CN105837478B - 作为p2x3和p2x2/3受体拮抗剂的双磺酰基蒽二酮双肟衍生物 - Google Patents

作为p2x3和p2x2/3受体拮抗剂的双磺酰基蒽二酮双肟衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN105837478B
CN105837478B CN201610248018.2A CN201610248018A CN105837478B CN 105837478 B CN105837478 B CN 105837478B CN 201610248018 A CN201610248018 A CN 201610248018A CN 105837478 B CN105837478 B CN 105837478B
Authority
CN
China
Prior art keywords
anthracene
compound
formula
disease
sulfonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201610248018.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105837478A (zh
Inventor
周立宏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Univeristy of Technology
Original Assignee
Chengdu Univeristy of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Univeristy of Technology filed Critical Chengdu Univeristy of Technology
Priority to CN201610248018.2A priority Critical patent/CN105837478B/zh
Publication of CN105837478A publication Critical patent/CN105837478A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105837478B publication Critical patent/CN105837478B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式I所示的化合物和/或其可药用盐，及其制备方法，它们可用于治疗和/或预防P2X3或P2X2/3受体介导的疾病诸如尿频、尿急、尿失禁、自发性膀胱敏感过度、前列腺炎、膀胱炎以及疼痛类疾病等，以及含有所述化合物的药物组合物。其中，如果将与R1相连的磺酰基在蒽环上取代的位置定为蒽的2位，则与R2相连的磺酰基在蒽环上取代的位置在6位、或者在7位，即形成2,6‑或2,7‑双取代磺酰基蒽‑9,10‑二酮双肟衍生物。R1和R2各自独立的选自C1‑C6直链或支链烷基、3‑8元脂环族基团、苯基、4‑甲基苯基、4‑甲氧基苯基、4‑三氟甲基苯基、3‑甲基苯基、2‑甲基苯基、2‑三氟甲基苯基、吡啶‑2‑基。

Description

作为P2X3和P2X2/3受体拮抗剂的双磺酰基蒽二酮双肟衍生物
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及到权利要求中所述的一种双磺酰基蒽二酮双肟衍生物及其生理上可接受的盐，它们的制备以及它们在治疗和/或预防 P2X3或P2X2/3受体介导的与尿频、尿急、尿失禁、自发性膀胱敏感过度、前列腺炎、膀胱炎；疼痛类疾病，所述疼痛类疾病选在炎性疼痛、牙痛、中枢神经痛、偏头痛、神经炎、手术痛相关的疾病中的用途。
技术背景
本发明涉及用于治疗与P2X嘌呤能受体相关疾病的化合物，尤其是用于治疗和/或预防泌尿系统、炎性疼痛类疾病的P2X3或P2X2/3受体拮抗剂。
P2X受体(P2X receptors，或称为P2X嘌呤受体，英文P2X purinoreceptor) 是一个阳离子渗透型配体门控离子通道家族，能同细胞外的ATP结合，属于一个更大的嘌呤受体家族。P2X受体普遍存在于人和一系列动物中，包括鼠类、兔、鸡、斑马鱼、牛蛙、吸虫甚至是变形虫。
P2X受体是由胞外三磷酸腺苷(ATP)门控的非选择性阳离子通道，普遍存在于高等生物的兴奋性与和非兴奋性细胞中。ATP门控离子通道P2X3选择性地表达于初级感觉神经元，对生理性和病理性疼痛至关重要。传统的观点认为，位于神经末梢的P2X3受体激活后可以引起细胞外的钙离子内流进而引起动作电位的发放，而对于P2X3受体的长距离以及长时程的信号传递的方式及其机制并不十分清楚。近年来，P2X受体作为新的药物靶标而备受关注，目前已有多个针对该受体的小分子药物进入到临床试验阶段。其中，P2X受体各亚型高度特异的药物分子的发现是该领域研究的热点和难点问题之一。
泌尿系统重要的器官之一是膀胱。膀胱具有两个重要的生理学功能，即储存尿液和排空尿液。这一生理过程包括两个主要步骤，第一步是膀胱逐渐充盈直到膀胱壁的张力升高超过阈值，第二步是出现排尿神经反射导致膀胱排空，即使没有发生反射，至少也会产生想要排尿的意识。尽管排尿神经反射是一种自发的脊髓反射，但是它仍然可以被大脑皮层中枢神经或者脑中枢神经抑制或者介导。
膀胱过度活动症(Overactive bladder，OAB)是常见的排尿功能障碍，是由尿频、尿急、急迫性尿失禁等症状组成的症候群。这些症状既可以单独出现，也可以任何复合形式出现。在神经性膀胱称为逼尿肌反射亢进，在非神经性膀胱则称为逼尿肌不稳定。按发病机制不同分为三类：①逼尿肌不稳定：非神经源性病因所致。②逼尿肌反射亢进：神经源性病因所致。③膀胱感觉过敏：膀胱初始尿意容量<100ml。随着P2X受体信号途径调节膀胱逼尿肌收缩和膀胱充盈感觉两方面的功能作用研究的深入，P2X受体在泌尿系统的作用越来越受到重视。
1972年Burnstock提出了嘌呤能神经学说，1978年Burnstoek正式命名嘌呤能受体即P2X受体。通过细胞外嘌呤能受体发挥作用的嘌呤类化合物发挥着广泛的生理学和病理学作用(Burnstock,Drug.Dev.Res.1993,28:195-206)。ATP和发挥较弱作用的腺苷都可以刺激感觉神经末端产生强烈的疼痛以及使得感觉神经放电显著增加。根据分子结构、转导机制和药理学特征，ATP受体可被分成为两个主要家族，P2Y-以及P2X-嘌呤能受体。P2Y-嘌呤能受体为G-蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤能受体属于ATP-门控阳离子通道家族。已知的嘌呤能受体，尤其是 P2X受体，能够形成同源多聚体或异源多聚体。两个嘌呤受体亚型最早从大鼠精索平滑肌和嗜铬细胞中克隆并分离。P2X受体同源性为26％～47％，功能性P2X 受体通道是由P2X受体蛋白同聚或异聚性表达所构成，但主要由同源二聚体构成。迄今为止，多种P2X受体亚型的cDNA已经被克隆得到，包括六种同源性受体(P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X7)和三种异源性受体(P2X2/3、P2X4/6、 P2X1/5)(Chen et al.Nature 1995,377:428-431；Lewis et al.Nature 1995,377:432- 435；和Burnstock,Neuropharmacol.1997,36:1127-1139)。小鼠基因组P2X3受体亚基的结构和基因图谱也有报道(Souslova et al.Gene,1997,195:101-111)。在体外，必须通过P2X2和P2X3受体亚基的共同表达才能产生在多种感觉神经元中可以观察到的特征的ATP-门控电流(ATP-gated currents)(Lewis etal.Nature 1995, 377:432-435)。
小GTP酶Rab5参与了P2X3受体进入内吞体的过程，Rab7则负责其长距离的逆向转运，P2X3受体的内吞和逆向转运都是受其配体ATP调控的，ATP激活的信号通路分子与内吞的P2X3受体一起进入到内吞体，形成了信号内吞体，神经元膜上的脂筏介导了P2X3受体的内吞和下游信号激活，信号内吞体进一步通过神经元轴突的逆向转运到胞体，调节胞体中转录因子CREB的磷酸化水平，同时影响神经元的兴奋性。
在啮齿类动物和人类膀胱上皮中的传入神经上都发现存在P2X受体亚基。数据显示膨胀使得ATP可以自膀胱或其他中空器官的上皮/内皮细胞释放出来 (Burnstock,J.Anatomy.1999,194:335-342；和Ferguson et al.J.Physiol.1997,505: 503-511)。以上述方式释放的ATP可能在将信号向位于上皮下组元(例如膀胱上皮下固有层)的感觉神经元的传输中发挥了作用(Namasivayam et al.BJU Intl. 1999,84:854-860)。在多种神经元(包括感觉、交感、副交感、肠系膜和中枢神经元)中研究了P2X受体(Zhong etal.Br.J.Pharmacol.1998,125:771-781)。这些研究显示嘌呤能受体在膀胱的传入神经传递中起作用，因此，P2X受体调节剂有可能可用于治疗膀胱疾病和其他泌尿生殖疾病或病症。
最近的报道也揭示了内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠疼痛响应中的作用 (Tsudaet al.Br.J.Pharmacol.1999,128:1497-1504)。ATP-诱导的在脊髓背根神经节神经末梢上的P2X受体的激活能够刺激谷氨酸的释放，该谷氨酸是参与疼痛感受信号传导的重要神经递质(Gu,MacDermott,Nature 1997,389:749-753)。在牙髓疼痛感受神经元上已经鉴别出了P2X3受体(Cook et al.Nature 1997,387: 505-508)。因此，从受损细胞中释放的ATP通过激活位于感受疼痛的感觉神经末梢的含有P2X3和/或P2X2/3的受体能够导致疼痛。这与在人类水疱模型(blister- base model)中通过在皮内应用ATP所诱导的疼痛是一致的(Bleehen,Br.J. Pharmacol.1978,62:573-577)。在动物模型中显示P2X拮抗剂可以作为止痛剂 (Driessen,Starke,NaunynSchmiedebergs Arch.Pharmacol.1994,350:618-625)。该证据表明P2X2和P2X3参与了疼痛感受，并且P2X受体调节剂可以用作止痛剂。
其他研究者也发现了P2X3受体可以在人类结肠中表达，并且在发炎结肠中表达的水平要高于正常结肠(Yiangou et al.Neurogastroenterol Mot.2001,13:365- 369)。其他研究者已经在肠内膨胀(distension)或管腔内压力检测中发现P2X3受体，并且发现它们可引起反射性收缩(Bian et al.J.Physiol.2003,551.1:309- 322)，并认为其与结肠炎有关(Wynn et al.Am.J.PhysiolGastrointest Liver Physiol. 2004,287:G647-657)。
Inge Brouns等人发现P2X3受体在肺神经上皮小体(NEBs)中表达，显示该受体参与了在肺中的疼痛传递。最近，其他人也报道了在肺NEBs中pO2检测中发现了P2X2和P2X3受体(Rong et al.J.Neurosci.2003,23(36):11315-11321)。
P2X的激动剂有2-亚甲基ATP(2-MeATP)、2-甲硫基ADP(2-MesADP)、α-β- 亚甲基ATP(α-β-MeATP)、β-γ-亚甲基ATP(β-γ-Me-D-ATP)、苯甲酰苯甲酰ATP。 P2X的拮抗剂有苏拉明(Suramin)、反应蓝(Reaction Blue)、吡哆醛衍生物(PPADS)、三氮ATP(TNP-ATP)、异喹啉衍生物(KN-62)。P2X广泛存在于神经细胞、上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞上，在感觉及运动神经活动中起重要作用。
因此，需要治疗由P2X3和/或P2X2/3受体调节的疾病、病症和不适的方法，也需要作为P2X受体调节剂包括P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂的化合物。本发明可以满足这些需要及其他需要。
发明概述
本发明描述了式I化合物，和/或它们的可药用盐
其中，如果将与R1相连的磺酰基在蒽环上取代的位置定为蒽的2位，则与 R2相连的磺酰基在蒽环上取代的位置在6位、或者在7位，即形成2,6-或2,7- 双取代磺酰基蒽-9,10-二酮双肟衍生物。
R1和R2各自独立的选自C1-C6直链或支链烷基、3-8元脂环族基团、芳基、杂芳基。
优选的，对于式I化合物，R1和R2各自独立的选自C1-C6直链或支链烷基，所述C1-C6直链或支链烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
优选的，对于式I化合物，R1和R2各自独立的选自3-8元脂环族基团，所述3-8元脂环族基团不带任何取代基，即R1和R2各自独立的选自如下基团，
星号表示该键与磺酰基中的S原子直接相连。
优选的，对于式I化合物，R1和R2各自独立的选自芳基、杂芳基，所述的芳基、杂芳基选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、吡啶-2-基等。
进一步优选的，对于式I化合物，R1和R2是相同的取代基。
对于式I化合物，我们依据不同的情况设计了如下所示的合成路线。
(1)当R1和R2为脂肪环、R1和R2为相同的取代基且双磺酰基分别处于蒽环的 2,6位时，合成路线如下：
这种情况可以以2,6-二卤代蒽-9,10-二酮为原料，铜催化或钯催化条件下与环烷基硫醇反应生成二硫醚(铜催化条件仅适用于活性较高的二碘代蒽二酮，参考文献有KaoH-L,et al.Eur.J.Org.Chem.2011,1776-1781；钯催化条件适用于二氯代、二溴代以及二碘代等情况，参考文献有Ferna′ndez-Rodri′guez M-A,et al.J. Org.Chem.2009,74，1663-1672)。可用的铜催化剂有氧化亚铜(Cu2O)、碘化亚铜(CuI)、氯化亚铜(CuCl)以及氧化铜(CuO)等，都是廉价易得的铜盐。钯催化体系可用醋酸钯、氯化钯等无机钯盐，再搭配以合适的有机配体，主要是多种多样的膦配体，也可以用直接带有有机配体的钯盐，比如常用的四(三苯基膦) 钯(Pd(PPh3)4)、二(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物 (Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、双(二亚苄基丙酮)钯 (Pd(dba)2)、二(三苯基膦)二(乙酸)钯(Pd(PPh3)2(OAc)2)等等。无论是铜催化体系还是钯催化体系，都同时需要有碱参与，一般选用无机碱(比如叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠等)，另外还需要从常规有机溶剂中筛选合适的反应溶剂(二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈等，或者任意两种或两种以上有机溶剂以适宜比例组成的混合溶剂)，有时还以有机溶剂和水组成的混合溶液作为反应溶剂。原料2,6-二卤代蒽-9,10-二酮的合成可依据已知文献进行(2,6-二碘代蒽-9,10-二酮的制备可参考文献Stone M.T.et al.Chemical Communications 2007,23,2387-2389或Shao M.et al.Synlett 2008,3,371 -376等；2,6-二溴代蒽-9,10-二酮的制备可参考文献Lin Y-Z et al.Tetrahedron 2014,70(2),262-269或Abou-Elkhair R.A.I.et al.J.Org.Chem.2009,74(13),4712-4719 等；2,6-二氯代蒽-9,10-二酮的制备可参考文献Keller F.et al.Journal fuer PraktischeChemie/Chemiker-Zeitung 1998,340(7),642-648或Kawada Y.A.I.et al.TetrahedronLetters 1983,24(48),5359-5362等)。需要特别说明的是，由于即使在钯催化体系作用下2,6-二氯代蒽-9,10-二酮同硫醇的偶联反应仍然活性较低，往往难以获得令人满意的收率，所以在合成目标产物过程中，实际上很少使用2,6-二氯代蒽- 9,10-二酮。第二步反应是硫醚氧化成砜，使用常规的氧化剂比如间氯过氧苯甲酸 (mCPBA)或双氧水等即可实现。第三步是双酮生成双肟，属于常规的有机化学反应，这里不再赘述。
(2)当R1和R2为脂肪环、R1和R2为相同的取代基且双磺酰基分别处于蒽环的2,7位时，合成路线如下：
这种情况下的各步转化条件与(1)中双磺酰基分别处于蒽环的2,6位相同，唯一的区别是原料的种类不同。由于2,7-二碘代蒽-9,10-二酮难于制备，所以这种情况下，以2,7-二溴代蒽-9,10-二酮或2,7-二氯代蒽-9,10-二酮为原料是比较适宜的。原料2,7-二卤代蒽-9,10-二酮的合成可依据已知文献进行(2,7-二溴代蒽- 9,10-二酮的制备可参考文献Li L et al.Journal of Organometallic Chemistry 2011, 696(6),1189-1197或US3972881,(1976)(A1),English等；2,7-二氯代蒽-9,10-二酮的制备可参考文献Vingiello F.A.et al.J.Org.Chem.1960,25,905-907或 Dokunichin et al.ZhurnalOrganicheskoi Khimii 1966,2,p.1292,1289等)。
本发明还涉及用作药物(或药剂)的式I化合物和/或其可药用盐在在生产用于预防和/或治疗P2X3或P2X2/3受体介导的疾病的药物中的用途。
本发明还涉及用作药物(或药剂)的式I化合物和/或其可药用盐在制备预防和/或治疗P2X3或P2X2/3受体介导的下列疾病的药物中的用途：尿频、尿急、尿失禁、自发性膀胱敏感过度、前列腺炎、膀胱炎；疼痛类疾病，所述疼痛类疾病选在炎性疼痛、牙痛、中枢神经痛、偏头痛、神经炎、手术痛。
本发明还涉及用作药物(或药剂)的式I化合物和/或其可药用盐在制备预防和/或治疗P2X3或P2X2/3受体介导的疾病包括泌尿系统疾病和/或炎性疼痛。
本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其含有有效量的至少一种式Ⅰ化合物和/或其可药用盐、生理学耐受的赋形剂和载体，以及在适当时还有其他添加剂和/或其他活性成分。药物可以口服施用，例如以丸剂、片剂(包括缓释的以及控释的)、喷涂片(lacqueredtablets)、包衣片、粉剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、气雾混合物、脂质或聚合物微球或纳米球或囊的形式。但是，施用也可以以如下非肠道途径进行：经直肠给药，例如以栓剂形式；或胃肠外给药，例如经静脉内、肌内或皮下以注射溶液或输注溶液、微囊、植入剂或植入棒的形式；或经皮、局部或眼部给药，例如以软膏剂、乳膏剂、乳剂、油膏、浸渍垫、溶液、凝胶、聚合物贴片、喷雾剂、洗剂、酊剂或混悬剂形式；或以其他途径给药，例如以气雾剂或鼻喷雾剂形式。
本发明的药物制剂以本身已知并且为本领域技术人员所熟悉的方式制备，除了式Ⅰ化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药外，使用可药用的惰性或有一定药效活性的无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、粉剂、颗粒剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的制备而言，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的载体物质有例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。适合于制备溶液、例如注射溶液或乳剂或糖浆剂的载体物质有例如水、盐水、醇、甘油、多元醇(包括聚乙二醇)、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适合用于微囊、植入剂或植入棒的载体物质，例如羟乙酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.001％至约 90％重量，优选0.01％至10％重量的式Ⅰ化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药。药物制剂中的活性成分式Ⅰ化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药的量通常为约0.5mg至约1000mg，优选约1mg至约500mg。
除了式Ⅰ的活性成分和/或它们的可药用盐以及载体物质外，药物制剂可含有一种或多种添加剂，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂(水分调节剂)、稳定剂、乳化剂、防腐剂、掩蔽剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质(pH调节剂)、溶剂、增溶剂、获得储库效果的试剂、改变渗透压的盐(渗透压调节剂)、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有两种或多种式Ⅰ化合物和/或它们的可药用盐。在药物组合物含有两种或更多种式Ⅰ化合物时，对个别化合物的选择可依据药物制剂的特定总体药理学性质。例如，作用持续时间较短的高度强效化合物可以与功效较低的长效化合物组合。当然，本领域技术人员将慎重选择待加入药物组合物中的任选添加剂，以使本发明固有的有利特性不受或者实质上不受预计加入物质的不利影响。就式Ⅰ化合物中取代基选择而言所允许的灵活性使得能够对化合物的生物学和物理化学性质进行众多控制，由此能够选择所需化合物。此外，除了至少一种式Ⅰ化合物和/或其可药用盐外，药物制剂还可含有一种或多种其他治疗性或预防性的活性成分。
当使用式Ⅰ化合物时，剂量可在宽限度内并且按照常规的和医生已知的而变化，剂量应适合于每种个例的个体情况。剂量取决于诸如所应用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、施用方式和方案或所治疗的是急性还是慢性病症或是否进行预防。适合的剂量可利用医学领域已知的临床方法建立。一般而言，在重约75kg的成人中获得所需结果的日剂量是约0.01mg/kg至约100 mg/kg、优选约0.1mg/kg至约50mg/kg、特别约0.1mg/kg至约10mg/kg(在每种情况下以mg/kg体重计)。特别在施用相对大量的情况下，日剂量可以分为若干部分，例如2、3或4部分施用。通常，根据个体行为，可能有必要向上或向下偏离所述的日剂量。
此外，式Ⅰ化合物可用作制备其他化合物，特别是其他药物活性成分的合成中间体，其可由式I化合物例如通过引入取代基或修饰官能团获得。
在大多数情况下，对含有式Ⅰ的最终化合物或中间体的反应混合物进行后处理，如果有必要，可将产物通过本领域技术人员已知的常规方法纯化。例如，所合成的化合物可利用熟知的方法如结晶、各类色谱(包括液相色谱、气相色谱等)或反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或基于例如化合物分子大小、是否带有电荷或具有亲水性还是疏水性固有属性等等的其他分离方法进行纯化。类似的，熟知的分析鉴定方法如氨基酸序列分析、NMR、IR和质谱法(MS，包括高分辨质谱)可用于表征本发明涉及的化合物。
因此，以下实施例是本发明的一部分，用于阐明而非限制本发明。
应当指明的是，未实质性影响本发明各种实施方案活性的修饰包括在本文所公开的本发明范围内。
具体实施方式
实施例1
第一步：2,7-二(环己基巯基)-蒽-9,10-二酮的制备
氮气保护下，将2,7-二碘代蒽-9,10-二酮(11.5g，25mmol)，环己基硫醇 (3.48g,30mmol)，碳酸铯(24.4g,75mmol)，醋酸钯(113mg,0.5mmol)，(±) BINAP(155mg,0.25mmol)加入120mL DMF中，加热至120℃，TLC检测反应完成后，降温。相反应液中加水200mL，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，收集有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品用硅胶柱层析(PE/EA＝80/20) 得到2,7-二(环己基巯基)-蒽-9,10-二酮9.99g(收率：91.6％)。LC/MS(M+ 1)+＝436.2。
第二步：2,7-二(环己基磺酰基)-蒽-9,10-二酮的制备
将2,7-二(环己基巯基)-蒽-9,10-二酮(4g，9mmol)溶于三氯甲烷100mL，冷却至0℃。向溶液中加入间氯过氧苯甲酸(12.4g，72mmol)，在0℃下搅拌3 h。向反应中加入10％的硫代硫酸钠溶液，再加入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥有机相，减压浓缩除去溶剂，得到2,7-二(环己基磺酰基)-蒽-9,10-二酮4.2g(收率：92.9％)。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):δ8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J ＝7.6Hz,1H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.65-8.52(m,2H),3.64-3.49(m,2H),3.10- 2.97(m,8H),2.32-2.24(m,8H),1.70-1.62(m,4H)；LC/MS(M+1)+＝501.1。
第三步：2,7-二(环己基磺酰基)-蒽-9,10-二肟的制备
将2,7-二(环己基磺酰基)-蒽-9,10-二酮(4.0g，8mmol)，盐酸羟胺(6.9 g，100mmol)加入到吡啶(50mL)中，升温至回流，反应24h，减压蒸馏除去吡啶，将剩余物加到1mol/L的盐酸冰水中，搅拌，抽滤，水洗粗品至中性，粗品在二氯甲烷/石油醚中重结晶得2,7-二(环己基磺酰基)-蒽-9,10-二肟3.64g(收率：86.0％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(d,J＝1.6Hz,1H),9.01(d,J＝1.6 Hz,1H),8.75(d,J＝8.0Hz,1H),8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.63-8.56(m,2H),3.65- 3.49(m,2H),3.09-2.97(m,8H),2.30-2.24(m,8H),1.72-1.62(m,4H)；LC/MS(M+ 1)+＝531.1。
实施例2
第一步：2,6-二(环己基巯基)-蒽-9,10-二酮的制备
氮气保护下，将2,6-二氯代蒽-9,10-二酮(6.9g，25mmol)，环己基硫醇(3.48 g,30mmol)，碳酸铯(24.4g,75mmol)，醋酸钯(113mg,0.5mmol)，(±)BINAP (155mg,0.25mmol)加入120mL DMF中，加热至120℃，TLC检测反应完成后，降温。相反应液中加水300mL，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，收集有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品用硅胶柱层析(PE/EA＝80/20)得到2,6- 二(环己基巯基)-蒽-9,10-二酮10.3g(收率：94.2％)。LC/MS(M+1)+＝436.2。
第二步：2,6-二(环己基磺酰基)-蒽-9,10-二酮的制备
将2,6-二(环己基巯基)-蒽-9,10-二酮(8g，18mmol)溶于三氯甲烷100 mL，冷却至0℃。向溶液中加入间氯过氧苯甲酸(24.8g，144mmol)，在0℃下搅拌3h。向反应中加入10％的硫代硫酸钠溶液，再加入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥有机相，减压浓缩除去溶剂，得到2,6-二(环己基磺酰基)-蒽-9,10-二酮8.2g(收率：91.2％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(d,J＝2.0Hz,1H),9.02(d,J＝2.0Hz,1H), 8.88(d,J＝8.4Hz,1H),8.77(d,J＝8.4Hz,1H),8.46-8.36(m,2H),3.68-3.41(m, 2H),3.09-2.93(m,8H),2.33-2.21(m,8H),1.79-1.62(m,4H)；LC/MS(M+1)+＝ 501.1。
第三步：2,6-二(环己基磺酰基)-蒽-9,10-二肟的制备
将2,6-二(环己基磺酰基)-蒽-9,10-二酮(5.0g，10mmol)，盐酸羟胺(8.3 g，120mmol)加入到吡啶(50mL)中，升温至回流，反应24h，减压蒸馏除去吡啶，将剩余物加到1mol/L的盐酸冰水中，搅拌，抽滤，水洗粗品至中性，粗品在二氯甲烷/石油醚中重结晶得2,6-二(环己基磺酰基)-蒽-9,10-二肟4.73g(收率：89.3％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(d,J＝2.0Hz,1H),9.07(d,J ＝2.0Hz,1H),8.82(d,J＝8.4Hz,1H),8.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.47-8.36(m,2H), 3.67-3.50(m,2H),3.06-2.95(m,8H),2.34-2.25(m,8H),1.79-1.63(m,4H)；LC/MS (M+1)+＝531.1。
实施例3
2,7-二(环戊基磺酰基)-蒽-9,10-二肟的1HNMR及LC/MS
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(d,J＝1.6Hz,1H),9.01(d,J＝1.6Hz,1H), 8.75(d,J＝8.0Hz,1H),8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.63-8.56(m,2H),3.68-3.60(m, 2H),3.19-2.99(m,8H),2.37-2.27(m,8H)；LC/MS(M+1)+＝503.1。
实施例4
2,7-二(异丙基磺酰基)-蒽-9,10-二肟的1HNMR及LC/MS
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(d,J＝1.6Hz,1H),9.01(d,J＝1.6Hz,1H), 8.75(d,J＝8.0Hz,1H),8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.63-8.56(m,2H),3.99-3.90(m, 2H),1.72-1.63(m,12H)；LC/MS(M+1)+＝451.1。
实施例5
2,7-二(苯基磺酰基)-蒽-9,10-二肟的1HNMR及LC/MS
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(d,J＝1.6Hz,1H),9.01(d,J＝1.6Hz,1H), 8.75(d,J＝8.0Hz,1H),8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.63-8.56(m,2H),7.99-7.78(m, 4H),7.43-7.35(m,6H)；LC/MS(M+1)+＝519.0。
实施例6
P2X3/P2X2/3FLIPR(荧光成像平板读数器)测定法
将CHO-K1细胞用所克隆的P2X3或人P2X2/3受体亚单位转染，在烧瓶中传代。在FLIPR实验之前18-24小时，从烧瓶中释放细胞，离心，再以2.5×105细胞/mL悬浮在营养基中。将细胞等量分配至黑壁96孔平板中，密度50000细胞/ 孔，在5％CO2和37℃温育过夜。在实验当天，在FLIPR缓冲液(无钙与无镁 Hank平衡盐溶液，10mM HEPES，2mM CaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)中洗涤细胞。每空接受100μL FB和100μL荧光染剂Fluo-3AM[最终浓度2μM]。在37℃加载染剂温育1小时后，将细胞用FB洗涤4次，最后每孔留下75μL/孔FB。
向每孔加入供试化合物(溶于DMSO，浓度10mM，用FB系列稀释)或载体(25μL的4X溶液)，在室温下平衡20分钟。然后将平板置于FLIPR中，基线荧光测量10秒钟(激发波长488nm，发射波长510-570nm)，然后加入100 μL/孔激动剂或载体。激动剂为α，β-meATP的2X溶液，最终浓度为1μM(P2X3) 或5μM(P2X2/3)。在激动剂加入后测量另外2分钟的荧光，间隔1秒钟。最后向FLIPR试验平板的每孔加入离子霉素(最终浓度5μM)，以确立细胞活力和染剂结合的胞质钙的最大荧光。测量响应于α，β-meATP加入的峰荧光(在有和没有供试化合物的存在下)，利用非线性回归生成抑制曲线。使用标准的P2X拮抗剂PPADS(一种标准P2X拮抗剂)作为阳性对照。
利用上述工艺，本发明化合物表现P2X3受体活性。下表提供不同双磺酰基蒽二酮双肟衍生物的pIC50数据。
尽管已经参照具体实施方式描述了本发明，不过应当为本领域技术人员所理解的是，可以进行各种改变和等价替换，而不背离发明的真正精神和范围。另外，可以进行很多修改，使特定的情形、材料、物质组成、过程或过程步骤适应本发明的目标精神和范围。所有这类修改都打算落入随附权利要求书的范围。

Claims (9)

1.式I化合物，和/或它们的可药用盐
其中，如果将与R1相连的磺酰基在蒽环上取代的位置定为蒽的2位，则与R2相连的磺酰基在蒽环上取代的位置在6位、或者在7位，即形成2,6-或2,7-双取代磺酰基蒽-9,10-二酮双肟衍生物；R1和R2各自独立的选自C1-C6直链或支链烷基、3-8元脂环族基团、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、吡啶-2-基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，R1和R2各自独立的选自C1-C6直链或支链烷基，所述C1-C6直链或支链烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基。
3.依据权利要求1的式I化合物，R1和R2各自独立的选自3-8元脂环族基团，所述3-8元脂环族基团不带任何取代基，即R1和R2各自独立的选自如下基团，
星号表示该键与磺酰基中的S原子直接相连。
4.依据权利要求1-3中任意一项所述的式I化合物，R1和R2是相同的取代基。
5.权利要求1-4中任意一项所述的至少一种式I化合物和/或其可药用盐在生产用于预防和/或治疗P2X3或P2X2/3受体介导的疾病的药物中的用途。
6.权利要求1-4中任意一项所述的至少一种式I化合物和/或其可药用盐在制备预防和/或治疗P2X3或P2X2/3受体介导的下列疾病的药物中的用途：尿频、尿急、尿失禁、自发性膀胱敏感过度、前列腺炎、膀胱炎；疼痛类疾病，所述疼痛类疾病选自炎性疼痛、牙痛、中枢神经痛、偏头痛、神经炎、手术痛。
7.权利要求6中的用途，其中所述疾病为泌尿系统疾病。
8.权利要求6中的用途，其中所述疾病为炎性疼痛。
9.药物，其包含治疗有效量的权利要求1-4中任意一项所述的至少一种式I化合物和/或其可药用盐、生理学耐受的赋形剂和载体，以及在适当时还有其他添加剂和/或其他活性成分。
CN201610248018.2A 2016-04-20 2016-04-20 作为p2x3和p2x2/3受体拮抗剂的双磺酰基蒽二酮双肟衍生物 Expired - Fee Related CN105837478B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610248018.2A CN105837478B (zh) 2016-04-20 2016-04-20 作为p2x3和p2x2/3受体拮抗剂的双磺酰基蒽二酮双肟衍生物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610248018.2A CN105837478B (zh) 2016-04-20 2016-04-20 作为p2x3和p2x2/3受体拮抗剂的双磺酰基蒽二酮双肟衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105837478A CN105837478A (zh) 2016-08-10
CN105837478B true CN105837478B (zh) 2017-11-14

Family

ID=56589695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610248018.2A Expired - Fee Related CN105837478B (zh) 2016-04-20 2016-04-20 作为p2x3和p2x2/3受体拮抗剂的双磺酰基蒽二酮双肟衍生物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105837478B (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003232785A1 (en) * 2002-07-17 2004-02-02 Zentaris Gmbh Novel anthracene derivatives and the use thereof as a medicament
US6693136B1 (en) * 2002-07-26 2004-02-17 Abbott Laboratories Fluorenes and anthracenes that inhibit P2X3 and P2X2/3 containing receptors
US6949557B2 (en) * 2003-04-29 2005-09-27 Dabur Research Foundation Hydroanthracene based compounds as anticancer agents
EA022290B1 (ru) * 2008-11-21 2015-12-30 Форест Лэборетериз Холдингз Лимитед Антрахинондиоксимы и их применение
EP2445897B1 (en) * 2009-06-22 2014-03-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel indazole arylamides as p2x3 and/or p2x2/3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN105837478A (zh) 2016-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nomura et al. Synthesis of amide compounds of ferulic acid, and their stimulatory effects on insulin secretion in vitro
CN101056879B (zh) 作为a3和a1腺苷受体激动剂的嘌呤衍生物
CN101253159B (zh) 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
UA120248C2 (uk) Гетероарильні сполуки та їх застосування
KR20180094938A (ko) 오피오이드 수용체 리간드와 시토크롬 p450 억제제의 결합
CN110511219A (zh) 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途
CN101768086B (zh) 氨基甲醇衍生物及其盐类化合物及其合成方法和其药物用途
WO2017165204A1 (en) N1-phenylpropane-1,2-diamine compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
CN108349911A (zh) 可释放一氧化氮的前药分子
CN105143181A (zh) 三元并环羧酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104507898B (zh) 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN113549058A (zh) 一种哒嗪酮类化合物及其制备和用途
CN104119330A (zh) 小檗碱衍生物的合成及其在制备抗肿瘤药物和协同阿霉素抗肿瘤药物组合物中的应用
CN103304500A (zh) 新型抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN110461836A (zh) 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN107987072A (zh) 作为crth2抑制剂的吲哚类化合物
CN105837478B (zh) 作为p2x3和p2x2/3受体拮抗剂的双磺酰基蒽二酮双肟衍生物
JP2021522327A (ja) ミトコンドリア脱共役剤として有用なオキサジアゾロピラジンおよびオキサジアゾロピリジン
CN106317068A (zh) 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
CN103304501A (zh) 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
JP2005132834A (ja) キノリン誘導体
EP2832726A1 (en) (2-heteroarylamino)succinic acid derivative
CN111039880B (zh) 咪康唑及其衍生物作为tgr5激动剂的应用
CN112645936B (zh) 取代的哒嗪酮类化合物及其用途
CN105399697A (zh) 一种氨基磺酰基类化合物、其制备方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20171114