CN104140421B - 苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用，本发明的苯并异噻唑类化合物不仅对多巴胺D3受体、5‑HT1A及5‑HT2A受体具强亲和力，而且能显著改善阿朴吗啡模型、MK‑801模型小鼠的相关精神分裂症症状，口服吸收较好，安全性高，副作用小，具有作为新型抗精神神经性疾病药物开发的价值。本发明为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、游离碱、盐、水合物或溶剂化物。

Description

苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用
技术领域
本发明涉及具有抗精神病活性的苯并异噻唑类化合物及其作为抗精神分裂药物的应用。
背景技术
精神性疾病包括焦虑症、精神分裂症、双向情感障碍等，而精神分裂症是精神疾病中最严重、危害最大的一种，是社会负担第7大疾病。其临床主要表现为思维障碍（思维散漫、思维中断、思维贫乏、妄想等）、幻觉、情感障碍（情感淡漠、情感倒错），行为障碍（社交退缩、行为怪异、紧张性兴奋、木僵等）及学习、工作记忆缺失。随着社会环境的恶化和生活压力的与日俱增，精神分裂症的发病率呈明显上升趋势。
现代医学认为精神分裂症是一种症候群，为病因不明的一组症状和体征的集合。近十余载，对于神经递质及受体的研究较为活跃，并发现在部分精神分裂症病人中由于中枢神经递质及受体功能异常而影响神经内分泌，亦将上述研究成果用于临床及开发新的治疗药物。大量研究结果表明，精神疾病与中枢单胺类神经递质及受体功能失常有关，而中枢多巴胺(DA)系统和5-羟基色胺(5-HT)系统与人体精神活动密切相关。研究表明，DA和5-HT系统功能紊乱易导致精神分裂症、抑郁症、躁狂症、焦虑症、帕金森氏病、神经性疼痛等多种神经精神类疾病。
目前，临床上市抗精神病药物主要作用于DA和5-HT系统，并按其作用机制和作用靶点分为经典抗精神病药和非经典抗精神病药，前者主要作用于DA系统（D2受体拮抗剂），而后者主要作用于DA系统和5-HT系统（如D2/5-HT2a双重拮抗剂）。目前临床一线用药以非经典抗精神病药为主，经典抗精神病药因其过度拮抗黑质-纹状体、结节-漏斗D2受体，易导致锥体外系效应(EPS)和高催乳素血症等副作用。此外，由于其单一作用于DA系统，因而只对精神分裂症阳性症状有效，对阴性症状、认知障碍无效。非经典抗精神病药如齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、喹硫平等，在治疗阳性症状的同时，对阴性症状亦有一定改善，但对认知障碍无明显改善，且均具相应副作用，如EPS概率偏高，肥胖、静坐不能，失眠，焦虑，心脏毒性等。因而目前尚无一个上市药物在改善精神分裂症整体谱系的同时，有效降低上述副作用。因此，寻找高效低毒、治疗谱宽的新型抗精神分裂药为抗精神病药物研发的焦点与热点。
多巴胺受体D1、D2、D3、D4和D5五个亚型，归属于两个家族，即D1家族：包括D1和D5，D2家族：包括D2、D3、D4，目前研究较多的是D2受体家族。D2受体在中枢主要分布于黑质、纹状体、尾状核、伏隔核及边缘系统。现有抗精神病药均通过拮抗D2受体而发挥抗精神分裂症阳性症状的作用。D3受体与D2受体具高度同源性，脑内D3受体主要分布于中脑皮层和边缘系统，阻断D3受体不会产生锥体外系(EPS)等副反应，并且能够治疗僵住症和改善患者认知功能。因而选择性D3受体拮抗剂作为抗精神分裂症药物具有良好的应用前景。但与D2受体相比，D3受体mRNA在脑内分布较少，因而要求药物作用于D2、D3受体的同时，应具有D3受体选择性，即对D3的亲和力强于对D2受体亲和力10倍或更高，以发挥僵住症、认知改善等生理效应。大量研究结果表明，5-HT2A受体拮抗剂可解除边缘系统DA能神经元的抑制，以恢复DA能神经元的正常功能，从而改善阴性症状。
近年来，5-HT1A受体对于减少精神分裂症药物的副作用、提高认知功能的改善作用越来越得到学术界的认同。有研究表明，5-HT1A的激动（或部分激动）作用可以有效的减少因D2过度阻断引起的EPS等副作用；在前额叶皮质中，NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体通道与5-HT1A受体靶点相同，因而作用于前额叶皮质5-HT1A受体有利于改善认知功能；激动突触后5-HT1A受体减少谷氨酸释放，有利于改善阴性症状和认知功能。5-HT1A的部分激动作用与D3的协同作用可在治疗剂量下将EPS降低到观测水平以下。因此，同时作用于D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体，并具有D3选择性的新型抗精神分裂新药成为目前抗精神分裂症药物开发的新方向，并为相关疾病的治疗药物研发提供了思路。
Cariprazine（RGH-188，化学结构如下所示）为Forest Laboratories和GedeonRichter公司联合开发的D2/D3/5-HT1A受体部分激动剂，目前已于美国完成Ⅲ期临床实验，处于注册期，其适应症包括精神分裂症、躁狂症及和抑郁症。受体亲和力实验结果表明，Cariprazine对D2、D3、5-HT1A受体具强亲和力（Ki值分别为0.69nM、0.085nM和2.46nM），对5-HT2A受体具中等强度亲和力，Ki值为19nM，其对D3/D2受体具一定的选择性。体内实验表明其对精神分裂症、抑郁症和躁狂症疗效明确，毒副作用低，不易引起患者体重增加等。临床研究结果进一步表明Cariprazine对躁郁症有很好的疗效，若其能成功上市，将首次实现躁郁症的单一药物治疗，较好提高患者的依从性，避免抗精神分裂症药物与抗抑郁药物的联合用药。
然而，临床试验结果进一步显示，Cariprazine在3mg/d和4.5mg/d剂量下患者EPS发生率为22%。其原因可能因其过强的D2受体亲和力及过度阻断作用所引起，此外，亦可能因其对5-HT1A受体的作用未能完全改善D2受体的过度阻断。在动物实验中Cariprazine表现出较好的认知障碍改善作用，但在临床患者中未能明确体现，可能因其D3/D2受体选择性仍不够理想，进而未能体现出以D3受体介导的认知功能改善作用。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一种苯并异噻唑类化合物，以克服现有药物如静坐不能、EPS、僵住症等副作用及对认知障碍疗效差等缺陷，以满足临床应用的需要；
本发明需要解决的技术问题之二是公开上述化合物作为在制备治疗精神分裂症及相关神经精神类疾病药物中的应用。
本发明所述的苯并异噻唑类化合物，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、游离碱、盐、水合物或溶剂化物：
其中：
W为：
R1、R2分别代表杂芳基或取代杂芳基；
n为0、1、2或3，优选的为0或1；
m为0、1或2，优选的为0或1；
R3代表C1～C4的烷基、取代的C1～C4的烷基、C3～C6的环烷基、取代的C3～C6的环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳甲基或取代杂芳甲基；
R4为氢原子或C1～C4的烷基；
R5为芳基或取代芳基；
所述的杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噻吩基。
所述的取代杂芳基的取代基选自卤素、氰基、C1～C2的烷基碳酰基、硝基、甲氧基或C1～C4的烷基；
R3代表的C1～C4的烷基可被1～3个氟原子取代；
所述的取代环烷基上的取代基选自C1～C2的烷基；
所述的取代苯基或取代苄基的取代基选自卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基；
所述的取代杂芳甲基的取代基选自卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基；
所述的杂芳基优选呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯并呋喃基；
所述的杂芳甲基优选呋喃甲基、噻吩甲基、吡啶甲基、苯并呋喃甲基或苯并噻吩甲基；
所述的取代杂芳基的取代基优选卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯并呋喃基；
所述的取代杂芳甲基的取代基优选卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基取代的呋喃甲基、噻吩甲基、吡啶甲基、苯并呋喃甲基或苯并噻吩甲基；
所述的芳基包括苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基；
所述的取代芳基的取代基包括卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基；
所述的水合物包括含0.5～3分子的水合物；
所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、乳清酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐，其中优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐或棕榈酸盐，所述的盐优选含0.5～6分子的结晶水，优选为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐或棕榈酸盐；
本发明的化合物可包括，但不限于下面所述优选的化合物：
I-1反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-碳酰胺、
I-2反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻吩-2-碳酰胺、
I-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吡咯-2-碳酰胺、
I-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吲哚-2-碳酰胺、
I-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并呋喃-2-碳酰胺、
I-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[b]噻吩-2-碳酰胺、
I-7反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氰基-呋喃-2-碳酰胺、
I-8反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-叔丁基呋喃-2-碳酰胺、
I-9反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基-1H-吡咯-2-碳酰胺、
I-10反式5-乙酰基-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-碳酰胺、
I-11反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基噻吩-2-碳酰胺、
I-12反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-溴噻吩-2-碳酰胺、
I-13反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-碳酰胺、
I-14反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-氯苯并[b]噻吩-2-碳酰胺、
I-15反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-硝基-1H-吲哚-2-碳酰胺、
I-16反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-碳酰胺、
I-17反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺、
I-18反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙酰胺、
I-19顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-碳酰胺、
I-20顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻吩-2-碳酰胺、
I-21顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吡咯-2-碳酰胺、
I-22顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吲哚-2-碳酰胺、
I-23顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并呋喃-2-碳酰胺、
I-24顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[b]噻吩-2-碳酰胺、
Ⅱ-1反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-2反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吡咯-3-磺酰胺、
Ⅱ-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[b]噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吲哚-3-磺酰胺、
Ⅱ-7反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氰基呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-8反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氯呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-9反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-10反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-叔丁基噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-11反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-12反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-13反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-14反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-15反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-16顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-17顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吡咯-3-磺酰胺、
Ⅱ-18顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-19顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[b]噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-20顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-21顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吲哚-3-磺酰胺、
Ⅱ-22顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺、
Ⅲ-1反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸甲酯、
Ⅲ-2反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸乙酯、
Ⅲ-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸异丁酯、
Ⅲ-4反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸环丙酯、
Ⅲ-5反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸环己酯、
Ⅲ-6反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸苯酯、
Ⅲ-7反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸-3-甲氧基苯酯、
Ⅲ-8反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸-2-甲基苯酯、
Ⅲ-9反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸-4-氯苯酯、
Ⅲ-10反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸-4-硝基苯酯、
Ⅲ-11反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸苄酯、
Ⅲ-12反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸苯并呋喃-2-甲酯、
Ⅲ-13反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸噻吩-2-甲酯、
Ⅲ-14顺式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸甲酯、
Ⅲ-15顺式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸乙酯、
Ⅲ-16顺式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸苄酯、
Ⅳ-1反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-苯基脲、
Ⅳ-2反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-苯乙基脲、
Ⅳ-3反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(吡啶-3-基)脲、
Ⅳ-4反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(呋喃-2-基)脲、
Ⅳ-5反式-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)脲、
Ⅳ-6反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-甲基-1-苯基脲、
Ⅳ-7反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-丁基-1-苯基脲、
Ⅳ-8反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-甲基-1-(噻吩-2-基)脲、
Ⅳ-9反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(3-甲氧基苯基)脲、
Ⅳ-10反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(3-硝基苯基)脲、
Ⅳ-11反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3苄基脲、
Ⅳ-12顺式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-苯基脲
Ⅳ-13顺式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-苄基脲或
Ⅳ-14顺式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(呋喃-2-基)脲。
上述优选化合物结构如下表所示：
本发明还涉及一种用于治疗精神分裂症的组合物，所述组合物包括治疗有效量的结构通式(1)所示的化合物或其几何异构体、游离碱、盐、水合物或溶剂化物和医学上可接受的载体；
所述的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂、赋形剂（比如水）等，填充剂如淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素等，粘合剂如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等，润湿剂如甘油等，表面活性剂如十六烷醇等，崩解剂如碳酸钙、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠等，润滑剂如滑石粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙和镁等。
可采用本领域公知的方法，将治疗有效量的本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体相混合，制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊或针剂等。其中活性成分的含量为0.1%～99.5%（重量比）。
本发明的化合物可通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本发明的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、性别、所治疗疾病的类型和严重程度等进行变化，其剂量可以是1.5-500mg/kg体重/天。
本发明的化合物可采用如下三种合成通法进行合成，通法一适用于反式化合物合成，通法二则适用于顺式化合物的合成，通法三用于化合物Ⅳ的合成。此外，本发明还参照WO2010070370和WO2011073705报道的方法合成Cariprazine(RGH-188)的盐酸盐，用于体内外活性筛选的对照样品。
通法一、用于反式化合物的合成
化合物5与相应的碳酰氯或磺酰氯或羧酸反应，即制得目标化合物，以I-1为例：
通法二、用于顺式化合物的合成
其中起始原料6参照文献Journal of Medicinal Chemistry,1977,20(2):279～290的方法制备，通过保护基变换得中间体7，从中间体7到化合物11的反应与通法一相同。通过顺式化合物11与相应的碳酰氯或磺酰氯或羧酸反应亦可制得相应目标产物，具体合成方法见各化合物制备实施例。
通法三、Ⅳ类化合物的合成
m为0～2的整数，R4为氢原子或C1～C4的烷基，R5为芳基或卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基取代的芳基。
其中起始原料12为中间体5或中间体11，中间体5以通法一制备，中间体11按照通法二制备。通过12与三光气反应生成异氰酸酯，再加入到氨基化合物的异丙醇溶液中，一锅法制备目标产物，具体合成方法见Ⅳ类化合物的制备实施例。
药理研究结果表明，本发明所述苯并异噻唑类化合物（I）对多巴胺D3、5-HT1A受体均具强亲和力，对D2受体具强或中等强度的亲和力，且该类化合物具有良好的D3/D2受体选择性，其中优选化合物D3/D2受体选择性在6～100倍范围内，预示该类化合物不易产生僵住症等副作用及认知障碍改善作用。令人惊奇的是，该类化合物同时还具有强的5-HT2A受体亲和力，与目前市售及在研的抗精神分裂症药物相比，该作用机制可克服目前同类研究药物对D2过度阻断所致的副作用，从而将抗精神分裂症药物的副作用降到低水平，同时进一步改善精神分裂症阴性症状。因而，本发明所述苯并异噻唑类化合物相对于目前上市及在研的抗精神分裂症药物，具有显著的治疗效果。
本发明涉及所述苯并异噻唑类化合物可能对多种神经精神类疾病具有改善和治疗作用，可用于精神分裂症、抑郁症、焦虑症、药物滥用、躁狂症、老年痴呆、神经性疼痛或帕金森氏病等的治疗，尤其是精神分裂症的治疗。
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的大多数化合物对多巴胺D3、5-HT1A、5-HT2A受体具强亲和力（Ki<10nmol或更低），对多巴胺D2受体具有强或中等强度亲和力(Ki<30nmol)，体现出良好的D3/D2受体选择性，代表化合物如I-6对D3/D2受体选择性达52倍，优于阳性药RGH-188（选择性为8倍），具有深入研究价值。
动物体内模型试验结果显示，上述化合物能显著改善阿朴吗啡模型、MK-801模型小鼠的相关症状。而上述作用靶点和动物模型与多巴胺能系统等紊乱所致的神经系统疾病尤其是精神分裂症密切相关，因此，本发明所述化合物对精神分裂症具治疗作用。
化合物安全性及药代动力学研究表明，权利要求中所述化合物均口服吸收良好，急性毒性低于RGH-188，治疗窗口较宽，药代动力学特性符合成药性要求，具备作为新型抗精神神经性疾病药物开发的价值。
综上，本发明的苯并异噻唑类化合物对多巴胺D3受体具高亲和力，代表化合物D3/D2受体选择性良好，表明该类化合物较少产生静坐不能、锥体外系反应（这些副作用均由D2受体过度阻断引起）、僵住症等副作用，具有潜在的改善认知障碍的作用。此外，本发明的系列化合物对5-HT1A、5-HT2A受体具强亲和力，进一步表明其具抗精神分裂症阴性症状和认知功能改善的作用，扩大了抗精神分裂症的治疗谱。动物体内试验结果表明，I-1等代表化合物显著改善阿朴吗啡模型、MK-801模型小鼠的相关精神分裂症症状，因而本发明涉及的化合物具良好的抗精神分裂症作用。药代动力学及安全性初步研究表明，该系列化合物口服吸收较好，急性毒性较低(LD50>2000mg/Kg)，优于RGH-188(LD50=760mg/Kg)，细菌回复突变试验结果均为阴性。因而，本发明化合物具有显著的成药性，更易于作为新型抗精神神经性疾病药物的使用，相当于现有技术，本发明具有新颖性、创造性和实质的科学进步。
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-碳酰胺(I-1)及其盐的制备
(1)反式-N-叔丁氧羰基-4-氨基环己基乙醇(2)的制备
将反式-N-叔丁氧羰基-4-氨基环己基乙酸(128.5g,0.5mol)、1L二氯甲烷加入到2L四口瓶中，冰浴冷却到0℃，滴入三乙胺(1.25mol)，缓慢滴加氯甲酸异丙酯(0.6mol)，温度不超过5℃，加毕，室温搅拌3h，冷至5℃，加入500mL冷水，搅拌0.5h，分液，有机层以饱和食盐水洗涤(400mL×1)，蒸干，N2保护下，向残余物中加入1L无水THF，温度降至0℃，分批缓慢加入KBH4(0.5mol)，温度不超过5℃，加毕，室温搅拌3h，冷却至5℃以下，缓慢滴加饱和氯化铵溶液至无气泡产生，体系减压浓缩近干，加入水(400mL)、二氯甲烷(500mL)分配，有机层依次以饱和Na2CO3水溶液、水、饱和食盐水洗涤，蒸干，得中间体反式-N-叔丁氧羰基-4-氨基环己基乙醇(2)，直接用于下一步反应。
(2)甲磺酸（反式-N-叔丁氧羰基-4-氨基环己基乙醇）酯(3)的制备
将反式-N-叔丁氧羰基-4-氨基环己基乙醇(2)(48.6g,0.2mol)、三乙胺(0.6mol)和二氯甲烷(500mL)加入到2L四口瓶中，冰浴条件下冷却至0℃，缓慢滴加甲烷磺酰氯(0.24mol)的二氯甲烷溶液(200mL)，加毕，室温搅拌4h，反应液依次以水(300mL×2)、1%的氢氧化钠水溶液(300mL×2)、水(300mL×1)、饱和食盐水(300mL×1)洗涤，蒸干，以95%的乙醇重结晶，得52.1g类白色固体，收率81%。
(3)中间体反式-N-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基氨基甲酸叔丁酯(4)的制备
将中间体(3)(32.1g,0.1mol)、3-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑(19.9g,0.09mol)、无水碳酸钾(37.3g,0.27mol)和DMF(500mL)加入到1L单口瓶中，60℃条件下反应过夜，过滤，滤饼以DMF洗涤(60mL×2)，合并滤液，蒸干，残余物以无水乙醇重结晶，得24.8g中间体4，收率62%。
(4)中间体反-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己胺(5)的制备
将4(50mmol)、二氯甲烷(200mL)加入到500mL三口瓶中，缓慢滴加三氟乙酸(35mL)，室温搅拌过夜，体系依次以水(200mL×2)、5%碳酸钠溶液(150mL×2)、饱和食盐水（200mL×1）洗涤，有机层蒸干，得15.8g白色固体，收率91.7%。
(5)目标化合物I-1的制备
将化合物5(0.23mmol)、三乙胺(0.75mL)和二氯甲烷(20mL)加入到50mL三口瓶中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加呋喃-2-甲酰氯(0.28mmol)的二氯甲烷溶液，加毕室温搅拌4h，体系依次以饱和Na2CO3水溶液(5mL×1)、水(5mL×1)、饱和食盐水(5mL×1)洗涤，蒸干，残余物以95%乙醇重结晶，得0.08g白色固体I-1，收率79.4%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.98-1.07(m,2H,A-H),1.16-1.38(m,3H,A-H),1.49-1.50(m,2H,A-H),1.75-1.78(m,4H,A-H),2.75(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.03-3.13(m,4H,|-CH2),3.63-3.68(m,4H,piperazine-CH2),3.76-3.77(m,1H,A-H),6.59(d×d,1H,J=8.0Hz,4.0Hz,Ar-H),7.06(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),7.46(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.58(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.03-8.08(m,2H,A r-H),8.23(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:439[M+H+]
(6)目标化合物I-1盐酸盐的制备
将化合物I-1(1.0mmol)、5%盐酸(1.0mmol)和甲醇(10mL)加入到50mL单口瓶中，室温下搅拌1h，反应液澄清。体系蒸干，加入5mL异丙醇搅拌3h，析出白色固体，过滤，滤饼烘干，95%乙醇重结晶，得0.42g白色固体，收率88.1%。
元素分析：C24H30N4O2S·HCl（理论值%：C60.68，H6.58，N11.79；实验值%：C60.46，H6.79，N11.54）。
(7)目标化合物I-1氢溴酸盐的制备
以化合物I-1(1.0mmol)、5%氢溴酸(1.0mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.45g白色固体，收率86.9%。
元素分析：C24H30N4O2S·HBr（理论值%：C55.49，H6.01，N10.78；实验值%：C55.62，H5.91，N10.89）。
(8)目标化合物I-1硫酸盐的制备
以化合物I-1(0.5mmol)、5%硫酸(0.25mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.14g白色固体，收率57.5%。
元素分析：C24H30N4O2S·1/2H2SO4（理论值%：C59.11，H6.41，N11.49；实验值%：C59.30，H6.25，N11.28）。
(9)目标化合物I-1甲磺酸盐的制备
以化合物I-1(1mmol)、甲磺酸(1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.41g白色固体，收率76.7%。
元素分析：C24H30N4O2S·CH4O3S（理论值%：C56.16，H6.41，N10.48；实验值%：C56.01，H6.29，N10.62）。
实施例2
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻吩-2-碳酰胺(I-2)及其盐的制备
以中间体5(0.29mmol)、噻吩-2-甲酰氯(0.35mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-20.09g，收率66.7%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.99-1.07(m,2H,A-H),1.11-1.18(m,5H,A-H),1.78-1.86(m,4H,A-H),2.39(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.59-2.64(m,4H,piperazine-CH2),3.44-3.49(m,4H,piperazine-CH2),3.62-4.70(m,1H,A-H),7.38(d×d,1H,J=8.0Hz,4.0Hz,Ar-H),7.44(t,1H,J=7.6Hz,Ar-H),7.56(t,1H,J=7.6Hz,Ar-H),7.71(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),8.04-8.07(m,2H,Ar-H),8.21(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:455[M+H+]
化合物I-2甲磺酸盐的制备
以化合物I-2(0.1mmol)和甲磺酸(0.1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.05g白色固体，收率90.2%。
元素分析：C24H30N4OS2·CH4O3S（理论值%：C54.52，H6.22，N10.17；实验值%：C54.39，H6.41，N10.02）。
化合物I-2甲磺酸盐半水合物的制备
将化合物I-2(0.1mmol)、甲磺酸(0.1mmol)、水(1mL)和甲醇(20mL)加入到50mL单口瓶中，室温下搅拌1h，反应液澄清。将反应液蒸干，得油状物，加入5mL异丙醇搅拌2h，析出白色固体，过滤，滤饼烘干，95%乙醇重结晶，得0.046g白色固体，收率82.3%。
元素分析：C24H30N4OS2·CH4O3S·1/2H2O（理论值%：C53.64，H6.30，N10.01；实验值%：C53.82，H6.19，N10.30）。
实施例3
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吡咯-2-碳酰胺(I-3)及其盐的制备
将化合物5(0.52mmol)、吡咯-2-甲酸(0.44mmol)和CH2Cl2(20mL)加入到50mL三口瓶中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加4-二甲氨基吡啶(0.35mmol)和1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐(0.52mmol)的二氯甲烷溶液，加毕室温搅拌19h，体系依次以饱和Na2CO3水溶液(5mL×2)、水(5mL×1)、饱和食盐水(5mL×1)洗涤，蒸干，残余物以95%乙醇重结晶，得0.12g白色固体I-3，收率62.5%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.00-1.06(m,2H,A-H),1.19-1.32(m,3H,A-H),1.43-1.47(m,2H,A-H),1.48-1.81(m,4H,A-H),2.66(t,2H,J=7.4Hz,N-CH2),2.88-2.91(m,4H,piperazine-CH2),3.52-3.53(m,4H,piperazine-CH2)3.63-3.66(m,1H,A-H),6.04-6.06(d×d,1H,J=3.2Hz,J=2.4Hz,Ar-H),6.75-6.77(m,1H,Ar-H),6.81-6.82(m,1H,Ar-H),7.45(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.57(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.05-8.08(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:438[M+H+]
化合物I-3氢溴酸盐的制备
以化合物I-3(0.1mmol)和5%氢溴酸(0.1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.04g白色固体，收率91.3%。
元素分析：C24H31N5OS·HBr（理论值%：C55.59，H6.22，N13.51；实验值%：C55.68，H6.07，N13.76）。
实施例4
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吲哚-2-碳酰胺(I-4)的制备
以中间体5(0.58mmol)、吲哚-2-甲酸(0.48mmol)为原料，按照化合物I-3的制备方法，得目标化合物I-40.09g，收率38.5%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.05-1.11(m,2H,A-H),1.24-1.45(m,5H,A-H),1.81-1.90(m,4H,A-H),2.41(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.60-2.62(m,4H,piperazine-CH2),3.45-3.47(m,4H,piperazine-CH2),3.76-3.78(m,1H,A-H),7.02-7.05(m,1H,Ar-H),7.12(s,1H,Ar-H),7.16-7.20(m,1H,Ar-H),7.42-7.46(m,2H,Ar-H),7.54-7.60(m,2H,Ar-H),8.00-8.05(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:488[M+H+]
实施例5
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并呋喃-2-碳酰胺(I-5)及其盐的制备
以中间体5(1.0mmol)、苯并呋喃-2-甲酰氯(1.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-50.39g，收率80.7%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.07-1.12(m,2H,A-H),1.25-1.46(m,5H,A-H),1.83-1.91(m,4H,A-H),2.44(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.61-2.62(m,4H,piperazine-CH2),3.46-3.48(m,4H,piperazine-CH2),3.77-3.79(m,1H,A-H),7.11-7.13(m,3H,Ar-H),7.20(s,1H,Ar-H),7.32-7.34(m,2H,Ar-H),7.51-7.53(m,1H,Ar-H),7.78-7.80(m,1H,Ar-H),8.22-8.25(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:489[M+H+]
化合物I-5盐酸盐的制备
以化合物I-5(0.2mmol)和5%盐酸(0.2mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.08g白色固体，收率76.3%。
元素分析：C28H32N4O2S·HCl（理论值%：C64.04，H6.33，N10.67；实验值%：C64.28，H6.47，N10.51）。
化合物I-5三氟醋酸盐的制备
以化合物I-5(0.2mmol)和5%三氟醋酸(0.2mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.10g白色固体，收率82.6%。
元素分析：C28H32N4O2S·CF3CO2H（理论值%：C59.79，H5.52，N9.30；实验值%：C59.61，H5.67，N9.13）。
实施例6
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[b]噻吩-2-碳酰胺(I-6)的制备
以中间体5(1.0mmol)、苯并[b]噻吩-2-甲酰氯(1.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-60.44g，收率87.0%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.06-1.10(m,2H,A-H),1.23-1.41(m,4H,A-H),1.80-1.87(m,5H,A-H),2.42(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.63-2.65(m,4H,piperazine-CH2),3.47-3.48(m,4H,piperazine-CH2),3.76-3.78(m,1H,A-H),7.12(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.23(m,2H,Ar-H),7.35-7.36(m,2H,Ar-H),7.54-7.56(m,2H,Ar-H),7.71(s,1H,Ar-H),8.19-8.22(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:505[M+H+]
实施例7
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氰基-呋喃-2-碳酰胺(I-7)的制备
以中间体5(1.0mmol)、5-氰基-呋喃-2-甲酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-70.40g，收率86.3%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.01-1.09(m,2H,A-H),1.19-1.40(m,3H,A-H),1.52-1.53(m,2H,A-H),1.77-1.81(m,4H,A-H),2.78(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.05-3.16(m,4H,|-CH2),3.64-3.70(m,4H,piperazine-CH2),3.78-3.79(m,1H,A-H),7.16(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.48-7.49(m,2H,Ar-H),7.58(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.25-8.27(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:464[M+H+]
实施例8
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-叔丁基呋喃-2-碳酰胺(I-8)的制备
以中间体5(1.0mmol)、3-叔丁基呋喃-2-甲酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-80.38g，收率76.9%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.97-1.05(m,2H,A-H),1.12(s,9H,A-H),1.13-1.40(m,3H,A-H),1.50-1.52(m,3H,A-H),1.76-1.78(m,3H,A-H),2.74(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.05-3.14(m,4H, |-CH2),3.64-3.69(m,4H,piperazine-CH2),3.78-3.79(m,1H,A-H),6.56(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.44(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.57(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.01-8.05(m,2H,Ar-H),8.20(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:495[M+H+]
实施例9
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基-1H-吡咯-2-碳酰胺(I-9)的制备
以中间体5(1.0mmol)、5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-90.26g，收率57.6%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.99-1.04(m,2H,A-H),1.18-1.31(m,3H,A-H),1.41-1.45(m,2H,A-H),1.46-1.79(m,4H,A-H),2.34(s,3H,A-H),2.63(t,2H,J=7.4Hz,N-CH2),2.86-2.89(m,4H,pipera zine-CH2),3.51-3.52(m,4H,piperazine-CH2)3.62-3.64(m,1H,A-H),6.01-6.03(d,1H,J=3.6Hz,Ar-H),7.32(d,1H,J=3.6Hz,Ar-H),7.43(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.55(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.02-8.06(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:452[M+H+]
实施例10
反式5-乙酰基-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-碳酰胺(I-10)的制备
以中间体5(1.0mmol)、5-乙酰基-呋喃-2-甲酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-100.33g，收率68.5%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.01-1.09(m,2H,A-H),1.18-1.40(m,3H,A-H),1.51-1.52(m,2H,A-H),1.76-1.79(m,4H,A-H),2.77(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.81(s,3H,A-H),3.05-3.16(m,4H, |-CH2),3.65-3.70(m,4H,piperazine-CH2),3.78-3.79(m,1H,A-H),7.21(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.49(m,2H,Ar-H),7.61(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.06-8.11(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:481[M+H+]
实施例11
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基噻吩-2-碳酰胺(I-11)的制备
以中间体5(1.0mmol)、3-甲基呋喃-2-甲酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-110.41g，收率87.5%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.97-1.05(m,2H,A-H),1.10-1.16(m,4H,A-H),1.76-1.85(m,5H,A-H),2.31(s,3H,A-H),2.38(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.58-2.62(m,4H,piperazine-CH2),3.43-3.47(m,4H,piperazine-CH2),3.60-4.69(m,1H,A-H),7.35(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.42(t,1H,J=7.6Hz,Ar-H),7.54(t,1H,J=7.6Hz,Ar-H),8.03-8.05(m,2H,Ar-H),8.19(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:469[M+H+]
实施例12
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-溴噻吩-2-碳酰胺(I-12)的制备
以中间体5(1.0mmol)、3-溴噻吩-2-甲酰氯(1.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-120.47g，收率87.7%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.01-1.08(m,2H,A-H),1.13-1.20(m,5H,A-H),1.80-1.88(m,4H,A-H),2.40(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.60-2.65(m,4H,piperazine-CH2),3.45-3.50(m,4H,piperazine-CH2),3.64-4.72(m,1H,A-H),7.42(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.46(t,1H,J=7.6Hz,Ar-H),7.58(t,1H,J=7.6Hz,Ar-H),8.08-8.12(m,2H,Ar-H),8.32(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:533[M+H+]
实施例13
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-碳酰胺(I-13)的制备
以中间体5(1.0mmol)、3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-130.47g，收率87.7%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.05-1.09(m,2H,A-H),1.22-1.40(m,4H,A-H),1.78-1.85(m,5H,A-H),2.41(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.55(s,3H,A-H),2.62-2.64(m,4H,piperazine-CH2),3.46-3.48(m,4H,piperazine-CH2),3.74-3.77(m,1H,A-H),7.09(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.20(m,2H,Ar-H),7.33-7.34(m,2H,Ar-H),7.52-7.54(m,2H,Ar-H),8.17-8.21(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:519[M+H+]
实施例14
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-氯苯并[b]噻吩-2-碳酰胺(I-14)的制备
以中间体5(1.0mmol)、3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-140.44g，收率81.6%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.09-1.14(m,2H,A-H),1.25-1.44(m,4H,A-H),1.82-1.89(m,5H,A-H),2.45(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.66-2.68(m,4H,piperazine-CH2),3.49-3.50(m,4H,piperazine-CH2),3.77-3.80(m,1H,A-H),7.21(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.34(m,2H,Ar-H),7.46-7.48(m,2H,Ar-H),7.67-7.69(m,2H,Ar-H),8.32-8.34(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:539[M+H+]
实施例15
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-硝基-1H-吲哚-2-碳酰胺(I-15)的制备
以中间体5(0.58mmol)、5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(0.48mmol)为原料，按照化合物I-3的制备方法，得目标化合物I-150.11g，收率41.2%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.11-1.17(m,2H,A-H),1.29-1.50(m,5H,A-H),1.85-1.94(m,4H,A-H),2.46(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.65-2.67(m,4H,piperazine-CH2),3.51-3.53(m,4H,piperazine-CH2),3.82-3.84(m,1H,A-H),7.49(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.52(s,1H,Ar-H),7.61-7.63(m,2H,Ar-H),7.82(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.10-8.12(m,2H,Ar-H),8.64(s,1H,Ar-H).
ESI-MS:533[M+H+]
实施例16
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-碳酰胺(I-16)的制备
以中间体5(1.0mmol)、5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-160.39g，收率75.2%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.05-1.10(m,2H,A-H),1.23-1.44(m,5H,A-H),1.80-1.89(m,4H,A-H),2.42(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.59-2.61(m,4H,piperazine-CH2),3.43-3.45(m,4H,piperazine-CH2),3.75-3.77(m,1H,A-H),4.05(s,3H,A-H),7.18(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.30-7.32(m,3H,Ar-H),7.48(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.52(t,1H,J=7.6Hz,Ar-H),7.82-7.85(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:519[M+H+]
实施例17
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺(I-17)的制备
以中间体5(1.0mmol)、噻吩-2-乙酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-170.27g，收率58.6%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.97-1.05(m,2H,A-H),1.09-1.16(m,5H,A-H),1.76-1.83(m,4H,A-H),2.37(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.56-2.62(m,4H,piperazine-CH2),3.42-3.48(m,6H,A-H),3.60-3.68(m,1H,A-H),7.35(d×d,1H,J=8.0Hz,4.0Hz,Ar-H),7.41(t,1H,J=7.6Hz,Ar-H),7.53(t,1H,J=7.6Hz,Ar-H),7.70(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),8.02-8.04(m,2H,Ar-H),8.17(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:469[M+H+]
实施例18
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙酰胺(I-18)的制备
以中间体5(1.0mmol)、苯并呋喃-3-乙酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-180.32g，收率64.1%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.04-1.09(m,2H,A-H),1.22-1.42(m,5H,A-H),1.81-1.89(m,4H,A-H),2.41(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.58-2.59(m,4H,piperazine-CH2),3.43-3.45(m,4H,piperazine-CH2),3.75-3.77(m,1H,A-H),4.02(s,2H,A-H),7.09-7.12(m,3H,Ar-H),7.30-7.32(m,2H,Ar-H),7.50-7.52(m,1H,Ar-H),7.75-7.87(m,1H,Ar-H),7.91(s,1H,Ar-H),8.23-8.26(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:503[M+H+]
实施例19
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-碳酰胺(I-19)及其盐的制备
(1)中间体7的制备
将顺式-4-乙酰氨基环己乙酸(6)(1.0mol)、95%乙醇(1L)、浓盐酸(300mL)加入到2mL单口瓶中回流过夜，蒸干，残余物中加入500mL无水乙醇，蒸干，加入三乙胺(300mL)中和，加入丙酮1.5L，体系冷却至0℃后，缓慢滴加叔丁氧甲酸酐(1.2mol)的丙酮溶液，搅拌30h，蒸干，残余物以80%乙醇(250mL)搅拌过滤，滤饼以水洗涤，得中间体7203g，收率78.7%。
(2)中间体11的制备
由中间体7制备中间体11，其方法与通法一中原料1制备中间体5的方法相同。
(3)I-19的制备
以中间体11(0.1mol)、呋喃-2甲酰氯(0.12mol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-1932.06g，收率73.1%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.03-1.12(m,2H,A-H),1.21-1.53(m,3H,A-H),1.54-1.55(m,2H,A-H),1.80-1.83(m,4H,A-H),2.81(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.08-3.18(m,4H,|-CH2),3.68-3.73(m,4H,piperazine-CH2),3.80-3.81(m,1H,A-H),6.63(d×d,1H,J=8.0Hz,4.0Hz,Ar-H),7.11(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),7.50(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.62(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.07-8.12(m,2H,Ar-H),8.28(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:439[M+H+]
(4)化合物I-19盐酸盐的制备
以化合物I-19(1mmol)、5%盐酸(1mmol)为原料，按照化合物I-1盐酸盐的制备方法，得0.40g白色固体，收率83.9%。
元素分析：C24H30N4O2S·HCl（理论值%：C60.68，H6.58，N11.79；实验值%：C60.77，H6.36，N11.91）。
实施例20
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻吩-2-碳酰胺(I-20)的制备
以中间体11(1.0mmol)、噻吩-2甲酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-200.32g，收率70.1%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.03-1.12(m,2H,A-H),1.15-1.22(m,5H,A-H),1.83-1.91(m,4H,A-H),2.43(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.63-2.68(m,4H,piperazine-CH2),3.47-3.42(m,4H,piperazine-CH2),3.65-4.73(m,1H,A-H),7.42(d×d,1H,J=8.0Hz,4.0Hz,Ar-H),7.48(t,1H,J=7.6Hz,Ar-H),7.59(t,1H,J=7.6Hz,Ar-H),7.74(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),8.04-8.07(m,2H,Ar-H),8.24(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:455[M+H+]
实施例21
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吡咯-2-碳酰胺(I-21)的制备
以中间体11(1.0mmol)、吡咯-2甲酸(0.85mmol)为原料，按照化合物I-3的制备方法，得目标化合物I-210.28g，收率75.2%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.06-1.12(m,2H,A-H),1.25-1.38(m,3H,A-H),1.48-1.52(m,2H,A-H),1.53-1.86(m,4H,A-H),2.73(t,2H,J=7.4Hz,N-CH2),2.94-2.97(m,4H,piperazine-CH2),3.57-3.58(m,4H,piperazine-CH2)3.68-3.71(m,1H,A-H),6.10-6.12(d×d,1H,J=3.2Hz,J=2.4Hz,Ar-H),6.81-6.83(m,1H,Ar-H),6.87-6.88(m,1H,Ar-H),7.51(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.63(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.11-8.13(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:438[M+H+]
实施例22
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吲哚-2-碳酰胺(I-22)的制备
以中间体11(0.58mmol)、吲哚-2-甲酸(0.48mmol)为原料，按照化合物I-3的制备方法，得目标化合物I-220.12g，收率51.3%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.12-1.18(m,2H,A-H),1.31-1.52(m,5H,A-H),1.88-1.96(m,4H,A-H),2.50(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.67-2.69(m,4H,piperazine-CH2),3.52-3.54(m,4H,piperazine-CH2),3.83-3.86(m,1H,A-H),7.09-7.11(m,1H,Ar-H),7.18(s,1H,Ar-H),7.22-7.27(m,1H,Ar-H),7.48-7.53(m,2H,Ar-H),7.61-7.67(m,2H,Ar-H),8.07-8.13(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:488[M+H+]
实施例23
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并呋喃-2-碳酰胺(I-23)的制备
以中间体11(1.0mmol)、苯并呋喃-2-甲酰氯(1.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-230.36g，收率74.5%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.10-1.15(m,2H,A-H),1.28-1.49(m,5H,A-H),1.86-1.94(m,4H,A-H),2.47(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.64-2.65(m,4H,piperazine-CH2),3.49-3.51(m,4H,piperazine-CH2),3.80-3.82(m,1H,A-H),7.14-7.16(m,3H,Ar-H),7.23(s,1H,Ar-H),7.35-7.37(m,2H,Ar-H),7.54-7.56(m,1H,Ar-H),7.82-7.84(m,1H,Ar-H),8.26-8.29(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:489[M+H+]
实施例24
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[b]噻吩-2-碳酰胺(I-24)的制备
以中间体11(1.0mmol)、苯并[b]噻吩-2-甲酰氯(1.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-240.39g，收率77.1%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.12-1.16(m,2H,A-H),1.29-1.47(m,4H,A-H),1.86-1.93(m,5H,A-H),2.47(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.68-2.70(m,4H,piperazine-CH2),3.52-3.53(m,4H,piperazine-CH2),3.82-3.84(m,1H,A-H),7.18(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.29(m,2H,Ar-H),7.40-7.41(m,2H,Ar-H),7.59-7.61(m,2H,Ar-H),7.76(s,1H,Ar-H),8.25-8.26(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:505[M+H+]
实施例25
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻吩-2-磺酰胺(Ⅱ-1)及其盐的制备
以中间体5(2.9mmol)、噻吩-2-磺酰氯(3.5mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-10.5g，收率35.2%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.93-0.98(m,2H,A-H),1.17-1.25(m,3H,A-H),1.55-1.60(m,2H,A-H),1.66-1.71(m,4H,A-H),2.69(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.94-2.98(m,1H,A-H),3.11-3.14(m,4H,piperazine-CH2),3.41-3.44(m,4H,piperazine-CH2),7.21(t,1H,J=4.0Hz,Ar-H),7.52(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.62-7.65(m,2H,Ar-H),7.87(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),8.06-8.12(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:491[M+H+]
化合物Ⅱ-1氢溴酸盐的制备
以化合物Ⅱ-1(1mmol)、5%氢溴酸(1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.48g白色固体，收率83.4%。
元素分析：C24H30N4O2S3·HBr（理论值%：C48.33，H5.47，N9.80；实验值%：C48.51，H5.62，N9.57）。
化合物Ⅱ-1硫酸盐的制备
以化合物Ⅱ-1(0.5mmol)、5%硫酸(0.25mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.16g白色固体，收率58.8%。
元素分析：C24H30N4O2S3.1/2H2SO4（理论值%：C51.18，H5.79，N10.38；实验值%：C51.02，H5.96，N10.14）。
实施例26
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Ⅱ-2)的制备
以中间体5(1.0mmol)、吡咯-3-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-20.30g，收率62.7%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.98-1.13(m,2H,A-H),1.24-1.31(m,3H,A-H),1.59-1.64(m,2H,A-H),1.71-1.76(m,4H,A-H),2.71(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.99-3.01(m,1H,A-H),3.16-3.19(m,4H,piperazine-CH2)3.47-3.50(m,4H,piperazine-CH2),6.14-6.16(d,1H,J=.4.0Hz,Ar-H),6.86-6.88(m,2H,Ar-H),7.51(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.60(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.07-8.10(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:474[M+H+]
实施例27
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-磺酰胺(Ⅱ-3)的制备
以中间体5(1.0mmol)、呋喃-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-30.28g，收率59.7%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.92-0.97(m,2H,A-H),1.16-1.24(m,3H,A-H),1.54-1.59(m,2H,A-H),1.64-1.69(m,4H,A-H),2.67(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.93-2.97(m,1H,A-H),3.09-3.13(m,4H,piperazine-CH2),3.40-3.43(m,4H,piperazine-CH2),7.19(t,1H,J=4.0Hz,Ar-H),7.51(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.64-7.67(m,2H,Ar-H),7.89(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),8.07-8.13(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:475[M+H+]
实施例28
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[b]噻吩-2-磺酰胺(Ⅱ-4)的制备
以中间体5(1.0mmol)、苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-40.39g，收率72.4%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.01-1.05(m,2H,A-H),1.18-1.36(m,4H,A-H),1.75-1.82(m,5H,A-H),2.37(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.95-2.98(m,1H,A-H),3.15-3.18(m,4H,piperazine-CH2),3.45-3.48(m,4H,piperazine-CH2),7.08(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.19(m,2H,Ar-H),7.31-7.32(m,2H,Ar-H),7.50-7.52(m,2H,Ar-H),7.69(s,1H,Ar-H),8.16-8.19(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:541[M+H+]
实施例29
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并呋喃-2-磺酰胺(Ⅱ-5)及其盐的制备
以中间体5(1.0mmol)、苯并呋喃-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-50.36g，收率68.1%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.03-1.08(m,2H,A-H),1.21-1.42(m,5H,A-H),1.79-1.87(m,4H,A-H),2.40(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.93-2.96(m,1H,A-H),3.13-3.16(m,4H,piperazine-CH2),3.43-3.46(m,4H,piperazine-CH2),7.14-7.16(m,3H,Ar-H),7.23(s,1H,Ar-H),7.34-7.36(m,2H,Ar-H),7.54-7.56(m,1H,Ar-H),7.81-7.83(m,1H,Ar-H),8.25-8.26(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:525[M+H+]
化合物Ⅱ-5盐酸盐的制备
以化合物Ⅱ-5(0.2mmol)、5%HCl(0.2mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.10g白色固体，收率88.3%。
元素分析：C27H32N4O3S2·HCl（理论值%：C57.79，H5.93，N9.98；实验值%：C57.58，H5.72，N9.86）。
化合物Ⅱ-5三氟醋酸盐的制备
以化合物Ⅱ-5(0.2mmol)、5%三氟醋酸(0.2mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.10g白色固体，收率81.6%。
元素分析：C27H32N4O3S2·CF3CO2H（理论值%：C54.53，H5.21，N8.77；实验值%：C54.72，H5.03，N8.64）。
实施例30
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吲哚-3-磺酰胺(Ⅱ-6)的制备
以中间体5(1.0mmol)、吲哚-3-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-60.22g，收率42.3%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.94-0.99(m,2H,A-H),1.18-1.26(m,3H,A-H),1.56-1.61(m,2H,A-H),1.67-1.72(m,4H,A-H),2.70(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.95-2.99(m,1H,A-H),3.12-3.15(m,4H,piperazine-CH2),3.42-3.45(m,4H,piperazine-CH2),7.02-7.03(m,2H,Ar-H),7.23(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.54(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.58(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),7.61(s,1H,Ar-H),7.90(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),8.06-8.12(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:524[M+H+]
实施例31
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氰基呋喃-2-磺酰胺(Ⅱ-7)的制备
以中间体5(1.0mmol)、5-氰基呋喃-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-70.39g，收率78.6%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.95-1.00(m,2H,A-H),1.19-1.27(m,3H,A-H),1.57-1.62(m,2H,A-H),1.67-1.72(m,4H,A-H),2.70(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.97-3.01(m,1H,A-H),3.12-3.16(m,4H,piperazine-CH2),3.43-3.46(m,4H,piperazine-CH2),7.24(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.56-7.57(m,2H,Ar-H),7.66(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.33-8.35(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:500[M+H+]
实施例32
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氯呋喃-2-磺酰胺(Ⅱ-8)的制备
以中间体5(1.0mmol)、5-氯呋喃-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-80.27g，收率53.3%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.94-0.99(m,2H,A-H),1.18-1.26(m,3H,A-H),1.56-1.61(m,2H,A-H),1.66-1.71(m,4H,A-H),2.69(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.95-2.99(m,1H,A-H),3.11-3.15(m,4H,piperazine-CH2),3.42-3.45(m,4H,piperazine-CH2),7.22(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.54-7.55(m,2H,Ar-H),7.63(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.31-8.33(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:509[M+H+]
实施例33
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺(Ⅱ-9)的制备
以中间体5(1.0mmol)、5-甲基呋喃-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-90.29g，收率59.6%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.91-0.96(m,2H,A-H),1.14-1.22(m,3H,A-H),1.53-1.58(m,2H,A-H),1.63-1.68(m,4H,A-H),2.41(s,3H,A-H),2.64(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.91-2.95(m,1H,A-H),3.07-3.12(m,4H,piperazine-CH2),3.38-3.42(m,4H,piperazine-CH2),7.08(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.40-7.41(m,2H,Ar-H),7.49(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.17-8.19(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:489[M+H+]
实施例34
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(Ⅱ-10)的制备
以中间体5(1.0mmol)、5-叔丁基噻吩-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-100.18g，收率32.5%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.90-0.95(m,2H,A-H),1.14-1.22(m,3H,A-H),1.47(s,9H,A-H),1.53-1.57(m,2H,A-H),1.63-1.68(m,4H,A-H),2.66(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.91-2.95(m,1H,A-H),3.08-3.11(m,4H,piperazine-CH2),3.38-3.41(m,4H,piperazine-CH2),7.06(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.38-7.39(m,2H,Ar-H),7.47(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.15-8.17(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:547[M+H+]
实施例35
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰胺(Ⅱ-11)的制备
以中间体5(1.0mmol)、5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-110.23g，收率39.4%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.05-1.09(m,2H,A-H),1.22-1.40(m,4H,A-H),1.79-1.86(m,5H,A-H),2.41(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.99-3.02(m,1H,A-H),3.19-3.22(m,4H,piperazine-CH2),3.49-3.52(m,4H,piperazine-CH2),7.32(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.35(s,1H,Ar-H),7.44-7.46(m,2H,Ar-H),7.65(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.93-7.95(m,2H,Ar-H),8.47(s,1H,Ar-H).
ESI-MS:575[M+H+]
实施例36
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺(Ⅱ-12)的制备
以中间体5(1.0mmol)、5-氰基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-120.34g，收率60.7%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.10-1.14(m,2H,A-H),1.27-1.45(m,4H,A-H),1.84-1.91(m,5H,A-H),2.46(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.04-3.07(m,1H,A-H),3.24-3.27(m,4H,piperazine-CH2),3.54-3.57(m,4H,piperazine-CH2),7.37(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.41(s,1H,Ar-H),7.51-7.53(m,2H,Ar-H),7.70(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.98-8.01(m,2H,Ar-H),8.53(s,1H,Ar-H).
ESI-MS:566[M+H+]
实施例37
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺(Ⅱ-13)的制备
以中间体5(1.0mmol)、5-氰基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-130.34g，收率60.7%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.99-1.03(m,2H,A-H),1.16-1.34(m,4H,A-H),1.73-1.80(m,5H,A-H),2.28(s,3H,A-H),2.35(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.93-2.96(m,1H,A-H),3.13-3.16(m,4H,pipera zine-CH2),3.43-3.46(m,4H,piperazine-CH2),7.26(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.29(s,1H,Ar-H),7.38-7.40(m,2H,Ar-H),7.59(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.87-7.89(m,2H,Ar-H),8.41(s,1H,Ar-H).
ESI-MS:555[M+H+]
实施例38
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺(Ⅱ-14)的制备
以中间体5(1.0mmol)、5-硝基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-140.29g，收率49.2%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.14-1.18(m,2H,A-H),1.31-1.49(m,4H,A-H),1.88-1.95(m,5H,A-H),2.50(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.08-3.11(m,1H,A-H),3.28-3.31(m,4H,piperazine-CH2),3.58-3.61(m,4H,piperazine-CH2),7.41(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.45(s,1H,Ar-H),7.55-7.57(m,2H,Ar-H),7.75(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.02-8.05(m,2H,Ar-H),8.58(s,1H,Ar-H).
ESI-MS:586[M+H+]
实施例39
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-磺酰胺(Ⅱ-15)的制备
以中间体5(1.0mmol)、5-甲氧基苯并呋喃-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-150.25g，收率44.1%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.00-1.05(m,2H,A-H),1.18-1.39(m,5H,A-H),1.76-1.84(m,4H,A-H),2.37(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.90-2.93(m,1H,A-H),3.10-3.13(m,4H,piperazine-CH2),3.40-3.43(m,4H,piperazine-CH2),3.76(s,3H,A-H),7.20(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.32-7.34(m,3H,Ar-H),7.51(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.54(t,1H,J=7.6Hz,Ar-H),7.84-7.87(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:571[M+H+]
实施例40
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻吩-2-磺酰胺(Ⅱ-16)及其盐的制备
以中间体11(1.0mmol)、噻吩-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-160.19g，收率38.7%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.98-1.03(m,2H,A-H),1.23-1.31(m,3H,A-H),1.61-1.66(m,2H,A-H),1.72-1.77(m,4H,A-H),2.75(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.00-3.04(m,1H,A-H),3.17-3.20(m,4H,piperazine-CH2),3.47-3.50(m,4H,piperazine-CH2),7.27(t,1H,J=4.0Hz,Ar-H),7.58(t,1H,J=8.0H z,Ar-H),7.68-7.71(m,2H,Ar-H),7.93(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),8.12-8.18(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:491[M+H+]
化合物Ⅱ-16氢溴酸盐的制备
以化合物Ⅱ-16(0.1mmol)、5%氢溴酸(0.1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.05g白色固体，收率90.5%。
元素分析：C23H30N4O2S3·HBr（理论值%：C48.33，H5.47，N9.80；实验值%：C48.17，H5.65，N10.02）。
实施例41
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吡咯-3-磺酰胺(Ⅱ-17)的制备
以中间体11(1.0mmol)、吡咯-3-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-170.28g，收率58.5%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.04-1.19(m,2H,A-H),1.31-1.38(m,3H,A-H),1.66-1.71(m,2H,A-H),1.78-1.83(m,4H,A-H),2.78(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.06-3.08(m,1H,A-H),3.23-3.26(m,4H,piperazine-CH2)3.54-3.57(m,4H,piperazine-CH2),6.20-6.22(d,1H,J=.4.0Hz,Ar-H),6.92-6.94(m,2H,Ar-H),7.57(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.66(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.13-8.16(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:474[M+H+]
实施例42
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-磺酰胺(Ⅱ-18)的制备
以中间体11(1.0mmol)、呋喃-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-180.31g，收率66.1%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.96-1.01(m,2H,A-H),1.20-1.28(m,3H,A-H),1.58-1.63(m,2H,A-H),1.68-1.73(m,4H,A-H),2.71(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.97-3.01(m,1H,A-H),3.13-3.17(m,4H,piperazine-CH2),3.44-3.47(m,4H,piperazine-CH2),7.23(t,1H,J=4.0Hz,Ar-H),7.55(t,1H,J=8.0H z,Ar-H),7.68-7.71(m,2H,Ar-H),7.93(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),8.12-8.18(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:475[M+H+]
实施例43
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[b]噻吩-2-磺酰胺(Ⅱ-19)的制备
以中间体11(1.0mmol)、)苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-190.42g，收率80.0%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.05-1.09(m,2H,A-H),1.22-1.40(m,4H,A-H),1.79-1.86(m,5H,A-H),2.41(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.99-3.02(m,1H,A-H),3.19-3.22(m,4H,piperazine-CH2),3.49-3.52(m,4H,piperazine-CH2),7.13(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.24(m,2H,Ar-H),7.36-7.37(m,2H,Ar-H),7.55-7.57(m,2H,Ar-H),7.74(s,1H,Ar-H),8.21-8.24(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:541[M+H+]
实施例44
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并呋喃-2-磺酰胺(Ⅱ-20)的制备
以中间体11(1.0mmol)、苯并呋喃-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-200.32g，收率60.5%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.10-1.15(m,2H,A-H),1.28-1.49(m,5H,A-H),1.86-1.94(m,4H,A-H),2.47(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.99-3.02(m,1H,A-H),3.20-3.23(m,4H,piperazine-CH2),3.50-3.53(m,4H,piperazine-CH2),7.21-7.23(m,3H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.41-7.43(m,2H,Ar-H),7.61-7.63(m,1H,Ar-H),7.88-7.90(m,1H,Ar-H),8.32-8.33(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:525[M+H+]
实施例45
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吲哚-3-磺酰胺(Ⅱ-21)的制备
以中间体11(1.0mmol)、吲哚-3-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-210.26g，收率50.0%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.99-1.04(m,2H,A-H),1.23-1.31(m,3H,A-H),1.61-1.66(m,2H,A-H),1.72-1.77(m,4H,A-H),2.75(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.02-3.06(m,1H,A-H),3.17-3.20(m,4H,piperazine-CH2),3.47-3.50(m,4H,piperazine-CH2),7.07-7.08(m,2H,Ar-H),7.28(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.59(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.63(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),7.66(s,1H,Ar-H),7.95(d,1H,J=4.0H z,Ar-H),8.12-8.17(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:524[M+H+]
实施例46
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺(Ⅱ-22)的制备
以中间体11(1.0mmol)、5-甲基呋喃-2-磺酰氯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-220.33g，收率67.8%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.97-1.02(m,2H,A-H),1.20-1.28(m,3H,A-H),1.59-1.64(m,2H,A-H),1.69-1.74(m,4H,A-H),2.47(s,3H,A-H),2.70(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.97-3.01(m,1H,A-H),3.13-3.18(m,4H,piperazine-CH2),3.44-3.48(m,4H,piperazine-CH2),7.14(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.46-7.47(m,2H,Ar-H),7.55(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.22-8.24(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:489[M+H+]
实施例47
反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸甲酯(Ⅲ-1)的制备
以中间体5(1.0mmol)、氯甲酸甲酯(1.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-10.36g，收率88.7%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.93-1.02(m,2H,A-H),1.20-1.31(m,3H,A-H),1.40-1.41(m,2H,A-H),1.73-1.81(m,4H,A-H),2.53(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.62-2.65(m,4H,piperazine-CH2),3.17-3.22(m,1H,A-H),3.46-3.49(m,4H,piperazine-CH2),3.77(s,3H,A-H),7.46(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.59(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.09-8.11(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:403[M+H+]
实施例48
反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸乙酯(Ⅲ-2)的制备
以中间体5(1.0mmol)、氯甲酸乙酯(1.1mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-20.38g，收率91.0%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.92-1.01(m,2H,A-H),1.15(t,3H,J=8.0Hz,A-H),1.19-1.30(m,3H,A-H),1.39-1.40(m,2H,A-H),1.72-1.80(m,4H,A-H),2.51(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.60-2.63(m,4H,piperazine-CH2),3.16-3.21(m,1H,A-H),3.44-3.47(m,4H,piperazine-CH2),3.96(q,2H,J=8.0H z,A-H),7.44(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.57(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.06-8.08(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:417[M+H+]
实施例49
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸异丁酯(Ⅲ-3)的制备
以中间体5(1.0mmol)、氯甲酸异丁酯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-30.40g，收率90.7%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.89(d,6H,J=8.0Hz,A-H),0.91-1.00(m,2H,A-H),1.18-1.29(m,3H,A-H),1.37-1.39(m,3H,A-H),1.70-1.78(m,4H,A-H),2.50(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.58-2.61(m,4H,piperazine-CH2),3.14-3.19(m,1H,A-H),3.42-3.45(m,4H,piperazine-CH2),3.92(d,2H,J=8.0Hz,A-H),7.41(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.54(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.03-8.05(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:445[M+H+]
实施例50
反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸环丙酯(Ⅲ-4)的制备
以中间体5(1.0mmol)、氯甲酸环丙酯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-40.35g，收率81.4%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.61-0.65(m,2H,A-H),0.80-0.84(m,2H,A-H),0.93-1.04(m,2H,A-H),1.21-1.32(m,3H,A-H),1.39-1.41(m,2H,A-H),1.74-1.82(m,4H,A-H),2.52(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.62-2.65(m,4H,piperazine-CH2),2.75-2.77(m,1H,A-H),3.17-3.22(m,1H,A-H),3.46-3.49(m,4H,piperazine-CH2),7.45(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.58(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.07-8.10(m,2H,A r-H).
ESI-MS:429[M+H+]
实施例51
反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸环己酯(Ⅲ-5)的制备
以中间体5(1.0mmol)、氯甲酸环己基酯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-50.35g，收率73.6%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.89-0.98(m,2H,A-H),1.16-1.27(m,8H,A-H),1.36-1.37(m,5H,A-H),1.69-1.77(m,7H,A-H),2.48(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.57-2.60(m,4H,piperazine-CH2),3.13-3.18(m,1H,A-H),3.41-3.44(m,4H,piperazine-CH2),3.93(m,1H,A-H),7.41(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.55(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.02-8.04(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:471[M+H+]
实施例52
反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸苯酯(Ⅲ-6)的制备
以中间体5(1.0mmol)、氯甲酸苯酯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-60.37g，收率80.7%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.93-1.01(m,2H,A-H),1.14-1.23(m,3H,A-H),1.30-1.32(m,2H,A-H),1.72-1.81(m,4H,A-H),2.40(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.54-2.58(m,4H,piperazine-CH2),3.21-3.27(m,1H,A-H),3.68-3.72(m,4H,piperazine-CH2),7.24-7.33(m,5H,Ar-H),7.41(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.54(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.04-8.10(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:465[M+H+]
实施例53
反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸-3-甲氧基苯酯(Ⅲ-7)的制备
以中间体5(1.0mmol)、氯甲酸-3-甲氧基苯酯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-70.31g，收率61.9%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.92-1.00(m,2H,A-H),1.13-1.22(m,3H,A-H),1.29-1.31(m,2H,A-H),1.71-1.80(m,4H,A-H),2.39(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.52-2.56(m,4H,piperazine-CH2),3.20-3.26(m,1H,A-H),3.66-3.70(m,4H,piperazine-CH2),3.92(s,3H,A-H),7.02-7.10(m,4H,Ar-H),7.39(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.52(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.01-8.07(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:495[M+H+]
实施例54
反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸-2-甲基苯酯(Ⅲ-8)的制备
以中间体5(1.0mmol)、氯甲酸-2-甲基苯酯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-80.35g，收率73.1%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.90-0.98(m,2H,A-H),1.11-1.20(m,3H,A-H),1.27-1.29(m,2H,A-H),1.69-1.78(m,4H,A-H),2.10(s,3H,A-H),2.39(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.51-2.55(m,4H,pipera zine-CH2),3.18-3.24(m,1H,A-H),3.65-3.69(m,4H,piperazine-CH2),7.22-7.30(m,4H,Ar-H),7.40(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.53(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.03-8.09(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:479[M+H+]
实施例55
反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸-4-氯苯酯(Ⅲ-9)的制备
以中间体5(1.0mmol)、氯甲酸-4-氯苯基酯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-90.38g，收率76.4%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.98-1.06(m,2H,A-H),1.19-1.28(m,3H,A-H),1.35-1.37(m,2H,A-H),1.77-1.86(m,4H,A-H),2.45(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.59-2.63(m,4H,piperazine-CH2),3.26-3.32(m,1H,A-H),3.73-3.77(m,4H,piperazine-CH2),7.34-7.41(m,4H,Ar-H),7.49(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.62(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.12-8.18(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:499[M+H+]
实施例56
反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸-4-硝基苯酯(Ⅲ-10)的制备
以中间体5(1.0mmol)、氯甲酸-4-硝基苯基酯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-100.43g，收率85.1%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.02-1.10(m,2H,A-H),1.23-1.32(m,3H,A-H),1.40-1.42(m,2H,A-H),1.82-1.91(m,4H,A-H),2.48(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.64-2.68(m,4H,piperazine-CH2),3.31-3.37(m,1H,A-H),3.78-3.82(m,4H,piperazine-CH2),7.44(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H),7.57(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.69(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.19(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H),8.23-8.28(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:510[M+H+]
实施例57
反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸苄酯(Ⅲ-11)的制备
以中间体5(1.0mmol)、氯甲酸苄酯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-110.39g，收率82.4%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.94-1.02(m,2H,A-H),1.15-1.24(m,3H,A-H),1.31-1.33(m,2H,A-H),1.73-1.82(m,4H,A-H),2.41(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.55-2.59(m,4H,piperazine-CH2),3.22-3.28(m,1H,A-H),3.69-3.73(m,4H,piperazine-CH2),5.00(s,2H,A-H),7.30-7.39(m,5H,Ar-H),7.45(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.58(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.07-8.13(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:479[M+H+]
实施例58
反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸苯并呋喃-2-甲酯(Ⅲ-12)的制备
以中间体5(1.0mmol)、氯甲酸苯并呋喃-2-甲基酯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-120.25g，收率47.8%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.05-1.13(m,2H,A-H),1.26-1.35(m,3H,A-H),1.42-1.44(m,2H,A-H),1.83-1.92(m,4H,A-H),2.51(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.66-2.70(m,4H,piperazine-CH2),3.33-3.39(m,1H,A-H),3.80-3.84(m,4H,piperazine-CH2),5.03(s,2H,A-H),7.22-7.24(m,3H,Ar-H),7.31(s,1H,Ar-H),7.42-7.46(m,2H,Ar-H),7.62-7.64(m,1H,Ar-H),7.88-7.90(m,1H,Ar-H),8.31-8.34(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:519[M+H+]
实施例59
反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸噻吩-2-甲酯(Ⅲ-13)的制备
以中间体5(1.0mmol)、氯甲酸噻吩-2-甲基酯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-130.29g，收率59.3%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.98-1.06(m,2H,A-H),1.22-1.31(m,3H,A-H),1.38-1.40(m,2H,A-H),1.81-1.90(m,4H,A-H),2.49(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.63-2.67(m,4H,piperazine-CH2),3.30-3.36(m,1H,A-H),3.77-3.81(m,4H,piperazine-CH2),5.13(s,2H,A-H),7.45(d×d,1H,J=8.0Hz,4.0Hz,Ar-H),7.51(t,1H,J=7.6Hz,Ar-H),7.63(t,1H,J=7.6Hz,Ar-H),7.78(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),8.11-8.14(m,2H,Ar-H),8.29(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:485[M+H+]
实施例60
顺式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸甲酯(Ⅲ-14)的制备
以中间体11(1.0mmol)、氯甲酸甲酯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-140.33g，收率81.3%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.97-1.06(m,2H,A-H),1.24-1.35(m,3H,A-H),1.44-1.45(m,2H,A-H),1.77-1.85(m,4H,A-H),2.57(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.66-2.69(m,4H,piperazine-CH2),3.21-3.26(m,1H,A-H),3.50-3.53(m,4H,piperazine-CH2),3.81(s,3H,A-H),7.50(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.63(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.13-8.15(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:403[M+H+]
实施例61
顺式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸乙酯(Ⅲ-15)的制备
以中间体11(1.0mmol)、氯甲酸乙酯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-150.36g，收率86.2%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.95-1.04(m,2H,A-H),1.18(t,3H,J=8.0Hz,A-H),1.22-1.33(m,3H,A-H),1.42-1.43(m,2H,A-H),1.75-1.83(m,4H,A-H),2.54(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.63-2.66(m,4H,piperazine-CH2),3.19-3.24(m,1H,A-H),3.47-3.450(m,4H,piperazine-CH2),3.99(q,2H,J=8.0Hz,A-H),7.47(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.60(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.09-8.11(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:417[M+H+]
实施例62
顺式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸苄酯(Ⅲ-16)的制备
以中间体11(1.0mmol)、氯甲酸苄酯(1.2mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-160.32g，收率67.6%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.97-1.05(m,2H,A-H),1.18-1.27(m,3H,A-H),1.34-1.36(m,2H,A-H),1.76-1.85(m,4H,A-H),2.44(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.58-2.62(m,4H,piperazine-CH2),3.25-3.31(m,1H,A-H),3.72-3.76(m,4H,piperazine-CH2),5.04(s,2H,A-H),7.34-7.43(m,5H,Ar-H),7.49(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.62(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.11-8.17(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:479[M+H+]
实施例63
反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-苯基脲(Ⅳ-1)及其盐的制备
将三光气(0.48mmol)和二氯甲烷(10mL)加入到50mL三口瓶中，冰浴冷却至-10～-5℃，缓慢滴加化合物5(0.44mmol)、三乙胺(1mL)的二氯甲烷溶液(10mL)，加毕，温度控制在-10～-5℃，搅拌2h。将苯胺(0.88mmol)、异丙醇(5mL)加入到50mL三口瓶中，冰浴冷却至将反应液-10～0℃，将前述反应液缓慢滴加到体系中，加毕，温度控制在-10～-5℃，搅拌2h，室温反应12h。体系依次以氯化铵水溶液(10mL×2)、水(10mL×1)、饱和食盐水(10mL×2)洗涤，蒸干，残余物以95%乙醇重结晶，得0.16g白色固体Ⅳ-1，收率80.4%。1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.96-1.13(m,3H,A-H),1.26-1.28(m,2H,A-H),1.39-1.40(m,2H,A-H),1.75-1.87(m,4H,A-H),2.40(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.61-2.64(m,4H,piperazine-CH2),3.34-3.36(m,1H,A-H),3.46-3.49(m,4H,piperazine-CH2),7.23-7.25(m,1H,Ar-H),7.35(d×d,2H,J=8.4Hz,J=8.0Hz,Ar-H),7.40(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H)7.48(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.61(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.07-8.11(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:464[M+H+]
化合物Ⅳ-1氢溴酸盐的制备
以化合物Ⅳ-1(0.1mmol)、5%氢溴酸(0.1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.04g白色固体，收率79.2%。
元素分析：C26H33N5OS·HBr（理论值%：C57.35，H6.29，N12.86；实验值%：C57.21，H6.14，N12.98）。
化合物Ⅳ-1甲磺酸盐的制备
以化合物Ⅳ-1(0.1mmol)、甲磺酸(0.1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.05g白色固体，收率81.8%。
元素分析：C26H33N5OS·CH4O3S（理论值%：C57.35，H6.29，N12.86；实验值%：C57.21，H6.14，N12.98）。
化合物Ⅳ-1对甲苯磺酸盐三水合物的制备
将化合物Ⅳ-1(1.0mmol)、对甲苯磺酸(1.0mmol)、水(2mL)和甲醇(20mL)加入到50mL单口瓶中，室温下搅拌1.5h，反应液澄清。将反应液蒸干，得油状物，加入10mL异丙醇搅拌5h，析出白色固体，过滤，滤饼烘干，95%乙醇重结晶，得0.47g白色固体，收率68.1%。
元素分析：C26H33N5OS·C7H8O3S·3H2O（理论值%：C57.45，H6.87，N10.15；实验值%：C57.68，H6.61，N10.34）。
实施例64
反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-苯乙基脲(Ⅳ-2)的制备
以中间体5(1.0mmol)、苯乙胺(2.0mmol)为原料，按照化合物Ⅳ-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-20.41g，收率83.8%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.92-1.09(m,3H,A-H),1.22-1.24(m,2H,A-H),1.36-1.37(m,2H,A-H),1.71-1.84(m,4H,A-H),2.37(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.44(t,2H,J=8.0Hz,A-H),2.57-2.60(m,4H,piperazine-CH2),3.30-3.32(m,1H,A-H),3.42-3.45(m,4H,piperazine-CH2),3.86(t,2H,J=8.0Hz,A-H),7.19-7.25(m,3H,Ar-H),7.27-7.31(m,2H,Ar-H)7.40(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.53(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.01-8.04(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:492[M+H+]
实施例65
反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(吡啶-3-基)脲(Ⅳ-3)的制备
以中间体5(1.0mmol)、3-氨基吡啶(2.0mmol)为原料，按照化合物Ⅳ-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-30.27g，收率58.1%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.98-1.15(m,3H,A-H),1.29-1.31(m,2H,A-H),1.42-1.43(m,2H,A-H),1.78-1.90(m,4H,A-H),2.42(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.63-2.66(m,4H,piperazine-CH2),3.36-3.38(m,1H,A-H),3.49-3.52(m,4H,piperazine-CH2),7.32(d×d,1H,J=8.4Hz,J=8.0Hz,Ar-H),7.53(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.67(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.92-7.94(m,2H,Ar-H),8.16-8.20(m,2H,Ar-H),8.82(s,1H,Ar-H).
ESI-MS:465[M+H+]
实施例66
反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(呋喃-2-基)脲(Ⅳ-4)及其盐的制备
以中间体5(1.0mmol)、2-氨基呋喃(2.0mmol)为原料，按照化合物Ⅳ-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-40.39g，收率85.4%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.92-1.15(m,3H,A-H),1.29-1.31(m,2H,A-H),1.42-1.43(m,2H,A-H),1.78-1.90(m,4H,A-H),2.43(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.64-2.67(m,4H,piperazine-CH2),3.37-3.39(m,1H,A-H),3.49-3.52(m,4H,piperazine-CH2),6.62(d×d,1H,J=8.0Hz,4.0Hz,Ar-H),7.09(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),7.50(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.62(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.07-8.12(m,2H,Ar-H),8.23(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:454[M+H+]
化合物Ⅳ-4氢溴酸盐的制备
以化合物Ⅳ-4(0.1mmol)、5%氢溴酸(0.1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.03g白色固体，收率62.7%。
元素分析：C24H31N5O2S·HBr（理论值%：C53.93，H6.03，N13.10；实验值%：C53.78，H6.26，N12.95）。
实施例67
反式-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)脲(Ⅳ-5)的制备
以中间体5(1.0mmol)、2-氨基苯并[b]噻吩(2.0mmol)为原料，按照化合物Ⅳ-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-50.26g，收率49.6%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.93-1.16(m,3H,A-H),1.28-1.30(m,2H,A-H),1.41-1.42(m,2H,A-H),1.77-1.89(m,4H,A-H),2.44(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.63-2.66(m,4H,piperazine-CH2),3.36-3.38(m,1H,A-H),3.48-3.51(m,4H,piperazine-CH2),6.67(s,1H,Ar-H),7.13(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.25(m,2H,Ar-H),7.36-7.37(m,2H,Ar-H),7.56-7.58(m,2H,Ar-H),8.20-8.23(m,1H,Ar-H).
ESI-MS:520[M+H+]
实施例68
反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-甲基-1-苯基脲(Ⅳ-6)的制备
以中间体5(1.0mmol)、N-甲基苯胺(2.0mmol)为原料，按照化合物Ⅳ-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-60.26g，收率49.6%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.95-1.12(m,3H,A-H),1.25-1.27(m,2H,A-H),1.38-1.39(m,2H,A-H),1.74-1.86(m,4H,A-H),2.39(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.60-2.63(m,4H,piperazine-CH2),3.33-3.35(m,1H,A-H),3.98(s,3H,A-H),3.44-3.47(m,4H,piperazine-CH2),7.21-7.23(m,1H,Ar-H),7.32(d×d,2H,J=8.4Hz,J=8.0Hz,Ar-H),7.38(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H)7.47(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.60(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.06-8.10(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:478[M+H+]
实施例69
反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-丁基-1-苯基脲(Ⅳ-7)的制备
以中间体5(1.0mmol)、N-丁基苯胺(2.0mmol)为原料，按照化合物Ⅳ-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-70.27g，收率52.4%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.89(t,3H,J=8.0Hz,A-H),0.94-1.12(m,5H,A-H),1.24-1.27(m,2H,A-H),1.41-1.43(m,4H,A-H),1.73-1.85(m,4H,A-H),2.38(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.59-2.61(m,4H,piperazine-CH2),3.32-3.34(m,1H,A-H),3.44-3.46(m,4H,piperazine-CH2),4.01(t,2H,J=8.0Hz,A-H),7.18-7.20(m,1H,Ar-H),7.30(d×d,2H,J=8.4Hz,J=8.0Hz,Ar-H),7.36(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H)7.44(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.57(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.03-8.7(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:520[M+H+]
实施例70
反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-甲基-1-(噻吩-2-基)脲(Ⅳ-8)的制备
以中间体5(1.0mmol)、N-甲基噻吩-2-胺(2.0mmol)为原料，按照化合物Ⅳ-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-80.29g，收率60.7%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.91-1.14(m,3H,A-H),1.28-1.30(m,2H,A-H),1.41-1.42(m,2H,A-H),1.77-1.89(m,4H,A-H),2.42(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.63-2.66(m,4H,piperazine-CH2),3.12(s,3H,A-H),3.35-3.37(m,1H,A-H),3.47-3.50(m,4H,piperazine-CH2),6.60(d×d,1H,J=8.0Hz,4.0Hz,Ar-H),7.07(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),7.48(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.61(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.05-8.10(m,2H,Ar-H),8.23(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:484[M+H+]
实施例71
反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(3-甲氧基苯基)脲(Ⅳ-9)的制备
以中间体5(1.0mmol)、3-甲氧基苯胺(2.0mmol)为原料，按照化合物Ⅳ-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-90.35g，收率71.8%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.94-1.11(m,3H,A-H),1.23-1.25(m,2H,A-H),1.36-1.37(m,2H,A-H),1.72-1.84(m,4H,A-H),2.36(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.59-2.62(m,4H,piperazine-CH2),3.32-3.34(m,1H,A-H),3.44-3.47(m,4H,piperazine-CH2),3.76(s,3H,A-H),6.98-7.07(m,4H,Ar-H),7.35(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.48(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.03-8.09(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:494[M+H+]
实施例72
反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(3-硝基苯基)脲(Ⅳ-10)及其盐的制备
以中间体5(1.0mmol)、3-硝基苯胺(2.0mmol)为原料，按照化合物Ⅳ-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-100.20g，收率39.6%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.01-1.18(m,3H,A-H),1.31-1.33(m,2H,A-H),1.44-1.45(m,2H,A-H),1.80-1.92(m,4H,A-H),2.45(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.66-2.69(m,4H,piperazine-CH2),3.40-3.42(m,1H,A-H),3.51-3.54(m,4H,piperazine-CH2),7.41(m,2H,Ar-H),7.48(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.68-7.70(m,2H,A-H),8.14-8.20(m,2H,Ar-H),8.42(s,1H,Ar-H).
ESI-MS:509[M+H+]
化合物Ⅳ-10氢溴酸盐的制备
以化合物Ⅳ-410(0.1mmol)、5%三氟醋酸(0.1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.05g白色固体，收率79.2%。
元素分析：C26H32N6O3S·CF3CO2H（理论值%：C54.01，H5.34，N13.50；实验值%：C54.27，H5.09，N13.36）。
实施例73
反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-苄基脲(Ⅳ-11)的制备
以中间体5(0.44mmol)、苄胺(0.88mmol)为原料，按照化合物Ⅳ-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-110.18g，收率87.0%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.94-1.11(m,3H,A-H),1.24-1.26(m,2H,A-H),1.38-1.39(m,2H,A-H),1.73-1.85(m,4H,A-H),2.38(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.59-2.62(m,4H,piperazine-CH2),3.32-3.34(m,1H,A-H),3.44-3.47(m,4H,piperazine-CH2),4.20(s,2H,A-H),7.21-7.27(m,3H,Ar-H),7.30-7.34(m,2H,Ar-H)7.44(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.57(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.04-8.07(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:478[M+H+]
实施例74
顺式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-苯基脲(Ⅳ-12)的制备
以中间体11(1.0mmol)、苯胺(2.0mmol)为原料，按照化合物Ⅳ-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-120.34g，收率82.6%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.02-1.19(m,3H,A-H),1.32-1.34(m,2H,A-H),1.45-1.46(m,2H,A-H),1.81-1.93(m,4H,A-H),2.46(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.67-2.70(m,4H,piperazine-CH2),3.40-3.42(m,1H,A-H),3.52-3.55(m,4H,piperazine-CH2),7.29-7.31(m,1H,Ar-H),7.41(d×d,2H,J=8.4Hz,J=8.0Hz,Ar-H),7.46(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H)7.55(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.67(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.14-8.18(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:464[M+H+]
实施例75
顺式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-苄基脲(Ⅳ-13)的制备
以中间体11(1.0mmol)、苄胺(2.0mmol)为原料，按照化合物Ⅳ-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-130.38g，收率80.5%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.99-1.16(m,3H,A-H),1.29-1.31(m,2H,A-H),1.43-1.44(m,2H,A-H),1.78-1.90(m,4H,A-H),2.43(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.64-2.67(m,4H,piperazine-CH2),3.37-3.39(m,1H,A-H),3.49-3.52(m,4H,piperazine-CH2),4.23(s,2H,A-H),7.26-7.32(m,3H,Ar-H),7.34-7.38(m,2H,Ar-H)7.49(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.62(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.09-8.12(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:478[M+H+]
实施例76
顺式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(呋喃-2-基)脲(Ⅳ-14)及其盐的制备
以中间体11(1.0mmol)、2-氨基呋喃(2.0mmol)为原料，按照化合物Ⅳ-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-140.37g，收率81.3%。
1HNMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.96-1.19(m,3H,A-H),1.33-1.35(m,2H,A-H),1.46-1.47(m,2H,A-H),1.82-1.94(m,4H,A-H),2.47(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.68-2.71(m,4H,piperazine-CH2),3.41-3.43(m,1H,A-H),3.53-3.56(m,4H,piperazine-CH2),6.65(d×d,1H,J=8.0Hz,4.0Hz,Ar-H),7.13(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),7.55(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.67(t,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.11-8.16(m,2H,Ar-H),8.27(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:454[M+H+]
化合物Ⅵ-14硫酸盐的制备
以化合物Ⅵ-14(0.5mmol)、5%硫酸(0.25mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.15g白色固体，收率60.3%。
元素分析：C24H31N5O2S·1/2H2SO4（理论值%：C57.35，H6.42，N13.93；实验值%：C57.16，H6.58，N13.67）。
化合物Ⅵ-14甲磺酸盐的制备
以化合物Ⅵ-14(1.0mmol)、甲磺酸(1.0mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.43g白色固体，收率78.1%。
元素分析：C24H31N5O2S·CH4O3S（理论值%：C54.62，H6.42，N12.74；实验值%：C54.83，H6.31，N12.93）。
实施例77
1、片剂：本发明的化合物 10mg
蔗糖 150mg
玉米淀粉 37mg
硬脂酸镁 3mg
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水润湿，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为10mg。
实施例78
2、针剂：本发明的化合物 5mg
注射用水 95mg
制备方法：将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为0.5mg/瓶。
实施例79
多巴胺D2受体结合试验
1、实验材料：
（1）D2受体细胞转染：
本实验用含有D2受体蛋白基因的质粒载体转染HEK293细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性配基结合实验，最终获得能稳定表达D2受体蛋白的稳定细胞株。
（2）受体结合实验材料：
同位素配基[3H]Spiperone(113.0Ci/mmol)；购自Sigma公司；(+)spiperone，购自RBI公司；GF/B玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。BeckmanLS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
2、实验方法：
（1）细胞：
用含以上各种基因的重组病毒分别感染HEK-293细胞，48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃培液，收胞体，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液(pH=7.5)重悬。
(2)受体竞争结合实验：
将待测化合物与放射性配基各20μL及160μL受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10μmol/L，30℃水浴孵育50min后，即刻移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mMTris-HCl,pH7.5)3mL×3次，用微波5～6min烘干，将滤纸移入0.5mL离心管中，加入500μL脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I%)=（总结合管CPM-化合物CPM）/（总结合管CPM-非特异结合管CPM）×100%。
化合物每次实验做双复管，进行两次单独实验。
抑制率高于95%的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量（IC50，抑制50%[3H]-Spiperone与D2受体结合所需化合物浓度）。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
Ki=IC50/(1+[L]/KD)（Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体浓度，KD：放射性配体与受体的亲和力值）
D2受体结合试验结果如下表1所示。
表1化合物对D2受体亲和力(Ki:nmol)
试验结果表明：I-1等化合物对多巴胺D2受体具强或中等强度亲和力。
实施例80
多巴胺D3受体结合试验
实验方法参照Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics2010,333(1):328进行。以[3H]methyl-spiperone(0.3nM)作为配体，用(+)-布他拉莫(10μM)测定非特异性结合，在人重组D3受体（在CHO细胞中表达）上进行结合测定。
D3受体亲和力实验结果见表2。
表2化合物对D3受体亲和力(Ki:nmol)
结果表明：I-1等化合物对D3受体均具强亲和力，与阳性药RGH-188相当，结合实施例79的结果，本系列化合物对D3/D2受体亦具良好的选择性。
实施例81
5-HT1A受体结合试验
1、实验材料：
5-HT1A受体同位素配基[3H].8-OH-DPAT(购自PE公司)，(+)5-hydroxytrptamine(购自Sigma公司)，GF/B玻璃纤维滤纸（购自Whatman公司），脂溶性闪烁液：PPO，POP OP（购自上海试剂一厂），甲苯（购自国药集团化学试剂有限公司），Tris进口分装。
细胞：用基因重组稳定表达5-HT1A受体的HEK-293细胞，用DMEM+10%血清的细胞培养液培养3-5后，用PBS收细胞，将细胞用-4度3000转离心10分钟后弃上清液，收胞体，存于-80度冰箱保存。实验时用D1Binding Buffer(pH7.4)重悬。
2、实验方法：
粗筛测定每个化合物10umol/L浓度对[3H]8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合的竞争抑制率；
抑制率高于95%的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量（IC50，抑制50%[3H]8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合所需化合物浓度）。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
以上反应管混匀后，转移至30度水浴（1小时），取出立即置于冰浴中，用Harvest抽滤（冰冷的Tris淋洗液抽5次），滤膜用中火8分钟烘干，移入0.5mL离心管中，加闪烁液，静置30分钟后测数据。
I%=（总结合CPM-待测物CPM）/（总结合CPM-非特异CPM）×100%
Ki=IC50/(1+[L]/KD)（Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体浓度，KD：放射性配体与受体的亲和力值）
5-HT1A受体结合试验结果如下表3所示。
表3化合物对5-HT1A受体亲和力(Ki:nmol)
实验结果表明，I-1等化合物对5-HT1A受体均具强亲和力，与RGH-188相当。
实施例82
5-HT2A受体结合试验
1、实验材料
（1）5-HT2A细胞转染：
本实验用含有5-HT2A受体蛋白基因的质粒载体转染HEK293细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性培基结合实验，最终获得能稳定表达5-HT2A受体蛋白的稳定细胞株。
（2）受体结合实验材料：
同位素配基[3H]-Ketanserin(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；(+)spiperone，购自RBI公司；GF/B玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。BeckmanLS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
2、实验方法
用含以上各种基因的重组病毒分别感染HEK-293细胞，48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃培液，收胞体，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液（PH7.7）重悬。
受体竞争结合实验：将待测化合物与放射性配基各10ul及80ul受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10umol/L，37℃水浴孵育15min后，即刻移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/B玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mMTris-HCl,PH7.7)3mlX3次，用微波炉8～9min烘干，将滤纸移入0.5ml离心管中，加入500ul脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I%)=（总结合管CPM-化合物CPM）/总结合管CPM-非特异结合管CPM）×100%
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。
抑制率高于95%的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量（IC50，抑制50%[3H]-Ketanserin与5-HT2A受体结合所需化合物浓度）。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
Ki=IC50/(1+[L]/KD)（Ki：药物与受体的亲和力，L：放射性配体浓度，KD：放射性配体与受体的亲和力值）
5-HT2A受体结合试验结果如下表4所示。
表4化合物对5-HT2A受体亲和力(Ki:nmol)
实验结果表明，I-1等化合物对5-HT2A受体具强亲和力。
综合上述体外受体结合实验结果：I-1等化合物对5-HT1A、D3受体具强亲和力(Ki<10nmol)，亲和力特性与RGH-188相似，且对5-HT2A受体亦表现出强的亲和力，明显优于RGH-188；该类化合物对D2受体具强或中等强度亲和力，多数化合物对D3/D2的选择性大于10倍，较RGH-188（选择性低于10倍）为优，提示该类化合物具潜在同时改善认知障碍的作用，且毒副作用亦可能低于RGH-188。
优选化合物对四个受体亲和力结果总结于下表5中。
表5I-1等化合物和RGH-188对D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体亲和力(Ki:nmol)
实施例83
化合物体内抗精神分裂活性试验
1、阿扑吗啡模型：
（1）阿扑吗啡诱导小鼠精神分裂症实验模型建立
近交系C57BL/6小鼠96只，雌雄各半，按体重均衡随机分为8组：空白对照组，模型对照组，权利要求所述化合物梯度剂量组(0.12、0.22、0.35、0.40、0.90mg·kg-1)和RGH-188(0.40mg·kg-1)，灌胃给药。模型对照组灌胃给予相同体积的溶剂。给予受试药后30分钟，用浓度为10.0mg·kg-1的阿扑吗啡溶液（溶于0.1%的抗坏血酸中），按10.0mL·kg-1小鼠体重进行腹腔注射诱导建立小鼠精神分裂症实验模型。
（2）刻板行为学观察
小鼠给予阿扑吗啡后，分别观察记录第6-10、11-15、16-20、21-25、26-30、31-35、36-40、41-45、46-50、51-55、56-60分钟时的前30秒内小鼠是否出现竖尾和爬壁等刻板行为，并按以下标准进行评分：0分，在30秒内无上述行为出现（t<1秒）；1分，在30秒内出现不连续的中度的上述行为（1秒<t<3秒）；2分，在30秒内出现连续的强的上述行为（t﹥3秒）。计算60分钟内小鼠出现竖尾和爬壁等刻板行为的总分。ED50计算按照公式：作回归方程，计算得到。
（3）给药及给药后观察
给药当天称重，按照体重确定给药量。给药和测试过程中，要记录动物的临床反应症状。
（4）统计方法
全部数据以表示，用SPSS17.0软件统计包处理，进行两个样本均数比较的t检验及单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异。
（5）实验结果
具体结果见表6～表8。
表6化合物I-6单次口服给药对Apo.诱导小鼠精神分裂症模型总刻板运动的影响
与空白对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；与模型对照组比较：#P<0.05，##P<0.01
采用相同方法，经过对给药计量的合理设定，测得化合物I-1、I-4、I-22在该模型下对小鼠刻板运动的抑制情况，具体如表7所示。
表7化合物I-1、I-4、I-6、I-22单次口服给药对Apo.诱导小鼠精神分裂症模型总刻板
运动的抑制(ED50)
采用同样的方法，经过对给药计量的合理设定，测得Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ系列化合物在该模型下对小鼠刻板运动的抑制情况，具体如表8所示。
表8其它系列代表化合物在该模型下的ED50值
本试验结果表明：
①、与空白对照组比较，模型对照组总刻板运动显著增加(P<0.01)，说明阿扑吗啡诱导小鼠产生精神分裂症症状。
②、与模型对照组比较，阳性药RGH-188、权利要求中所述化合物均能显著降低小鼠刻板行为，而阿扑吗啡诱导精神分裂症模型为精神分裂症阳性症状的经典模型，因而本发明系列化合物具良好抗精神分裂症阳性症状作用。
③、在相同计量下(0.40mg/Kg)，化合物I-6对小鼠刻板行为的改善率优于RGH-188，表明I-6的体内活性优于RGH-188。
2、MK-801模型：
（1）MK-801诱导小鼠精神分裂症实验模型的建立
近交系C57BL/6小鼠80只，雌雄各半，按性别和体重均衡随机分为8组：空白对照组，模型对照组，RGH-188(0.05mg/Kg)对照组、权利要求所述所述化合物梯度剂量组(0.02、0.03、0.05、0.09、0.15mg/kg)。每只动物于实验前一天放入隔音箱适应30min，第二天给予受试物30min后，用浓度为0.025mg/mL的MK-801溶液，按10.0mL/kg小鼠体重进行腹腔注射诱导建立小鼠精神分裂症实验模型，空白对照组腹腔注射同体积的生理盐水。
（2）旷场跑动行为学观察
小鼠给予MK-801后，立即放入隔音箱，观察记录60min内小鼠自主活动的总路程。
改善率=（模型对照组活动总路程-给药组活动总路程）/（模型对照组活动总路程）*100%
ED50根据上述公式，作回归方程，计算得到。
（3）实验观察
给予受试物当天称重，按照体重确定剂量。实验过程中，记录动物的临床反应症状。
（4）统计方法
全部数据以表示，用SPSS17.0软件统计包处理，进行两个样本均数比较的t检验及单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异。
（5）实验结果
具体结果见表9～表11。
表9单次口服给予I-6对MK-801诱导小鼠精神分裂症模型旷场运动总路程的影响
与正常对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；与模型对照组比较：#P<0.05，##P<0.01
表10化合物I-1、I-4、I-6、I-22单次口服给药对MK-801诱导小鼠精神分裂症模型旷场运动总路程的影响(ED50)
采用相同的方法，经过对给药计量的合理设定，测得测得Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ系列代表化合物在该模型下对小鼠旷场运动的影响。
表11其它系列代表化合物在该模型下的ED50值
本试验结果表明：
①、与空白对照组相比，腹腔注射MK-801能成功诱导小鼠旷场运动距离显著增加，说明MK-801能造成小鼠精神分裂症症状。
②、与模型组相比，RGH-188组、权利要求中所述化合物均能明显改善小鼠的旷场运动总路程，由于MK-801诱导的旷场运动模型为精神分裂症阴性症状的常用模型，故而本发明系列化合物具良好抗精神分裂症阴性症状作用。
③、在相同剂量下(0.05mg/Kg)，化合物I-6对小鼠旷场运动的改善率较RGH-188为优，说明该模型下I-6的活性优于RGH-188。
实施例84
化合物I-1、I-4、I-6、I-22急性毒性实验
（1）实验方案
①、观察其口服给予ICR小鼠RGH-188、I-1等化合物后动物出现的毒性征状和死亡情况，比较其急性毒性。
②、溶媒配制：称取适量吐温-80，用去离子水稀释至浓度为5％(g/v)吐温-80。
③、给药制剂：分别称取所需的供试品，用5％吐温80溶液配制成浓度为6.25、12.50、25.00、50.00和100.00mg/mL（分别相当于125、250、500、1000、2000mg/kg）混悬液。
④、给药途径：供试品及溶媒对照组（0.5％吐温-80）的给药途径均为经口给予。
⑤、给药频率：单次给药，给药前均隔夜禁食。
⑥、给药容量：20mL/Kg。
一般征状观察：给药当天于第一次给药后约0.5、1、2、4、6小时分别观察1次；观察期第2～6天，每天观察2次，上、下午各1次。观察内容包括但不限制于：一般状况、行为活动、步态姿势、眼、口、鼻、胃肠道、皮肤被毛、泌尿生殖道。
（2）统计分析
体重数据以均数±标准差表示，并采用组间比较采用Levene`s检验和单因素方差分析，如果显示有差异，再采用Dunnett检验。
（3）实验结果见表12
表12化合物I-1、I-4、I-6、I-22及RGH-188单次口服给药急性毒性实验结果
结果表明：上述受试物中I-4、I-6LD50均大于2000mg/kg，急性毒性远远低于RGH-188(760mg/kg)，I-1、I-22的LD50值分别为为1670mg/Kg和1530mg/Kg，安全性较RGH-188好。
实施例85
Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ代表化合物急性毒性实验
（1）采用实施例81的方法研究Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ代表化合物的急性毒性。
（2）实验结果见表13
表13Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ代表化合物及RGH-188单次口服给药急性毒性实验结果
结果表明：上述受试物中Ⅱ-1、Ⅱ-3、Ⅲ-3、Ⅳ-3、Ⅳ-11LD50均大于2000mg/Kg，急性毒性远远低于RGH-188(760mg/Kg)，Ⅱ-5、Ⅱ-17、Ⅲ-11、Ⅲ-14、Ⅳ-6LD50值分别为1105mg/Kg、1860mg/Kg、1240mg/Kg、1080mg/Kg和1390mg/Kg，安全性较RGH-188好。
实施例86
化合物I-1、I-4、I-6、I-22细菌回复突变实验
用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验研究I-1、RGH-188等化合物是否引起基因突变，以评价其潜在的致突变性。
（1）配制方法
临用前准确称取0.0303g供试品，在无菌、超声的条件下使其完全溶解在一定容量的溶剂DMSO中，配制成100000.0μg/mL的最高浓度的溶液，再按1:2(v/v)的比例稀释成33333.0、11111.0、3704.0、1235.0、412.0、137.0、46.0及15.0μg/mL共9个浓度的溶液。
（2）阴性对照物DMSO
（3）阳性对照物
（4）试验菌株
鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株TA98及TA100，购自MolTox公司，批号分别为4367D及4370D。
（5）代谢活化系统
代谢活化系统(S9)购自MolTox公司，规格为2mL/瓶，批号为2548，蛋白含量为38.5mg/mL，是经多氯联苯(Aroclor1254)以500mg/kg诱导的SD雄性大鼠的肝匀浆。
临用前S9与辅酶Ⅱ、葡萄糖-6-磷酸等组成肝微粒体酶系（S9混合液）。
（6）正式试验
正式试验由有或无代谢活化系统两组平行实验组成。采用标准平皿掺入法，将500μL含有0.6％琼脂、0.5％NaCl、0.5mM生物素和0.5mM组氨酸的融溶的顶层培养基与下列物质混合：
20μL供试品溶液（或阴/阳性对照物）
25μL过夜培养菌液
100μLS9混合液或0.2M磷酸钠缓冲液(pH=7.4)
将混合物摇匀后平铺在预先制备好的V-B底层培养基上，室温凝固，置37℃培养箱倒置培养72小时后观察结果。正式试验中每个菌株均设阴性及阳性对照组，各组均平行培养2孔/组。
（7）实验结果
化合物I-1、I-4、I-6、I-22及RGH-188所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，均未引起任何菌落回变数明显增加，所有受试化合物Ames试验阴性。
实施例87
Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ代表化合物细菌回复突变试验
（1）采用实施例87的方法进行化合物Ⅱ-1、Ⅱ-3、Ⅱ-5、Ⅱ-17、Ⅲ-3、Ⅲ-11、Ⅲ-14、Ⅳ-3、Ⅳ-6、Ⅳ-11细菌回复突变实验
（2）实验结果
化合物Ⅱ-1、Ⅱ-3、Ⅱ-5、Ⅱ-17、Ⅲ-3、Ⅲ-11、Ⅲ-14、Ⅳ-3、Ⅳ-6、Ⅳ-11及RGH-188所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，均未引起任何菌落回变数明显增加，所有受试化合物Ames试验阴性。

Claims (4)

1.苯并异噻唑类化合物，其特征在于，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、游离碱或盐：
其中：
W为：
R1、R2分别代表呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噻吩基或取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噻吩基；
n为0、1、2或3；m为0、1或2；
R3代表C1～C4的烷基、取代的C1～C4的烷基、C3～C6的环烷基、取代的C3～C6的环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳甲基或取代杂芳甲基；
R4为氢原子或C1～C4的烷基；
R5为芳基或取代芳基；
所述的取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噻吩基的取代基选自卤素、氰基、C1～C2的烷基碳酰基、硝基、甲氧基或C1～C4的烷基；
所述的取代的C1～C4的烷基是指C1～C4的烷基被1～3个氟原子取代；
所述的取代环烷基上的取代基选自C1～C2的烷基；
所述的取代苯基或取代苄基的取代基选自卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基；
所述的取代杂芳甲基的取代基选自卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基；
所述的杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯并呋喃基；
所述的杂芳甲基选自呋喃甲基、噻吩甲基、吡啶甲基、苯并呋喃甲基或苯并噻吩甲基；
所述的取代杂芳基的取代基选自卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基；
所述的芳基选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基；
所述的取代芳基的取代基选自卤素、C1-C2烷氧基、硝基或C1～C2的烷基。
2.苯并异噻唑类化合物，其特征在于，为：
I-1反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-碳酰胺、
I-2反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻吩-2-碳酰胺、
I-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吡咯-2-碳酰胺、
I-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吲哚-2-碳酰胺、
I-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并呋喃-2-碳酰胺、
I-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[b]噻吩-2-碳酰胺、
I-7反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氰基-呋喃-2-碳酰胺、
I-8反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-叔丁基呋喃-2-碳酰胺、
I-9反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基-1H-吡咯-2-碳酰胺、
I-10反式5-乙酰基-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-碳酰胺、
I-11反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基噻吩-2-碳酰胺、
I-12反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-溴噻吩-2-碳酰胺、
I-13反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基苯并[b]噻吩-2-碳酰胺、
I-14反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-氯苯并[b]噻吩-2-碳酰胺、
I-15反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-硝基-1H-吲哚-2-碳酰胺、
I-16反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-碳酰胺、
I-17反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺、
I-18反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙酰胺、
I-19顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-碳酰胺、
I-20顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻吩-2-碳酰胺、
I-21顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吡咯-2-碳酰胺、
I-22顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吲哚-2-碳酰胺、
I-23顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并呋喃-2-碳酰胺、
I-24顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[b]噻吩-2-碳酰胺、
Ⅱ-1反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-2反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吡咯-3-磺酰胺、
Ⅱ-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[b]噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吲哚-3-磺酰胺、
Ⅱ-7反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氰基呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-8反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氯呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-9反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-10反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-叔丁基噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-11反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-12反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-13反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-14反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-硝基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-15反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-16顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-17顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吡咯-3-磺酰胺、
Ⅱ-18顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-19顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并[b]噻吩-2-磺酰胺、
Ⅱ-20顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯并呋喃-2-磺酰胺、
Ⅱ-21顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1H-吲哚-3-磺酰胺、
Ⅱ-22顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺、
Ⅲ-1反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸甲酯、
Ⅲ-2反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸乙酯、
Ⅲ-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸异丁酯、
Ⅲ-4反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸环丙酯、
Ⅲ-5反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸环己酯、
Ⅲ-6反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸苯酯、
Ⅲ-7反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸-3-甲氧基苯酯、
Ⅲ-8反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸-2-甲基苯酯、
Ⅲ-9反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸-4-氯苯酯、
Ⅲ-10反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸-4-硝基苯酯、
Ⅲ-11反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸苄酯、
Ⅲ-12反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸苯并呋喃-2-甲酯、
Ⅲ-13反式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸噻吩-2-甲酯、
Ⅲ-14顺式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸甲酯、
Ⅲ-15顺式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸乙酯、
Ⅲ-16顺式-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸苄酯、
Ⅳ-1反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-苯基脲、
Ⅳ-2反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-苯乙基脲、
Ⅳ-3反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(吡啶-3-基)脲、
Ⅳ-4反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(呋喃-2-基)脲、
Ⅳ-5反式-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)脲、
Ⅳ-6反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-甲基-1-苯基脲、
Ⅳ-7反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-丁基-1-苯基脲、
Ⅳ-8反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1-甲基-1-(噻吩-2-基)脲、
Ⅳ-9反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(3-甲氧基苯基)脲、
Ⅳ-10反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(3-硝基苯基)脲、
Ⅳ-11反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3苄基脲、
Ⅳ-12顺式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-苯基脲
Ⅳ-13顺式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-苄基脲或
Ⅳ-14顺式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-(呋喃-2-基)脲。
3.用于治疗精神分裂症的组合物，其特征在于，组合物包括治疗有效量的权利要求1～2任一项所述的苯并异噻唑类化合物或其几何异构体、游离碱或盐和医学上可接受的载体。
4.权利要求1～2任一项所述的苯并异噻唑类化合物在制备治疗精神分裂症、抑郁症、焦虑症、药物滥用、躁狂症、老年痴呆、神经性疼痛或帕金森氏病药物中的应用。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106518841B (zh) 2015-09-15 2019-03-05 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
WO2017045599A1 (zh) * 2015-09-15 2017-03-23 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
CN106699692A (zh) * 2015-11-12 2017-05-24 上海医药工业研究院 一种哌嗪基脲衍生物，及其制备方法和应用
EP3495363B1 (en) 2016-07-28 2023-08-23 Shionogi & Co., Ltd Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect
CN106405067B (zh) * 2016-08-31 2018-03-30 徐州医科大学 一种基于全细胞的药物靶点停留时间的检测方法
JP7250405B2 (ja) 2018-01-26 2023-04-03 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
TW201938537A (zh) 2018-01-26 2019-10-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有多巴胺ｄ３受體拮抗作用的稠環化合物
CN111269203A (zh) * 2018-12-04 2020-06-12 上海中泽医药科技有限公司 N-环己基-呋喃-2-甲酰胺类化合物及制法和应用
CN112778183A (zh) * 2019-11-05 2021-05-11 江苏豪森药业集团有限公司 含氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN112375027B (zh) * 2020-12-07 2023-03-31 中国药科大学 吲哚磺酰胺类衍生物及其医药用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029233A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists
WO2006082456A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Cyclohexylamides as dopamine d3 , d2 and 5ht1a antagonists
CN101511805A (zh) * 2006-06-22 2009-08-19 生物计划公司 作为多巴胺d3受体配体的新型羰基化(氮杂)环己烷类化合物
WO2010034646A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzo[d]isoxazol-3-yl-piperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors
CN102159557A (zh) * 2008-09-22 2011-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 哌嗪d3和5-ht2a受体调节剂
WO2012117001A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxole piperidine compounds
CN102947310A (zh) * 2010-06-21 2013-02-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为5-ht2a和d3受体的双重调节剂的稠合吡啶化合物
CN103130737A (zh) * 2011-12-05 2013-06-05 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003272030A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-07 Warner-Lambert Company Llc Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives
BRPI0416739A (pt) * 2003-12-08 2007-01-16 Warner Lambert Co derivados de indano substituìdo heterocìclico e compostos afins para o tratamento de esquizofrenia
RS52661B (en) * 2007-04-04 2013-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. THERAPEUTIC MEANS
HUP0800765A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
HUP0900790A2 (en) 2009-12-17 2011-09-28 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine and their hydrochloric salts
JP5715605B2 (ja) * 2011-09-14 2015-05-07 大日本住友製薬株式会社 Ｎ−アシル環状アミン誘導体またはその医薬上許容される塩からなる医薬

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029233A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists
WO2006082456A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Cyclohexylamides as dopamine d3 , d2 and 5ht1a antagonists
CN101511805A (zh) * 2006-06-22 2009-08-19 生物计划公司 作为多巴胺d3受体配体的新型羰基化(氮杂)环己烷类化合物
CN102159557A (zh) * 2008-09-22 2011-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 哌嗪d3和5-ht2a受体调节剂
WO2010034646A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzo[d]isoxazol-3-yl-piperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors
CN102947310A (zh) * 2010-06-21 2013-02-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为5-ht2a和d3受体的双重调节剂的稠合吡啶化合物
WO2012117001A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxole piperidine compounds
CN103130737A (zh) * 2011-12-05 2013-06-05 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用

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