CN106317068A - 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用 - Google Patents

一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106317068A
CN106317068A CN201510353843.4A CN201510353843A CN106317068A CN 106317068 A CN106317068 A CN 106317068A CN 201510353843 A CN201510353843 A CN 201510353843A CN 106317068 A CN106317068 A CN 106317068A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
methyl
base
compound
oxygen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510353843.4A
Other languages
English (en)
Inventor
柳红
李佳
王江
李静雅
陈辉
李丹
李建
蒋华良
陈凯先
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to CN201510353843.4A priority Critical patent/CN106317068A/zh
Priority to PCT/CN2016/086892 priority patent/WO2016206604A1/zh
Priority to CN201680037415.3A priority patent/CN107709332B/zh
Priority to AU2016282151A priority patent/AU2016282151B2/en
Priority to RU2018102590A priority patent/RU2746858C2/ru
Priority to CA3002878A priority patent/CA3002878C/en
Priority to JP2017566825A priority patent/JP6644814B2/ja
Priority to US15/738,675 priority patent/US10550143B2/en
Priority to BR112017027762-0A priority patent/BR112017027762A2/zh
Priority to EP16813720.6A priority patent/EP3315502A4/en
Priority to KR1020187002180A priority patent/KR102130155B1/ko
Publication of CN106317068A publication Critical patent/CN106317068A/zh
Priority to HK18109276.6A priority patent/HK1249898A1/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Abstract

本发明提供了一种C，O-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用，具体地，本发明提供了一种如下式(I)所示的化合物。其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物可以作为SGLT2抑制剂，用于制备治疗糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症等疾病的药物组合物。

Description

一种C，O-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类C，O-螺环芳基糖苷类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，特别是制备用于治疗糖尿病、动脉粥样硬化和肥胖症等代谢性疾病的药物用途。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种遗传因素和环境因素长期共同作用所导致的慢性、全身性、代谢性疾病，以血浆葡萄糖水平增高为特征，主要是因体内胰岛素分泌不足或作用障碍(胰岛素抵抗)引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱而影响正常生理活动的一种疾病。糖尿病的并发症可分为急性并发症和慢性并发症，其中，急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷、各种急性感染及乳酸酸中毒等，另外在糖尿病治疗过程中出现的低血糖症也是最常见的急性并发症之一；慢性并发症包括糖尿病眼病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病心脑肢体大血管病变、糖尿病足部及皮肤病变等。糖尿病的主要临床表现为多饮、多尿、多食和体重下降等。
糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病(Insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM,即I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus，NIDDM，即II型糖尿病)，其中II型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90％以上。I型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因由遗传和环境因素的共同参与，主要是由于体内胰岛β细胞损伤，导致体内无法产生胰岛素，病人需要每天注射胰岛素以控制其血液中的胰岛素水平。II型糖尿病是一类由于不能控制体内血糖水平的代谢综合症，主要特征是高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺乏。II型糖尿病病因主要是由于胰岛素抵抗，使得机体不能有效地利用胰岛素，或胰岛素分泌的减少无法满足身体所需等。由于这类糖尿病患者能够分泌胰岛素，一般无需采用胰岛素治疗，仅用饮食调整或口服降糖药即可控制血糖。
根据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)公布的数据显示，2014年，全球糖尿病患者数量达到3.87亿人，预计在2035年将达到5.92亿人，其中，77％的糖尿病患者分布于中低收入国家。根据调查显示，2014年糖尿病死亡的人数为490万人，相当于每7秒就有1人死于糖尿病，并且，高达6120亿美元的费用用于糖尿病的治疗上。另外，大约一半的患者并不知道自己已患有糖尿病，这种状况给世界范围内的糖尿病预防和治疗工作带来极大的困难和不便。
目前适用于II型糖尿病治疗的药物主要包括胰岛素及其类似物、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)类似物、二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP IV)抑制剂等。虽然现有药物能控制血糖水平，减少并发症的发生几率，但大多数具有比较严重的副作用，例如：胃肠道毒性、体重增加、水肿、低血糖等。因此，II型糖尿病的治疗仍然是一个难题，寻找和开发具有新型作用机制、毒副作用小的治疗药物，已成为学术界和工业界共同关注和期待解决的热点问题。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)最初于20世纪90年代被提出，其重要性是通过家族型肾性糖尿确认。SGLT2基因突变仅会引起家族型肾性糖尿，长期观察此类人群除了尿液中葡萄糖排泄量增加外没有其他异常且血糖水平处于正常范围，健康状况良好，寿命正常。另外，动物实验也表明，SGLT2基因敲除的小鼠除了表现出明显的尿糖外，健康状况没有明显的变化，且经过口服葡萄糖测试后，发现其糖耐量增强。相反，SGLT1基因缺陷可引起葡萄糖-半乳糖吸收障碍综合征，引起严重的腹泻，甚至威胁生命。因此，抑制SGLT2活性可以阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，使多余的葡萄糖以尿糖的形式排出体外而达到降低血糖的目的，同时没有体重增加和低血糖的风险，而选择性的抑制SGLT2活性并不干预SGLT1在胃肠道发挥其生理效应，不会出现葡萄糖-半乳糖吸收障碍等不良反应。因此，选择性的SGLT2抑制剂成为人们研究的热点。
SGLT2抑制剂与其他抗糖尿病药物相比，主要具有以下优势：(1)减少了水钠潴留的能性，并且降低了引起心血管类疾病的风险；(2)不易引起低血糖，能改善β细胞功能，改进胰岛素抵抗；(3)使用范围较广，尤其适用于肾性糖尿病患者的血糖改善；(4)通过从尿中排出葡萄糖达到能量负平衡，减轻糖尿病患者的体重；(5)SGLT2主要分布于肾脏，选择性的SGLT2抑制剂可不影响全身其他组织和器官，不良反应较少。
SGLT2抑制剂的研究已经取得了较大的突破，目前已经有6个化合物上市用于治疗II型糖尿病，多个化合物处于临床研究阶段，但是开发结构新颖的SGLT2抑制剂，提高其选择性，仍然是目前亟待解决的问题，因此，对SGLT2抑制剂的研究仍然是一项很大的挑战。
综上所述，本领域尚缺乏结构新颖，具有较好的选择性的SGLT2抑制剂。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种通式I所示的C，O-螺环芳基糖苷类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物。
本发明的另一个目的在于提供一种上述通式I所示的C，O-螺环芳基糖苷类化合物的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述通式I所示的C，O-螺环芳基糖苷类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
本发明的又一个目的在于提供一种SGLT2抑制剂，其包含选自上述通式I所示的C，O-螺环芳基糖苷类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
本发明的又一个目的在于提供上述通式I所示的C，O-螺环芳基糖苷类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物在制备用于治疗与胰高血糖素受体相关的代谢性疾病，例如：糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症等疾病中的药物用途。
本发明的又一个目的在于提供一种治疗与SGLT2相关的代谢性疾病，例如：糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症等疾病的方法，其包括向需要该治疗的患者给药选自上述通式I所示的C，O-螺环芳基糖苷类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物：
其中：
R1为氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、羟基、烃氧基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、磺酰基，或亚磺酰基；
Ar为选自下组的基团：取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的3-12元杂环基；
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、羰基(C2-10)烷氧基、羰基(C7-10)芳氧基、酰胺基(C2-10)烷基、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的C6-C12芳基或3-12元杂环基：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，所述的Ar为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异恶唑、恶唑、噻唑、异噻唑、恶二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、萘啶、吡啶并吡啶、喹喔啉、酞嗪、苯并噻唑。
在另一优选例中，所述的R1为氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、羟基、烃氧基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、亚氨基、磺酰基，或亚磺酰基；和/或
所述的Ar为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异恶唑、恶唑、噻唑、异噻唑、恶二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、萘啶、吡啶并吡啶、或苯并噻唑。
在另一优选例中，R1为氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：甲基、甲氧基、乙基、乙烯基、氨基、羟基、氰基、硝基、酯基、酰胺基、乙酰基、甲酰氨基、氨甲酰基、甲酰氧基、甲氧羰基、三氟甲基和三氟甲氧基；和/或
所述的Ar为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、萘啶、吡啶并吡啶，或苯并噻唑。
在另一优选例中，所述的R1为氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：甲基、甲氧基、乙基、乙烯基、氨基、羟基、氰基、硝基、酯基、酰胺基、乙酰基、甲酰氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；和/或
所述的Ar为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、异噻唑、苯并呋喃，或苯并噻吩。
在另一优选例中，所述的R1选自下组：氢、卤素、甲基、乙基；和/或
所述的Ar为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、噻吩、苯并呋喃，或苯并噻吩；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、未取代或被1-3个卤素原子取代的苯基。
在另一优选例中，所述的化合物中，R1和Ar中任一个分别为表1中所述具体化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物为表1中所述的具体化合物。
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式(I)化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，用式6化合物与式9化合物反应，得到式10化合物；和
用式10化合物制备式(I)化合物。
在另一优选例中，所述的步骤(a)包括步骤：
(a1)在惰性溶剂中，在烷基锂试剂(优选为正丁基锂)存在下，用式6化合物和式9化合物进行反应，得到反应混合物；
(a2)在混合溶剂中，在对甲苯磺酸存在下，用上述的反应混合物进行进一步反应，得到式10化合物。
在另一优选例中，所述的步骤(a1)中，所述的惰性溶剂为四氢呋喃。
在另一优选例中，所述的步骤(a2)中，所述的混合溶剂为四氢呋喃-甲醇。
在另一优选例中，所述的步骤(a1)中，所述的反应温度为-100～-50℃。
在另一优选例中，所述的步骤(a2)中，所述的反应温度为10～40℃。
在另一优选例中，所述式6化合物为以下方法制备的：
(b1)在惰性溶剂中，在酸存在下，用式4化合物进行反应，得到式5化合物；
(b2)在惰性溶剂中，在乙酸酐存在下，用式5化合物进行反应，得到式6化合物。
在另一优选例中，在所述的步骤(b1)中，所述的酸为硫酸。
在另一优选例中，所述的步骤(b1)中，所述的反应温度为60～95℃。
在另一优选例中，所述的步骤(b2)中，所述的反应温度为10～40℃。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：治疗有效量的如本发明第一方面所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明的第四方面，提供了一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，所述的抑制剂包括：抑制有效量的如本发明第一方面所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
在另一优选例中，所述的抑制为选择性抑制。
在另一优选例中，所述的选择性抑制为选择性抑制SGLT2而不抑制SGLT1。
本发明的第五方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式(I)化合物的用途，其特征在于，用于选自下组的一个或多个用途：(i)治疗或预防与钠-葡萄糖协同转运蛋白2相关的代谢系统疾病；(ii)抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2的活性，或降低钠-葡萄糖协同转运蛋白2的表达量；(iii)制备治疗或预防与钠-葡萄糖协同转运蛋白2相关的代谢系统疾病的药物组合物；(iv)制备钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。
在另一优选例中，所述疾病选自下组：糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症。
本发明的第六方面，提供了一种治疗或预防与钠-葡萄糖协同转运蛋白2相关的代谢系统疾病的方法，所述方法包括：对治疗对象施用如本发明第一方面所述的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1.受试物单次给药后对SD大鼠尿液中各指标的影响；注：*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001与空白对照组相比；
图2.受试物单次给药后对SD大鼠尿液中各指标的影响；注：*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001与空白对照组相比。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，设计制备了一类结构新颖的C，O-螺环芳基糖苷类化合物。所述的化合物可以选择性抑制SGLT2，且在体内实验和药代动力学实验中表现出优于本领域现有化合物的性能。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“C3-C8环烷基”、“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
术语“C3-C10环烯基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烯基，非限制性地包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环癸基烯等。术语“C3-C7环烯基”具有类似的含义。
术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C10芳基”具有类似的含义。
术语“3-12元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的饱和或不饱和的3-12元环基，例如二氧杂环戊基等。术语“3-7元杂环基”具有类似的含义。
C，O-螺环芳基糖苷类化合物
基于上述目的，本发明提供了一种具有如下通式I所示结构的C，O-螺环芳基糖苷类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用的盐或它们混合物：
其中：
R1为氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、羟基、烃氧基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、磺酰基，或亚磺酰基；
Ar为选自下组的基团：取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的3-12元杂环基；
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、羰基(C2-10)烷氧基、羰基(C7-10)芳氧基、酰胺基(C2-10)烷基、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的C6-C12芳基或3-12元杂环基：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，所述的Ar为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异恶唑、恶唑、噻唑、异噻唑、恶二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、萘啶、吡啶并吡啶、喹喔啉、酞嗪、苯并噻唑。
在另一优选例中，所述的R1为氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、羟基、烃氧基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、亚氨基、磺酰基，或亚磺酰基；和/或
所述的Ar为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异恶唑、恶唑、噻唑、异噻唑、恶二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、萘啶、吡啶并吡啶、或苯并噻唑。
在另一优选例中，R1为氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：甲基、甲氧基、乙基、乙烯基、氨基、羟基、氰基、硝基、酯基、酰胺基、乙酰基、甲酰氨基、氨甲酰基、甲酰氧基、甲氧羰基、三氟甲基和三氟甲氧基；和/或
所述的Ar为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、萘啶、吡啶并吡啶，或苯并噻唑。
在另一优选例中，所述的R1为氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：甲基、甲氧基、乙基、乙烯基、氨基、羟基、氰基、硝基、酯基、酰胺基、乙酰基、甲酰氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；和/或
所述的Ar为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、异噻唑、苯并呋喃，或苯并噻吩。
在另一优选例中，所述的R1选自下组：氢、卤素、甲基、乙基；和/或
所述的Ar为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、噻吩、苯并呋喃，或苯并噻吩；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、未取代或被1-3个卤素原子取代的苯基。
在另一优选例中，所述的化合物中，R1和Ar中任一个分别为表1中所述具体化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物为表1中所述的具体化合物。
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明更优选的实施方案中，本发明的通式I的化合物优选为如下具体化合物：
表1具体化合物
本发明的化合物具有不对称中心、手性轴和手性平面，并且可以以外消旋体、R-异构体或S-异构体的形式存在。本领域技术人员能够采用常规技术手段由外消旋体拆分获得R-异构体和/或S-异构体。
本发明提供了通式I化合物的可药用的盐，具体地为通式I化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的可药用的盐。例如，常规的可药用的盐可通过通式I化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式I化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
C，O-螺环芳基糖苷类化合物的制备
本发明还提供了一种通式I表示的化合物的制备方法，所述的制备方法按照如下方案1进行。
方案1：
其中，R1与Ar的定义与上文通式I中的定义相同。
步骤a,b,c:将甲基α-D-吡喃葡萄糖苷1和咪唑溶于DMF中，于冰浴条件下缓慢滴加TIPSCl，滴加完毕后，于室温搅拌1～2天。TLC监测(碱性高锰酸钾显色)反应完毕后，向反应液中加入适量的水，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物直接进行下一步反应。
将上一步的粗产物和溴化苄溶于DMF中，于冰浴条件下分批次加入氢化钠加完后，缓慢升至室温并在室温搅拌6-18小时。TLC监测(碱性高锰酸钾显色)反应完毕后，向反应液中缓慢地加入适量的水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物直接进行下一步反应。
将上一步的粗产物和TBAF溶于四氢呋喃中，于室温搅拌6-18小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，向反应液中加入适量的水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得无色糖浆2，收率70-90％(连续三步)。
步骤d：将化合物2溶于四氢呋喃中，0～20℃加入Ph3P和CBr4，加完后，于冰浴搅拌1-5小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，抽滤，所得滤液浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离纯化，得无色糖浆3，收率98％-100％。
步骤e:将化合物3溶于无水甲苯中，于室温条件下加入Bu3SnH和AIBN，加完后，加热温度范围为40-120℃，搅拌2-8小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应冷却至室温，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离纯化，得无色糖浆物4，收率80-95％。
步骤f:将化合物4溶于冰醋酸中，于室温条件下加入3M硫酸溶液，加完后，于60-95℃搅拌1-5小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应冷却至室温，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，直到没有气泡产生，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离纯化，得白色固体5，收率85-95％。
步骤g:将化合物5溶于DMSO，于室温条件下加入乙酸酐，加完后，于室温搅拌过夜。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，直到没有气泡产生，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离纯化，得白色固体6，收率85-100％。
步骤h:将化合物7溶于无水四氢呋喃中，于冰浴条件下加入硼烷二甲硫醚络合物，加完后，于40-100℃搅拌2-8小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应冷却至室温，缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得灰白色固体8，收率85-95％。
步骤i:将化合物8溶于无水四氢呋喃中，于冰浴条件下加入4-甲基苯磺酸吡啶和2-甲氧基丙烯，加完后，于冰浴搅拌1-5小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯-三乙胺萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离纯化，得无色油状液体9，收率65-85％。
步骤j,k:将化合物9溶于无水四氢呋喃中，于-78℃及氮气保护条件下滴加正丁基锂，滴加完毕并在-78℃搅拌0.5-4小时后，滴加已溶于无水四氢呋喃中化合物6的溶液，加完后，于-78℃搅拌1-5小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应转移至室温，加入适量的水，待反应升至室温后，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物直接下一步反应。
将上一步的粗产物溶于四氢呋喃-甲醇中，于室温条件下加入对甲苯磺酸，加完后，于室温搅拌10-24小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应液浓缩除去大部分甲醇，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液洗两次，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离纯化，得无色油状物10，收率50-60％(连续两步)。
步骤l：将化合物10溶于二氯甲烷中，于室温条件下加入PCC和硅胶，加完后，于室温搅拌2-7小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应液浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离纯化，得白色固体11，收率80-90％。
步骤m:将对溴甲苯溶于无水四氢呋喃中，于-78℃及氮气保护条件下滴加正丁基锂，滴加完毕并在-78℃搅拌0.5-4小时后，滴加已溶于无水四氢呋喃中化合物11的溶液，加完后，于-78℃搅拌2小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应转移至室温，加入适量的水，待反应升至室温后，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离纯化，得无色油状物12，收率90-95％。
步骤n:将化合物12溶于二氯甲烷中，于-20～-40℃及氮气保护条件下下加入Et3SiH和BF3·OEt2，加完后，于-20～-40℃搅拌0.5-4小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应转移至室温，加入适量的水，待反应升至室温后，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离纯化，得无色油状物13，收率90-95％。
步骤o：将化合物13和五甲基苯溶于二氯甲烷中，于-78℃及氮气保护条件下加入三氯化硼，加完后，于-78℃搅拌过夜。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，加入甲醇，反应转移至室温，待反应升至室温后，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)分离纯化，得白色固体A，收率50-85％。
药物组合物及其用途
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的选自上述通式(Ⅰ)的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体中的一种或多种，以及任选地，一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。所述辅料例如为气味剂、香味剂、甜味剂等。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99％的活性成份，其优选的比例是，通式I化合物作为活性成分占总重量的65wt％～99wt％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含0.05-200mg通式I化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含0.1mg-100mg通式I化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明的又一方面提供了一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，其包含选自上述通式I所示的化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及任选地一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明的化合物和组合物用于治疗和预防与钠-葡萄糖协同转运蛋白2相关的代谢系统疾病，所述疾病包括，但不限于糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症等疾病。
因此，本发明的又一方面提供了上述通式I所示的化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物在制备用于治疗与钠-葡萄糖协同转运蛋白2相关的代谢系统疾病，例如：糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症等疾病中的药物用途。
本发明的又一个方面提供了一种治疗与钠-葡萄糖协同转运蛋白2相关的代谢系统疾病，例如：糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症等疾病的方法，其包括向需要该治疗的患者给药选自上述通式I所示的化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-甲基苄基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇的制备(A1)
合成路线：
((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(1-2)
将甲基α-D-吡喃葡萄糖苷1-1(20.00g，103.00mmol)和咪唑(21.04g，308.99mmol)溶于180mL DMF中，于冰浴条件下缓慢滴加TIPSCl(24.27mL，113.30mmol)，持续约1小时，滴加完毕后，于室温搅拌24小时。TLC监测(碱性高锰酸钾显色)反应完毕后，向反应液中加入适量的水，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物直接进行下一步反应。
将上一步的粗产物和溴化苄(61.17mL，514.98mmol)溶于350mL DMF中，于冰浴条件下分批次加入氢化钠(60％，分散在矿物油中)(20.60g，514.98mmol)，加完后，缓慢升至室温并在室温搅拌12小时。TLC监测(碱性高锰酸钾显色)反应完毕后，向反应液中缓慢地加入适量的水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物直接进行下一步反应。
将上一步的粗产物和TBAF(53.86g，205.99mmol)溶于350mL四氢呋喃中，于室温搅拌12小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，向反应液中加入适量的水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯2/1，v/v)分离纯化，得无色糖浆1-2 37.50g，收率78％(连续三步)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40–7.27(m,15H),4.99(d,J＝10.9Hz,1H),4.92–4.77(m,3H),4.70–4.61(m,2H),4.56(d,J＝3.6Hz,1H),4.01(t,J＝9.3Hz,1H),3.81–3.61(m,3H),3.58–3.45(m,2H),3.37(s,3H).
LRMS(ESI,m/z):487[M+Na]+.
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(溴甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃(1-3)
将化合物1-2(30.00g，64.58mmol)溶于300mL四氢呋喃中，于冰浴条件下加入Ph3P(25.41g，96.87mmol)和CBr4(32.12g，96.87mmol)，加完后，于冰浴搅拌1小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，抽滤，所得滤液浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯10/1，v/v)分离纯化，得无色糖浆1-3 33.70g，收率99％。
LRMS(ESI,m/z):549[M+Na]+.
(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃(1-4)
将化合物1-3(31.89g，60.46mmol)溶于250mL无水甲苯中，于室温条件下加入Bu3SnH(19.45ml，72.55mmol)和AIBN(992.82mg，6.05mmol)，加完后，于80℃搅拌4小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应冷却至室温，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯10/1，v/v)分离纯化，得无色糖浆物1-4 23.59g，收率87％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42–7.22(m,15H),4.98(d,J＝10.9Hz,1H),4.90(d,J＝10.9Hz,1H),4.86–4.76(m,2H),4.72–4.60(m,2H),4.53(d,J＝3.6Hz,1H),3.95(t,J＝9.3Hz,1H),3.79–3.66(m,1H),3.52(dd,J＝9.7,3.6Hz,1H),3.37(s,3H),3.13(t,J＝9.3Hz,1H),1.24(d,J＝6.3Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):471[M+Na]+.
(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-醇(1-5)
将化合物1-4(15.10g，33.66mmol)溶于300mL冰醋酸中，于室温条件下加入3M硫酸溶液(33.66mL，100.99mmol)，加完后，于85℃搅拌2.5小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应冷却至室温，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，直到没有气泡产生，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯2/1，v/v)分离纯化，得白色固体1-5 13.01g，收率89％。
LRMS(ESI,m/z):457[M+Na]+.
(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-酮(1-6)
将化合物1-5(25.20g，57.99mmol)溶于200mL DMSO，于室温条件下加入50mL乙酸酐，加完后，于室温搅拌过夜。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，直到没有气泡产生，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯10/1，v/v)分离纯化，得白色固体1-6 24.70g，收率98％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.19(m,15H),4.95(d,J＝11.5Hz,1H),4.74–4.61(m,3H),4.61–4.48(m,3H),4.12(d,J＝5.0Hz,1H),3.97–3.87(m,1H),3.46(dd,J＝8.8,5.7Hz,1H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):433[M+H]+.
(2-溴-1,4-亚苯基)二甲醇(1-8)
将2-溴对苯二酸1-7(15.00g，61.22mmol)溶于200mL无水四氢呋喃中，于冰浴条件下加入硼烷二甲硫醚络合物(2.0M四氢呋喃溶液)(91.83mL，183.65mmol)，加完后，于70℃搅拌4小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应冷却至室温，缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得灰白色固体1-8 11.90g，收率89％。
2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)
将化合物1-8(11.90g，54.82mmol)溶于200mL无水四氢呋喃中，于冰浴条件下加入4-甲基苯磺酸吡啶(275.55mg，1.10mmol)和2-甲氧基丙烯(51.61mL，548.24mmol)，加完后，于冰浴搅拌2小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯-三乙胺(乙酸乙酯/三乙胺320/1，v/v)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯20/1，v/v)分离纯化，得无色油状液体1-9 13.62g，收率69％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.54(d,J＝1.3Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),4.53(s,2H),4.44(s,2H),3.24(s,3H),3.23(s,3H),1.45(s,6H),1.42(s,6H).
((1S,3’R,4’S,5’R,6’R)-3’,4’,5’-三(苄氧基)-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-6-基)甲醇(1-10)
将化合物1-9(10.00g，27.68mmol)溶于100mL无水四氢呋喃中，于-78℃及氮气保护条件下滴加正丁基锂(2.4M己烷溶液)(12.69mL，30.45mmol)，滴加完毕并在-78℃搅拌1小时后，滴加已溶于50mL无水四氢呋喃中化合物1-6(10.54g，24.36mmol)的溶液，加完后，于-78℃搅拌2小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应转移至室温，加入适量的水，待反应升至室温后，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物直接下一步反应。
将上一步的粗产物溶于150mL四氢呋喃-甲醇(四氢呋喃/甲醇2/1，v/v)中，于室温条件下加入对甲苯磺酸(5.24g，30.45mmol)，加完后，于室温搅拌15小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应液浓缩除去大部分甲醇，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液洗两次，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯4/1，v/v)分离纯化，得无色油状物1-10 7.67g，收率57％(连续两步)。
LRMS(ESI,m/z):553[M+H]+.
(1S,3’R,4’S,5’R,6’R)-3’,4’,5’-三(苄氧基)-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-6-甲醛(1-11)
将化合物1-10(11.20g，20.27mmol)溶于120mL二氯甲烷中，于室温条件下加入PCC(6.55g，30.40mmol)和硅胶200-300目(15.00g)，加完后，于室温搅拌4小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应液浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯10/1，v/v)分离纯化，得白色固体1-11 9.00g，收率81％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.86(s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.38–7.27(m,10H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),7.07(t,J＝7.3Hz,2H),6.77(d,J＝7.3Hz,2H),5.24(s,2H),4.97(d,J＝11.1Hz,3H),4.73(d,J＝10.9Hz,1H),4.65(d,J＝11.4Hz,1H),4.25(d,J＝11.2Hz,1H),4.15(t,J＝9.3Hz,1H),4.11–4.01(m,1H),3.92(d,J＝9.5Hz,1H),3.36(t,J＝9.3Hz,1H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):573[M+Na]+.
(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-甲基苄基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A1)
将对溴甲苯(1.00g，5.85mmol)溶于30mL无水四氢呋喃中，于-78℃及氮气保护条件下滴加正丁基锂(2.4M己烷溶液)(2.44mL，5.85mmol)，滴加完毕并在-78℃搅拌1小时后，滴加已溶于10mL无水四氢呋喃中化合物1-11(321.95mg,0.58mmol)的溶液，加完后，于-78℃搅拌2小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应转移至室温，加入适量的水，待反应升至室温后，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯4/1，v/v)分离纯化，得无色油状物1-12a 338.45mg，收率90％。
将化合物1-12a(338.00mg，0.53mmol)溶于30mL二氯甲烷中，于-40℃及氮气保护条件下下加入Et3SiH(0.42mL，2.63mmol)和BF3·OEt2(0.071mL，0.58mmol)，加完后，于-40℃搅拌1小时。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，反应转移至室温，加入适量的水，待反应升至室温后，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯10/1，v/v)分离纯化，得无色油状物1-13a 310.00mg，收率94％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36–7.27(m,10H),7.25–7.09(m,6H),6.99(s,4H),6.76–6.70(m,2H),5.18(q,J＝12.5Hz,2H),4.99–4.83(m,3H),4.72(d,J＝11.0Hz,1H),4.46(d,J＝10.7Hz,1H),4.14–4.03(m,2H),3.98(d,J＝12.8Hz,3H),3.83(d,J＝9.6Hz,1H),3.32(t,J＝9.4Hz,1H),2.27(s,3H),1.28(d,J＝6.3Hz,3H).
将化合物1-13a(310.00g，0.49mmol)和五甲基苯(733.21mg，4.95mmol)溶于30mL二氯甲烷中，于-78℃及氮气保护条件下加入三氯化硼(1.0M甲苯溶液)(4.95mL，4.95mmol)，加完后，于-78℃搅拌过夜。TLC监测(紫外显色)反应完毕后，加入15mL甲醇，反应转移至室温，待反应升至室温后，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇20/1，v/v)分离纯化，得白色固体A1 100.00mg，收率57％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.24–7.18(m,2H),7.16–7.12(m,1H),7.12–7.05(m,4H),5.15–5.04(m,2H),3.96(s,2H),3.91–3.81(m,1H),3.77–3.66(m,2H),3.18–3.10(m,1H),2.29(s,3H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):357[M+H]+.
实施例2 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-(4-乙基苄基)-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A2)
将对溴甲苯替换为对溴乙基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.24–7.17(m,2H),7.16(s,1H),7.11(d,J＝1.8Hz,4H),5.16–5.03(m,2H),3.97(s,2H),3.91–3.81(m,1H),3.77–3.66(m,2H),3.18–3.10(m,1H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.24–1.16(m,6H).
LRMS(ESI,m/z):371[M+H]+.
实施例3 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-正丙基苄基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A3)
将对溴甲苯替换为1-溴-4-丙基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A3。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.25–7.18(m,2H),7.17(s,1H),7.10(q,J＝8.2Hz,4H),5.14–5.05(m,2H),3.97(s,2H),3.92–3.80(m,1H),3.77–3.67(m,2H),3.19–3.10(m,1H),2.60–2.48(m,2H),1.69–1.54(m,2H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):385[M+H]+.
实施例4 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-(4-异丙基苄基)-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A4)
将对溴甲苯替换为1-溴-4-异丙基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A4。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.25–7.18(m,2H),7.17(s,1H),7.13(s,4H),5.14–5.05(m,2H),3.97(s,2H),3.91–3.82(m,1H),3.78–3.67(m,2H),3.18–3.10(m,1H),2.91–2.80(m,1H),1.24–1.18(m,9H).
LRMS(ESI,m/z):385[M+H]+.
实施例5 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-(4-甲氧基苄基)-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A5)
将对溴甲苯替换为1-溴-4-甲氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A5。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.24–7.18(m,2H),7.16–7.09(m,3H),6.86–6.79(m,2H),5.14–5.05(m,2H),3.95(s,2H),3.91–3.82(m,1H),3.75(s,3H),3.74–3.68(m,2H),3.18–3.10(m,1H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):373[M+H]+.
实施例6 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-(4-乙氧基苄基)-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A6)
将对溴甲苯替换为1-溴-4-乙氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A6。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.25–7.17(m,2H),7.17–7.07(m,3H),6.85–6.78(m,2H),5.16–5.04(m,2H),3.99(q,J＝7.0Hz,2H),3.94(s,2H),3.91–3.81(m,1H),3.77–3.66(m,2H),3.14(t,J＝8.9Hz,1H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):387[M+H]+.
实施例7 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A7)
将对溴甲苯替换为2-甲基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A7。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.27(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.24–7.18(m,2H),6.60(d,J＝3.3Hz,1H),6.57–6.54(m,1H),5.16–5.05(m,2H),4.10(s,2H),3.92–3.82(m,1H),3.78–3.67(m,2H),3.19–3.11(m,1H),2.43–2.35(m,3H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):363[M+H]+.
实施例8 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A8)
将对溴甲苯替换为2-乙基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A8。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.29–7.25(m,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),6.62(d,J＝3.3Hz,1H),6.58(d,J＝3.4Hz,1H),5.17–5.04(m,2H),4.11(s,2H),3.95–3.82(m,1H),3.81–3.63(m,2H),3.26–3.08(m,1H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),1.32–1.15(m,6H).
LRMS(ESI,m/z):377[M+H]+.
实施例9 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-正丙基噻吩-2-基)甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A9)
将对溴甲苯替换为2-正丙基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A9。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.25(dd,J＝20.4,9.3Hz,3H),6.62(d,J＝3.2Hz,1H),6.58(d,J＝3.1Hz,1H),5.21–5.03(m,2H),4.12(s,2H),3.96–3.82(m,1H),3.81–3.65(m,2H),3.15(t,J＝9.0Hz,1H),2.70(t,J＝7.4Hz,2H),1.70–1.56(m,2H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):391[M+H]+.
实施例10 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A10)
将对溴甲苯替换为2-氯噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A10。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.33–7.18(m,3H),6.77(d,J＝3.7Hz,1H),6.68(d,J＝3.7Hz,1H),5.18–5.05(m,2H),4.13(s,2H),3.93–3.82(m,1H),3.80–3.66(m,2H),3.21–3.10(m,1H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):383[M+H]+.
实施例11 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A11)
将对溴甲苯替换为2-(4-氟苯基)噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A11。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.54(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),7.13(d,J＝3.5Hz,1H),7.07(t,J＝8.7Hz,2H),6.82(d,J＝3.5Hz,1H),5.17–5.06(m,2H),4.19(s,2H),3.96–3.83(m,1H),3.82–3.65(m,2H),3.16(t,J＝9.1Hz,1H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H).
13C NMR(125MHz,Methanol-d4)δ163.48(d,J＝243.6Hz),145.03,142.95,141.45,140.50,140.34,132.43,132.40,130.88,128.18(d,J＝8.0Hz),127.59,124.03,123.26,122.06,116.63(d,J＝21.9Hz),111.53,77.38,76.11,75.26,73.47,71.48,36.81,18.20.
LRMS(ESI,m/z):443[M+H]+.
实施例12 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-苯基噻吩-2-基)甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A12)
将对溴甲苯替换为2-苯基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A12。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.53(d,J＝7.5Hz,2H),7.36–7.28(m,3H),7.28–7.19(m,3H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),6.82(d,J＝3.5Hz,1H),5.16–5.07(m,2H),4.19(s,2H),3.95–3.84(m,1H),3.78(d,J＝9.6Hz,1H),3.72(t,J＝9.2Hz,1H),3.17(t,J＝9.2Hz,1H),1.22(d,J＝6.2Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):425[M+H]+.
实施例13 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A13)
将对溴甲苯替换为2-(2-噻吩)吡啶，按照A1的合成方法，合成目标化合物A13。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.65–8.58(m,1H),8.45(td,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝3.9Hz,1H),7.82–7.74(m,1H),7.41–7.34(m,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),7.16(d,J＝3.9Hz,1H),5.13(d,J＝2.7Hz,2H),4.35(s,2H),3.93–3.83(m,1H),3.79–3.68(m,2H),3.19–3.11(m,1H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):426[M+H]+.
实施例14 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(萘-2-基甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A14)
将对溴甲苯替换为2-溴萘，按照A1的合成方法，合成目标化合物A14。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.82–7.72(m,3H),7.67(s,1H),7.46–7.37(m,2H),7.34(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.31–7.26(m,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),5.20–5.02(m,2H),4.17(s,2H),3.94–3.82(m,1H),3.79–3.64(m,2H),3.20–3.07(m,1H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):393[M+H]+.
实施例15 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A15)
将对溴甲苯替换为苯并噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A15。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.32–7.19(m,4H),7.09(s,1H),5.19–5.06(m,2H),4.29(s,2H),3.87(dd,J＝9.6,6.3Hz,1H),3.80–3.64(m,2H),3.20–3.09(m,1H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):399[M+H]+.
实施例16 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-(苯并呋喃-2-基甲基)-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A16)
将对溴甲苯替换为2,3-苯并呋喃，按照A1的合成方法，合成目标化合物A16。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.51–7.44(m,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,2H),7.33–7.24(m,2H),7.23–7.11(m,2H),6.54–6.44(m,1H),5.18–5.07(m,2H),4.17(s,2H),3.93–3.82(m,1H),3.80–3.67(m,2H),3.20–3.10(m,1H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):383[M+H]+.
实施例17 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-(2-呋喃基)噻唑基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A17)
将对溴甲苯替换为5-(呋喃-2-基)噻唑，按照A1的合成方法，合成目标化合物A17。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.60(s,2H),7.53(s,1H),7.44–7.37(m,1H),6.87(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.63(t,J＝7.5Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.73–4.64(m,2H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.23(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),4.10(dt,J＝12.4,1.2Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):416[M+H]+.
实施例18 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-(2-噻吩基)噻唑基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A18)
将对溴甲苯替换为5-(噻吩-2-基)噻唑，按照A1的合成方法，合成目标化合物A18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(s,1H),7.64–7.55(m,2H),7.51–7.37(m,3H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.73–4.65(m,2H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.23(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.12(dt,J＝12.4,1.2Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):432[M+H]+.
实施例19 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-(4-氟苯基)噻唑基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A19)
将对溴甲苯替换为5-(4-氟苯基)噻唑，按照A1的合成方法，合成目标化合物A19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74–7.63(m,6H),7.51(dt,J＝2.0,1.1Hz,1H),7.51–7.46(m,3H),7.41(dt,J＝7.6,1.0Hz,2H),7.32–7.21(m,4H),4.93(d,J＝5.0Hz,2H),4.74(dt,J＝12.5,1.2Hz,2H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,2H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,2H),4.51(dd,J＝7.5,5.0Hz,4H),4.26(dd,J＝7.0,5.0Hz,2H),4.09(dt,J＝12.5,1.2Hz,2H),3.70(p,J＝6.9Hz,2H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,2H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,2H),1.11(d,J＝6.7Hz,6H).
LRMS(ESI,m/z):444[M+H]+.
实施例20 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-苯基噻唑基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A20)
将对溴甲苯替换为5-苯基噻唑，按照A1的合成方法，合成目标化合物A20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93–7.84(m,2H),7.67(p,J＝0.9Hz,1H),7.58–7.53(m,1H),7.53–7.36(m,5H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.76–4.64(m,2H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.24(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.09(dt,J＝12.5,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):426[M+H]+.
实施例21 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-甲基苄基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A21)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),7.13(dq,J＝7.4,1.2Hz,2H),4.96(d,J＝5.0Hz,1H),4.78–4.64(m,2H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.32–4.23(m,1H),4.12(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.76–3.64(m,2H),3.51(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.28(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.21(d,J＝1.2Hz,3H),1.09(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):391[M+H]+.
实施例22 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-乙基苄基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A22)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和对溴乙基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),7.47(d,J＝1.3Hz,1H),7.40–7.31(m,2H),7.15(dt,J＝7.4,1.1Hz,2H),4.96(d,J＝5.0Hz,1H),4.78–4.64(m,2H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.28(dq,J＝12.5,1.1Hz,1H),4.12(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.76–3.64(m,2H),3.51(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.28(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.69–2.56(m,2H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H),1.09(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):405[M+H]+.
实施例23 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-丙基苄基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A23)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和1-溴-4-丙基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),7.39–7.31(m,2H),7.17–7.10(m,2H),4.91(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.53–4.34(m,3H),4.11(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.61–3.47(m,2H),3.27(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.67–2.52(m,2H),1.61–1.44(m,2H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(t,J＝8.0Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):419[M+H]+.
实施例24 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-异丙基苄基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A24)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和1-溴-4-异丙基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝1.1Hz,1H),7.55(d,J＝1.1Hz,1H),7.42–7.34(m,2H),7.24–7.16(m,2H),4.96(d,J＝5.0Hz,1H),4.75(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.39–4.31(m,1H),4.15(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.60–3.47(m,2H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.94–2.78(m,1H),1.20(dd,J＝19.9,6.8Hz,6H),1.10(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):419[M+H]+.
实施例25 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-甲氧基苄基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A25)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和1-溴-4-甲氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),7.59(t,J＝1.1Hz,1H),7.09(dt,J＝7.5,1.1Hz,2H),6.90–6.82(m,2H),4.91(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.49(dd,J＝10.3,5.0Hz,2H),4.32–4.23(m,1H),4.15(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.64–3.57(m,1H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.29(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):407[M+H]+.
实施例26 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-乙氧基苄基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A26)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和1-溴-4-乙氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A26。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.59(d,J＝1.0Hz,1H),7.13–7.05(m,2H),6.89–6.81(m,2H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.78(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.25–4.08(m,4H),3.76–3.58(m,2H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.34(t,J＝8.0Hz,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):421[M+H]+.
实施例27 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-甲基噻吩基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A27)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-甲基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),7.55(d,J＝1.1Hz,1H),6.52(s,2H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.65–4.54(m,2H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.22(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.82(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.54(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.37(s,3H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):397[M+H]+.
实施例28 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-乙基噻吩基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A28)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-乙基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝1.1Hz,1H),6.80(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.62–4.52(m,2H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.21(dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),3.84(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.96(dq,J＝12.3,8.0Hz,1H),2.82(dq,J＝12.3,8.0Hz,1H),1.30(t,J＝8.0Hz,3H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):411[M+H]+.
实施例29 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-丙基噻吩基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A29)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-丙基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(dt,J＝21.1,1.0Hz,2H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),4.85(d,J＝5.0Hz,1H),4.72–4.54(m,4H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.22(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.87–3.79(m,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.54(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.93(td,J＝12.7,3.0Hz,1H),2.81(td,J＝12.5,2.8Hz,1H),1.90(ddtd,J＝20.6,12.6,8.0,2.9Hz,1H),1.81–1.63(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):424[M+H]+.
实施例30 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-氯噻吩基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A30)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-氯噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64–7.55(m,2H),6.99–6.92(m,1H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),4.93(d,J＝5.0Hz,1H),4.72–4.54(m,3H),4.50(dd,J＝5.0,3.5Hz,2H),4.22(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.86(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):417[M+H]+.
实施例31 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-(4-氟苯基)噻吩基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A31)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-(4-氟苯基)噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A31。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73–7.62(m,4H),7.34–7.21(m,3H),7.12(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),4.93(d,J＝5.0Hz,1H),4.76–4.64(m,2H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.51(dd,J＝8.9,5.0Hz,2H),4.25(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.99(dd,J＝12.3,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.57(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):477[M+H]+.
实施例32 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-苯基噻吩基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A32)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-苯基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87–7.77(m,2H),7.67(dt,J＝18.1,1.0Hz,2H),7.48(pd,J＝3.9,2.0Hz,3H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.15(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.77–4.64(m,2H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.24(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.95(dd,J＝12.3,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):459[M+H]+.
实施例33 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-(2-吡啶基)噻吩基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A33)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-(噻吩-2-基)吡啶，按照A1的合成方法，合成目标化合物A33。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.86–7.76(m,2H),7.74–7.61(m,3H),7.39–7.32(m,1H),7.17(h,J＝4.4Hz,1H),4.93(d,J＝5.1Hz,1H),4.76–4.64(m,2H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.51(dd,J＝7.6,5.0Hz,2H),4.26(dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),3.98(dt,J＝12.2,0.9Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.33(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):460[M+H]+.
实施例34 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(萘基-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A34)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-溴萘，按照A1的合成方法，合成目标化合物A34。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99–7.87(m,2H),7.87–7.79(m,2H),7.76–7.66(m,2H),7.63–7.47(m,3H),4.96(d,J＝5.0Hz,1H),4.76–4.64(m,2H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.53–4.45(m,2H),4.15(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.76–3.64(m,2H),3.51(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):427[M+H]+.
实施例35 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(苯并[b]噻吩-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A35)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和苯并噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A35。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.67(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.57–7.43(m,3H),7.32(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.22(t,J＝1.2Hz,1H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.78(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.62–4.47(m,3H),4.20(dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),4.02(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.53(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):433[M+H]+.
实施例36 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(苯并[b]呋喃-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A36)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2,3-苯并呋喃，按照A1的合成方法，合成目标化合物A36。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.43(m,4H),7.40(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.19(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.81–6.75(m,1H),4.96(d,J＝5.0Hz,1H),4.77(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.53–4.45(m,2H),4.18(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.95–3.87(m,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.52(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.29(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):417[M+H]+.
实施例37 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-(2-呋喃基)噻唑基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A37)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氯-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和5-(呋喃-2-基)噻唑，按照A1的合成方法，合成目标化合物A37。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73–7.63(m,2H),7.61(d,J＝1.3Hz,1H),7.53(s,1H),6.85(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.62(t,J＝7.5Hz,1H),5.04(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),4.92(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.51(t,J＝5.3Hz,2H),4.27–4.13(m,2H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.56(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):450[M+H]+.
实施例38 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-甲基苄基)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A38)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)替换为1-溴-4-氟-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A38。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59–7.52(m,1H),7.37–7.29(m,2H),7.21(dt,J＝8.7,1.1Hz,1H),7.11(dq,J＝7.5,1.2Hz,2H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.76(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.17(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.01–3.92(m,1H),3.76–3.61(m,2H),3.53(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.21(d,J＝1.2Hz,3H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):375[M+H]+.
实施例39 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-甲氧基苄基)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A39)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氟-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和1-溴-4-甲氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A39。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J＝5.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.13–7.05(m,2H),6.92–6.84(m,2H),4.90(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(d,J＝8.1Hz,1H),4.58(d,J＝7.9Hz,1H),4.47(dd,J＝22.1,5.0Hz,2H),4.14–4.02(m,2H),3.78(d,J＝10.3Hz,4H),3.71(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H),3.52(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.25(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.09(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):391[M+H]+.
实施例40 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-乙氧基苄基)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A40)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氟-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和1-溴-4-乙氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A40。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝5.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.13–7.05(m,2H),6.89–6.81(m,2H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.76(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(d,J＝8.1Hz,1H),4.58(d,J＝7.9Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.23–4.04(m,3H),3.96(d,J＝12.5Hz,1H),3.76–3.62(m,2H),3.53(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.34(t,J＝8.0Hz,3H),1.10(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):405[M+H]+.
实施例41 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-甲基噻吩基)-2-甲基)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A41)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氟-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-甲基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A41。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(dt,J＝5.7,1.1Hz,1H),7.15(dt,J＝8.9,1.2Hz,1H),6.52(s,2H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.29(dd,J＝12.3,1.0Hz,1H),4.21(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.96–3.88(m,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.37(s,3H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):381[M+H]+.
实施例42 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-乙基噻吩基)-2-甲基)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A42)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氟-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-乙基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A42。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(dt,J＝5.7,1.1Hz,1H),7.15(dt,J＝8.9,1.1Hz,1H),6.83–6.70(m,2H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.31(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),4.22(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.06–3.98(m,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.97(dq,J＝12.4,8.0Hz,1H),2.83(dq,J＝12.5,8.0Hz,1H),1.30(t,J＝8.0Hz,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):395[M+H]+.
实施例43 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-氯噻吩基)-2-甲基)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A43)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氟-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-氯噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A43。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(dt,J＝5.8,1.1Hz,1H),7.16(dt,J＝9.0,1.1Hz,1H),6.94–6.87(m,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),4.93(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(dd,J＝5.0,2.5Hz,2H),4.31(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),4.22(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.00–3.91(m,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):401[M+H]+.
实施例44 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-(4-氟苯基)噻吩基)-2-甲基)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A44)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氟-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-(4-氟苯基)噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A44。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76–7.64(m,3H),7.35–7.20(m,4H),7.08(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),4.92(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,2H),4.42(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),4.23(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.16(dt,J＝12.5,1.1Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.56(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):461[M+H]+.
实施例45 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-苯基噻吩基)-2-甲基)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A45)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氟-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-苯基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A45。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87–7.77(m,2H),7.65(dd,J＝5.7,1.1Hz,1H),7.48(pd,J＝3.9,2.0Hz,3H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(dt,J＝8.9,1.1Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.41(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),4.24(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.08–4.00(m,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):443[M+H]+.
实施例46 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-(2-吡啶基)噻吩基)-2-甲基)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A46)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氟-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-(噻吩-2-基)吡啶，按照A1的合成方法，合成目标化合物A46。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.86–7.76(m,2H),7.71(dt,J＝5.8,1.1Hz,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.33–7.22(m,2H),7.22–7.12(m,1H),4.93(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.51(t,J＝4.7Hz,2H),4.39(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),4.25(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.08(dt,J＝12.6,1.2Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):444[M+H]+.
实施例47 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(苯并[b]噻吩-2-甲基)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A47)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氟-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和苯并噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A47。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.66(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.56–7.43(m,2H),7.32(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.19(d,J＝1.3Hz,1H),7.09(dt,J＝8.9,1.0Hz,1H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.77(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.29(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),4.19(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.99(dt,J＝12.2,0.9Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.53(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):417[M+H]+.
实施例48 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(苯并[b]呋喃-2-甲基)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A48)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氟-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2,3-苯并呋喃，按照A1的合成方法，合成目标化合物A48。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53–7.43(m,3H),7.40(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.19(td,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.09(dd,J＝9.0,1.2Hz,1H),6.74(t,J＝1.2Hz,1H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.76(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.22–4.14(m,2H),3.88(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.52(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):401[M+H]+.
实施例49 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-(2-呋喃基)噻唑基)-2-甲基)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A49)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-氟-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和5-(呋喃-2-基)噻唑，按照A1的合成方法，合成目标化合物A49。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75–7.62(m,2H),7.53(s,1H),7.24(dt,J＝9.0,1.1Hz,1H),6.88(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.63(t,J＝7.5Hz,1H),4.93(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.62–4.54(m,2H),4.51(dd,J＝7.8,5.0Hz,2H),4.35–4.21(m,2H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):434[M+H]+.
实施例50 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-(4-甲基苄基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A50)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A50。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27–7.17(m,3H),7.11(dd,J＝7.5,1.2Hz,2H),4.91(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.49(dd,J＝12.1,5.0Hz,2H),4.24–4.11(m,2H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.59–3.48(m,2H),3.28(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.29(d,J＝1.2Hz,3H),2.21(d,J＝1.2Hz,3H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):371[M+H]+.
实施例51 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-(4-乙基苄基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A51)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和对溴乙基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A51。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(t,J＝0.9Hz,1H),7.30–7.17(m,3H),7.16–7.09(m,2H),4.91(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.48(dd,J＝14.1,5.0Hz,2H),4.23(dp,J＝12.2,1.1Hz,1H),4.14(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.58–3.48(m,2H),3.27(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.67–2.55(m,2H),2.32–2.27(m,3H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):385[M+H]+.
实施例52 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-(4-丙基苄基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A52)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和1-溴-4-丙基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A52。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(dt,J＝7.4,1.1Hz,2H),7.22–7.09(m,3H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.77(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.22–4.06(m,2H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.61–3.49(m,2H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.64–2.54(m,2H),2.29–2.24(m,3H),1.55(dddd,J＝16.0,8.0,4.0,2.8Hz,2H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(t,J＝8.0Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):399[M+H]+.
实施例53 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-(4-异丙基苄基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A53)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和1-溴-4-异丙基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A53。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28–7.15(m,5H),4.79(dd,J＝8.8,5.0Hz,2H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.22(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.95(dt,J＝12.4,1.1Hz,1H),3.76–3.62(m,2H),3.56(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.94–2.78(m,1H),2.21(d,J＝1.5Hz,3H),1.26–1.08(m,9H).
LRMS(ESI,m/z):399[M+H]+.
实施例54 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-(4-甲氧基苄基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A54)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和1-溴-4-甲氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A54。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(q,J＝1.1Hz,1H),7.09(dt,J＝7.5,1.1Hz,2H),6.86(d,J＝7.5Hz,2H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.77(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.22–4.06(m,2H),3.79(s,3H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.63–3.49(m,2H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.29–2.23(m,3H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):387[M+H]+.
实施例55 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-(4-乙氧基苄基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A55)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和1-溴-4-乙氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A55。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(q,J＝1.1Hz,1H),7.09(dt,J＝7.4,1.1Hz,2H),6.85(d,J＝7.6Hz,2H),4.91(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.48(dd,J＝13.0,5.0Hz,2H),4.27–4.21(m,1H),4.21–4.03(m,4H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.59–3.48(m,2H),3.28(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.29(q,J＝1.0Hz,3H),1.34(t,J＝8.0Hz,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):401[M+H]+.
实施例56 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-甲基噻吩基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A56)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-甲基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A56。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(q,J＝1.1Hz,1H),6.52(d,J＝1.0Hz,2H),4.79(dd,J＝7.0,5.0Hz,2H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.53–4.39(m,2H),4.20(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.86(dp,J＝12.5,1.1Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.40–2.31(m,6H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):377[M+H]+.
实施例57 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-乙基噻吩基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A57)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-乙基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A57。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.13(q,J＝1.2Hz,1H),6.75(s,2H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.53–4.41(m,2H),4.21(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.81–3.64(m,2H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.95(dq,J＝12.4,8.0Hz,1H),2.80(dq,J＝12.4,8.0Hz,1H),2.37–2.31(m,3H),1.30(t,J＝8.0Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):391[M+H]+.
实施例58 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-丙基噻吩基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A58)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-正丙基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A58。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13(q,J＝1.1Hz,1H),6.75–6.61(m,2H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.35(ddt,J＝12.5,2.5,1.1Hz,1H),4.20(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.84–3.64(m,2H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.00(td,J＝12.5,2.9Hz,1H),2.82(td,J＝12.6,3.0Hz,1H),2.35(d,J＝1.2Hz,3H),1.88–1.64(m,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):405[M+H]+.
实施例59 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-氯噻吩基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A59)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-氯噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A59。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(s,1H),7.14(q,J＝1.2Hz,1H),6.73(d,J＝1.2Hz,2H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.39(dp,J＝12.4,1.1Hz,1H),4.20(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.81(dt,J＝12.4,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.38–2.32(m,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):397[M+H]+.
实施例60 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-(4-氟苯基)噻吩基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A60)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-(4-氟苯基)噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A60。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74–7.64(m,2H),7.32–7.20(m,4H),6.93(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.62–4.46(m,3H),4.23(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.94(ddt,J＝12.5,2.5,1.1Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.42–2.37(m,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):457[M+H]+.
实施例61 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-苯基噻吩基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A61)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-苯基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A61。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87–7.77(m,2H),7.54–7.44(m,4H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.22(q,J＝1.1Hz,1H),6.92(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.1Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.53–4.42(m,2H),4.22(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.92(dt,J＝12.5,1.1Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.39(d,J＝1.1Hz,3H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):439[M+H]+.
实施例62 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-(2-吡啶基)噻吩基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A62)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-(噻吩-2-基)吡啶，按照A1的合成方法，合成目标化合物A62。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.86–7.76(m,2H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(s,1H),7.25–7.09(m,3H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.80(d,J＝5.1Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.53–4.44(m,2H),4.22(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.90(ddt,J＝12.4,2.5,1.1Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.40–2.35(m,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):440[M+H]+.
实施例63 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-(萘基-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A63)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-溴萘，按照A1的合成方法，合成目标化合物A63。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(ddt,J＝21.4,7.3,1.7Hz,2H),7.90–7.77(m,2H),7.61–7.49(m,3H),7.23(q,J＝1.1Hz,1H),4.80–4.64(m,3H),4.62–4.46(m,3H),4.08(dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),3.76–3.60(m,2H),3.51(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.24(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.36(d,J＝1.3Hz,3H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):407[M+H]+.
实施例64 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-(苯并[b]噻吩-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A64)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和苯并噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A64。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.63(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.48(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.41–7.27(m,2H),7.06(dq,J＝14.8,1.3Hz,2H),4.93(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(dd,J＝5.0,2.5Hz,2H),4.42(dq,J＝12.3,1.0Hz,1H),4.21(dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),3.79–3.64(m,2H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.29(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.33(d,J＝1.3Hz,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):413[M+H]+.
实施例65 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-(苯并[b]呋喃-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A65)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2,3-苯并呋喃，按照A1的合成方法，合成目标化合物A65。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52–7.35(m,4H),7.19(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.08(q,J＝1.1Hz,1H),6.60(d,J＝1.6Hz,1H),4.92(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(dd,J＝5.0,1.0Hz,2H),4.38–4.29(m,1H),4.20(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.76–3.61(m,2H),3.55(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.29(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.30(d,J＝1.3Hz,3H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):397[M+H]+.
实施例66 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-(2-呋喃基)噻唑基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A66)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和5-(呋喃-2-基)噻唑，按照A1的合成方法，合成目标化合物A66。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.22(q,J＝1.1Hz,1H),6.87(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.63(t,J＝7.5Hz,1H),5.01–4.89(m,2H),4.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.23(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.94(dt,J＝12.4,1.1Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.43–2.38(m,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):430[M+H]+.
实施例67 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-(2-噻吩基)噻唑基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A67)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和5-(噻吩-2-基)噻唑，按照A1的合成方法，合成目标化合物A67。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(s,1H),7.53–7.44(m,2H),7.42(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.22(q,J＝1.0Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),5.01–4.90(m,2H),4.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.23(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.95(dt,J＝12.4,1.1Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.56(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.43–2.38(m,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):446[M+H]+.
实施例68 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-(4-氟苯基)噻唑基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A68)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和5-(4-氟苯基)噻唑，按照A1的合成方法，合成目标化合物A68。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73–7.60(m,3H),7.48(s,1H),7.32–7.18(m,3H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝8.0,1.1Hz,2H),4.64–4.54(m,2H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.41(dt,J＝12.4,1.1Hz,1H),4.26(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.33(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.38–2.33(m,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):458[M+H]+.
实施例69 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-苯基噻唑基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A69)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和5-苯基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A69。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93–7.84(m,2H),7.55–7.37(m,5H),7.22(q,J＝1.1Hz,1H),5.01–4.90(m,2H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.23(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.96(dt,J＝12.4,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.41(d,J＝1.2Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):440[M+H]+.
实施例70 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-(4-三氟甲基)苯基)噻吩基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A70)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A70。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(s,4H),7.51(d,J＝1.2Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(q,J＝1.1Hz,1H),6.92(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.54–4.45(m,2H),4.23(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.92(dt,J＝12.5,1.1Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.56(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),2.40(d,J＝1.5Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):507[M+H]+.
实施例71 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-(4-甲基)苯基)噻吩基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A71)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-(4-甲基苯基)噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A71。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66–7.59(m,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.19(m,3H),7.03(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.83(d,J＝5.0Hz,1H),4.72–4.60(m,2H),4.60–4.54(m,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.25(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.93–3.84(m,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.56(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),2.41–2.30(m,6H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):453[M+H]+.
实施例72 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-(3-氟苯基)噻吩基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A72)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-(3-氟苯基)噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A72。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59–7.43(m,4H),7.37–7.19(m,3H),6.93(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.53–4.44(m,2H),4.23(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.97–3.88(m,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),2.40(d,J＝1.4Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):457[M+H]+.
实施例73 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-(2,4-二氟苯基)噻吩基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A73)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-(2,4-二氟苯基)噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A73。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(dt,J＝7.5,5.7Hz,1H),7.28–7.20(m,2H),7.16–7.00(m,2H),6.88(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),4.75(dd,J＝8.8,5.0Hz,2H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.53–4.44(m,2H),4.22(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.91(dt,J＝12.5,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.56(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.42–2.37(m,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):475[M+H]+.
实施例74 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-(2-氟苯基)噻吩基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A74)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-(2-氟苯基)噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A74。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(ddd,J＝7.6,5.7,2.1Hz,1H),7.46–7.19(m,5H),6.93(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.62–4.46(m,3H),4.23(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.94(dt,J＝12.4,1.1Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.42–2.36(m,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):457[M+H]+.
实施例75 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-(4-甲氧基苯基)噻吩基)-2-甲基)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A75)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-(4-甲氧基苯基)噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A75。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73–7.67(m,2H),7.32–7.19(m,2H),7.08–7.02(m,2H),6.93(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.62–4.50(m,2H),4.50(d,J＝3.1Hz,1H),4.23(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.90(dt,J＝12.4,1.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.56(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.43–2.37(m,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):469[M+H]+.
实施例76 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-甲氧基噻吩基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A76)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-甲氧基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A76。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13(q,J＝1.0Hz,1H),6.62(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),5.99(d,J＝7.5Hz,1H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.39(ddt,J＝12.3,2.4,1.1Hz,1H),4.20(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.85–3.77(m,4H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),2.38–2.32(m,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):393[M+H]+.
实施例77 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5,6’-二甲基-6-((5-三氟甲基噻吩基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A77)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和2-三氟甲基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A77。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(s,1H),7.13(q,J＝1.1Hz,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),6.85(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.54–4.45(m,2H),4.20(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.79(dt,J＝12.5,1.1Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),2.37–2.32(m,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):431[M+H]+.
实施例78 5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’-三羟基-5,6’-二甲基--3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]基)-6-甲基)噻吩-2-腈(A78)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和噻吩-2-氰基，按照A1的合成方法，合成目标化合物A78。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.40(m,2H),7.14(q,J＝1.1Hz,1H),7.02(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.78(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.44(ddt,J＝12.4,2.4,1.2Hz,1H),4.20(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.86(dt,J＝12.5,1.1Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.37–2.31(m,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):388[M+H]+.
实施例79 5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’-三羟基-5,6’-二甲基--3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]基)-6-甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(A79)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和噻吩-2-甲酯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A79。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝1.1Hz,1H),7.16–7.03(m,2H),4.98(d,J＝5.1Hz,1H),4.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.62–4.47(m,3H),4.22(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.82(dt,J＝12.3,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.34(q,J＝1.1Hz,3H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):421[M+H]+.
实施例80 5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’-三羟基-5,6’-二甲基--3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]基)-6-甲基)噻吩-2-甲酸苯酯(A80)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和噻吩-2-苯基酯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A80。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.4Hz,2H),7.34–7.16(m,5H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.82(d,J＝5.0Hz,1H),4.72–4.54(m,3H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.25(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.91(dt,J＝12.3,1.2Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.56(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.38(d,J＝1.9Hz,3H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):483[M+H]+.
实施例81 N-甲基-5-(((1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’-三羟基-5,6’-二甲基--3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]基)-6-甲基)噻吩-2-甲酰胺(A81)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)-4-甲基苯和N-甲基噻吩-2-甲酰胺，按照A1的合成方法，合成目标化合物A81。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝1.1Hz,1H),7.18–7.11(m,2H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.62–4.47(m,3H),4.21(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.81(dt,J＝12.3,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.86(s,3H),2.35(q,J＝1.1Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):420[M+H]+.
实施例82 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-乙炔基-6’-甲基-6-(4-甲基苄基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A82)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)替换为1-溴-4-乙炔基-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A82。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.52(s,1H),7.30(dt,J＝7.5,1.1Hz,2H),7.16–7.08(m,2H),4.90(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.47(dd,J＝20.3,5.0Hz,2H),4.40(s,1H),4.26(dq,J＝12.2,1.0Hz,1H),4.10(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.87–3.78(m,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.51(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.26(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.21(d,J＝1.2Hz,3H),1.09(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):381[M+H]+.
实施例83 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-乙炔基-6’-甲基-6-((5-(4-氟苯基)噻吩基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A83)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-乙炔基-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-(4-氟苯基)噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A83。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.73–7.63(m,3H),7.34–7.21(m,3H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.72–4.62(m,2H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.31(s,1H),4.26–4.11(m,2H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.10(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):467[M+H]+.
实施例84 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-乙炔基-6’-甲基-6-((5-(2-呋喃基)噻唑基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A84)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-乙炔基-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和5-(呋喃-2-基)噻唑，按照A1的合成方法，合成目标化合物A84。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.70–7.62(m,2H),7.53(s,1H),6.89(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.63(t,J＝7.5Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.82–4.64(m,3H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.54–4.46(m,2H),4.33(s,1H),4.23(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):440[M+H]+.
实施例85 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-乙炔基-6’-甲基-6-((5-乙基噻吩基)-2-甲基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A85)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-乙炔基-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-乙基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A85。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝1.3Hz,1H),7.58(d,J＝1.3Hz,1H),6.88(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),4.92(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.62–4.46(m,4H),4.28(s,1H),4.19(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),4.06(dt,J＝12.5,1.2Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),2.96(dq,J＝12.3,8.0Hz,1H),2.83(dq,J＝12.4,8.0Hz,1H),1.30(t,J＝8.0Hz,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):401[M+H]+.
实施例86 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-乙炔基-6’-甲基-6-(4-甲氧基苄基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A86)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-乙炔基-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和1-溴-4-甲氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A86。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝1.1Hz,1H),7.55(d,J＝1.3Hz,1H),7.13–7.05(m,2H),6.91–6.83(m,2H),4.96(d,J＝5.0Hz,1H),4.76(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.27(s,1H),4.23–4.11(m,2H),3.83–3.75(m,4H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.52(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.29(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.10(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):397[M+H]+.
实施例87 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-乙炔基-6’-甲基-6-(4-乙氧基苄基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A87)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-乙炔基-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和1-溴-4-乙氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A87。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝1.3Hz,1H),7.09(dt,J＝7.5,1.1Hz,2H),6.89–6.81(m,2H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.25–3.99(m,5H),3.88–3.79(m,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.54(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),1.34(t,J＝8.0Hz,3H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):411[M+H]+.
实施例88 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’-三羟基-6’-甲基-6-(4-甲基苯基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-5-腈(A88)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)替换为4-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯甲腈，按照A1的合成方法，合成目标化合物A88。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86–7.77(m,2H),7.40–7.31(m,2H),7.16–7.09(m,2H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.1Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.22(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.07(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),4.01–3.93(m,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),2.21(d,J＝1.2Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):382[M+H]+.
实施例89 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-(4-氟苯基)噻吩基)-2-甲基)-3’,4’,5’-三羟基-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-5-腈(A89)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为4-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯甲腈和2-(4-氟苯基)噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A89。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.82(s,1H),7.73–7.63(m,2H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.18(m,3H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.78(d,J＝5.1Hz,1H),4.72–4.60(m,2H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.31–4.19(m,2H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):468[M+H]+.
实施例90 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-(2-呋喃基)噻唑基)-2-甲基)-3’,4’,5’-三羟基-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-5-腈(A90)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为4-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯甲腈和5-(呋喃-2-基)噻唑，按照A1的合成方法，合成目标化合物A90。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95–7.88(m,2H),7.66(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.53(s,1H),6.90(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.63(t,J＝7.5Hz,1H),4.84(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),4.75(dd,J＝17.3,5.0Hz,2H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.54–4.47(m,2H),4.25(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.56(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):441[M+H]+.
实施例91 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-乙基噻吩基)-2-甲基)-3’,4’,5’-三羟基-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-5-腈(A91)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为4-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯甲腈和2-乙基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A91。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.72(d,J＝1.3Hz,1H),6.90(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.54–4.45(m,2H),4.21(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),4.15(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.97(dq,J＝12.4,8.0Hz,1H),2.82(dq,J＝12.5,8.0Hz,1H),1.30(t,J＝8.0Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):402[M+H]+.
实施例92 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’-三羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6’-甲基-3’,4’,5’-三羟基-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-5-腈(A92)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为4-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯甲腈和1-溴-4-甲氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A92。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(dt,J＝13.3,1.2Hz,2H),7.13–7.05(m,2H),6.92–6.84(m,2H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.22(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),4.07(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),4.01–3.93(m,1H),3.79(s,3H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):398[M+H]+.
实施例93 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’-三羟基-6-(4-乙氧基苯基)-6’-甲基-3’,4’,5’-三羟基-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-5-腈(A93)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为4-溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯甲腈和1-溴-4-乙氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A93。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(dt,J＝14.2,1.1Hz,2H),7.13–7.05(m,2H),6.89–6.81(m,2H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.22(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),4.18–4.01(m,3H),4.01–3.93(m,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.55(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.34(t,J＝8.0Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):412[M+H]+.
实施例94 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-甲基苄基)-5-溴-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A94)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)替换为1,4-二溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A94。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝1.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.36–7.28(m,2H),7.17–7.10(m,2H),4.95(d,J＝5.0Hz,1H),4.77–4.64(m,2H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.31–4.22(m,1H),4.10(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.83(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.51(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.27(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.21(d,J＝1.2Hz,3H),1.09(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):435[M+H]+.
实施例95 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-(4-氟苯基)噻吩基)-2-甲基)-5-溴-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A95)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1,4-二溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-(4-氟苯基)噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A95。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73–7.64(m,2H),7.62(dt,J＝7.0,1.1Hz,2H),7.34–7.21(m,3H),7.02(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),4.93(d,J＝5.0Hz,1H),4.72–4.55(m,3H),4.51(dd,J＝7.3,5.0Hz,2H),4.25(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.04(dd,J＝12.3,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.56(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):521[M+H]+.
实施例96 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-(2-呋喃基)噻唑基)-2-甲基)-5-溴-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A96)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1,4-二溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和5-(呋喃-2-基)噻唑，按照A1的合成方法，合成目标化合物A96。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70–7.57(m,3H),7.54(s,1H),6.86(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.63(t,J＝7.5Hz,1H),5.02(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),4.92(d,J＝5.1Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.51(t,J＝4.8Hz,2H),4.27–4.16(m,2H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.56(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):494[M+H]+.
实施例97 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-((5-乙基噻吩基)-2-甲基)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A97)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1,4-二溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-乙基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A97。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.47(m,2H),6.81–6.70(m,2H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.54–4.46(m,2H),4.20(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.92(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.97(dq,J＝12.5,8.0Hz,1H),2.83(dq,J＝12.3,8.0Hz,1H),1.30(t,J＝8.0Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):455[M+H]+.
实施例98 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-甲氧基苄基)-5-溴-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A98)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1,4-二溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和1-溴-4-甲氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A98。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(dt,J＝15.5,1.1Hz,2H),7.09(dt,J＝7.5,1.1Hz,2H),6.90–6.82(m,2H),4.91(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.49(dd,J＝11.1,5.0Hz,2H),4.30–4.22(m,1H),4.15(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.76–3.64(m,2H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.28(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):451[M+H]+.
实施例99 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6’-甲基-6-(4-乙氧基苄基)-5-溴-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A99)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1,4-二溴-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和1-溴-4-乙氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A99。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(dt,J＝4.8,1.1Hz,2H),7.09(dt,J＝7.5,1.1Hz,2H),6.89–6.81(m,2H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.77(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.23–4.10(m,4H),3.77–3.64(m,2H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.34(t,J＝8.0Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):465[M+H]+.
实施例100 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-甲氧基-6’-甲基-6-(4-甲基苄基)-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A100)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)替换为1-溴-4-甲氧基-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A100。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35–7.27(m,2H),7.10(dt,J＝7.4,1.1Hz,2H),6.95(s,1H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.77(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.17(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.72–3.64(m,1H),3.62–3.47(m,2H),3.40(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),3.29(td,J＝6.9,5.0Hz,1H),2.21(d,J＝1.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):387[M+H]+.
实施例101 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-(4-氟苯基)噻吩基)-2-甲基)-5-甲氧基-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A101)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-甲氧基-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-(4-氟苯基)噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A101。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73–7.63(m,2H),7.61(t,J＝1.1Hz,1H),7.32–7.21(m,3H),7.07(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.98(d,J＝1.3Hz,1H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.78(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.22(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.99(dd,J＝12.3,1.0Hz,1H),3.82(dt,J＝12.5,1.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.72–3.64(m,1H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.10(d,J＝6.9Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):473[M+H]+.
实施例102 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-(2-呋喃基)噻唑基)-2-甲基)-5-甲氧基-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A102)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-甲氧基-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和5-(呋喃-2-基)噻唑，按照A1的合成方法，合成目标化合物A102。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),6.98(t,J＝1.1Hz,1H),6.86(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.62(t,J＝7.5Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.79(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.33(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),4.22(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.04(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.69(q,J＝6.8Hz,2H),3.55(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.32(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):446[M+H]+.
实施例103 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-((5-乙基噻吩基)-2-甲基)-5-甲氧基-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A103)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-甲氧基-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和2-乙基噻吩，按照A1的合成方法，合成目标化合物A103。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝1.1Hz,1H),6.89(t,J＝1.1Hz,1H),6.79(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),4.98(d,J＝5.0Hz,1H),4.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.22(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.86(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),3.76–3.64(m,5H),3.54(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.31(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.96(dq,J＝12.4,8.0Hz,1H),2.83(dq,J＝12.3,8.0Hz,1H),1.30(t,J＝8.0Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):407[M+H]+.
实施例104 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A104)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-甲氧基-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和1-溴-4-甲氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A104。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝1.0Hz,1H),7.13–7.05(m,2H),6.96(s,1H),6.89–6.81(m,2H),4.96(d,J＝5.0Hz,1H),4.77(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.15(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.74(s,3H),3.69(q,J＝6.8Hz,1H),3.63–3.47(m,2H),3.39(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),3.29(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):403[M+H]+.
实施例105 (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-甲氧基-6-(4-乙氧基苯基)-6’-甲基-3’,4’,5’,6’-四氢-3H-螺环[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]-3’,4’,5’-三醇(A105)
将2-溴-1,4-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯(1-9)和对溴甲苯分别替换为1-溴-4-甲氧基-2,5-双(((2-甲氧基丙烷-2-基)氧)甲基)苯和1-溴-4-乙氧基苯，按照A1的合成方法，合成目标化合物A105。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(t,J＝1.1Hz,1H),7.09(dd,J＝7.4,1.2Hz,2H),6.95(d,J＝1.1Hz,1H),6.88–6.82(m,2H),4.97(d,J＝5.0Hz,1H),4.77(d,J＝5.0Hz,1H),4.68(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.58(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.22–4.04(m,3H),3.74(s,3H),3.69(q,J＝6.8Hz,1H),3.61–3.48(m,2H),3.45–3.36(m,1H),3.29(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),1.34(t,J＝8.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H).
LRMS(ESI,m/z):417[M+H]+.
理化性质实施例
表1、化合物的物理化学性质
注：化合物的物理化学属性(LogP、CLogP和tPSA的值为ChemOffice软件包中的Chemdraw软件预测数值。”-”代表没有
结论：该类化合物的物理化学属性(LogP、CLogP和tPSA等)与阳性药(达格列净)相当，也具有良好成药性。
药理活性试验实施例
实验实施例1
通过实验测定通式I化合物对人源钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)的抑制作用，实验操作按参考文献进行1。实验数据如表1所示。
(1)试剂与仪器
主要试剂：甲基-a-D-[U-14C]glucopyranoside(Perkin Elmer)
二甲亚砜(Genebase,Prod No:0231)
主要仪器：Perkin Elmer 1450-023
分组和剂量设置
剂量设置依据：
根据初筛和测试IC50的要求，设置化合物的测试浓度梯度和设置复孔。
剂量设置与组别：
(1)初筛hSGLT2用两个浓度，100nM和10nM；
(2)测试IC50的所有受试化合物hSGLT2测试浓度从100nM起始，均3倍梯度稀释，共设6个浓度，从每个浓度设3个复孔；所有受试化合物hSGLT1测试浓度从100uM起始，均3倍梯度稀释，共设6个浓度，从每个浓度设3个复孔。
(2)实验原理：
SGLT2以钠-葡萄糖1:1的比率转运D-葡萄糖，葡萄糖用非代谢形式的同位素标记的甲基-a-D-[U-14C]glucopyranoside和甲基-a-D-glucopyranoside代替，测试细胞转入的同位素量。
(3)实验步骤：
1)96孔板铺0.2％的明胶于37℃培养箱中备用；
2)NIH3T3-hSGLT2细胞接入96孔板，40000/well，每孔100μL培养基；
3)第二天换液一次，同时培养基中加入丁酸钠，终浓度为2mM；
4)KRH-Na+100μL洗细胞3次，然后50μL孵育细胞30分钟。细胞换为50μL溶于KRH-Na+的化合物，加uptake buffer(KRH-Na+加甲基-a-D-[U-14C]glucopyranoside以及1/6mM甲基-a-D-glucopyranoside，每孔10μL)；背景对照用KRH-乙酰胆碱溶液代替KRH-Na+
5)100μL PBS洗3次，烘干，50μL裂解液和150μL闪烁液，盖上膜，压平，在震荡仪上振荡混匀，4℃，1500r离心3分钟，取出，读数；
6)结果分析。
(4)数据处理及统计分析
通过化合物孔的读值减掉背景值的数值与DMSO对照孔减掉背景值的数值的比值，计算得到各样品各浓度条件下的抑制率(％Inhibiton)。
ln h i b i t i o n % = ( 1 - L S a m p l e - L B a c k g r o u n d L C o n t r o l - L B a c k g r o u n d ) &times; 100
IC50的计算公式如下所示：
y = b o t t o m + t o p - b o t t o m 1 + ( x / IC 50 ) s l o p e
y值即是活性或者抑制百分数，x值是对应的化合物浓度，top(曲线的最大y值)、bottom(曲线的最小y值)。
表1体外SGLT2的抑制率测试结果
表2体外SGLT2的抑制活性和选择性测试结果
a选择性通过IC50SGLT1/IC50SGLT2计算；bND表示未测试。
实验实施例2
实验方法
(1)急性给予化合物观察其对于SD大鼠尿糖含量的变化
取正常SD大鼠雄性38只，按体重和血糖随机分为5组，每组6-8只。在正常状态下，分别口服给药阳性达格列净1mg/kg，测试化合物口服给药1mg/kg，空白对照组口服给药0.5％MC溶液，口服灌胃给药后置于大鼠代谢笼内，于给药24h后收集尿液，记录尿体积，并检测尿糖浓度，并按如下公式计算尿糖含量。
尿糖含量＝尿糖浓度×尿体积
(2)葡萄糖浓度的检测
使用葡萄糖检测试剂盒检测尿液中的葡萄糖水平。
(3)数据处理及统计分析
数据以均值±标准差表示，采用Student-t test对数据进行统计学分析，p<0.05即为具有统计学差异。
实验结果如下表和图1、图2：
表3.受试物单次给药对SD大鼠尿液中各指标的影响
Note:**,p value<0.01；***,p value<0.001；与空白对照组比较
表4.受试物单次给药对SD大鼠尿液中各指标的影响
Note:**,p value<0.01；***,p value<0.001；与空白对照组比较
实验实施例3
实验方法：
健康大鼠6只，随机分成2组，每组3只。分别灌胃和静脉注射给予A28，药物经研磨并溶于0.5％MC。试验前禁食8h。
3只大鼠静脉给药2mg/kg的受试化合物A28，3只大鼠口服给药10mg/kg的受试化合物A28，分别在给药前，给药后15min,30min,1h,2h,4h,8h,24h从大鼠眼眶静脉丛取血，每个时间点每个剂量分别取3只大鼠，立即离心取血浆。
实验结果：
大鼠静脉注射和灌胃给予A28后，平均药动学参数见表5。
大鼠灌胃给予10mg/kg A28后，平均血浆浓度达峰时间Tmax为1.67h，达峰浓度Cmax为272.7ng/ml；药时曲线下面积AUC0-t为1348.7ng·h/ml；末端消除半衰期t1/2为1.69h。静脉注射2mg/kg A28后，AUC0-t为251.9ng·h/ml；经剂量标准化后，大鼠灌胃给予10mg/kg A28后的绝对生物利用度为107％。
表5.大鼠灌胃和静脉注射给予A28后的平均药动学参数
与现有药物达格列净相比，本发明化合物A28的绝对生物利用度(107％)优于达格列净(84％)，表明该化合物具有较好的药物代谢性质，可进行后续的开发。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如下式(I)所示的化合物：
其中：
R1为氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、羟基、烃氧基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、磺酰基，或亚磺酰基；
Ar为选自下组的基团：取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的3-12元杂环基；
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、羰基(C2-10)烷氧基、羰基(C7-10)芳氧基、酰胺基(C2-10)烷基、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代的C6-C12芳基或3-12元杂环基：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于，所述的R1为氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C2-10)烷氧羰基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氰基、C6-C12芳基、3-12元杂芳基、羟基、烃氧基、C6-C12芳氧基、3-12元杂芳氧基、亚氨基、磺酰基，或亚磺酰基；和/或
所述的Ar为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异恶唑、恶唑、噻唑、异噻唑、恶二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、萘啶、吡啶并吡啶、或苯并噻唑。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于，R1为氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：甲基、甲氧基、乙基、乙烯基、氨基、羟基、氰基、硝基、酯基、酰胺基、乙酰基、甲酰氨基、氨甲酰基、甲酰氧基、甲氧羰基、三氟甲基和三氟甲氧基；和/或
所述的Ar为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、萘啶、吡啶并吡啶，或苯并噻唑。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于，所述的R1为氢、卤素，或取代或未取代的选自下组的基团：甲基、甲氧基、乙基、乙烯基、氨基、羟基、氰基、硝基、酯基、酰胺基、乙酰基、甲酰氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；和/或
所述的Ar为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、异噻唑、苯并呋喃，或苯并噻吩。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于，所述的R1选自下组：氢、卤素、甲基、乙基；和/或
所述的Ar为取代或未取代的选自下组的基团：苯基、噻吩、苯并呋喃，或苯并噻吩；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、未取代或被1-3个卤素原子取代的苯基。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，用式6化合物与式9化合物反应，得到式10化合物；和
用式10化合物制备式(I)化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式6化合物为以下方法制备的：
(b1)在惰性溶剂中，在酸存在下，用式4化合物进行反应，得到式5化合物；
(b2)在惰性溶剂中，在乙酸酐存在下，用式5化合物进行反应，得到式6化合物。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
9.一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，其特征在于，所述的抑制剂包括：抑制有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
10.如权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其特征在于，用于选自下组的一个或多个用途：(i)治疗或预防与钠-葡萄糖协同转运蛋白2相关的代谢系统疾病；(ii)抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2的活性，或降低钠-葡萄糖协同转运蛋白2的表达量；(iii)制备治疗或预防与钠-葡萄糖协同转运蛋白2相关的代谢系统疾病的药物组合物；(iv)制备钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。
CN201510353843.4A 2015-06-23 2015-06-23 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用 Pending CN106317068A (zh)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510353843.4A CN106317068A (zh) 2015-06-23 2015-06-23 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
CA3002878A CA3002878C (en) 2015-06-23 2016-06-23 C,o-spiro aryl glycoside compounds, preparation therefor and use thereof
CN201680037415.3A CN107709332B (zh) 2015-06-23 2016-06-23 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
AU2016282151A AU2016282151B2 (en) 2015-06-23 2016-06-23 C,O-Spiro aryl glycoside compounds, preparation therefor and use thereof
RU2018102590A RU2746858C2 (ru) 2015-06-23 2016-06-23 Соединения С,O-спиро-арил-гликозидов, их приготовление и их использование
PCT/CN2016/086892 WO2016206604A1 (zh) 2015-06-23 2016-06-23 一种c, o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
JP2017566825A JP6644814B2 (ja) 2015-06-23 2016-06-23 Ｃ，ｏ−スピロアリールグリコシド系化合物およびその製造と使用
US15/738,675 US10550143B2 (en) 2015-06-23 2016-06-23 C,O-spiro aryl glycoside compounds, preparation therefor and use thereof
BR112017027762-0A BR112017027762A2 (zh) 2015-06-23 2016-06-23 A kind of C, O - spirocyclic aryl glycosides and its preparation and application
EP16813720.6A EP3315502A4 (en) 2015-06-23 2016-06-23 C, O-SPIROARYLGLYCOSIDE COMPOUNDS, PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF
KR1020187002180A KR102130155B1 (ko) 2015-06-23 2016-06-23 C, o-스피로 아릴글리코시드계 화합물 및 이의 제조와 응용
HK18109276.6A HK1249898A1 (zh) 2015-06-23 2018-07-17 一種c，o-螺環芳基糖苷類化合物及其製備和應用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510353843.4A CN106317068A (zh) 2015-06-23 2015-06-23 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106317068A true CN106317068A (zh) 2017-01-11

Family

ID=57584713

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510353843.4A Pending CN106317068A (zh) 2015-06-23 2015-06-23 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
CN201680037415.3A Active CN107709332B (zh) 2015-06-23 2016-06-23 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680037415.3A Active CN107709332B (zh) 2015-06-23 2016-06-23 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10550143B2 (zh)
EP (1) EP3315502A4 (zh)
JP (1) JP6644814B2 (zh)
KR (1) KR102130155B1 (zh)
CN (2) CN106317068A (zh)
AU (1) AU2016282151B2 (zh)
BR (1) BR112017027762A2 (zh)
CA (1) CA3002878C (zh)
HK (1) HK1249898A1 (zh)
RU (1) RU2746858C2 (zh)
WO (1) WO2016206604A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645915A (zh) * 2021-01-13 2021-04-13 广州安岩仁医药科技有限公司 一种sglt2抑制剂中间体的合成方法
CN113429379A (zh) * 2021-06-28 2021-09-24 江苏法安德医药科技有限公司 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112661736B (zh) * 2021-01-12 2021-09-28 广州市力鑫药业有限公司 一种泰格列净中间体的合成方法
CN115819398A (zh) * 2022-10-31 2023-03-21 江苏联环药业股份有限公司 一类sglt2抑制剂关键中间体及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
TW200637869A (en) * 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
ZA200706022B (en) * 2005-01-28 2008-11-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Spiroketal derivatives and use thereof as diabetic medicine
EP2019679B1 (en) * 2006-05-23 2018-06-20 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
TWI403516B (zh) * 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
CN101812043A (zh) * 2009-02-19 2010-08-25 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645915A (zh) * 2021-01-13 2021-04-13 广州安岩仁医药科技有限公司 一种sglt2抑制剂中间体的合成方法
CN113429379A (zh) * 2021-06-28 2021-09-24 江苏法安德医药科技有限公司 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016206604A1 (zh) 2016-12-29
RU2018102590A (ru) 2019-07-23
US20180305390A1 (en) 2018-10-25
EP3315502A4 (en) 2019-03-20
JP2018520141A (ja) 2018-07-26
AU2016282151A1 (en) 2018-02-15
RU2746858C2 (ru) 2021-04-21
CN107709332A (zh) 2018-02-16
CA3002878A1 (en) 2016-12-29
US10550143B2 (en) 2020-02-04
CA3002878C (en) 2020-08-04
BR112017027762A2 (zh) 2018-11-06
KR20180020276A (ko) 2018-02-27
HK1249898A1 (zh) 2018-11-16
RU2018102590A3 (zh) 2019-07-24
AU2016282151B2 (en) 2019-07-11
CN107709332B (zh) 2019-12-20
EP3315502A1 (en) 2018-05-02
KR102130155B1 (ko) 2020-07-03
JP6644814B2 (ja) 2020-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017323521B9 (en) Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases
AU2017258781B2 (en) Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases
CN101484441A (zh) 代谢调节剂和与其有关的病症的治疗
CN110072850A (zh) 3-磺酰基-5-氨基吡啶-2,4-二醇apj激动剂
CN102656173A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN104140421B (zh) 苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用
CN106317068A (zh) 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
CN105367565B (zh) 哌嗪(啶)环己基衍生物及其治疗精神神经疾病的应用
CN104059046B (zh) 黄酮类衍生物及其应用
CN106966986A (zh) N‑苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用
CN103483282B (zh) 苯基取代的三唑酰胺类化合物及用途
CN104860919B (zh) 含哌啶的苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途
CN108047154A (zh) 一种具有抗癌活性化合物的制法和用途
CN108368118A (zh) 一种取代的稠合咪唑环化合物及其药物组合物
WO2020177752A1 (zh) 1,2,4-三唑类化合物及其制法和药物用途
POTENT IN-SILICO DESIGN AND SYNTHETIC STRATEGY OF BENZIMIDAZOLE-OXADIAZOLE SCAFFOLDS AS POTENT ANTIDIABETIC AGENTS
CN113896757A (zh) 一类五环三萜类碳苷化合物及其制备方法和用途
CN114790197A (zh) Cd73抑制剂及其在医药上的应用
CN110256420A (zh) 四氢吡啶并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN105837478A (zh) 作为p2x3和p2x2/3受体拮抗剂的双磺酰基蒽二酮双肟衍生物
CN107303298A (zh) 一种苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170111