JPH11116481A - スタット６活性化阻害剤 - Google Patents
スタット６活性化阻害剤Info
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- JPH11116481A JPH11116481A JP29025897A JP29025897A JPH11116481A JP H11116481 A JPH11116481 A JP H11116481A JP 29025897 A JP29025897 A JP 29025897A JP 29025897 A JP29025897 A JP 29025897A JP H11116481 A JPH11116481 A JP H11116481A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】転写因子スタット６の活性化阻害剤の提供。
【解決手段】式１
【化１】
で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体を有
効成分とする転写因子スタット６の活性化阻害剤。
効成分とする転写因子スタット６の活性化阻害剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は転写因子スタット６（Ｓ
ＴＡＴ６）の活性化阻害剤に関する。本発明の転写因子
スタット６（ＳＴＡＴ６）の活性化阻害剤は具体的に
は、例えば、アレルギー性疾患、寄生虫感染症、全身性
エリテマトーデス等の自己免疫疾患、ウイルスあるいは
バクテリア感染症、悪性腫瘍、HVG(Host-versus-Graft)
病あるいは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の治療
剤または予防剤として有用である。
ＴＡＴ６）の活性化阻害剤に関する。本発明の転写因子
スタット６（ＳＴＡＴ６）の活性化阻害剤は具体的に
は、例えば、アレルギー性疾患、寄生虫感染症、全身性
エリテマトーデス等の自己免疫疾患、ウイルスあるいは
バクテリア感染症、悪性腫瘍、HVG(Host-versus-Graft)
病あるいは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の治療
剤または予防剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】免疫応答において中心的な役割を担って
いるヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈと略す。）と呼ばれる
リンパ球が、異なる二つのサブセットに分類されること
を初めてMosmannらが提唱した。彼らはマウスのヘルパ
ーＴ細胞（Ｔｈ）を、産生するサイトカインのパターン
によりＴｈ１とＴｈ２の２群に分類した（J. Immunol.
(1986) 136 : 2348-2357 ）。このＴｈ１とＴｈ２の分
類は、単にヘルパーＴ細胞のサブセットの分類にとどま
らず、生体における種々の免疫応答をＴｈ１側の免疫応
答あるいはＴｈ２側の免疫応答と分類することを可能と
した。さらに細胞性免疫はＴｈ１タイプサイトカイン
が、液性免疫はＴｈ２タイプサイトカインが関与するこ
とが知られるようになった。
いるヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈと略す。）と呼ばれる
リンパ球が、異なる二つのサブセットに分類されること
を初めてMosmannらが提唱した。彼らはマウスのヘルパ
ーＴ細胞（Ｔｈ）を、産生するサイトカインのパターン
によりＴｈ１とＴｈ２の２群に分類した（J. Immunol.
(1986) 136 : 2348-2357 ）。このＴｈ１とＴｈ２の分
類は、単にヘルパーＴ細胞のサブセットの分類にとどま
らず、生体における種々の免疫応答をＴｈ１側の免疫応
答あるいはＴｈ２側の免疫応答と分類することを可能と
した。さらに細胞性免疫はＴｈ１タイプサイトカイン
が、液性免疫はＴｈ２タイプサイトカインが関与するこ
とが知られるようになった。
【０００３】Ｔｈ２側の免疫応答としては、Ｔｈ２から
産生されるインターロイキン４（ＩＬ−４）、インター
ロイキン５（ＩＬ−５）、インターロイキン１０（ＩＬ
−１０）、インターロイキン１３（ＩＬ−１３）等のＴ
ｈ２タイプサイトカインによる、Ｂ細胞からの抗体産生
（ＩｇＥクラスを含む。）などがある。Ｔｈ２はアレル
ギー反応に関与する多くのサイトカインを産生すること
から、アレルギー反応の制御細胞として近年、重要視さ
れている。インターロイキン４はＩｇＥ抗体の産生を誘
導するとともに肥満細胞の活性化、増殖も誘導する。ま
た、好酸球が血管内皮細胞に接着、組織浸潤する際に機
能する重要な分子であるＶＣＡＭ−１の遺伝子発現も誘
導する。さらに、インターロイキン４は、ヘルパーＴ細
胞の前駆細胞であるナイーブＴ細胞に作用し、Ｔｈ２へ
の機能的分化を誘導し、分化成熟後のＴ細胞に対しては
増殖因子としても働く。またインターロイキン１３もイ
ンターロイキン４と同様の作用を示す。
産生されるインターロイキン４（ＩＬ−４）、インター
ロイキン５（ＩＬ−５）、インターロイキン１０（ＩＬ
−１０）、インターロイキン１３（ＩＬ−１３）等のＴ
ｈ２タイプサイトカインによる、Ｂ細胞からの抗体産生
（ＩｇＥクラスを含む。）などがある。Ｔｈ２はアレル
ギー反応に関与する多くのサイトカインを産生すること
から、アレルギー反応の制御細胞として近年、重要視さ
れている。インターロイキン４はＩｇＥ抗体の産生を誘
導するとともに肥満細胞の活性化、増殖も誘導する。ま
た、好酸球が血管内皮細胞に接着、組織浸潤する際に機
能する重要な分子であるＶＣＡＭ−１の遺伝子発現も誘
導する。さらに、インターロイキン４は、ヘルパーＴ細
胞の前駆細胞であるナイーブＴ細胞に作用し、Ｔｈ２へ
の機能的分化を誘導し、分化成熟後のＴ細胞に対しては
増殖因子としても働く。またインターロイキン１３もイ
ンターロイキン４と同様の作用を示す。
【０００４】Ｔｈ２は、ＩｇＥ抗体や肥満細胞が関与す
る即時型アレルギー反応のみならず、好酸球が関与する
遅発型アレルギー反応をも惹起する中心的な細胞である
と言える。また、インターロイキン４は、そのＴｈ２の
分化増殖因子として大きな役割を担っているとともに、
一方ではＴｈ２から産生され、即時型および遅発型の両
アレルギー反応に深く関与する重要なサイトカインであ
る。しかし、インターロイキン４が生物活性を示すため
には、標的細胞上の特異的レセプターに結合したのち、
細胞内に情報が伝達されなくてはならない。近年の分子
生物学の発展により、インターロイキン４レセプターか
らの細胞内情報伝達機構が解明され、主要な細胞内分子
群が同定されてきた。中でもとりわけ重要な分子として
スタット６が見出された（Science 265:1701-1706(199
4)）。
る即時型アレルギー反応のみならず、好酸球が関与する
遅発型アレルギー反応をも惹起する中心的な細胞である
と言える。また、インターロイキン４は、そのＴｈ２の
分化増殖因子として大きな役割を担っているとともに、
一方ではＴｈ２から産生され、即時型および遅発型の両
アレルギー反応に深く関与する重要なサイトカインであ
る。しかし、インターロイキン４が生物活性を示すため
には、標的細胞上の特異的レセプターに結合したのち、
細胞内に情報が伝達されなくてはならない。近年の分子
生物学の発展により、インターロイキン４レセプターか
らの細胞内情報伝達機構が解明され、主要な細胞内分子
群が同定されてきた。中でもとりわけ重要な分子として
スタット６が見出された（Science 265:1701-1706(199
4)）。
【０００５】スタット６はインターロイキン４の情報を
細胞内に伝達するとともに、それ自身が転写因子として
機能し、遺伝子発現を誘導するユニークな分子である。
しかもスタット６はインターロイキン４あるいはインタ
ーロイキン１３の刺激によってのみ活性化して機能す
る。インターロイキン４がインターロイキン４レセプタ
ーに結合すると、レセプターの細胞内領域のチロシン残
基がリン酸化される。するとここに、常時細胞質内に存
在するスタット６が特異的に結合できるようになる。レ
セプターに結合したスタット６は、ＪＡＫキナーゼによ
り、そのチロシン残基がリン酸化される。チロシン残基
がリン酸化されたスタット６は、二量体を形成してレセ
プターから離れ、細胞核の中へ移動し、転写因子として
機能する。
細胞内に伝達するとともに、それ自身が転写因子として
機能し、遺伝子発現を誘導するユニークな分子である。
しかもスタット６はインターロイキン４あるいはインタ
ーロイキン１３の刺激によってのみ活性化して機能す
る。インターロイキン４がインターロイキン４レセプタ
ーに結合すると、レセプターの細胞内領域のチロシン残
基がリン酸化される。するとここに、常時細胞質内に存
在するスタット６が特異的に結合できるようになる。レ
セプターに結合したスタット６は、ＪＡＫキナーゼによ
り、そのチロシン残基がリン酸化される。チロシン残基
がリン酸化されたスタット６は、二量体を形成してレセ
プターから離れ、細胞核の中へ移動し、転写因子として
機能する。
【０００６】最近では遺伝子工学的手法を用いて、スタ
ット６の欠損マウスが作製され、その生理的役割が調べ
られている（Nature 380:627-630, 630-633(1996), Imm
unity 4 : 313-319(1996)）。これらのマウスでは、イ
ンターロイキン４の情報が細胞に伝達できず、その結果
アレルギー反応は起こらないことが確認されている。例
えば、即時型アレルギー反応のみならず、遅発型アレル
ギー反応をも惹起する中心的な細胞であるＴｈ２の分化
が誘導できない。さらにこれらのマウスのＴ細胞はイン
ターロイキン４および５を産生できない。同様にこれら
のマウスのＢ細胞はＩｇＥ抗体を産生できない。つまり
アレルギー反応の誘導にスタット６が必須であることが
直接証明されたのである。さらに重要なのは、感染防御
を担うＴｈ１の分化、活性化などは正常であり、また個
体の異常は何も観察されていないことである。このこと
は、スタット６の活性化を阻害することによる副作用の
可能性が低いことを示唆するものである。
ット６の欠損マウスが作製され、その生理的役割が調べ
られている（Nature 380:627-630, 630-633(1996), Imm
unity 4 : 313-319(1996)）。これらのマウスでは、イ
ンターロイキン４の情報が細胞に伝達できず、その結果
アレルギー反応は起こらないことが確認されている。例
えば、即時型アレルギー反応のみならず、遅発型アレル
ギー反応をも惹起する中心的な細胞であるＴｈ２の分化
が誘導できない。さらにこれらのマウスのＴ細胞はイン
ターロイキン４および５を産生できない。同様にこれら
のマウスのＢ細胞はＩｇＥ抗体を産生できない。つまり
アレルギー反応の誘導にスタット６が必須であることが
直接証明されたのである。さらに重要なのは、感染防御
を担うＴｈ１の分化、活性化などは正常であり、また個
体の異常は何も観察されていないことである。このこと
は、スタット６の活性化を阻害することによる副作用の
可能性が低いことを示唆するものである。
【０００７】このような背景から、アレルギー性疾患の
病態に関与するインターロイキン４の機能を特異的に抑
制するためにスタット６の活性化を阻害する全く新しい
タイプの薬剤の開発が期待されている。しかもこのよう
な薬剤は副作用を起こすことなく、アレルギー性疾患に
おける即時型反応ならびに遅発型反応を抑制することが
可能となる。
病態に関与するインターロイキン４の機能を特異的に抑
制するためにスタット６の活性化を阻害する全く新しい
タイプの薬剤の開発が期待されている。しかもこのよう
な薬剤は副作用を起こすことなく、アレルギー性疾患に
おける即時型反応ならびに遅発型反応を抑制することが
可能となる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、スタ
ット６の活性化阻害剤の提供にある。
ット６の活性化阻害剤の提供にある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、（ａ）式１
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、（ａ）式１
【化２】 （式中、Ｘ1は水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリ
ール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル
基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、
アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基またはア
ルキルアミド基を表す。 Ｘ2は水素原子、アルキル基、
置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール
基、置換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フ
ェノキシ基、アルカノイル基、アロイル基、置換アロイ
ル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニト
ロ基またはアルキルアミド基を表す。Ｘ3は水素原子、
アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シク
ロアルキルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル
基、アリール基、置換アリール基、ハロゲン原子、シア
ノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキ
シ基、置換フェノキシ基、アルカノイル基、アロイル
基、置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、ニトロ基またはアルキルアミド基を表す。 Ｘ
4は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、
置換アラルキル基、アリール基、置換アリール基、ハロ
ゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキ
シ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アルカノイル
基、アロイル基、置換アロイル基、アルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、ニトロ基またはアルキルアミド
基を表す。Ｘ5は水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリ
ール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル
基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、
アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基またはア
ルキルアミド基を表す。またはＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、お
よびＸ5において、２つの隣接する任意の基が結合して
フェニル環、または置換フェニル環を形成してもよい。
Ｒ1は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロ
アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル
基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリール基、
ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アル
コキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アルカノ
イル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、ニトロ基またはアルキルア
ミド基を表す。 Ｒ2は水素原子、アルキル基、置換アル
キル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置
換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロ
メチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキ
シ基、アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基ま
たはアルキルアミド基を表す。Ｒ3は水素原子、アルキ
ル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
キルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ア
リール基、置換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、
トリフルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、
置換フェノキシ基、アルカノイル基、アロイル基、置換
アロイル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、ニトロ基またはアルキルアミド基を表す。Ｒ4は水
素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、置換ア
ラルキル基、アリール基、置換アリール基、ハロゲン原
子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、
フェノキシ基、置換フェノキシ基、アルカノイル基、ア
ロイル基、置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、ニトロ基またはアルキルアミド基を表
す。Ｒ5は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シ
クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキ
ル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリール
基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、
アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基または
アルコキシカルボニル基を表す。）で表されるイミダゾ
[１，２−ａ]ピリジン誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩が転写因子スタット６の活性化を阻害することを
見いだし本発明を完成させるに至った。更に具体的に
は、（ｂ）Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5において、
２つの隣接する任意の基が結合してフェニル環、または
置換フェニル環を形成したイミダゾ[１，２−ａ]ピリジ
ン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分と
する（ａ）記載のスタット６活性化阻害剤に関する。更
に詳しくは、（ｂ）アレルギー性疾患、寄生虫感染症、
自己免疫疾患、ウイルスあるいはバクテリア感染症、悪
性腫瘍、HVG(Host-versus-Graft)病または後天性免疫不
全症候群（ＡＩＤＳ）を治療または予防する（ａ）また
は（ｂ）記載のスタット６活性化阻害剤に関する。
（ｃ）インターロイキン４を拮抗する（ａ）または
（ｂ）記載のスタット６活性化阻害剤に関する。更に詳
しくは、（ｄ）即時型または／および遅延型アレルギー
を抑制する（ａ）または（ｂ）記載のスタット６活性化
阻害剤に関する。
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリ
ール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル
基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、
アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基またはア
ルキルアミド基を表す。 Ｘ2は水素原子、アルキル基、
置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール
基、置換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フ
ェノキシ基、アルカノイル基、アロイル基、置換アロイ
ル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニト
ロ基またはアルキルアミド基を表す。Ｘ3は水素原子、
アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シク
ロアルキルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル
基、アリール基、置換アリール基、ハロゲン原子、シア
ノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキ
シ基、置換フェノキシ基、アルカノイル基、アロイル
基、置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、ニトロ基またはアルキルアミド基を表す。 Ｘ
4は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、
置換アラルキル基、アリール基、置換アリール基、ハロ
ゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキ
シ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アルカノイル
基、アロイル基、置換アロイル基、アルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、ニトロ基またはアルキルアミド
基を表す。Ｘ5は水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリ
ール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル
基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、
アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基またはア
ルキルアミド基を表す。またはＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、お
よびＸ5において、２つの隣接する任意の基が結合して
フェニル環、または置換フェニル環を形成してもよい。
Ｒ1は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロ
アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル
基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリール基、
ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アル
コキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アルカノ
イル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、ニトロ基またはアルキルア
ミド基を表す。 Ｒ2は水素原子、アルキル基、置換アル
キル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置
換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロ
メチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキ
シ基、アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基ま
たはアルキルアミド基を表す。Ｒ3は水素原子、アルキ
ル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
キルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ア
リール基、置換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、
トリフルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、
置換フェノキシ基、アルカノイル基、アロイル基、置換
アロイル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、ニトロ基またはアルキルアミド基を表す。Ｒ4は水
素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、置換ア
ラルキル基、アリール基、置換アリール基、ハロゲン原
子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、
フェノキシ基、置換フェノキシ基、アルカノイル基、ア
ロイル基、置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、ニトロ基またはアルキルアミド基を表
す。Ｒ5は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シ
クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキ
ル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリール
基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、
アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基または
アルコキシカルボニル基を表す。）で表されるイミダゾ
[１，２−ａ]ピリジン誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩が転写因子スタット６の活性化を阻害することを
見いだし本発明を完成させるに至った。更に具体的に
は、（ｂ）Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5において、
２つの隣接する任意の基が結合してフェニル環、または
置換フェニル環を形成したイミダゾ[１，２−ａ]ピリジ
ン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分と
する（ａ）記載のスタット６活性化阻害剤に関する。更
に詳しくは、（ｂ）アレルギー性疾患、寄生虫感染症、
自己免疫疾患、ウイルスあるいはバクテリア感染症、悪
性腫瘍、HVG(Host-versus-Graft)病または後天性免疫不
全症候群（ＡＩＤＳ）を治療または予防する（ａ）また
は（ｂ）記載のスタット６活性化阻害剤に関する。
（ｃ）インターロイキン４を拮抗する（ａ）または
（ｂ）記載のスタット６活性化阻害剤に関する。更に詳
しくは、（ｄ）即時型または／および遅延型アレルギー
を抑制する（ａ）または（ｂ）記載のスタット６活性化
阻害剤に関する。
【００１０】
【発明の実施形態】式１で表される化合物で、Ｘ1、
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5において、２つの隣接する任
意の基が結合してフェニル環、または置換フェニル環を
形成する場合の具体例としては、下記のような式
（２）、式（３）等で表される化合物が挙げられる。
Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5において、２つの隣接する任
意の基が結合してフェニル環、または置換フェニル環を
形成する場合の具体例としては、下記のような式
（２）、式（３）等で表される化合物が挙げられる。
【００１１】
【化３】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味
を表す。Ｘ6は水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリ
ール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル
基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、
アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基またはア
ルキルアミド基を表す。 Ｘ7は水素原子、アルキル基、
置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール
基、置換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フ
ェノキシ基、アルカノイル基、アロイル基、置換アロイ
ル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニト
ロ基またはアルキルアミド基を表す。Ｘ8は水素原子、
アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シク
ロアルキルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル
基、アリール基、置換アリール基、ハロゲン原子、シア
ノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキ
シ基、置換フェノキシ基、アルカノイル基、アロイル
基、置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、ニトロ基またはアルキルアミド基を表す。 Ｘ
9は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、
置換アラルキル基、アリール基、置換アリール基、ハロ
ゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキ
シ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アルカノイル
基、アロイル基、置換アロイル基、アルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、ニトロ基またはアルキルアミド
基を表す。Ｚは水素原子または置換基を表す。Ｚにおけ
る置換基としては、例えばアルキル基、置換アルキル
基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、アルキル
アミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アル
キルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキ
ルスルフォニル基、アルカノイル基、アルキルアミド基
等が挙げられる。置換基は一個または同一もしくは異な
って複数個あってもよい。
を表す。Ｘ6は水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリ
ール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル
基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、
アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基またはア
ルキルアミド基を表す。 Ｘ7は水素原子、アルキル基、
置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール
基、置換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フ
ェノキシ基、アルカノイル基、アロイル基、置換アロイ
ル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニト
ロ基またはアルキルアミド基を表す。Ｘ8は水素原子、
アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シク
ロアルキルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル
基、アリール基、置換アリール基、ハロゲン原子、シア
ノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキ
シ基、置換フェノキシ基、アルカノイル基、アロイル
基、置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、ニトロ基またはアルキルアミド基を表す。 Ｘ
9は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、
置換アラルキル基、アリール基、置換アリール基、ハロ
ゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキ
シ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アルカノイル
基、アロイル基、置換アロイル基、アルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、ニトロ基またはアルキルアミド
基を表す。Ｚは水素原子または置換基を表す。Ｚにおけ
る置換基としては、例えばアルキル基、置換アルキル
基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、アルキル
アミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アル
キルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキ
ルスルフォニル基、アルカノイル基、アルキルアミド基
等が挙げられる。置換基は一個または同一もしくは異な
って複数個あってもよい。
【００１２】本発明におけるＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、
Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
及びＺにおける基および置換基について具体的に説明す
る。アルキル基としては、例えば、直鎖または分枝した
炭素数１〜６個の低級アルキル基が挙げられ、具体的に
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピ
ル、ブチル、２−ブチル、３−メチルプロピル、１，１
−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ
る。
Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
及びＺにおける基および置換基について具体的に説明す
る。アルキル基としては、例えば、直鎖または分枝した
炭素数１〜６個の低級アルキル基が挙げられ、具体的に
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピ
ル、ブチル、２−ブチル、３−メチルプロピル、１，１
−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ
る。
【００１３】置換アルキル基の置換基としては、例え
ば、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキル
アミノ基、カルボキシル基、アルコキシ基等が挙げられ
る。
ば、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキル
アミノ基、カルボキシル基、アルコキシ基等が挙げられ
る。
【００１４】ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１５】アルコキシ基としては、例えば、直鎖また
は分枝した炭素数１〜６個の低級アルコキシ基が挙げら
れ、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエ
トキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。
は分枝した炭素数１〜６個の低級アルコキシ基が挙げら
れ、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエ
トキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。
【００１６】アルカノイル基としては、例えば、直鎖ま
たは分枝した炭素数１〜６個の低級アルカノイル基が挙
げられ、具体的には、例えば、フォルミル、アセチル、
プロパノイル、２−プロパノイル、ピバロイル等が挙げ
られる。
たは分枝した炭素数１〜６個の低級アルカノイル基が挙
げられ、具体的には、例えば、フォルミル、アセチル、
プロパノイル、２−プロパノイル、ピバロイル等が挙げ
られる。
【００１７】アルコキシカルボニル基としては、例え
ば、直鎖または分枝した炭素数２〜６個の低級アルコキ
シカルボニル基が挙げられ、具体的には、例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、２−プロポキシカルボニル等が挙げられる。
ば、直鎖または分枝した炭素数２〜６個の低級アルコキ
シカルボニル基が挙げられ、具体的には、例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、２−プロポキシカルボニル等が挙げられる。
【００１８】アルキルアミド基としては、例えば、直鎖
または分枝した炭素数２〜６個の低級アルキルアミド基
が挙げられ、具体的には、例えば、アセトアミド、プロ
ピオンアミド、ブチルアミド、２−ブチルアミド等が挙
げられる。
または分枝した炭素数２〜６個の低級アルキルアミド基
が挙げられ、具体的には、例えば、アセトアミド、プロ
ピオンアミド、ブチルアミド、２−ブチルアミド等が挙
げられる。
【００１９】シクロアルキル基としては、例えば、炭素
数３〜７個の低級シクロアルキル基が挙げられ、具体的
には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げら
れる。
数３〜７個の低級シクロアルキル基が挙げられ、具体的
には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げら
れる。
【００２０】シクロアルキルアルキル基としては、例え
ば、炭素数４〜１３個の低級シクロアルキルアルキル基
が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘキシルプロピル等が挙げられる。
ば、炭素数４〜１３個の低級シクロアルキルアルキル基
が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロヘキシルプロピル等が挙げられる。
【００２１】アラルキル基としては、例えば、炭素数７
〜１５個の基が挙げられ、具体的には、例えば、ベンジ
ル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルプロピ
ル等が挙げられる。
〜１５個の基が挙げられ、具体的には、例えば、ベンジ
ル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルプロピ
ル等が挙げられる。
【００２２】アロイル基としては、例えば、炭素数７〜
１１個の基が挙げられ、具体的には、例えば、ベンゾイ
ル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等が挙げられる。
１１個の基が挙げられ、具体的には、例えば、ベンゾイ
ル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等が挙げられる。
【００２３】アリール基としては、例えば、炭素数６〜
１０個の基が挙げられ、具体的には、例えば、フェニ
ル、ナフチル等が挙げられる。
１０個の基が挙げられ、具体的には、例えば、フェニ
ル、ナフチル等が挙げられる。
【００２４】アラルキル基、フェノキシ基、アロイル
基、アリール基およびフェニル環の置換基としては、例
えば、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シア
ノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバ
モイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルア
ミノカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、アルキルスルフォニル基、アルカノイル基、ア
ルキルアミド基等が挙げられる。置換基は一個または同
一もしくは異なって複数個あってもよい。
基、アリール基およびフェニル環の置換基としては、例
えば、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シア
ノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバ
モイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルア
ミノカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、アルキルスルフォニル基、アルカノイル基、ア
ルキルアミド基等が挙げられる。置換基は一個または同
一もしくは異なって複数個あってもよい。
【００２５】アルキルアミノ基としては、例えば、炭素
数１〜６個の低級アルキル基で置換されたアミノ基等が
挙げられ、具体的には、例えばメチルアミノ基、エチル
アミノ基等が挙げられる。
数１〜６個の低級アルキル基で置換されたアミノ基等が
挙げられ、具体的には、例えばメチルアミノ基、エチル
アミノ基等が挙げられる。
【００２６】ジアルキルアミノ基としては、例えば、同
一または異なる炭素数１〜６個の低級アルキル基で置換
されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、例えば、ジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
一または異なる炭素数１〜６個の低級アルキル基で置換
されたアミノ基等が挙げられ、具体的には、例えば、ジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
【００２７】アルキルアミノカルボニル基としては、例
えば、炭素数１〜６個の低級アルキル基で置換されたア
ミノカルボニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、
メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基
等が挙げられる。
えば、炭素数１〜６個の低級アルキル基で置換されたア
ミノカルボニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、
メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基
等が挙げられる。
【００２８】ジアルキルアミノカルボニル基としては、
例えば、同一または異なる炭素数１〜６個の低級アルキ
ル基で置換されたアミノカルボニル基等が挙げられ、具
体的には、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、ジエ
チルアミノカルボニル基等が挙げられる。
例えば、同一または異なる炭素数１〜６個の低級アルキ
ル基で置換されたアミノカルボニル基等が挙げられ、具
体的には、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、ジエ
チルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００２９】アルキルスルフォニル基としては、例え
ば、炭素数６個以下の低級アルキル基で置換されたスル
フォニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル
スルフォニル基、エチルスルフォニル基等が挙げられ
る。
ば、炭素数６個以下の低級アルキル基で置換されたスル
フォニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル
スルフォニル基、エチルスルフォニル基等が挙げられ
る。
【００３０】本発明化合物は酸と塩を形成することがで
きる。塩を形成する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、
臭化水素酸等の無機酸、酢酸、しゅう酸、くえん酸、り
んご酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸等の有機酸等
が挙げられる。また、本発明の有効成分は式（１）で表
される化合物またはその医薬的に許容される塩の水和物
等の溶媒和物も含む。
きる。塩を形成する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、
臭化水素酸等の無機酸、酢酸、しゅう酸、くえん酸、り
んご酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸等の有機酸等
が挙げられる。また、本発明の有効成分は式（１）で表
される化合物またはその医薬的に許容される塩の水和物
等の溶媒和物も含む。
【００３１】本発明の化合物は以下の方法で合成するこ
とができる。
とができる。
【化４】 式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4
およびＲ5は前記と同じ意味を表す。Ｙはヨウ素原子、
臭素原子または塩素原子等の脱離基を表す。化合物（１
１）と化合物（１２）を不活性溶媒中、反応させ、化合
物（１）を得る。不活性溶媒としては例えば、テトラヒ
ドロフラン（以下、ＴＨＦと略す。）、１，４−ジオキ
サン、ジグライム等のエーテル系溶媒、ジメチルフォル
ムアミド（以下、ＤＭＦと略す。）、アセトニトリル等
の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、２−プ
ロパノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶
媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
等のケトン系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、
約室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。化合物
（１２）の量としては化合物（１１）に対し、約等倍モ
ルが好ましい。
およびＲ5は前記と同じ意味を表す。Ｙはヨウ素原子、
臭素原子または塩素原子等の脱離基を表す。化合物（１
１）と化合物（１２）を不活性溶媒中、反応させ、化合
物（１）を得る。不活性溶媒としては例えば、テトラヒ
ドロフラン（以下、ＴＨＦと略す。）、１，４−ジオキ
サン、ジグライム等のエーテル系溶媒、ジメチルフォル
ムアミド（以下、ＤＭＦと略す。）、アセトニトリル等
の非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、２−プ
ロパノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶
媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
等のケトン系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、
約室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。化合物
（１２）の量としては化合物（１１）に対し、約等倍モ
ルが好ましい。
【００３２】
【化５】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味を表
す。Ｙ1は臭素原子等の脱離基を表す。化合物（１４）
は、化合物（１３）を、ＮａＮＨ2の存在下、ベンゼン
等の不活性溶媒中、約室温から溶媒の沸点の範囲で反応
させることにより得られる。不活性溶媒としては例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の芳香族
炭化水素系溶媒、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン
等のアニリン系溶媒等が挙げられる。反応温度としては
約室温から溶媒の沸点の範囲から選択され、約１００℃
から約１５０℃の範囲が好ましい。ＮａＮＨ2の量は化
合物（１３）に対して、約１．０倍モルから約２．５倍
モルの範囲から選択される。 ＮａＮＨ2の量は化合物
（１３）に対して、アニリン系溶媒では約１．２５倍モ
ルの付近が、芳香族炭化水素系溶媒では約２倍モル付近
の範囲が好ましい。
す。Ｙ1は臭素原子等の脱離基を表す。化合物（１４）
は、化合物（１３）を、ＮａＮＨ2の存在下、ベンゼン
等の不活性溶媒中、約室温から溶媒の沸点の範囲で反応
させることにより得られる。不活性溶媒としては例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の芳香族
炭化水素系溶媒、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン
等のアニリン系溶媒等が挙げられる。反応温度としては
約室温から溶媒の沸点の範囲から選択され、約１００℃
から約１５０℃の範囲が好ましい。ＮａＮＨ2の量は化
合物（１３）に対して、約１．０倍モルから約２．５倍
モルの範囲から選択される。 ＮａＮＨ2の量は化合物
（１３）に対して、アニリン系溶媒では約１．２５倍モ
ルの付近が、芳香族炭化水素系溶媒では約２倍モル付近
の範囲が好ましい。
【００３３】化合物（１４）は、公知の方法を用いて製
造することもができる。例えば下記式のような方法で製
造することもできる。
造することもができる。例えば下記式のような方法で製
造することもできる。
【化６】 式中、Ｒ0は１または同一もしくは異なる複数個の水素
原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、置換ア
ラルキル基、アリール基、置換アリール基、ハロゲン原
子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、
フェノキシ基、置換フェノキシ基、アルカノイル基、ア
ロイル基、置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、ニトロ基またはアルキルアミド基を表
す。Ｘはハロゲン原子を表す。化合物（１６）はＣ
ｌ2、Ｂｒ2、Ｉ2等のハロゲン化試剤と酸性溶媒中、反
応させ得ることができる。酸性溶媒としては例えば、７
５％硫酸水溶液、硝酸水溶液、酢酸等の酸性溶媒が挙げ
られる。反応温度としては約−５０℃から約５０℃の範
囲から選択され、約２５℃付近の範囲が好ましい。
原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、置換ア
ラルキル基、アリール基、置換アリール基、ハロゲン原
子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、
フェノキシ基、置換フェノキシ基、アルカノイル基、ア
ロイル基、置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、ニトロ基またはアルキルアミド基を表
す。Ｘはハロゲン原子を表す。化合物（１６）はＣ
ｌ2、Ｂｒ2、Ｉ2等のハロゲン化試剤と酸性溶媒中、反
応させ得ることができる。酸性溶媒としては例えば、７
５％硫酸水溶液、硝酸水溶液、酢酸等の酸性溶媒が挙げ
られる。反応温度としては約−５０℃から約５０℃の範
囲から選択され、約２５℃付近の範囲が好ましい。
【００３４】
【化７】 式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｒ3およびＹは前記と
同じ意味を表す。化合物（１２）は化合物（１７）とＣ
ｌ2、Ｂｒ2、Ｉ2等のハロゲン化試剤を、水等の溶媒
中、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属等の塩基存在
下、反応させ得ることができる。ハロゲン化試剤の量と
しては化合物（１７）に対し約２倍モル〜約４倍モルの
範囲から選択される。塩基の量としては化合物（１７）
に対し約５倍モル〜約１０倍モルの範囲から選択され
る。反応温度としては約室温が好ましい。
同じ意味を表す。化合物（１２）は化合物（１７）とＣ
ｌ2、Ｂｒ2、Ｉ2等のハロゲン化試剤を、水等の溶媒
中、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属等の塩基存在
下、反応させ得ることができる。ハロゲン化試剤の量と
しては化合物（１７）に対し約２倍モル〜約４倍モルの
範囲から選択される。塩基の量としては化合物（１７）
に対し約５倍モル〜約１０倍モルの範囲から選択され
る。反応温度としては約室温が好ましい。
【００３５】化合物（１２）は化合物（１７）とＣ
ｌ2、Ｂｒ2、Ｉ2等のハロゲン化試剤を、酢酸、二硫化
炭素、四塩化炭素、クロロフォルム、塩化メチレン等の
ハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル等のエーテ
ル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒等の溶媒
中、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属の酢酸塩等と微量
の臭化水素等の触媒の存在下、反応させ得ることもでき
る。ハロゲン化試剤の量としては化合物（１７）に対し
約等倍モル〜約１．５倍モルの範囲が好ましい。反応温
度としては約０℃〜約室温の範囲が好ましい。
ｌ2、Ｂｒ2、Ｉ2等のハロゲン化試剤を、酢酸、二硫化
炭素、四塩化炭素、クロロフォルム、塩化メチレン等の
ハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル等のエーテ
ル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒等の溶媒
中、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属の酢酸塩等と微量
の臭化水素等の触媒の存在下、反応させ得ることもでき
る。ハロゲン化試剤の量としては化合物（１７）に対し
約等倍モル〜約１．５倍モルの範囲が好ましい。反応温
度としては約０℃〜約室温の範囲が好ましい。
【００３６】化合物（１）またはそれを製造するための
中間体は通常の方法で精製することができる。例えばカ
ラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することがで
きる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチル
エーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル
系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン
等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、アセ
トニトリル等の非プロトン系溶媒等またはこれらの混合
溶媒等が挙げられる。
中間体は通常の方法で精製することができる。例えばカ
ラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することがで
きる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチル
エーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル
系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン
等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、アセ
トニトリル等の非プロトン系溶媒等またはこれらの混合
溶媒等が挙げられる。
【００３７】また上述の反応を実行する際、必要なら
ば、保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、
脱保護の技術については、（T. W. Greene and P. G.
M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis",
1990）に詳しく記されている。
ば、保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、
脱保護の技術については、（T. W. Greene and P. G.
M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis",
1990）に詳しく記されている。
【００３８】化合物（１）において不斉炭素を有する置
換基を持つ場合、光学異性体が存在し、これら光学異性
体の混合物や単離されたものは化合物（１）に含まれ
る。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、
例えば、光学分割が挙げられる。
換基を持つ場合、光学異性体が存在し、これら光学異性
体の混合物や単離されたものは化合物（１）に含まれ
る。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、
例えば、光学分割が挙げられる。
【００３９】光学分割法としては例えば化合物（１）を
不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プ
ロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等
のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ト
ルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル
等）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジ
ルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石
酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジ
カルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンフ
ァースルフォン酸などのスルフォン酸類）または、光学
活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、
キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ
等の有機アミン類）と塩を形成させ、分割することがで
きる。
不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プ
ロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等
のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ト
ルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル
等）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジ
ルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石
酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジ
カルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンフ
ァースルフォン酸などのスルフォン酸類）または、光学
活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、
キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ
等の有機アミン類）と塩を形成させ、分割することがで
きる。
【００４０】塩を形成させる温度としては、室温から溶
媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるた
めには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが
望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷
却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸ま
たはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０
当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当であ
る。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノー
ル、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶
媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル
等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶
媒、アセトニトリル等）で再結晶し、高純度の光学活性
な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通
常の方法で塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるた
めには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが
望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷
却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸ま
たはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０
当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当であ
る。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノー
ル、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶
媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル
等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶
媒、アセトニトリル等）で再結晶し、高純度の光学活性
な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通
常の方法で塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
【００４１】本発明のスタット６活性化阻害剤は経口的
または非経口的に投与することができる。経口的に投与
する場合、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプ
セル剤、シロップ剤、懸濁液等で投与することができ
る。非経口的投与する場合は例えば、溶液、乳剤、懸濁
液等の液剤を注射剤として投与すること、坐剤の型で直
腸投与すること等ができる。このような投与剤型は通常
の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合
することにより一般的方法に従って製造することができ
る。注射剤型で用いる場合には緩衝剤、溶解補助剤、等
張剤等を添加することもできる。投与量、投与回数は対
象とする疾患、患者の症状、年齢、体重等、及び投与形
態等によって異なるが、経口投与する場合、有効成分は
通常は成人に対し１日あたり約１〜約１０００mgの範
囲、好ましくは約１０〜約５００mgの範囲を１回または
数回に分けて投与することができる。注射剤として投与
する場合、有効成分は約０．１〜約５００mgの範囲、好
ましくは約３〜約１００mgの範囲を１回または数回に分
けて投与することができる。
または非経口的に投与することができる。経口的に投与
する場合、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプ
セル剤、シロップ剤、懸濁液等で投与することができ
る。非経口的投与する場合は例えば、溶液、乳剤、懸濁
液等の液剤を注射剤として投与すること、坐剤の型で直
腸投与すること等ができる。このような投与剤型は通常
の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合
することにより一般的方法に従って製造することができ
る。注射剤型で用いる場合には緩衝剤、溶解補助剤、等
張剤等を添加することもできる。投与量、投与回数は対
象とする疾患、患者の症状、年齢、体重等、及び投与形
態等によって異なるが、経口投与する場合、有効成分は
通常は成人に対し１日あたり約１〜約１０００mgの範
囲、好ましくは約１０〜約５００mgの範囲を１回または
数回に分けて投与することができる。注射剤として投与
する場合、有効成分は約０．１〜約５００mgの範囲、好
ましくは約３〜約１００mgの範囲を１回または数回に分
けて投与することができる。
【００４２】また本発明のＳＴＡＴ６活性化阻害剤は具
体的に、ＳＴＡＴ６の活性化が原因で生じる、例えば、
アレルギー性疾患、寄生虫感染症、全身性エリテマトー
デス等の自己免疫疾患、ウイルスあるいはバクテリア感
染症、悪性腫瘍、HVG(Host-versus-Graft)病あるいは後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の治療剤または予防
剤として用いることができる。本発明のＳＴＡＴ６活性
化阻害剤はＩＬ−４拮抗剤としても用いることができ
る。更に詳しくは、本発明のＳＴＡＴ６活性化阻害剤
は、ＳＴＡＴ６の活性化が原因の即時型または／および
遅延型アレルギー抑制剤または予防剤としても用いるこ
とができる。上記の場合の投与法としては経口的または
非経口的投与法が挙げられる。経口的に投与する場合、
通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、懸濁液等で投与することができる。非経口的
投与する場合は例えば、溶液、乳剤、懸濁液等の液剤を
注射剤として投与すること、坐剤の型で直腸投与するこ
と等ができる。このような投与剤型は通常の担体、賦型
剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することによ
り一般的方法に従って製造することができる。注射剤型
で用いる場合には緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加
することもできる。投与量、投与回数は対象とする疾
患、患者の症状、年齢、体重等、及び投与形態等によっ
て異なるが、経口投与する場合、有効成分は通常は成人
に対し１日あたり約１〜約１０００mgの範囲、好ましく
は約１０〜約５００mgの範囲を１回または数回に分けて
投与することができる。注射剤として投与する場合、有
効成分は約０．１〜約５００mgの範囲、好ましくは約３
〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与する
ことができる。
体的に、ＳＴＡＴ６の活性化が原因で生じる、例えば、
アレルギー性疾患、寄生虫感染症、全身性エリテマトー
デス等の自己免疫疾患、ウイルスあるいはバクテリア感
染症、悪性腫瘍、HVG(Host-versus-Graft)病あるいは後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の治療剤または予防
剤として用いることができる。本発明のＳＴＡＴ６活性
化阻害剤はＩＬ−４拮抗剤としても用いることができ
る。更に詳しくは、本発明のＳＴＡＴ６活性化阻害剤
は、ＳＴＡＴ６の活性化が原因の即時型または／および
遅延型アレルギー抑制剤または予防剤としても用いるこ
とができる。上記の場合の投与法としては経口的または
非経口的投与法が挙げられる。経口的に投与する場合、
通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、懸濁液等で投与することができる。非経口的
投与する場合は例えば、溶液、乳剤、懸濁液等の液剤を
注射剤として投与すること、坐剤の型で直腸投与するこ
と等ができる。このような投与剤型は通常の担体、賦型
剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することによ
り一般的方法に従って製造することができる。注射剤型
で用いる場合には緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加
することもできる。投与量、投与回数は対象とする疾
患、患者の症状、年齢、体重等、及び投与形態等によっ
て異なるが、経口投与する場合、有効成分は通常は成人
に対し１日あたり約１〜約１０００mgの範囲、好ましく
は約１０〜約５００mgの範囲を１回または数回に分けて
投与することができる。注射剤として投与する場合、有
効成分は約０．１〜約５００mgの範囲、好ましくは約３
〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与する
ことができる。
【００４３】
実施例１
【化８】 ２−（２−ナフチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
臭化水素酸塩 ２−アミノピリジン９４１ｍｇと２−ブロモ−１−（２
−ナフチル）−１−エタノン２．４９ｇとをアセトニト
リル１０ｍｌに加え、２時間加熱還流した。反応終了
後、反応液を冷却し、析出した結晶を濾取し、アセトニ
トリルで洗浄し、乾燥して、標題の２−（２−ナフチ
ル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 臭化水素酸塩
２．１０ｇを得た。（収率６１％） 融点：２３２〜２３３℃
臭化水素酸塩 ２−アミノピリジン９４１ｍｇと２−ブロモ−１−（２
−ナフチル）−１−エタノン２．４９ｇとをアセトニト
リル１０ｍｌに加え、２時間加熱還流した。反応終了
後、反応液を冷却し、析出した結晶を濾取し、アセトニ
トリルで洗浄し、乾燥して、標題の２−（２−ナフチ
ル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 臭化水素酸塩
２．１０ｇを得た。（収率６１％） 融点：２３２〜２３３℃
【００４４】実施例２
【化９】 ２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を１５３ｍｇ（５
０％）得た。 融点：２０７〜２０８℃
リジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を１５３ｍｇ（５
０％）得た。 融点：２０７〜２０８℃
【００４５】実施例３
【化１０】 ２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２１２ｍｇ（６
５％）得た。 融点：２０４〜２０５℃
リジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２１２ｍｇ（６
５％）得た。 融点：２０４〜２０５℃
【００４６】実施例４
【化１１】 ２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２８８ｍｇ（７
７％）得た。 融点：２３４〜２３６℃
リジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２８８ｍｇ（７
７％）得た。 融点：２３４〜２３６℃
【００４７】実施例５
【化１２】 ２−（４−フルオロフェニル）−６−クロロイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を１７６ｍｇ（５
１％）得た。 融点：２３１〜２３２℃
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を１７６ｍｇ（５
１％）得た。 融点：２３１〜２３２℃
【００４８】実施例６
【化１３】 ２−（４−クロロフェニル）−６−クロロイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２１８ｍｇ（６
０％）得た。 融点：２７５〜２７６℃
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２１８ｍｇ（６
０％）得た。 融点：２７５〜２７６℃
【００４９】実施例７
【化１４】 ２−（３−メトキシフェニル）−６−クロロイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２０５ｍｇ（５
７％）得た。 融点：２３１〜２３２℃
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２０５ｍｇ（５
７％）得た。 融点：２３１〜２３２℃
【００５０】実施例８
【化１５】 ２−（２−ナフチル）−６−クロロイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２５４ｍｇ（６
７％）得た。 融点：＞２９５℃
ａ］ピリジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２５４ｍｇ（６
７％）得た。 融点：＞２９５℃
【００５１】実施例９
【化１６】 ２−（４−フェニルフェニル）−６−メチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２５９ｍｇ（６
８％）得た。 融点：２８３〜２８４℃
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２５９ｍｇ（６
８％）得た。 融点：２８３〜２８４℃
【００５２】実施例１０
【化１７】 ２−（４−メチルフェニル）−６−メチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を１７４ｍｇ（５
４％）得た。 融点：２３８〜２３９℃
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を１７４ｍｇ（５
４％）得た。 融点：２３８〜２３９℃
【００５３】実施例１１
【化１８】 ２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を１６８ｍｇ（５
２％）得た。 融点：２３９〜２４０℃
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を１６８ｍｇ（５
２％）得た。 融点：２３９〜２４０℃
【００５４】実施例１２
【化１９】 ２−（４−フェニルフェニル）−８−メチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を１８７ｍｇ（４
９％）得た。 融点：１４７〜１４８℃
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を１８７ｍｇ（４
９％）得た。 融点：１４７〜１４８℃
【００５５】実施例１３
【化２０】 ２−（４−メチルフェニル）−８−メチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２４９ｍｇ（７
８％）得た。 融点：２６９〜２７０℃
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２４９ｍｇ（７
８％）得た。 融点：２６９〜２７０℃
【００５６】実施例１４
【化２１】 ２−（４−フェニルフェニル）−６，８−ジクロロイミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を９２ｍｇ（２１
％）得た。 融点：２２９〜２３０℃
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を９２ｍｇ（２１
％）得た。 融点：２２９〜２３０℃
【００５７】実施例１５
【化２２】 ２−（４−メチルフェニル）−６，８−ジクロロイミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を９８ｍｇ（２６
％）得た。 融点：２６３〜２６４℃
ゾ［１，２−ａ］ピリジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を９８ｍｇ（２６
％）得た。 融点：２６３〜２６４℃
【００５８】実施例１６
【化２３】 ２−（４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチ
ル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を９０ｍｇ（２４
％）得た。 融点：＞２８０℃
ル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を９０ｍｇ（２４
％）得た。 融点：＞２８０℃
【００５９】実施例１７
【化２４】 ２−（４−メチルフェニル）−６，８−ジブロモイミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を９２ｍｇ（２０
％）得た。 融点：＞２７５℃ （分解）
ゾ［１，２−ａ］ピリジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を９２ｍｇ（２０
％）得た。 融点：＞２７５℃ （分解）
【００６０】実施例１８
【化２５】 ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２２３ｍｇ（６
２％）得た。 融点：１９４〜１９５℃
［１，２−ａ］ピリジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２２３ｍｇ（６
２％）得た。 融点：１９４〜１９５℃
【００６１】実施例１９
【化２６】 ２−（４−メチルフェニル）−６−クロロイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２６０ｍｇ（７
６％）得た。 融点：２４４〜２４５℃
［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を２６０ｍｇ（７
６％）得た。 融点：２４４〜２４５℃
【００６２】実施例２０
【化２７】 ２−（４−フェニルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を３５１ｍｇ（５
０％）得た。 融点：２２８〜２２９℃
ピリジン 臭化水素酸塩 実施例１の方法に従い、標題の化合物を３５１ｍｇ（５
０％）得た。 融点：２２８〜２２９℃
【００６３】実施例２１
【化２８】 ２−（３，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン 実施例１の方法に従い、標題の化合物の臭化水素酸塩を
得、フリー化し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、表題化合物を
１．１３ｇ（２１％）得た。 融点：１６１〜１６２℃
ａ］ピリジン 実施例１の方法に従い、標題の化合物の臭化水素酸塩を
得、フリー化し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、表題化合物を
１．１３ｇ（２１％）得た。 融点：１６１〜１６２℃
【００６４】実施例３８（スタット６活性化の阻害作
用） １）細胞 マウス線維芽細胞 Ｌ９２９ は、大日本製薬（大阪）よ
り入手したものを使用した。 ２）培地 RPMI 1640培地「ダイゴ」（日本製薬（東京） Code N
o．394-00735）に５６度、３０分にて非働化した牛胎児
血清（ Fetal Bovine Serum, Defined, Code No.A-1111
-L, HyClone Lab., Logan, Utah ）を１０％、２−メル
カプトエタノール（Sigma, St Louis, MO, Code No.M-6
250 ）を５０μＭとなるように添加して使用した。 ３）薬剤 被検薬剤はジメチルスルホキシド（ナカライテスク（京
都）Code No．134-45）にて８ｍｇ／ｍｌとなるように
溶解し、培地で希釈して最終濃度１０μg／ｍｌとし
た。
用） １）細胞 マウス線維芽細胞 Ｌ９２９ は、大日本製薬（大阪）よ
り入手したものを使用した。 ２）培地 RPMI 1640培地「ダイゴ」（日本製薬（東京） Code N
o．394-00735）に５６度、３０分にて非働化した牛胎児
血清（ Fetal Bovine Serum, Defined, Code No.A-1111
-L, HyClone Lab., Logan, Utah ）を１０％、２−メル
カプトエタノール（Sigma, St Louis, MO, Code No.M-6
250 ）を５０μＭとなるように添加して使用した。 ３）薬剤 被検薬剤はジメチルスルホキシド（ナカライテスク（京
都）Code No．134-45）にて８ｍｇ／ｍｌとなるように
溶解し、培地で希釈して最終濃度１０μg／ｍｌとし
た。
【００６５】４）ＳＴＡＴ６レポーター遺伝子の構築 マウス免疫グロブリンgermlineε遺伝子プロモーター上
のＩＬ−４応答領域（ＳＴＡＴ６結合領域を含む）を3
個つないだ配列番号１のオリゴヌクレオチドおよびその
相補鎖を日本バイオサービス（埼玉）より購入した。配
列番号１のオリゴヌクレオチドおよびその相補鎖を混合
し、熱変性、アニール後、5および3端を制限酵素SacＩ
（宝酒造（大津） Code No．1078A）およびBglII（宝酒
造（大津） Code No．1021A ）でそれぞれ切断し、pGL3
Promoter Vector（ Promega Corporation，Madison，W
I，Code No．E1761）のSacＩ／BglII部位にクローニン
グした。 ５）遺伝子導入および安定発現細胞株の作製 Ｌ９２９細胞 ５×１０5個をFalcon組織培養用６ウェル
プレート（ Becton Dickinson Labware，Bedford，MA，
Code No．3046）にまいて付着させた後、牛胎児血清を
含まない培地で細胞を洗浄した。作製したＳＴＡＴ６レ
ポーター遺伝子４μg、薬剤耐性遺伝子pSV2neo（GIBCOB
RL， Gaithersburg，MD ）０．５μgとリポフェクトア
ミン（ GIBCO BRL，Gaithersburg，MD， Code No．1832
4-012）２０μlを牛胎児血清を含まない培地０．４ｍｌ
中で混合し、室温で３０分静置した。その後、牛胎児血
清を含まない培地１．６ｍｌをさらに加えて、洗浄後の
細胞に添加し、５時間培養した。牛胎児血清を含む培地
２ｍｌを添加して、さらに１９時間培養した。培地交換
して２４時間さらに培養後、Ｇ４１８（ GIBCO BRL，Ga
ithersburg，MD， Code No．10131-019）を０．２ｍｇ
／ｍｌとなるように添加して培養を継続、薬剤耐性細胞
を選択した。得られた薬剤耐性細胞をＧ４１８を含む培
地に浮遊させ、０．２個／ウェルとなるようにFalconマ
イクロプレート（ Becton Dickinson Labware，Bedfor
d，MA，Code No．3072）にまいてクローニングを行な
い、ＩＬ−４に応答してルシフェラーゼを発現するクロ
ーンを取得した。
のＩＬ−４応答領域（ＳＴＡＴ６結合領域を含む）を3
個つないだ配列番号１のオリゴヌクレオチドおよびその
相補鎖を日本バイオサービス（埼玉）より購入した。配
列番号１のオリゴヌクレオチドおよびその相補鎖を混合
し、熱変性、アニール後、5および3端を制限酵素SacＩ
（宝酒造（大津） Code No．1078A）およびBglII（宝酒
造（大津） Code No．1021A ）でそれぞれ切断し、pGL3
Promoter Vector（ Promega Corporation，Madison，W
I，Code No．E1761）のSacＩ／BglII部位にクローニン
グした。 ５）遺伝子導入および安定発現細胞株の作製 Ｌ９２９細胞 ５×１０5個をFalcon組織培養用６ウェル
プレート（ Becton Dickinson Labware，Bedford，MA，
Code No．3046）にまいて付着させた後、牛胎児血清を
含まない培地で細胞を洗浄した。作製したＳＴＡＴ６レ
ポーター遺伝子４μg、薬剤耐性遺伝子pSV2neo（GIBCOB
RL， Gaithersburg，MD ）０．５μgとリポフェクトア
ミン（ GIBCO BRL，Gaithersburg，MD， Code No．1832
4-012）２０μlを牛胎児血清を含まない培地０．４ｍｌ
中で混合し、室温で３０分静置した。その後、牛胎児血
清を含まない培地１．６ｍｌをさらに加えて、洗浄後の
細胞に添加し、５時間培養した。牛胎児血清を含む培地
２ｍｌを添加して、さらに１９時間培養した。培地交換
して２４時間さらに培養後、Ｇ４１８（ GIBCO BRL，Ga
ithersburg，MD， Code No．10131-019）を０．２ｍｇ
／ｍｌとなるように添加して培養を継続、薬剤耐性細胞
を選択した。得られた薬剤耐性細胞をＧ４１８を含む培
地に浮遊させ、０．２個／ウェルとなるようにFalconマ
イクロプレート（ Becton Dickinson Labware，Bedfor
d，MA，Code No．3072）にまいてクローニングを行な
い、ＩＬ−４に応答してルシフェラーゼを発現するクロ
ーンを取得した。
【００６６】６）ＳＴＡＴ６活性化阻害試験 遺伝子導入した Ｌ９２９ 細胞を１×１０4個／０．１
ｍｌ／ウェルとなるように、マイクロプレート（costar
3610， Corning Costar Corporation， Cambridge， M
A）にまき、一晩培養した。翌日、被検薬剤およびＩＬ
−４ １０Ｕ／ｍｌ（PharMingen，San Diego，CA， Cod
e No．PM-19231V）を添加して０．２ｍｌ／ウェルと
し、6時間培養した。培養後、上清を吸引除去し、付着
細胞に可溶化剤０．０２５ｍｌ／ウェルを加えて溶解し
た。各ウェルにルシフェラーゼ基質溶液を０．１ｍｌず
つ添加し、ルシフェラーゼ活性をルミノメーター（Micr
oLumatLB96P， EG&G BERTHOLD， Bad Wildbad， German
y）で測定した。実験は、triplicateで行い、平均値を
求めた。可溶化剤および基質溶液は市販のLuciferase A
ssay System（ Promega Corporation，Madison，WI，Co
de No．E1500）を用いた。被検化合物のＳＴＡＴ６活性
化阻害作用は、ＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラー
ゼ活性に対する阻害率（％）で表示した。阻害率（％）
は、下記の式により算出した。 阻害率（％）＝１００−（Ｅ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１０
０ Experimental Activity (E) ：被検化合物の存在下にＩ
Ｌ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性 Control Activity (C) ：被検化合物の非存在下にＩＬ
−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性 Background Activity (B) ：被検化合物の非存在下、無
刺激時に誘導されるルシフェラーゼ活性 結果は表１に示す。
ｍｌ／ウェルとなるように、マイクロプレート（costar
3610， Corning Costar Corporation， Cambridge， M
A）にまき、一晩培養した。翌日、被検薬剤およびＩＬ
−４ １０Ｕ／ｍｌ（PharMingen，San Diego，CA， Cod
e No．PM-19231V）を添加して０．２ｍｌ／ウェルと
し、6時間培養した。培養後、上清を吸引除去し、付着
細胞に可溶化剤０．０２５ｍｌ／ウェルを加えて溶解し
た。各ウェルにルシフェラーゼ基質溶液を０．１ｍｌず
つ添加し、ルシフェラーゼ活性をルミノメーター（Micr
oLumatLB96P， EG&G BERTHOLD， Bad Wildbad， German
y）で測定した。実験は、triplicateで行い、平均値を
求めた。可溶化剤および基質溶液は市販のLuciferase A
ssay System（ Promega Corporation，Madison，WI，Co
de No．E1500）を用いた。被検化合物のＳＴＡＴ６活性
化阻害作用は、ＩＬ−４刺激で誘導されるルシフェラー
ゼ活性に対する阻害率（％）で表示した。阻害率（％）
は、下記の式により算出した。 阻害率（％）＝１００−（Ｅ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１０
０ Experimental Activity (E) ：被検化合物の存在下にＩ
Ｌ−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性 Control Activity (C) ：被検化合物の非存在下にＩＬ
−４刺激で誘導されるルシフェラーゼ活性 Background Activity (B) ：被検化合物の非存在下、無
刺激時に誘導されるルシフェラーゼ活性 結果は表１に示す。
【表１】 表中、阻害率は、％を表す。
【００６７】配列番号：１ 配列の長さ：９７ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖 配列の種類：合成ＤＮＡ 配列 CGGAGCTCTG CCTTAGTCAA CTTCCCAAGA ACAGATGCCT TAGTCAACTT CCCAAGAACA 60 GATGCCTTAG TCAACTTCCC AAGAACAGAA GATCTCG 97
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＹ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＹ // Ｃ０７Ｄ 471/04 １０８ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０８Ａ (72)発明者 西中 重行 兵庫県宝塚市高司４−２−１ 住友製薬株 式会社内 (72)発明者 青木 幹雄 兵庫県宝塚市高司４−２−１ 住友製薬株 式会社内 (72)発明者 川上 肇 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内
Claims (5)
- 【請求項１】式１ 【化１】 （式中、Ｘ1は水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリ
ール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル
基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、
アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基またはア
ルキルアミド基を表す。 Ｘ2は水素原子、アルキル基、
置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール
基、置換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フ
ェノキシ基、アルカノイル基、アロイル基、置換アロイ
ル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニト
ロ基またはアルキルアミド基を表す。Ｘ3は水素原子、
アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シク
ロアルキルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル
基、アリール基、置換アリール基、ハロゲン原子、シア
ノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキ
シ基、置換フェノキシ基、アルカノイル基、アロイル
基、置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、ニトロ基またはアルキルアミド基を表す。 Ｘ
4は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、
置換アラルキル基、アリール基、置換アリール基、ハロ
ゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキ
シ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アルカノイル
基、アロイル基、置換アロイル基、アルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、ニトロ基またはアルキルアミド
基を表す。Ｘ5は水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリ
ール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル
基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、
アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基またはア
ルキルアミド基を表す。またはＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、お
よびＸ5において、２つの隣接する任意の基が結合して
フェニル環、または置換フェニル環を形成してもよい。
Ｒ1は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロ
アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル
基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリール基、
ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アル
コキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アルカノ
イル基、アロイル基、置換アロイル基、アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、ニトロ基またはアルキルア
ミド基を表す。 Ｒ2は水素原子、アルキル基、置換アル
キル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
基、アラルキル基、置換アラルキル基、アリール基、置
換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロ
メチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキ
シ基、アルカノイル基、アロイル基、置換アロイル基、
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基ま
たはアルキルアミド基を表す。Ｒ3は水素原子、アルキ
ル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
キルアルキル基、アラルキル基、置換アラルキル基、ア
リール基、置換アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、
トリフルオロメチル基、アルコキシ基、フェノキシ基、
置換フェノキシ基、アルカノイル基、アロイル基、置換
アロイル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、ニトロ基またはアルキルアミド基を表す。Ｒ4は水
素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、置換ア
ラルキル基、アリール基、置換アリール基、ハロゲン原
子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、
フェノキシ基、置換フェノキシ基、アルカノイル基、ア
ロイル基、置換アロイル基、アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、ニトロ基またはアルキルアミド基を表
す。Ｒ5は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シ
クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキ
ル基、置換アラルキル基、アリール基、置換アリール
基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、
アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基または
アルコキシカルボニル基を表す。）で表されるイミダゾ
[１，２−ａ]ピリジン誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩を有効成分とするスタット６活性化阻害剤。 - 【請求項２】Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5におい
て、２つの隣接する任意の基が結合してフェニル環、ま
たは置換フェニル環を形成したイミダゾ[１，２−ａ]ピ
リジン誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成
分とする請求項１記載のスタット６活性化阻害剤。 - 【請求項３】アレルギー性疾患、寄生虫感染症、自己免
疫疾患、ウイルスあるいはバクテリア感染症、悪性腫
瘍、HVG(Host-versus-Graft)病または後天性免疫不全症
候群（ＡＩＤＳ）を治療または予防する請求項１または
２記載のスタット６活性化阻害剤。 - 【請求項４】インターロイキン４を拮抗する請求項１ま
たは２記載のスタット６活性化阻害剤。 - 【請求項５】即時型または／および遅延型アレルギーを
抑制する請求項１または２記載のスタット６活性化阻害
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29025897A JPH11116481A (ja) | 1997-10-06 | 1997-10-06 | スタット６活性化阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29025897A JPH11116481A (ja) | 1997-10-06 | 1997-10-06 | スタット６活性化阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11116481A true JPH11116481A (ja) | 1999-04-27 |
Family
ID=17753816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29025897A Pending JPH11116481A (ja) | 1997-10-06 | 1997-10-06 | スタット６活性化阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11116481A (ja) |
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-
1997
- 1997-10-06 JP JP29025897A patent/JPH11116481A/ja active Pending
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