JP4850911B2 - P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン - Google Patents
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Description
(式中、
Xは、−CH2−、−O−、−S(O)n−、または−NRc−であり、ここで、nは0〜2であり、Rcは水素またはアルキルであり;
Dは任意的な酸素であり;
R1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R2、R3、およびR4は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されているフェノキシ、−C≡C−Ra、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rb、−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRc)n−Rbであり、ここで、
mおよびnは、それぞれ、独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRcであり、
Raは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり;
Rbは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、
各Rcは、独立して、水素またはアルキルであり;
またはR2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む、五員または六員環を形成することができ;
R5は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、またはアルコキシであり、
R7およびR8は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。)
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。
Xは、−CH2−、−O−、−S(O)n−、または−NRc−であり、ここで、nは0〜2であり、Rcは水素またはアルキルであり;
Dは任意的な酸素であり;
R1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R2、R3、およびR4は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されているフェノキシ、−C≡C−Ra、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rb、−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRc)n−Rbであり、ここで、
mおよびnは、それぞれ、独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRcであり、
Raは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり;
Rbは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、
各Rcは、独立して、水素またはアルキルであり;
またはR2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む、五員または六員環を形成することができ;
R5は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、またはアルコキシであり、
R7およびR8は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。
(i)疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされまたは疾患状態にかかりやすいが、まだ疾患状態の兆候を経験していないかまたはあらわしていない被験体に、疾患状態の臨床徴候の進展を抑止すること。
(ii)疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態またはその臨床徴候の進展を抑止すること、あるいは
(iii)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態またはその臨床徴候を一時的にまたは永久的に退行させること。
(式中、
Xは、−CH2−、−O−、−S(O)n−、または−NRC−であり、ここで、
nは0〜2であり、
Rcは、水素またはアルキルであり;
Dは任意的な酸素であり;
R2、R3、R4およびR10は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されているフェノキシ、−C≡C−Ra、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rb、−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRc)n−Rbであり、ここで、
mおよびnは、それぞれ、独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRCであり、
Raは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり;
Rbは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、各Rcは、独立して、水素またはアルキルであり;
またはR2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む、五員または六員環を形成することができ;
R6は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、またはアルコキシであり;
R7およびR8は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。)
で表される化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される
(式中、
Xは、−CH2−、−O−、−S(O)n−または−NRc−であり、ここで、nは0〜2であり、Rcは水素またはアルキルであり;
Dは任意的な酸素であり;
R1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R11は、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されているフェノキシ、−C≡C−Ra、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rb、−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRc)n−Rb、ここで、
mおよびnは、それぞれ、独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRCであり、
Raは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり;
Rbは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、各Rcは、独立して、水素またはアルキルであり;
またはR2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、O、SおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む、五員または六員環を形成することができ;
R12は、アルコキシまたはヒドロキシであり;
R7およびR8は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。)
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する
[式中、
R1は、エチル、イソプロピル、ヨード、エチニル、またはシクロプロピルであり、
R11は、ヨード、アルコキシ、アルキルスルホニル、または−C≡C−Raであり、
Rgは水素またはアルキルであり、
R7およびR8は本明細書で定義する通りである]
で表される化合物であってよい。
下記の製造例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるようにするために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、単に、本発明の例示及び代表例として考えられるべきである。
この実施例で使用する合成手順をスキームCにおいて概記する。
THF 80mL中の1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(10.0g)の冷却溶液に、THF中のMeMgClの3M溶液46.4gを、反応混合物の温度が25℃を超えないような速度で、徐々に加えた。MeMgCl溶液を加えた後、反応混合物を室温で18時間撹拌した。次に、撹拌した溶液に、THF 4mLに懸濁した10%パラジウム担持炭(1.02g、50%水湿潤)を加えた。反応混合物を5psigの水素雰囲気下に置き、冷却を適用して、温度を約25℃に維持した。反応温度を25℃に維持しながら、冷却混合物に濃HCl(20mL)を徐々に加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次に水45mLで処理し、セライトベッドを通して濾過して、懸濁触媒を除去した。フィルターケーキをEtOACですすぎ、合わせた濾液を分離した。有機相を水で洗浄し、次に減圧下で濃縮して、2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール10.4gを得た。MS (M+H) = 167。 この生成物を2−ブタノン(20.4g)に溶解し、粗溶液を直接次の工程で使用した。
2−ブタノン85mL中の、トルエン−4−スルホン酸シアノメチルエステル(13.0g)、炭酸カリウム(13.0g)及び2−イソプロピル−4−メトキシフェノール(9.57g)の撹拌したスラリーを55〜60℃に4日間加熱し、次に18時間加熱還流した。得られたスラリーを冷却し、濾過して、固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンに再溶解した。トルエン溶液を1N KOHで抽出し、有機相を減圧下で濃縮して、トルエン中の(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリルの1:1(重量比)の溶液20.6gを得て、それを直接次の工程で使用した。この溶液のアリコート(0.967g)を濃縮乾固して、粗(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル0.509gを得た。MS (M+H) = 206。
トルエン及び(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル(ニトリル化合物 10.6g)の1:1(質量比)の溶液を減圧下で濃縮し、残渣をtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(Bredrick試薬)10.8gで処理した。得られた混合物をDMF 22mLに溶解し、溶液を110℃に2時間加熱した。DMF溶液を冷却し、アニリン塩酸塩14.7gに移した。得られた混合物を120℃に22時間加熱し、次に冷却し、トルエン25mL、次に水70mLで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をDMF 25mLに移し、DMF溶液をグアニジン炭酸塩6.01gに移した。得られた混合物を120℃に3日間加熱し、次に冷却し、EtOAC 10mLで希釈し、次に60℃に再加熱した。水(75.1mL)を加え、得られた混合物を室温に冷却した。沈殿した固体を濾過により回収し、イソプロパノールですすぎ、真空下で50℃にて乾燥して、5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン9.62gを得た。融点 170-171℃, MS (M+H) = 275。
氷酢酸 mL中の5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(6.50g)の溶液に、酢酸8mL中のICl(一塩化ヨウ素) 9.205gの溶液を加え、その添加は、得られた混合物の温度が24℃を超えないような速度で実施した。水(11.0mL)を加え、得られた混合物を25℃で42時間撹拌した。反応混合物の温度が20℃を超えないような速度で、重亜硫酸ナトリウムの水溶液(3.5mL)を加えて、過剰量のIClを分解した。水(40mL)を加え、沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥して、粗5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン8.86gを得た。水90mL中の粗生成物の懸濁液を、50%NaOHを加えて塩基性にし、得られた溶液を温かいEtOACに抽出した。合わせた有機層を濾過し、蒸留によりEtOACをイソプロパノールで置き換えた。高温のイソプロパノール溶液に、6N HCl 3.4mLを加え、得られた混合物をゆっくりと15℃に冷却した。得られたHCl塩の結晶を濾過により単離し、イソプロパノールですすぎ、真空下で70℃にて乾燥して、5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩6.08g(58.8%)を得た。融点 = 262.0-263.0 ℃, MS (M+H) = 401。
5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(2.0g、5mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウムジクロリド(700mg、1mmol)及びCuI(100mg、0.5mmol)を、窒素下、乾燥THF 14mLに加えた。トリメチルシリルアセチレン(1.4mL、10mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン7mLを加えた。反応混合物を、窒素下、50℃で17時間撹拌し、次に撹拌しながら2時間冷却した。反応混合物を15%NH4Cl水溶液に注ぎ、EtOACに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカ(2%〜4%MeOH/CH2Cl2)150gのクロマトグラフィーに付して、5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン1.70gを得た。MS (M+H) = 371。
5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.75g、2mmol)及びフッ化セシウム(0.46g、3mmol)を、窒素下、乾燥THF 10mLに加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOACで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカ(3%〜6%MeOH/CH2Cl2)50gのクロマトグラフィーに付して、5−(5−エチニル−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン 0.54gを得た。MS (M+H) = 299。
適切な置換エチンを使用して、同様に調製したものは、
5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−フェニルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン;融点 195.1-196.2℃;
5−[2−イソプロピル−4−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロパ−1−イニル)−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミン;融点 174-175℃;
5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ピリジン−2−イルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン;融点 222-223℃;
5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ピリジン−3−イルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン;融点 210-211℃;
4 −[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−ブタ−3−イン−1−オール;融点 187-189℃;
5−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−ペンタ−4−インニトリル;融点 190-191℃;
5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ペンタ−1−イニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン;融点 182-183℃;
5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ピリジン−4−イルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン;融点 227.8-228.3℃;
5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−チオフェン−3−イルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン;融点 206.1-206.5℃;
5−[2−イソプロピル−4−メトキシ−5−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルエチニル)−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミン;融点 204.1-205.1℃;
5−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−ペンタ−4−イン−1−オール;融点 169-17O℃;
5−[2−イソプロピル−4−メトキシ−5−(3−メチルアミノ−プロパ−1−イニル)−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミン;143-145 ℃;及び
3−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−プロパ−2−イン−1−オール;融点 227-229℃
である。
この実施例で使用する合成手順をスキームDにおいて概記する。
5−(4−フルオロ−2−イソプロピル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(400mg、1.53mmol、実施例1の手順を使用して調製)を氷浴温度で乾燥THFに溶解し、トリフルオロメチルスルホン酸(0.67mL、7.63mmol)を加えた。10分間撹拌した後、N−ヨードスクシンイミド(378g、1.68mmol)を少量ずつ加えた。氷浴を除去し、反応混合物を3時間撹拌した。次に、反応混合物を氷に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を10%重亜硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ(95%:5%:1% CH2Cl2:MeOH:NH4OH)のクロマトグラフィーに付して、5−(4−フルオロ−5−ヨード−2−イソプロピル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン 338mgを得た。MS (M+H) = 389。
実施例3の手順を使用して、5−(4−フルオロ−5−ヨード−2−イソプロピル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(MS (M+H) = 301)を、5−(4−フルオロ−5−ヨード−2−イソプロピル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンから製造した。
実施例1の工程8の手順を使用して、5−(4−フルオロ−5−ヨード−2−イソプロピル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンから同様に製造したものが、5−(5−エチニル−4−フルオロ−2−イソプロピル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンである。MS (M+H) = 289。
この実施例で使用する合成手順をスキームEにおいて概記する。
1,4−ジヨード−2,5−ジメトキシ−ベンゼン(3.65g、9.36mmol)をDCM 100mLに加え、窒素下、氷浴温度で撹拌した。三臭化ホウ素(10.3mL、10.3mmol)を滴下し、反応混合物を氷浴温度で20時間撹拌した。メタノールを滴下して反応をクエンチし、反応混合物を水に注ぎ、DCMに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2,5−ジヨード−4−メトキシ−フェノール 2.86gを得た。MS (M+H) = 377。
2,5−ジヨード−4−メトキシ−フェノール(2.8g、7.5mmol)及び炭酸カリウム(2.1g)を、窒素下、室温で、撹拌アセトン30mLに加えた。ブロモアセトニトリル(0.575mL、8.25mmol)を加え、反応混合物を60℃に加熱し、窒素下、8時間撹拌し、次に、窒素下、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に注ぎ、EtOACに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカ(5%〜20%EtOAC/ヘキサン)150gのクロマトグラフィーに付して、(2,5−ジヨード−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル 2.86gを得た。MS (M+H) = 416。
(2,5−ジヨード−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル(2.8g、6.75mmol)及びtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(Bredrick試薬、7mL、33.7mmol)を合わせ、窒素下、105℃に2時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、粗2−(2,5−ジヨード−4−メトキシ−フェノキシ)−ブタ−2−エンニトリル 3.47gを得て、それを直接下記の工程で使用した。
2−(2,5−ジヨード−4−メトキシ−フェノキシ)−ブタ−2−エンニトリル(3.47g、6.75mmol)及びアニリン塩酸塩(3.5g、27mmol)をエタノール27mLに溶解した。反応混合物を85℃に加熱し、窒素下、18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール(7.3mL)中の25%NaOCH3、続いてグアニジン塩酸塩(3.2g)及びエタノール(10mL)を加えた。反応混合物を100℃に21時間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、5−(2,5−ジヨード−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン 1.2gを得た。MS (M+H) = 485。
5−(2,5−ジヨード−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(1.2g、2.5mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(175mg、2.5mmol)、及びCuI(25mg、0.125mmol)を乾燥THF 7mLに加えた。トリメチルシリルアセチレン(0.48mL、3.3mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.5mL)を加え、反応混合物を、窒素下、50℃に27時間加熱した。反応混合物を冷却し、15%NH4Cl水溶液に注ぎ、EtOACに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、モノアセチレン 5−(2−ヨード−4−メトキシ−5−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン及び5−(5−ヨード−4−メトキシ−2−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンと共に、粗5−(4−メトキシ−2,5−ビス−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。この残渣をフラッシュシリカ(6:1:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)125gのクロマトグラフィーに付して、5−(4−メトキシ−2,5−ビス−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン 450mgを得た。MS (M+H) = 425。
5−(4−メトキシ−2,5−ビス−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(450mg、1.06mmol)及びフッ化カリウム(246mg、4.2mmol)を、窒素下、乾燥DMF 7mLに加えた。48%HBr 2滴を加え、反応混合物を、窒素下、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOACで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM中の10%MeOHから再結晶化して、5−(2,5−ジエチニル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン 228gを得た。融点 = 163.2-164.1 ℃, MS (M+H) = 281。
この実施例で使用する合成手順をスキームFにおいて概記する。
DCM 400mL中の3−ヨードフェニル(11.0g、50mmol)及び酢酸銀(10.02g、60mmol)の懸濁液を、ヨウ素(12.7g、DCM 250mL中50mmol)溶液の滴下により処理した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカ(ヘキサン中30%DCM)のクロマトグラフィーに付して、2,5−ジヨード−フェノール 7.7gを得た。MS (M+H) = 346。
アセトニトリル7mL中の2,5−ジヨード−フェノール(3.9g、11.28mmol)、ブロモアセトニトリル(2.03g、16.91mmol)及び炭酸カリウム(3.11g、22.55mmol)の混合物を、栓をしたフラスコに密閉し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOACで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(30%〜70%CH2Cl2/ヘキサン)のクロマトグラフィーに付して、(2,5−ジヨード−フェノキシ)−アセトニトリル 2.78gを得た。
(2,5−ジヨード−フェノキシ)−アセトニトリル(1.15g、2.99mmol)及びtert−ブトキシビス−(ジメチルアミノ)メタン(Bredrick試薬、2.08g、11.95mmol)の混合物を、窒素下、100℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に、アニリン塩酸塩(1.162g、8.97mmol)及びEtOH(20mL)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、20時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。エタノール7mL中の、グアニジン塩酸塩(1.43g、14.95mmol)及びメタノール中の25%NaOCH3(3.3mL、14.95mmol)の混合物を残渣に加え、得られた混合物を、窒素下、18時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、EtOACで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(0.1%NH4OHを有するヘキサン中30%CH2Cl2)のクロマトグラフィーに付して、5−(2,5−ジヨード−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン 0.64gを得た。融点 = 136-138 ℃、 MS (M+H) = 455。
乾燥THF 14mL中の5−(2,5−ジヨード−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(2.043g、4.5mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(0.316g、0.45mmol)及びCuI(43mg、0.225mmol)の混合物に、トリメチルシリルアセチレン(0.441g、4.5mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(7mL)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、50℃で20時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ(0.1%NH4OHを有するCH2Cl2中4%MeOH)のクロマトグラフィーに付して、5−(2,5−ビス−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン 0.350gを第1の画分として、及び5−(2−ヨード−5−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン 0.41gを第2の画分として得た。
DMF中の5−(2−ヨード−5−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.4g、2.36mmol)、フッ化カリウム(41mg、7.07mmol)及びHBr(48%水溶液2滴)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水及びEtOACで希釈し、NH4OH 1mLで塩基性化した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ(0.1%NH4OHを有するCH2Cl2中4%MeOH)のクロマトグラフィーに付して、5−(5−エチニル−2−ヨード−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン 0.36gを得た。融点 = 156-159℃、 MS (M+H) = 352。
この実施例で使用する合成手順をスキームGにおいて概記する。
無水THF(90mL)に溶解した3,5−ジメトキシアニリン(20g、131mmol)に、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.6g、13.1mmol)及びエチルトリフルオロアセタート(47mL、392mmol)を加えた。48時間還流した後、冷却した反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(300mL)と2N塩酸(100mL)に分配した。酢酸エチル層を水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濃縮して、N−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(31.8g、98%)を淡黄色の固体として得た。
氷浴中で冷却した無水ジクロロエタン(450mL)中のN−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(31.8g、130mmol)の溶液に、塩化スズ(IV)溶液(29.9mL、260mmol、無水ジクロロエタン30mLに溶解)を10分間滴下した。反応温度を5℃より低く維持しながら、塩化アセチル(9.1mL、130mmol)をゆっくりと加えた。室温で3時間撹拌した後、反応物を氷浴中で冷却した。反応温度を25℃より低く維持しながら、水(300mL)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCMで抽出し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣を、20%〜30%ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(4−アセチル−3,5−ジメトキシ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(4.8g、13%)を白色の固体として得た。
メタノール(90mL)に溶解したN−(4−アセチル−3,5−ジメトキシ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(4.3g、14.8mmol)に、無水炭酸カリウム(4.67g、33.8mmol)を加えた。18時間還流した後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1−(4−アミノ−2,6−ジメトキシ−フェニル)−エタノン(2.5g、87%)を淡黄色の固体として得た。
氷浴中で冷却した無水THF(20mL)中の臭化メチルマグネシウム(エーテル中3M、16.8mL、50.5mmol)の溶液に、反応温度を10℃より低く維持しながら、1−(4−アミノ−2,6−ジメトキシ−フェニル)−エタノン(2.19g、11.2mmol、無水THF 65mLに溶解)を加えた。室温で4時間撹拌した後、10%塩化アンモニウム(20mL)を加え、その添加の間、反応温度を20℃より低く維持した(氷浴を使用)。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、濃縮して、2−(4−アミノ−2,6−ジメトキシ−フェニル)−プロパン−2−オール(2.23g、94%)を淡黄色の固体として得た。
クロロホルム(100mL)中の2−(4−アミノ−2,6−ジメトキシ−フェニル)−プロパン−2−オール(2.2g、10.4mmol)の溶液を一晩還流した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮して、4−イソプロペニル−3,5−ジメトキシ−フェニルアミンを得て、それを直接下記の工程で使用した。
エタノール(200mL)中の4−イソプロペニル−3,5−ジメトキシ−フェニルアミン(工程5から直接取得)の溶液を、10%パラジウム担持炭触媒(200mg)を使用して、H2ガス 1psigで、室温にて一晩水素化した。反応物をセライトを通して濾過し、パッドを更なるエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、70/30 ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−イソプロピル−3,5−ジメトキシ−フェニルアミン(1.4g、69%)を淡いピンク色の固体として得た。MS (M+H) = 196。
15%塩酸(20mL)中の4−イソプロピル−3,5−ジメトキシ−フェニルアミン(1.28g、6.56mmol)の懸濁液に、0℃で、亜硝酸ナトリウム(0.54g、7.87mmol、水4mLに溶解)を滴下した。20分間撹拌した後、ヨウ化カリウム(1.09g、6.56mmol、水4mLに溶解)を0℃でゆっくりと加えた。室温で18時間撹拌した後、反応混合物をエーテルと10%重亜硫酸ナトリウム水溶液に分配した。エーテル層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサンを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、5−ヨード−2−イソプロピル−1,3−ジメトキシ−ベンゼン(807mg、40%)を白色の固体として得た。MS (M+H) = 307。
無水DCM(26mL)中の5−ヨード−2−イソプロピル−1,3−ジメトキシ−ベンゼン(805mg、2.63mmol)の溶液に、0℃で、三臭化ホウ素(2.63mL、2.63mmol DCM中1M)を加え、その添加の間、反応温度を0℃に維持した。室温で18時間撹拌した後、水(10mL)を反応物にゆっくりと加えた。30分間撹拌した後、DCM層を回収し、無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。90/10 ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、5−ヨード−2−イソプロピル−3−メトキシ−フェノール(612mg、80%)を油状物として得た。MS (M+H) = 293。
実施例6の工程2〜4の手順に従って、5−ヨード−2−イソプロピル−3−メトキシ−フェノールを5−(5−ヨード−2−イソプロピル−3−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンに変換した。MS (M+H) = 401。
様々な経路により送達するための医薬調製物を下表に示すように製剤化する。表で使用される「活性成分」または「活性化合物」は、式Iの化合物の一種以上を意味する。
鼻内スプレー製剤として、約0.025〜0.5%の活性化合物を含む数種の水性懸濁液を調製する。製剤は、不活性成分、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルナトリウムセルロース、デキストロースなどを場合により含む。pHを調整するために塩酸を加えてよい。鼻内スプレー製剤は、典型的には、一作動につき約50〜100μlの製剤を送達する鼻内スプレー計量ポンプを通じて送達することができる。典型的な投薬スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
CHO−K1細胞に、クローン化した、ラットP2X3またはヒトP2X2/3の受容体サブユニットを形質移入しフラスコ中で継代培養した(passage)。FLIPR実験の18〜24時間前に、フラスコから細胞を取り出し、遠心分離し、栄養培地に2.5×105細胞/mlで再懸濁させた。黒壁の96ウェルプレートに50,000細胞/ウェルの密度で細胞を分注し、5%CO2中37℃で終夜インキュベートした。実験当日、FLIPR緩衝液(カルシウムおよびマグネシウム不含Hank平衡塩類溶液、10mM HEPES、2mMCaCl2、2.5mMプロベネシド:FB)で、細胞を洗浄した。各ウェルに100μlのFBおよび100μlの蛍光色素Fluo−3AM[2μM最終濃度]を入れた。37℃での1時間の色素装着インキュベーション後、細胞をFBで4回洗浄し、最後の75μl/ウェルのFBを各ウェルに残した。
BALb/cJマウスを標準的免疫化プロトコルで免疫化する。手短に言えば、0日目および14日目に、マウス(N=8/群)を、ミョウバン中の卵白アルブミン(OVA、10μg)を腹腔内投与して免疫化する。次いで、21日目および22日目に、マウスをエアロゾル化したOVA(5%)で攻撃する。全て20日目から始めて、動物にビヒクル(経口投与)または本発明の化合物(100mg/kg経口投与)を与える。
雌Sprague Dawleyラット(200〜30Og)にウレタン(1.5g/kg、皮下投与)麻酔をかけた。動物を気管切開し、それぞれ、血圧を測定し、薬物投与するために、頚動脈および大腿静脈にカニューレ処置を行った。開腹手術を実施し、尿管を結紮し、結紮付近で横切した。絹の縫合糸で外部尿道口を結紮し、生理食塩水の注入および膀胱圧を測定するために、ドームを通じて膀胱にカニューレ処置を行った。15〜30分の安定化期間後、連続的容量誘発膀胱収縮(VIBC)が観察されるまで、膀胱にRT生理食塩水を、100μl/分で注入した。次いで、注入速度を30分間、3〜5μl/分に下げた後、膀胱ドレーンを行い、30分間休ませた。続く注入は全てを、低注入速度を30分間ではなく15分間だけ維持したことを除き、示されている通りに実施した。2本の連続基線を得るために、閾値容量(TV:一回目の排尿膀胱収縮を誘発するのに必要な容量)が10%未満で変化するまで、膀胱の充填とドレーンのサイクルを繰り返し、収縮頻度は、遅い注入速度後、10分間に収縮が2回以内であった。再現可能なTVおよびVIBCが確立されたならば、膀胱ドレーンを行い、次に予定する注入の開始3分前に、動物に薬物またはビヒクル(0.5ml/kg、静脈内投与)を投与した。
雄Sprague Dawleyラット(180〜220g)を個々のプレキシガラス製シリンダーに入れ、30分間試験環境に慣れさせる。ビヒクル、薬物、または正の対照(モルヒネ2mg/kg)を5ml/kg皮下投与する。投薬15分後、26ゲージ針を使用し、右後肢足底表面にホルマリン(5%in50μl)を注射する。ラットは、直ちに観察チャンバーに戻す。チャンバー周囲に置いた鏡により、ホルマリンを注射した足の妨害されにない観察ができる。自動行動タイマーを使用し、観察者盲検によって、各動物の侵害防御的(nociphensive)挙動持続時間を記録する。延べ60分間、後足舐めおよび後足振戦/後足挙上を5分2連(5min bin)で別々に記録する。0〜5分間に、舐めまたは振動に費やした秒の合計時間が初期相と考えられ、一方、後期相は、15〜40分間に、舐めまたは振動に費やした秒の合計と考えられる。血漿試料を採取する。
動物ケア施設で、成体雄Sprague Dawleyラット(350〜425g:Harlan、インディアナポリス、IN)を、一ケージにつき1〜2頭収容する。ラットを、ペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与(45mg/kg)することによって、深麻酔にする。電気筋運動記録(EMG)を記録するために、外部斜筋系内に電極を入れ固定する。電極リードを皮下に通し、その後のアクセス用に、頚部首筋で生体外に露出させる(exteriorize)。術後、ラットを別々に収容し、試験前4〜5日間回復させる。
急性内臓痛覚:急性内臓痛覚について、薬物の効果を試験するために、基線応答が確立された後、薬物、ビヒクル、または正の対照(モルヒネ、2.5mg/kg)の3種の投薬の一種を投与し、膨満に対する応答を次の60〜90分にわたって追跡する。
神経因性疼痛ラットの慢性圧縮損傷(CCI)モデルを使用し、冷感異痛についての本発明の化合物の効果を定量し、ここで、金属プレート床および深さ1.5〜2.0cm、温度3〜4℃の水を備えた冷ウォーターバス中、冷感異痛を測定する(Gogasら,Analgesia, 1997, 3, 1-8)。具体的には、CCIラットに麻酔をかけ、坐骨神経三叉の場所を突き止め、三叉近位の坐骨神経周囲に、4つの結紮(4−0または5−0クロミック縫合糸)を配置する。次いで、ラットを手術から回復させる。術後4〜7日目に、初めに、個別に動物を冷ウォーターバスに入れ、1分間の間に、損傷を受けた足の総挙上回数を記録することによって、ラットの冷感誘発異痛を評価する。損傷を受けた足は水から持ち上げられる。歩行運動または身体位置直しに伴う足の挙上は記録しない。術後4〜7日目に、一分間に5回以上の挙上を示したラットは、冷感異痛を示していると考え、次の研究に使用する。急性研究では、試験30分前に、ビヒクル、参照化合物または本発明の化合物を皮下(s.c.)投与する。7日間、約12時間間隔(1日2回:BID)で、ビヒクル、参照または本発明の化合物を経口(p.o.)投与するという治療計画の最後の経口投与から、14、20または38時間後に、冷感異痛について、本発明の化合物の反復投与の効果を定量する。
C3H/HeJマウスの大腿骨末端に、2472個の肉腫細胞を髄内注射してから7日目〜18日目に、骨疼痛について、本発明の化合物の効果を定量する。
Claims (8)
- 式I:
Xは、−CH2−、−O−、−S(O)n−、または−NRc−であり、ここで、nは0〜2であり、Rcは水素またはアルキルであり;
Dは任意的な酸素であり;
R1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R2、R3、およびR4は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、ハロ、アミド、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキニルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、場合により置換されているフェノキシ、−C≡C−Ra、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rb、−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRc)n−Rbであり、ここで、
mおよびnは、それぞれ、独立して、0または1であり、
Zは、OまたはNRcであり、
Raは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルであり;
Rbは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
各Rcは、独立して、水素またはアルキルであり;
または、R2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を、場合により含む五員または六員環を形成することができ;
R5は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、またはアルコキシであり、
R7およびR8は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アミノカルボニルオキシアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。)
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩。 - Xが−O−または−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- 医薬的に許容される賦形剤および請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- P2X3またはP2X2/3受容体アンタゴニストが介在する、低膀胱容量、頻尿、切迫性失禁、ストレス性失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、尿頻発、夜間多尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過感受症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、または特発性膀胱過感受症から選択される尿路疾患;炎症性疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染もしくは細菌感染、外傷後損傷、または過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛状態;慢性閉塞性肺疾患、喘息、および気管支痙攣から選択される呼吸器障害;あるいは過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胆嚢疝痛、腎疝痛、下痢型IBS、および胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸障害の処置用の請求項6に記載の医薬組成物。
- P2X3またはP2X2/3受容体アンタゴニストが介在する疾患を処置する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
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