JP5540087B2 - Ｐ２ｘ３および／またはｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしての、新規なインドール、インダゾールおよびベンゾイミダゾールアリールアミド - Google Patents
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Description
本発明は、Ｐ２Ｘプリン作動性受容体に関連した疾患の処置に有用な化合物、より詳しくは、尿生殖器、疼痛、炎症性、胃腸および呼吸器の疾患、状態および障害の処置に使用可能なＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３アンタゴニストに関する。
膀胱は、二つの重要な生理学的機能、すなわち、尿貯蔵および尿排出に関与している。この過程は、二つの主要段階を伴う、すなわち、（１）膀胱が、その壁の緊張が限界レベルより上に上昇するまで、漸次充満し；そして（２）膀胱を空にするまたはこれができないとしても、少なくとも放尿する意識的欲求を引き起こす、排尿反射と称される神経反射が起こる。排尿反射は、自律脊髄反射であるが、それは、大脳皮質または脳の中枢によって阻害されるまたは媒介されることもありうる。
細胞外プリン受容体によって作用するプリンは、いろいろな生理学的および病理学的役割を有することが示唆されている（Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206 を参照されたい）。ＡＴＰおよびより低い程度でアデノシンは、感覚神経終末を刺激して、激痛および感覚神経発射の顕著な増加を引き起こすことがありうる。ＡＴＰ受容体は、分子構造、伝達機構および薬理学的特性決定に基づいて、二つの主要ファミリー、すなわち、Ｐ２ＹおよびＰ２Ｘプリン受容体に分類された。Ｐ２Ｙプリン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体であるが、Ｐ２Ｘプリン受容体は、ＡＴＰ依存性陽イオンチャンネルのファミリーである。プリン作動性受容体、具体的には、Ｐ２Ｘ受容体は、ホモマルチマーまたはヘテロマルチマーを形成することが知られている。これまでのところ、６種類のホモマー受容体Ｐ２Ｘ１；Ｐ２Ｘ２；Ｐ２Ｘ３；Ｐ２Ｘ４；Ｐ２Ｘ５；およびＰ２Ｘ７；およびいくつかのヘテロマー受容体Ｐ２Ｘ２／３；Ｐ２Ｘ４／６；およびＰ２Ｘ１／５を含めたいくつかのＰ２Ｘ受容体サブタイプのｃＤＮＡがクローン化された（例えば、Chen, et al. (1995) Nature 377:428-431; Lewis, et al. (1995) Nature 377:432-435; および Burnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139 を参照されたい）。マウスゲノムＰ２Ｘ３受容体サブユニットの構造および染色体地図作成も記載された（Souslova, et al. (1997) Gene 195:101-111）。in vitro において、いくつかの感覚ニューロンで認められる性質を有するＡＴＰ依存性電流を生じるには、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体サブユニットの共発現が必要である（Lewis, et al. (1995) Nature 377:432-435）。
Ｐ２Ｘ受容体サブユニットは、齧歯類動物およびヒト膀胱尿路上皮における輸入(afferents)で見出される。データは存在して、ＡＴＰが、膨満の結果として膀胱または他の中空器官の上皮／内皮細胞から放出されることがありうるということを示唆している（Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342; and Ferguson et al. (1997) J. Physiol. 505:503-511）。この方式で放出されるＡＴＰは、上皮下成分、例えば、尿路上皮下固有層中に位置する感覚ニューロンへ情報を伝える場合に、ある役割を果たすことができる（Namasivayam, et al. (1999) BJU Intl. 84:854-860）。Ｐ２Ｘ受容体は、感覚ニューロン、交感神経ニューロン、副交感神経ニューロン、腸間膜ニューロンおよび中枢ニューロンを含めた多数のニューロンにおいて研究された（Zhong, et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781）。これら研究は、プリン作動性受容体が、膀胱からの輸入神経伝達にある役割を果たしているということ、およびＰ２Ｘ受容体のモジュレーターが、膀胱障害および他の尿生殖器疾患または状態の処置に潜在的に有用であるということを示している。
最近の証拠も、マウスの侵害受容性応答における内因性ＡＴＰおよびプリン作動性受容体の役割を示唆している（Tsuda, et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504）。脊髄後根神経節神経終末上のＰ２Ｘ受容体のＡＴＰで誘発される活性化は、侵害受容性シグナリングに関与する不可欠な神経伝達物質であるグルタメートの放出を刺激することが示されている（Gu and MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)）。Ｐ２Ｘ３受容体は、歯髄の侵害受容性ニューロンで同定された（Cook et al., Nature 387:505-508 (1997)）。損傷した細胞から放出されるＡＴＰは、したがって、侵害受容性感覚神経終末上のＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３含有受容体を活性化することによって疼痛をもたらすことがありうる。これは、ヒト水疱に基づくモデルにおいて皮内適用されたＡＴＰによる疼痛の誘発と一致する（Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)）。Ｐ２Ｘアンタゴニストは、動物モデルにおいて鎮痛性であることが分かった（Driessen and Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)）。この証拠は、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３が、侵害受容に関与しているということ、およびＰ２Ｘ受容体のモジュレーターが、鎮痛薬として潜在的に有用であるということを示唆している。
他の研究者らは、Ｐ２Ｘ３受容体が、ヒト結腸において発現され、そして炎症を起こした結腸において、正常結腸の場合より高レベルで発現されるということを示した（Yiangou et al, Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69）。他の研究者らは、腸における膨満または管内圧力の検出、および反射収縮の開始に、Ｐ２Ｘ３受容体を関連づけ（Bian et al., J Physiol (2003) 551.1:309-22）、そしてこれを結腸炎に関連させた（Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57）。
Brouns et al.（Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61）は、Ｐ２Ｘ３受容体が、肺神経上皮小体（ＮＥＢ）において発現されるということを発見して、肺における疼痛伝達に、その受容体を関連づけた。より最近になって、他が、肺ＮＥＢにおけるｐＯ２検出（Rong et al., J Neurosci (2003) 23(36):11315-21）および咳に、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体を関連づけた。
したがって、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニストを含めた、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーターとして作用する化合物への要求、更には、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体によって媒介される疾患、状態および障害を処置する方法への要求が存在する。本発明は、これら要求並びにその他を満たす。
本発明は、式Ｉ：
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；またはハロであり；
Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；フェニルであって、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよいもの；またはフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、そのフェニル部分は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；またはフルオロであり；
Ｘは、Ｎ；またはＣＲａであり、ここにおいて、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｙは、Ｎ；またはＣＲｂであり、ここにおいて、Ｒｂは、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｚは、Ｎ；またはＣＲｃであり；ここにおいて、Ｒｃは、水素またはＣ１−６アルキルである）
の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；フェニルであって、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよいもの；またはフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、そのフェニル部分は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；またはフルオロであり；
Ｘは、Ｎ；またはＣＲａであり、ここにおいて、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｙは、Ｎ；またはＣＲｂであり、ここにおいて、Ｒｂは、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｚは、Ｎ；またはＣＲｃであり；ここにおいて、Ｒｃは、水素またはＣ１−６アルキルである）
の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明は、更に、それら化合物を含む医薬組成物、それら化合物を用いる方法、およびそれら化合物を製造する方法を提供する。
特に断らない限り、本明細書および請求の範囲を含めた本出願中で用いられる次の用語は、下に与えられる定義を有する。本明細書および請求の範囲で用いられるように、「ある（a, an）」および「その（the）」という単数形は、特に文脈中に明記されない限り、複数の意味を包含するということに留意すべきである。
特に断らない限り、本明細書および請求の範囲を含めた本出願中で用いられる次の用語は、下に与えられる定義を有する。本明細書および請求の範囲で用いられるように、「ある（a, an）」および「その（the）」という単数形は、特に文脈中に明記されない限り、複数の意味を包含するということに留意すべきである。
「アゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の活性を増強する化合物を意味する。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子だけから成る、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝状飽和炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味する。アルキル基または低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子だけから成る、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝状飽和炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味する。アルキル基または低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
「アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する分枝状一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル等を意味する。
「アルキニル」は、少なくとも一つの三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する分枝状一価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニル等を意味する。
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する分枝状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、同じ意味に用いることができ、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アルキル残基である）を有する残基を意味する。アルコキシ残基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ’−Ｏ−Ｒｂ’−（式中、Ｒａ’は、本明細書中に定義のように、アルキルであり、そしてＲｂ’は、アルキレンである）を有する残基を意味する。典型的なアルコキシアルキル基には、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルおよび１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書中に定義のように、オキソであり、そしてＲ”は、アルキルである）を有する残基を意味する。
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書中に定義のように、−ＳＯ２−であり、そしてＲ”は、アルキルである）を有する残基を意味する。
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書中に定義のように、−ＳＯ２−であり、そしてＲ”は、アルキルである）を有する残基を意味する。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”−Ｒ'''（式中、Ｒ’は、本明細書中に定義のように、アルキレンであり、Ｒ”は、−ＳＯ２−であり、そしてＲ'''は、アルキルである）を有する残基を意味する。
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、各々独立して、本明細書中に定義のように、水素またはアルキルである）を有する残基を意味する。したがって、「アミノ」は、「アルキルアミノ」（この場合、ＲおよびＲ’の一方は、アルキルであり、そして他方は、水素である）および「ジアルキルアミノ」（この場合、ＲおよびＲ’は、双方ともアルキルである）を包含する。
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、水素またはアルキルであり、そしてＲ’は、アルキルである）を有する残基を意味する。
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アルキルである）を有する残基を意味する。
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書中に定義のように、アミノであり、そしてＲは、アルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等が含まれる。「アミノアルキル」のアミノ残基は、アルキルで１回または２回置換されて、それぞれ、「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」を与えることができる。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等が含まれる。
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書中に定義のように、アミノであり、そしてＲは、アルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等が含まれる。「アミノアルキル」のアミノ残基は、アルキルで１回または２回置換されて、それぞれ、「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」を与えることができる。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等が含まれる。
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書中に定義のように、アミノであり、そしてＲは、アルキレンである）を意味する。
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素またはアルキルである）を有する残基を意味する。
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素またはアルキルである）を有する残基を意味する。
「アミノカルボニルオキシアルキル」または「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アルキレンであり、そしてＲ’、Ｒ”は、各々独立して、水素またはアルキルである）を有する基を意味する。
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アルキレンであり、そしてＲ’は、アルキニルである）を有する基を意味する。
「アンタゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の作用を減少させるまたは妨げる化合物を意味する。
「アンタゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の作用を減少させるまたは妨げる化合物を意味する。
「アリール」は、単環式、二環式または三環式芳香環から成る一価環状芳香族炭化水素残基を意味する。アリール基は、本明細書中に定義のように置換されていてよいことがありうる。アリール残基の例には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等であって、各々置換されていてよいそれらの部分水素化誘導体を含めたものが含まれるが、これに制限されるわけではない。特定の態様において、「アリール」は、フェニルまたはナフチルであって、各々置換されていてよいものを意味する。多くの態様において、「アリール」は、置換されていてよいフェニルである。
「アリールアルキル」および「アラルキル」は、同じ意味に用いることができ、基−Ｒａ’Ｒｂ’（式中、Ｒａ’は、本明細書中に定義のように、アルキレン基であり、そしてＲｂ’は、アリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のようなフェニルアルキルは、アリールアルキルの例である。
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アリールである）を有する基を意味する。
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アリールである）を有する基を意味する。
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アリールである）を有する基を意味する。
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アルキレンであり、そしてＲ’は、アリールである）を有する基を意味する。
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書中に定義のように、アルキレンであり、そしてＲ”は、シアノまたはニトリルである）を有する残基を意味する。
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書中に定義のように、アルキレンであり、そしてＲ”は、シアノまたはニトリルである）を有する残基を意味する。
「シクロアルキル」は、単環式または二環式環から成る一価飽和炭素環式残基を意味する。シクロアルキルは、一つまたはそれを超える置換基であって、各々独立して、特に具体的に断らない限り、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである置換基で置換されていてよいことがありうる。シクロアルキル残基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等であって、それらの部分不飽和誘導体を含めたものが含まれるが、これに制限されるわけではない。
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書中に定義のように、アルキレンであり、そしてＲ”は、シクロアルキルである）を有する残基を意味する。
「ヘテロアリール」は、５〜１２個の環原子を有する単環式または二環式基であって、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有する少なくとも一つの芳香環を有し、残りの環原子はＣであり、ヘテロアリール基の結合点は芳香環上であろうという条件を有するものを意味する。ヘテロアリール環は、本明細書中に定義のように置換されていてもよい。ヘテロアリール残基の例には、置換されていてよいイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等であって、各々置換されていてよいそれらの部分水素化誘導体を含めたものが含まれるが、これに制限されるわけではない。
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アルキレンであり、そしてＲ’は、ヘテロアリールである）を有する基を意味する。
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、ヘテロアリールである）を有する基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、ヘテロアリールである）を有する基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、ヘテロアリールである）を有する基を意味する。
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アルキレンであり、そしてＲ’は、ヘテロアリールである）を有する基を意味する。
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」という用語は、同じ意味に用いることができ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードという置換基を意味する。
「ハロアルキル」は、本明細書中に定義のアルキルであって、一つまたはそれを超える水素が、同じまたは異なったハロゲンで置き換えられたものを意味する。典型的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等が含まれる。
「ハロアルキル」は、本明細書中に定義のアルキルであって、一つまたはそれを超える水素が、同じまたは異なったハロゲンで置き換えられたものを意味する。典型的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等が含まれる。
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、ハロアルキル残基である）を有する残基を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
「ヘテロシクロアミノ」は、飽和環であって、少なくとも一つの環原子が、Ｎ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、そして残りの環原子が、アルキレン基を形成するものを意味する。
「ヘテロシクリル」は、１〜３個の環から成る、（窒素、酸素または硫黄から選択される）１個、２個または３個または４個のヘテロ原子を包含する一価飽和残基を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書中に定義のように置換されていてもよい。ヘテロシクリル残基の例には、置換されていてよいピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アルキレンであり、そしてＲ’は、ヘテロシクリルである）を有する残基を意味する。
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、ヘテロシクリルである）を有する残基を意味する。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アルキレンであり、そしてＲ’は、ヘテロシクリルである）を有する残基を意味する。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アルキレンであり、そしてＲ’は、ヘテロシクリルである）を有する残基を意味する。
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、ヒドロキシアルキルである）を有する残基を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、水素またはアルキルであり、そしてＲ’は、ヒドロキシアルキルである）を有する残基を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、水素またはアルキルであり、そしてＲ’は、ヒドロキシアルキルである）を有する残基を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アルキレンであり、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、そしてＲ”は、ヒドロキシアルキルである）を有する残基を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルキル」または「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のように、アルキレンである）を有する基を意味する。
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒは各々、アルキレンであり、同じであってよいしまたは異なっていてよい）を有する基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、本明細書中に定義のアルキル残基であって、一つまたはそれを超える、好ましくは、１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換されたものを意味し、同じ炭素原子が２個以上のヒドロキシ基を有することはないという条件付きである。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書中に定義のシクロアルキル残基であって、そのシクロアルキル基中の１個、２個または３個の水素原子が、ヒドロキシ置換基で置き換えられたものを意味する。代表的な例には、２−、３−または４−ヒドロキシシクロヘキシル等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
「尿素」または「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ'''（式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'''は、各々独立して、水素またはアルキルである）を有する基を意味する。
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、水素またはアルキルである）を有する基を意味する。
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを有する基を意味する。
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを有する基を意味する。
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、水素またはアルキルである）を有する基を意味する。
「置換されていてよい」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」に関連して用いられる場合、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素またはアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素またはアルキルであり、そしてＲａ’およびＲｂ’は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）より選択される１〜４個の置換基、好ましくは、１個または２個の置換基で独立して置換されていてよいものを意味する。特定の態様において、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」の任意の置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノおよびアルキルスルホニルが含まれる。多くの態様において、それら置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノおよびメタンスルホニルである。
「置換されていてよい」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」に関連して用いられる場合、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素またはアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａ’Ｒｂ’（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素またはアルキルであり、そしてＲａ’およびＲｂ’は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）より選択される１〜４個の置換基、好ましくは、１個または２個の置換基で独立して置換されていてよいものを意味する。特定の態様において、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」の任意の置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノおよびアルキルスルホニルが含まれる。多くの態様において、それら置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノおよびメタンスルホニルである。
「脱離基」は、合成有機化学において慣用的にそれに関連した意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシおよびチエニルオキシなどのアルカンスルホニルオキシまたはアリーレンスルホニルオキシ；ジハロホスフィノイルオキシ、置換されていてよいベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書中に定義のアゴニスト、アンタゴニスト等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
「任意の」または「場合により」は、続いて記載される事柄または状況が、単に存在する必要がないかもしれないということ、およびその説明には、その事柄または状況が存在する場合およびそれが存在しない場合が含まれるということを意味する。
「疾患」および「疾患状態」は、いずれかの疾患、状態、症状、障害または適応症を意味する。
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、その溶媒が、それと一緒に記載されている反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が含まれる。特に断らない限り、本発明の反応に用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、その溶媒が、それと一緒に記載されている反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が含まれる。特に断らない限り、本発明の反応に用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
「薬学的に許容しうる」は、概して、安全で、無毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことはない医薬組成物を製造する場合に有用であるということを意味し、それには、獣医学的使用、更には、ヒト医薬使用に許容しうるものが含まれる。
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書中に定義のように薬学的に許容しうる塩であって、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で形成される；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等のような有機酸で形成される酸付加塩；または親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられているか；または有機または無機塩基で配位している場合に形成される塩が含まれる。許容しうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容しうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成される塩である。薬学的に許容しうる塩の全ての意味が、本明細書中に定義の溶媒付加形態（溶媒和化合物）または結晶形（多形体）の同じ酸付加塩を包含するということは理解されるはずである。
「保護基（protective group または protecting group）」は、合成有機化学において慣用的にそれに関連した意味において、多官能性化合物中の一つの反応性部位を選択的にブロックして、別の未保護反応性部位で選択的に化学反応を行うことができるようにする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応物中に存在する反応性窒素および／または酸素原子をブロックする保護基に頼っている。例えば、「アミノ保護基」および「窒素保護基」という用語は、本明細書中において同じ意味に用いられ、合成法の際に望ましくない反応に対して窒素原子を保護するためのそれら有機基を意味する。典型的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ，ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が含まれるが、これに制限されるわけではない。当業者は、除去する容易さについておよび次の反応に耐える能力について、基を選択する方法を承知しているであろう。
「溶媒和化合物」は、化学量論的量かまたは非化学量論的量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、一定のモル比の溶媒分子を結晶性固体状態で捕捉することで、溶媒和化合物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和化合物は、水和物であり、溶媒がアルコールである時、形成される溶媒和化合物は、アルコラートである。水和物は、一つまたはそれを超える水分子と、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持している物質の一つとの組み合わせによって形成され、このような組み合わせは、一つまたはそれを超える水和物を形成可能である。
「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなどの生産動物；ウサギ、イヌおよびネコなどの家畜動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの齧歯類動物を含めた実験動物；等が含まれるがこれに制限されるわけではない哺乳動物クラスのいずれかのメンバーを意味する。非哺乳動物の例には、鳥類等が含まれるが、これに制限されるわけではない。「対象」という用語は、具体的な齢または性別を示すものではない。
「尿路の症状」と同じ意味に用いられる「尿路の障害」または「尿路疾患」は、尿路における病的変化を意味する。尿路障害の例には、失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排出口閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
「尿路の症状」と同じ意味に用いられる「尿路に関連した疾患状態」または「尿路疾患状態」または「尿路疾患」は、尿路における病的変化、または膀胱平滑筋の、または障害された尿の貯蔵または排泄をもたらすその神経支配の機能不全を意味する。尿路の症状には、過活動膀胱（排尿筋機能亢進としても知られる）、排出口閉塞、排出口不全および骨盤過敏症が含まれるが、これに制限されるわけではない。
「過活動膀胱」または「排尿筋機能亢進」には、尿意切迫、頻尿、変化した膀胱容量、失禁、排尿閾値、不安定膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋反射亢進（神経原性膀胱）、排尿筋不安定性等として症状発現される変化が含まれるが、これに制限されるわけではない。
「排出口閉塞」には、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、低流量、放尿開始困難、尿意切迫、恥骨上痛等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
「排出口不全」には、尿道過度運動性、内因性括約筋欠損症、混合失禁、緊張性尿失禁等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
「排出口不全」には、尿道過度運動性、内因性括約筋欠損症、混合失禁、緊張性尿失禁等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
「骨盤過敏症」には、骨盤痛、間質性（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛（vulvadynia）、尿道炎、精巣痛、過活動膀胱等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
「呼吸器障害」は、制限されることなく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を意味する。
「胃腸障害」（「ＧＩ障害」）は、制限されることなく、過敏性腸症候群（Irritable Bowel Syndrome）（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease）（ＩＢＤ）、胆石疝痛および他の胆管障害、腎疝痛、下痢支配的なＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連した疼痛等を意味する。
「胃腸障害」（「ＧＩ障害」）は、制限されることなく、過敏性腸症候群（Irritable Bowel Syndrome）（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease）（ＩＢＤ）、胆石疝痛および他の胆管障害、腎疝痛、下痢支配的なＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連した疼痛等を意味する。
「疼痛」には、制限されることなく、炎症性疼痛；外科手術痛；内臓痛；歯痛；月経前痛；中枢痛；熱傷性痛；片頭痛または群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫または細菌感染；外傷後傷害；または過敏性腸症候群に関連した疼痛が含まれる。
「治療的有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与された場合に、その疾患状態のためにこのような処置を達成するのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、その化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当の医療または獣医学的実務者の判断およびその他の因子に依存して変動するであろう。
「上に定義のもの」および「本明細書中に定義のもの」という用語は、可変部に関する場合、参考として、その可変部の広範な定義、更には、もしあれば、好ましい、より好ましい、そして最も好ましい定義を包含する。
疾患状態の「処置すること」または「処置」には、（ｉ）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態に暴露されているまたは罹患しやすくなっているかもしれないが、疾患状態の症状をまだ経験していないまたは示していない対象において疾患状態の臨床症状を発現させないこと、（ii）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の発現を阻止すること、または（iii）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の一時的または永続的後退を引き起こすことを包含する。
「処理すること」、「接触すること」および「反応すること」は、化学反応に関する場合、二つまたはそれを超える試薬を、必要とされるおよび／または所望の生成物を生じる適当な条件下で加えることまたは混合することを意味する。指定のおよび／または所望の生成物を生じる反応は、必ずしも、最初に加えられた二つの試薬の組み合わせから直接的に生じなくてよい、すなわち、指定のおよび／または所望の生成物の形成を最終的にもたらす混合物中に生成される一つまたはそれを超える中間体が存在してよいということは理解されるはずである。
概して、本出願中で用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣシステム命名法の生成用の Beilstein Institute コンピューター化システムであるＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０に基づいている。本明細書中に示された化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を用いて作成した。本明細書中の構造における炭素、酸素、硫黄または窒素原子上に生じる空原子価はいずれも、特に断らない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空原子価と一緒に示され、そしてＲａ、ＲｂまたはＲｃなどの可変部が、そのヘテロアリール環上に示されている場合、このような可変部は、空原子価窒素に結合していてよいまたは一緒になっていてよい。構造中にキラル中心が存在するが、そのキラル中心について具体的な立体化学が示されていない場合、そのキラル中心に関連した鏡像異性体は双方とも、その構造によって包含される。本明細書中に示されている構造が、多数の互変異性体の形で存在しうる場合、このような互変異性体は全て、その構造によって包含される。
本明細書中に特定されている特許および公報は全て、本明細書中にそのまま援用される。
更に、本明細書中に開示されている特定の残基Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＺに関するどの態様も、本明細書中に開示されている別の残基Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＺに関するいずれか他の態様と組み合わせることができるということは理解されるはずである。
更に、本明細書中に開示されている特定の残基Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＺに関するどの態様も、本明細書中に開示されている別の残基Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＺに関するいずれか他の態様と組み合わせることができるということは理解されるはずである。
本発明は、式Ｉ：
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；またはハロであり；
Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；フェニルであって、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよいもの；またはフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、そのフェニル部分は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；またはフルオロであり；
Ｘは、Ｎ；またはＣＲａであり、ここにおいて、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｙは、Ｎ；またはＣＲｂであり、ここにおいて、Ｒｂは、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｚは、Ｎ；またはＣＲｃであり；ここにおいて、Ｒｃは、水素またはＣ１−６アルキルである）
の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；フェニルであって、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよいもの；またはフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、そのフェニル部分は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；またはフルオロであり；
Ｘは、Ｎ；またはＣＲａであり、ここにおいて、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｙは、Ｎ；またはＣＲｂであり、ここにおいて、Ｒｂは、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｚは、Ｎ；またはＣＲｃであり；ここにおいて、Ｒｃは、水素またはＣ１−６アルキルである）
の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ４およびＲ５の一方は、フルオロであり、そして他方は、水素である。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ４およびＲ５の一方は、フルオロであり、そして他方は、水素である。
本発明の態様において、本化合物は、式II：
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中に定義の通りである）
によって表すことができる。
式Ｉまたは式IIの多くの態様において、Ｒ１は、メチルまたはハロである。
によって表すことができる。
式Ｉまたは式IIの多くの態様において、Ｒ１は、メチルまたはハロである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ１は、メチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ１は、クロロである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ１は、クロロである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、シクロプロピルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、２−メトキシ−１−メチルエチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ２が、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルである式Ｉまたは式IIの態様において、そのヘテロアリール部分は、ピリミジニル、ピラジニルであって、各々、Ｃ１−６アルキルで１回または２回置換されていてよいものより選択することができる。
Ｒ２が、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルである式Ｉまたは式IIの態様において、そのヘテロアリール部分は、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルであって、各々、Ｃ１−６アルキルで１回または２回置換されていてよいものより選択することができる。
Ｒ２が、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルである式Ｉの態様において、そのヘテロアリール部分は、ピリミジニル、ピラジニルであって、各々、メチルで１回置換されていてよいものより選択することができる。
Ｒ２が、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルである式Ｉの態様において、そのヘテロアリール部分は、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルであって、各々、メチルで１回置換されていてよいものより選択することができる。
Ｒ２が、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルである式Ｉまたは式IIの態様において、そのＣ１−６アルキル部分は、メチレンおよび１−メチルエチレンより選択することができる。
Ｒ２が、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルである式Ｉまたは式IIの態様において、そのＣ１−６アルキル部分は、−ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−より選択することができる。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、ピラジニルメチル；ピリダジニルメチル；ピリミジニルメチル；１−ピラジニルエチル；１−ピリダジニルエチル；および１−ピリミジニルエチルより選択されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり；ここにおいて、そのピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニル部分は、メチルで１回置換されていてもよい。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、５−メチルピラジン−２−イルメチル；１−ピラジン−２−イルエチル；ピリミジン−５−イルメチル；６−メチルピリダジン−３−イルメチル；ピリダジン−３−イルメチル；５−メチルピリミジニルメチル；および２−メチルピリミジン−５−イルメチルより選択されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、シクロプロピル；２−メトキシ−１−メチルエチル；２−ヒドロキシ−１−メチルエチル；５−メチルピラジン−２−イルメチル；１−ピラジン−２−イルエチル；ピリミジン−５−イルメチル；６−メチルピリダジン−３−イルメチル；ピリダジン−３−イルメチル；５−メチルピリミジニルメチル；または２−メチルピリミジン−５−イルメチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル；５−メチルピラジン−２−イルメチル；１−ピラジン−２−イルエチル；ピリミジン−５−イルメチル；６−メチルピリダジン−３−イルメチル；ピリダジン−３−イルメチル；５−メチルピリミジニルメチル；または２−メチルピリミジン−５−イルメチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル；５−メチルピラジン−２−イルメチル；または１−ピラジン−２−イルエチルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル；５−メチルピラジン−２−イルメチル；または１−ピラジン−２−イルエチルであり、そしてＲ４およびＲ５は、水素である。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル；５−メチルピラジン−２−イルメチル；または１−ピラジン−２−イルエチルであり、そしてＲ４およびＲ５は、水素である。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、５−メチルピラジン−２−イルメチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、１−ピラジン−２−イルエチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、１−ピラジン−２−イルエチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、ピリミジン−５−イルメチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、６−メチルピリダジン−３−イルメチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、６−メチルピリダジン−３−イルメチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、ピリダジン−３−イルメチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、５−メチルピリミジニルメチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、５−メチルピリミジニルメチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ２は、２−メチルピリミジン−５−イルメチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；フェニルであって、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよいもの；またはフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、そのフェニル部分は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよい。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；フェニルであって、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよいもの；またはフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、そのフェニル部分は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよい。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；フェニルであって、Ｃ１−６アルキルで置換されていてよいもの；またはフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、そのフェニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてよい。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；フェニルであって、Ｃ１−６アルキルで置換されていてよいもの；またはフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、そのフェニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてよい。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；フェニルであって、Ｃ１−６アルキルで置換されていてよいもの；またはフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、そのフェニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてよい。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ３は、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル、３−メチルブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メトキシエチル、フェニル、ベンジル、２−メチルフェニル；４−メチルフェニル；または２−イソプロピルフェニルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ３は、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル、３−メチルブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メトキシエチル、フェニル、ベンジル、２−メチルフェニル；４−メチルフェニル；または２−イソプロピルフェニルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ３は、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピルまたは３−メチルブチルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ３は、フェニル、２−メチルフェニル；４−メチルフェニル；または２−イソプロピルフェニルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒ３は、フェニル、２−メチルフェニル；４−メチルフェニル；または２−イソプロピルフェニルである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｘは、−Ｎ−である。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｘは、−ＣＲａ−である。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｘは、−ＣＲａ−であり、そしてＲａは、水素またはハロである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｘは、−ＣＲａ−である。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｘは、−ＣＲａ−であり、そしてＲａは、水素またはハロである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｘは、−ＣＲａ−であり、そしてＲａは、水素である。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒａは、水素である。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒａは、水素である。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｒａは、水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、水素である。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｙは、ＮまたはＣＲｂである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｙは、ＮまたはＣＲｂである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｙは、Ｎである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｙは、ＣＲｂである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｙは、ＣＲｂであり、そしてＲｂは、水素である。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｙは、ＣＲｂである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｙは、ＣＲｂであり、そしてＲｂは、水素である。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｚは、Ｎである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｚは、ＣＲｃである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｚは、ＣＲｃであり、そしてＲｃは、水素である。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｚは、ＣＲｃである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｚは、ＣＲｃであり、そしてＲｃは、水素である。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、ＹおよびＺは、Ｎである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｙは、ＣＲｂであり、そしてＺは、ＣＲｃである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｙは、ＣＲｂであり、そしてＺは、ＣＲｃである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｙは、ＣＲｂであり、そしてＺは、ＣＲｃであり、そしてＲｂおよびＲｃは、水素である。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｙは、Ｎであり、そしてＺは、ＣＲｃである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｙは、Ｎであり、そしてＺは、ＣＲｃである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲｃであり、そしてＲｃは、水素である。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｚは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＲｂである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｚは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＲｂである。
式Ｉまたは式IIの特定の態様において、Ｚは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲｂであり、そしてＲｂは、水素である。
特定の態様において、式Ｉおよび式IIの化合物は、式III：
特定の態様において、式Ｉおよび式IIの化合物は、式III：
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉおよび式IIについて本明細書中に定義の通りである）
によって表すことができる。
によって表すことができる。
特定の態様において、式Ｉおよび式IIの化合物は、式IV：
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉおよび式IIについて本明細書中に定義の通りである）
によって表すことができる。
によって表すことができる。
特定の態様において、式Ｉおよび式IIの化合物は、式Ｖ：
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉおよび式IIについて本明細書中に定義の通りである）
によって表すことができる。
によって表すことができる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのいずれかが、アルキルであるまたはアルキル残基を含有する場合、このようなアルキルは、好ましくは、低級アルキル、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
特定の態様において、化合物は、
１−イソブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−ブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−ブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−（２−メトキシエチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−（３−メチルブチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−（３−メチルブチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）−アミド；
１−ベンジル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−ベンジル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−ベンジル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−イソブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−イソブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；および
３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；およびそれらの薬学的に許容しうる塩
から成る群より選択される。
１−イソブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−ブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−ブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−（２−メトキシエチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−（３−メチルブチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−（３−メチルブチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）−アミド；
１−ベンジル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−ベンジル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−ベンジル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−イソブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−イソブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；および
３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；およびそれらの薬学的に許容しうる塩
から成る群より選択される。
本発明は、更に、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストまたは双方によって媒介されるまたはそれ以外には、それに関連した疾患または状態を処置する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
疾患は、尿生殖器疾患または尿路疾患であってよい。他の場合、疾患は、疼痛に関連した疾患であってよい。尿路疾患は、減少した膀胱容量；頻回排尿；切迫尿失禁；緊張性尿失禁；膀胱機能亢進；良性前立腺肥大；前立腺炎；排尿筋反射亢進；頻尿；夜間頻尿；尿意切迫；過活動膀胱；骨盤過敏症；尿道炎；骨盤痛症候群；前立腺痛；膀胱炎；たは特発性膀胱過敏症であってよい。
疼痛に関連した疾患は、炎症性疼痛；外科手術痛；内臓痛；歯痛；月経前痛；中枢痛；熱傷性痛；片頭痛または群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫または細菌感染；外傷後傷害；または過敏性腸症候群に関連した疼痛であってよい。
疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息または気管支痙攣などの呼吸器障害；または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛および他の胆管障害、腎疝痛、下痢支配的なＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連した疼痛などの胃腸（ＧＩ）障害であってよい。
本発明の方法による代表的な化合物を、Ｐ２Ｘ３受容体およびＰ２Ｘ２／３受容体のｐＫｉ値と一緒に、表１に示す。
本発明の化合物は、下に示され且つ記載される説明的合成反応スキームに示されているいろいろな方法によって製造することができる。
これら化合物を製造する場合に用いられる出発物質および試薬は、概して、Aldrich Chemical Co. などの商業供給者から入手可能であるか、または当業者に知られている方法により、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；および Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの参考文献に示されている手順にしたがって製造される。次の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に詳しく説明するものであるので、これら合成反応スキームへのいろいろな修飾を行うことができるし、しかも本出願に含まれる開示に関していることが当業者に示唆されるであろう。
これら化合物を製造する場合に用いられる出発物質および試薬は、概して、Aldrich Chemical Co. などの商業供給者から入手可能であるか、または当業者に知られている方法により、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；および Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの参考文献に示されている手順にしたがって製造される。次の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に詳しく説明するものであるので、これら合成反応スキームへのいろいろな修飾を行うことができるし、しかも本出願に含まれる開示に関していることが当業者に示唆されるであろう。
合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望ならば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等が含まれるがこれに制限されるわけではない慣用的な技法を用いて単離し且つ精製することができる。このような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含めた慣用的な手段を用いて特性決定することができる。
特に断らない限り、本明細書中に記載の反応は、好ましくは、大気圧の不活性雰囲気下において、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくは且つ好都合には、ほぼ室温（または周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
下のスキームＡは、Ｒが、低級アルキルであり、そしてＸ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、本明細書中に定義の通りである式Ｉを有する特定の化合物を製造するのに使用可能な一つの合成手順を詳しく説明する。
スキームＡの工程１において、ニトロ安息香酸ａを、硫酸条件下においてヨウ素化させて、ヨードニトロ安息香酸ｂを与える。次に、安息香酸化合物ｂを、工程２において、酸性または塩基性条件下のアルコールＲＯＨとの反応によって、または或いは、適するアルキル化剤とのＯ−アルキル化反応によってエステル化して、ニトロ安息香酸エステル化合物ｃを生じる。化合物ｃのニトロ基を、工程３において還元して、該当するアニリンエステル化合物ｄを与える。工程４において、アニリンエステル化合物ｄは、硝酸イソアミルとの環化反応を行って、インダゾールエステル化合物ｅを与える。Ｎ−アルキル化が、工程５において生じ、ここにおいて、化合物ｅを、アルキル化剤ｆで処理して、Ｎ−アルキルインダゾールエステル化合物ｇを与える。工程６において、化合物ｇを、臭化アリール亜鉛化合物ｈと反応させて、アリールインダゾールエステル化合物ｉを生じる。加水分解を、工程７において、酸性または塩基性条件下で行って、化合物ｉを、該当するカルボン酸化合物ｊへ変換する。工程８において、アミド形成が起こり、ここにおいて、カルボン酸化合物ｊを、アミン化合物ｋと反応させて、アリールインダゾールアミド化合物IIIを生じるが、それは、本発明による式Ｉの化合物である。スキームＡの多くの変法が可能であり、それは、当業者に示唆されるであろう。例えば、いくつかの態様において、インダゾールエステル化合物ｅは、臭化アリール亜鉛化合物ｈと反応後、工程５のアルキル化反応を行うことができる。
スキームＢは、Ｒが、低級アルキルであり、そしてＸ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、本明細書中に定義の通りである本発明の化合物への別の合成経路を与える。
スキームＢの工程１において、アリールニトロアニリンカルボン酸化合物ｍを、上のスキームＡの工程２に記載のようにエステル化して、ニトロアニリンエステル化合物ｎを与える。化合物ｎを、工程２においてヨウ素化反応を行って、ヨード化合物ｏを形成する。化合物ｏのニトロ基を、工程３において還元して、ジアミノ化合物ｐを与える。工程４において、化合物ｐを、オルトギ酸トリエチルで処理して、環化を行い、そしてベンゾイミダゾールエステル化合物ｇを与える。次に、スキームＢの工程５、工程６、工程７および工程８を、上のスキームＡに詳しく説明されているのと同様に進めて、本発明による式Ｉの化合物である化合物IVを与えることができる。
スキームＡの場合のように、多くの変法が、手順スキームＢにおいて可能であり、当業者に容易に明らかであろう。本発明の化合物を製造するための具体的な詳細は、下の実施例部分に記載する。
本発明の化合物は、減少した膀胱容量、頻回排尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱機能亢進、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎および特発性膀胱過敏症などの膀胱排出口閉塞に関連した尿路疾患状態および尿失禁状態、および過活動膀胱に関連した他の症状を含めた広範囲の尿生殖器疾患、状態および障害の処置に使用可能である。
本発明の化合物は、関節炎（関節リウマチおよび変形性関節症を含めた）に関連した疼痛などの炎症性疼痛、外科手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、熱傷性痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含めた）、および過敏性腸症候群などの機能性腸障害に関連した疼痛が含まれるがこれに制限されるわけではない広範囲の原因による疼痛に関連した疾患および状態の処置において鎮痛薬としての有用性を見出すと期待される。
更に、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を含めた呼吸器障害を処置するのに有用である。
更に、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛および他の胆管障害、腎疝痛、下痢支配的なＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連した疼痛等を含めた胃腸障害を処置するのに有用である。
更に、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛および他の胆管障害、腎疝痛、下痢支配的なＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連した疼痛等を含めた胃腸障害を処置するのに有用である。
本発明は、治療的活性物質として用いるための上記の化合物を包含する。
本発明は、更に、Ｐ２Ｘ３受容体またはＰ２Ｘ２／３受容体に関連した疾患の処置に用いるための上記の化合物を包含する。
本発明は、更に、Ｐ２Ｘ３受容体またはＰ２Ｘ２／３受容体に関連した疾患の処置に用いるための上記の化合物を包含する。
本発明は、更に、減少した膀胱容量、頻回排尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱機能亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症より選択される尿路疾患の処置に用いるための；または炎症性疼痛、外科手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、熱傷性痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連した疼痛より選択される疼痛状態の処置に用いるための上記の化合物を包含する。
本発明は、更に、Ｐ２Ｘ３受容体またはＰ２Ｘ２／３受容体に関連した疾患の処置方法であって、それを必要としている対象に、有効量の上に定義の化合物を投与することを含む方法を包含する。
本発明は、更に、減少した膀胱容量、頻回排尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱機能亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症より選択される尿路疾患の処置の；または炎症性疼痛、外科手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、熱傷性痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連した疼痛より選択される疼痛状態の処置の方法であって、それを必要としている対象に、有効量の上記の化合物を投与することを含む方法を包含する。
本発明は、更に、Ｐ２Ｘ３受容体またはＰ２Ｘ２／３受容体に関連した疾患の処置のための上記の化合物の使用を包含する。
本発明は、更に、減少した膀胱容量、頻回排尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱機能亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症より選択される尿路疾患の処置のための；または炎症性疼痛、外科手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、熱傷性痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連した疼痛より選択される疼痛状態の処置のための上記の化合物の使用を包含する。
本発明は、更に、減少した膀胱容量、頻回排尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱機能亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症より選択される尿路疾患の処置のための；または炎症性疼痛、外科手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、熱傷性痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連した疼痛より選択される疼痛状態の処置のための上記の化合物の使用を包含する。
本発明は、更に、Ｐ２Ｘ３受容体またはＰ２Ｘ２／３受容体に関連した疾患の処置用の薬剤の製造のための上記の化合物の使用を包含する。
本発明は、更に、減少した膀胱容量、頻回排尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱機能亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症より選択される尿路疾患の処置用の；または炎症性疼痛、外科手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、熱傷性痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連した疼痛より選択される疼痛状態の処置用の薬剤の製造のための上記の化合物の使用を包含する。
本発明は、更に、減少した膀胱容量、頻回排尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱機能亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症より選択される尿路疾患の処置用の；または炎症性疼痛、外科手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、熱傷性痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連した疼痛より選択される疼痛状態の処置用の薬剤の製造のための上記の化合物の使用を包含する。
本発明は、医薬組成物であって、少なくとも一つの本発明の化合物、またはその個々の異性体、異性体のラセミまたは非ラセミ混合物または薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物を、少なくとも薬学的に許容しうる担体、そして場合により、他の治療的および／または予防的成分と一緒に含む医薬組成物を包含する。
本発明は、更に、医薬組成物であって、（ａ）薬学的に許容しうる担体；および（ｂ）本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。
概して、本発明の化合物は、治療的有効量で、類似の用途に役立つ物質についていずれか許容される投与様式によって投与されるであろう。適する投薬量範囲は、処置される疾患の重症度、対象の齢および相対的健康状態、用いられる化合物の効力、投与の経路および形態、投与が向けられる適応症、および関与する医療の実務者の選択および経験などの多数の因子に依存して、典型的に、１日に１〜５００ｍｇ、好ましくは、１日に１〜１００ｍｇ、そして最も好ましくは、１日に１〜３０ｍｇである。このような疾患を処置する当業者は、過度の実験を伴うことなく且つ個人知見および本出願の開示に依存して、一定の疾患のための治療的有効量の本発明の化合物を確定することができるであろう。
概して、本発明の化合物は、治療的有効量で、類似の用途に役立つ物質についていずれか許容される投与様式によって投与されるであろう。適する投薬量範囲は、処置される疾患の重症度、対象の齢および相対的健康状態、用いられる化合物の効力、投与の経路および形態、投与が向けられる適応症、および関与する医療の実務者の選択および経験などの多数の因子に依存して、典型的に、１日に１〜５００ｍｇ、好ましくは、１日に１〜１００ｍｇ、そして最も好ましくは、１日に１〜３０ｍｇである。このような疾患を処置する当業者は、過度の実験を伴うことなく且つ個人知見および本出願の開示に依存して、一定の疾患のための治療的有効量の本発明の化合物を確定することができるであろう。
本発明の化合物は、経口（口腔および舌下を含めた）、直腸、鼻、局所、肺、膣または非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下および静脈内を含めた）投与に適するものを含めた医薬製剤として、または吸入または吹入による投与に適する形で投与することができる。好ましい投与方式は、概して、罹患の程度にしたがって調整することができる好都合な１日投薬計画を用いた経口である。
本発明の一つまたは複数の化合物は、一つまたはそれを得る慣用的なアジュバント、担体または希釈剤と一緒に、医薬組成物の形および単位剤形にすることができる。それら医薬組成物および単位剤形は、追加の活性化合物または活性成分を含んでも含まなくてもよく、慣用的な成分を慣用的な比率で含んで成ってよく、そして単位剤形は、用いられる予定の１日投薬量範囲に相応したいずれか適する有効量の活性成分を含有してよい。それら医薬組成物は、経口使用のための錠剤または充填剤入りカプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤または充填剤入りカプセル剤などの液状剤として；または直腸または膣内投与用の坐剤の形で；または非経口使用のための滅菌注射可能液剤の形で用いることができる。したがって、錠剤１個につき約１（１）ミリグラムの活性成分、またはより大まかに、約０．０１〜約１００（１００）ミリグラムを含有する製剤は、適する代表的な単位剤形である。
本発明の化合物は、広範囲の経口投与用剤形で製剤化することができる。それら医薬組成物および剤形は、本発明の一つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含んでよい。薬学的に許容しうる担体は、固体かまたは液体であってよい。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料として作用してもよい一つまたはそれを超える物質であってよい。散剤の場合、担体は、概して、微粉活性成分との混合物である微粉固体である。錠剤の場合、活性成分は、概して、必要な結合能力を有する担体と適する比率で混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、約１（１）〜約７０（７０）パーセントの活性化合物を含有する。適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれるが、これに制限されるわけではない。「製剤（preparation）」という用語は、担体を含むまたは含まない活性成分が、それと一緒にある担体によって取り囲まれているカプセルを与える担体として封入材料を含む活性化合物の製剤（formulation）を包含する意味である。同様に、カシェ剤およびロゼンジが包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適する固形剤としてあってよい。
経口投与に適する他の形には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含めた液状形製剤、または使用直前に液状形製剤へ変換される予定である固形製剤が含まれる。乳剤は、液剤中で、例えば、プロピレングリコール水溶液中で製造することができるし、または乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴムなどを含有してよい。水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして適する着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。水性懸濁剤は、微粉活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の周知の懸濁化剤などの粘稠材料と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。固形製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれ、それらは、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
本発明の化合物は、（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による）非経口投与用に製剤化することができ、そして添加保存剤を含むアンプル、プレフィルシリンジ（pre-filled syringes）、小容量注入または多数回用量容器中に単位用量の形で与えることができる。それら組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形をとることができる。油状または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、そしてそれらは、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤（formulatory agents）を含有してよい。或いは、活性成分は、使用前に適するビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含水で構成するための、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液から凍結乾燥によって得られる粉末の形であってよい。
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油状基剤で、適する増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って製剤化することができる。ローション剤は、水性または油状基剤で製剤化することができ、概して、一つまたはそれを超える乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有するであろう。口内の局所投与に適する製剤には、活性成分を着香済み基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に含むロゼンジ；活性成分をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に含むパステル剤；および適する液状担体中に活性成分を含む含嗽剤が含まれる。
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化することができる。脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ロウを、最初に溶融させ、そして活性成分を、例えば、撹拌することによって均一に分散させる。次に、溶融均一混合物を、好都合なサイズの型に注入し、冷却させ、そして凝固させる。
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術分野において適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤または噴霧剤。
本化合物は、鼻内投与用に製剤化することができる。液剤または懸濁剤は、慣用的な手段によって、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接的に適用する。それら製剤は、単回または多数回用量の形で与えることができる。滴瓶またはピペットの場合、これは、患者が、適当な所定容量の溶液または懸濁液を投与して達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば、計量霧化スプレーポンプによって達成することができる。
本発明の化合物は、特に、気道への、鼻腔内投与を含めたエアゾール投与用に製剤化することができる。化合物は、概して、例えば、５（５）ミクロンまたはそれ未満のオーダーの小さい粒子サイズを有するであろう。このような粒子サイズは、当該技術分野において知られている手段によって、例えば、超微粉砕によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素または他の適するガスなどの適した噴射剤を含む加圧パック中で与えられる。エアゾールは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブによって調節することができる。或いは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのデンプン誘導体などの適する粉末基剤中の化合物の粉末配合物の形で与えることができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位用量の形で、例えば、吸入器によって粉末を投与することができる、例えば、ゼラチンまたはブリスターパックのカプセルまたはカートリッジで与えることができる。
所望の場合、製剤は、活性成分の徐放性または制御放出投与に適応した腸溶コーティングで製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下用薬物送達装置で製剤化することができる。これら送達システムは、化合物の徐放性が必要である場合および処置計画についての患者コンプライアンスが重要である場合に好都合である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば、皮膚接着固形支持体に付着している。目的の化合物は、更に、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放性送達システムは、外科手術または注射によって皮下層中に皮下挿入される。皮下植込剤は、化合物を、脂質可溶性メンブラン、例えば、シリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に封入している。
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。このような形の場合、製剤は、適当量の活性成分を含有する単位用量に小分けされている。その単位剤形は、包装された製剤でありうるが、その包装には、バイアルまたはアンプル中の小包装錠剤、カプセル剤および散剤などの離散量の製剤が入っている。更に、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ自体でありうるし、またはそれは、包装された形のいずれかこれらの適当数でありうる。
他の適する医薬担体およびそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を、下に記載する。
当業者が、本発明をより明瞭に理解し且つ実施することを可能にするために、次の製造例および実施例を与える。それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単に、詳しく説明し且つ代表するものである。
特に断らない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含めた温度は全て、摂氏度（℃）である。指定のおよび／または所望の生成物を生じる反応は、必ずしも、最初に加えられた二つの試薬の組み合わせから直接的に生じなくてよい、すなわち、指定のおよび／または所望の生成物の形成を最終的にもたらす混合物中に生成される一つまたはそれを超える中間体が存在してよいということは理解されるはずである。次の略語を、製造例および実施例において用いることができる。
ＣＤＩ（１，１‘−カルボニルジイミダゾール）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン／塩化メチレン）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン（グリム（glyme）））、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＦＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＥＣＤＩ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ｇｃ（ガスクロマトグラフィー）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ｈｐｌｃ（高速液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。
製造例１ （Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチルアミン
この製造に用いられる合成手順を、下のスキームＣに概説する。
この製造に用いられる合成手順を、下のスキームＣに概説する。
工程１ （Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノプロパノール
Ｄ−アラニン（３．５ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を、還流しているＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（２．８９ｇ，７６．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に少量ずつ加えた。還流を１２時間続けた後、反応混合物を０℃に冷却し、そして過剰の試薬を、１５％ＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）および水（９ｍｌ）の注意深い添加によって急冷した。室温で１０分間撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．３１ｇ，３８．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、６０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、無水Ｎａ２ＳＯ４のパッドを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノプロパノールを白色固体、収率：６３％として与えた。
Ｄ−アラニン（３．５ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を、還流しているＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（２．８９ｇ，７６．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に少量ずつ加えた。還流を１２時間続けた後、反応混合物を０℃に冷却し、そして過剰の試薬を、１５％ＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）および水（９ｍｌ）の注意深い添加によって急冷した。室温で１０分間撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．３１ｇ，３８．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、６０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、無水Ｎａ２ＳＯ４のパッドを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノプロパノールを白色固体、収率：６３％として与えた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７６。
工程２ （Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチルエチルアミン
（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノプロパノール（２．００ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、逐次的に、Ａｇ２Ｏ（５．８９ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１６．００ｇ，１１２．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、室温で２日間撹拌した。固体を濾去し、濾液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチルエチルアミンを無色油状物として与え、それを、更に精製することなく用いた。
工程２ （Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチルエチルアミン
（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノプロパノール（２．００ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、逐次的に、Ａｇ２Ｏ（５．８９ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１６．００ｇ，１１２．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、室温で２日間撹拌した。固体を濾去し、濾液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチルエチルアミンを無色油状物として与え、それを、更に精製することなく用いた。
工程３ （Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチルアミン
（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチルエチルアミンを、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解させ、３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、追加のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）と一緒に共蒸発させて、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチルアミンを淡褐色油状物として塩酸塩の形（１．４２ｇ，１００％）で与えた。
（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチルエチルアミンを、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解させ、３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、追加のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）と一緒に共蒸発させて、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチルアミンを淡褐色油状物として塩酸塩の形（１．４２ｇ，１００％）で与えた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９０。
同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−１−メチルエチルアミンを製造した。同様に、Ｌ−アラニンから、（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチルアミンおよび（Ｒ）−２−エトキシ−１−メチルエチルアミンを製造した。
同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−１−メチルエチルアミンを製造した。同様に、Ｌ−アラニンから、（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチルアミンおよび（Ｒ）−２−エトキシ−１−メチルエチルアミンを製造した。
製造例２ １−ピラジン−２−イルエチルアミン
この製造に用いられる合成手順を、下のスキームＤに概説する。
この製造に用いられる合成手順を、下のスキームＤに概説する。
メタノール（５０ｍＬ）中の１−ピラジン−２−イルエタノン（２．０ｇ，１５．８５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１９．３３７ｇ，１５８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。メタノールの除去後、水（２０ｍＬ）を残留物に加え、得られた溶液を、水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ＝１３へと塩基性にした。その水溶液を、ジクロロメタン（dicholromethane）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去は、１４．６２ｇの１−ピラジン−２−イルエチルアミン、収率：７５％を与えた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１２４。
同様に、適当なヘテロアリールメチルケトンまたはフェニルメチルケトンから、１−ピリジン−２−イルエチルアミン、１−ピリジン−３−イルエチルアミン、１−ピリジン−４−イルエチルアミン、１−（２−フルオロフェニル）−エチルアミン、１−（３−フルオロフェニル）−エチルアミン、１−（４−メタンスルホニルフェニル）−エチルアミン、１−チエン−３−イルエチルアミン、１−フラン−２−イルエチルアミン、１−（５−メチルフラン）−２−イルエチルアミン、１−チアゾール−２−イルエチルアミン、１−チエン−２−イルエチルアミン、１−ピリミジン−２−イルエチルアミン、Ｃ−（６−メチルピリダジン−３−イル）−メチルアミン、Ｃ−（５−メチルピラジン−２−イル）−メチルアミンおよび１−ピリダジン−４−イルエチルアミンを製造した。
同様に、適当なヘテロアリールメチルケトンまたはフェニルメチルケトンから、１−ピリジン−２−イルエチルアミン、１−ピリジン−３−イルエチルアミン、１−ピリジン−４−イルエチルアミン、１−（２−フルオロフェニル）−エチルアミン、１−（３−フルオロフェニル）−エチルアミン、１−（４−メタンスルホニルフェニル）−エチルアミン、１−チエン−３−イルエチルアミン、１−フラン−２−イルエチルアミン、１−（５−メチルフラン）−２−イルエチルアミン、１−チアゾール−２−イルエチルアミン、１−チエン−２−イルエチルアミン、１−ピリミジン−２−イルエチルアミン、Ｃ−（６−メチルピリダジン−３−イル）−メチルアミン、Ｃ−（５−メチルピラジン−２−イル）−メチルアミンおよび１−ピリダジン−４−イルエチルアミンを製造した。
製造例３ ４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
この製造に用いられる合成手順を、下のスキームＥに概説する。
この製造に用いられる合成手順を、下のスキームＥに概説する。
工程１ ３−ヨード−４−メチル−５−ニトロ安息香酸
発煙硫酸（３５ｍＬ）中のヨウ素（１９．６ｇ，７７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチル−３−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８５℃で一晩撹拌後、室温に冷却し、氷上に注いだ。混合物を、酢酸エチルと水性重亜硫酸ナトリウムとに分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１６．０６ｇ（９５％）の３−ヨード−４−メチル−５−ニトロ安息香酸を生じた。
発煙硫酸（３５ｍＬ）中のヨウ素（１９．６ｇ，７７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチル−３−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８５℃で一晩撹拌後、室温に冷却し、氷上に注いだ。混合物を、酢酸エチルと水性重亜硫酸ナトリウムとに分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１６．０６ｇ（９５％）の３−ヨード−４−メチル−５−ニトロ安息香酸を生じた。
工程２ ３−ヨード−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
アセトン（３００ｍＬ）中の３−ヨード−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（１６．０６ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．４６ｇ，１０４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨウ化メチル（（３．９１ｍＬ，６２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４０℃で一晩撹拌後、室温に冷却し、そして酢酸エチルとブラインとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１６．５ｇ（９８％）の３−ヨード−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルエステルを与えた。
アセトン（３００ｍＬ）中の３−ヨード−４−メチル−５−ニトロ安息香酸（１６．０６ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．４６ｇ，１０４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨウ化メチル（（３．９１ｍＬ，６２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４０℃で一晩撹拌後、室温に冷却し、そして酢酸エチルとブラインとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１６．５ｇ（９８％）の３−ヨード−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルエステルを与えた。
工程３ ３−アミノ−５−ヨード−４−メチル安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物中の３−ヨード−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（２．０ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２二水和物（４．２２ｇ，１８．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で６時間撹拌後、室温に冷却し、そして酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２２ｇ（６７％）の３−アミノ−５−ヨード−４−メチル安息香酸メチルエステルを与えた。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物中の３−ヨード−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（２．０ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２二水和物（４．２２ｇ，１８．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で６時間撹拌後、室温に冷却し、そして酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２２ｇ（６７％）の３−アミノ−５−ヨード−４−メチル安息香酸メチルエステルを与えた。
工程４ ４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
酢酸（２０ｍＬ）中の３−アミノ−５−ヨード−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．２２ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸イソアミル（０．６７５ｍＬ，４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で３０分間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１５ｇ（９１％）の４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを生じた。
酢酸（２０ｍＬ）中の３−アミノ−５−ヨード−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．２２ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸イソアミル（０．６７５ｍＬ，４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で３０分間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１５ｇ（９１％）の４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを生じた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０３。
製造例４ ７−ヨード−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
この製造に用いられる合成手順を、下のスキームＦに概説する。
製造例４ ７−ヨード−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
この製造に用いられる合成手順を、下のスキームＦに概説する。
工程１ ４−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル
メタノール（１５０ｍＬ）中に懸濁した４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（３．９９ｍＬ，５４．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、加熱して一晩還流後、室温に冷却し、濾過した。濾過によって回収した固体を、冷メタノールですすぎ洗浄し、乾燥させて、８．６８ｇ（８１％）の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを生じた。
メタノール（１５０ｍＬ）中に懸濁した４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（３．９９ｍＬ，５４．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、加熱して一晩還流後、室温に冷却し、濾過した。濾過によって回収した固体を、冷メタノールですすぎ洗浄し、乾燥させて、８．６８ｇ（８１％）の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを生じた。
工程２ ４−アミノ−３−ヨード−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
エタノール（１２０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（４．６ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（８．３３ｇ，３２．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ａｇ２ＳＯ４（１０．２４ｇ ３２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で一晩撹拌後、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、４．９８ｇ（６６％）の４−アミノ−３−ヨード−５−ニトロ安息香酸メチルエステルを生じた。
エタノール（１２０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（４．６ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（８．３３ｇ，３２．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ａｇ２ＳＯ４（１０．２４ｇ ３２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で一晩撹拌後、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、４．９８ｇ（６６％）の４−アミノ−３−ヨード−５−ニトロ安息香酸メチルエステルを生じた。
工程３ ３，４−ジアミノ−５−ヨード安息香酸メチルエステル
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヨード−５−ニトロ安息香酸メチルエステルの溶液に、ＳｎＣｌ２二水和物を加えた。その混合物を、７０℃に２時間加熱後、室温に冷却し、そして酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．６８ｇ（定量的）の３，４−ジアミノ−５−ヨード安息香酸メチルエステルを与えた。
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヨード−５−ニトロ安息香酸メチルエステルの溶液に、ＳｎＣｌ２二水和物を加えた。その混合物を、７０℃に２時間加熱後、室温に冷却し、そして酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．６８ｇ（定量的）の３，４−ジアミノ−５−ヨード安息香酸メチルエステルを与えた。
工程４ ７−ヨード−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，４−ジアミノ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（１．６８ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（１．２６ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸（１１ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で一晩撹拌後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７８３ｍｇ（４５％）の７−ヨード−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを生じた。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，４−ジアミノ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（１．６８ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（１．２６ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸（１１ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で一晩撹拌後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７８３ｍｇ（４５％）の７−ヨード−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを生じた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０３。
実施例１ １−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド
この製造に用いられる合成手順を、下のスキームＧに概説する。
実施例１ １−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド
この製造に用いられる合成手順を、下のスキームＧに概説する。
工程１ ４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３２ｇ，１３．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、２−ヨードプロパン（０．５ｍＬ，７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１３ｇ（５０％）の４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを与えた（０．７３ｇ（３２％）の位置異性体である４−ヨード−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルも回収した）。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３２ｇ，１３．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、２−ヨードプロパン（０．５ｍＬ，７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１３ｇ（５０％）の４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを与えた（０．７３ｇ（３２％）の位置異性体である４−ヨード−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルも回収した）。
工程２ １−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（１．１３ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた後、５−メチルピリジニル亜鉛ブロミド（（１９．７ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍ溶液，９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって急冷した。その混合物を、水と酢酸エチルとに分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製は、０．５ｇ（５０％）の１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを生じた。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（１．１３ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた後、５−メチルピリジニル亜鉛ブロミド（（１９．７ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍ溶液，９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって急冷した。その混合物を、水と酢酸エチルとに分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製は、０．５ｇ（５０％）の１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを生じた。
工程３ １−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、２Ｎ水性ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、１Ｎ水性ＨＣｌと酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、０．４８ｇ（１００％）の１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を与えた。
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、２Ｎ水性ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、１Ｎ水性ＨＣｌと酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、０．４８ｇ（１００％）の１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を与えた。
工程４ １−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド
アセトニトリル中の１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（０．２４ｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ−（５−メチルピラジン−２−イル）−メチルアミン（０．１２ｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２３ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１６ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．４５ｍＬ，４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製は、０．１４４ｇ（４４％）の１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミドを生じた。
アセトニトリル中の１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（０．２４ｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ−（５−メチルピラジン−２−イル）−メチルアミン（０．１２ｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２３ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１６ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．４５ｍＬ，４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製は、０．１４４ｇ（４４％）の１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミドを生じた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０１。
同様に、Ｃ−（５−メチルピラジン−２−イル）−メチルアミンを（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールで置き換えて、１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミドを製造した。
同様に、Ｃ−（５−メチルピラジン−２−イル）−メチルアミンを（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールで置き換えて、１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミドを製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５３。
同様に、２−ヨードプロパンを１−ヨード−２−メチルプロパンで置き換えて、１−イソブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミドを製造した。
同様に、２−ヨードプロパンを１−ヨード−２−メチルプロパンで置き換えて、１−イソブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミドを製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１５。
上の手順によって製造される追加の化合物を、表１に示す。
実施例２ ４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド
この製造に用いられる合成手順を、下のスキームＨに概説する。
上の手順によって製造される追加の化合物を、表１に示す。
実施例２ ４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド
この製造に用いられる合成手順を、下のスキームＨに概説する。
工程１ ４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（０．１８３ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードベンゼン（０．１５ｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２８ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１５ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で一晩撹拌後、室温に冷却し、そして水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製は、０．１２ｇ（５３％）の４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを生じた。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（０．１８３ｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードベンゼン（０．１５ｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２８ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１５ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で一晩撹拌後、室温に冷却し、そして水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製は、０．１２ｇ（５３％）の４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを生じた。
工程２ ４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを、実施例１の工程３の手順を用いてＮａＯＨで処理して、４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を与えた。
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを、実施例１の工程３の手順を用いてＮａＯＨで処理して、４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を与えた。
工程３ ４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と、Ｃ−（５−メチルピラジン−２−イル）−メチルアミンとを、実施例１の工程４の手順を用いて、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびＮＭＭの存在下で反応させて、４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミドを与えた。
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と、Ｃ−（５−メチルピラジン−２−イル）−メチルアミンとを、実施例１の工程４の手順を用いて、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびＮＭＭの存在下で反応させて、４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミドを与えた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３５。
同様に、Ｃ−（５−メチルピラジン−２−イル）−メチルアミンを（Ｓ）−２−アミノ−プロパン−１−オールで置き換えて、４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミドを製造した。
同様に、Ｃ−（５−メチルピラジン−２−イル）−メチルアミンを（Ｓ）−２−アミノ−プロパン−１−オールで置き換えて、４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミドを製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８７。
同様に、ヨードベンゼンを４−ヨードトルエンで置き換えて、４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミドを製造した。
同様に、ヨードベンゼンを４−ヨードトルエンで置き換えて、４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミドを製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４９。
上の手順を用いて製造される追加の化合物を、表１に示す。
実施例３ ３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド
この製造に用いられる合成手順を、下のスキームＩに概説する。
上の手順を用いて製造される追加の化合物を、表１に示す。
実施例３ ３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド
この製造に用いられる合成手順を、下のスキームＩに概説する。
工程１ ７−ヨード−３−イソブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の７−ヨード−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７８３ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６９ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、臭化イソブチル（０．３３８ｍＬ，３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製は、８０５ｍｇ（８７％）の７−ヨード−３−イソブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを生じた（位置異性体である７−ヨード−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，１１％）を、別の画分として回収した）。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の７−ヨード−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（７８３ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６９ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、臭化イソブチル（０．３３８ｍＬ，３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製は、８０５ｍｇ（８７％）の７−ヨード−３−イソブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを生じた（位置異性体である７−ヨード−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，１１％）を、別の画分として回収した）。
工程２ ３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の７−ヨード−３−イソブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた後、５−メチルピリジニル亜鉛ブロミド（２．６８ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍ溶液，１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって急冷した。その混合物を、水と酢酸エチルとに分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製は、２０７ｍｇ（５７％）の３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを生じた。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の７−ヨード−３−イソブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた後、５−メチルピリジニル亜鉛ブロミド（２．６８ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍ溶液，１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって急冷した。その混合物を、水と酢酸エチルとに分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製は、２０７ｍｇ（５７％）の３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを生じた。
工程３ ３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２０７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。この懸濁液に、ＬｉＯＨ（４６ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で一晩撹拌後、１Ｎ水性ＨＣｌの添加によって酸性にし、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、メタノール中に再溶解させ、濾過して不溶物を除去し、そして濾液を減圧下で濃縮して、１６５ｍｇ（８４％）の３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を与えた。
３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２０７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。この懸濁液に、ＬｉＯＨ（４６ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で一晩撹拌後、１Ｎ水性ＨＣｌの添加によって酸性にし、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、メタノール中に再溶解させ、濾過して不溶物を除去し、そして濾液を減圧下で濃縮して、１６５ｍｇ（８４％）の３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を与えた。
工程４ ３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物中の（ ｇ，０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．１７ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１２１ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製は、９ｍｇ（１１％）の３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミドを生じた。
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物中の（ ｇ，０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．１７ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１２１ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製は、９ｍｇ（１１％）の３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミドを生じた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６７。
同様に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールをＣ−（５−メチルピラジン−２−イル）−メチルアミンで置き換えて、３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミドを製造した。
同様に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールをＣ−（５−メチルピラジン−２−イル）−メチルアミンで置き換えて、３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミドを製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１５。
実施例４ 製剤
いろいろな経路による送達用の医薬製剤を、次の表に示すように製剤化する。表中で用いられる「活性成分」または「活性化合物」は、式Ｉを有する一つ以上の化合物を意味する。
実施例４ 製剤
いろいろな経路による送達用の医薬製剤を、次の表に示すように製剤化する。表中で用いられる「活性成分」または「活性化合物」は、式Ｉを有する一つ以上の化合物を意味する。
経口投与用の組成
成分を混合し、そして計量分配して、約１００ｍｇを各々含有するカプセル剤とする；一つのカプセルは、ほぼ全１日投薬量と考えられる。
経口投与用の組成
経口投与用の組成
成分を組み合わせ、そしてメタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次に、その製剤を乾燥させ、適当な錠剤成形機で成形して、（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）錠剤とする。
経口投与用の組成
成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成する。
非経口製剤
非経口製剤
活性成分を、注射用水の一部分に溶解させる。次に、その溶液を等張にする十分な量の塩化ナトリウムを、撹拌しながら加える。溶液を、残りの注射用水で重量とし、０．２ミクロンメンブランフィルターを介して濾過し、そして滅菌条件下で包装する。
坐剤製剤
成分を互いに溶融させ、蒸気浴上で混合し、そして２．５ｇの全重量が入る型に注入する。
局所用製剤
局所用製剤
水を除いた全ての成分を組み合わせ、そして撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、それら成分を乳化させる十分な量の水を、約６０℃で激しく撹拌しながら加えた後、約１００ｇの十分量の水を加える。
鼻内噴霧製剤
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁剤を、鼻内噴霧製剤として製造する。それら製剤は、例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含有してよい。塩酸を加えて、ｐＨを調整することができる。鼻内噴霧製剤は、鼻内噴霧計量ポンプによって送達して、典型的に、約５０〜１００マイクロリットル／作動の製剤を送達することができる。典型的な投与計画は、４〜１２時間毎に２〜４回の噴霧である。
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁剤を、鼻内噴霧製剤として製造する。それら製剤は、例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含有してよい。塩酸を加えて、ｐＨを調整することができる。鼻内噴霧製剤は、鼻内噴霧計量ポンプによって送達して、典型的に、約５０〜１００マイクロリットル／作動の製剤を送達することができる。典型的な投与計画は、４〜１２時間毎に２〜４回の噴霧である。
実施例５ Ｐ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３ＦＬＩＰＲ（Fluorometric Imaging Plate Reader）検定
ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、クローン化ラットＰ２Ｘ３またはヒトＰ２Ｘ２／３受容体サブユニットでトランスフェクションし、そしてフラスコ中で継代した。ＦＬＩＰＲ実験の１８〜２４時間前に、細胞を、それらフラスコから剥離し、遠心分離し、そして栄養培地中に２．５ｘ１０５個細胞／ｍｌで再懸濁させた。それら細胞を、黒色壁９６ウェルプレート中に、５０，０００個／ウェルの細胞密度で小分けし、そして５％ＣＯ２中において３７℃で一晩インキュベートした。実験当日に、細胞を、ＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウム不含およびマグネシウム不含のハンクスの平衡塩類溶液、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド；ＦＢ）中で洗浄した。各々のウェルに、１００μｌのＦＢおよび１００μｌの蛍光染料 Fluo−３ＡＭ［２μＭ最終濃度］を入れた。３７℃で１時間の染料負荷インキュベーション後、細胞をＦＢで４回洗浄し、そして各々のウェル中に、最終７５μｌ／ウェルのＦＢを残した。
ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、クローン化ラットＰ２Ｘ３またはヒトＰ２Ｘ２／３受容体サブユニットでトランスフェクションし、そしてフラスコ中で継代した。ＦＬＩＰＲ実験の１８〜２４時間前に、細胞を、それらフラスコから剥離し、遠心分離し、そして栄養培地中に２．５ｘ１０５個細胞／ｍｌで再懸濁させた。それら細胞を、黒色壁９６ウェルプレート中に、５０，０００個／ウェルの細胞密度で小分けし、そして５％ＣＯ２中において３７℃で一晩インキュベートした。実験当日に、細胞を、ＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウム不含およびマグネシウム不含のハンクスの平衡塩類溶液、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド；ＦＢ）中で洗浄した。各々のウェルに、１００μｌのＦＢおよび１００μｌの蛍光染料 Fluo−３ＡＭ［２μＭ最終濃度］を入れた。３７℃で１時間の染料負荷インキュベーション後、細胞をＦＢで４回洗浄し、そして各々のウェル中に、最終７５μｌ／ウェルのＦＢを残した。
試験化合物（ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解させ、ＦＢで連続希釈した）またはビヒクルを、各々のウェル（２５μｌの４Ｘ溶液）に加え、そして室温で２０分間平衡させた。次に、それらプレートを、ＦＬＩＰＲ中に入れ、そしてベースライン蛍光測定値（４８８ｎｍで励起および５１０〜５７０ｎｍで発光）を、１０秒間得た後、１００μｌ／ウェルのアゴニストまたはビヒクル添加を行った。そのアゴニストは、１μＭ（Ｐ２Ｘ３）まはたは５μＭ（Ｐ２Ｘ２／３）の最終濃度を生じるα，β−ｍｅＡＴＰの２Ｘ溶液であった。蛍光は、アゴニスト添加後に、１秒間隔で更に２分間測定した。イオノマイシン（５μＭ最終濃度）の最後の添加を、ＦＬＩＰＲ試験プレートの各々のウェルに行って、細胞生存能力および染料に結合した細胞質カルシウムの最大蛍光を決定した。α，β−ｍｅＡＴＰの添加に応答したピーク蛍光（試験化合物の不存在下および存在下）を測定し、そして阻害曲線を、非線型回帰を用いて作成した。標準的なＰ２ＸアンタゴニストであるＰＰＡＤＳを、正対照として用いた。
上の手順を用いると、本発明の化合物は、表１に示されるように、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体について活性を示した。
実施例６ 喘息および肺機能の in vivo 検定
ＢＡＬｂ／ｃＪマウスを、標準的な免疫感作プロトコールで免疫感作する。簡単にいうと、マウス（Ｎ＝８／群）の腹腔内に、ミョウバン中のオボアルブミン（ＯＶＡ；１０μｇ）で、０日目および１４日目に免疫感作する。次に、マウスに、エアゾール化ＯＶＡ（５％）で、２１日目および２２日目にチャレンジ投与する。被験動物には、ビヒクル（経口）または本発明の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ、経口）を、全て２０日目に開始して与える。
実施例６ 喘息および肺機能の in vivo 検定
ＢＡＬｂ／ｃＪマウスを、標準的な免疫感作プロトコールで免疫感作する。簡単にいうと、マウス（Ｎ＝８／群）の腹腔内に、ミョウバン中のオボアルブミン（ＯＶＡ；１０μｇ）で、０日目および１４日目に免疫感作する。次に、マウスに、エアゾール化ＯＶＡ（５％）で、２１日目および２２日目にチャレンジ投与する。被験動物には、ビヒクル（経口）または本発明の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ、経口）を、全て２０日目に開始して与える。
肺機能は、Buxco システムを用いて２３日目に評価して、エアゾールメタコリンチャレンジ投与に応答したＰｅｎＨを測定する。次に、マウスを安楽死させ、そして研究の最後に血漿試料を集める。
実施例７ 容量誘発性膀胱収縮検定（Volume Induced Bladder Contraction Assay）
雌Sprague-Dawley ラット（２００〜３００ｇ）を、ウレタン（１．５ｇ／ｋｇ、皮下）で麻酔した。それら被験動物を気管切開し、そして頸動脈および大腿静脈に、それぞれ、血圧測定および薬物投与用にカニューレ挿入した。開腹術を行い、尿管を結紮し、そしてその結紮近位を横に切断した。外尿道口を、絹糸縫合で結紮し、そして膀胱頂部を介して、生理食塩水注入および膀胱圧測定用にカニューレ挿入した。
雌Sprague-Dawley ラット（２００〜３００ｇ）を、ウレタン（１．５ｇ／ｋｇ、皮下）で麻酔した。それら被験動物を気管切開し、そして頸動脈および大腿静脈に、それぞれ、血圧測定および薬物投与用にカニューレ挿入した。開腹術を行い、尿管を結紮し、そしてその結紮近位を横に切断した。外尿道口を、絹糸縫合で結紮し、そして膀胱頂部を介して、生理食塩水注入および膀胱圧測定用にカニューレ挿入した。
１５〜３０分の安定化時間後、膀胱に、持続性容量誘発性膀胱収縮（ＶＩＢＣ）が認められるまで、室温生理食塩水を１００μｌ／分で注入した。次に、注入速度を、３〜５μｌ／分へ３０分間低下させた後、膀胱を排出させ且つ３０分間休止させた。その後の注入は全て、より低い注入速度を、３０分間の代わりに１５分間だけ維持することを除いて、指定のように行った。膀胱充満・排出サイクルは、限界容量（ＴＶ；最初の排尿膀胱収縮を引き起こすのに必要な容量）が、二つの連続ベースラインについて１０％未満で変動し、そして収縮頻度が、より遅い注入速度後１０分間に２回以内の収縮になるまで繰り返した。再現性のあるＴＶおよびＶＩＢＣが決定したら、膀胱を排出させ、そして被験動物に、薬物またはビヒクル（０．５ｍｌ／ｋｇ、静脈内）を３分間投与後、次の予定注入を開始した。
実施例８ ホルマリン疼痛検定
雄Sprague Dawley ラット（１８０〜２２０ｇ）を、個々の Plexiglas シリンダーに入れ、そして試験環境に３０分間順応させる。ビヒクル、薬物または正対照（２ｍｇ／ｋｇのモルヒネ）を、５ｍｌ／ｋｇで皮下投与する。投与後１５分に、ホルマリン（５０μｌ中５％）を、２６ゲージ針を用いて右後足底面中に注射する。直ちに、ラットを観察室に戻す。その室の周囲に置いた鏡は、ホルマリン注射した足の妨げられない観察を可能にする。各々の被験動物の侵害防衛（nociphensive）挙動の持続期間を、盲検観察者が、自動化挙動タイマーを用いて記録する。後足をなめることおよび振り動かすこと／持ち上げることを、単独に、５分以内で（in 5 min bin）全６０分間記録する。なめることまたは振り動かすことに費やされた０〜５分の秒時間の合計は、早期と考えるが、後期は、なめることまたは振り動かすことに費やされた１５〜４０分の秒時合計とする。血漿試料を集める。
雄Sprague Dawley ラット（１８０〜２２０ｇ）を、個々の Plexiglas シリンダーに入れ、そして試験環境に３０分間順応させる。ビヒクル、薬物または正対照（２ｍｇ／ｋｇのモルヒネ）を、５ｍｌ／ｋｇで皮下投与する。投与後１５分に、ホルマリン（５０μｌ中５％）を、２６ゲージ針を用いて右後足底面中に注射する。直ちに、ラットを観察室に戻す。その室の周囲に置いた鏡は、ホルマリン注射した足の妨げられない観察を可能にする。各々の被験動物の侵害防衛（nociphensive）挙動の持続期間を、盲検観察者が、自動化挙動タイマーを用いて記録する。後足をなめることおよび振り動かすこと／持ち上げることを、単独に、５分以内で（in 5 min bin）全６０分間記録する。なめることまたは振り動かすことに費やされた０〜５分の秒時間の合計は、早期と考えるが、後期は、なめることまたは振り動かすことに費やされた１５〜４０分の秒時合計とする。血漿試料を集める。
実施例９ 結腸疼痛検定
成体雄 Sprague-Dawley ラット（３５０〜４２５ｇ；Harlan, Indianapolis, IN）を、動物保護設備に１〜２匹／ケージで収容する。ラットを、腹腔内投与されるペントバルビタールナトリウム（４５ｍｇ／ｋｇ）で深麻酔する。電極を、筋電図（ＥＭＧ）記録用に、外腹斜筋系中に入れ且つ固定する。電極導線は、皮下を通り抜け、そして今後の利用のために、首筋のところで体外に出す。外科手術後、ラットを単独で収容し、そして４〜５日間回復させた後、試験を行う。
成体雄 Sprague-Dawley ラット（３５０〜４２５ｇ；Harlan, Indianapolis, IN）を、動物保護設備に１〜２匹／ケージで収容する。ラットを、腹腔内投与されるペントバルビタールナトリウム（４５ｍｇ／ｋｇ）で深麻酔する。電極を、筋電図（ＥＭＧ）記録用に、外腹斜筋系中に入れ且つ固定する。電極導線は、皮下を通り抜け、そして今後の利用のために、首筋のところで体外に出す。外科手術後、ラットを単独で収容し、そして４〜５日間回復させた後、試験を行う。
下行結腸および直腸を、フレキシブルチューブに巻いた７〜８ｃｍ長さフレキシブルラテックスバルーンの圧力調節膨張によって膨満させる。そのバルーンを、滑性にし、肛門を介して結腸内に挿入し、そしてバルーンカテーテルを尾の基部にテーピングすることによって固定する。結腸直腸膨満（ＣＲＤ）は、定圧空気レザバーへのソレノイドゲートを開けることによって達成する。結腸内圧力は、圧力調節装置によって調節し且つ絶えず監視する。応答は、腹部および後肢筋系の収縮である内臓運動応答（ＶＭＲ）として定量する。外腹斜筋系の収縮によって生じるＥＭＧ活性は、Spike２ソフトウェア（Cambridge Electronic Design）を用いて定量する。各々の膨満試験は、６０秒続け、そしてＥＭＧ活性は、膨満前の２０秒間（ベースライン）、２０秒膨満中、そして膨満後２０秒定量する。膨満中の記録された計数の全数のベースラインより上の増加を、応答として定義する。ＣＲＤへの適するベースライン応答（１０ｍｍＨｇ、２０ｍｍＨｇ、４０ｍｍＨｇおよび８０ｍｍＨｇ、４分間隔で２０秒）は、意識のある未鎮静ラットにおいて、いずれかの処置前に得る。
化合物は、最初に、急性内臓侵害受容モデル、そして約６ｃｍの深さに挿入される胃管栄養針で結腸内に点滴注入されるザイモサン（１ｍＬ，２５ｍｇ／ｍＬ）での結腸内処置によって生じる結腸過敏症モデルにおいて、結腸膨満への応答への作用について評価する。実験群は、各８匹のラットから成るであろう。
急性内臓侵害受容：急性内臓侵害受容への薬物の作用を調べるために、３種類の内の１用量の薬物、ビヒクルまたは正対照（モルヒネ、２．５ｍｇ／ｋｇ）を、ベースライン応答が確定後に投与する；膨満への応答を、続いて６０〜９０分間にわたって追跡する。
内臓過敏症：ザイモサンでの結腸内処置後の薬物またはビヒクルの作用を調べるために、結腸内処置を、ベースライン応答が確定後に与える。４時間の時点での薬物試験の前に、膨満への応答を評価して、過敏症の存在を確かめる。ザイモサン処置済みラットの場合、３種類の内の１用量の薬物、ビヒクルまたは正対照（モルヒネ、２．５ｍｇ／ｋｇ）の投与を、ザイモサン処置後４時間に与え、そして膨満への応答を、続いて６０〜９０分間にわたって追跡する。
実施例１０ 坐骨神経の慢性狭窄傷害を有するラットの寒冷異痛症
寒冷異痛症への本発明の化合物の作用を、ラットのニューロパシー性疼痛の慢性狭窄傷害（ＣＣＩ）モデルを用いて決定するが、この場合、寒冷異痛症は、金属板床および１．５〜２．０ｃｍの深さおよび３〜４℃の温度の水での冷水浴中で測定する（Gogas, K.R. et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8）。
寒冷異痛症への本発明の化合物の作用を、ラットのニューロパシー性疼痛の慢性狭窄傷害（ＣＣＩ）モデルを用いて決定するが、この場合、寒冷異痛症は、金属板床および１．５〜２．０ｃｍの深さおよび３〜４℃の温度の水での冷水浴中で測定する（Gogas, K.R. et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8）。
具体的には、ＣＣＩラットを麻酔する；坐骨神経の三分岐の位置を確かめ、そして三分岐に近位の坐骨神経の周囲に４か所結紮（４−０または５−０クロミックガット）を配置する。次に、それらラットを外科手術から回復させる。外科手術後４〜７日目に、ラットを、最初に、冷水浴中に被験動物を単独に入れ、そして傷害のある足の全持ち上げ回数を１分間記録することによって、寒冷誘発性異痛症について評価する。傷害のある足は、水から持ち上げられる。歩行または体位整復に関連した足持ち上げは、記録しない。外科手術後４〜７日目に、５回／分またはそれを超える持ち上げを示したラットを、寒冷異痛症を示しているとみなし、引き続きの研究に用いる。急性研究の場合、ビヒクル、基準化合物または本発明の化合物を、試験前３０分に皮下（s.c.）投与する。寒冷異痛症への本発明の化合物の反復投与の作用は、次の投与計画、すなわち、約１２時間間隔（ＢＩＤ）で７日間のビヒクル、基準または本発明の化合物の経口（p.o.）投与の最後の経口用量後１４時間、２０時間または３８時間に決定する。
実施例１１ Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの癌性骨痛
骨痛への本発明の化合物の作用を、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの遠位大腿中への２４７２肉腫細胞の骨髄内注射後７日目〜１８日目に決定する。
骨痛への本発明の化合物の作用を、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの遠位大腿中への２４７２肉腫細胞の骨髄内注射後７日目〜１８日目に決定する。
具体的には、骨髄内注射後の骨に溶解病変を形成することが従来分かっているＮＣＴＣ２４７２腫瘍細胞（American Type Culture Collection，ＡＴＣＣ）を、ＡＴＣＣ推奨規格にしたがって増殖させ且つ維持する。約１０５個細胞を、麻酔したＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスの遠位大腿の骨髄腔中に直接的に注射する。ほぼ７日目に開始して、マウスの自発的侵害防衛（nocifensive）挙動（畏縮・警戒）、触知誘発性侵害防衛挙動（畏縮・警戒）、強迫歩行警戒および四肢使用について評価する。本発明の化合物の作用は、７日目〜１５日目の単回急性（s.c.）投与後に決定する。更に、７日目〜１５日目の本発明の化合物の反復（ＢＩＤ）投与の作用は、７日目、９日目、１１日目、１３日目および１５日目の初回用量の１時間以内に決定する。
本発明を、その具体的な態様に関して記載してきたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、いろいろな変更を行うことができるし且つ均等物を置き換えることができるということは、当業者に理解されるはずである。更に、多くの修飾を行って、特定の状況、物質、物質組成、プロセス、一つまたは複数のプロセス工程を、本発明の目的の精神および範囲に適応させることができる。このような修飾は全て、請求の範囲の範囲内にあるものである。
Claims (19)
- 式Ｉ：
Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはピラジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、１−ピラジニルエチル、１−ピリダジニルエチル、および１−ピリミジニルエチルより選択されるヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、そのピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニル部分は、メチルで１回置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；フェニルであって、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよいもの；またはフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、そのフェニル部分は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；またはフルオロであり；
Ｘは、Ｎ；またはＣＲａであり、ここにおいて、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロであり；
Ｙは、Ｎ；またはＣＲｂであり、ここにおいて、Ｒｂは、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｚは、Ｎ；またはＣＲｃであり；ここにおいて、Ｒｃは、水素またはＣ１−６アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ２が、シクロプロピル；２−メトキシ−１−メチルエチル；２−ヒドロキシ−１−メチルエチル；５−メチルピラジン−２−イルメチル；１−ピラジン−２−イルエチル；ピリミジン−５−イルメチル；６−メチルピリダジン−３−イルメチル；ピリダジン−３−イルメチル；５−メチルピリミジニルメチル；または２−メチルピリミジン−５−イルメチルである、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；フェニルであって、Ｃ１−６アルキルで置換されていてよいもの；またはフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、そのフェニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてよい、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ３が、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル、３−メチルブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メトキシエチル、フェニル、ベンジル、２−メチルフェニル；４−メチルフェニル；または２−イソプロピルフェニルである、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ３が、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピルまたは３−メチルブチルである、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ３が、フェニル、２−メチルフェニル；４−メチルフェニル；または２−イソプロピルフェニルである、請求項２に記載の化合物。
- Ｘが−Ｎ−である、請求項２に記載の化合物。
- Ｘが−ＣＲａ−である、請求項２に記載の化合物。
- Ｒａが水素またはハロである、請求項９に記載の化合物。
- ＹがＮまたはＹがＣＲｂである、請求項２に記載の化合物。
- ＺがＮまたはＺがＣＲｃである、請求項２に記載の化合物。
- ＹがＣＲｂであり、そしてＺがＣＲｃである、請求項２に記載の化合物。
- 以下：
１−イソブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−ブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−ブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−（２−メトキシエチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−（３−メチルブチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−（３−メチルブチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）−アミド；
１−ベンジル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−ベンジル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−ベンジル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−イソブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−イソブチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（６−メチルピリダジン−３−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；
１−イソプロピル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−アミド；および
３−イソブチル−７−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−アミド；
から成る群より選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物；およびその薬学的に許容しうる塩。 - 治療的活性物質として用いるための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
- 減少した膀胱容量、頻回排尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱機能亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症より選択される尿路疾患の処置に用いるための；または炎症性疼痛、外科手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、熱傷性痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連した疼痛より選択される疼痛状態の処置に用いるための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
- （ａ）薬学的に許容しうる担体；および（ｂ）請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 減少した膀胱容量、頻回排尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱機能亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症より選択される尿路疾患の処置のための；または炎症性痛、外科手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、熱傷性痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連した疼痛より選択される疼痛状態の処置に用いるための、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 減少した膀胱容量、頻回排尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱機能亢進、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症より選択される尿路疾患の処置用の；または炎症性痛、外科手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢痛、熱傷性痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連した疼痛より選択される疼痛状態の処置用の薬剤の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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