JP6501948B2 - ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン - Google Patents
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Description
感染の治療におけるその使用に関する。
感染、免疫疾患または炎症性疾患の治療における大環状デアザプリノン誘導体の使用に関
する。Toll様受容体は、ロイシンに富む細胞外ドメイン、および保存領域を含有する
細胞質の伸長を特徴とする主要な膜貫通タンパク質である。自然免疫系は、一定のタイプ
の免疫細胞の細胞表面上に発現するこのTLRを介して病原体関連分子パターンを認識す
ることができる。外来病原体を認識すると、サイトカインの産生および食細胞における共
刺激分子の上方制御が活性化される。これにより、T細胞挙動が調節される。
13種のTLR(TLR1〜TLR13と命名されている)が、ヒトおよびマウスでとも
に同定されており、これらの多くと同等の形態が、他の哺乳類種において見出されている
。しかしながら、ヒトに見られるある特定のTLRに相当するものが、全ての哺乳動物に
おいて存在するわけではない。例えば、ヒトのTLR10に類似したタンパク質をコード
する遺伝子がマウスに存在するが、過去のどこかの時点で、レトロウイルスによって損傷
されたようである。一方、マウスは、ヒトでは示されないTLR11、12、および13
を発現する。他の哺乳動物は、ヒトに見られないTLRを発現し得る。他の非哺乳類種は
、トラフグに見られるTLR14によって示されるような、哺乳動物とは異なるTLRを
有し得る。これにより、ヒト自然免疫のモデルとして実験動物を使用するプロセスが複雑
になる恐れがある。
fmann,J.A.,Nature,426,p33−38,2003;Akira,
S.,Takeda,K.,and Kaisho,T.,Annual Rev.Im
munology,21,p335−376,2003;Ulevitch,R.J.,
Nature Reviews:Immunology,4,p512−520,200
4。
/01448号パンフレットおよび国際公開第99/28321号パンフレットではアデ
ニン誘導体、ならびに国際公開第2009/067081号パンフレットではピリミジン
などの、Toll様受容体に対して活性を示す化合物が既に記載されている。
安定性、および改善された安全性プロファイルを有する、新規なToll様受容体調節剤
が強く求められている。
により定期的にインターフェロン(IFN−アルファ)を投与することができる。より詳
しくは、Fried et al.Peginterferon−alfa plus
ribavirin for chronic hepatitis C virus
infection,N Engl J Med 2002;347:975−82を参
照されたい。経口投与可能な低分子IFN誘導物質は、免疫原性の低下と投与の簡便性と
いう利点を提供し得る。従って、新規なIFN誘導物質とは、ウイルス感染の治療に有効
となり得る新種の薬物である。抗ウイルス効果を有する低分子IFN誘導物質の例につい
ては、De Clercq,E.;Descamps,J.;De Somer,P.S
cience 1978,200,563−565を参照されたい。
に投与される(Eur.J.Cancer 46,2849−57およびCancer
Res.1992,52,1056)。TLR7/8アゴニストもまた、明白なTh1応
答を誘導する能力があるため、ワクチンアジュバントとして注目されている(Hum.V
accines,2010,6,322−335、およびHum.Vaccines 2
009,5,381−394)。
および薬学的に許容されるその塩が提供され、
式中、Xは酸素、窒素または硫黄であり、
Yは、C1〜6アルキル基、C1〜4アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲ
ン原子から独立に選択される1種以上の置換基で任意選択により置換される、芳香環、ま
たは少なくとも1個の窒素原子を含む複素環を表し、
Zは、アルキル基またはアルキルヒドロキシル基で任意選択により置換される飽和または
不飽和のC1〜10アルキル基を表し、
またはZは、C1〜6アルキル−NH−C(O)−C1〜6アルキル−、C1〜6アルキ
ル−NH−またはC1〜6アルキル−NH−C(O)−C1〜6アルキル−O−を表し、
またはZは、C1〜10アルキル−O−(ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で
、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る)を表し、
またはZは、C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−(ここで、前記アルキル基は不
飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得
る)を表し、
またはZは、C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−O−(ここで、前記アルキル基
は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換さ
れ得る)を表す。
に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を含む
医薬組成物である。
る塩、溶媒和物もしくは多形体、または上記医薬組成物は本発明に属する。
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体、または上記医薬組成
物に関する。
くは飽和した(しかし、本発明の特定の化合物は、不飽和である)脂肪族炭化水素を指す
。
原子に単結合しているアルキル(炭素と水素の鎖)基を指す。
られる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を生成する酸から生成される。好適な塩基塩は、非
毒性塩を生成する塩基から生成される。
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、1種以上の薬学的に許容される溶媒分子
、例えば、エタノールとを含む分子錯体を表すために使用される。
ることを指す。
化合物の異性体を指すいわゆる「互変異性体」の形態で存在し得る。この反応は、単結合
および隣接する二重結合の切り替えを伴う、水素原子またはプロトンの形式的移動をもた
らす。
結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ
、粉末、またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の1
種以上の他の化合物と組み合わされて、または1種以上の他の薬物と組み合わされて投与
され得る。一般に、それらは、1種以上の薬学的に許容される賦形剤とともに製剤として
投与されるであろう。本明細書では「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意
の成分を表すために使用される。賦形剤の選択は、具体的な投与形態、溶解性および安定
性に対する賦形剤の影響、および剤形の性質などの要因に大きく左右される。
製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙
げ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、有効成分としての特定の化合物の有効量を
、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて緊密な混合物と
する。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。
これらの医薬組成物は、例えば、経口、直腸内、または経皮投与に好適な単一の剤形であ
るのが望ましい。例えば、経口投与形態の組成物を調製する際、懸濁液、シロップ剤、エ
リキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、
油、アルコールなどの通常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、また散剤、丸
剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤などの固体担体を使用し得る。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤
は最も有利な経口投与単位剤形を代表するものであり、その場合、固体医薬担体が当然使
用される。使用の直前に液体形態に変換され得る固形製剤もまた含まれる。経皮投与に好
適な組成物においては、担体は、浸透促進剤および/または好適な湿潤剤を、少量の、任
意の性質の好適な添加剤と任意選択により組み合わせて、任意選択により含み、これらの
添加剤は、有意な有害作用を皮膚に及ぼすものではない。前記添加剤は、皮膚への投与を
容易にすることができ、かつ/または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組
成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤とし
て投与され得る。本発明の化合物はまた、吸入または吹送による投与のために当該技術分
野において使用される方法および製剤を用いて、吸入または吹送によって投与され得る。
したがって、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与
され得る。
することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適
な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生
じるよう計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠
剤(分割錠剤またはコーティング錠剤を含む)、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエ
ハー、坐剤、注射液、または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤がある。
であろう。一般に、有効な日量は、0.01mg/kg〜50mg/kg体重、より好ま
しくは0.1mg/kg〜10mg/kg体重であろうと考えられる。必要な用量を2、
3、4またはそれより多いサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて投与すること
が適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり1〜1000mg、特に、
5〜200mgの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重および
全身的な身体状態、ならびに個体が摂取している可能性のある他の薬剤に応じて決まる。
さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、かつ/または本発明の化合物を処方
する医師の評価に応じて、減少または増加させ得ることは明らかである。したがって、上
記の有効量の範囲は指針に過ぎず、本発明の範囲または使用を、いかなる程度であれ限定
することは意図されていない。
中間体B1の合成
G1(19.1g;111mmol)のCH2Cl2(230mL)中混合物に、SO
Cl2(80mL;1.11mol)を室温で、滴下により加えた。混合物を室温で16
時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解し、pHが塩基性になるまで
NaHCO3水溶液で処理した。層を分離し、水層をCH2Cl2で(2回)抽出した。
一緒にした有機層をMgSO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の油20.
1gを得た。粗化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
中間体C1の合成
反応は、2つのバッチを並行して行った(13.6mmolおよび27.1mmolの
A1)。
のアセトン(100mL)溶液にB1(4.46g;24.4mmol)とNaI(2.
23g;14.9mmol)を室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物
を濾過し、真空中で濾液を蒸発させて茶色の油を得た。2つのバッチを一緒にし、分取L
C(不定形SiOH 15〜40μm、220g Grace、移動相勾配:CH2Cl
2/EtOAc 100/0〜80/20)により精製した。生成物を含む画分を一緒に
し、真空中で溶媒を除去して18.6gの中間体C1を得た(収率89%)。
中間体D1の合成
C1(18.6g;36.1mmol)のTHF(300mL)溶液にNH3水溶液(
30%)(290mL)を室温で加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEt
OAcおよび飽和NaCl溶液に取り、層を分離し、有機層をMgSO4上で脱水し、濾
過し、減圧下で溶媒を除去して16.7gの黄色〜橙色の油を得た。高真空下、粗化合物
を乾燥させて16.5gの粘稠な黄色〜橙色の固体を得、これを次の工程でそのまま用い
た。
中間体E1の合成
NaH(油中60%)(1.75g;43.7mmol)を、室温で、少量ずつアリル
アルコール(50mL)に加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃で滴下によ
りD1(5g;11.1mmol)のTHF(124mL)溶液に加えた。その後、得ら
れた混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液に注いだ。EtOAcおよび飽
和NaCl水溶液を加え、層を分離し、水層をEtOAcで抽出(1回)した。一緒にし
た有機層を、MgSO4上で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して黄色油を得た。粗
化合物を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、120g Grace、液体注入
、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50)により精製し、黄色油
として4.04gの中間体E1を得た(収率79%)。
中間体F1の合成
反応は、E1が850mgのもの2バッチと、1gのもの2バッチで実施した。
シュレンク管中で、E1(0.85g;1.98mmol)およびクロロジシクロヘキ
シルボラン(1Mヘキサン溶液)(400μL;400μmol)のジクロロエタン(5
70mL)溶液をN2雰囲気中、80℃で1時間撹拌した。第2世代のグラブス−ホベイ
ダ触媒(124mg;198μmol)を加え、混合物を120℃で16時間撹拌した。
混合物をN2バブリングにより10分間脱ガスし、第2世代のグラブス−ホベイダ触媒(
124mg;198μmol)と、クロロジシクロヘキシルボラン(1Mヘキサン溶液)
(400μL;400μmol)をさらに加えた。混合物を120℃で20時間撹拌した
。
d DMT)(10.4g;6.35mmol)を加え、混合物を室温で20時間撹拌し
た。反応混合物をセライトパッドにより濾過し、減圧下で溶媒を除去して茶色の残渣を得
た。
取LC(不定形SiOH 5〜40μm、120g Grace、乾式充填、移動相勾配
:ヘプタン/EtOAc 100/0〜0/100)により精製し、1.19gの茶色の
固体を得た。茶色の固体を分取LC(固定相:不定形未処理シリカ40g、移動相勾配:
CH2Cl2/EtOAc 90/10〜80/20)によりさらに精製し、705mg
の黄色の固体を得た。黄色の固体をアキラルSFC(固定相:Amino 6μm 15
0×21.2mm)、移動相:85%CO2、15%MeOH〜65%CO2、35%M
eOHの勾配)によりさらに精製し、黄色の固体として660mgの中間体F1を得た(
収率19%、E異性体)。
最終化合物1の合成
AcOH(21mL)および水(4.2mL)中のF1(570mg;1.42mmo
l)および鉄(795mg;14.2mmol)の混合物を50℃で2時間撹拌した。混
合物を乾燥するまで濃縮した。DMFを加え、混合物を超音波処理し、加熱し、セライト
パッドにより濾過し、セライトを熱DMFにより濯いだ。鉄捕捉剤(SiliCycle
製のSiliaBond Imidazole)(25.4g;29.5mmol)を濾
液に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、セライ
トをDMFにより濯ぎ、真空中で濾液を濃縮し、620mgの茶色の固体を得た。粗化合
物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、30g Merck、移動相勾配:C
H2Cl2/MeOH/NH3水溶液 98/2/0.2〜85/15/1.5)により
精製し、オフホワイト色の固体として360mgの最終化合物1を得た(収率75%)。
中間体C1の代替合成
THF(70mL)中のA1(3.70g、10.028mmol)、G1(1.98
g、12.0mmol)およびPPh3(3.94g、15.0mmol)の混合物に、
0℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(3.0mL、15.0m
mol)を滴下により加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。EtOAcおよび水を
加えた。層をデカンテーションした。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過
し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を(不定形SiOH 20〜45μm 450g Ma
trex)、移動相(85%ヘプタン、15%AcOEt)の分取LCにより精製し、4
.5gの中間体C1を得た(収率87%)。
中間体H1の合成
N2バブリングにより15分間パージした、F1(190mg;475μmol)のT
HF/MeOH溶液(50/50)(50mL)に、ウィルキンソン触媒(44mg;4
7.5μmol)を加えた。混合物を室温で16時間水素化(8bar)した。混合物を
15分間パージし、ウィルキンソン触媒(44mg;47.5μmol)をさらに加えた
。反応混合物を室温で4時間水素化(8bar)した。真空中で混合物を濃縮し、茶色の
油を得た。この油を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、12g Grace、
乾式充填、移動相勾配:CH2Cl2/EtOAc 100/0〜80/20)により精
製し、黄色の固体として150mgの中間体H1を得た(収率79%)。
化合物1の調製手順を用いて化合物2を得た(54mg、収率44%)。
中間体J1の合成
A1(7.3g;19.8mmol)、K2CO3(5.5g;39.6mmol)お
よびNaI(3.3g;21.8mmol)のアセトン(145mL)溶液に、I1(5
.9g;35.6mmol)を加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をセラ
イトパッドにより濾過し、真空中で濾液を蒸発させて、橙色の固体を得た。残渣をCH2
Cl2に取った。沈殿物を濾過し、真空中で濾液を濃縮して、13gの黄色の油を得た。
粗化合物を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、300g Interchim
、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100/0〜80/20)により精製した。生成
物を含む画分を一緒にし、真空中で溶媒を除去して、黄色の油として7.1gの中間体J
1を得た(収率72%)。
中間体K1の合成
シュレンク管中で、J1(7.1g;14.2mmol)のTHF(130mL)溶液
とNH3水溶液(30%)(130mL)を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOA
cおよびNaClの飽和水溶液に取り、層を分離した。有機層をMgSO4上で脱水し、
濾過し、真空中で濃縮して、6.4gの黄色の油を得た(収率100%)。
中間体L1の合成
N2雰囲気下、室温で、NaH(2.2g;54.2mmol)を3−ブテン−1−オ
ール(76mL)に少量ずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃で滴下に
より、K1(5.9g;13.6mmol)のTHF(150mL)溶液に加えた。得ら
れた混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液に注いだ。EtOA
cと飽和NaCl水溶液を加え、層を分離した。有機層をMgSO4上で脱水し、濾過し
、真空中で濃縮して、黄色の残渣を得、これをトルエンと共に共沸蒸留(1回)して6.
6gの黄色の油を得た。粗化合物を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、220
g Grace、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50)により
精製した。生成物を含む画分を一緒にし、真空中で溶媒を除去し、黄色の油として4.4
6gの中間体L1を得た(収率77%)。
中間体M1の合成
反応は2つのバッチで行った。
L1(2.45g;5.75mmol)の乾燥CH2Cl2(1.7L)溶液をN2バ
ブリングにより15分間脱ガスした。第2世代のグラブス触媒(488mg;574μm
ol)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。SiliaBond DMT(7.6
6g;4.59mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。2つのバッチを一
緒にし、セライトを通して濾過した。真空中で濾液を濃縮し、黒色の固体を得た。粗化合
物を分取LC(不定形SiOH15〜40μm、150g Merck、移動相勾配:ヘ
プタン/EtOAc 100/0〜50/50)により精製した。生成物を含む画分を一
緒にし、真空中で溶媒を除去し、230mgの画分1と2.3gの画分2を得た。画分2
を分取LC(固定相:不定形SiOH 40μm 120g、移動相:ヘプタン/CH2
Cl2/MeOH 55/43/2)により再精製した。単離した化合物を画分1と一緒
にし、アキラルSFC(固定相:Chiralpak IC 5μm 250×20mm
、移動相:70%CO2、30%iPrOH)により精製し、黄色の固体として1.51
gの中間体M1を得た(収率33%、E異性体)。
最終化合物3の合成
M1(750mg;1.88mmol)のAcOH(150mL)と水(25mL)の
溶液に鉄(631mg;11.3mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌し
た。鉄(315mg;5.65mmol)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。鉄
(315mg;5.65mmol)を加え、混合物を80℃で4時間撹拌した。鉄(31
5mg;5.65mmol)を加え、混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を乾燥
するまで濃縮した。DMFを加え、混合物をセライトを通して濾過し、セライトは熱DM
Fで濯いだ。SiliaBond imidazole(48.7g;56.5mmol
)を濾液に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、
セライトをDMFで濯ぎ、真空中で濾液を濃縮した。粗化合物を分取LC(不定形SiO
H、15〜40μm、25g Merck、移動相勾配CH2Cl2/MeOH/NH3
水溶液 98/2/0.2〜85/15/1.5)により精製し、2つの画分を得た。画
分1をEtOHに取り、濾過して画分3を得、画分2をMeCNに取り、濾過して画分4
を得た。画分3と4をEtOH中で一緒にし、濾過し、真空中で乾燥させて、199mg
の最終化合物3を得た(収率33%)。
中間体N1の合成
N2バブリングにより15分間パージした、M1(200mg;502μmol)のT
HF/MeOH溶液(50/50)(50mL)にウィルキンソン触媒(46mg;50
.2μmol)を加えた。混合物を室温で20時間水素化(7bar)した。混合物をN
2バブリングにより15分間パージし、ウィルキンソン触媒(46mg;50.2μmo
l)をさらに加え、反応混合物を室温で16時間水素化(7bar)した。真空中で反応
混合物を濃縮して、緑色の油を得た。この油を分取LC(不定形SiOH 15〜40μ
m、25g Merck、乾式充填、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100/0〜
70/30)により精製し、黄色の固体として130mgの中間体N1を得た(収率66
%)。
圧力容器の反応器中、触媒としてPd/C(10%)(30mg;28.5μmol)
を用い、EtOH(5mL)中、40℃(3bar)で6時間、N1(110mg;27
5μmol)を水素化した。触媒をセライトによる濾過で除去し、セライトをEtOHで
洗浄し、真空下、濾液を蒸発させて、100mgの黄色の残渣を得た(収率98%)。中
間体O1は、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
純粋な酢酸(5mL)に溶解したO1(100mg;270μmol)を密封した管の
中、室温で90分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、黄色の残渣を得た。残渣をCH
2Cl2に取り、減圧下で溶媒を除去(2回)して、87mgの黄緑色の固体を得た。こ
の固体をトルエンと共に共沸蒸留(4回)し、その後、粉砕し、Et2O中で超音波処理
した。混合物を濾別(ガラスフリット n°5)して、75mgの最終化合物4を得た(
収率77%、酢酸塩)。
中間体Q1の合成
A1(3.52g;9.54mmol)とK2CO3(2.64g;19.1mmol
)のアセトン(80mL)溶液に、P1(1.93g;10.5mmol)およびNaI
(1.57g;10.5mmol)を室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、P
1(1.5g;8.17mmol)をさらに加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反
応混合物をセライトパッドにより濾過し、真空中で濾液を蒸発させて黒色の残渣を得た。
残渣を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、80g Grace、乾式充填、移
動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50)により精製し、橙色の油と
して3.28gの中間体Q1を得た(収率67%)。
中間体R1の合成
シュレンク管中で、Q1(3.28g;6.36mmol)のTHF(52mL)溶液
に、室温でNH3(30%)(52mL)水溶液を加えた。混合物を室温で26時間撹拌
し、NH3(10mL)水溶液をさらに加え、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を
EtOAcと飽和NaCl水溶液に取り、層を分離し、有機層をMgSO4上で脱水し、
濾過し、減圧下で溶媒を除去して、黄色の油として2.74gの中間体R1を得た(収率
87%)。
中間体S1の合成
NaH(油中60%)(888mg;22.2mmol)を、室温で、3−ブテン−1
−オール(30mL;354mmol)に少量ずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌
した後、0℃で滴下により、R1(2.74g;5.63mmol)のTHF(62mL
)溶液に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液に注いだ
。EtOAcと飽和NaCl水溶液を加え、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(
1回)。有機層を一緒にしてMgSO4油を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm
、80g Grace、乾式充填、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100/0〜2
0/80)により精製して、黄色の残渣として1.06gの中間体S1を得た(収率42
%)。
中間体T1の合成
反応は、中間体S1が480mgの2つのバッチで行った。
シュレンク管中で、S1(480mg;1.08mmol)およびクロロジシクロヘキ
シルボラン(1Mヘキサン溶液)(216μL;216μmol)の乾燥ジクロロエタン
(300mL)溶液を、N2雰囲気中、80℃で1時間撹拌した。第2世代のグラブス−
ホベイダ触媒(68mg;108μmol)を加え、混合物を120℃で2時間撹拌した
。
)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。
を蒸発させて茶色の固体を得た。茶色の固体を分取LC(不定形SiOH 15〜40μ
m、40g Grace、乾式充填、移動相勾配:CH2Cl2/EtOAc 100/
0〜20/80)により精製し、610mgの黄色の残渣(EおよびZ異性体の混合物、
中間体U1)を得た。310mgの中間体U1を逆相(固定相:Nucleodur−S
phinx rp 5μm 21×150mm、移動相:70%ギ酸0.1%、30%M
eCN〜0%ギ酸0.1%、100%MeCNの勾配)により精製し、黄色の固体として
195mgの中間体T1(E異性体)を得た(収率22%)。
最終化合物5の合成
酢酸(21mL)と水(2.4mL)中のT1(160mg;385μmol)と鉄(
129mg;2.31mmol)の混合物を80℃で7時間撹拌した。鉄(129mg;
2.31mmol)をさらに加え、混合物を80℃で16時間撹拌した。鉄(129mg
;2.31mmol)をさらに加え、混合物を80℃で3時間撹拌した。真空中で混合物
を濃縮して残渣を得た。残渣をDMFで希釈し、セライトパッドにより濾過した。Sil
iaBond imidazole(12.7g;14.7mmol)を濾液に加え、混
合物を室温で16時間撹拌した。混合物をセライトパッドにより濾過し、真空中で濾液を
蒸発させて茶色の固体を得た。茶色の固体を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm
、12g Grace、乾式充填、移動相勾配:CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液
97/3/0.3〜80/20/2)により精製し、65mgのオフホワイト色の固体
を得た。固体を逆相(固定相:X−Bridge−C18 5μm 30*150mm、
移動相勾配:H2O(0.5%NH4CO3)/MeOH 70/30〜0/100)に
より精製して、白色の固体として43mgの最終化合物5を得た(収率31%、E異性体
)。
中間体V1の合成
N2バブリングにより15分間パージした、U1(Z/E混合物、260mg;626
μmol)のTHF/MeOH(50/50)(66mL)溶液に、ウィルキンソン触媒
(58mg;62.6μmol)を加えた。混合物を室温で16時間水素化(7bar)
した。ウィルキンソン触媒(58mg;62.6μmol)をさらに加え、混合物を室温
で6時間水素化(7bar)した。真空中で反応混合物を濃縮して茶色の固体を得た。固
体を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、25g Merck、乾式充填、移動
相勾配:ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50)により精製し、黄色の油とし
て250mgの中間体V1を得た(収率54%)。
酢酸(20mL)と水(2.2mL)中のV1(238mg;359μmol)と鉄(
120mg;2.16mmol)の混合物を80℃で6時間撹拌した。鉄(120mg;
2.16mmol)をさらに加え、混合物を80℃で20時間撹拌した。鉄(120mg
;2.16mmol)をさらに加え、混合物を80℃で5時間撹拌した。真空中で混合物
を濃縮して残渣を得た。残渣をDMFで希釈し、セライトパッドにより濾過した。Sil
iaBond Imidazole(11.1g;12.9mmol)を濾液に加え、混
合物を室温で16時間撹拌した。混合物をセライトパッドにより濾過し、真空中で濾液を
蒸発させて、茶色の固体を得た。固体を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、1
2g Grace、乾式充填、移動相勾配:CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液97
/3/0.3〜80/20/2)により精製し、32mgのオフホワイト色の固体を得た
。固体を水に取り、粉砕し、超音波処理した。得られた懸濁液を濾別(ガラスフリットn
°5)し、Et2Oで洗浄(2回)して、オフホワイト色の固体として19mgの最終化
合物6を得た(収率15%)。
中間体W1の合成
NaH(油中60%)(2.1g;52.1mmol)を、室温で、3−ブテン−1−
オール(74mL)に少量ずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃で滴下
により、D1(5.97g;13.2mmol)のTHF(150mL)溶液に加えた。
その後、得られた混合物を室温で2時間30分撹拌し、飽和NH4Cl水溶液に注いだ。
EtOAcと飽和NaCl水溶液を加え、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(1
回)。有機層を一緒にしてMgSO4上で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して6.
77gの黄色の油を得た。粗化合物を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、12
0g Grace、液体注入、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/
50)により精製して、黄色の油として5.12gの中間体W1を得た(収率83%)。
中間体X1の合成
N2バブリングにより15分間脱ガスした、W1(3g;6.78mmol)のCH2
Cl2(1.3L)溶液に、第2世代のグラブス触媒(578mg;678μmol)を
室温で加えた。溶液を室温で20時間撹拌した。SiliaBond DMT(8.89
g;5.42mmol)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をセライ
トパッドにより濾過し、減圧下で溶媒を除去して茶色の残渣を得、これを別のバッチのも
のと一緒にした(0.226mmol程度)。一緒にした残渣をMeOHに取り、超音波
処理し、加熱して沈殿物を得、これを濾別して3.2gの茶色の固体を得た。粗化合物を
分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、220g Grace、液体注入、移動相
勾配:CH2Cl2/EtOAc 100/0〜50/50)により精製して、薄茶色の
固体として1.7gの画分1を得た。画分1をMeOHに取り、超音波処理し、加熱して
沈殿物を得、これを濾別して、薄茶色の固体として820mgの画分2を得た。
画分2を分取LC(固定相:球状未処理シリカ 5μm 150×30.0mm、移動相
勾配:へプタン/EtOAc 85/15〜0/100)により精製して、黄色の固体と
して435mgの中間体X1を得た(E異性体、収率15%)。
最終化合物10の合成
酢酸(43mL)と水(3mL)中のX1(430mg;1.04mmol)と鉄(5
79mg;10.4mmol)の混合物を50℃で4時間撹拌した。混合物を乾燥するま
で濃縮した。DMFを加えた。混合物を超音波処理し、加熱し、セライトパッドにより濾
過し、セライトを熱DMFで濯いだ。SiliaBond imidazole(17.
9g;20.8mmol)を濾液に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をセ
ライトを通して濾過し、セライトをDMFで濯ぎ、真空中で濾液を濃縮して、670mg
の粗化合物を得た。粗化合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、25g M
erck、移動相勾配:CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液 98/2/0.2〜8
5/15/1.5)により精製し、オフホワイト色の固体を得た。固体を40℃、減圧下
で20時間乾燥させて、オフホワイト色の固体として295mgの最終化合物10を得た
(収率84%)。
中間体Y1の合成
N2バブリングにより15分間パージした、X1(230mg;0.555mmol)
のTHF/MeOH(50/50)(40mmol)溶液に、ウィルキンソン触媒(10
3mg;111μmol)を加えた。混合物を室温で24時間水素化(8bar)した。
真空中で反応混合物を濃縮し、茶色の残渣を得た。固体を分取LC(不定形SiOH、1
5〜40μm、12g Grace、乾式充填、移動相勾配:CH2Cl2/EtOAc
100/0〜90/10)により精製して、黄色の残渣として55mgの中間体Y1を
得た(収率24%)。
酢酸(5.5mL)と水(0.4mL)中のY1(55mg;0.132mmol)と
鉄(74mg;1.32mmol)の混合物を50℃で20時間撹拌した。鉄(37mg
;0.66mmol)をさらに加え、混合物を50℃で3時間撹拌した。鉄(37mg;
0.66mmol)をさらに加え、混合物を50℃で20時間撹拌した。混合物をセライ
トパッドにより濾過し、セライトを酢酸で濯いだ。濾液に鉄(74mg;1.32mmo
l)をさらに加え、混合物を50℃で88時間撹拌した。濾液に鉄(74mg;1.32
mmol)をさらに加え、混合物を80℃で24時間撹拌した。環化は完結しなかった。
真空中で混合物を濃縮して、茶色の固体を得た。
を滴下により加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に0℃でK2CO3粉末を加
え、塩基性にした。得られた混合物をセライトパッドにより濾過し、セライトをAcOE
t/MeOH(8:2)溶液で洗浄した。真空中で濾液を濃縮した。粗固体を分取LC(
不定形SiOH、15〜40μm、10g Merck、乾式充填、移動相勾配:CH2
Cl2/MeOH/NH3 98/2/0.2〜85/15/1.5)により精製した。
生成物を含む画分を一緒にし、真空中で溶媒を除去して、オフホワイト色の固体として2
0mgの最終化合物14を得た(収率12%)。
中間体A2の合成
Z1(14g;72.1mmol)、NEt3(20mL;144mmol)およびL
iCl(4.6g;108mmol)の乾燥CH2Cl2(980mL)溶液に、メタン
スルホニルクロリド(8.4mL;108mmol)を加えた。この混合物を室温で1時
間30撹拌した。水を添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄(1回)し、MgSO4
上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、緑色の油として18.8gのA2を得た(96
%)。
中間体B2の合成
中間体C1で記載した手順により中間体B2を得た(黄色の油として、収率78%)。
中間体C2の合成
中間体D1で記載した手順により中間体C2を得た(黄色の油として、量論収率)。
中間体D2の合成
中間体W1で記載した手順により中間体D2を得た(黄色固体として、収率64%)。
中間体E2の合成
D2(1g;2.12mmol)のCH2Cl2(400mL)溶液をN2バブリング
により15分間脱ガスした。第2世代のグラブス触媒(181mg;212μmol)を
加え、混合物を室温で16時間撹拌した。SiliaBond DMT(2.78g;1
.69mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をセライトパッドに
より濾過し、真空中で濾液を濃縮して1.11gの茶色の油を得た。粗化合物を分取LC
(不定形SiOH 15〜40μm、50g Merck、移動相勾配:CH2Cl2/
EtOAc 100/0〜90/10)により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、
真空中で溶媒を除去して、黄色の泡状物質として386mgの中間体E2を得た(41%
、E異性体(96.2%)+Z異性体(3.8%))。
最終化合物15の合成
酢酸(36mL)と水(3mL)に溶解したE2(386mg;0.869mmol)
溶液に、鉄(291mg;5.21mmol)を加えた。混合物を80℃で6時間撹拌し
た。鉄(146mg;2.61mmol)を加え、混合物を80℃で16時間撹拌した。
再度、鉄(146mg;2.61mmol)を加え、混合物を80℃で5時間撹拌した。
混合物を乾燥するまで濃縮した。DMFを加え、混合物をセライトを通して濾過し、セラ
イトをDMFで濯いだ。Siliabond Imidazole(18g;20.9m
mol)を濾液に加え、混合物を室温で72時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾
過し、セライトをDMFで濯ぎ、真空中で濾液を濃縮して、428mgの茶色の固体を得
た。固体をCH3CNに取り、沈殿させた。沈殿物を濾過して、267mgの茶色の固体
を得た。固体を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、10g Merck、乾式
充填、移動相勾配:CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液 95/5/0.5〜85/
15/1.5)により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、真空中で溶媒を除去して
、124mgのオフホワイト色の固体を得た。固体を逆相(固定相:Sunfire−C
18 5μm 19×150mm、移動相勾配:CH3CN/H2O(ギ酸0.1%)5
/95〜50/50)により精製して、白色の固体として72mgの最終化合物15を得
た(収率23%)。
中間体F2の合成
中間体F1で記載した手順により中間体F2を得た(E異性体)。
室温で、THF(30mL)中のF2(300mg;0.717mmol)混合物に、
TiCl3(12.3mL;14.341mmol)を滴下により加えた。混合物を室温
で2時間撹拌した。混合物を0℃にまで冷却し、K2CO3粉末により塩基性にした。得
られた泥状混合物をセライトパッドにより濾過し、セライトをAcOEt/CH3OH
8/2溶液で洗浄した。白色固体を濾過し、真空下、85℃で乾燥させた後、濾液を部分
的に蒸発させて、175mgの最終化合物16を得た(収率71%)。
ジオキサン中に4NのHClを10当量加えて、塩化水素塩を調製し、これを化合物1
6(100mg;0.292mmol)のCH3OH(10mL)懸濁液に加えた。沈殿
物を3時間撹拌し、濾過し、真空下、90℃で終夜乾燥させた。固体をMeOH/CH2
Cl2 50/50に溶解させ、CH3CNを加え、白色固体が沈殿するまで溶媒を蒸発
させ、濾過し、真空下、90℃で乾燥させて、HCl塩として47mgの最終化合物17
を得た(0.93HCl、0.51H2O;収率42%)。
中間体H2の合成
−20℃でN2を流しながら、THF(100mL)中のG2(22.0g;72.0
4mmol)を滴下により、LiAlH4(3.28g;86.45mmol)のTHF
(120mL)懸濁液に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。3.5mLの水を滴下
により加え、続いて3NのNaOHを3.5mL、水10mLを加えた。得られた混合物
をセライトパッドにより濾過し、セライトをEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮
して、黄色の油として19gの中間体H2を得た(量論収率)。
中間体I2の合成
0℃で、THF(100mL)中のA1(5.0g;13.55mmol)、H2(4
.28g;16.26mmol)およびPPh3(5.33g;20.327mmol)
混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(4.0mL;20.32mmol)
を滴下により加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。EtOAcと水を加えた。層を
デカンテーションした。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、溶媒を蒸
発させた。粗化合物をヘプタン/EtOAc 80/20に溶解させ、沈殿物を濾別(主
として、POPh3)し、濾液をクロマトグラフ法により精製した。精製は、フラッシュ
クロマトグラフ法によりシリカゲル(15〜40μm、220g、ヘプタン/EtOAc
80/20)上で行った。純粋画分を集め、乾燥するまで蒸発させて、8.2gの中間
体I2を得た(収率99%)。
中間体J2の合成
I2(8.2g;13.349mmol)をNH4OH(100mL)およびTHF(
100mL)中、室温で24時間撹拌した。混合物を減圧下で半分蒸発させた。残渣をE
tOAcに取った。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発さ
せて8.15gの中間体J2を得た(量論収率)。粗化合物を、次の反応工程でそのまま
使用した。
中間体K2の合成
N2を流しながら、NaH(油中60%)(1.15g;28.64mmol)を、室
温で、アリルアルコール(35mL)に少量ずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌し
た後、0℃で滴下により、J2(4.0g;7.26mmol)のTHF(80mL)溶
液に加えた。その後、得られた混合物を室温で2時間30分撹拌し、NH4Clの飽和溶
液に注いだ。EtOAcとNaCl飽和水溶液を加え、層を分離し、水層をEtOAcで
抽出した(1回)。有機層を一緒にしてMgSO4脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を除去
して、4.7gの黄色の油を得た。精製は、シリカゲル(15〜40μm、80g、CH
2Cl2/ヘプタン 65/35)上のフラッシュクロマトグラフ法により行った。純粋
画分を集め、乾燥するまで蒸発させて、2.65gの中間体K2を得た(収率69%)。
中間体L2の合成
反応に先立って、ジクロロエタンをN2バブリングにより脱ガスした。
シルボラン(1Mヘキサン溶液)(493μL;0.493mmol)のジクロロエタン
(600mL)溶液を、N2下、80℃で1時間撹拌した。第2世代のグラブス−ホベイ
ダ触媒(609mg;0.493mmol)を加え、混合物を120℃で16時間撹拌し
た。Siliabond DMT(2.98g;1.82mmol)を加え、混合物を室
温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濾液を蒸発させ
て1.6gを得、これを別の反応物(2.46mmol程度)と一緒にした後、精製した
(精製すべき全重量3.2g)。精製は、シリカゲル(15〜40μm、80g、CH2
Cl2/CH3OH:99.5/0.5)上のフラッシュクロマトグラフ法により行った
。純粋画分を集め、乾燥するまで蒸発させて、0.99gのF1(目的化合物のE/Z混
合物、収率40%)および0.65gのF2(出発物質K2)を得た。
%CO2、8%MeOH)により精製し、664mgの中間体L2を得た(E異性体、収
率27%)。
中間体M2の合成
酢酸(15mL)と水(1.5mL)中のL2(0.65g;1.301mmol)混
合物に、鉄(1.45g;26.025mmol)を加えた。混合物を50℃で3時間撹
拌し、その後、CH2Cl2/MeOHによりセライトを通して濾過した。濾液を減圧下
で濃縮した。化合物を、シリカゲルカラム(15〜40μm;80g、溶出液CH2Cl
2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5)上のフラッシュクロマトグラフ法によ
り精製して、640mgを得た。2回目の精製を、シリカゲル(15〜40μm、40g
、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH:97/3/0.2)上のフラッシュクロマト
グラフ法により行った。純粋画分を集め、乾燥するまで蒸発させて240mgの中間体M
2を得た(収率38%)。
最終化合物18の合成
0℃で、CH2Cl2(1mL)中のM2(100mg、0.236mmol)混合物
に、CF3CO2H(0.455mL)を滴下により加えた。混合物を室温で終夜撹拌し
、その後、K2CO3の10%水溶液で塩基性にした。沈殿物を濾別し、水とCH3CN
で洗浄し、最後に真空下で乾燥させ、35mgの最終化合物18を得た(E異性体、収率
46%)。
中間体N2の合成
THF/CH3OH(50/50)(30mL)中のM2(140mg、0.331m
mol)混合物を、ウィルキンソン触媒(61.2mg、0.0661mmol)を用い
て、圧力10Barで72時間水素化した。Siliabond DMT(441mg、
0.264mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をセライトパッ
ドにより濾過し、セライトをCH2Cl2/CH3OH 95/5で洗浄した。濾液を減
圧下で濃縮した。精製を、シリカゲル(15〜40μm、10g、CH2Cl2/CH3
OH/NH4OH:97/3/0.1)上のフラッシュクロマトグラフ法により行った。
純粋画分を集め、乾燥するまで蒸発させて、62mgの中間体N2を得(収率44%)、
次の工程でそのまま使用した。
0℃で、CH2Cl2(1mL)中のN2(62mg、0.146mmol)混合物に
、CF3CO2H(0.281mL、3.643mmol)を滴下により加えた。混合物
を室温で終夜撹拌した。K2CO3の10%水溶液により、混合物を塩基性にした。CH
2Cl2とCH3OH(80/20)により混合物を2回抽出した。有機層をMgSO4
上で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をDMFに取り、60〜200μmの
SiO22gを加え、得られた懸濁液を乾燥するまで蒸発させた。この残渣をクロマトグ
ラフィカラム上端にセットした(固体析出物)。精製は、シリカゲル(15〜40μm、
25g、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH:95/5/0.5)上のフラッシュク
ロマトグラフ法により行った。純粋画分を集め、乾燥するまで蒸発させて20mgを得た
。この画分をCH3CNに取り、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて18mgの最終化
合物23を得た(収率38%)。
中間体O2の合成
中間体X1で記載した手順により中間体O2を得た(E異性体)。
THF(130mL)中のO2(1.3g;3.006mmol)混合物に、室温で滴
下により、TiCl3(51.5mL;60.128mmol)を加えた。混合物を室温
で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、その後、K2CO3粉末により塩基性にした
。得られた泥状混合物をセライトパッドにより濾過し、セライトをAcOEt/CH3O
H 8/2溶液で洗浄した。濾液を部分的に蒸発させ、白色固体を濾過し、真空下、85
℃で乾燥後、380mgの最終化合物21を得た(収率35%)。
CH3OH(2mL)+CH3CN(2mL)中の化合物21(118mg、0.33
1mmol)を10℃に冷却した。HCl(6Mイソプロパノール中)(0.16mL、
0.993mmol)を滴下により加え、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾別
し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させ、HCl塩として109mgの最終化合物22
を得た(0.76 HCl 0.81 H2O、収率83%)。
中間体P2の合成
THF/CH3OH(50/50)(45mL)中のO2(320mg;0.74mm
ol)、ウィルソン触媒(137mg;0.148mmol)混合物を10barの圧力
、室温で20時間水素化した。真空下で溶媒を蒸発させた。シリカゲルカラム(15〜4
0μm;24g)上のフラッシュクロマトグラフ法により、ヘプタン/AcOEt 80
/20で粗化合物を精製し、310mgの中間体P2を得た(収率96%)。
THF(25mL)中のP2(0.24g;0.552mmol)混合物に、室温で滴
下により、TiCl3(9.5mL;11.049mmol)を加えた。混合物を室温で
2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、その後、K2CO3粉末により塩基性にした。
得られた泥状混合物をセライトパッドにより濾過し、セライトをAcOEt/CH3OH
8/2溶液で洗浄した。濾液を部分的に蒸発させ、白色固体を濾過し、真空中、85℃
で乾燥後、100mgの最終化合物19を得た(収率50%)。
CH3OH(2mL)+CH3CN(4mL)中の化合物19(58mg、0.162
mmol)を5℃に冷却した。HCl(6Mイソプロパノール溶液)(81μL、0.4
86mmol)を滴下により加え、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、真空下、90℃で乾燥させ、HCl塩として57mgの
最終化合物20を得た(0.88 HCl 0.04 H2O、収率89%)。
中間体R2の合成
THF(100mL)中のA1(4.7g;12.738mmol)、Q2(2.27
g;12.738mmolおよびPPh3(5g;19.107mmol)混合物に、0
℃で滴下により、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(3.8mL;19.107m
mol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。EtOAcと水を加えた。層をデ
カンテーションした。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発
させた。粗化合物を、シリカゲル(15〜40μm;220g)上のカラムクロマトグラ
フ法により、ヘプタン/AcOEt 85/15で5.3gの中間体R2へと精製した(
収率79%)。
中間体S2の合成
THF(80mL)とNH4OH(80mL)中でR2(5.3g;10.015mm
ol)を室温で24時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に取
り、沈殿物(無機物)を濾別し、減圧下で濾液を濃縮した。粗化合物を、シリカゲル(1
5〜40μm;220g)上のカラムクロマトグラフ法により、ヘプタン/AcOEt
85/15で精製し、3.65gの中間体S2を得た(収率78%)。
中間体T2の合成
NaH(1.35g;33.88mmol)を室温でアリルアルコール(41mL)に
少量ずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃で滴下により、S2(4g;
8.597mmol)のTHF(100mL)溶液に加えた。その後、得られた混合物を
室温で2時間30分撹拌し、NH4Clの飽和水溶液に注いだ。EtOAcとNaCl飽
和水溶液を加え、層を分離し、EtOAcで水層を抽出した(1回)。有機層を一緒にし
てMgSO4上で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、黄色の油を得た。粗化合物を
分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、120g Grace、液体注入、移動相
勾配:ヘプタン/EtOAc 85/15)より精製して、黄色の油として3.2gの中
間体T2を得た(収率84%)。
中間体U2の合成
T2(1g;2.26mmol)およびクロロジシクロヘキシルボラン(1Mヘキサン
溶液)(904μL;904.013μmol)のジクロロエタン(540mL)溶液を
N2雰囲気下、80℃で1時間撹拌した。混合物をN2バブリングにより15分間脱ガス
し、第2世代のグラブス−ホベイダ触媒(141.6mg;226μmol)を加え、混
合物を再度N2バブリングにより15分間脱ガスし、その後、120℃で16時間撹拌し
た。0.25当量の触媒を再度加え、混合物を120℃で16時間撹拌した。Silia
bond DMT(5.9g;3.616mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹
拌した。混合物をセライトパッドにより濾過し、真空下で濾液を濃縮して黒色の油を得た
。粗化合物を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、80g Merck、移動相
勾配:CH2Cl2/AcOEt 97/3)により精製した。生成物を含む画分を一緒
にし、真空下で溶媒を除去し、335mgの中間体U2を得た(E異性体、収率36%)
。
最終化合物25の合成
酢酸(24mL)+水(5mL)中のU2(0.335g;0.808mmol)混合
物に、鉄(0.45g;8.084mmol)を加えた。混合物を、50℃で5時間激し
く撹拌した。
した。減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラム(SiO2 15〜40μm、25g
)上のクロマトグラフ法により、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0
.5で粗化合物を精製して、154mgの最終化合物25を得た(収率56%)。CH3
OH中で化合物を結晶化させ、濾過し、真空下、90℃で乾燥させて70mgを得た(収
率25%)。
中間体V2の合成
中間体K2で記載した手順により、3−ブテノールを出発物質として中間体V2を合成
した(3.9g、収率44%)。
中間体W2およびX2の合成
乾燥CH2Cl2(400mL)中のV2(1.5g、2.77mmol)混合物に、
第2世代のグラブス触媒(236mg、0.277mmol)を加えた。N2を流しなが
ら、混合物を室温で24時間撹拌した。Siliabond DMT(3.6g、2.2
16mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾
過し、セライトをCH2Cl2で洗浄し、濾液を蒸発させた。精製を、シリカゲル(15
〜40μm、80g、CH2Cl2/CH3OH:99.5/0.5)上のフラッシュク
ロマトグラフ法により行い、純粋画分を集め、乾燥するまで蒸発させてW2とX2の混合
物0.98gを得た。2つの異性体をアキラルSFC(固定相:CHIRALPAK I
C 5μm 250×20mm)、移動相:70% CO2、30% CH3OH)によ
り分離し、0.805gの中間体W2(E異性体、収率57%)と0.14gの中間体X
2(Z異性体、収率10%)を得た。
最終化合物26の合成
最終化合物18で記載した手順により、最終化合物26を合成した(第1工程:Y2、
0.68g、収率99%;第2工程:52mg、収率27%)。
最終化合物29の合成
最終化合物18で記載した手順により、最終化合物29を合成した(第1工程:Z2、
0.12g、収率100%;第2工程:8mg、収率9%)。
中間体B3の合成
CH3CN(460mL)中のA3(23g、0.135mmol)とK2CO3(2
8g、0.2mmol)の混合物に、滴下により臭化アリル(13mL、0.15mmo
l)を加えた。還流しながら混合物を4時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を
水に取り、EtOAcにより抽出した。有機層を一緒にして水で洗浄し、MgSO4上で
脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物(27g、収率95%)を次の反応工程で
そのまま使用した。
B3(9.8g;46.6mmol)の乾燥CH2Cl2(250mL)溶液に、N2
下、0℃で、DIBAL−H(1.2Mトルエン溶液)(97mL;116.5mmol
)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、室温で1時間撹拌した。水を加
えた。有機層を水層から分離し、MgSO4脱水し真空中で濃縮し、8.4gの中間体C
3を得た(収率99%)。粗化合物を、次の反応工程でそのまま使用した。
中間体D3の合成
中間体R2で記載した手順により、C3を出発物質として、中間体D3を合成した(1
.9g、収率88%)。
中間体E3の合成
中間体S2で記載した手順により、D3を出発物質として、中間体E3を合成した(1
.8g、収率93%)。
中間体F3の合成
中間体W1で記載した手順により、E3を出発物質として、中間体F3を合成した(0
.65g、収率66%)。
中間体G3の合成
中間体X1で記載した手順により、F3を出発物質として、中間体G3を合成した(E
異性体、520mg、収率19%)。
最終化合物27の合成
最終化合物10で記載した手順により、中間体G3を出発物質として、最終化合物27
を合成した(174mg、収率42%)。
最終化合物20で記載した手順により、化合物27を出発物質として、最終化合物28
を合成した(1.01HCl 0.89H2O、95mg、収率69%)。
中間体H3の合成
THF/CH3OH(50/50)(120mL)中のG3(600mg、1.39m
mol)、ウィルキンソン触媒(257mg;0.278mmol)混合物を圧力12b
ar、室温で20時間水素化した。溶液を減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲル(15
〜40μm、30g、CH2Cl2/CH3OH:99.5/0.5)上のフラッシュク
ロマトグラフ法により行った。純粋画分を集め、乾燥するまで蒸発させ、その後、CH3
CNから結晶化させて、150mgの中間体H3を得た(収率25%)。
酢酸(13mL)と水(1.5mL)中のH3(150mg;0.345mmol)と
鉄(190mg;3.45mmol)の混合物を50℃で5時間撹拌した。CH2Cl2
を加え、反応混合物をセライトパッドにより濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をDM
Fに取り、セライトパッドにより濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム(SiO263〜
200μm80g)上のフラッシュクロマトグラフ法により、CH2Cl2/CH3OH
/NH4OH(98/2/0.1〜90/10/0.5)で固体を予備精製した。アキラ
ルSFC(固体相:Whelk O1(S,S)5μm 250*21.1mm)、移動
相:60%CO2、40%CH3OH(0.3%iPrNH2))による2回目の精製を
行い、27mgの最終化合物32を得た(収率22%)。
中間体I3の合成
中間体T2で記載した手順により中間体I3を合成した(4.2g、83%)。
中間体J3の合成
中間体F1で記載した手順により中間体J3を合成した(E異性体、125mg、17
%)。
最終化合物30の合成
最終化合物21で記載した手順により最終化合物30を合成した(72mg、収率44
%)。
最終化合物22で記載した手順により最終化合物31を合成した(0.98HCl 0
.15H2O、72mg、収率59%)。
中間体L3の合成
K3(3g;17.8mmol)とK2CO3(2.7g;19.6mmol)のCH
3CN(90ml)溶液に、臭化アリル(1.7mL;19.6mmol)を加えた。混
合物を90℃で20時間撹拌し、その後、濾過した。真空下で濾液を濃縮した。粗生成物
をCH2Cl2と5%NaOH水溶液に取った。層を分離し、有機層をMgSO4上で脱
水し、減圧下で溶媒を除去し、3.9gの中間体L3を得た(量論収率)。粗化合物を、
次の反応工程でそのまま使用した。
中間体M3の合成
THF(120mL)中のA1(6g;16.2mmol)、L3(3.2g;15.
36mmol)およびPPh3(6.4g;24.36mmol)混合物に、0℃で滴下
により、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(4.8mL;24.36mmol)を
加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。EtOAcと水を加えた。層をデカンテーシ
ョンした。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させた。2
0mLのヘプタン/AcOEt 70/30を加えて、生成したPPh3Oの大部分を沈
殿させ、これを濾過により除去した。粗生成物を分取LC(不定形SiOH 15〜40
μm、120g Interchim、移動相 ヘプタン/EtOAc 80/20)に
より精製して、8gの中間体M3を得た(収率88%)。
中間体N3の合成
THF(120mL)とNH4OH(120mL)中で、M3(8.8g;15.7m
mol)を室温で24時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2に
取り、沈殿物(無機物)を濾別し、濾液をMgSO4上で脱水し、セライトパッドにより
濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、1
20g Interchim、移動相 ヘプタン/EtOAc 80/20)により精製
して、3gの中間体N3を得た(収率38%)。
中間体O3の合成
アリルアルコール(28mL)に室温でNaH(油中60%)(0.93g;23mm
ol)を少量ずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、N3(2.9g;5.8
5mmol)のTHF(70mL)溶液に、0℃で滴下により加えた。その後、得られた
混合物を室温で2時間30分撹拌し、NH4Clの飽和水溶液に注いだ。EtOAcとN
aCl飽和水溶液を加え、層を分離し、EtOAcで水層を抽出した(1回)。有機層を
一緒にしてMgSO4上で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して黄色の油を得た。粗
生成物を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、120g Grace、液体注入
、移動相 ヘプタン/EtOAc 80/20)により精製して、2.4gの中間体O3
を得た(収率87%)。
中間体P3の合成
反応を、3つのバッチで実施した。
液)(0.68mL;0.68mmol)の乾燥ジクロロエタン(400mL)溶液をN
2雰囲気下、80℃で1時間撹拌した。混合物をN2バブリングにより15分間脱ガスし
、第2世代のグラブス−ホベイダ触媒(110mg;0.17mmol)を加え、混合物
を再度N2バブリングにより15分間脱ガスし、その後、120℃で16時間撹拌した。
0.050当量の触媒(49mg、0.084mmol)を加え、混合物を120℃で7
時間撹拌した。Siliabond DMT(3.3g;2.03mmol)を加え、混
合物を室温で16時間撹拌した。混合物をセライトパッドにより濾過し、真空下で濾液を
濃縮して黒色の油を得た。粗生成物を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、80
g Interchim、移動相 ヘプタン/EtOAc 65/35)により精製して
、190mgの中間体P3を得た(E異性体、収率25%)。
最終化合物36の合成
THF(90mL)中のP3(500mg;1.125mmol)混合物に、室温で滴
下により、TiCl3(19.3mL;22.5mmol)を加えた。混合物を室温で2
時間撹拌した。0℃で、混合物をK2CO3粉末により塩基性にした。得られた泥状混合
物をセライトパッドにより濾過し、セライトをCH2Cl2/CH3OH(90/10)
溶液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに取った。この白色固体を濾
別し、真空下で乾燥させた。生成物を分取LC(不定形SiOH 15〜40μm、40
g Interchim、移動相 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/
0.1)により精製して、140mgの最終化合物36を得た(収率34%)。
一般的な手順VDR2(方法V300xV30xx.olpのための)
LC測定を、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ
検出器(DAD)および下記の各方法で明記するカラムを備えた、カラムを40℃の温度
に保持するUPLC(超高速液体クロマトグラフ法)Acquity(Waters)シ
ステムを使用して行った。カラムからの流れを、MS検出器に送った。MS検出器はエレ
クトロスプレーイオン源を備えるものであった。キャピラリーニードル電圧は3kVであ
り、イオン源温度を、Quattro(Waters製のトリプル四重極型質量分析装置
)上で130℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Waters−M
icromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いてデータ
収集を行った。
一般的手順VDR2に加えて:Waters Acquity BEH(架橋エチルシ
ロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)上、
0.343ml/分の流量で逆相UPLCを実施した。2種の移動相(移動相A:95%
7mM酢酸アンモニウム/5% アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル
)を使用し、84.2%Aおよび15.8%B(0.49分間の保持)から2.18分間
で10.5%Aおよび89.5%Bとし、1.94分間保持し、0.73分間で初期条件
に戻し、0.73分間保持する勾配条件で操作した。注入量2μlを使用した。コーン電
圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで20Vとした。質量スペクトルは、0.1
秒の走査間遅延を使用して、100〜1000の走査を0.2秒で行うことにより取得し
た。
生物学的アッセイの説明
TLR7およびTLR8活性の評価
化合物がヒトTLR7およびTLR8を活性化する能力を、TLR7またはTLR8発
現ベクターおよびNFκB−lucレポーター構築物で一過的にトランスフェクトされた
HEK293細胞を用いた細胞レポーターアッセイで評価した。簡潔に述べると、HEK
293細胞を、培養培地(10%FCSおよび2mMグルタミンが補充されたDMEM)
中で成長させた。15cm皿内での細胞のトランスフェクションについては、細胞をトリ
プシン−EDTAで剥離し、CMV−TLR7またはTLR8プラスミド(1,700n
g)と、NFκB−lucプラスミド(850ng)と、トランスフェクション試薬との
混合物でトランスフェクトし、加湿した5%CO2雰囲気中37℃で48時間インキュベ
ートした。次に、トランスフェクトした細胞をPBS中で洗浄し、トリプシン−EDTA
で剥離し、1.25×105個の細胞/mLの密度で培地に再懸濁した。次に、40マイ
クロリットルの細胞を、100%DMSO中200nLの化合物が既に存在する、384
ウェルプレートの各ウェル中に分注した。37℃、5%CO2で6時間インキュベートし
た後、15μLのSteady Lite Plus基質(Perkin Elmer)
を各ウェルに添加し、ViewLux ultraHTSマイクロプレートイメージャー
(Perkin Elmer)で読み取りを実施してルシフェラーゼ活性を求めた。4通
り実施した測定値から用量反応曲線を作成した。最低有効濃度(LEC)値を、アッセイ
の標準偏差より少なくとも2倍高い効果を誘発する濃度として定義し、各化合物について
求めた。
当たり40μLの細胞(1.25×105個の細胞/mL)として、同様の希釈系列の化
合物(100%DMSO中、200nLの化合物)を使用した。37℃、5%CO2で6
時間インキュベートした後、15μlのSteady Lite Plus基質(Per
kin Elmer)を各ウェルに添加し、ViewLux ultraHTSマイクロ
プレートイメージャー(Perkin Elmer)で読み取りを実施して、ルシフェラ
ーゼ活性を求めた。カウンタースクリーンデータをLECとして報告した。
ヒトTLR7の活性化により、ヒト血液中に存在する形質細胞様樹枝状細胞によってイ
ンターフェロンの強力な産生が得られる。化合物がインターフェロンを誘導する可能性を
、末梢血単核細胞(PBMC)からの馴化培地におけるインターフェロンの測定によって
評価した。インターフェロン刺激応答領域(interferon−stimulate
d responsive element)(ISRE)−lucレポーター構築物を
安定的に発現するインターフェロンレポーター細胞株を用いて、試料におけるインターフ
ェロンの存在を決定した。配列TAGTTTCACTTTCCCを有するISRE領域は
、STAT1−STAT2−IRF9転写因子に対する反応性が高く、IFN受容体への
IFN−Iの結合の際に活性化される。簡潔に述べると、標準的なFicoll遠心分離
プロトコルを使用して、少なくとも2供与体の軟膜からPBMCを調製した。単離したP
BMCを、10%ヒトAB血清が補充されたRPMI培地に再懸濁させ、2×105個の
細胞/ウェルを、化合物を含有する384ウェルプレート中に分注した(全体積70μL
)。化合物を含むPBMCを一晩インキュベートした後、10μLの上清を、30μL中
に5×103個のHEK−ISRE−luc細胞/ウェルを含む384ウェルプレート(
前日に平板培養された)に移した。24時間インキュベートした後、40μL/ウェルの
Steady Lite Plus基質(Perkin Elmer)を使用してルシフ
ェラーゼ活性をアッセイすることによって、ISRE配列の活性化を測定し、ViewL
ux ultraHTSマイクロプレートイメージャー(Perkin Elmer)で
測定した。HEK−ISRE−luc細胞に対する各化合物の刺激活性を、LECとして
報告した。ここで、LECは、規定量のPBMC培養培地の移入に対するISRE活性化
の程度を示す。組み換えインターフェロン、アルファ−2a(Roferon−A)を標
準的な対照化合物として使用した。
対する表2中の化合物のLEC値は、最高試験濃度より高かった(化合物4では>10μ
Mであり、全ての他の化合物では>25μMであった)。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式(I)
(式中、
Xは酸素、窒素または硫黄であり、
Yは、C 1〜6 アルキル基 、 C 1〜4 アルコキシ基 、 トリフルオロメチル基またはハロゲン原子から独立に選択される1種以上の置換基で任意選択により置換される、芳香環、または少なくとも1個の窒素原子を含む複素環を表し、
Zは、アルキル基またはアルキルヒドロキシル基で任意選択により置換される飽和または不飽和のC 1〜10 アルキル基を表し、
またはZは、C 1〜6 アルキル−NH−C(O)−C 1〜6 アルキル−、C 1〜6 アルキル−NH−またはC 1〜6 アルキル−NH−C(O)−C 1〜6 アルキルO−を表し、
またはZは、C 1〜10 アルキル−O−(ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る)を表し、
またはZは、C 1〜6 アルキル−O−C 1〜6 アルキル−(ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る)を表し、
またはZは、C 1〜6 アルキル−O−C 1〜6 アルキル−O−(ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る)を表す)
を有する化合物および薬学的に許容されるその塩。
[2] 以下の群から選択される、次式で表されるもののうちの1つを有する[1]に記載の化合物。
[3] 1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに、[1]または[2]に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物。
[4] 薬剤として使用するための、[1]または[2]に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体、または[3]に記載の医薬組成物。
[5] TLR7の調節が関与する疾患の治療に使用するための、[1]または[2]に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体、または[3]に記載の医薬組成物。
Claims (1)
- 式(I)
(式中、
Xは酸素、窒素または硫黄であり、
Yは、C1〜6アルキル基、C1〜4アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子から独立に選択される1種以上の置換基で任意選択により置換される、芳香環、または少なくとも1個の窒素原子を含む複素環を表し、
Zは、アルキル基またはアルキルヒドロキシル基で任意選択により置換される飽和または不飽和のC1〜10アルキル基を表し、
またはZは、C1〜6アルキル−NH−C(O)−C1〜6アルキル−、C1〜6アルキル−NH−またはC1〜6アルキル−NH−C(O)−C1〜6アルキルO−を表し、
またはZは、C1〜10アルキル−O−(ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る)を表し、
またはZは、C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−(ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る)を表し、
またはZは、C1〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−O−(ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る)を表す)
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、ウイルス感染を治療するための医薬組成物。
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