ESI) 405 (MH^{+}).
Ejemplo 603
1022
Diclorhidrato de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(2-piridinil)-imidazo[1,2-a]piridina
40 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 238 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(2-piridinil)-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 435.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,14-7,21 (m, 2H), 7,22-7,42 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 1H), 7,83-8,12 (m, 4H), 8,32-8,50 (m, 2H), 8,80-8,90 (m, 1H), 9,83-9,90 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 374 (MH^{+}).
Ejemplo 604
1023
Clorhidrato de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina
86 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 250 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 436.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,14-7,24 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,53-7,63 (m, 1H), 7,87-8,11 (m, 3H), 8,33 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 391 (MH^{+}).
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Ejemplo 605 
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1024 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina
115 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 203 mg de 6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 437.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,36-3,45 (m, 1H), 7,22-7,37 (m, 2H), 7,46-7,62 (m, 2H), 7,81-7,92 (m, 1H), 7,96-8,04 (m, 1H), 8,31 (sa, 1H), 8,68-8,77 (m, 1H), 9,04 (sa, 1H)
EM m/e(ESI) 389 (MH^{+}).
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Ejemplo 606 
\vskip1.000000\baselineskip
1025 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 3-(4-fluorofenil)-6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
71 mg del compuesto del título (cristales ligeramente amarillos) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 150 mg de 3-(4-fluorofenil)-6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo 438.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,22-7,40 (m, 4H), 7,42-7,58 (m, 4H), 7,94-8,06 (m, 2H), 8,10 (sa, 1H), 8,32-8,40 (m, -2H)
EM m/e(ESI) 373 (MH^{+}).
\newpage
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Ejemplo 607
1026
Trifluoroacetato de 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
Una disolución de 65 mg (0,10 mmol) de 6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 271), 34 mg de (0,20 mmol) de ácido 3,4-metilendioxifenilborónico, 0,2 ml de 6 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio en carbonato de sodio acuoso 2 N y 2 ml de 1, 2-dimetoxietano se calentó a 85ºC durante 5 horas. Una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se filtró a través de un filtro de membrana y se eliminó el disolvente. Se añadieron 1 ml de diclorometano y 2 ml de ácido trifluoroacético al residuo y se dejó durante la noche a 40ºC. Se eliminó el disolvente hasta que el ácido trifluoroacético se redujo hasta un volumen pequeño, entonces se añadieron 2 ml de dimetilsulfóxido al mismo y la disolución de reacción se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (columna WAKO PAK ODS; disolvente, agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%) dando 26 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 6,14 (s, 2H), 6,79 (da, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (sa, 1H), 7,17-7,34 (m, 2H), 7,41-7,56 (m, 2H), 7,79 (da, J = 9,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hx, 1H), 8,00-8,14 (m, 2H)
EM m/e(ESI) 399 (MH^{+}).
Ejemplo 608
1027
Trifluoroacetato de 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
3 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 607 a partir de 67 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 269) y 34 mg de ácido 3,4-metilendioxifenilborónico.
EM m/e(ESI) 417 (MH^{+}).
Ejemplo 609
1028
Trifluoroacetato de 3-(3,4-difluorofenil)-6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
7 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 607 a partir de 65 mg de 6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 271) y 32 mg de ácido 3,4-difluorofenilborónico.
EM m/e(ESI) 391 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 610
1029 
\vskip1.000000\baselineskip
Trifluoroacetato de 3-(3,4-difluorofenil)-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
5 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 607 a partir de 67 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 269) y 32 mg de ácido 3,4-difluorofenilborónico.
EM m/e(ESI) 409 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 611
1030 
\vskip1.000000\baselineskip
Trifluoroacetato de 3-(3,5-difluorofenil)-6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
11 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 607 a partir de 65 mg de 6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 271) y 32 mg de ácido 3,5-difluorofenilborónico.
EM m/e(ESI) 391 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 612
1031 
\vskip1.000000\baselineskip
Trifluoroacetato de 3-(3,5-difluorofenil)-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
3 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 607 a partir de 67 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 269) y 32 mg de ácido 3,5-difluorofenilborónico.
EM m/e(ESI) 409 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 613 
\vskip1.000000\baselineskip
1032 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato 3-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
Se sometieron 200 mg de 6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 271 y 126 mg de 2-(4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el ejemplo de producción 272 a la reacción de acoplamiento de la misma manera que en el ejemplo 420 y luego a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 68, dando 95 mg del compuesto del título (cristales incoloros).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,18-7,60 (m, 9H), 7,96-8,08 (m, 2H), 8,13 (sa, 1H), 8,30-8,40 (m, 2H)
EM m/e(ESI) 421 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 614 
\vskip1.000000\baselineskip
1033 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 3-[4-(difluorometoxi)fenil]-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
Se sometieron 200 mg de 6-(3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 269 y 122 mg de 2-(4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el ejemplo de producción 272 a la reacción de acoplamiento de la misma manera que en el ejemplo 420 y luego a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 68, dando 55 mg del compuesto del título (cristales incoloros).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,11-7,22 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50-7,62 (m, 1H), 7,98-8,12 (m, 3H), 8,31 (s, 1H), 8,47 (sa, 1H)
EM m/e(ESI) 439 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 615
1034
Diclorhidrato de 6-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridina
46 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 67 a partir de 111 mg de 6-[3-(4-clorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 439).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,41-7,51 (m, 4H), 7,82-7,92 (m, 1H), 7,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,68 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 378 (MH^{+}).
Ejemplo 616
1035
Diclorhidrato de 5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-3-il]-tiofeno-2-carbonitrilo
37 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 101 mg de 5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]-tiofeno-2-carbonitrilo (compuesto del ejemplo 440).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,79 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 375 (MH^{+}).
Ejemplo 617
1036
Diclorhidrato de 6-(3-[5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-1H-pirazol-4-il)-3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridina
60 mg de 6-{3-[5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-1-tritil-1H-pirazol-4-il}-3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]-piridina obtenida en el ejemplo 441 se disolvieron en 8,0 ml de una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol (1:1), entonces se añadieron 3,0 ml de ácido clorhídrico 5 N a la misma y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió agua en la disolución de reacción y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con dietil éter, dando 14,5 mg del compuesto del título como cristales rosa pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,19 (sa, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,18 (sa, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,74 (s, 1H).
EM m/e(ESI) 418 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 618
1037 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato dimetilamida del ácido 5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-3-il]-tiofeno-2-carboxílico
29 mg de dimetilamida del ácido 5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]-tiofeno-2-carboxílico obtenida en el ejemplo 444 se disolvieron en 8,0 ml de una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol (1:1), entonces se añadieron 3,0 ml de ácido clorhídrico 5 N y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución de reacción se neutralizó, entonces se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano). El producto se convirtió en el clorhidrato correspondiente con cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo y se recristalizó en metanol/acetato de etilo dando 20 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,05 (sa, 6H), 7,06 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,4, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,78-9,79 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 421 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 619
1038 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de morfolin-4-il-{5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)-1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-il}metanona
27 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 67 a partir de 47 mg de morfolin-4-il-{5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-il)metanona (compuesto del ejemplo 445).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,58 (sa, 8H), 7,06 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,78 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 463 (MH^{+}).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 620
1039
Diclorhidrato de pirrolidin-1-il-{5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-il}metanona
10 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 46 mg de pirrolidin-1-il-{5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-il}metanona (compuesto del ejemplo 446).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,75-1,95 (m, 4H), 3,35-3,70 (m, 4H), 7,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,85-7,94 (m, 2H), 7,97 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,82 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 447 (MH^{+}).
Ejemplo 621
1040
Diclorhidrato de ciclopentilamida del ácido 5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-3-il]-tiofeno-2-carboxílico
43 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 70 mg de ciclopentilamida del ácido 5-[4-(3-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1-tritil-1H-pirazol-3-il]-tiofeno-2-carboxílico (compuesto del ejemplo 447).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,45-1,60 (m, 4H), 1,61-1,77 (m, 2H), 1,80-1,93 (m, 2H), 4,10-4,21 (m, 1H), 7,10 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,3, 0,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,80 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 461 (MH^{+}).
Ejemplo 622
1041
Clorhidrato de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina
89 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 79 a partir de 142 mg de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo 448).
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,92 (s, 3H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 3H), 7,89 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,19 (sa, 1H), 8,29 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 403 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 623
1042 
\vskip1.000000\baselineskip
5-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1-indanona
27 mg del compuesto del título se obtuvieron (cristales amarillo pálido; disolvente de recristalización, metanol/dietil éter) de la misma manera que en el ejemplo 80 a partir de 110 mg de 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1-indanona (compuesto del ejemplo 449).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,73-2,78 (m, 2H), 3,13 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 2H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 409 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 624
1043 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 5-(6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-4-pirazolil}imidazo-[1,2-a]piridin-3-il)-1-indanona
27 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 79 a partir de 44 mg de 5-(6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-indanona (compuesto del ejemplo 450).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,66-2,71 (m, 2H), 3,10-3,15 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 7,63 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,70-7,78 (m, 4H), 7,7,84 (s, 1H), 7,88-7,93 (m, 2H), 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,20 (sa, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,59 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 469(MH^{+}).
Ejemplo 625 
\vskip1.000000\baselineskip
1044 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 2-(6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-4-pirazolil}imidazo-[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-benzotiazol
33 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 79 a partir de 61 mg de 2-(6-{3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolil}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,3-benzotiazol (compuesto del ejemplo 451).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,00 (s, 3H), 7,44 (td, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (td, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,77-7,82 (m, 3H), 7,87-7,92 (m, 2H), 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,86 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 472(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 626 
\vskip1.000000\baselineskip
1045 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-[(5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)sulfonil]butanonitrilo
60 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 68 a partir de 180 mg de 4-[(5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-tienil)sulfonil]butanonitrilo (compuesto del ejemplo 453).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,92-2,01 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52-3,58 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,14 (sa, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,50 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 492(MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 627 
\vskip1.000000\baselineskip
1046 
\vskip1.000000\baselineskip
4-(6-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-benzotiazol-2-il)butanonitrilo
65 mg del compuesto del título se obtuvieron (cristales incoloros; disolvente de recristalización, acetato de etilo) de la misma manera que en el ejemplo 80 a partir de 108 mg de 4-(6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-benzotiazol-2-il)butanonitrilo (compuesto del ejemplo 454).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,33 (tt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 479 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 628 
\vskip1.000000\baselineskip
1047 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de (4S)-4-(6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-benzotiazol-2-il)-4-hidroxibutanonitrilo
27 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 68 a partir de 65 mg de (4S)-4-(6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-benzotiazol-2-il)-4-hidroxibutanonitrilo (compuesto del ejemplo 455).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,04-2,14 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,63-2,77 (m, 2H), 5,03-5,09 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,81-7,88 (m, 1H), 8,00-8,04 (m, 1H), 8,07 (d, 8,4 Hz), 8,18 (sa, 1H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,46 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 495 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 629 
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1048 
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Diclorhidrato de N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
31 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 68 a partir de 43 mg de N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 456).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,34 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 6,88 (m, 1H), 7,96-8,00 (m, 2H), 8,09 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,28-8,37 (m, 5H), 8,50 (s, 1H), 8,90 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 401 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 630 
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1049 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-[5-(metilsulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
25 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 68 a partir de 50 mg de N1-[5-(metilsulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 457).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,61 (s, 3H), 7,99-8,07 (m, 3H), 8,14-8,20 (m, 1H), 8,35-8,35 (m, 2H), 8,38-8,43 (m, 3H), 8,89 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 466 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 631 
\vskip1.000000\baselineskip
1050 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
24 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 68 a partir de 40 mg de N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 460).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,31 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,96-8,05 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 8,29-8,34 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 415 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 632 
\vskip1.000000\baselineskip
1051 
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N1-(4-Clorofenil)-N1-metil-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1-bencenosulfonamida
20 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros (disolvente de recristalización, acetato de etilo) por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 43 mg de N1-(4-clorofenil)-N1-metil-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1-bencenosulfonamida (compuesto del ejemplo 461).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,43 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,69-7,72 (m, 4H), 7,75 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 478 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 633 
\vskip1.000000\baselineskip
1052 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-({5-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-tienil}sulfonil)butanonitrilo
51 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 68 a partir de 140 mg de 4-{(5-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-tienil}sulfonil)butanonitrilo (compuesto del ejemplo 463).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,95-2,02 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,57-3,63 (m, 2H), 7,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,05 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,09-8,14 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,68 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 412 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 634 
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1053 
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N1-Metil-N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1-bencenosulfonamida
39 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros (disolvente de recristalización, acetato de etilo) por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 110 mg de N1-metil-N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1-bencenosulfonamida (compuesto del ejemplo 464).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,29 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 6,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,69-7,77 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,33 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 465 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 635 
\vskip1.000000\baselineskip
1054 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (3R)-1-({4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]fenil}sulfonil)tetrahidro-1H-3-pirrol
38 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido incoloro por el mismo método que en el ejemplo 68 a partir de 70 mg de (3R)-1-({4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo-[1,2-a]piridin-3-il]fenil}sulfonil)tetrahidro-1H-3-pirrol (compuesto del ejemplo 465).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,61-1,71 (m, 1H), 1,71-1,83 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,06-3,12 (m, 1H), 3,22-3,40 (m, 3H), 4,15-4,21 (m, 1H), 7,99-8,40 (m, 5H), 8,07 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 424 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 636 
\vskip1.000000\baselineskip
1055 
\vskip1.000000\baselineskip
4-{6-{6-[3-Metil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-benzotiazol-2-il}butanonitrilo
43 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros (disolvente de recristalización, metanol/dietil éter)por el mismo método que en el ejemplo 68 a partir de 70 mg de 4-{6-{6-[3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1,3-benzotiazol-2-il}butanonitrilo (compuesto del ejemplo 466).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,151 (tt. J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,99-8,05 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 399 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 637 
\vskip1.000000\baselineskip
1056 
\vskip1.000000\baselineskip
(4S)-4-Hidroxi-4-{6-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo-[1,2-a]piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-2-il}butanonitrilo
52 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido incoloro por el mismo método que en el ejemplo 51 a partir de 80 mg de (4S)-4-{6-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-alpiridin-3-il]-1,3-benzotiazol-2-il}4-hidroxibutanonitrilo (compuesto del ejemplo 467).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,03-2,14 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,65-2,76 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (sa, 1H), 8,11 (dd, J = 9,6, 0,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 1,6, 0,4 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 415 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 638 
\vskip1.000000\baselineskip
1057 
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(5S)-5-{6-[6-(3-Metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-2-il}tetrahidro-2-furanona
8 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido incoloro por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 30 mg de (5S)-5-{6-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-2-il}tetrahidro-2-furanona (compuesto del ejemplo 468).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,39 (s, 3H), 2,64-2,85 (m, 4H), 6,01-6,08 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,73 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,51-8,60 (m, 2H)
EM m/e(ESI) 416(MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 639 
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1058 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
58 mg de ácido 2-fluoro-4-[6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoico (compuesto del ejemplo 470) y 13 mg de 2-amino-4-metil-1,3-tiazol se dejaron reaccionar durante 12 horas con 49 mg de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio y 17 \mul de trietilamina en 2 ml de diclorometano. La disolución de reacción se purificó mediante una columna de gel de sílice NH dando 59 mg de N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(3-metil-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida como cristales incoloros. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo por el mismo método que en el ejemplo 68, dando 42 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,32 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 6,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 11,2, 1,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 433 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 640 
\vskip1.000000\baselineskip
1059 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
31 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido de la misma manera que en el ejemplo 639 a partir de 58 mg del compuesto del ejemplo 470 y 13 mg de 2-amino-5-metil-1,3-tiazol.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 7,25 (d, J = 1,2 HZ, 1H), 7,80 (d, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,70 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 433 (MH^{+}).
Ejemplo 641 
\vskip1.000000\baselineskip
1060 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-[5-(t-butil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fluoro-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
43 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 639 a partir de 58 mg del compuesto del ejemplo 470 y 18 mg de 2-amino-5-t-butil-1,3,4-tiadiazol.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,45 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 7,82 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,063 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 476 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 642 
\vskip1.000000\baselineskip
1061 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-[5-(etilsulfanil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fluoro-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
16 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 639 a partir de 28 mg del compuesto del ejemplo 470 y 8,2 mg de 2-amino-5-(etilsulfanil)-1,3,4-tiadiazol.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,05 (sa, 1H), 8,08 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,71 (dd, J = 1,2, 1,2 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 480 (MH^{+}).
Ejemplo 643
1062
Clorhidrato de N1-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-2-fluoro-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
40 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido incoloro de la misma manera que en el ejemplo 639 a partir de 58 mg del compuesto del ejemplo 470 y 15 mg de (R)-(-)-2-fenilglicinol.
EM m/e(ESI) 456 (MH^{+}).
Ejemplo 644
1063
Diclorhidrato de N1-piperidino-2-fluoro-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
20 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 639 a partir de 58 mg del compuesto del ejemplo 470 y 11 mg de 1-aminopiperidina.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,36-1,47 (m, 2H), 1,63-1,71 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,95-3,03 (m, 4H), 7,75 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,09 (sa, 1H)
EM m/e(ESI) 419 (MH^{+}).
Ejemplo 645
1064
Diclorhidrato de N1-(4-metil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
16 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 639 a partir de 58 mg del compuesto del ejemplo 470 y 12 mg de 2-amino-4-metilpiperidina. En este procedimiento, se llevo a cabo la reacción de formación de amida a 60ºC durante 5 horas.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 7,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,6, 1,2 HZ, 1H), 7,89 (dd, J = 10,8, 1,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 8,03-8,08 (m, 2H), 8,11 (d. J = 9,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 11,1 (sa, 1H)
EM m/e(ESI) 427 (MH^{+}).
Ejemplo 646
1065
Diclorhidrato de N1-[6-(metilsulfonil)-1,3-benzotiazol-2-il]-2-fluoro-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
39 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 639 a partir de 58 mg del compuesto del ejemplo 470 y 23 mg de 2-amino-6-(metilsulfonil)-1,3-benzotiazol. En este procedimiento, se llevó a cabo la reacción de formación de amida a 60ºC durante 5 horas.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,43 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 7,85 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 8,00-8,03 (m, 2H), 8,07 (sa, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,73 (dd, J = 1,2, 0,8 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 1,2, 1,2 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 547 (MH^{+}).
Ejemplo 647
1066
N1-[(1S)-1-Feniletil]-2-fluoro-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
28 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 639 a partir de 58 mg del compuesto del ejemplo 470 y 12 mg de (S)-(-)-1-feniletilamina. El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 68, pero no se llevó a cabo el procedimiento de convertirlo en su clorhidrato.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 5,34-5,43 (m, 1H), 6,98-7,08 (m, 1H), 7,25-7,44 (m, 7H), 7,51 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 440 (MH^{+}).
Ejemplo 648 
\vskip1.000000\baselineskip
1067 
\vskip1.000000\baselineskip
N1-[2-(2-Piridil)etil]-2-fluoro-4-[6-(3-metil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
28 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 639 a partir de 58 mg del compuesto del ejemplo 470 y 13,5 mg de 2-(2-aminoetil)piridina. El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 68, pero no se llevó a cabo el procedimiento de convertirlo en su clorhidrato.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,44 (s, 3H), 3,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,91-3,98 (m, 2H), 7,19 (ddd, J = 7,6, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78-7,88 (m, 1H), 8,25 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,57-8,60 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 441 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 649 
\vskip1.000000\baselineskip
1068 
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Diclorhidrato de N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
122 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 165 mg de N1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 477).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,32 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 6,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,33 (sa, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,92 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 419 (MH^{+}).
Ejemplo 650 
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1069 
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Diclorhidrato de N1-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
113 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 152 mg de N1-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 478).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 7,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,0,8,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (sa, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,91 (dd, J = 1,2, 0,8 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 419 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 651 
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1070 
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Diclorhidrato de N1-(1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
98 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 150 mg de N1-(1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-9-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 479).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,25-8,36 (m, 3H), 8,51 (s, 1H), 8,92 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 905 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 652 
\vskip1.000000\baselineskip
1071 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-(4-ciclopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
61 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 100 mg de N1-(4-ciclopropil-1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 480).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 0,77-0,83 (m, 2H), 0,86-0,93 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (sa, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 12,7 (sa, 1H)
EM m/e(ESI) 445 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 653 
\vskip1.000000\baselineskip
1072 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-(1,3-tiazol-2-il)-3-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-y]benzamida
15 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 20 mg de N1-(1,3-tiazol-2-il)-3-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 481).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 8,30-8,37 (m, 3H), 8,53 (s, 1H), 8,78 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 405 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 654 
\vskip1.000000\baselineskip
1073 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de amida del ácido N3-(1,3-tiazol-2-il)-6-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]-piridin-3-il]nicotínico
41 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 65 mg de amida del ácido N3-(1,3-tiazol-2-il)-6-[6-(1-tritil-1H-9-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]nicotínico (compuesto del ejemplo 482).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,21-8,35 (m, 4H), 8,65 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,4 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 388 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 655 
\vskip1.000000\baselineskip
1074 
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Triclorhidrato de amida del ácido N3-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-6-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]nicotínico
23 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 40 mg de amida del ácido N3-(5-metil-1,3-tiazol-2-y1)-6-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]nicotínico (compuesto del ejemplo 483).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,40 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 7,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,25-8,36 (m, 4H), 8,63 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,4 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 402 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 656 
\vskip1.000000\baselineskip
1075 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
29 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 40 mg de N1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 484).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,81 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,32 (sa, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 13,3 (sa, 1H)
EM m/e(ESI) 406 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 657 
\vskip1.000000\baselineskip
1076 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
12 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 25 mg de N1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 485).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,84 (s, 3H), 7,20 (dd, J = 9,6, 9,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 13,6, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,32 (sa, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,89 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 10,6 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 446 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 658 
\vskip1.000000\baselineskip
1077 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(4-fluorobencil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo-[1,2-a]pirridin-3-il]benzamida
29 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 55 mg de N1-(4-fluorobencil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 486).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 11,0, 1,8 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (sa, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,88-8,89 (m, 1H), 9,04-9,09 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 430 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 659 
\vskip1.000000\baselineskip
1078 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(3,4-difluorobencil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
25 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 58 mg de N1-(3,4-difluorobencil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 487).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 4,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,37-7,48 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,82 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,07-9,14 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 448 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 660 
\vskip1.000000\baselineskip
1079 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(4-trifluorometilbencil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
24 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 68 a partir de 58 mg de N1-(4-trifluorometilbencil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 488).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,71-7,77 (m, 3H), 7,84 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,23-8,28 (m, 1H), 8,32 (sa, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,13-9,19 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 480 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 661 
\vskip1.000000\baselineskip
1080 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato del N1-[1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
128 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 212 mg de N1-[1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 489).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,22 (sa, 4H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,16-7,24 (m, 1H), 7,64-7,78 (m, 4H), 8,08 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,28-8,34 (m, 3H), 8,47 (s, 1H), 8,82-8,83 (m, 1H), 9,23 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 474 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 662 
\vskip1.000000\baselineskip
1081 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidato de N1-[1-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
147 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 275 mg de N1-[1-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 490).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,31-1,41 (m, 4H), 7,23 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 9,3, 1,0 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 9,3, 1,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,87-8,89 (m, 1H), 9,37 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 507 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 663 
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1082 
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Clorhidrato de N1-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
135 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 255 mg de N1-[1-(9-fluorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 491).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,29 (sa, 4H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,80-7,88 (m, 2H), 8,10 (dd, J = 9,5, 0,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,87-8,89 (m, 1H), 9,29 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 472 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 664 
\vskip1.000000\baselineskip
1083 
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Clorhidrato de N1-[1-(3-clorofenil)-ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
120 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 278 mg de N1-[1-(3-clorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 492).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,32-1,38 (m, 4H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,81-7,89 (m, 2H), 8,10 (dd, J = 9,4, 1,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,87-8,89 (m, 1H), 9,33 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 456 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 665 
\vskip1.000000\baselineskip
1084 
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Clorhidrato de N1-[1-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
144 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 306 mg de N1-[1-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 493).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,29-1,38 (m, 4H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,81-7,89 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 9,2, 0,9 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 9,2, 1,5 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 1,5, 0,9 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 474 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 666 
\vskip1.000000\baselineskip
1085 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-[1-(4-trifluorometilfenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
151 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 284 mg de N1-[1-(4-trifluorometilfenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 494).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,37-1,96 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,88-8,89 (m, 1H), 9,38 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 506 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 667 
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1086 
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Clorhidrato de N1-[1-(4-clorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
9 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 35 mg de N1-[1-(4-clorofenil)ciclopropil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 495).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,40-4,00 (da, 4H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,88 (m, 1H), 9,30 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 668 
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1087 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(1-metil-1-feniletil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
9 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 35 mg de N1-(1-metil-1-feniletil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 496).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,64 (s, 6H), 7,22 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,07 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 8,26-8,32 (m, 3H), 8,44 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
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Ejemplo 669 
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1088 
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Diclorhidrato de N1-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
31 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 48 mg de N1-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-y1)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 497).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,36 (ddd, J = 8,8, 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 11,2, 1,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,02-8,09 (m, 2H), 8,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,28-8,37 (a, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,92 (m, 1H), 13,1 (sa, 1H)
EM m/e(ESI) 473 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 670 
\vskip1.000000\baselineskip
1089 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]-2-fluoro-4-(6-(1H-9-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
37 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 57 mg de N1-[6-(trifluorometoxi)-1,3-benzotiazol-2-il]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 498).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,49 (ddd, J = 8,8, 2,8, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,88-7,97 (m, 2H), 8,04-8,11 (m, 2H), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 8,33 (sa, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,93 (dd, J = 1,2, 0,8 Hz, 1H), 13,2 (sa, 1H)
EM m/e(ESI) 539 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 671 
\vskip1.000000\baselineskip
1090 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
45 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 65 mg de N1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 499).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,22 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 7,27 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 12,0, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25-8,38 (m, 3H), 8,482 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 10,7 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 430 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 672 
\vskip1.000000\baselineskip
1091 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-[(1S)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
Se suspendieron 270 mg de N1-[(1S)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo-[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 500) en 5 ml de 1,4-dioxano y se añadió a la misma una disolución de hidruro de hidrógeno 4N en 1,4-dioxano. Después la mezcla se dejó en reposo durante 1 hora, se añadieron hexano y dietil éter a la misma y el sólido precipitado se recogió y se secó a presión reducida. El producto se cristalizó en etanol, dando 110 mg del compuesto del título como cristales marrón pálido (pureza óptica: 74% ee).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,41 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 5,49-5,58 (m, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,76-7,84 (m, 2H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08-8,18 (m, 3H), 8,29 (sa, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,93-8,98 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 472 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 673 
\vskip1.000000\baselineskip
1092 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-[(1S)-2-(3-clorofenil)-1-metil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
35 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 672 a partir de 100 mg de N1-[(1S)-2-(3-clorofenil)-1-metil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 501) (pureza óptica: 96% ee).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,42 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 5,45-5,55 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 3H), 7,97-8,05 (m, 2H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,25-8,35 (m, 3H), 8,46 (s, 1H), 8,88 (m, 1H), 9,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H)
EM m/e(ESI) 488 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 674
1093 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-[2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
151 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 250 mg de N1-[2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-(6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 502).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,59 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,25-8,35 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 500 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 675
1094 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-[2-(4-etilfenil)-2-hidroxi-1,1-dimetiletil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
31 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 61 mg de N1-[2-(4-etilfenil)-2-hidroxi-1,1-dimetiletil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 503).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,76-7,87 (m, 3H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,28-8,37 (m, 3H), 8,47 (s, 1H), 8,86 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 498 (MH^{+}).
Ejemplo 676
1095 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-[2-(4-etilfenil)-1,1-dimetil-2-oxietil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
78 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 120 mg de N1-[2-(4-etilfenil)-1,1-dimetil-2-oxietil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 504).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,60 (s, 6H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 10,8, 1,6 HZ, 1H), 8,00-8,05 (m, 2H), 8,08 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,27-8,34 (m, 3H), 8,46 (s, 1H), 8,83 (m, 1H), 9,3-7 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 497 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 677
1096 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-[(1R)-2-(3-clorofenil)-1-metil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
132 mg del compuesto del ejemplo 472 y 51 mg de (2R)-2-amino-1-(3-clorofenil)propan-1-ona (compuesto del ejemplo 322) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 500, y entonces se sometieron a la desprotección del grupo tritilo por el mismo método que en el ejemplo 672, dando 90 mg del compuesto del título como cristales incoloros (pureza óptica: 95% ee).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta:1,42 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 5,45-5,55 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 3H), 7,97-8,05 (m, 2H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,25-8,35 (m, 3H), 8,46 (s, 1H), 8,88 (m, 1H), 9,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
Ejemplo 678 
\vskip1.000000\baselineskip
1097 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(2,4-difluorofenil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
55 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 79 mg de N1-(2,4-difluorofenil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 505).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,12-7,21 (m, 1H), 7,37-7,46 (m, 1H), 7,73-7,84 (m, 2H), 7,89 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 10,3 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 434 (MH^{+}).
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Ejemplo 679 
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1098 
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Clorhidrato del N1-[3-(metilsulfonil)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
80 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 133 mg de N1-[3-(metilsulfonil)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 506).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,24 (s, 3H), 7,66-7,74 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 8,02-8,07 (m, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 8,34 (sa, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 11,0 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 476 (MH^{+}).
Ejemplo 680 
\vskip1.000000\baselineskip
1099 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-(5-cloro-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
93 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 128 mg de N1-(5-cloro-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 507).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,77 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 10,8, 1,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,24-8,36 (m, 4H), 8,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 11,2 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 433 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 681 
\vskip1.000000\baselineskip
1100 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-(4-metil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
55 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 76 mg de N1-(4-metil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 508).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta:2,40 (s, 3H), 7,09 (dd, J = 5,2, 0,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,09 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 10,0, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (sa, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 11,0 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 413 (MH^{+}).
Ejemplo 682 
\vskip1.000000\baselineskip
1101 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(2,4-difluorofenil)-2-cloro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
26 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 65 mg de N1-(2,4-difluorofenil)-2-cloro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 458).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,13-7,21 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,78-7,84 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
EM m/e(ESI) 450 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 683 
\vskip1.000000\baselineskip
1102 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
8 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 17 mg de N1-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 509).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,36-7,51 (m, 3H), 7,76-7,82 (m, 1H), 7,90 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,86-8,02 (m, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,27-7,37 (m, 3H), 8,50 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 10,32 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 450 (MH^{+}).
Ejemplo 684 
\vskip1.000000\baselineskip
1103 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(2,6-difluorofenil)-2-cloro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
24 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 52 mg de N1-(2,6-difluorofenil)-2-cloro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 459).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 9,4, 0,6 Hz, 1H), 8,30-8,36 (m, 3H), 8,52 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 10,45 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 450 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 685 
\vskip1.000000\baselineskip
1104 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-(4-metil-2-piridil)-2-cloro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
34 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 44 mg de N1-(4-metil-2-piridil)-2-cloro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 510).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,43 (s, 3H), 7,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,03 (sa, 1H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,87 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 429 (MH^{+}).
Ejemplo 686 
\vskip1.000000\baselineskip
1105 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-(5-fluoro-2-piridil)-2-cloro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
30 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 36 mg de N1-(5-fluoro-2-piridil)-2-cloro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 511).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,82-7,88 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 9,4, 1,0 Hz, 1H), 8,25-8,35 (m, 4H), 8,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,85-8,86 (m, 1H), 11,32 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 433 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 687 
\vskip1.000000\baselineskip
1106 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-(5-metilisoxazol-3-il)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
36 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 52 mg de N1-(5-metilisoxazol-3-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 512).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,44 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 6,77 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 9,4, 0,8 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,89-8,91 (m, 1H), 11,57 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 403 (MH^{+}).
Ejemplo 688
1107 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato N1-(3-metilisoxazol-5-il)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
33 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 42 mg de N1-(3-metilisoxazol-5-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 513).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,25 (s, 3H), 6,37 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 9,4, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 12,23 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 403 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 689
1108 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-(5-vinil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
81 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 106 mg de N1-(5-vinil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 514).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 5,37 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 17,6, 11,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,35 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,90-8,92 (m, 1H), 11,16 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 425 (MH^{+}).
Ejemplo 690 
\vskip1.000000\baselineskip
1109 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N1-(5-etil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
60 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 99 mg de N1-(5-etil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 515).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,34 (dd, J = 9,3, 1,4 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,90-8,92 (m, 1H), 11,16 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 407 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 691 
\vskip1.000000\baselineskip
1110 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
10 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 58 mg de N1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 516).
EM m/e(ESI) 482 (MH^{+}).
Ejemplo 692 
\vskip1.000000\baselineskip
1111 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
30 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 30 mg de N1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 517).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 13,2, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,85-7,90 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 8,33 (da, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 10,4 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 693 
\vskip1.000000\baselineskip
1112 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(2,3-difluorofenil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
12 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 35 mg de N1-(2,3-difluorofenil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 518).
EM m/e(ESI) 434 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 694 
\vskip1.000000\baselineskip
1113 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
15 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 41 mg de N1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 519).
EM m/e(ESI) 466 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 695 
\vskip1.000000\baselineskip
1114 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-[2-(trifluorometil)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
9 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 35 mg de N1-[2-(trifluorometil)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 520).
EM m/e(ESI) 466 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 696 
\vskip1.000000\baselineskip
1115 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(6-cloro-3-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
9 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 35 mg de N1-(6-cloro-3-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (compuesto del ejemplo 521).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 7,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,29-8,32 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,0 (s, 1H).
EM m/e(ESI) 433 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 697 
\vskip1.000000\baselineskip
1116 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 5-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-{4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol
9 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 35 mg de 5-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-{4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol (compuesto del ejemplo 522).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 7,47-7,51 (m, 2H), 7,63-7,75 (m, 3H), 7,81 (a, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (a, 2H), 8,28 (dd, J = 8,4, 8,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,67 (a, 1H)
EM m/e(ESI) 457 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 698 
\vskip1.000000\baselineskip
1117 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N-ciclohexil-N'-{2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de N-ciclohexil-N'-{2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea (compuesto del ejemplo 524).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,14-1,24 (m, 4H), 1,26-1,36 (m, 2H), 1,48-1,58 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 6,76-6,78 (m, 1H), 7,46-7,48 (m, 1H), 7,63-7,66 (m, 1H), 8,01-8,03 (m, 1H), 8,22-8,28 (m, 4H), 8,44 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,76 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 699 
\vskip1.000000\baselineskip
1118 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N-{2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N'-isopropilurea
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de N-{2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N'-isopropilurea (compuesto del ejemplo 525).
^{1}H-RMN (DMSO)
\delta: 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,77 (m, 1H), 6,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 12,4, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,2, 1,6 hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,31-8,35 (m, 2H), 8,58 (da, 1H)
EM m/e(ESI) 378 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 700
1119
Clorhidrato de N1-[4-(aminosulfonil)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
165 mg de 3-(1,1,1-tributilestannil)-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 293), 85 mg de N1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-bromo-2-fluorobenzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323 y 13 mg de tetrakistrifenilfosfinapaladio se calentaron en xileno a 70ºC durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice NH, dando 115 mg de N1-[4-(aminosulfonil)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida como cristales incoloros. Este producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo por el mismo método que en el ejemplo 79, dando 82 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,33 (sa, 2H), 7,79 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,81-8,00 (m, 6H), 8,09 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 8,33 (sa, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 10,9 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 477 (MH^{+}).
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Ejemplo 701
1120
Clorhidrato de N1-[2-(metilsulfonil)fenil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
14 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 700 a partir de 150 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 74 mg de N1-[2-(metilsulfonil)fenil]-4-bromo-2-fluorobenzamida (compuesto del ejemplo de producción 325).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,36 (s, 3H), 7,52 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,81-7,87 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 8,30-8,40 (m, 3H), 8,48 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,5 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
EM m/e(ESI) 476 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 702 
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1121 
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Diclorhidrato de N1-(5-metil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
41 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 700 a partir de 358 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 154 mg de N1-(5-metil-2-piridil)-4-bromo-2-fluorobenzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323. Se llevó a cabo la reacción de Stille en este procedimiento en presencia de 2 mg de yoduro de cobre (I).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,40 (s, 3H), 7,09 (dd, J = 5,2, 0,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 8,33 (sa, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
EM m/e(ESI) 413 (MH^{+}).
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Ejemplo 703 
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1122 
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Diclorhidrato de N1-(5-fluoro-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
100 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 700 a partir de 200 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 88 mg de N1-(5-fluoro-2-piridil)-4-bromo-2-fluorobenzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,77 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,82-7,9 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 8,31-8,36 (m, 3H), 8,42 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,90 (m, 1H), 11,2 (s, 1H).
EM m/e(ESI) 417 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 704 
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1123 
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Clorhidrato de N1-(4-fluorofenil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo-[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
92 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 700 a partir de 200 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 87 mg de N1-(4-fluorofenil)-4-bromo-2-fluorobenzamida sintetizada por el mismo método que en el ejemplo de producción 323.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,20-7,28 (m, 2H), 7,75-7,83 (m, 3H), 7,88 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,29 (d, = 9,6 Hz, 1H), 8,33 (a, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
EM m/e(ESI) 416 (MH^{+}).
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Ejemplo 705 
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1124 
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Clorhidrato de N1-{2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-4-fluorobenzamida
13 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 700 a partir de 143 mg del compuesto del ejemplo de producción 293 y 62 mg de N1-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-fluorobenzamida sintetizada a partir de cloruro de 4-fluorobenzoílo y 4-bromo-2-fluoroanilina. Se llevó a cabo la reacción de Stille en este procedimiento en presencia de 3 mg de yoduro de cobre (I).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,38-7,46 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, KJ = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,07-8,215 (m, 3H), 8,30 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,34 (sa, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 10,4 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 416 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 706 
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1125 
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Clorhidrato de N1-[3-(difluorometoxi)bencil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
90 mg de N1-[3-(difluorometoxi)bencil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 65 mg del compuesto del ejemplo 472 y 21 mg de 3-(difluorometoxi)bencilamina. Posteriormente, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 79, dando 40 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,24 (t, J = 74 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,0, 8,0, 1H), 8,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,28-8,36 (m, 3H), 8,49 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,08-9,15 (m, 1H).
EM m/e(ESI) 478 (MH^{+}).
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Ejemplo 707 
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1126 
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Diclorhidrato de N1-[1-(2-piridil)etil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
70 mg de N1-[1-(2-piridil)etil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 60 mg del compuesto del ejemplo 472 y 14 mg de 1-(2-piridil)etilamina. El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 68, dando 35 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 5,24-5,32 (m, 1H), 7,42-7,50 (a, 1H), 7,58-7,65 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 11,2 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,95-8,04 (a, 1H), 8,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,24-8,37 (m, 3H), 8,46 (s, 1H), 8,62-8,66 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 9,02-9,08 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 427 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 708 
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1127 
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Clorhidrato de N1-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
74 mg de N1-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 57 mg del compuesto del ejemplo 472 y 14 mg de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)etilamina. El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 79, dando 26 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,76-7,83 (m, 2H), 8,00-8,05 (m, 1H), 8,17-8,36 (m, 3H), 8,39 (s, 1H), 8,82-8,89 (m, 2H)
EM m/e(ESI) 470 (MH^{+}).
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Ejemplo 709 
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1128 
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Clorhidrato de N1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
45 mg de N1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 57 mg del compuesto del ejemplo 472 y 14 mg de 3,4-(metilendioxi)anilina. Posteriormente, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 79, dando 22 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 6,03 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,28-8,38 (m, 3H), 8,50 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 10,5 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 442 (MH^{+}).
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Ejemplo 710 
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1129 
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Clorhidrato de N1-(1,2-difeniletil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
77 mg de N1-(1,2-difeniletil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 57 mg del compuesto del ejemplo 472 y 20 mg de 1,2-difeniletilamina. Posteriormente, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 68, dando 35 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD)
\delta: 3,18-3,31 (m, 2H), 5,46-5,54 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,20-7,39 (m, 9H), 7,42 (dd, J = 11,2, 1,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,91 (sa, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 8,25 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,39-8,44 (m, 2H)
EM m/e(ESI) 502 (MH^{+}).
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Ejemplo 711 
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1130 
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N1-(1-Fenilciclopentil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
48 mg de N1-(1-fenilciclopentil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 57 mg del compuesto del ejemplo 472 y 16 mg de 1-fenilciclopentilamina. Posteriormente, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 89, dando 26 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,86-1,98 (m, 4H), 2,17-2,28 (m, 2H), 2,46-2,55 (m, 2H), 7,07 (da, J = 14 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,44 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,47-7,53 (m, 3H), 7,74-7,81 (m, 2H), 7,84 (sa, 2H), 8,18 (dd, 8,4, 8,4 Hz, 1H), 8,45 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 466 (MH^{+}).
Ejemplo 712 
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1131 
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Diclorhidrato de N1-(4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
83 mg de N1-(4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 477 a partir de 100 mg del compuesto del ejemplo 472 y 18 mg de 2-amino-4,5-dihidro-1,3-tiazol. Posteriormente, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 89, dando 48 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,32 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2H), 3,69 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 8,05-8,13 (m, 2H), 8,26-8,36 (m, 3H), 8,47 (s, 1H), 8,92 (m, 1H)
EM m/e(ESI) 407 (MH^{+}).
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Ejemplo 713 
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1132 
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Clorhidrato de N1,N1-dimetil-2-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)acetamida
58 mg de N1,N1-dimetil-2-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-9-pirazolil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenoxi)acetamida se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 94 a partir de 100 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-3-(1,1,1-tributilestannil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 294) y 57 mg de N1,N1-dimetil-2-(4-yodofenoxi)acetamida. Posteriormente, el producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 67, dando 10 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
EM m/e(ESI) 456 (MH^{+}).
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Ejemplo 714 
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1133 
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6-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}nicotinato de etilo
1,0 g de mezcla de 6-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)nicotinato de metilo y 6-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)nicotinato de metilo como isómeros posicionales en una razón de 1:1 se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo de producción 105 a partir de 6-cloronicotinato de metilo y 5-bromo-1H-benzo[d]imidazol. Se hicieron reaccionar 1,0 g de esta mezcla y 1,75 g de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) de la misma manera que en el ejemplo 29, y los isómeros posicionales se separaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 734 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,24-7,38 (m, 8H), 7,32-7,40 (m, 9H), 7,47-7,51 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,10 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 715 
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1134 
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Ácido 6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}nicotínico
659 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales marrón pálido por la misma reacción que en el ejemplo 443 a partir de 743 mg de 6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}nicotinato de etilo (compuesto del ejemplo 714).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,11-7,24 (m, 9H), 7,32-7,44 (m, 11H), 7,58 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 716
1135
6-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}-N,N-dimetil-nicotinamida
43 mg del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo 444 a partir de 100 mg de ácido 6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-l-il}nicotínico (compuesto del ejemplo 715) y 2,5 ml de dimetilamina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,09 (sa, 3H), 3,17 (sa, 3H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 8H), 7,32-7,36 (m, 9H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,55-8,58 (m, 2H).
Ejemplo 717
1136
6-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo-[d]imidazol-1-il}-piridin-3-il)-morfolin-4-il-metanona
36 mg del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo 444 a partir de 100 mg de ácido 6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}nicotínico (compuesto del ejemplo 715) y 0,136 ml de morfolina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,44-4,00 (m, 8H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 8H), 7,32-7,36 (m, 9H), 7,97-7,52 (m, 3H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 2,2, 0,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H).
Ejemplo 718
1137
6-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}-piridin-3-il)-(3-metoxipirrolidin-1-il) metanona
44 mg del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo 444 a partir de 100 mg de ácido 6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}nicotínico (compuesto del ejemplo 715) y 0,21 g de clorhidrato de 3-metoxipirrolidina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,70-2,24 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,52-3,84 (m, 4H), 3,78-4,12 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 7H), 7,32-7,36 (m, 10H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,87-8,02 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 14,8, 1,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 719 
\vskip1.000000\baselineskip
1138 
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2-Fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il}benzoato de etilo
534 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales rosa pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 385 mg de 4-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-fluoro-benzoato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 334) y 488 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,18-7,23 (m, 6H), 7,30-7,38 (m, 10H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,18 (t, J = 8,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 720 
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1139 
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Ácido 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzoico
443 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales rosas por la misma reacción que en el ejemplo de producción 310 a partir de 534 mg de 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il}benzoato de etilo (compuesto del ejemplo 719).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,12-7,18 (m, 6H), 7,34-7,42 (m, 9H), 7,49 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 11,6, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,08 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 721 
\vskip1.000000\baselineskip
1140 
\vskip1.000000\baselineskip
N1-(4-Metil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzamida
8 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 497 a partir de 100 mg de ácido 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzoico (compuesto del ejemplo 720) y 21 mg de 2-amino-4-metilpiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,44 (s, 3H), 6,94-6,97 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 6H), 7,31-7,36 (m, 9H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,12 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,25 (sa, 1H), 8,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,90-9,04 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 722 
\vskip1.000000\baselineskip
1141 
\vskip1.000000\baselineskip
N1-[(1S)-2-(4-Fluorofenil-1-metil-2-oxoetil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzamida
Se obtuvieron 40 mg del compuesto del título por la misma reacción que en el ejemplo 497 a partir de 50 mg de ácido 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzoico (compuesto del ejemplo 720) y 20 mg de clorhidrato de (2S)-2-amino-1-(4-fluorofenil)propano-1-ona (compuesto del ejemplo de producción 319).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 5,73-5,82 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 8H), 7,30-7,36 (m, 9H), 7,39 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,07-8,13 (m, 3H), 8,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 723 
\vskip1.000000\baselineskip
1142 
\vskip1.000000\baselineskip
6-{6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}-N,N-dimetil-nicotinamida
43 mg de 6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}-N,N-dimetil-nicotinamida
(compuesto del ejemplo 716) se disolvió en 8,0 ml de una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol (1:1), se añadieron 3,0 ml de ácido clorhídrico 5 N a la misma y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución de reacción se neutralizó y entonces se extrajo con acetato de etilo. El extracto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol) y se recristalizó en metanol/dietil éter, dando 24 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,11 (sa, 3H), 3,18 (sa, 3H), 7,03-7,09 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,77-7,83 (m, 2H), 7,91-7,96 (m, 2H), 8,58-8,60 (m, 2H)
EM m/e(ESI) 427 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 724 
\vskip1.000000\baselineskip
1143 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]-imidazol-1-il}-piridin-3-il)-morfolin-4-il-metanona
36 mg de 6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}-piridin-3-il)-morfolin-4-il-
metanona (compuesto del ejemplo 717) se sometieron a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 68 dando 16 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,35-3,75 (m, 8H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H).
EM m/e(ESI) 469 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 725
1144
Diclorhidrato de 6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]-imidazol-1-il}-piridin-3-il)-(3-metoxipirrolidin-1-il)metanona
24 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por el mismo método que en el ejemplo 68 a partir de 44 mg de 6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}-piridin-3-il)-(3-metoxipirrolidin-1-il)metanona (compuesto del ejemplo 718).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,92-2,60 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,40-3,74 (m, 4H), 3,94-4,06 (m, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 8,4, 0,4 Hz, 1H), 7,94-8,00 (m, 2H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,25 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,62-8,64 (m, 1H), 9,30 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 483 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 726
1145
Triclorhidrato de N-(2-dimetilaminoetil)-6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}-N-metil-nicotinamida
32 mg de N-(2-dimetilaminoetil)-6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}-N-metil-nicotinamida se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo 444 a partir de 100 mg de ácido 6-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol-1-il}nicotínico (compuesto del ejemplo 715) y 0,2 ml de N,N,N'-trimetiletilendiamina. El producto se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 68 dando 23 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,86 (a, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,84-3,91 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,24-8,32 (m, 2H), 8,65 (sa, 1H), 9,16 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 484 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 727 
\vskip1.000000\baselineskip
1146 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 1-(5-cloropiridin-2-il)-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol
300 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol (compuesto del ejemplo de producción 330) y 91 mg de 2, 5-dicloropiridina se hicieron reaccionar por el mismo método que en el ejemplo 145 dando 159 mg de una mezcla de 1-(5-cloropiridin-2-il)-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol y 1-(5-cloropiridin-2-il)-5-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol como isómeros posicionales. El producto se disolvió en 8,0 ml de una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol (1:1), entonces se añadieron 2,0 ml de ácido clorhídrico 5 N a la misma y la disolución se dejó a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución de reacción se neutralizó y después se extrajo con acetato de etilo. Los cristales precipitados añadiendo diclorometano se diluyeron con éter y después se concentraron para separar los isómeros posicionales. Se añadió a los mismos una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo, la disolución se concentró para formar el clorhidrato correspondiente el cuál se disolvió entonces en diclorometano/metanol y se recristalizó en etanol/éter, dando 25 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,22-7,30 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,57-7,65 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,6, 0,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 2,7, 0,6 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 408 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 728 
\vskip1.000000\baselineskip
1147 
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Triclorhidrato de N1-(4-metil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzamida
5 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros de la misma manera que en el ejemplo 79 a partir de 8 mg de N1-(4-metil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzamida (compuesto del ejemplo 721).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,42 (s, 3H), 7,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91-7,96 (m, 2H), 8,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (sa, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,14 (sa, 1H)
EM m/e(ESI) 413 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 729 
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1148 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-[(1S)-2-(4-fluorofenil-1-metil-2-oxoetil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzamida
40 mg de N1-[(1S)-2-(4-fluorofenil-1-metil-2-oxoetil)-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il}benzamida (compuesto del ejemplo 722) se sometieron a la desprotección del grupo tritilo y se convirtieron en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 79 dando 12 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 5,50-5,58 (m, 1H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,76-7,96 (m, 6H), 8,13-8,25 (m, 4H), 9,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 9,31 (sa, 1H)
EM m/e(ESI) 472 (MH^{+}).
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Ejemplo 730 
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1149 
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4-[4-(2-Fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina
211 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la reacción de 165 mg de 6-bromo-4-[4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 340, con 138 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico de la misma manera que en el ejemplo 168.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,07 (s, 3H), 3,32-3,42 (m, 4H), 3,90-3,99 (m, 4H), 7,18-7,68 (m, 18H), 7,70 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 731
1150
4-[4-(3-Fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina
130 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la reacción de 95 mg de 6-bromo-4-[4-(3-fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]quinazolina obtenida en el ejemplo de producción 346, con 94 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico de la misma manera que en el ejemplo 168.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,08 (s, 3H), 3,45-3,56 (m, 4H), 3,84-3,98 (m, 4H), 6,80-6,88 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,15-7,43 (m, 16H), 7,71 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,87-7,95 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).
Ejemplo 732
1151
6-[3-(4-Clorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolina
106 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 60 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 148 mg de ácido 3-(4-clorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 28).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,61 (s, 3H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 6H), 7,32-7,40 (m, 11H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H).
Ejemplo 733
1152
6-[3-(4-Clorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
78 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por la misma reacción que en el ejemplo de producción 43 a partir de 106 mg de 6-[3-(4-clorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 732).
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,25 (s, 3H), 6,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 6H), 7,32-7,40 (m, 11H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,58 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 734 
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1153 
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6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-[5-(morfolina-4-sulfonil)tiofen-2-il]quinazolina
86 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 56 mg de 6-bromo-4-[5-(morfolina-4-sulfonil)-tiofen-2-il]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 369) y 74 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,12-3,16 (m, 4H), 3,79-3,83 (m, 4H), 6,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,22-7,30 (m, 7H), 7,32-7,38 (m, 9H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 735 
\vskip1.000000\baselineskip
1154 
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Dimetilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-quinazolin-4-il)tiofeno-2-sulfónico
74 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 50 mg de dimetilamida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo de producción 370) y 73 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,83 (s, 6H), 6,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,40-7,11 (m, 2H), 7,23-7,28 (m, 6H), 7,34-7,38 (m, 10H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 736 
\vskip1.000000\baselineskip
1155 
\vskip1.000000\baselineskip
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-[5-(piperidin-1-sulfonil)tiofen-2-il]quinazolina
79 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 50 mg de 6-bromo-4-[5-(piperidin-1-sulfonil)-tiofen-2-il]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 371) y 66 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,46-1,54 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 4H), 3,08-3,15 (m, 4H), 6,94 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,23-7,28 (m, 6H), 7,34-7,38 (m, 10H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 737 
\vskip1.000000\baselineskip
1156 
\vskip1.000000\baselineskip
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-[5-(pirrolidina-1-sulfonil)tiofen-2-il]quinazolina
95 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 50 mg de 6-bromo-4-[5-(pirrolidina-1-sulfonil)-tiofen-2-il]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 372) y 69 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,82-1,90 (m, 4H), 3,34-3-41 (m, 4H), 6,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 6H), 7,34-7,39 (m, 9H), 7,41 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 738
1157
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-[5-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)tiofen-2-il]-quinazolina
87 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 50 mg de 6-bromo-4-[5-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-tiofen-2-il]-quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 373)y 64 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,31 (s, 3H), 2,51-2,60 (m, 4H), 3,13-3,24 (m, 4H), 6,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 6H), 7,34-7,39 (m, 10H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H).
Ejemplo 739
1158
5-{4-[4-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}tiofeno-2-carbonitrilo
202 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 120 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]-quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 210 mg de ácido 3-(5-ciano-2-tienil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 116).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,63 (s, 3H), 7,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 6H), 7,35-7,38 (m, 9H), 7,39 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H).
Ejemplo 740
1159
5-{4-[4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2-carbonitrilo
180 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo de producción 43 a partir de 202 mg de 5-{4-[4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}tiofeno-2-carbonitrilo (compuesto del ejemplo de producción 739).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,27 (s, 3H), 7,02 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 6H), 7,35-7,39 (m, 9H), 7,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,0 Hz 1H), 7,94 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H).
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Ejemplo 741 
\vskip1.000000\baselineskip
1160 
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(2-Dimetilaminoetil)amida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-3-sulfónico
30 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 24 mg de (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-3-sulfónico (compuesto del ejemplo de producción 374) y 32 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,04 (s, 6H), 2,31-2,36 (m, 2H), 2,98-3,02 (m, 2H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 9H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,24 (a, 1H).
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Ejemplo 742 
\vskip1.000000\baselineskip
1161 
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(2-Dimetilaminoetil)amida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico
83 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 57 mg de 2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo de producción 375) y 75 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,15 (s, 6H), 2,40-2,45 (m, 2H), 3,12-3,16 (m, 2H), 6,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 9H), 7,44 (d, J-4,0 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 743 
\vskip1.000000\baselineskip
1162 
\vskip1.000000\baselineskip
(2-Dimetilaminoetil)metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2- sulfónico
131 mg de (2-dimetilaminoetil)-metil-amida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo de producción 376) y 168 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) se sometieron a la misma reacción que en el ejemplo 9, y el isómero se separó y se purificó mediante una columna dando 66 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,28 (s, 6H), 2,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 3,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,04-7,11 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 6H), 7,33-7,38 (m, 9H), 7,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 744 
\vskip1.000000\baselineskip
1163 
\vskip1.000000\baselineskip
(2-dimetilaminoetil)metilamida del ácido 5-{6-[3-Metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}-tiofeno-2-sulfónico
75 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 50 mg de (2-dimetilaminoetil)-metil-amida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo de producción 376) y 53 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,28 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,53-2,59 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,22-3,27 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 6H), 7,33-7,38 (m, 9H), 7,57 (s, 1H), 7,67 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 745 
\vskip1.000000\baselineskip
1164 
\vskip1.000000\baselineskip
Metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico
356 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 200 mg de metilamida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo de producción 379) y 303 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,82 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 6,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 6H), 7,33-7,38 (m, 9H), 7,44 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 746 
\vskip1.000000\baselineskip
1165 
\vskip1.000000\baselineskip
(2-Cloroetil)metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico
314 mg de metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il}quinazolin-4-il)tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 745) se disolvieron en 8 ml de N,N-dimetilformamida, entonces se añadieron 21 mg de hidruro de sodio al mismo y se agitó durante 20 minutos, y se añadieron 0,35 ml de 1,2-dicloroetano al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 0,35 ml adicionales de 1,2-dicloroetano al mismo y se agitó a 60ºC durante 24 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción que se extrajo entonces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente, y entonces el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando 325 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,98 (s, 3H), 3,41-3,46 (m, 2H), 3,69-3,73 (m, 2H), 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 6H), 7,34-7,38 (m, 9H), 7,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 747
1166 
\vskip1.000000\baselineskip
[2-(4-Metoxifenil)-2-oxoetil]metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tio- feno-2-sulfónico
Se disolvieron 50 mg de metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tio-
feno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 745) en 3 ml de N,N-dimetilformamida, entonces se añadieron 3,1 mg de hidruro de sodio al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. En baño de hielo, se añadió una disolución de 18 mg de bromuro de 4-metoxifenacilo en 2 ml de N,N-dimetilformamida al mismo y se agitó durante 1,0 hora en baño de hielo. Se añadió agua a la disolución de reacción que se extrajo entonces con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 47 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,96 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,94-6,99 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 9H), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,96-8,00 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 748
1167 
\vskip1.000000\baselineskip
[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-quinazolin-4-il}tio- feno-2-sulfónico
9 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 747 a partir de 50 mg de metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il)tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo de producción 745) y 13 mg de cloruro de 4-fluorofenacilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,96 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 9H), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,01-8,07 (m, 3H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 749 
\vskip1.000000\baselineskip
1168 
\vskip1.000000\baselineskip
[2-(3-Metoxifenil)-2-oxoetil]metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tio- feno-2-sulfónico
Se disolvieron 50 mg de metilamida del ácido 5-[6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tio-
feno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 745) en 5 ml de tetrahidrofurano, entonces se añadieron 0,07 ml de bistrimetil-silil-amida de litio 1,0 M al mismo en baño de hielo, y se agitó la mezcla durante 0,5 horas. En baño de hielo, se añadió una disolución de 80 mg de bromuro de 3-metoxifenacilo en 2 ml de tetrahidrofurano al mismo y se agitó durante 1,5 horas. Se añadió agua a la disolución de reacción que se extrajo entonces con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 17 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,98 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 9H), 7,39-7,57 (m, 6H), 7,59 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
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Ejemplo 750 
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1169 
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(2,4-Difluorofenil)amida del ácido 5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]tiofeno-2-carboxílico
122 mg del compuesto del título se obtuvieron por la reacción de 100 mg de (2,4-difluorofenil)-amida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)tiofeno-2-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 383) con 100 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico de la misma forma que en el ejemplo 9 (con 3 ml de dimetil-sulfóxido y 1 ml de agua como el disolvente de reacción).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,92-6,99 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 9H), 7,77-7,80 (m, 2H), 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,35-8,43 (m, 1H), 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 751
1170
Tiazol-2-il-amida del ácido 5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]tiofeno-2-carboxílico
38 mg del compuesto del título se obtuvieron por la reacción de 39 mg de tiazol-2-il-amida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)tiofeno-2-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 384) con 43 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico de la misma manera que en el ejemplo 9 (con 3 ml de dimetil-sulfóxido y 1 ml de agua como el disolvente de la reacción).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,14-7,19 (m, 7H), 7,34-7,45 (m, 10H), 7,54-7,58 (m, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
Ejemplo 752
1171
2-Fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-quinazolin-4-il]benzoato de etilo
Se calentaron 0,64 g de 4-(6-cloroquinazolin-4-il)-2-fluorobenzoato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 385), 1,02 g de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico, 0,34 g de fluoruro de potasio, 43 mg de acetato de paladio (II), 0,11 g de 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, 20 ml de N,N-dimetilformamida y 2 ml de agua se calentaron a 70ºC durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua al mismo, la disolución de reacción se filtró, y los cristales recogidos por filtración se lavaron con agua. Los cristales se disolvieron en diclorometano, se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo), dando 0,82 g del compuesto del título (cristales amarillo pálido).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,14-7,24 (m, 6H), 7,29-7,37 (m, 9H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,96-8,02 (m, 3H), 8,07-8,15 (m, 2H), 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 753
1172
Ácido 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-quinazolin-4-il]benzoico
Se disolvieron 0,82 g de 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-quinazolin-4-il]benzoato de etilo (compuesto del ejemplo 752) en 30 ml de una mezcla de disolventes de etanol y agua (2:1), entonces se añadieron 0,11 g de hidróxido de litio al mismo, y la mezcla se calentó durante 5 horas a reflujo. La disolución de reacción se neutralizó en baño de hielo. La disolución se extrajo con diclorometano y se recristalizó en etanol/éter, dando 570 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,11-7,17 (m, 6H), 7,33-7,42 (m, 9H), 7,62-7,66 (m, 2H), 7,88-7,95 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 754
1173
2-Fluoro-N-(4-fluorofenil)-4-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]benzamida
62 mg del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo de producción 387 a partir de 100 mg de ácido 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-quinazolin-4-il]benzoico (compuesto del ejemplo 753) y 19 mg de 4-fluorofenilamina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,08-7,15 (m, 2H), 7,15-7,23 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 9H), 7,65-7,72 (m, 4H), 7,74 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,01-8,05 (m, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,46-8,54 (m, 1H), 9,34 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 755
1174
2-Fluoro-N-tiazol-2-il-4-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]benzamida
42 mg del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo de producción 387 a partir de 100 mg de ácido 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-quinazolin-4-il]benzoico (compuesto del ejemplo 753) y 17,4 mg de 2-aminotiazol (en tratamiento posterior, la disolución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se filtraron los cristales precipitados).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,10-7,17 (m, 6H), 7,31-7,42 (m, 10H), 7,58 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,76-7,86 (m, 2H), 7,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 756
1175
N-Ciclopropil-4-{6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}-2-fluorobenzamida
19 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 752 a partir de 0,1 g de 4-(6-cloroquinazolin-4-il)N-ciclopropil-2-fluorobenzamida (compuesto del ejemplo de producción 387) y 0,36 g de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,20-1,30 (m, 4H), 2,97-3,05 (m, 1H), 6,66-6,74 (m, 1H), 6,84-6,93 (m, 2H), 7,19-7,28 (m, 6H), 7,30-7,40 (m, 11H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 757
1176
2-Fluoro-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-quinazolin-4-il]benzoato de etilo
1,02 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 752 a partir de 0,9 g de 5-(6-cloroquinazolin-4-il)-2-fluorobenzoato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 388) y 1,45 g de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,16-7,24 (m, 6H), 7,30-7,38 (m, 10H), 7,72 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,95-7,80 (m, 3H), 8,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 758
1177
Ácido 2-fluoro-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-quinazolin-4-il]benzoico
0,69 g del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por la misma reacción que en el ejemplo de producción 310 a partir de 0,94 g de 2-fluoro-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-quinazolin-4-il]benzoato de etilo (compuesto del ejemplo de producción 757).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,10-7,16 (m, 6H), 7,33-7,42 (m, 9H), 7,51-7,58 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09-8,15 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,28-8,33 (m, 2H), 9,29 (s, 1H).
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\newpage
Ejemplo 759
1178
2-Fluoro-N-tiazol-2-il-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]benzamida
48 mg del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo de producción 387 a partir de 100 mg de ácido 2-fluoro-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-quinazolin-4-il]benzoico (compuesto del ejemplo de producción 758) y 17,4 mg de 2-aminotiazol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 6H), 7,28-7,34 (m, 9H), 7,47 (dd, J = 11,4, 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,98-8,11 (m, 4H), 8,68 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H).
Ejemplo 760
1179
N-(2,4-Difluorofenil)-2-fluoro-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]benzamida
68 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 752 a partir de 72 mg de 5-(6-cloroquinazolin-4-il)-N-(2,4-difluorofenil)-2-fluoro-benzamida (compuesto del ejemplo de producción 393) y 93 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,92-7,00 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 6H), 7,28-7,34 (m, 9H), 7,44 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,01-8,06 (m, 1H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,42-8,50 (m, 1H), 8,65 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 8,70-8,78 (m, 1H), 9,32 (s, 1H).
Ejemplo 761
1180
3-{1-[6-(3-Metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazina-4-iloxi}-benzonitrilo
93 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 81 mg de 3-[1-(6-bromoquinazolin-4-il)piperidin-4-iloxi]-benzonitrilo (compuesto del ejemplo de producción 394) y 92 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,90-2,07 (m, 2H), 2,15-2,24 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,65-3,72 (m, 2H), 3,97-4,03 (m, 2H), 4,64-4,69 (m, 1H), 7,18-7,36 (m, 18H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 762
1181 
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(4-Fluorofenil)-{1-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-il}metanona
74 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 53 mg de [1-(6-bromoquinazolin-4-il)piperidin-4-il]-(4-fluorofenil)-metanona (compuesto del ejemplo de producción 395) y 61 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,02-2,11 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 3,23-3,31 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 1H), 4,35-4,40 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 8H), 7,29-7,36 (m, 9H), 7,48 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H), 8,03-8,08 (m, 2H), 8,72 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 763
1182
4-[4-(4-Metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-quinazolina
102 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 80 mg de 6-bromo-4-[4-(4-metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 397) y 80 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,98-2,07 (m, 2H), 2,16-2,26 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,65-3,74 (m, 2H), 3,97-4,06 (m, 2H), 4,74-4,80 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 6H), 7,31-7,37 (m, 9H), 7,70 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89-7,93 (m, 2H), 8,01 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 764 
\vskip1.000000\baselineskip
1183 
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4-[4-(4-Metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-quinazolina
126 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 80 mg de 6-bromo-4-[4-(4-metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 397) y 83 mg de ácido 3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,98-2,10 (m, 2H) 2,18-2,27 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,66-3,74 (m, 2H), 3,97-4,04 (m, 2H), 4,74-4,80 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 6H), 7,31-7,36 (m, 9H), 7,49 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,89-7,93 (m, 2H), 8,73 (s, 1H).
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Ejemplo 765 
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1184 
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(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)-{1-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-il}metanona
159 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 100 mg de [1-(6-bromoquinazolin-4-il)piperidin-4-il]-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)metanona (compuesto del ejemplo de producción 391) y 103 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,97-2,13 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 3,19-3,27 (m, 2H), 3,34-3,42 (m, 1H), 4,32-4,40 (m, 2H), 6,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 9H), 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 766 
\vskip1.000000\baselineskip
1185 
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(5-Metilsulfoniltiofeno-2-y1)-{1-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-il}metanona
87 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo de producción 43 a partir de 159 mg de (5-metilsulfaniltiofen-2-il)-{1-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-il)metanona (compuesto del ejemplo 765) y 288 mg de Oxone.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,03-2,13 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,23-3,30 (m, 2H), 3,39-3,47 (m, 1H), 4,32-4,40 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 9H), 7,69 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,81 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,84-7,88 (m, 2H), 8,01 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H).
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Ejemplo 767 
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1186 
\vskip1.000000\baselineskip
(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)-{1-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-il}metanona
154 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 100 mg de [1-(6-bromoquinazolin-4-il)piperidin-4-il]-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)metanona (compuesto del ejemplo de producción 391) y 110 mg de ácido 3-metil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 30).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,97-2,15 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,18-3,28 (m, 2H), 3,33-3,42 (m, 1H), 4,34-4,41 (m, 2H), 6,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 6H), 7,30-7,36 (m, 9H), 7,47 (s, 1H), 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 768
1187
(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-{1-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-il}metanona
59 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo de producción 43 a partir de 154 mg de (5-metilsulfaniltiofen-2-il)-{1-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-il}metanona (compuesto del ejemplo 767) y 270 mg de Oxone.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,04-2,15 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,24-3,30 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 1H), 4,34-4,41 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 6H), 7,30-7,36 (m, 9H), 7,49 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,76 (sa, 2H), 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 769
1188
4-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(piridin-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-quinazolina
224 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 135 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]-quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 345 mg de ácido 3-(2-piridil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 166).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,60 (s, 3H), 6,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 17H), 7,38 (s, 1H), 7,23 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,49 (ddd, J = 4,8, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 770
1189
4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(piridin-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-quinazolina
204 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 222 mg de 4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(piridin-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 769).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,25 (s, 3H), 7,25 (m, 7H), 7,35 (m, 9H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 8,0, 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 9,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 771 
\vskip1.000000\baselineskip
1190 
\vskip1.000000\baselineskip
(4-{4-[4-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)carbaminato de t-butilo
215 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por el mismo proceso de reacción que en el ejemplo 375 a partir de 270 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]-quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 1,1 g de mezcla de 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-3-pirazolil]benzoato de metilo y 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-3-pirazolil]benzoato de etilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,52 (s, 9H), 2,58 (s, 3H), 6,54 (sa, 1H), 6,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,22-7,40 (m, 15H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 772 
\vskip1.000000\baselineskip
1191 
\vskip1.000000\baselineskip
Metil(4-{4-[4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)-carbaminato de t-butilo
209 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón pálido por el mismo método que en el ejemplo 358 a partir de 213 mg de (4-{4-[4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il}quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)carbaminato de t-butilo (compuesto del ejemplo 771).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,22 (s, 9H), 2,60 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,90 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 17H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 773
1192
Metil-(4-{4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)-carbaminato de t-butilo
170 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 207 mg de metil(4-{4-[3-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)-carbaminato de t-butilo (compuesto del ejemplo 772).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (s, 9H), 3,20 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,22-7,40 (m, 17H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
Ejemplo 774
1193
(4-{4-[4-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)metanol
126 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo por el mismo método que en el ejemplo 359 a partir de 238 mg de mezcla de 4-{4-[4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}benzoato de metilo y 4-{4-[4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}benzoato de etilo obtenido en el proceso de síntesis del ejemplo 771.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,60 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,34 (m, 11H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H).
Ejemplo 775
1194
Dimetil(4-{4-[4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}bencil)amina
94 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por el mismo método que en el ejemplo 360 a partir de 124 mg de (4-{4-[4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)metanol (compuesto del ejemplo 774).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,24 (s, 6H), 2,60 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 6,78 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 8H), 7,34 (m, 9H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 776 
\vskip1.000000\baselineskip
1195 
\vskip1.000000\baselineskip
Dimetil(4-{4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}bencil)amina
77 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 92 mg de dimetil(4-(4-[4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}bencil)amina (compuesto del ejemplo 775).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,23 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 6,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 6H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (m, 9H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 777 
\vskip1.000000\baselineskip
1196 
\vskip1.000000\baselineskip
Dimetil(4-{4-[4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)amina
147 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 135 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 379 mg de ácido 3-(4-dimetilaminofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 169).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,60 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,33 (m, 9H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 778
1197
Dimetil(4-{4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)amina
113 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón amarillento por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 145 mg de dimetil(4-{4-[4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)amina (compuesto del ejemplo 777).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,98 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,34 (m, 11H), 7,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 779
1198
6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolina
196 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 169 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 580 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,62 (s, 3H), 6,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,23 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,49 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 780
1199
6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
203 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 194 mg de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 779).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,25 (s, 3H), 6,83 (m, 1H), 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,24 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,50 (m, 1H), 7,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 9,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 781
1200 
\vskip1.000000\baselineskip
4-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina
160 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 101 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 312 mg de ácido 3-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 170).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,60 (s, 3H), 3,16 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,87 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (m, 6H), 7,32 (m, 9H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 782
1201 
\vskip1.000000\baselineskip
4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina
133 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 158 mg de 4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 781).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,18 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,88 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (m, 6H), 7,34 (m, 9H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 783
1202
6-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolina
70 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 135 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 474 mg de ácido 3-benzo[1,3]-dioxol-5-il-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,61 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,25 (m, 6H), 7,34 (m, 9H), 7,54 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H).
Ejemplo 784
1203
6-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
48 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 68 mg de 6-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 783).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,25 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,07 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
Ejemplo 785
1204
6-{3-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)fenil]-1-tritil-1H-pirazol-4-il}-4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolina
175 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 101 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 326 mg de ácido 3-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 173).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,52 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H).
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Ejemplo 786 
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1205 
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6-{3-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)fenil]-1-tritil-1H-pirazol-4-il}-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
159 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 173 mg de 6-{3-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 785).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,15 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,84 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 6H), 7,34 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 9H), 7,57 (m, 5H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 2,8, 0,8 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H).
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Ejemplo 787 
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1206 
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4-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)-6-(3-p-tolil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
260 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 169 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 555 mg de ácido 3-p-tolil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 176).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,38 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 6,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 0,4 Hz, 2H), 7,26 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 788
1207
4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-(3-p-tolil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
250 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 258 mg de 4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)-6-(3-p-tolil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 787).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,40 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 6,75 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H).
Ejemplo 789
1208
4-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(4-trifluorometilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina
287 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 169 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 747 mg de ácido 3-(4-trifluorometilfenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 177).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,58 (s, 3H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,57 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,84 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H).
Ejemplo 790
1209
4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-trifluorometilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina
262 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 285 mg de 4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(4-trifluorometoxifenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 789).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,23 (s, 3H), 6,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,36 (m, 9H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,92 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 9,25 (s, 1H).
Ejemplo 791
1210
4-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(4-trifluorometoxifenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina
280 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 169 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 643 mg de ácido 3-(4-trifluorometoxilfenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 178).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,60 (s, 3H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 2H), 7,23-7,38 (m, 15H), 7,55 (m, 3H), 7,84 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 792
1211
4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-trifluorometoxifenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina
257 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 278 mg de 4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(4-trifluorometoxifenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 791).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,24 (s, 3H), 6,94 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 7H), 7,36 (m, 9H), 7,54 (m, 4H), 7,91 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H).
Ejemplo 793
1212
6-[3-(2,4-Diclorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolina
156 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 135 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 653 mg de ácido 3-(2,4-diclorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 179).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,64 (s, 3H), 6,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 16H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H).
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Ejemplo 794 
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1213 
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6-[3-(2,4-Diclorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
148 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 154 mg de 6-[3-(2,4-diclorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 793).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,26 (s, 3H), 6,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 16H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H).
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Ejemplo 795 
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1214 
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6-[3-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolina
234 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 169 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfanil)-2-tienil]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 724 mg de ácido 3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 180).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,63 (s, 3H), 6,75 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 16H), 7,45 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 796
1215
6-[3-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
222 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 232 mg de 6-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 795).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,25 (s, 3H), 6,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 16H), 7,48 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
Ejemplo 797
1216
6-[3-(4-Metilsulfanilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
300 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 140 mg de 6-bromo-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 101) y 253 mg de ácido 3-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 26).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,50 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 6,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 15H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H).
Ejemplo 798
1217
4-(5-Etilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina
270 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 176 mg de 6-bromo-4-(5-etilsulfaniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 400) y 291 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,97 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H).
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Ejemplo 799 
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1218 
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4-(5-Etanosulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina
260 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 268 mg de 4-(5-etilsulfaniltiofen-2-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 798).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
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Ejemplo 800 
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1219 
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6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfaniltiazol-2-il)quinazolina
65 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 62 mg de 6-bromo-4-(5-metilsulfaniltiazol-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 401) y 124 mg del ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,64 (s, 3H), 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,52 (dd, J = 2,0, 0,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 801
1220
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)quinazolina
59 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 63 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfaniltiazol-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 800).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,30 (s, 3H), 6,98 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,42 (dd, J = 1,6, 0,4 Hz, 1H).
Ejemplo 802
1221
6-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfaniltiazol-2-il)quinazolina
262 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 169 mg de 6-bromo-4-(5-metilsulfaniltiazol-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 401) y 724 mg de ácido 3-(4-fluoro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 180).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,64 (s, 3H), 7,03 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,8, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,27 (m, 6H), 7,36 (m, 9H), 7,48 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 803
1222
6-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)quinazolina
159 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 260 mg de 6-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfaniltiazol-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 802).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,30 (s, 3H), 7,02 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 7H), 7,36 (m, 9H), 7,49 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 804
1223
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfaniltiazol-2-il)quinazolina
111 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 104 mg de 6-bromo-4-(5-metilsulfaniltiazol-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 401) y 287 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,63 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 7H), 7,36 (m, 9H), 7,62 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 0,4 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 805
1224
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)quinazolina
88 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 109 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfaniltiazol-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 804).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,29 (s, 3H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 7H), 7,36 (m, 9H), 7,80 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 806
1225
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfanilfuran-2-il)quinazolina
103 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón amarillento por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 92 mg de 6-bromo-4-(5-metilsulfanilfuran-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 404) y 194 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,40 (s, 3H), 6,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (m, 7H), 7,35 (m, 9H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 807
1226
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfonilfuran-2-il)quinazolina
73 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 101 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfanilfuran-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 806).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,08 (s, 3H), 6,98(1, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (m, 8H), 7,35 (m, 9H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 808
1227
4-(5-Metilsulfaniltiofen-2-il)-6-(3-nitro-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
14 mg del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 96 a partir de 56 mg de 6-bromo-4-(5-metilsulfaniltiofen-2-il]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 100) y 128 mg de 3-nitro-4-tributilestannil-1-tritil-1H-pirazol (compuesto del ejemplo de producción 406).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,65 (s, 3H), 7,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,38 (m, 9H), 7,54 (s, 1H), 7,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H).
Ejemplo 809
1228
4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-(3-nitro-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
8 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo de producción 59 a partir de 13 mg de 4-(5-metilsulfaniltiofeno)-6-(3-nitro-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 808).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,27 (s, 3H), 7,20 (m, 6H), 7,38 (m, 9H), 7,56 (s, 1H), 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 810 
\vskip1.000000\baselineskip
1229 
\vskip1.000000\baselineskip
4-(5-Ciclopropanosulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina
271 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 146 mg de 6-bromo-4-(5-ciclopropanosulfonil)tiofen-2-il]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 412) y 232 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,15 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,26 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
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Ejemplo 811 
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1230 
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4-(5-Ciclopropanosulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina
304 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 158 mg de 6-bromo-4-(5-ciclopropanosulfonil)tiofen-2-il]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 412) y 653 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,16 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,22-7,38 (m, 15H), 7,51 (m, 1H), 7,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 812 
\vskip1.000000\baselineskip
1231 
\vskip1.000000\baselineskip
4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-(3-morfolin-4-ilmetil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
Una mezcla de 62 mg de 6-(3-metil-1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina obtenida en el proceso de síntesis del ejemplo 255, 22 mg de N-bromosuccinimida, 1 mg de \alpha,\alpha'-azobisisobutironitrilo y 5 ml de tetracloruro de carbono se calentó durante 2 horas a reflujo. La disolución de reacción se enfrió, se eliminaron por filtración los componentes insolubles y el filtrado se concentró a reflujo. 83 mg de producto bruto de 6-(3-bromometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina se obtuvieron como un aceite amarillo pálido. Una mezcla de este compuesto, 44 \mul de morfolina, 30 mg de carbonato de potasio y 5 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 80ºC durante 2,5 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción y se separó la fase orgánica, se lavó con agua (2x) y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) dando 36 mg del compuesto del título como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,36 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,55 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 7,22 (m, 6H), 7,34 (m, 9H), 7,63 (s, 1H), 7,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 813 
\vskip1.000000\baselineskip
1232 
\vskip1.000000\baselineskip
6-[3-(2,4-Difluorofenoximetil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
53 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la reacción de 107 mg de 6-(3-bromometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina obtenida en el proceso de síntesis del ejemplo 812, con 23 mg de 2,4-difluorofenol obtenido en el proceso de síntesis del ejemplo 812.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,24 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,16 (m, 6H), 7,33 (m, 9H), 7,69 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 814
1233
4-(5-Ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina
476 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 282 mg de 6-bromo-4-(5-ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 415) y 1,24 g de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,24-1,37 (m, 4H), 2,31 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,27 (m, 6H), 7,37 (m, 9H), 7,49 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H).
Ejemplo 815
1234
4-(5-Ciclopropil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina
195 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 106 mg de 6-bromo-4-(5-ciclopropil[1,3,4]tiadiazol-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 416) y 445 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,22-1,36 (m, 4H), 2,50 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,27 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,48 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo 816
1235
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metoxi[1,3,4]oxadiazol-2-il)quinazolina
143 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 69 mg de 6-bromo-4-(5-metoxi[1,3,4]oxadiazol-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 418) y 210 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,33 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 16H), 7,78 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
Ejemplo 817
1236
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
126 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 58 mg de 6-bromo-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 419) y 186 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,98 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 6H), 7,35 (m, 9H), 7,47 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H).
Ejemplo 818
1237
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazolina
216 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 141 mg de 6-bromo-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 420) y 409 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,77 (s, 3H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,38 (m, 16H), 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 819
1238
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(3-metilpirazol-1-il)quinazolina
74 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 58 mg de 6-bromo-4-(3-metilpirazol-1-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 421) y 187 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,33 (s, 3H), 6,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24-7,38 (m, 16H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 2,8, 0,4 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,39 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 820 
\vskip1.000000\baselineskip
1239 
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6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(4-metilpirazol-1-il)quinazolina
33 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 61 mg de 6-bromo-4-(4-metilpirazol-1-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 422) y 197 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,17 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,38 (m, 16H), 7,45 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
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Ejemplo 821 
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1240 
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6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(4-metilimidazol-1-il)quinazolina
32 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 97 mg de 6-bromo-4-(4-metilimidazol-1-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 423) y 280 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,26 (s, 3H), 6,95 (m, 3H), 7,24-7,38 (m, 16H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 822 
\vskip1.000000\baselineskip
1241 
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4-(4-Fenilpiperidin-1-il)-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
167 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 112 mg de 6-bromo-4-(4-fenilpiperidin-1-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 424) y 162 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,87-2,05 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 7,18-7,34 (m, 18H), 7,38 (m, 2H), 7,68 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H).
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Ejemplo 823 
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1242 
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4-[4-(2-Metoxifenil)piperidin-1-il]-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
122 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo marrón amarillento pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 88 mg de 6-bromo-4-[4-(2-metoxifenil)piperidin-1-il]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 425) y 110 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,63 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 5,92 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J = 7,2, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,31 (m, 9H), 7,46 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 824 
\vskip1.000000\baselineskip
1243 
\vskip1.000000\baselineskip
4-[4-(4-Metoxifenil)piperidin-1-il]-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
258 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 180 mg de 6-bromo-4-[4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 426) y 220 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,83-2,03 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,43 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18-7,38 (m, 15H), 7,46 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 825 
\vskip1.000000\baselineskip
1244 
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3-{4-[6-(1-Tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}fenilamina
Se disolvieron 3,5 g de 4-[4-(3-nitrofenil)piperazin-1-il]-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina obtenida a partir de 2,4 g de 6-bromo-4-cloroquinazolina, 2,0 g de 1-(3-nitrofenil)piperazina y 4,0 g de ácido 1-tritil-1H-4-piperazolilborónico por el método descrito en el ejemplo 268 en 2 l de tetrahidrofurano, entonces se añadieron 100 mg de carbono-paladio al 10% al mismo y la mezcla se hidrogenó durante 24 horas a presión normal. El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó, mediante lo cual 2,5 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido marrón.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,35 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 6,27-6,33 (m, 2H), 6,42 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,38 (m, 15H), 7,70 (s, 1H), 7,79-7,92 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 826
1245
2,2-Dimetil-N-(3-{4-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)propionamida
Una mezcla de 100 mg de 3-{4-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenilamina obtenida en el ejemplo 825, 30 mg de cloruro de pivaloílo, 50 \mul de trietilamina y 10 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió agua a la mezcla que se extrajo entonces con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 91 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,31 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,88 (m, 4H), 6,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,20-7,38 (m, 16H), 7,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, 9,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz), 8,02 (m, 2H), 8,72 (s, 1H).
Ejemplo 827
1246
4-Piperazin-1-il-6-(1-tritil-1H-pirazolil)quinazolina
300 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 300 mg de 6-bromo-4-piperazin-1-il-quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 364) y 581 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,06-3,09 (m, 4H), 3,72-3,74 (m, 4H), 7,20-7,23 (m, 6H), 7,33-7,36 (m, 9H), 7,69 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H).
Ejemplo 828
1247
3-{4-[6-(1-Tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]-piperazin-1-il}benzoato de metilo
2,0 g del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 1,45 g de [4-(6-bromo-4-quinazolinil)piperidino]benzoato de metilo y 1,50 g de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,42-3,45 (m, 4H), 3,88-3,96 (m, 7H), 7,17-7,26 (m, 6H), 7,32-7,38 (m, 10H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,64-7,72 (m, 3H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 829
1248 
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Ácido 3-{4-[6-(1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}benzoico
A una disolución de 1,0 g de 3-[4-(6-bromo-4-quinazolinil)piperidino]benzoato de metilo (compuesto del ejemplo 828) en tetrahidrofurano/etanol se añadió un equivalente de 15 veces de hidróxido de sodio acuoso 2 N y la mezcla se calentó durante aproximadamente 2 horas a reflujo. La disolución se acidificó con ácido clorhídrico 2 N, se extrajo con diclorometano, se secó y después se concentró dando 900 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,00-3,18 (m, 4H), 3,48-3,73 (m, 4H), 7,06-7,14 (m, 6H), 7,14-7,23 (m, 9H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,52-7,57 (m, 3H), 7,62-7,69 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 830
1249 
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4-[4-(4-Metilsulfonil)fenil]-1,4-diazepan-1-il}-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina
16 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 100 mg de 4-[4-(6-bromo-4-quinazolinil)-1,4-diazepan-1-il]fenilmetilsulfona (compuesto del ejemplo de producción 348) y 121 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,94-2,00 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 3,23-3,26 (m, 2H), 3,33-3,36 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 2H), 6,88-6,94 (m, 6H), 7,15-7,19 (m, 9H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,82 (m, 2H).
Ejemplo 831 
\vskip1.000000\baselineskip
1250 
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4-{4-(3-Metilsulfonil)fenil}-1,4-diazepan-1-il}-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina
15 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 176 mg de 3-[4-(6-bromo-4-quinazolinil)-1,4-diazepan-1-il]fenilmetilsulfona (compuesto del ejemplo de producción 349) y 204 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,18-2,21 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,69-3,72 (m, 2H), 3,84-3,87 (m, 4H), 4,10-4,16 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,22-7,25 (m, 8H), 7,34-7,38 (m, 10H), 7,67 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,59 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 832 
\vskip1.000000\baselineskip
1251 
\vskip1.000000\baselineskip
4-{4-[2-(Metilsulfonil)fenil]-1,4-diazepan-1-il}-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina
166 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 191 mg de 2-[4-(6-bromo-4-quinazolinil)-1,4-diazepan-1-ilfenil]metilsulfona (compuesto del ejemplo de producción 350) y 232 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,24-2,32 (m, 2H), 3,25-3,28 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,47 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 4,09-4,12 (m, 2H), 4,15-4,20 (m, 2H), 7,19-7,22 (m, 6H), 7,30-7,33 (m, 9H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,62 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 833
1252
4-(4-Fenil-piperazin-1-il)-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-quinazolina
189 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 288 mg de 6-bromo-4-(4-fenilpiperazin-1-il)quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 351) y 436 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,38 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 3,38 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 3,91 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 3,91 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20-7,25 (m, 6H), 7,38-7,31 (m, 11H), 7,71 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8,1,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,72 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 834
1253
4-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]-6-(1-tritil-1H-pirazolil)quinazolina
603 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 491 mg de 6-bromo-4-[4-(3-clorofenil)piperazino]quinazolina (compuesto del ejemplo de producción 352) y 708 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,36-3,42 (m, 4H), 3,86-3,90 (m, 4H), 6,86-6,91 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 10H), 7,30-7,40 (m, 6H), 7,71 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 835
1254
4-1,4'-Bipiperidinil-1'-il-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
200 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 424 mg de 4-1,4'-biperidinil-1'-il-6-bromoquinazolina (compuesto del ejemplo de producción 353) y 641 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,45-1,55 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 4H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,58 (m, 5H), 3,06 (dd, J = 12,8, 12,8 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 7,25-7,21 (m, 6H), 7,34-7,37 (m, 9H), 7,70 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,67 (s, 1H).
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Ejemplo 836 
\vskip1.000000\baselineskip
1255 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Fluoro-5-{4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}benzonitrilo
284 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 200 mg de 5-[4-(6-bromoquinazolin-4-il)piperazin-1-il]-2-fluorobenzonitrilo (compuesto del ejemplo de producción 356) y 275 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,33 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 3,33 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 3,90 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 3,90 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 7,10-7,24 (m, 9H), 7,34-7,36 (m, 9H), 7,72 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 837 
\vskip1.000000\baselineskip
1256 
\vskip1.000000\baselineskip
4-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)piperazin-1-il]-6-[3-(trifluorometil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]quinazolina
30 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 62 mg de 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)piperazin-1-il]-6-bromoquinazolina (compuesto del ejemplo de producción 359) y 106 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,24-3,30 (m, 4H), 3,86-3,92 (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 6,44 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17-7,20 (m, 6H), 7,33-7,37 (m, 9H), 7,51 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 10, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 838
1257
4-{4-[(2-Metoxi-3-piridil)metil]piperazin-1-il}-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina
220 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 168 a partir de 160 mg de 3-{[4-(6-bromo-4-quinazolinil)piperazin-1-il]metil}-2-piridilmetil éter (compuesto del ejemplo de producción 362) y 273 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,61-2,63 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,71-3,73 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 6,85 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H), 7,13-7,17 (m, 6H), 7,26-7,29 (m, 9H), 7,61 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Ejemplo 839
1258
4-[4-(4-Metilbencil)piperazin-1-il]-6-(1-tritil-1H-pirazolil)quinazolina
100 mg de 4-piperazin-1-il-6-(1-tritil-1H-pirazolil)quinazolina (compuesto del ejemplo 827) y 54 mg de 1-clorometil-4-metilbenceno se disolvieron en N,N-dimetilformamida, entonces 79 mg de carbonato de potasio se añadieron al mismo y se agitó la mezcla durante aproximadamente 5 horas a temperatura ambiente. La disolución de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 150 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,58-2,65 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 4,56 (s, 3H), 7,13-7,17 (m, 6H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32-7,35 (m, 9H), 7,66 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H).
Ejemplo 840
1259
4-[4-(3-Metilfenil)piperazin-1-il]-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina
El compuesto del título se obtuvo por el mismo método que en el ejemplo 839 a partir de 100 mg de 4-piperazin-1-il-6-(1-tritil-1H-pirazolil)quinazolina (compuesto del ejemplo 827) y 54 mg de 1-bromometil-3-metilbenceno.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,62-2,65 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,75-3,78 (m, 4H), 4,56 (s, 3H), 7,10-7,25 (m, 9H), 7,32-7,35 (m, 10H), 7,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 841 
\vskip1.000000\baselineskip
1260 
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4-{4-[4-(Metilsulfonil)bencil]piperazin-1-il}-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina
96 mg del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo 839 a partir de 100 mg de 4-piperazin-1-il-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina (compuesto del ejemplo 827) y 152 mg de ácido 4-(metilsulfonil)bencilmetanosulfónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,65-2,67 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,78 (da, 4H), 7,20-7,23 (m, 6H), 7,33-7,36 (m, 9H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,69 (s, 1H).
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Ejemplo 842 
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1261 
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4-{4-[2-(Metilsulfonil)bencil]piperazin-1-il}-6-(1-tritil-1H-pirazolil)quinazolina
96 mg del compuesto del título se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 839 a partir de 100 mg de 4-piperazin-1-il-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina (compuesto del ejemplo 827) y 152 mg de ácido 2-(metilsulfonil)bencilmetanosulfónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,72-2,78 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,66-3,74 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 7,21-7,25 (m, 6H), 7,34-7,37 (m, 9H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 843 
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1262 
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N1-(1,3-Tiazol-2-il)-3-{4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}benzamida
118 mg de ácido 3-{4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}benzoico (compuesto del ejemplo 828), 18 mg de 1,3-tiazol-2-amina, 20 mg de trietilamina y 89 mg de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio se disolvieron en diclorometano y se agitó durante 12 horas. La disolución de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando 150 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,47-3,49 (m, 4H), 3,90-3,93 (m, 4H), 7,20 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 7H), 7,33-7,35 (m, 9H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).
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Ejemplo 844 
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1263 
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Diclorhidrato de 4-[4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
211 mg de 4-[4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina obtenida en el ejemplo 730 se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 163, dando 108 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,25 (s, 3H), 3,35-3,54 (m, 4H), 4,40-4,50 (m, 4H), 7,46-7,61 (m, 3H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,28-8,37 (m, 4H), 8,89 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 453 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 845 
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1264 
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Diclorhidrato de 4-[4-(3-fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
130 mg de 4-[4-(3-fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina obtenida en el ejemplo 731 se sometió a la desprotección del grupo tritilo y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por el mismo método que en el ejemplo 163, dando 62 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido. Los datos de ^{1}H-RMN son los de la sal en forma libre.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,07 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 4H), 3,90-4,02 (m, 4H), 6,81-6,89 (m, 1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,90-7,99 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 8,77 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 453 (MH^{+}).
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Ejemplo 846 
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1265 
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Diclorhidrato de 6-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
31 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranjas por la misma reacción que en el ejemplo 67 a partir de 78 mg de 6-[3-(4-clorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 733).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,45 (s, 3H), 7,42-7,54 (m, 5H), 7,73 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,02-8,09 (m, 2H), 8,16-8,20 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,25 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 499 (MH^{+} aducto con MeOH).
\newpage
Ejemplo 847 
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1266 
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Diclorhidrato de 6-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-[5-(morfolina-4-sulfonil)tiofen-2-il]quinazolina
25 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranjas por la misma reacción que en el ejemplo 68 a partir de 86 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-[5-(morfolina-4-sulfonil)tiofen-2-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 734).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,96-3,04 (m, 4H), 3,66-3,74 (m, 4H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,45-7,58 (m, 4H), 8,02-8,10 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,23 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 554 (MH^{+} aducto con MeOH).
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Ejemplo 848 
\vskip1.000000\baselineskip
1267 
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Diclorhidrato de dimetilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico
26 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranjas por la misma reacción que en el ejemplo 68 a partir de 74 mg de dimetilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 735).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,73 (s, 6H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 8,20 (sa, 1H), 8,27 (sa, 1H), 9,22 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 512 (MH^{+} aducto con MeOH).
\newpage
Ejemplo 849 
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1268 
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Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-[5-(piperidin-1-sulfonil)tiofen-2-il]quinazolina
26 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranjas por la misma reacción que en el ejemplo 68 a partir de 79 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-[5-(piperidin-1-sulfonil)tiofen-2-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 736).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,38-1,46 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 4H), 2,96-3,04 (m, 4H), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 4H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,22 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 552 (MH^{+} aducto con MeOH).
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Ejemplo 850 
\vskip1.000000\baselineskip
1269 
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Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-[5-(pirrolidina-1-sulfonil)tiofen-2-il]quinazolina
34 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 68 a partir de 95 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-(pirrolidina-1-sulfonil)tiofen-2-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 737).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,68-1,78 (m, 4H), 3,18-3,41 (m, 4H), 7,22-7,34 (m, 2H), 7,42-7,52 (m, 3H), 7,58 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,02-8,11 (m, 2H), 8,19 (sa, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,22 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 538 (MH^{+} aducto con MeOH).
\newpage
Ejemplo 851 
\vskip1.000000\baselineskip
1270 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-[5-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)tiofen-2-il]quinazolina
35 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranjas por la misma reacción que en el ejemplo 68 a partir de 87 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-[5-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)tiofen-2-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 738).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,40-2,56 (m, 1H), 2,77 (sa, 3H), 2,85-2,74 (m, 1H), 3,16-3,27 (m, 2H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,02-8,14 (m, 2H), 8,21 (a, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,24 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 535(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 852 
\vskip1.000000\baselineskip
1271 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 5-{4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1H-pirazol-3-il}tiofeno-2-carbonitrilo
74 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 68 a partir de 180 mg de 5-{4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}tiofeno-2-carbonitrilo (compuesto del ejemplo 740).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,46 (s, 3H), 7,12 (sa, 1H), 7,82-7,98 (m, 3H), 8,00 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,33 (sa, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,30 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 486 (MH^{+} aducto con MeOH).
\newpage
Ejemplo 853 
\vskip1.000000\baselineskip
1272 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-3-sulfónico
14 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 68 a partir de 30 mg de (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-3-sulfónico (compuesto del ejemplo 741).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,72-2,77 (m, 6H), 3,15-3,23 (m, 2H), 3,50-4,00 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 523(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 854 
\vskip1.000000\baselineskip
1273 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico
61 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranjas por la misma reacción que en el ejemplo 68 a partir de 83 mg de (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 742).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,76 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,16-3,24 (m, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,59 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,06 (sa, 2H), 8,19 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,22 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 523(MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 855 
\vskip1.000000\baselineskip
1274 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de (2-dimetilaminoetil)metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}-tiofeno-2-sulfónico
38 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranja pálido por la misma reacción que en el ejemplo 68 a partir de 66 mg de (2-dimetilaminoetil)metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 743).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,83 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 3,33-3,44 (m, 4H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,04-8,11 (m, 2H), 8,18-8,22 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,24 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 537(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 856 
\vskip1.000000\baselineskip
1275 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de metilfenilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}-tiofeno-2-sulfónico
71 mg de mezcla de metilfenilamida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-2-sulfónico y metilfenilamida del ácido 5-(6-bromoquinazolin-4-il)-tiofeno-3-sulfónico (compuestos del ejemplo de producción 378) y 90 mg de ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 9, dando 114 mg de mezcla de metilfenilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico y metilfenilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-3-sulfónico. El producto se sometió a la misma reacción que en el ejemplo 618 y los isómeros posicionales se separaron y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, se disolvieron en diclorometano/metanol y se recristalizaron en etanol/éter, dando 23 mg del compuesto del título como cristales naranjas.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,25 (s, 3H), 7,18-7,52 (m, 11H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,20 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 486 (MH^{+} aducto con MeOH).
\newpage
Ejemplo 857
1276
Triclorhdirato de metil-(2-morfolin-4-il-etil)amida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}-tiofeno-2-sulfónico
100 mg de metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 745), 29 mg de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina y 21 \mul de trietilamina se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 746, dando 60 mg de metil-(2-morfolin-4-il-etil)amida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico. Este producto se sometió a la misma reacción que en el ejemplo 618, se disolvió en diclorometano/metanol y se recristalizó en etanol/éter, dando 45 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,85 (s, 3H), 3,06-3,21 (m, 2H), 3,38-3,84 (m, 8H), 3,94-4,03 (m, 2H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,04-8,11 (m, 2H), 8,18-8,22 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,23 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 579 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 858
1277
Diclorhidrato de (2-metoxietil)-metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}-tiofeno-2-sulfónico
100 mg de metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 745) y 15 \mul de 2-cloroetilmetil éter se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 746, dando 90 mg de (2-metoxietil)-metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico. Este producto se sometió a la misma reacción que en el ejemplo 618, se disolvió en diclorometano/metanol y se recristalizó en etanol/éter, dando 35 mg del compuesto del título como cristales naranjas.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,82 (s, 3H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,47-3,52 (m, 2H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,41-7,52 (m, 3H), 7,55 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,22 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 556 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 859
1278 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de ciclopentil-metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}-tiofeno-2-sulfónico
100 mg de metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 745) y 17 \mul de bromuro de ciclopropilo se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 746, dando 79 mg de ciclopentil-metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico. Este producto se sometió a la misma reacción que en el ejemplo 618, se disolvió en diclorometano/metanol y se recristalizó en etanol/éter, dando 16 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,35-1,62 (m, 8H), 2,74 (s, 3H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,42 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,54 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,22 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 566 (MH^{+} aducto con MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 860
1279 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de bencil-metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}-tiofeno-2-sulfónico
100 mg de metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 745) y 18 \mul de bromuro de bencilo se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 746, dando 64 mg de bencil-metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico. Este producto se sometió a la misma reacción que en el ejemplo 618, se disolvió en diclorometano/metanol y se recristalizó en etanol/éter, dando 11 mg del compuesto del título como cristales naranjas.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,67 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 7,25-7,40 (m, 7H), 7,46-7,53 (m, 3H), 7,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,24 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 588 (MH^{+} aducto con MeOH).
\newpage
Ejemplo 861
1280 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de metil-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)amida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}-tiofeno-2-sulfónico
100 mg de metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 745) y 102 mg de 4-(2-cloroacetil)-morfolina se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 746, dando 0,43 g de metil-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)amida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico. Este producto se sometió a la misma reacción que en el ejemplo 618, se disolvió en diclorometano/metanol y se recristalizó en etanol/éter, dando 63 mg del compuesto del título como cristales naranjas.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,86 (s, 3H), 3,35-3,63 (m, 8H), 4,16 (s, 2H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,44-7,54 (m, 3H), 7,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 9,8, 1,2 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,25 (s, 1H)
EM m/e (FAB) 593 (MH^{+} aducto con MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 862
1281 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de (2-dimetilaminoetil)metilamida del ácido 5-[6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]tiofeno-2-sulfónico
43 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranjas por la misma reacción que en el ejemplo 68 a partir de 50 mg de (2-dimetilaminoetil)metilamida del ácido 5-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 744).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,52 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,43-3,50 (m, 2H), 7,92 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,16 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,28-8,33 (m, 2H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H).
EM m/e (ESI) 457(MH^{+}).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 863
1282
Tetraclorhidrato de metil-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico
Una mezcla de 100 mg de (2-cloroetil)metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 746), 29 \mul de 1-metilpiperazina, 72 \mul de trietilamina y 3 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 110ºC durante 24 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la disolución de reacción y se separó la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano/acetato de etilo) dando 41 mg de metil-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofen-2-sulfónico. Este producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 68, dando 28 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,80 (sa, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,48-3,90 (m, 12H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 3H), 7,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,07-8,10 (m, 2H), 8,22 (sa, 1H), 8,29 (sa, 1H), 9,25 (s, 1H)
EM m/e (FAB) 592 (MH^{+}).
Ejemplo 864
1283
Triclorhidrato de [2-(3-metoxipirrolidin-1-il)etil]metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico
23 mg de [2-(3-metoxipirrolidin-1-il)etil]metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 863 a partir de 100 mg de (2-cloroetil)metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 746) y 36 mg de clorhidrato de 3-metoxipirrolidina. El producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 68, dando 16 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,17-4,22 (m, 11H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 3H), 7,63-7,67 (m, 1H), 8,07-8,14 (m, 2H), 8,22 (sa, 1H), 8,29 (a, 1H), 9,26 (s, 1H)
EM m/e (FAB) 593 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 865
1284 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de [2-(4-metoxifenil)2-oxoetil]metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico
30 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 618 a partir de 47 mg de [2-(4-metoxifenil)2-oxoetil]metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 747).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,92 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 3H), 7,67 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,97-8,00 (m, 2H), 8,04-8,10 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,25 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 646 (MH^{+} aducto con MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 866
1285 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de [2-(4-fluorofenil)2-oxoetil]metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico
7 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranjas por la misma reacción que en el ejemplo 618 a partir de 9 mg de [2-(4-fluorofenil)2-oxoetil]metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 748).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,92 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,47-7,54 (m, 3H), 7,67 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,06-8,12 (m, 4H), 8,24 (s, 1H), 8,28 (sa, 1H), 9,25 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 634 (MH^{+} aducto con MeOH).
\newpage
Ejemplo 867
1286
Diclorhidrato de [2-(3-metoxifenil)2-oxoetil]metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico
4 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranjas por la misma reacción que en el ejemplo 618 a partir de 17 mg de [2-(3-metoxifenil)2-oxoetil]metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 749).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,93 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,44-7,54 (m, 5H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,08 (sa, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,25 (s, 1H).
EM m/e (ESI) 646 (MH^{+} aducto con MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 868
1287
Diclorhidrato de [2-(2-metoxifenil)2-oxoetil]metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico
30 mg de [2-(2-metoxifenil)2-oxoetil]metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 749 a partir de 50 mg de metilamida del ácido 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}tiofeno-2-sulfónico (compuesto del ejemplo 745) y 80 mg de bromuro de 2-metoxifenacilo. El producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 618, dando 2 mg del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05-8,16 (m, 2H), 8,23 (sa, 1H), 8,28 (sa, 1H), 9,25 (s, 1H)
EM m/e (FAB) 614 (MH^{+}).
Ejemplo 869 
\vskip1.000000\baselineskip
1288 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de (2,4-difluorofenil)amida del ácido 5-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]tiofeno-2-carboxílico
62 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales rojo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 67 a partir de 122 mg de (2,4-difluorofenil)amida del ácido 5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]tiofeno-2-carboxílico (compuesto del ejemplo 750).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,13-7,20 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 1H), 7,59-7,67 (m, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,39 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 466 (MH^{+} aducto con MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 870 
\vskip1.000000\baselineskip
1289 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de tiazol-2-ilamida del ácido 5-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]tiofeno-2-carboxílico
15 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales rojos por la misma reacción que en el ejemplo 67 a partir de 38 mg de tiazol-2-ilamida del ácido 5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]tiofeno-2-carboxílico (compuesto del ejemplo 751).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,33 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,36-8,43 (m, 4H), 8,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 437 (MH^{+} aducto con MeOH).
\newpage
Ejemplo 871
1290 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 2-fluoro-N-(4-fluorofenil)-4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]benzamida
Se disolvieron 62 mg de 2-fluoro-N-(4-fluorofenil)-4-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]benzamida (compuesto del ejemplo 754) en 8,0 ml de una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol (1:1), entonces se añadieron 6,0 ml de ácido clorhídrico 5 N a la misma y la mezcla se calentó a 40ºC durante 5 minutos y se dejó a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución de reacción se neutralizó y entonces se extrajo con acetato de etilo. Se añadió a la misma una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo y la disolución se concentró para formar el clorhidrato correspondiente que se lavó después con éter y se recristalizó en diclorometano/metanol/acetato de etilo, dando 17 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,20-7,27 (m, 2H), 7,77-7,83 (m, 3H), 7,85 (dd, J = 10,8, 1,2 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (sa, 2H), 8,38 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 460 (MH^{+} aducto con MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 872
1291 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 2-fluoro-N-tiazol-2-il-4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]benzamida
15 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 871 a partir de 42 mg de 2-fluoro-N-tiazol-2-il-4-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]benzamida (compuesto del ejemplo 755).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,37 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 2H), 8,39 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 449 (MH^{+} aducto con MeOH).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 873
1292
Diclorhidrato de N-ciclopropil-4-{6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolin-4-il}-2-fluorobenzamida
6 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 67 a partir de 19 mg de N-ciclopropil-4-{6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-quinazolin-4-il}-2-fluorobenzamida (compuesto del ejemplo 756).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 0,52-0,78 (m, 4H), 2,87-2,94 (m, 1H), 7,05-7,27 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,50-7,63 (m, 2H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 518 (MH^{+} aducto con MeOH).
Ejemplo 874
1293
Triclorhidrato de 2-fluoro-N-tiazol-2-il-5-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]benzamida
14 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales naranjas por la misma reacción que en el ejemplo 79 a partir de 48 mg de 2-fluoro-N-tiazol-2-il-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]benzamida (compuesto del ejemplo 759).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,34 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 10,0, 8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10-8,15 (m, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22-8,27 (m, 3H), 8,38 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H).
EM m/e (ESI) 449 (MH^{+} aducto con MeOH).
Ejemplo 875
1294
Diclorhidrato de N-(2,4-difluorofenil)-2-fluoro-5-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]benzamida
42 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 79 a partir de 68 mg de N-(2,4-difluorofenil)-2-fluoro-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]benzamida (compuesto del ejemplo 760).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,10-7,18 (m, 1H), 7,35-7,44 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,78-7,87 (m, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08-8,14 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,38 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H).
EM m/e (ESI) 478 (MH^{+} aducto con MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 876
1295
Triclorhidrato de 3-{1-[6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-iloxi}benzonitrilo
43 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 67 a partir de 93 mg de 3-{1-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-iloxi}benzonitrilo (compuesto del ejemplo 761).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,90-2,07 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 4,12-4,23 (m, 2H), 4,38-4,46 (m, 2H), 4,93-5,00 (m, 1H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H).
EM m/e (ESI) 411 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 877
1296
Triclorhidrato de (4-fluorofenil)-{1-[6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-il}metanona
32 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 67 a partir de 74 mg de (4-fluorofenil)-{1-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-il}metanona (compuesto del ejemplo 762).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,80-1,92 (m, 2H), 2,05-2,14 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 3,75-3,95 (m, 2H), 3,96-4,05 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 2H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,13-8,17 (m, 2H), 8,18 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
EM m/e (ESI) 416 (MH^{+}).
Ejemplo 878 
\vskip1.000000\baselineskip
1297 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 4-[4-(4-metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
52 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por la misma reacción que en el ejemplo 67 a partir de 102 mg de 4-[4-(4-metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 763).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,94-2,04 (m, 2H), 2,20-2,29 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 4,17-4,25 (m, 2H), 4,35-4,43 (m, 2H), 5,00-5,06 (m, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,22-8,34 (m, 4H), 8,82 (s, 1H).
EM m/e (ESI) 450 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 879 
\vskip1.000000\baselineskip
1298 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 4-[4-(4-metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
83 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por la misma reacción que en el ejemplo 67 a partir de 126 mg de 4-[4-(4-metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 764).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,95-2,04 (m, 2H), 2,23-2,30 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 4,17-4,25 (m, 2H), 4,37-4,44 (m, 2H), 5,00-5,04 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,85-7,90 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H).
EM m/e (ESI) 464 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 880 
\vskip1.000000\baselineskip
1299 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de (5-metilsulfoniltiofen-2-il)-{1-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-il}metanona
14 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 67 a partir de 87 mg de (5-metilsulfoniltiofen-2-il)-{1-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-il}metanona (compuesto del ejemplo 766).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,85-1,97 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,75-3,88 (m, 2H), 3,88-3,97 (m, 1H), 4,69-4,82 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,20-8,34 (m, 5H), 8,80 (s, 1H).
EM m/e (ESI) 468 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 881 
\vskip1.000000\baselineskip
1300 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de (5-metilsulfoniltiofen-2-il)-{1-[6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-il}metanona
31 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por la misma reacción que en el ejemplo 67 a partir de 59 mg de (5-metilsulfoniltiofen-2-il)-{1-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperidin-4-il}metanona (compuesto del ejemplo 768).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,85-1,96 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,73-3,89 (m, 2H), 3,89-3,99 (m, 1H), 4,76-4,85 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,03 (sa, 1H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 482 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 882
1301
4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]quinazolina
95 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 202 mg de 4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(piridin-2-il)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 770).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,26 (s, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 883
1302
(4-{4-[4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)metilamina
56 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 168 mg de metil(4-{4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)carbaminato de t-butilo (compuesto del ejemplo 773).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,90 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).
Ejemplo 884
1303
Dimetil(4-{4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1H-pirazol-3-il}bencil)amina
34 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 75 mg de dimetil(4-{4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}bencil)amina (compuesto del ejemplo 776).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,28 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 7,03 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 885
1304
Dimetil(4-{4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1H-pirazol-3-il}fenil)amina
60 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 111 mg de dimetil(4-{4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-il}fenil)amina (compuesto del ejemplo 778).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,06 (s, 6H), 3,23 (s, 3H), 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 886
1305
6-[3-(2,4-Difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
74 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 201 mg de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 780).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,46 (s, 3H), 7,30 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,75 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,09 (m, 3H), 8,50 (sa, 1H), 9,23 (s, 1H), 13,48 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 887
1306
4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolina
34 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 131 mg de 4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 782).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,16 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 7,02 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,00-8,24 (m, 4H), 9,21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 888 
\vskip1.000000\baselineskip
1307 
\vskip1.000000\baselineskip
6-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
17 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 46 mg de 6-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 784).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,25 (s, 3H), 6,04 (s, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 889 
\vskip1.000000\baselineskip
1308 
\vskip1.000000\baselineskip
6-{3-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)fenil]-1H-pirazol-4-il}-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
86 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 157 mg de 6-{3-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-1-tritil-1H-pirazol-4-il}-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 786).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,88 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,69-7,86 (m, 3H), 8,07 (m, 4H), 8,25 (sa, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,54 (m, 1H), 9,24 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 890
1309
4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-(3-p-tolil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
125 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 248 mg de 4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)-6-(3-p-tolil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 788).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,35 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,01-8,20 (m, 3H), 8,34 (sa, 1H), 9,22 (s, 1H).
Ejemplo 891
1310
4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolina
88 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 260 mg de 4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-trifluorometilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 790).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,44 (s, 3H), 7,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,33 (sa, 1H), 9,28 (s, 1H).
Ejemplo 892
1311
4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolina
102 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 255 mg de 4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-trifluorometoxifenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 792).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,45 (s, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,26-8,42 (a, 1H), 9,27 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 893
1312
6-[3-(2,4-Diclorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
73 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 146 mg de 6-[3-(2,4-diclorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 794).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,48 (s, 3H), 7,15 (sa, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,95 (sa, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,20 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (sa, 1H), 9,23 (s, 1H).
Ejemplo 894
1313
6-[3-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
101 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 200 mg de 6-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 796).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,48 (s, 3H), 7,30 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,12 (m, 3H), 8,52 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 13,54 (sa, 1H).
Ejemplo 895
1314
6-[3-(4-Metilsulfanilfenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
107 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 298 mg de 6-[3-(4-metilsulfanilfenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 797).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,50 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 7,35 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,36-7,44 (m, 4H), 7,73 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,24 (sa, 1H), 9,25 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 896
1315
4-(5-Etanosulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolina
128 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 258 mg de 4-(5-etanosulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 799).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H).
Ejemplo 897
1316
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)quinazolina
22 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 56 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 801).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,55 (s, 3H), 7,17-7,38 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 8,31 (sa, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,42 (m, 1H), 13,30-13,50 (a, 1H)
EM m/e (ESI) 452 (MH^{+}).
Ejemplo 898
1317
6-[3-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)quinazolina
73 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 157 mg de 6-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 803).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,55 (s, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,35 (sa, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,22 (sa, 1H), 9,34 (s, 1H), 13,54 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 899
1318
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)quinazolina
43 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 86 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 805).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,58 (s, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,23 (sa, 1H), 9,34 (s, 1H), 13,61 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 900
1319
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfonilfuran-2-il)quinazolina
33 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 71 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfonilfuran-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 807).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,40 (s, 3H), 7,18-7,36 (m, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,90 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 13,30-13,50 (a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 901
1320
4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-(3-nitro-1H-pirazol-4-il)quinazolina
3 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 8 mg de 4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)-6-(3-nitro-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 809). EM m/e (ESI) 402 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 902
1321
4-(5-Ciclopropanosulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolina
124 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 269 mg de 4-(5-ciclopropanosulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 810).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,15 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 7,07 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 477 (MH^{+}).
Ejemplo 903
1322
4-(5-Ciclopropanosulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolina
101 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 302 mg de 4-(5-ciclopropanosulfoniltiofen-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 811).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,15 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H).
Ejemplo 904
1323
4-(5-Metilsulfoniltiofen-2-il)-6-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
15 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 35 mg de 4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)-6-(3-morfolin-4-ilmetil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 812).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,52 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 7,85 (m, 3H), 8,14 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,42 (sa, 1H), 9,32 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 905
1324
6-[3-(2,4-Difluorofenoximetil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina
10 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 51 mg de 6-[3-(2,4-difluorofenoximetil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 813).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,40 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,45 (a, 1H), 8,63 (sa, 1H), 9,28 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 906
1325
2,4-Difluorofenil{4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1H-pirazol-3-ilmetil}amina
Se suspendieron 15 mg de hidruro de sodio en 2 ml de N,N-dimetilformamida y se añadieron 3 ml de disolución de 41 mg de (2,4-difluorofenil)carbaminato de t-butilo en N,N-dimetilformamida al mismo con agitación en agua helada en una corriente de nitrógeno y se agitó durante 20 minutos. Entonces, se añadieron 3 ml de disolución de 107 mg de 6-(3-bromometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina obtenida en el proceso de síntesis del ejemplo 812 en N,N-dimetilformamida al mismo poco a poco y la mezcla se agitó adicionalmente durante 20 minutos. Se añadieron agua y acetato de etilo a la disolución de reacción y se separó la fase orgánica, entonces se lavó con agua + salmuera (X2) y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por filtración el agente de secado y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano), dando 23 mg de producto bruto de carbaminato de 2,4-difluorofenil-{4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolin-6-il]-1-tritil-1H-pirazol-3-ilmetilo] como un sólido amorfo amarillo. A partir de este compuesto, se obtuvieron 4,8 mg del compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 84.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,23 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 907
1326
4-(5-Ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolina
37 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 86 mg de 4-(5-ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 814).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,28-1,40 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 6,87-6,97 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,43 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 417(MH^{+}).
Ejemplo 908
1327
4-(5-Ciclopropil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolina
73 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 193 mg de 4-(5-ciclopropil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]quinazolina (compuesto del ejemplo 815).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,23 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 7,12-7,32 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22-8,50 (a, 1H), 9,27 (sa, 1H), 9,32 (s, 1H).
Ejemplo 909
1328
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metoxi[1,3,4]oxadiazol-2-il)quinazolina
31 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillos por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 141 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metoxi-[1,3,4]oxadiazol-2-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 816).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,33 (s, 3H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 9,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 910
1329
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
63 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 126 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 817).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,94 (s, 3H), 7,24 (sa, 2H), 7,38 (sa, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,42-8,60 (a, 1H), 9,11 (s, 1H), 13,57 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 911
1330
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazolina
65 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 214 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 818).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,76 (s, 3H), 7,05-7,36 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 13,47 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 912
1331
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(3-metilpirazol-1-il)quinazolina
33 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 72 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(3-metilpirazol-1-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 819).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,36 (s, 3H), 6,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,56 (dd, J = 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo 913
1332
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(4-metilpirazol-1-il)quinazolina
12 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 31 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(4-metilpirazol-1-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 820).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,17 (s, 3H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,48 (dd, J = 2,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 914
1333
6-[3-(2,6-Difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(4-metilimidazol-1-il)quinazolina
9 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco por el mismo método que en el ejemplo 84 a partir de 32 mg de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(4-metilimidazol-1-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 821).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,32 (s, 3H), 7,05 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,97 (m, 3H), 8,11 (d. J = 9,2 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 915
1334
4-(4-Fenilpiperidin-1-il)-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
93 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 165 mg de 4-(4-fenilpiperidin-1-il)-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 822).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,05 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 7,24-7,38 (m, 5H), 7,89 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 0,4 Hz, 1H), 7,95 (sa, 2H), 8,02 (dd, J = 1,6, 0,4 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H).
Ejemplo 916
1335
4-[4-(2-Metoxifenil)piperidin-1-il)-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
33 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 120 mg de 4-[4-(2-metoxifenil)piperidin-1-il)-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 823).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,63 (a, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (m, 4H), 8,06 (s, 1H), 8,70 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 917
1336
4-[4-(4-Metoxifenil)piperidin-1-il)-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
82 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 256 mg de 4-[4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il]-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 824).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,91-2,10 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,51 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,87-7,98 (m, 4H), 8,02 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 918
1337
4-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
Un compuesto obtenido por el mismo método que en el ejemplo 268 a partir de 200 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina, 220 mg de 1-(4-fluorofenil)piperazina y 300 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico se trató con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y entonces se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 120 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,40 (m, 4H), 4,29 (m, 4H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,24-8,30 (m, 4H), 8,80 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de los ejemplos 919 a 922 se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 918.
Ejemplo 919
1338
4-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,46 (m, 4H), 3,88 (m, 4H), 6,80 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,08-8,12 (m, 3H), 8,39 (s, 1H), 8,59 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 920
1339
1-(4-{4-[6-(1H-Pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il)feniletano
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,45 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,95 (m, 4H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,08-8,14 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,59 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 921
1340
N,N-Dimetil-4-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il)bencenosulfonamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,54 (s, 6H), 3,65 (m, 4H), 3,96 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08-8,14 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,59 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 922
1341
4-[4-(3-Metoximetilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,41 (s, 3H), 3,47 (m, 4H), 3,95 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88-7,96 (m, 4H), 8,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H)
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Ejemplo 923
1342
Triclorhidrato de 4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
Se disolvieron 4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina obtenida por el mismo método que en el ejemplo 918 a partir de 120 mg de 6-bromo-4-cloroquinazolina, 120 mg de 1-(5-metilsulfoniltiofen-2-il) piperazina y 260 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico en acetato de etilo y entonces se trataron con una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo y las fracciones insolubles resultantes se recogieron dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,19 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 4,39 (m, 4H), 6,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,6, 1H), 8,24-8,32 (m, 4H), 8,85 (s, 1H).
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Los compuestos del ejemplo 924 a 926 se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo 923.
Ejemplo 924
1343
Triclorhidrato de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-[4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)piperazin-1-il]quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,20 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 4,10 (m, 4H), 6,25 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,49 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,90-7,96 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
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Ejemplo 925
1344 
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Triclorhidrato de 4-[4-(3-metilsulfonilmetilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,97 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 4,41 (m, 4H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,2, 1H), 8,30-8,34 (m, 4H), 8,85 (s, 1H).
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Ejemplo 926
1445 
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Triclorhidrato de 4-[4-(3-ciclopropilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 0,67 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 4,47 (m, 4H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86-6,96 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,2, 1H), 8,30-8,36 (m, 4H), 8,86 (s, 1H)
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Usando la 6-bromo-4-cloroquinazolina y una amina disponible en el mercado o una amina obtenida en cualquiera de los ejemplos de producción 366 a 368 o los ejemplos de producción 427 a 443 como materiales de partida, se sintetizaron los compuestos de los ejemplos 927 a 973 por el mismo método que en el ejemplo 268.
Ejemplo 927
1446 
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Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,48 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 4,36 (m, 4H), 6,38 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,52 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,27-8,31 (m, 4H), 8,83 (s, 1H).
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Ejemplo 928 
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1447 
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Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,20 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,38 (m, 4H), 6,85-7,00 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8,8, 1H), 8,24-8,32 (m, 4H), 8,82 (s, 1H).
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Ejemplo 929 
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1448 
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Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 3,40 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,57 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,29 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,8, 1H), 8,67 (s, 1H).
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Ejemplo 930 
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1449 
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Tri-trifluoroacetato de 2-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}benzonitrilo
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 3,42 (m, 4H), 4,60 (m, 4H), 7,12-7,24 (m, 2H), 7,58-7,70 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,8, 1H), 8,23 (s, 2H), 8,30 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,8, 1H), 8,68 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 931 
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1450 
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Tri-trifluoroacetato de 4-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}benzonitrilo
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,73 (m, 4H), 4,40 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,8, 1H), 8,26-8,34 (m, 4H), 8,84 (s, 1H).
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Ejemplo 932 
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1451 
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Tri-trifluoroacetato de 3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il}piperazin-1-il}benzonitrilo
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,60 (m, 4H), 4,32 (m, 4H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,43 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24-8,32 (m, 4H), 8,81 (s, 1H).
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Ejemplo 933 
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1452 
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Tri-trifluoroacetato de 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(4-o-tolilpiperazin-1-il)-quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,34 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 4,38 (m, 4H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24-8,32 (m, 4H), 8,83 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 934 
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1453 
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Tri-trifluoroacetato de 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(4-m-tolilpiperazin-1-il)-quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,26 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 4,28 (m, 4H), 6,62 (d, J = 8,0, 1H), 6,72-6,78 (m, 2H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24-8,32 (m, 4H), 8,79 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 935 
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1454 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(4-p-tolilpiperazin-1-il)-quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,20 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 4,32 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24-8,32 (m, 4H), 8,80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 936 
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1455 
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Tri-trifluoroacetato de 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,90 (m, 4H), 4,43 (m, 4H), 6,83 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78-7,86 (m, 2H), 8,13 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,26-8,33 (m, 4H), 8,86 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 937 
\vskip1.000000\baselineskip
1456 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,98 (m, 4H), 4,43 (m, 4H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,24-8,36 (m, 6H), 8,85 (s, 1H).
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Ejemplo 938 
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1457 
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Tri-trifluoroacetato de 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(4-pirazin-2-il-piperazin-1-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,89 (m, 4H), 4,33 (m, 4H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,24-8,32 (m, 5H), 8,85 (s, 1H).
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Ejemplo 939 
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1458 
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Tretra-trifluoroacetato de 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 4,01 (m, 4H), 4,37 (m, 4H), 6,71 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,26-8,32 (m, 4H), 8,42 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 8,84 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 940 
\vskip1.000000\baselineskip
1459 
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Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,28 (m, 4H), 4,32 (m, 4H), 6,96-7,20 (m, 4H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,22-8,34 (m, 4H), 8,80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 941 
\vskip1.000000\baselineskip
1460 
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Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,54 (m, 4H), 4,29 (m, 4H), 6,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70-6,79 (m, 2H), 7,25 (q, J = 8,0, 1H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz), 8,22-8,34 (m, 4H), 8,80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 942 
\vskip1.000000\baselineskip
1461 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3,5-difluorofenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,60 (m, 4H), 4,29 (m, 4H), 6,49 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 2,0, 11,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,23-8,34 (m, 4H), 8,80 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 943
1462 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,45 (m, 4H), 4,32 (m, 4H), 6,94 (d, J = 9,0, 2H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,24-8,30 (m, 4H), 8,81 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 944
1463 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,67 (m, 4H), 4,36 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24-8,30 (m, 4H), 8,82 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 945
1464 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(2-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,15 (s, 3H), 3,20 (m, 4H), 4,38 (m, 4H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24-8,32 (m, 4H), 8,84 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 946 
\vskip1.000000\baselineskip
1465 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,15 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 4,39 (m, 4H), 7,21-7,34 (m, 3H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25-8,34 (m, 4H), 8,84 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 947 
\vskip1.000000\baselineskip
1466 
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Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,09 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 4,36 (m, 4H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,25-8,32 (m, 4H), 8,82 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 948 
\vskip1.000000\baselineskip
1467 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-isopropilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,15 (d, J = 7,0, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,63 (m, 4H), 4,36 (m, 4H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,51 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,25-8,34 (m, 4H), 8,83 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 949 
\vskip1.000000\baselineskip
1468 
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Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-ciclopropilsulfonilfenil)piperazin-1-il)-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 0,98-1,12 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 4,32 (m, 4H), 7,22-7,31 (m, 3H), 7,50 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,23-8,32 (m, 4H), 8,80 (s, 1H).
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Ejemplo 950 
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1469 
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Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-t-butilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,23 (s, 9H), 3,60 (m, 4H), 4,32 (m, 4H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,29 (d, d = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,23-8,32 (m, 4H), 8,80 (s, 1H).
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Ejemplo 951 
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1470 
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Tri-trifluoroacetato de 2-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}bencenosulfonil)etanol
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,60-3,70 (m, 6H), 4,37 (m, 4H), 7,20-7,32 (m, 3H), 7,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,23-8,32 (m, 4H), 8,83 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 952 
\vskip1.000000\baselineskip
1471 
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Tri-trifluoroacetato de n-metil-3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}bencenosulfonamida
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 2,69 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 4,56 (m, 4H), 7,20-7,50 (m, 4H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
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Ejemplo 953 
\vskip1.000000\baselineskip
1472 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}bencenosulfonamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,58 (m, 4H), 4,33 (m, 4H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,24-8,32 (m, 4H), 8,81 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 954 
\vskip1.000000\baselineskip
1473 
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Tri-trifluoroacetato de n-isopropil-3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}bencenosulfonamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,21 (m, 1H), 3,59 (m, 4H), 4,37 (m, 4H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,1, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,24-8,32 (m, 4H), 8,83 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 955 
\vskip1.000000\baselineskip
1474 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-{4-[3-(piperidina-1-sulfonil)fenil]piperazin-1-il}-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,30-1,40 (m, 2H), 1,50-1,58 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,22-8,32 (m, 4H), 8,79 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 956 
\vskip1.000000\baselineskip
1475 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de n-ciclopropil-3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}bencenosulfonamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 0,38-0,48 (m, 4H), 2,07 (m, 1H), 3,59 (m, 4H), 4,33 (m, 4H), 7,13-7,28 (m, 3H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H), 8,20-8,30 (m, 3H), 8,80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 957 
\vskip1.000000\baselineskip
1476 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,05-2,15 (m, 10H), 3,20-3,80 (m, 5H), 4,52 (m, 4H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,30 (s.a, 2H), 8,77 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 958 
\vskip1.000000\baselineskip
1477 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 1-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}feniletanona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,56 (3H, s), 3,57 (m, 4H), 4,38 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 3H), 7,82 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,26-8,34 (m, 4H), 8,84 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 959 
\vskip1.000000\baselineskip
1478 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,48 (3H, s), 3,19(3H, s), 3,63 (m, 4H), 4,36 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,14-8,19 (m, 2H), 8,85 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 960 
\vskip1.000000\baselineskip
1479 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,20 (3H, s), 3,42 (m, 4H), 4,04 (m, 4H), 7,18-7,32 (m, 5H), 7,44-7,54 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 961
1480 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 6-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,19 (3H, s), 3,38 (m, 4H), 3,97 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,44-7,54 (m, 5H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 962
1481 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 6-[3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4-il]-4-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,21 (3H, s), 3,37 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,97 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81-7,86 (m, 2H), 8,01-8,05 (m, 2H), 8,82 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 963
1482 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 6-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1H-pirazol-4-il]-4-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,22 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,53 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H), 8,01-8,05 (m, 2H), 8,80 (s, 1H).
Ejemplo 964
1483 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 6-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-pirazol-4-il)-4-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,21 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 4,04 (m, 4H), 5,99 (s, 2H), 6,88 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 965
1484 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 3-(4-{4-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]quinazolin-6-il}-1H-pirazol-3-il)benzonitrilo
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,20 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 4,00 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,52 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58-7,76 (m, 2H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,84-7,92 (m, 4H), 8,16 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 966
1485 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-(4-{4-(4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]quinazolin-6-il}-1H-pirazol-3-il)benzonitrilo
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,19 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 4,05 (m, 4H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80-7,93 (m, 5H), 8,20 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 967
1486 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 5-(4-{4-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]quinazolin-6-il}-1H-pirazol-3-il)tiofeno-2-carbonitrilo
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,20 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 4,15 (m, 4H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 968
1487 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 6-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-pirazol-4-il]-4-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,08 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 3,99 (m, 4H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 4H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00-8,08 (m, 2H), 8,83 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 969
1488 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-metoxibencil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il]quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,78 (s, 3H), 3,60-4,00 (m, 8H), 4,34 (s, 2H), 7,01-7,13 (m, 3H), 7,90 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20-8,30 (m, 4H), 8,81 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 970 
\vskip1.000000\baselineskip
1489 
\vskip1.000000\baselineskip
Di-trifluoroacetato de (3-metoxifenil)-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}metanona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,78 (s, 3H), 3,60-3,90 (m, 4H), 4,20-4,30 (m, 4H), 7,01-7,08 (m, 3H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,21-8,30 (m, 4H), 8,82 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 971 
\vskip1.000000\baselineskip
1490 
\vskip1.000000\baselineskip
Di-trifluoroacetato de 4-[4-(tolueno-4-sulfonil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,35 (s, 3H), 3,08 (m, 4H), 4,21 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12-8,27 (m, 4H), 8,74 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 972 
\vskip1.000000\baselineskip
1491 
\vskip1.000000\baselineskip
Di-trifluoroacetato de 1-(4-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazina-1-sulfonil}fenil)etanona
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,61 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 4,17 (m, 4H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4, 2H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,71 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 973 
\vskip1.000000\baselineskip
1492 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-nitrofenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,66 (m, 4H), 4,32 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,51 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57-7,66 (m, 2H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,22-8,30 (m, 4H), 8,81 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 974 
\vskip1.000000\baselineskip
1493 
\vskip1.000000\baselineskip
3-{4-[6-(1H-Pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenilamina
Se desprotegió 40 mg de 3-{4-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenilamina obtenida en el ejemplo 825 y se purificó mediante el método descrito en el ejemplo 268 dando 18 mg del compuesto del título como un sólido marrón.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,49 (m, 4H), 4,35 (m, 4H), 6,48-6,70 (m, 3H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,24-8,34 (m, 4H), 8,82 (s, 1H).
Ejemplo 975 
\vskip1.000000\baselineskip
1494 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 2,2-dimetil-N-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)propionamida
Se desprotegieron 91 mg de 2,2-dimetil-N-(3-{4-(6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)propionamida obtenida en el ejemplo 826 y se purificaron por el método descrito en el ejemplo 268 dando 40 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,21 (s, 9H), 3,48 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 6,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (1, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,20-8,28 (m, 4H), 8,80 (s, 1H), 9,06 (s, 1H)
\newpage
Los compuestos de los ejemplos 976 a 993 se sintetizaron de la misma manera que en el ejemplo 975.
Ejemplo 976 
\vskip1.000000\baselineskip
1495 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de (3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)amida del ácido ciclopropanocarboxílico
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 0,75 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 3,46 (m, 4H), 4,27 (m, 4H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20-8,25 (m, 4H), 8,77 (s, 1H), 10,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 977 
\vskip1.000000\baselineskip
1496 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de (3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)amida del ácido ciclopentanocarboxílico
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 1,50-2,00 (m, 8H), 2,80 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 4,53 (m, 4H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,30 (dd, J = 1,8, 10 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,70 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 978 
\vskip1.000000\baselineskip
1497 
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Tri-trifluoroacetato de (3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)amida del ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,10 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 4,27 (m, 4H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 6H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20-8,30 (m, 4H), 8,78 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 979 
\vskip1.000000\baselineskip
1498 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 2-fenil-N-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)acetamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,44 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,29 (m, 4H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 6H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22-8,32 (m, J = 4H), 8,79 (s, 1H), 10,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 980 
\vskip1.000000\baselineskip
1499 
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Tri-trifluoroacetato de (3-{4-(6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il]fenil)amida del ácido piperidina-3-carboxílico
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,60-2,05 (m, 5H), 2,70-3,35.(m, 4H), 3,45 (m, 4H), 4,26 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,20-8,30 (m, 4H), 8,57 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).
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Ejemplo 981 
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1500 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de N-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)benzamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,48 (m, 4H), 4,28 (m, 4H), 6,71 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,92-7,96 (m, 2H), 8,20-8,30 (m, 4H), 8,78 (s, 1H), 10,13 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 982 
\vskip1.000000\baselineskip
1501 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 2-fluoro-N-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)benzamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,48 (m, 4H), 4,31 (m, 4H), 6,71 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,20-8,30 (m, 4H), 8,80 (s, 1H), 10,30 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 983 
\vskip1.000000\baselineskip
1502 
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Tri-trifluoroacetato de 4-fluoro-N-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)benzamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,48 (m, 4H), 4,31 (m, 4H), 6,72 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 8,20-8,30 (m, 4H), 8,79 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 984 
\vskip1.000000\baselineskip
1503 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 3-fluoro-N-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)benzamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,48 (m, 4H), 4,31 (m, 4H), 6,72 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,72-7,82 (m, 3H), 8,22-8,32 (m, 4H), 8,79 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 985 
\vskip1.000000\baselineskip
1504 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 3-trifluorometil-N-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)benzamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,48 (m, 4H), 4,31 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,64-7,84 (m, 5H), 8,22-8,32 (m, 4H), 8,79 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 986 
\vskip1.000000\baselineskip
1505 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de (3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)amida del ácido piridina-2-carboxílico
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,51 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,14 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,22-8,32 (m, 4H), 8,73 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 987 
\vskip1.000000\baselineskip
1506 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de (3-{4-(6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-l-il}fenil)amida del ácido tiofeno-2-carboxílico
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,49 (m, 4H), 4,31 (m, 4H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22-7,23 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 4,0,1H), 8,00 (d, J = 9,0, 1H), 8,22-8,32 (m, 4H), 8,80 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,12 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 988 
\vskip1.000000\baselineskip
1507 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de (3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)amida del ácido tiofeno-3-carboxílico
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,49 (m, 4H), 4,31 (m, 4H), 6,70 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22-8,36 (m, 5H), 8,80 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,92 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 989 
\vskip1.000000\baselineskip
1508 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de (3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)amida del ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,48 (m, 4H), 4,31 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,80 (d, J-8,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,20-8,32 (m, 4H), 8,79 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 990 
\vskip1.000000\baselineskip
1509 
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Tri-trifluoroacetato de (3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,31 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 4,31 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,20-8,32 (m, 4H), 8,79 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 991 
\vskip1.000000\baselineskip
1510 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de N-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)bencenosulfonamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,46 (m, 4H), 4,21 (m, 4H), 6,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50-7,80 (m, 6H), 8,20-8,32 (m, 4H), 8,76 (s, 1H), 10,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 992 
\vskip1.000000\baselineskip
1511 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de N-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)metilsulfonamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,96 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 4,31 (m, 4H), 6,67 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,20-8,33 (m, 4H), 8,80 (s, 1H), 9,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 993 
\vskip1.000000\baselineskip
1512 
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Tri-trifluoroacetato de (3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il)fenil}amida del ácido tiofeno-2-sulfónico
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,43 (m, 4H), 4,36 (m, 4H), 6,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,25-8,32 (m, 4H), 8,83 (s, 1H), 10,31 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 994
1513
Tri-trifluoroacetato de 2,2-N-trimetil-N-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)propionamida
Una mezcla de 20 mg de 2,2-dimetil-N-(3-{4-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)propionamida obtenida en el ejemplo A59, 10 mg de yodometano, 3 mg de hidruro de sodio (60%) y 5 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió agua a la disolución de reacción que se extrajo entonces con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente y el residuo se desprotegió y se purificó mediante el método descrito en el ejemplo 268 dando 2,5 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 0,97 (s, 9H), 3,15 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 4,19 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,20-8,26 (m, 4H), 8,74 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Usando la amina del ácido carboxílico o la amina del ácido sulfónico y un alquilo halogenado como materiales de partida, se sintetizaron los compuestos de los ejemplos 995 a 999 de la misma manera que en el ejemplo 994.
Ejemplo 995
1514
Tri-trifluoroacetato de metil-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)amida del ácido tiofeno-2-carboxílico
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,31 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 4,27 (m, 4H), 6,67 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,20-8,30 (m, 4H), 8,79 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 996
1515
Tri-trifluoroacetato de N-metil-N-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il)fenil}metilsulfonamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,96 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 4,41 (m, 4H), 6,67 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,28-8,33 (m, 4H), 8,84 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 997 
\vskip1.000000\baselineskip
1516 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de N-ciclopropilmetil-N-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)metilsulfonamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 0,02 (m, 4H), 0,32 (m, 4H), 0,76 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 4,20 (m, 4H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,16-8,23 (m, 4H), 8,71 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 998 
\vskip1.000000\baselineskip
1517 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de N-bencil-N-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)metilsulfonamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,07 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 4,28 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,14-7,28 (m, 6H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,23-8,30 (m, 4H), 8,80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 999 
\vskip1.000000\baselineskip
1518 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de N-metil-N-(3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenil)bencenosulfonamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,10 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 4,28 (m, 4H), 6,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18(5, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52-7,65 (m, 5H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,23-8,30 (m, 4H), 8,80 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 1000
1519
Tri-trifluoroacetato de 4-{4-[3-(1,1-dioxo-isotiazolidin-2-il)fenil]piperazin-1-il}-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
Una mezcla de 50 mg de 3-{4-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il]piperazin-1-il}fenilamina obtenida en el ejemplo 825, 22 mg de cloruro de 3-cloropropilsulfonilo, 7 mg de hidruro de sodio y 1 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la disolución de reacción que se extrajo entonces con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo se desprotegió y se purificó mediante el método descrito en el ejemplo 268 dando 22 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN CDCl_{3}
\delta: 2,38 (m, 2H), 3,48 (m, 6H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,32 (m, 4H), 6,62-6,74 (m, 3H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23-8,32 (m, 4H), 8,79 (s, 1H).
Ejemplo 1001
1520
Clorhidrato de 4-[4-(4-metilsulfonil)fenil]-1,4-diazepan-1-il}-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
3 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 16 mg de 4-[4-(4-metilsulfonil)fenil]-1,4-diazepan-1-il}-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina (compuesto del ejemplo 830) de la misma forma que en el ejemplo 164 (disolvente de recristalización: metanol/dietil éter).
EM m/e(ESI) 449(MH^{+}).
Ejemplo 1002
1521
Clorhidrato de 4-{4-(3-metilsulfonil)fenil}-1,4-diazepan-1-il]-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
3 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 15 mg de 4-{4-(4-metilsulfonil)fenil}-1,4-diazepan-1-il)-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina (compuesto del ejemplo 831) de la misma forma que en el ejemplo 164 (disolvente de recristalización: metanol/dietil éter).
EM m/e(ESI) 449(MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 1003
1522 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-{4-[2-(metilsulfonil)fenil]-1,4-diazepan-1-il}-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
58 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 166 mg de 4-{4-[2-(metilsulfonil)fenil]-1,4-diazepan-1-il}-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina (compuesto del ejemplo 832) de la misma forma que en el ejemplo 164.
EM m/e(ESI) 449(MH^{+}).
Ejemplo 1004
1523 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-(4-fenilpiperazin-1-il)-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
40 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 189 mg de 4-(4-fenilpiperazin-1-il)-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-quinazolina (compuesto del ejemplo 833) de la misma forma que en el ejemplo 164.
EM m/e(ESI) 357(MH^{+}).
Ejemplo 1005
1524 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazolil)quinazolina
250 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 603 mg de 4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-6-(1-tritil-1H-4-pirazol)quinazolina (compuesto del ejemplo 834) de la misma forma que en el ejemplo 164.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 1,56 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 1,56 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 2,05 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 2,05 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 4,82 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 2,4, 2,4 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 8,5, 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,10-6,19 (m, 4H), 6,57 (s, 1H).
Ejemplo 1006
1525
Clorhidrato de 4-1,4'-bipiperidinil-1'-il-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina
20 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 200 mg de 4-1,4'-bipiperidinil-1'-il-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinazolina (compuesto del ejemplo 835) de la misma forma que en el ejemplo 164.
EM m/e(ESI) 363(MH^{+}).
Ejemplo 1007
1526
Clorhidrato de 2-fluoro-5-{4-[6-(1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}benzonitrilo
93 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 284 mg de 2-fluoro-5-{4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}benzonitrilo (compuesto del ejemplo 836) de la misma forma que en el ejemplo 164.
EM m/e(ESI) 400(MH^{+}).
Ejemplo 1008
1527
Clorhidrato de 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)piperazin-1-il]-6-[3-(trifluorometil)-1H-4-pirazolil]quinazolina
10 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 30 mg de 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)piperazin-1-il]-6-[3-(trifluorometil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]quinazolina (compuesto del ejemplo 837) de la misma forma que en el ejemplo 164.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 3,22-3,28 (m, 4H), 3,96-4,02 (m, 4H), 5,88 (s, 2H), 6,45-6,50 (m, 1H), 6,64-6,70 (m, 1H), 6,72-6,75 (m, 1H), 7,87 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 10, 0,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,63 (s, 1H).
Ejemplo 1009
1528 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-{4-[(2-metoxi-3-piridil)metil]piperazin-1-il}-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
20 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 220 mg de 4-{4-[(2-metoxi-3-piridil)metil]piperazin-1-il}-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina (compuesto del ejemplo 838) de la misma forma que en el ejemplo 164.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,37 (s, 2H), 4,48 (s, 3H), 6,48-6,52 (m, 4H), 7,10-7,13 (m, 4H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,92-7,94 (m, 2H), 7,97-8,00 (m, 1H), 8,30-8,32 (m, 1H), 8,36-8,44 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 1010
1529 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazolil)quinazolina
53 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 4-[4-(4-metilbencil)piperazin-1-il]-6-(1-tritil-1H-pirazolil)quinazolina (compuesto del ejemplo 839) de la misma forma que en el ejemplo 164.
EM m/e(ESI) 385(MH^{+}).
Ejemplo 1011
1530 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-[4-(3-metilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
15 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 50 mg de 4-[4-(3-metilfenil)piperazin-1-il]-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina (compuesto del ejemplo 840) de la misma forma que en el ejemplo 164.
EM m/e(ESI) 385(MH^{+}).
Ejemplo 1012
1531 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-{4-[4-(metilsulfonil)bencil]piperazin-1-il}-6-(1H-4-pirazolil)quinazolina
15 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 50 mg de 4-{4-[4-(metilsulfonil)bencil]piperazin-1-il}-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)quinazolina (compuesto del ejemplo 841) de la misma forma que en el ejemplo 164.
EM m/e(ESI) 449(MH^{+}).
Ejemplo 1013
1532 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-{4-[2-(metilsulfonil)bencil]piperazin-1-il}-6-(1H-pirazolil)quinazolina
10 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 40 mg de 4-{4-[2-(metilsulfonil)bencil]piperazin-1-il}-6-(1-tritil-1H-pirazolil)quinazolina (compuesto del ejemplo 842) de la misma forma que en el ejemplo 164.
EM m/e(ESI) 449(MH^{+}).
Ejemplo 1014
1533 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(1,3-tiazol-2-il)-3-{4-[6-(1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}benzamida
20 mg del compuesto del título se obtuvieron a partir de 150 mg de N1-(1,3-tiazol-2-il)-3-{4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il)benzamida (compuesto del ejemplo 843) de la misma forma que en el ejemplo 164.
EM m/e(ESI) 483(MH^{+}).
Ejemplo 1015 
\vskip1.000000\baselineskip
1534 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N1-(4-fluorofenil)-3-{4-[6-(1H-pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}benzamida
200 mg de ácido 3-{4-[6-(1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}benzoico (compuesto del ejemplo 829), 35 mg de 4-fluoroanilina, 46 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 65 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida se disolvieron en diclorometano y se agitaron durante aproximadamente 12 horas y la disolución de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando N1-(4-fluorofenil)-3-{4-[6-(1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinazolinil]piperazin-1-il}benzamida.
A partir de 177 mg de este compuesto, 98 mg del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo 164.
^{1}H-RMN (DMSO)
\delta: 3,58-3,66 (m, 4H), 4,40-4,50 (m, 4H), 7,16-7,22 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (da, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 8,87 (s, 1H), 10,3 (s, 1H)
EM m/e(ESI) 494(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1016 
\vskip1.000000\baselineskip
1535 
\vskip1.000000\baselineskip
(4-Fluorofenil)-{1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona
51 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 43 mg de [1-(6-bromoquinolin-4-il)piperidin-4-il]-(4-fluorofenil)metanona (compuesto del ejemplo de producción 220) y 57 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,02-2,20 (m, 4H), 2,95-3,04 (m, 2H), 3,44-3,52 (m, 1H), 3,66-3,74 (m, 2H), 6,87 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m, 8H), 7,33-7,38 (m, 9H), 7,50 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03-8,08 (m, 3H), 8,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Ejemplo 1017 
\vskip1.000000\baselineskip
1536 
\vskip1.000000\baselineskip
(4-Metilsulfonilfenil)-{1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona
Se hicieron reaccionar 56 mg de [1-(6-bromoquinolin-4-il)piperidin-4-il]-(4-metilsulfanilfenil)metanona (compuesto del ejemplo de producción 225) y 69 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) de la misma manera que en el ejemplo 9, dando 80 mg de (4-metanosulfanilfenil)-{1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona como un sólido amorfo incoloro. Usando este producto y 140 mg de Oxone, 75 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo de producción 43.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,05-2,21 (m, 4H), 2,97-3,05 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,46-3,56 (m, 1H), 3,68-3,74 (m, 2H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m, 6H), 7,33-7,38 (m, 9H), 7,51 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09-8,13 (m, 2H), 8,16-8,19 (m, 2H), 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1018 
\vskip1.000000\baselineskip
1537 
\vskip1.000000\baselineskip
4-[4-(3-Metilsulfonilfenoxi)-piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina
96 mg de 6-bromo-4-[4-(3-metilsulfanilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina (compuesto del ejemplo de producción 229) y 120 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 9, dando 139 mg de 4-[4-(3-metanosulfanilfenoxi)-piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina como un sólido amorfo incoloro. Usando este producto y 230 mg de Oxone, 127 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo de producción 43.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,07-2,15 (m, 2H), 2,24-2,31 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 4,67-4,73 (m, 1H), 6,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,17-7,27 (m, 8H), 7,34-7,39 (m, 9H), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1019 
\vskip1.000000\baselineskip
1538 
\vskip1.000000\baselineskip
Tiazol-2-ilamida del ácido 1-[6-(3-Trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]-piperidina-4-carboxílico
220 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 9 a partir de 191 mg de tiazol-2-ilamida del ácido 1-(6-bromoquinolin-4-il)piperidina-4-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 459) y 250 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,10-2,28 (m, 4H), 2,64-2,73 (m, 1H), 2,90-2,98 (m, 2H), 3,67-3,77 (m, 2H), 6,87 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m, 6H), 7,34-7,38 (m, 9H), 7,48 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Ejemplo 1020 
\vskip1.000000\baselineskip
1539 
\vskip1.000000\baselineskip
4-{4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-1,4-diazepan-1-il}-6-[3-(trifluorometil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]quinolina
205 mg del compuesto del título se obtuvieron por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 139 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) y 113 mg de 4-[4-(6-bromo-4-quinolil)-1,4-diazepan-1-il]fenilmetilsulfona preparada por el mismo método que en el ejemplo de producción 82 usando bromhidrato de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,4-diazepan.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,40-2,60 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,34-3,37 (m, 2H), 3,53-3,54 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,87-3,90 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,19-7,22 (m, 6H), 7,34-7,38 (m, 9H), 7,53 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 1021 
\vskip1.000000\baselineskip
1540 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 4-[4-(4-metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
150 mg de 6-bromo-4-{4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]piperidino}quinolina (compuesto del ejemplo de producción 89) y 180 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 9, dando 244 mg de 4-[4-(4-metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina. Este producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 67, dando 130 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,91-2,01 (m, 2H), 2,22-2,29 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,73-3,81 (m, 2H), 3,97-4,05 (m, 2H), 4,97-5,03 (m, 1H), 7,24-7,32 (m, 3H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 517 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1022 
\vskip1.000000\baselineskip
1541 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 4-[4-(4-metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinolina
80 mg de 6-bromo-4-{4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]piperidino}quinolina (compuesto del ejemplo de producción 89) y 80 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 9, dando 102 mg de 4-[4-(4-metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina. Este producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 67, dando 52 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,96-2,07 (m, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,80-3,87 (m, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 4,97-5,04 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,30 (sa, 2H), 8,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 449 (MH^{+}).
Ejemplo 1023 
\vskip1.000000\baselineskip
1542 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de (4-fluorofenil)-{1-[6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona
27 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 67 a partir de 51 mg de (4-fluorofenil)-{1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona (compuesto del ejemplo 1016).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,80-1,94 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 2H), 3,58-3,69 (m, 2H), 3,89-3,99 (m, 1H), 4,13-4,25 (m, 2H), 7,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13-8,19 (m, 2H), 8,45 (sa, 1H), 8,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 469 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1024 
\vskip1.000000\baselineskip
1543 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 4-[4-(2-metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
80 mg de 6-bromo-4-[4-(2-metilsulfonilfenoxi)-piperidin-1-il]quinolina (compuesto del ejemplo de producción 222) y 95 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 9, dando 124 mg de 4-[4-(2-metilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina. Este producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 67, dando 70 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,03-2,12 (m, 2H), 2,20-2,31 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,83-4,01 (m, 4H), 5,13-5,20 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,29 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69-7,75 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (sa, 1H), 8,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 517 (MH^{+}).
Ejemplo 1025 
\vskip1.000000\baselineskip
1544 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de (4-metilsulfonilfenil)-{1-[6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona
46 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por la misma reacción que en el ejemplo 67 a partir de 75 mg de (4-metilsulfonilfenil)-{1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona (compuesto del ejemplo 1017).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,82-1,95 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,14-4,26 (m, 2H), 7,27 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,00-8,16 (m, 5H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,45 (sa, 1H), 8,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 529 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1026 
\vskip1.000000\baselineskip
1545 
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Triclorhidrato de (2-metilsulfonilfenil)-{1-[6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona
70 mg de [1-(6-bromoquinolin-4-il)piperidin-4-il]-(2-metilsulfanilfenil)metanona (compuesto del ejemplo de producción 228) y 87 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 9, dando 117 mg de (2-metanosulfanilfenil)-{1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona como cristales incoloros. Este producto y 210 mg de Oxone se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 43 dando 48 mg de (2-metilsulfonilfenil)-{1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona. Este producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 67 dando 34 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,83-1,96 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,16-3,37 (m, 1H), 3,43-3,60 (m, 2H), 4,12-4,20 (m, 2H), 7,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,76-7,82 (m, 2H), 7,86-7,91 (m, 1H), 7,98-8,08 (m, 4H), 8,44 (sa, 1H), 8,69 (d, J = 6,6 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 529 (MH^{+}).
Ejemplo 1027
1546 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 4-[4-(3-metilsulfonilfenoxi)-piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
86 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales incoloros por la misma reacción que en el ejemplo 67 a partir de 4-[4-(3-metilsulfonilfenoxi)-piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina (compuesto del ejemplo 1018).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,90-2,01 (m, 2H), 2,20-2,29 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,75-3,83 (m, 2H), 3,98-4,06 (m, 2H), 4,96-5,02 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,58-7,64 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47 (sa, 1H), 8,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 517 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1028
1547 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 4-[4-(2-fluoro-4-metilsulfonilfenoxi)-piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
105 mg de 6-bromo-4-[4-(2-fluoro-4-metilsulfanilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina (compuesto del ejemplo de producción 448) y 129 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 9, dando 128 mg de 4-[4-(2-fluoro-4-metanosulfanilfenoxi)-piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina como un sólido amorfo incoloro. Este producto y 211 mg de Oxone se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 43, dando 91 mg de 4-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonilfenoxi)-piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina. Este producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 67 dando 47 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,93-2,06 (m, 2H), 2,20-2,34 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,70-3,83 (m, 2H), 3,94-4,05 (m, 2H), 5,03-5,09 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 10,8, 2,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (sa, 1H), 8,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 535 (MH^{+}).
Ejemplo 1029
1548
Triclorhidrato de 4-[4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenoxi)-piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
130 mg de 6-bromo-4-[4-(4-fluoro-2-metilsulfanilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina (compuesto del ejemplo de producción 449) y 160 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 9, dando 182 mg de 4-[4-(4-fluoro-2-metanosulfanilfenoxi)-piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina como un sólido amorfo incoloro. Este producto y 300 mg de Oxone se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 43, dando 77 mg de 4-[4-(4-fluoro-2-metilsulfonilfenoxi)-piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina. Este producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 67 dando 46 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,01-2,11 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 5,10-5,17 (m, 1H), 7,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,0, 3,8 Hz, 1H), 7,58-7,66 (m, 2H), 8,00-8,04 (m, 1H) 8,09 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (sa, 1H), 8,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 535 (MH^{+}).
Ejemplo 1030
1549
Triclorhidrato de (5-metilsulfoniltiofen-2-il)-{1-[6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}me- tanona
100 mg de [1-(6-bromo-quinolin-4-il)-piperidin-4-il]-(5-metilsulfaniltiofen-2-il)metanona (compuesto del ejemplo de producción 450) y 120 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 9, dando 167 mg de (5-metanosulfaniltiofen-2-il)-{1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona como un sólido amorfo incoloro. Este producto y 280 mg de Oxone se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 43, dando 136 mg de (5-metilsulfoniltiofen-2-il)-{1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona. Este producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 67 dando 51 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,87-1,98 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,82-3,93 (m, 1H), 4,14-4,22 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,45 (sa, 1H), 8,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 535 (MH^{+}).
Ejemplo 1031
1550
Triclorhidrato de (3-metilsulfonilfenil)-{1-[6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona
66 mg de [1-(6-bromoquinolin-4-il)piperidin-4-il]-(3-metilsulfanilfenil)metanona (compuesto del ejemplo de producción 453) y 82 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 9, dando 82 mg de (3-metanosulfanilfenil)-{1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona como un sólido amorfo incoloro. Este producto y 136 mg de Oxone se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 43, dando 55 mg de (3-metilsulfonilfenil)-{1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperidin-4-il}metanona. Este producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 67 dando 33 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,84-1,96 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,97-4,07 (m, 1H), 4,12-4,24 (m, 2H), 7,27 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99-8,03 (m, 1H), 8,06-8,11 (m, 2H), 8,21-8,25 (m, 1H), 8,40-8,48 (m, 3H), 8,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 529 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1032
1551
Triclorhidrato de 4-[4-(2-fluoro-4-metilsulfonilfenoxi)-piperidin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinolina
104 mg de 6-bromo-4-[4-(2-fluoro-4-metilsulfanilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina (compuesto del ejemplo de producción 448) y 107 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 9, dando 108 mg de 4-[4-(2-fluoro-4-metanosulfanilfenoxi)-piperidin-1-il]-6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina como un sólido amorfo incoloro. Este producto y 196 mg de Oxone se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 43, dando 108 mg de 4-[4-(2-fluoro-4-metilsulfonilfenoxi)-piperidin-1-il]-6-(1-tritil-1-1H-pirazol-4-il)quinolina. Este producto se hizo reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 67 dando 20 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,98-2,10 (m, 2H), 2,26-2,35 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,78-3,87 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 5,03-5,10 (m, 1H), 7,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 10,6, 2,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (sa, 2H), 8,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 467 (MH^{+}).
Ejemplo 1033
1552 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de (4-fluorofenil)amida del ácido 1-[6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]-piperidina-4-carboxílico
73 mg de (4-fluorofenil)amida del ácido 1-(6-bromoquinolin-4-il)piperidina-4-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 457) y 94 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 9, dando 54 mg de (4-fluorofenil)amida del ácido 1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]-piperidina-4-carboxílico. Este producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 67 dando 54 mg del compuesto del título como cristales gris pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,88-2,10 (m, 4H), 2,78-2,85 (m, 1H), 3,47-3,57 (m, 2H), 4,16-4,25 (m, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62-7,69 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (sa, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (sa, 1H), 8,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 484 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1034
1553 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de 4-[4-(4-trifluorometilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
150 mg de 6-bromo-4-[4-(4-trifluorometilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina (compuesto del ejemplo de producción 456) y 160 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 9, dando 221 mg de 4-[4-(4-trifluorometilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina. Este producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 67, dando 106 mg del compuesto del título como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,92-2,06 (m, 2H), 2,23-2,34 (m, 2H), 3,71-3,82 (m, 2H), 3,94-4,05 (m, 2H), 5,07-5,13 (m, 1H), 7,29 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,43-7,48 (m, 2H), 8,01-8,14 (m, 5H), 8,46 (sa, 1H), 8,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 571 (MH^{+}).
Ejemplo 1035
1554
Triclorhidrato de 6-(1H-pirazol-4-il)-4-[4-(4-trifluorometilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina
150 mg de 6-bromo-4-[4-(4-trifluorometilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina (compuesto del ejemplo de producción 456) y 134 mg de ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 9, dando 205 mg de 6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-4-[4-(4-trifluorometilsulfonilfenoxi)piperidin-1-il]quinolina. Este producto se hizo reaccionar de la misma forma que en el ejemplo 67, dando 90 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,13-2,24 (m, 2H), 2,37-2,48 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,09-4,19 (m, 2H), 5,07-5,15 (m, 1H), 7,24 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01-8,08 (m, 2H), 8,20 (sa, 2H), 8,23 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 503 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1036
1555
Triclorhidrato de (4-fluorofenil)metilamida del ácido 1-[6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]-piperidina-4-carboxílico
92 mg de (4-fluorofenil)metilamida del ácido 1-(6-bromoquinolin-4-il)piperidina-4-carboxílico (compuesto del ejemplo de producción 458) y 114 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) se hicieron reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 9, dando 139 mg de (4-fluorofenil)metilamida del ácido 1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]-piperidina-4-carboxílico. Este producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 67, dando 80 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,73-1,94 (m, 4H), 2,52-2,65 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,19-3,35 (m, 2H), 4,01-4,11 (m, 2H), 7,18 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,97-8,04 (m, 2H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,44 (sa, 1H), 8,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 498 (MH^{+}).
Ejemplo 1037 
\vskip1.000000\baselineskip
1556 
\vskip1.000000\baselineskip
Triclorhidrato de tiazol-2-ilamida del ácido 1-[6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]-piperidina-4-carboxílico
32 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 67 a partir de 220 mg de tiazol-2-ilamida del ácido 1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]-piperidina-4-carboxílico (compuesto del ejemplo 1019).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,89-2,01 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,93-3,02 (m, 1H), 3,41-3,70 (m, 2H), 4,17-4,27 (m, 2H), 7,23 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (sa, 1H), 8,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H)
EM m/e (ESI) 473 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1038 
\vskip1.000000\baselineskip
1557 
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Triclorhidrato de metil-tiazol-2-ilamida del ácido 1-[6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]-piperidina-4-carboxílico
Se hicieron reaccionar 100 mg de tiazol-2-ilamida del ácido 1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]-piperidina-4-carboxílico (compuesto del ejemplo 1019) de la misma forma que en el ejemplo de producción 458, dando 35 mg de metil-tiazol-2-ilamida del ácido 1-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]-piperidina-4-carboxílico. Este producto se hizo reaccionar de la misma manera que en el ejemplo 67, dando 9 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,88-2,02 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 3,44-3,65 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,14-4,24 (m, 2H), 7,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (sa, 1H), 8,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
EM m/e (ESI) 487 (MH^{+}).
Ejemplo 1039
1558 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,4-diazepan-1-il}-6-[3-(trifluorometil)-1H-4-pirazolil]quinolina
100 mg del compuesto del título se obtuvieron por la misma reacción que en el ejemplo 164 a partir de 205 mg de 4-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,4-diazepan-1-il}-6-[3-(trifluorometil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]quinolina (compuesto del ejemplo 1020).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,30-3,40 (m, 4H), 3,48-3,54 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 2H), 3,88-3,93 (m, 2H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (da, 1H), 8,01 (da, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
EM m/e(ESI)516(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1040
1559 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 3-[(4-{6-[3-(Trifluorometil)-1H-4-pirazolil]-4-quinolil}piperazin-1-il)metil]-1,2-dihidro-2-piridinona
Se disolvieron 117 mg de 4-{4-[(2-metoxi-3-piridil)metil]piperazin-1-il}-6-(3-(trifluorometil)-1-tritil-1H-4-pirazolil)quinolina preparada por el mismo método que en el ejemplo 168 a partir de 100 mg de 3-{[4-(6-bromo-4-quinolil)piperazin-1-il]metil}-2-piridilmetil éter (compuesto del ejemplo de producción 460) y 163 mg de ácido 3-trifluorometil-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 31) en acetonitrilo y se añadieron 100 mg de yoduro de sodio, 330 \mul de cloruro de trimetilsililo y 1,5 \mul de agua al mismo y se agitó a 65ºC durante 5 horas. Después de que se acabara la reacción, la disolución de reacción se vertió en una mezcla 1:1 de una disolución acuosa de sulfito de sodio al 5% y una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio y entonces se extrajo con acetato de etilo. Se eliminó el disolvente y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y el sólido resultante se disolvió en metanol y se convirtió en el clorhidrato correspondiente por una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo. El producto se recristalizó en metanol/dietil éter, dando 20 mg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,47 (da, 4H), 3,88 (da, 2H), 4,23 (da, 2H), 6,34 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,56 (da, 1H) 7,93 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 12,1 (da, 1H), 14,1 (da, 1H).
EM m/e(ESI)455(MH^{+})
\newpage
Los compuestos de los ejemplos 1041 a 1059 se sintetizaron por el mismo procedimiento que en el ejemplo 268 a partir de materiales de partida, que son, 6-bromo-4-cloroquinolina, un derivado de piperazina que está disponible comercialmente o descritos en los ejemplos de producción y un derivado del ácido 1-tritil-1H-4-pirazolilborónico descrito en los ejemplos de producción. El tiempo de reacción para hacer reaccionar 6-bromo-4-cloroquinolina con el derivado de piperazina fue a partir de 4 a 14 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1041
1560
Tri-trifluoroacetato de 4-{4-[2-(metoxifenil)piperazin-1-il]-6-[3-(trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,23 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (m, 4H), 6,88-7,02 (m, 4H), 7,29 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1042
1561
Tri-trifluoroacetato de 4-{4-[3-(metoxifenil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,45 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 6,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,72 (d, J = 6,9 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1043
1562
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 3,38 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,06 (m, 4H), 6,89 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,57 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1044 
\vskip1.000000\baselineskip
1563 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,50 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,96 (m, 4H), 6,40 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20-8,28 (m, 4H), 8,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1045 
\vskip1.000000\baselineskip
1564 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,50 (m, 4H), 3,72 (s, 6H), 4,00 (m, 4H), 6,00 (m, 1H), 6,10 (m, 2H), 7,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,20-8,28 (m, 4H), 8,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1046 
\vskip1.000000\baselineskip
1565 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-(4-o-tolil-piperazin-1-il)-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 2,39 (s, 3H), 3,20 (m, 4H), 4,07 (m, 4H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 6,9 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 1047 
\vskip1.000000\baselineskip
1566 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-(4-m-tolil-piperazin-1-il)-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 2,32 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 4,07 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,16 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1048 
\vskip1.000000\baselineskip
1567 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-(4-p-tolil-piperazin-1-il)-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 2,27 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 4,07 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1049 
\vskip1.000000\baselineskip
1568 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-(4-m-tolil-piperazin-1-il)-6-(1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,27 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,99 (m, 4H), 6,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,22-8,28 (m, 4H), 8,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 1050 
\vskip1.000000\baselineskip
1569 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-(4-p-tolil-piperazin-1-il)-6-(1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,21 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,95 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,21-8,25 (m, 4H), 8,64 (d, J = 6,7 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1051 
\vskip1.000000\baselineskip
1570 
\vskip1.000000\baselineskip
4-[4-(3-Metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,08 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 6,95 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,79 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1052 
\vskip1.000000\baselineskip
1571 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-triclorhidrato de 4-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,09 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 4,08 (m, 4H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 (d, 7,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 1053 
\vskip1.000000\baselineskip
1572 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-isopropilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 7,21-7,24 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,72 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1054 
\vskip1.000000\baselineskip
1573 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,20 (s, 3H), 365 (m, 4H), 4,08 (m, 4H), 7,21 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23-8,32 (m, 4H), 8,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1055 
\vskip1.000000\baselineskip
1574 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,09 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 4,13 (m, 4H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,15 (d, 7,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 1056 
\vskip1.000000\baselineskip
1575 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-triclorhidrato de 4-[4-(3-isopropilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 4,04 (m, 4H), 7,18-7,33 (m, 4H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20-8,30 (m, 4H), 8,43 (s, 1H), 8,64 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1057 
\vskip1.000000\baselineskip
1576 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 4-[4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,23 (s, 3H), 347 (m, 4H), 3,93 (m, 4H), 7,25 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,20-8,24 (m, 4H), 8,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1058 
\vskip1.000000\baselineskip
1577 
\vskip1.000000\baselineskip
Tri-trifluoroacetato de 3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperazin-1-il}bencenosulfonamida
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 3,66 (m, 4H), 4,15 (m, 4H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 2H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 1059
1578
Tri-trifluoroacetato de N,N-dimetil-3-{4-[6-(1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]piperazin-1-il}bencenosulfonamida
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,61 (6H, s), 3,63 (m, 4H), 4,04 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,19 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20-8,30 (m, 3H), 8,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1060
1579
6-[3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(6-metoxipiridin-3-il)quinolina
Según el ejemplo de producción 90, 510 mg de 6-bromo-4-(6-metoxipiridin-3-il)quinolina obtenida por el mismo método que en el ejemplo 154 a partir de 2,0 g de sulfonato de 6-bromo-4-quinoliltrifluorometano y 3,4 g de 2-metoxi-5-(tri-n-butilestannil)piridina se hizo reaccionar con ácido 3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 25), mediante lo cual 680 mg del compuesto del título se obtuvieron como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,00 (s, 3H), 6,78-6,88 (m, 3H), 7,22-7,38 (m, 18H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,84-7,90 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1061
1580
6-[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(6-metoxipiridin-3-il)quinolina
Se desprotegieron 70 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(6-metoxipiridin-3-il)quinolina obtenida en el ejemplo 1060 y se purificaron por el método descrito en el ejemplo 268 dando 16 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 3,97 (s, 3H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,28-8,30 (m, 2H), 8,34 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 5,9 Hz, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 1062
1581
Trifluoroacetato de 5-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinolin-4-il}1H-piridin-2-ona
Una mezcla de 70 mg de 6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-pirazol-4-il]-4-(6-metoxipiridin-3-il)quinolina obtenida en el ejemplo 1060, 20 ml de ácido clorhídrico 6 N y 20 ml de etanol se calentó y se puso a reflujo durante 14 horas con agitación. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante LC-EM dando 23 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 6,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,56-7,62 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,09-8,14 (m, 2H), 8,97 (d, J = 4,5 Hz, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de los ejemplos 1063 y 1064 se sintetizaron de la misma manera que en el ejemplo 1060 excepto porque se cambió el ácido borónico.
Ejemplo 1063
1582
4-(6-Metoxipiridin-3-il)-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,02 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14-7,38 (m, 16H), 7,47 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1064
1583
4-(6-Metoxipiridin-3-il)-6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,30 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20-7,38 (m, 16H), 7,52 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 1065
1584
4-(6-Metoxipiridin-3-il)-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
Una mezcla de 210 mg de 4-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina obtenida en el ejemplo 1063 y 10 ml de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El ácido trifluoroacético se evaporó y se añadió una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio al residuo que se extrajo entonces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 110 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,02 (s, 3H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,76-7,83 (m, 3H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1066
1585
Diclorhidrato de 4-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)quinolina
Un producto libre obtenido por el mismo procedimiento que en el ejemplo 1065 a partir de 210 mg de 4-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina obtenida en el ejemplo 1064 se trató con una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo dando 16 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 2,48 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50-8,56 (m, 3H), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1067
1586
5-[6-(3-Trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]-1H-piridin-2-ona
80 mg de 4-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina obtenida en el ejemplo 1065 se trató por el método descrito en el ejemplo 1062 dando 27 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12-8,16 (m, 2H), 8,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 1068
1587
5-[6-(3-Metil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]-1H-piridin-2-ona
85 mg de 4-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina obtenida en el ejemplo 1065 se trató por el método descrito en el ejemplo 1062 dando 16 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 2,31 (s, 3H), 6,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,96-8,04 (m, 4H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
Ejemplo 1069
1588
4-(3-Metilisoxazol-5-il)-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina
Una mezcla de 200 mg de trifluorometanosulfonato de 6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolilo obtenido en el ejemplo de producción 93, 170 mg de 5-metil-3-tri-n-butilestannilisoxazol, 4 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio y 20 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 50ºC durante 20 horas. La disolución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la misma y la disolución se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 16 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,42 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 7,14-7,40 (m, 15H), 7,57 (s, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
Ejemplo 1070
1589
4-(3-Metilisoxazol-5-il)-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
2,8 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido incoloro por el mismo procedimiento que en el ejemplo 1065 a partir de 16 mg de 4-(3-metilisoxazol-5-il)-6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolina obtenida en el ejemplo de producción 1069.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 2,44 (s, 3H), 6,96 (s, 1H), 7,86 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 8,14-8,20 (m, 2H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
Ejemplo 1071
1590
N,N-Dimetil-4-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]bencenosulfonamida
120 mg del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro por el método descrito en el ejemplo 1069 a partir de 300 mg de trifluorometanosulfonato de 6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolilo obtenido en el ejemplo de producción 93 y 320 mg de N,N-dimetil-4-tri-n-butilestannil-bencenosulfonamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,80 (s, 6H), 7,12-7,40 (m, 15H), 7,56 (s, 1H), 7,62 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,98-8,02 (m, 3H), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,45 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1072
1591
N,N-Dimetil-4-[6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]bencenosulfonamida
62 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido incoloro por el método descrito en el ejemplo 1070 a partir de 120 mg de N,N-dimetil-4-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]bencenosulfonamida obtenida en el ejemplo de producción 1071.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,67 (s, 6H), 7,57 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,80-7,83 (m, 3H), 7,91-7,95 (m, 3H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,99 (d, J = 4,3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1073
1592
N-Metoximetil-N-metil-4-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]bencenosulfonamida
120 mg del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro por el método descrito en el ejemplo 1069 a partir de 300 mg de trifluorometanosulfonato de 6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolilo obtenido en el ejemplo de producción 93 y 200 mg de N-metoximetil-N-metil-4-tri-n-butilestannil-bencenosulfonamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,90 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 7,12-7,40 (m, 16H), 7,48 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
Ejemplo 1074
1593
N-Metil-4-[6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]bencenosulfonamida
2,2 mg del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro por el método descrito en el ejemplo 1070 a partir de 12 mg de N-metoximetil-N-metil-4-[6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]bencenosulfonamida obtenida en el ejemplo 1073.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 2,61 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 7,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92-7,96 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,17-8,19 (m, 2H), 8,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 1075
1594
4-[4-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenil]-6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)quinolina
Una mezcla de 520 mg de 6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-4-{4-[5-trimetilsilanil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]fenil}quinolina obtenida por el método descrito en el ejemplo 1069 a partir de 460 mg de trifluorometanosulfonato de 6-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazolil)-4-quinolilo obtenido en el ejemplo de producción 93 y 400 mg de 5-trimetilsilanil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-4-(4-tri-n-butilestannilfenil)-1H-[1,2,3]triazol, 70 mg de fluoruro de potasio y 5 ml de ácido clorhídrico concentrado se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se evaporó el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 32 mg del compuesto del título como un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta: 7,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 8,02-8,06 (m, 3H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 1076
1595
2-(4-Fluorobencil)-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
9,3 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro por la misma reacción que en el ejemplo 21 a partir de 95 mg de 3-bromo-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 292) y 100 mg de 2-(4-fluorobencil)-5-tributilestannil-2,3-dihidroisoindol-1-ona (compuesto del ejemplo de producción 464).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 4,35 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (m, 6H), 7,32 (m, 12H), 7,58 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 1,6, 1,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1077 
\vskip1.000000\baselineskip
1596 
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-Metilpiridin-2-il)-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
49 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 21 a partir de 148 mg de 3-bromo-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 292) y 150 mg de 2-(4-metilpiridin-2-il)-5-tributilestannil-2,3-dihidroisoindol-1-ona (compuesto del ejemplo de producción 465).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,45 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,94 (dd, J = 4,8, 0,8 Hz, 1H), 7,14-7,40 (m, 16H), 7,61 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,88 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,53 (d, J = 0,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1078 
\vskip1.000000\baselineskip
1597 
\vskip1.000000\baselineskip
2-(5-Cloropiridin-2-il)-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
50 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 21 a partir de 190 mg de 3-bromo-6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 292) y 200 mg de 2-(5-cloropiridin-2-il)-5-tributilestannil-2,3-dihidroisoindol-1-ona (compuesto del ejemplo de producción 466).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 5,15 (s, 2H), 7,14-7,40 (m, 16H), 7,47 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 1079
1598
2-(4-Fluorobencil)-5-[6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
2,4 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales blancos por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 9 mg 2-(4-fluorobencil)-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2,3]piridin-3-il]-2,3-dihidroisoindol-1-ona (compuesto del ejemplo de producción 1076).
EM m/e (ESI) 424(MH^{+}).
Ejemplo 1080
1599
2-(4-Metilpiridin-2-il)-5-[6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
22 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 47 mg de 2-(4-metilpiridin-2-il)-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,3-dihidroisoindol-1-ona (compuesto del ejemplo de producción 1077).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,40 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,04 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,84-7,98 (m, 3H), 8,07 (m, 2H), 8,31 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 13,02 (sa, 1H).
EM m/e (ESI) 407(MH^{+}).
Ejemplo 1081
1600
2-(5-Cloropiridin-2-il)-5-[6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
15 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por el mismo método que en el ejemplo 80 a partir de 47 mg de 2-(5-cloropiridin-2-il)-5-[6-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,3-dihidroisoindol-1-ona (compuesto del ejemplo de producción 1078).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 5,20 (s, 2H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,4, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,20 (sa, 2H), 8,53 (m, 1H), 8,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 13,08 (sa, 1H)
EM m/e (ESI) 427(MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 1082
1601
Trifluoroacetato de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[5-(2-metoxietoximetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina
Se sometieron 60 mg de 6-bromo-3-[5-(2-metoxietoximetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina obtenida en el ejemplo de producción 468 y 158 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211) a la misma reacción de acoplamiento que en el ejemplo 29 con 1,2-dimetoxietano como el disolvente. Posteriormente, el producto se sometió a la reacción para la desprotección del grupo tritilo de la misma manera que en el ejemplo 68 y entonces se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (columna WAKO PAK ODS; disolvente, agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%) dando 29 mg del compuesto del título (cristales incoloros).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,24 (s, 3H), 3,48-3,54 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 7,14-7,30 (m, 2H), 7,48-7,64 (m, 3H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,34-8,50 (m, 1H), 8,83 (sa, 1H)
EM m/e (ESI) 453 (MH^{+}).
Ejemplo 1083
1602
Trifluoroacetato de 6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[5-(2-metoxietoximetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]imidazo[1,2-a]-piridina
12 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 1082 a partir de 60 mg de 6-bromo-3-[5-(2-metoxietoximetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 468) y 152 mg de ácido 3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 197).
EM m/e (ESI) 435 (MH^{+}).
Ejemplo 1084
1603
Di-trifluoroacetato de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[5-(2-morfolin-4-iletil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]imidazo[1,2-a]-piridina
30 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 1082 a partir de 50 mg de 6-bromo-3-[5-(2-morfolin-4-iletil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 469) y 125 mg de ácido 3-(2,6-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 211).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 3,00-3,33 (m, 4H), 3,40-3,59 (m, 2H), 3,61-3,76 (m, 2H), 3,81-4,20 (m, 4H), 7,15-7,28 (m, 2H), 7,49-7,66 (m, 3H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,35 (sa, 1H), 8,83 (s, 1H).
EM m/e (ESI) 478 (MH^{+}).
Ejemplo 1085
1604
Di-trifluoroacetato de 6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[5-(2-morfolin-4-iletil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]imidazo [1,2-a]piridina
15 mg del compuesto del título (cristales incoloros) se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 1082 a partir de 50 mg de 6-bromo-3-[5-(2-morfolin-4-iletil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina (compuesto del ejemplo de producción 469) y 120 mg de ácido 3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 197).
EM m/e (ESI) 460 (MH^{+}).
Ejemplo 1086
1605
1-(5-Cloropiridin-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol
114 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amorfo púrpura pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 70 mg de 6-bromo-1-(5-cloropiridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (compuesto del ejemplo de producción 473) y 320 mg de ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 172).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,80 (td, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,89-6,94 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,25-7,38 (m, 15H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H).
Ejemplo 1087
1606
1-(5-Cloropiridin-2-il)-6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol
107 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales púrpura pálido por la misma reacción que en el ejemplo 29 a partir de 70 mg de 6-bromo-1-(5-cloropiridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (compuesto del ejemplo de producción 473) y 132 mg de ácido 3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolilborónico (compuesto del ejemplo de producción 197).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,05 (td, J = 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,23-7,31 (m, 7H), 7,31-7,41 (m, 10H), 7,48 (td, J = 7,6, 2,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2,6, 0,6 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1088 
\vskip1.000000\baselineskip
1607 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Fluoro-N-(5-metilpiridin-2-il)-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzamida
34 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales rosa pálido por la misma reacción que en el ejemplo 477 a partir de 100 mg de ácido 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzoico (compuesto del ejemplo 720) y 42 mg de 2-amino-5-metilpiridina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,35 (s, 3H), 7,19-7,24 (m, 6H), 7,31-7,38 (m, 9H), 7,43 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 0,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,66 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,18-8,19 (m, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,98-9,04 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1089 
\vskip1.000000\baselineskip
1608 
\vskip1.000000\baselineskip
N-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzamida
44 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales rosa pálido por la misma reacción que en el ejemplo 477 a partir de 80 mg de ácido 2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzoico (compuesto del ejemplo 720) y 43 mg de 3,4-metilenodioxianilina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 6,00 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 6H), 7,31-7,38 (m, 9H), 7,40 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,31-8,38 (m, 1H), 8,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 1090
1609
Triclorhidrato de 1-(5-cloropiridin-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol
58 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales púrpura pálido por la misma reacción que en el ejemplo 79 a partir de 114 mg de 1-(5-cloropiridin-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol (compuesto del ejemplo 1086).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,21-7,27 (m, 1H), 7,35 (td, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 0,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,51 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 408 (MH^{+}).
Ejemplo 1091
1610
Triclorhidrato de 1-(5-cloropiridin-2-il)-6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol
43 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 79 a partir de 107 mg de 1-(5-cloropiridin-2-il)-6-[3-(2-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-1H-benzo[d]imidazol (compuesto del ejemplo 1087).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 7,25-7,30 (m, 1H), 7,33 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 8,4, 0,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8 0,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 2,8, 0,6 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H)
EM m/e (ESI) 390 (MH^{+}).
Ejemplo 1092
1611
Triclorhidrato de 2-fluoro-N-(5-metilpiridin-2-il)-4-[6-(1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzamida
19 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales rosa pálido por la misma reacción que en el ejemplo 79 a partir de 34 mg de 2-fluoro-N-(5-metilpiridin-2-il)-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzamida (compuesto del ejemplo 1088).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 2,32 (s, 3H), 7,78 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,77-7,81 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,98 (m, 3H), 8,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,25-8,26 (m, 1H), 9,26 (sa, 1H)
EM m/e (ESI) 413 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1093 
\vskip1.000000\baselineskip
1612 
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de N-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzamida
25 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales amarillo pálido por la misma reacción que en el ejemplo 79 a partir de 44 mg de N-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il]benzamida (compuesto del ejemplo 1089).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta: 6,03 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70-7,85 (m, 4H), 7,89-7,97 (m, 3H), 8,19 (s, 2H), 9,09 (sa, 1H)
EM m/e (ESI) 442 (MH^{+})

Claims (9)

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), o una sal del mismo o un hidrato del mismo:
1613
en el que X es un grupo cíclico de imidazo[1,2-a]piridina y tiene (R^{4})_{n} como grupos sustituyentes en los que n es 0, 1, 2 ó 3, y los grupos sustituyentes (R^{4})_{n} representan independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo amino, grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} halogenado, grupo alquenilo C_{2-6}, grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, grupo alquilsulfonilamino C_{1-6}, grupo alquilsulfinilo C_{1-6}, grupo N-(alquil C_{1-6})amino, grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, grupo alcoxilo C_{1-6}, grupo alquilsulfanilo C_{1-6}, grupo carbamoílo, grupo N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoílo, grupo sulfamoílo, grupo fenilo, grupo heteroarilo, grupo fenoxilo, grupo heteroariloxilo, grupo fenil-alquilamino C_{1-6} o grupo heteroaril-alquilamino C_{1-6}, que está unido a un átomo que constituye X;
Y es un grupo fenilo, grupo piridilo, grupo tienilo, grupo tiazolilo, grupo pirazolilo, grupo 1,2,4-tiadiazolilo, grupo 1,2,4-oxadiazolilo, grupo 1,3,4-tiadiazolilo, grupo 1,3,4-oxadiazolilo o grupo benzotiazolilo;
(Z)_{n} son n grupos (Z) unidos a Y, en los que n es 0, 1, 2 ó 3, los grupos Z están unidos a un átomo que constituye el grupo cíclico Y y representan independientemente un grupo seleccionado de (1) átomo de hidrógeno, (2) grupo amino, (3) átomo de halógeno, (4) grupo hidroxilo, (5) grupo nitro, (6) grupo ciano, (7) grupo azido, (8) grupo formilo, (9) grupo hidroxiamino, (10) grupo sulfamoílo, (11) grupo guanodino, (12) grupo oxo, (13) grupo alquenilo C_{2-6}, (14) grupo alcoxilo C_{1-6}, (15) grupo alquilhidroxiamino C_{1-6}, (16) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (17) grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, (18) fórmula -M^{1}-M^{2}-M^{3}, en la que:
M^{1} y M^{2} representan cada uno un enlace sencillo, -(CH_{2})_{m}-, -CHR^{5}CHR^{6}-, -(CH_{2})_{m}-CR^{5}R^{6}-(CH_{2})_{n}-, -CR^{5}=CR^{6}-, -C\equivC-, -CR^{5}=CR^{6}-CO-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-, -O-(CH_{2})_{n}-CR^{5}R^{6}-, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-, -SO(CH_{2})_{m}-, -SO_{2}(CH_{2})_{m}-, -CO(CH_{2})_{m}-, -COO-, -CONR^{7}-, -CONR^{7}CHR^{8}-, -CONR^{7}-CR^{5}R^{6}-, -CONR^{7}-(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}-, -NR^{7}CO-CR^{5}R^{6}-, -NR^{7}CO-CR^{5}R^{6}-CO-, -NR^{7}CO-(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}SO_{2}(CH_{2})_{m}-, -SO_{2}NR^{7}-(CH_{2})_{m}-, -SO_{2}NR^{7}-CR^{5}R^{6}-, -NR^{7}CONR^{8}- o -NR^{7}
CSNR^{8}-, donde n y m son independientemente 0, 1, 2 ó 3, o (19) un grupo seleccionado de (a) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14}, (b) grupo cicloalquilo C_{3-14}, (c) grupo cicloalquenilo C_{4-14}, (d) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros o (e) grupo heterocíclico no aromático de 4 a 14 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 4 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q,
M^{3} representa (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo oxo, (iii) átomo de halógeno, (iv) grupo hidroxilo, (v) grupo amino, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo azido, (viv) grupo ciano, (x) grupo carboxilo, (xi) grupo alquilo C_{1-6}, (xii) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (xiii) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo o ciano, (xiv) grupo alquenilo C_{2-6}, (xv) grupo alquinilo C_{2-6}, (xvi) grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, (xvii) grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado, (xviii) -OR^{7}, (xviv) -NR^{7}R^{8}, (xx) -NR^{7}COR^{8}, (xxi) -COR^{7}, (xxii) -CONR^{7}R^{8}, (xxiii) -SOR^{7}, (xxiv)
-SO_{2}R^{7}, (xxv) -NR^{7}SO_{2}R^{8}, (xxvi) -SO_{2}NR^{7}R^{8}, (xxvii) grupo metilendioxilo, (xxviii) grupo etilendioxilo o (xxviv) (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14}, (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (f) grupo fenoxilo, (g) grupo heteroaliloxilo o (h) grupo cicloalquiloxilo C_{3-8}, que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q;
el grupo sustituyente Q representa un grupo oxo, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo amino, grupo ciano, grupo nitro, grupo azido, grupo ciano, grupo carboxilo, grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} halogenado, grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, grupo alquenilo C_{2-6}, grupo alquinilo C_{2-6}, grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado, -OR^{7}, -OCH_{2}CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}COR^{8}, -COR^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, grupo metilendioxilo o grupo etilendioxilo;
R^{1} representa (1) átomo de hidrógeno, (2) átomo de halógeno, (3) grupo hidroxilo, (4) grupo nitro, (5) grupo ciano, (6) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (7) grupo alquilo C_{2-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, (8) grupo alquenilo C_{2-6} o (9) fórmula -L^{1}-L^{2}-L^{3} donde 1) -L^{1} representa un enlace sencillo, -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-CR^{5}R^{6}-(CH_{2})_{n}-,
-CR^{5}=CR^{6}-, -CH=CR^{5}-CO-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-, -CO(CH_{2})_{m}-, -COO-, -NR^{7}-, -CO-NR^{7}-, -NR^{7}CO-, -NR^{7}CO-
(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}CONR^{8}-, donde n y m son independientemente 0, 1, 2 ó 3, o (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14} o (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente Q;
2) L^{2} representa un enlace sencillo, -(CH_{2})_{m}-, -CR^{5}R^{6}-, -(CH_{2})_{m}-CR^{5}R^{6}-(CH_{2})_{n}-, -CR^{5}=CR^{6}-, -C\equivC-, -CR=CR^{5}-CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-, -O-(CH_{2})_{n}-CR^{5}R^{6}-, -CO-(CH_{2})_{m}, -COO-, -NR^{7}-, -CO-NR^{7}-, -CO-NR^{7}(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}CO-, -NR^{7}CO-(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}CONR^{8}- o -NR^{7}CSNR^{8}-, donde n y m son independientemente 0, 1, 2 ó 3, o (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14} o (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente Q;
3) L^{3} representa (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo oxo, (iii) átomo de halógeno, (iv) grupo hidroxilo, (v) grupo amino, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo azido, (viv) grupo ciano, (x) grupo carboxilo, (xi) grupo alquilo C_{1-6}, (xii) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (xiii) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, (xiv) grupo alquenilo C_{2-6}, (xv) grupo alquinilo C_{2-6}, (xvi) grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, (xvii) grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado, (xviii) -OR^{7}, (xviv) -NR^{7}R^{8}, (xx) -NR^{7}COR^{8}, (xxi) -COR^{7}, (xxii) -CONR^{7}R^{8}, (xxiii) -SOR^{7}, (xxiv)
-SO_{2}R^{7}, (xxv) -NR^{7}SO_{2}R^{8}, (xxvi) -SO_{2}NR^{7}R^{8}, (xxvii) grupo metilendioxilo, (xxviii) grupo etilendioxilo o (xxviv) (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14}, (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (f) grupo fenoxilo, (g) grupo heteroaliloxilo o (h) grupo cicloalquiloxilo C_{3-8}, que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo para proteger nitrógeno de pirazol,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo amino, grupo alquilo C_{1-4} o grupo alquilo C_{1-4} halogenado,
los R^{5} y R^{6} mencionados anteriormente son iguales o diferentes y representan cada uno 1) átomo de hidrógeno, 2) átomo de halógeno, 3) grupo hidroxilo, 4) grupo ciano, 5) grupo alquilo C_{1-6}, 6) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o grupo ciano, 7) grupo cicloalquilo C_{3-8}, 8) grupo fenilo que puede estar sustituido con 3 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q, 9) grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido con 3 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q o 10) grupo cicloalquilo C_{3-8} formado combinando R^{5} con R^{6}, y
los R^{7} y R^{8} mencionados anteriormente son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} halogenado, grupo cicloalquilo C_{3-8}, grupo fenilo o grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros.
2. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), o una sal del mismo o un hidrato del mismo:
1614
en el que X es un grupo cíclico de quinazolina y tiene (R^{4})_{n} como grupos sustituyentes donde n es 0, 1, 2 ó 3 y los grupos sustituyentes (R^{4})_{n} representan independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo amino, grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} halogenado, grupo alquenilo C_{2-6}, grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, grupo alquilsulfonilamino C_{1-6}, grupo alquilsulfinilo C_{1-6}, grupo N-(alquil C_{1-6})amino, grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, grupo alcoxilo C_{1-6}, grupo alquilsulfanilo C_{1-6}, grupo carbamoílo, grupo N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoílo, grupo sulfamoílo, grupo fenilo, grupo heteroarilo, grupo fenoxilo, grupo heteroariloxilo, grupo fenil-alquilamino C_{1-6} o grupo heteroaril-alquilamino C_{1-6}, que está unido a un átomo que constituye X;
Y es un grupo fenilo, grupo piridilo, grupo tienilo, grupo furilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo 1,3,4-tiadiazolilo, grupo 1,3,4-oxadiazolilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo o grupo homopiperazinilo;
(Z)_{n} son n grupos (Z) unidos a Y, en los que n es 0, 1, 2 ó 3, los grupos Z están unidos a un átomo que constituye el grupo cíclico Y y representan independientemente un grupo seleccionado de (1) átomo de hidrógeno, (2) grupo amino, (3) átomo de halógeno, (4) grupo hidroxilo, (5) grupo nitro, (6) grupo ciano, (7) grupo azido, (8) grupo formilo, (9) grupo hidroxiamino, (10) grupo sulfamoílo, (11) grupo guanodino, (12) grupo oxo, (13) grupo alquenilo C_{2-6}, (14) grupo alcoxilo C_{1-6}, (15) grupo alquilhidroxiamino C_{1-6}, (16) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (17) grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, (18) fórmula -M^{1}-M^{2}-M^{3} en la que:
M^{1} y M^{2} representan cada uno un enlace sencillo, -(CH_{2})_{m}-, -CHR^{5}CHR^{6}-, -(CH_{2})_{m}-CR^{5}R^{6}-(CH_{2})_{n}-, -CR^{5}=CR^{6}-, -C\equivC-, -CR^{5}=CR^{6}-CO-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-, -O-(CH_{2})_{n}-CR^{5}R^{6}-, -(CH_{2})_{m}-S-(CH_{2})_{n}-, -SO(CH_{2})_{m}-, -SO_{2}(CH_{2})_{m}-, -CO(CH_{2})_{m}-, -COO-, -CONR^{7}-, -CONR^{7}CHR^{8}-, -CONR^{7}-CR^{5}R^{6}-, -CONR^{7}-(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}-, -NR^{7}CO-CR^{5}R^{6}-, -NR^{7}CO-CR^{5}R^{6}-CO-, -NR^{7}CO-(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}SO_{2}(CH_{2})_{m}-, -SO_{2}NR^{7}-(CH_{2})_{m}-, -SO_{2}NR^{7}-CR^{5}R^{6}-, -NR^{7}CONR^{8}- o -NR^{7}
CSNR^{8}-, donde n y m son independientemente 0, 1, 2 ó 3, o (19) un grupo seleccionado de (a) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14}, (b) grupo cicloalquilo C_{3-14}, (c) grupo cicloalquenilo C_{4-14}, (d) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros o (e) grupo heterocíclico no aromático de 4 a 14 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 4 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q,
M^{3} representa (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo oxo, (iii) átomo de halógeno, (iv) grupo hidroxilo, (v) grupo amino, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo azido, (viv) grupo ciano, (x) grupo carboxilo, (xi) grupo alquilo C_{1-6}, (xii) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (xiii) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, (xiv) grupo alquenilo C_{2-6}, (xv) grupo alquinilo C_{2-6}, (xvi) grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, (xvii) grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado, (xviii) -OR^{7}, (xviv) -NR^{7}R^{8}, (xx) -NR^{7}COR^{8}, (xxi) -COR^{7}, (xxii) -CONR^{7}R^{8}, (xxiii) -SOR^{7}, (xxiv)
-SO_{2}R^{7}, (xxv) -NR^{7}SO_{2}R^{8}, (xxvi) -SO_{2}NR^{7}R^{8}, (xxvii) grupo metilendioxilo, (xxviii) grupo etilendioxilo o (xxviv) (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14}, (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (f) grupo fenoxilo, (g) grupo heteroaliloxilo o (h) grupo cicloalquiloxilo C_{3-8}, que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q;
el grupo sustituyente Q representa un grupo oxo, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo amino, grupo ciano, grupo nitro, grupo azido, grupo ciano, grupo carboxilo, grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} halogenado, grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, grupo alquenilo C_{2-6}, grupo alquinilo C_{2-6}, grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado, -OR^{7}, -OCH_{2}CONR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}COR^{8}, -COR^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, grupo metilendioxilo o grupo etilendioxilo;
R^{1} representa (1) átomo de hidrógeno, (2) átomo de halógeno, (3) grupo hidroxilo, (4) grupo nitro, (5) grupo ciano, (6) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (7) grupo alquilo C_{2-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, (8) grupo alquenilo C_{2-6} o (9) fórmula -L^{1}-L^{2}-L^{3}, donde 1) -L^{1} representa un enlace sencillo, -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-CR^{5}R^{6}-
(CH_{2})_{n}-, -CR^{5}=CR^{6}-, -CH=CR^{5}-CO-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-, -CO(CH_{2})_{m}-, -COO-, -NR^{7}-, -CO-NR^{7}-, -NR^{7}CO-, -NR^{7}
CO-(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}CONR^{8}-, donde n y m son independientemente 0, 1, 2 ó 3, o (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14} o (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente Q;
2) L^{2} representa un enlace sencillo, -(CH_{2})_{m}-, -CR^{5}R^{6}-, -(CH_{2})_{m}-CR^{5}R^{6}-(CH_{2})_{n}-, -CR^{5}=CR^{6}-, -C\equivC-, -CR=CR^{5}-CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n}-, -O-(CH_{2})_{n}-CR^{5}R^{6}-, -CO-(CH_{2})_{m}-, -COO-, -NR^{7}-, -CO-NR^{7}-, -CO-NR^{7}(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}CO-, -NR^{7}CO-(CH_{2})_{m}-, -NR^{7}SO_{2}-, -SO_{2}NR^{7}-, -NR^{7}CONR^{8}- o -NR^{7}CSNR^{8}-, donde n y m son independientemente 0, 1, 2 ó 3, o (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14} o (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente Q;
3) L^{3} representa (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo oxo, (iii) átomo de halógeno, (iv) grupo hidroxilo, (v) grupo amino, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo azido, (viv) grupo ciano, (x) grupo carboxilo, (xi) grupo alquilo C_{1-6}, (xii) grupo alquilo C_{1-6} halogenado, (xiii) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo ciano o hidroxilo, (xiv) grupo alquenilo C_{2-6}, (xv) grupo alquinilo C_{2-6}, (xvi) grupo alquenilo C_{2-6} halogenado, (xvii) grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado, (xviii) -OR^{7}, (xviv) -NR^{7}R^{8}, (xx) -NR^{7}COR^{8}, (xxi) -COR^{7}, (xxii) -CONR^{7}R^{8}, (xxiii) -SOR^{7}, (xxiv)
-SO_{2}R^{7}, (xxv) -NR^{7}SO_{2}R^{8}, (xxvi) -SO_{2}NR^{7}R^{8}, (xxvii) grupo metilendioxilo, (xxviii) grupo etilendioxilo o (xxviv) (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (b) grupo cicloalquenilo C_{4-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros, (d) grupo cíclico hidrocarbonado aromático C_{6-14}, (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (f) grupo fenoxilo, (g) grupo heteroaliloxilo o (h) grupo cicloalquiloxilo C_{3-8}, que pueden estar sustituidos con 4 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo para proteger nitrógeno de pirazol,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo amino, grupo alquilo C_{1-4} o grupo alquilo C_{1-4} halogenado,
\global\parskip0.900000\baselineskip
los R^{5} y R^{6} mencionados anteriormente son iguales o diferentes y representan cada uno 1) átomo de hidrógeno, 2) átomo de halógeno, 3) grupo hidroxilo, 4) grupo ciano, 5) grupo alquilo C_{1-6}, 6) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o grupo ciano, 7) grupo cicloalquilo C_{3-8}, 8) grupo fenilo que puede estar sustituido con 3 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q, 9) grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido con 3 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q o 10) grupo cicloalquilo C_{3-8} formado combinando R^{5} con R^{6}, y
los R^{7} y R^{8} mencionados anteriormente son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} halogenado, grupo cicloalquilo C_{3-8}, grupo fenilo o grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2 representado por la fórmula (I), una sal del mismo o un hidrato del mismo, en el que el compuesto es uno seleccionado de:
clorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]imidazo[1,2-a]piridina,
6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)imidazo[1,2-a]piridina,
6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina,
3-(5-ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridina,
6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi[1,3,4]oxadiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina,
6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(5-metoxi[1,2,4]-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina,
clorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina,
triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina,
triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo
[1,2-a]piridina,
triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina,
triclorhidrato de 6-[3-(4-ciclopentiloxi-2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina,
triclorhidrato de 3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina,
triclorhidrato de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]
piridina,
triclorhidrato de 3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-[3-(2-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]
piridina,
triclorhidrato de 6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-4-pirazolil]-3-(5-difluorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridina,
clorhidrato de N1-[(1S)-2-(4-fluorofenil)-1-metil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
clorhidrato de N1-(2,4-difluorofenil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
diclorhidrato de N1-(5-cloro-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
diclorhidrato de N1-(4-metil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
clorhidrato de N1-(2,4-difluorofenil)-2-cloro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
diclorhidrato de N1-(5-vinil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
diclorhidrato de N1-(5-etil-2-piridil)-2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
diclorhidrato de 6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]-4-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]quinazolina,
6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)quinazolina,
6-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metilsulfoniltiazol-2-il)quinazolina,
4-(5-ciclopropil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolina,
4-(5-ciclopropil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-[3-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinazolina,
6-[3-(2,6-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-4-(5-metoxi[1,3,4]-oxadiazol-2-il)quinazolina,
tri-trifluoroacetato de 6-(1H-pirazol-4-il)-4-(4-m-tolilpiperazin-1-il)-quinazolina,
tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina y
tri-trifluoroacetato de 4-[4-(3-ciclopropilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-6-(1H-pirazol-4-il)quinazolina.
4. Un compuesto útil para sintetizar el compuesto representado por la fórmula (I) en las reivindicaciones 1 a 3, que está representado por la fórmula (III):
1615
en la que R^{a} representa un grupo tritilo, grupo tetrahidropiranilo, grupo t-butildimetilsililo, grupo trimetilsililetoxisililo, grupo t-butoxicarbonilo o grupo pivaloiloximetilo,
R^{b} es (1) cloro, (2) grupo nitro, (3) grupo ciano, (4) grupo alquilo C_{1-6}, (5) grupo alquenilo C_{2-6}, (6) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con 3 o menos átomos de flúor, (7) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo, (8) (alquil C_{1-3})carboxilato o (9) fórmula -W-R^{b1} en la que W representa 1) grupo fenilo, 2) grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros o 3) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido arbitrariamente con 3 o menos grupos sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente Q^{7}, y R^{b1} representa (i) átomo de hidrógeno, (ii) átomo de halógeno, (iii) grupo nitro, (iv) grupo ciano, (v) grupo alquenilo C_{2-6}, (vi) grupo alcoxilo C_{1-6}, (vii) grupo alcoxilo C_{1-6} halogenado, (viii) grupo alcoxi C_{1-3}-alquiloxilo C_{1-3} y (viv) (a) grupo cicloalquilo C_{3-8}, (c) grupo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros, (d) grupo fenilo, (e) grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros, (f) grupo fenoxilo, (g) grupo heteroaliloxilo, (h) grupo cicloalquiloxilo C_{3-8}, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 3 o menos grupos seleccionados del grupo sustituyente Q^{7},
Q^{7} representa (1) átomo de halógeno, (2) grupo nitro, (3) grupo ciano, (4) grupo alquilo C_{1-6}, (5) grupo alquenilo C_{2-6}, (6) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con 3 o menos átomos de flúor, (7) grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo u (8) (alquil C_{1-3})carboxilato,
R^{e} y R^{f} representan cada uno un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C_{1-3}, o R^{e} y R^{f} se combinan para formar una cadena de propileno o una cadena de tetrametiletileno, que, junto con un átomo de boro y un átomo de oxígeno, forma un borato cíclico.
5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de una cantidad farmacológicamente activa del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 representado por la fórmula (I), una sal del mismo o un hidrato del mismo, para producir un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades alérgicas.
7. Uso de una cantidad farmacológicamente activa del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 representado por la fórmula (I), una sal del mismo o un hidrato de ellos, para producir un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades autoinmunitarias, eritemas sistémicos, infecciones víricas, infecciones bacterianas, obesidad, bulimia, tumores malignos o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 representado por la fórmula (I), una sal del mismo o un hidrato del mismo, para su uso en un método profiláctico o terapéutico frente a enfermedades alérgicas.
9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 representado por la fórmula (I), una sal del mismo o un hidrato de ellos, para su uso en un método profiláctico o terapéutico frente a enfermedades autoinmunitarias, eritemas sistémicos, infecciones víricas, infecciones bacterianas, obesidad, bulimia, tumores malignos o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
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Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7482366B2 (en) * 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
BR0314302A (pt) * 2002-09-18 2005-07-05 Pfizer Producs Inc Compostos de pirazol como inibidores do fator de crescimento trnasformante (tgf)
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
US7132432B2 (en) * 2003-06-05 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha converting enzyme (TACE)
US20050070460A1 (en) * 2003-08-05 2005-03-31 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
RU2006121990A (ru) * 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
AU2011265309B2 (en) * 2003-11-21 2014-06-05 Array Biopharma, Inc. AKT protein kinase inhibitors
AU2004303602C1 (en) 2003-12-23 2009-05-28 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
WO2005077948A1 (ja) * 2004-02-16 2005-08-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 抗真菌作用複素環化合物
US7563905B2 (en) 2004-03-12 2009-07-21 Wyeth Triazole derivatives and method of using the same to treat HIV infections
US20060019975A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Pfizer Inc Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
FR2873695A1 (fr) * 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
TW200621232A (en) * 2004-09-21 2006-07-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
JPWO2006038738A1 (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
WO2006044528A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
CN101098870B (zh) * 2004-11-08 2010-11-03 万有制药株式会社 新型稠环咪唑衍生物
KR20070107022A (ko) 2005-01-07 2007-11-06 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
JP2008528604A (ja) * 2005-01-25 2008-07-31 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤
TW200639163A (en) * 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US8071768B2 (en) * 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
US7825244B2 (en) 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
US20070004763A1 (en) * 2005-06-10 2007-01-04 Nand Baindur Aminoquinoline and aminoquinazoline kinase modulators
CA2613522A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Imidazole based lxr modulators
GB0522715D0 (en) * 2005-11-08 2005-12-14 Helperby Therapeutics Ltd New use
US20090023756A1 (en) * 2006-02-23 2009-01-22 Pfizer Inc Substituted quinazolines as pde10 inhibitors
US20090099175A1 (en) * 2006-03-01 2009-04-16 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
US7671058B2 (en) 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
US8673929B2 (en) 2006-07-20 2014-03-18 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
RU2009106722A (ru) 2006-07-28 2010-09-10 Новартис АГ (CH) 2,4-замещенные хиназолины в качестве ингибиторов липидной киназы
US8236783B2 (en) 2006-08-15 2012-08-07 Duke University ROS-sensitive iron chelators and methods of using the same
EP1903038A1 (de) * 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren
EP1903037A1 (de) * 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-(Het)aryl-3-[hetaryl-piperidin-4-yl]-thioharnstoffe als Modulatoren des EP2-Rezeptors
WO2008059335A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
JP5442449B2 (ja) * 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
AR064609A1 (es) * 2006-12-22 2009-04-15 Schering Corp Piperazinas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las comprenden y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de quimiocinas cxcr3.
JP5442448B2 (ja) * 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
GB0625826D0 (en) * 2006-12-22 2007-02-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PT2137184E (pt) 2007-04-03 2013-08-01 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2-a]piridina como inibidores do receptor de tirosina quinase
EP2182950B8 (en) * 2007-05-17 2017-08-23 Helperby Therapeutics Limited Use of 4-(pyrrolidin-1-yl)quinoline compounds to kill clinically latent microorganisms
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
MX2010002266A (es) * 2007-08-30 2010-03-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de pirazol sustituidos.
GB0720038D0 (en) * 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
ES2393430T3 (es) 2007-10-17 2012-12-21 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,2-A]-piridina útiles como inhibidores de ALK
UA101168C2 (ru) * 2007-10-29 2013-03-11 Натко Фарма Лимитед 4-(тетразол-5-ил)хиназолиновые производные как противораковые средства
US9029411B2 (en) 2008-01-25 2015-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and uses thereof
GB0801416D0 (en) * 2008-01-25 2008-03-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2300466B1 (en) 2008-06-20 2014-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
CN102395585A (zh) 2009-01-30 2012-03-28 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
SG172926A1 (en) * 2009-01-30 2011-08-29 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8536180B2 (en) * 2009-05-27 2013-09-17 Abbvie Inc. Pyrimidine inhibitors of kinase activity
US20110030037A1 (en) * 2009-07-07 2011-02-03 Vadim Olshansky Zone migration in network access
CN102984941B (zh) 2009-09-04 2016-08-17 密执安大学评议会 用于治疗白血病的组合物和方法
EP2308866A1 (de) * 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
MX2012004990A (es) 2009-10-30 2012-06-12 Janssen Pharmaceutica Nv Deribados de imidazo [1,2-b] pirimideazina y su uso como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10.
AR079545A1 (es) 2009-12-21 2012-02-01 Bayer Cropscience Ag Tienilpiri(mi)dinilazol
EP2338888A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
GB201002563D0 (en) * 2010-02-15 2010-03-31 Cambridge Entpr Ltd Compounds
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
JPWO2011136264A1 (ja) * 2010-04-28 2013-07-22 第一三共株式会社 ［５，６］複素環化合物
WO2012007500A2 (de) 2010-07-15 2012-01-19 Bayer Cropscience Ag Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
JP2013533318A (ja) 2010-08-11 2013-08-22 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘテロアリールおよびその使用
PE20131304A1 (es) 2010-08-11 2013-11-14 Millennium Pharm Inc Heteroarilos y sus usos
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
UY33671A (es) 2010-10-13 2012-04-30 Millenium Pharmaceuticals Inc Heteroarilos y sus usos
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
US8754114B2 (en) * 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US9653689B2 (en) 2011-01-17 2017-05-16 Samsung Display Co., Ltd. Condensed-cyclic compound and organic light-emitting diode including the same
CN102617626B (zh) 2011-01-17 2016-12-14 三星显示有限公司 缩合环化合物和包括该缩合环化合物的有机发光二极管
KR101511168B1 (ko) 2011-06-16 2015-04-10 삼성디스플레이 주식회사 축합환 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
AR086992A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Bayer Ip Gmbh Tienilpiri(mi)dinilpirazoles
BR112013033375B1 (pt) 2011-06-27 2022-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxa-lina, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, processo de preparação dos mesmos, solução estéril e composto intermediário
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
CA2851142A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri (mi) dinylpyrazole as fungicidals
KR20140072177A (ko) 2011-10-06 2014-06-12 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 헤테로사이클릴피리(미)디닐피라졸
CA2864484C (en) * 2012-02-17 2019-07-02 Siga Technologies, Inc. Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection
WO2013138753A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Prodrugs of riluzole and their method of use
US9550737B2 (en) 2012-06-11 2017-01-24 Ucb Biopharma Sprl TNF -α modulating benzimidazoles
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
CN104411312B (zh) 2012-06-26 2018-03-06 詹森药业有限公司 包括pde2抑制剂例如1‑芳基‑4‑甲基‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]‑喹喔啉化合物和pde10抑制剂的用于在治疗神经病学障碍或代谢障碍中使用的组合
MX362197B (es) 2012-07-09 2019-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo[1,2-b]piridazina e imidazo[1,2-a]pirazina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10; y el uso de los mismos en el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos.
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
EP2903980B1 (en) * 2012-10-01 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Benzimidazoles as cns active agents
US9663474B2 (en) * 2012-11-16 2017-05-30 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
PT2925757T (pt) 2012-11-19 2018-01-09 Novartis Ag Compostos e composições para o tratamento de doenças parasitárias
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
CN106488910B (zh) * 2013-10-10 2020-07-31 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂
USRE49687E1 (en) 2014-09-09 2023-10-10 The Regents Of The University Of Michigan Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
KR101756050B1 (ko) 2015-03-04 2017-07-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
CN104725368B (zh) * 2015-03-16 2017-08-29 湖南大学 3‑[5‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]苯并噁嗪及其制备方法与应用
ES2918924T3 (es) 2015-04-01 2022-07-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de TGF-beta
AU2016245864C1 (en) 2015-04-10 2021-09-09 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2016197027A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
AU2016361441B2 (en) * 2015-11-25 2021-08-12 Convergene Llc Bicyclic BET bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2017107089A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2017112719A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
EP3411080A4 (en) * 2016-02-01 2019-08-14 Arrakis Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING RNA-MEDIATED DISEASES
SG11201807834WA (en) 2016-03-16 2018-10-30 Kura Oncology Inc Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use
JP6919977B2 (ja) 2016-03-16 2021-08-18 クラ オンコロジー，インク． メニン−ｍｌｌの置換された阻害剤及びその使用方法
US11352328B2 (en) 2016-07-12 2022-06-07 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
SI3507276T1 (sl) 2016-09-02 2022-01-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine modulatorja toličnih receptorjev
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
CN106632133B (zh) * 2016-12-14 2019-04-16 山东大学 噻唑类衍生物及其制备方法与应用
WO2018112840A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 6, 5-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2018112842A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,6-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
WO2018218071A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
WO2019000237A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000236A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
WO2019000238A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
BR112020002674A2 (pt) * 2017-08-07 2020-07-28 Joint Stock Company Biocad compostos heterocíclicos inovadores como inibidores de cdk8/19
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
WO2020003219A1 (en) * 2018-06-29 2020-01-02 Oat & Iil India Laboratories Private Limited Substituted pyrazole derivatives as insecticides and fungicides
US11014906B2 (en) * 2018-08-21 2021-05-25 University Of South Carolina Quinoline-based compounds and methods of inhibiting CDK8/19
AU2019396360A1 (en) 2018-12-11 2021-05-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Naphthyridine and quinoline derivatives useful as ALK5 inhibitors
WO2020168963A1 (zh) * 2019-02-18 2020-08-27 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的芳香稠合环衍生物及其组合物及用途
GB201902490D0 (en) * 2019-02-25 2019-04-10 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
AU2020270549A1 (en) * 2019-04-08 2021-09-30 Pi Industries Limited Novel oxadiazole compounds for controlling or preventing phytopathogenic fungi
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
CA3141424C (en) * 2019-06-14 2023-11-07 Zhengxia CHEN Fused ring compound as fgfr and vegfr dual inhibitor
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202132297A (zh) 2019-11-22 2021-09-01 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 經取代吡啶及使用方法
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5841897A (ja) * 1981-09-04 1983-03-11 Yamasa Shoyu Co Ltd ６−（４−ピラゾリル）プリンリボヌクレオシド誘導体およびその製造法
US5232939A (en) 1988-07-26 1993-08-03 Sankyo Company Limited Use of imidazopyrazole derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
JP2669579B2 (ja) 1991-10-23 1997-10-29 エーザイ株式会社 オキサゾリドン誘導体
US5554620A (en) * 1993-09-14 1996-09-10 Sterling Winthrop Inc. Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo[b] quinolizinium salts and compositions and methods of use thereof
EP1195372A1 (en) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
JP3734180B2 (ja) 1994-12-28 2006-01-11 エーザイ株式会社 新規ピラゾール誘導体
US5716622A (en) 1995-01-06 1998-02-10 The Rockefeller University Functionally active regions of signal transducer and activators of transcription
US5747488A (en) * 1996-01-30 1998-05-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-aryl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-E! 1, 4!diazepines and their use in the treatment of HIV infection
JPH10175965A (ja) * 1996-12-17 1998-06-30 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロベンズイソオキサゾール誘導体
JPH10175964A (ja) * 1996-12-18 1998-06-30 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アミノイソオキサゾール誘導体
WO1998041090A1 (en) 1997-03-19 1998-09-24 Yale University Methods and compositions for stimulating apoptosis and cell death or for inhibiting cell growth and cell attachment
WO1998052937A2 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. 4-aryl-3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EA003925B1 (ru) 1997-05-22 2003-10-30 Дж.Д.Сирл Энд Ко ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, КАК ИНГИБИТОРЫ p 38 КИНАЗЫ
WO1998052941A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
JPH1129475A (ja) * 1997-07-07 1999-02-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Ｓｔａｔ６活性化阻害剤
JPH11106340A (ja) 1997-10-02 1999-04-20 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Ｓｔａｔ６活性化阻害剤
JPH11116481A (ja) * 1997-10-06 1999-04-27 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd スタット６活性化阻害剤
JPH11209350A (ja) * 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
DE69926542T2 (de) 1998-12-25 2006-04-27 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazolderivate
JP2000229959A (ja) * 1999-02-04 2000-08-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Ｓｔａｔ６活性化阻害剤
US20010044445A1 (en) * 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
AU766079B2 (en) 1999-06-03 2003-10-09 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Substituted pyrazole compounds
US6214807B1 (en) * 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
JP2001139575A (ja) * 1999-11-15 2001-05-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規ピラゾロピリジン誘導体
AU2001238665A1 (en) * 2000-02-23 2001-09-03 Cv Therapeutics, Inc. Method of identifying partial agonists of the a2a receptor
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2002014321A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
US6291677B1 (en) 2000-08-29 2001-09-18 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
HN2001000224A (es) * 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
MXPA03008142A (es) * 2001-03-09 2003-12-12 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos antiinflamatorios de bencimidazol.
DE60205974T2 (de) * 2001-04-04 2006-06-29 Pfizer Products Inc., Groton Neue Benzotriazole mit entzündungshemmender Wirkung
CA2443410A1 (en) * 2001-04-17 2003-04-03 Yasumichi Fukuda Bicyclo[3,1,0]hexane containing oxazolidinone antibiotic and derivatives thereof
US20030078232A1 (en) * 2001-08-08 2003-04-24 Elfatih Elzein Adenosine receptor A3 agonists
ES2295441T3 (es) * 2001-12-18 2008-04-16 MERCK & CO., INC. Moduladores de pirazol heteroaril sustituido de receptor 5 metabotropico de glutamato.
CA2477074A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 H. Lundbeck A/S 5-heteroaryl substituted indoles

Also Published As

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