CN104981457B - 杂环化合物 - Google Patents

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    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Abstract

本发明的目的是：提供具有优良的CH24H抑制作用的化合物，用作预防或治疗癫痫、神经变性疾病等等的预防或治疗剂。本发明涉及下式所代表的化合物或其盐，其中，每个符号如说明书所定义。

Description

杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有胆固醇24-羟化酶(在本说明书中，有时简写为“CH24H”)抑制作用的杂环化合物、含有它的药物组合物，等等。
(发明背景)
阿尔茨海默氏病是渐进性的神经变性疾病，其特征在于：淀粉样β蛋白(Aβ)的沉积、磷酸化的tau在神经细胞中累积(神经纤维缠结)和神经细胞死亡。近年来，阿尔茨海默氏病患者的数量越来越多，这是由于衰老的缘故，但迄今为止，还没有出现有效的治疗方法。目前在医疗实践中使用的阿尔茨海默氏病的治疗药物，主要是乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。尽管AchE抑制剂被证实能够提供一定水平的有效作用，但由于使用它们的目的是补充乙酰胆碱的减少量，所以，用AchE抑制剂进行治疗仅仅是一种对症治疗。由此，强烈需要快速研发根本疗法和预防药。
已经明确的是，存在能够控制胆固醇代谢的载脂蛋白E(ApoE)的等位基因ε4，是阿尔茨海默氏病的强烈危险因素[非专利文献1∶Science,vol.261,921-923,1993]。发现这个问题之后，证明了多基因多态性(在控制胆固醇代谢的蛋白的表达中起一定作用)和阿尔茨海默氏病的发作频率之间的相关性，这表明胆固醇代谢和阿尔茨海默氏病之间具有相关性[非专利文献2∶Neurobiol.Aging,vol.24,421-426,2003，非专利文献3∶Mol.Psychiatry,vol.8,635-638,2003]。此外，据报道，在脑中特定表达的胆固醇氧化酶Cyp46(与“胆固醇24-羟化酶(CH24H)”相同)是阿尔茨海默氏病的危险因素[非专利文献4∶Neurosci.Lett.,vol.328,9-12页,2002]。此外，还报道说，Cyp46(CH24H)在阿尔茨海默氏病患者的沉积淀粉样蛋白的周围表达[非专利文献5∶J.Biol.Chem.,vol.279，34674-34681页，2004]，作为其代谢物的24S-羟基胆固醇(24-HC)在阿尔茨海默氏病患者的脑脊髓液(CSF)中增加[非专利文献6∶Neurosci.Lett.,vol.324，83-85页，2002，非专利文献7∶Neurosci.Lett.,vol.397，83-87页，2006]，24-HC诱导SH-SY5Y细胞的细胞死亡，这种细胞是人类成神经细胞系[非专利文献8∶Brain Res.,vol.818，171-175页，1999]，侧脑室注入24-HC的大鼠出现短时记忆削弱，这种现象通常在阿尔茨海默氏病中能够观察到，这说明海马神经元受到24-HC的损伤[非专利文献9∶Neuroscience,vol.164，398-403页，2009]。这些发现说明，Cyp46(CH24H)参与阿尔茨海默氏病的病变的程度很深。因此，抑制Cyp46(CH24H)活性的化合物(即，Cyp46(CH24H)抑制剂)，通过降低脑内24-HC，能够抑制在阿尔茨海默氏病中所观察到的神经元的细胞死亡、Aβ增加、脑内炎症等等，是有前途的治疗或预防性药物，不但能够改善症状，而且抑制症状的发展。此外，据报道，在小鼠中，临床上用作阿尔茨海默氏病的治疗药物的AchE抑制剂，能够改善Aβ所诱导的记忆病症[非专利文献10∶British Journal ofPharmacology,vol.149，998-1012页，2006]。由此，在Aβ超表达动物模型(APP转基因小鼠，APP/PS1双转基因小鼠，等等)中，对记忆病症具有改善效果的Cyp46(CH24H)抑制剂，是有前途的阿尔茨海默氏病的治疗药物。
人们已经提出，阿尔茨海默氏病的临床前阶段的概念是轻微的认知损害，并且据说大约一半的这种症状的患者将来会发展成为阿尔茨海默氏病。近年来，据报道，24-HC不但在阿尔茨海默氏病患者中增加，而且在轻微认知损害的患者的CSF也增加[非专利文献7∶Neurosci.Lett.,vol.397，83-87页，2006]。这个发现说明，Cyp46(CH24H)与轻微认知损害的病变有关，因此，Cyp46(CH24H)抑制剂是有前途的阿尔茨海默氏病的新的治疗药物，或预防发展成为阿尔茨海默氏病的药物。
此外，近年来，据报道，在自身免疫脑脊髓炎模型(其是多发性硬化的动物模型，多发性硬化是中枢神经系统中的一种脱髓鞘疾病)中，在症状表达之前，血液中的24-HC增加[非专利文献11∶J.Neurosci.Res.,vol.85，1499-1505页，2007]。多发性硬化通常出现在较年轻的大约30岁的人群中，并且很少出现在60年或更年长的老年人中。还报道说，在年龄从21至50岁的多发性硬化患者中，血液中的24-HC增加[非专利文献12∶Neurosci.Lett.,vol.331，163-166页，2002]。这些发现说明，Cyp46(CH24H)与多发性硬化的病变有关，因此，Cyp46(CH24H)抑制剂是有前途的多发性硬化的新的治疗或预防药物。
外伤性脑损伤(在本说明书中，还称为TBI)是对人健康具有极大有害影响的病症，目前还没有建立有效的医治方法。在TBI造成的组织损伤之后的修复过程中，现已发现，神经元细胞膜的再造和脑内胆固醇的分布以及胶质细胞的生长被激活[非专利文献13∶Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.102，8333-8338页，2005]。在大鼠TBI模型中，据报道，创伤之后，Cyp46(CH24H)的表达增强[非专利文献14∶J.Neurotrauma,vol.25，1087-1098页，2008]。此外，还报道说，24-HC对神经元细胞有害[非专利文献8∶Brain Res.,vol.818，171-175页，1999]。因此，Cyp46(CH24H)抑制剂是有前途的TBI的新的治疗或预防药物。
对于24-HC在神经变性疾病中的病理学有效性，已经报道了在神经元细胞中的炎性基因表达增强作用[非专利文献15∶NeuroReport,vol.16，909-913页，2005]。此外，有人认为，伴有胶质细胞活化的脑内炎症反应是神经变性疾病的病理变化特征[非专利文献16∶Glia,vol.50，427-434页，2005]。近年来，为了神经变性疾病，例如，亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化，等等，还报道了通过抑制脑内炎症来进行治疗的效果[非专利文献17∶Mol.Neurodegeneration,vol.4，47-59页，2009]。因此，借助于抑制Cyp46(CH24H)，通过降低24-HC来抑制脑内炎症，是有前途的神经变性疾病的新的治疗或预防药物，例如，亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、脑梗塞、青光眼、肌萎缩性侧索硬化，等等。
青光眼是失明的主要原因，并且被认为是严重的社会问题。然而，对于正常眼内压类型的视野缩窄(其是该疾病的主要症状)，还没有有效的医治方法。近年来，据报道，与血液中高值24-HC相关的Cyp46(CH24H)的基因多态性，与青光眼的发病危险有关[非专利文献18∶Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,vol.50，5712-5717页，2009]。由此，Cyp46(CH24H)抑制剂是有前途的青光眼的新的治疗或预防药物。
痉挛是脑中的神经元细胞痉挛性地出现异常电刺激的症状。痉挛是阿尔茨海默氏病的一种特殊临床发现[非专利文献19∶Epilepsia,vol.47，867-872页，2006]，并且表明在癫痫和阿尔茨海默氏病的发病之间具有相关性[非专利文献20∶Epilepsia,vol.52,Supplement 1，39-46页，2011]。据报道，在APP/PS1双转基因小鼠(其是一种阿尔茨海默氏病模型)中，由于Aβ超表达，经常出现痉挛[非专利文献21∶J.Neurosci.,vol.29，3453-3462页，2012]。此外，在红藻氨酸病变大鼠模型(其是一种癫痫模型)中，由于海马星形细胞诱导Cyp46(CH24H)的表达，表明在这种酶和癫痫的病变之间具有相关性[非专利文献22∶J.Neurol.,vol.65，652-663页，2006]。据报道，在癫痫痉挛小鼠模型的Y-迷宫试验中，痉挛的治疗药物卡马西平对短时记忆具有改善效果[非专利文献23∶J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry,vol.48，459-468页，1985]。因此，CH24H抑制剂，其在显示痉挛症状的动物模型中对短时记忆具有改善效果，是有前途的痉挛、癫痫等等的新的治疗药物或预防药物。
由于精神分裂症表现出各种心理症状，例如，幻觉、幻想、刺激、躁狂抑郁状态，等等，因此，已经用各种途径研发了治疗药物。近年来，已经指出的是，胆固醇代谢的变化与在精神分裂症中所看到的神经活性异常有关[非专利文献24∶J.Psychiatry Neurosci.,vol.36，47-55页，2011]。由于细胞毒素因素，例如，氧化应激，也可以促进精神分裂症的病变，所以，24-HC的神经元细胞毒性可以使症状加重[非专利文献25∶Psychoneuroendocrinology,vol.28，83-96页，2003]。因此，能够在脑中抑制胆固醇代谢为24-HC的Cyp46(CH24H)抑制剂，是有前途的精神分裂症的治疗或预防药物。
与本说明书所描述化合物的结构相似的化合物的例子包括下列化合物。
专利文献1公开了作为HIV、AIDS等等的治疗剂的下列化合物。
其中
环A是
；
R1是氢原子、C1-4烷基，等等；
R2是氢原子；
R4-R7独立地是氢原子、卤素原子，等等；
X是N或CH；
Y是5至7元单环芳香杂环，等等；
Z是芳基或芳香杂环基团；
R9-R16独立地是氢原子、C1-6烷基，等等。
专利文献2公开了具有CH24H抑制作用的下列化合物，作为神经变性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、轻微的认知症状、多发性硬化，等等)的治疗剂。
其中
环Aa是任选取代的环；
R1a是
(1)式-X1a-R6a所代表的基团
其中，X1a是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C3-6亚环烷基，R6a是任选取代的C6-14芳基、任选取代的C6-14芳氧基或任选取代的杂环基团，
(2)任选取代的C6-14芳基，
(3)任选取代的C6-14芳氧基，或
(4)任选取代的杂环基团；
R2a是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的羟基，
R3a是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的羟基，或
R2a与R3a组合，任选形成氧代、C1-3烷叉基或任选取代的环；
R4a和R5a可以相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的羟基，或
R4a与R5a组合，任选形成氧代、C1-3烷叉基或任选取代的环。
专利文献3公开了具有钙感应受体(CaSR)拮抗作用的下列化合物，作为骨疾病(例如，骨质疏松症、骨折，等等)的治疗剂。
其中
环Aa是任选取代的环；
R1a是
(1)式-X1a-R6a所代表的基团
其中，X1a是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C3-6亚环烷基，R6a是任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C6-14芳氧基、任选取代的C7-14芳烷氧基、任选取代的杂环基团、任选取代的杂环基氧基或任选取代的氨基，
(2)任选取代的C3-6环烷基，
(3)任选取代的C3-6环烷基氧基，
(4)任选取代的C6-14芳基，
(5)任选取代的C6-14芳氧基，
(6)任选取代的C7-14芳烷氧基，
(7)任选取代的杂环基团，
(8)任选取代的杂环基氧基，或
(9)任选取代的氨基；
R2a是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的羟基，
R3a是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的羟基，或
R2a与R3a组合，任选形成C1-3烷叉基或任选取代的环；
R4a和R5a可以相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的羟基，或
R4a与R5a组合，任选形成氧代、C1-3烷叉基或任选取代的环。
文献列表
专利文献
专利文献1∶WO 2007/127635
专利文献2∶WO 2010/110400
专利文献3∶JP 2010-248183
非专利文献
非专利文献1∶Science,vol.261,921-923页,1993
非专利文献2∶Neurobiology of Aging(Neurobiol.Aging),vol.24,421-426页,2003
非专利文献3∶Molecular Psychiatry(Mol.Psychiatry),vol.8,635-638页,2003
非专利文献4∶Neuroscience Letters(Neurosci.Lett.),vol.328,9-12页,2002
非专利文献5∶Journal of the Biological Chemistry(J.Biol.Chem.),vol.279,34674-34681页,2004
非专利文献6∶Neuroscience Letters(Neurosci.Lett.),vol.324,83-85页,2002
非专利文献7∶Neuroscience Letters(Neurosci.Lett.),vol.397,83-87页,2006
非专利文献8∶Brain Research(Brain Res.),vol.818,171-175页,1999
非专利文献9∶Neuroscience,vol.164,398-403页,2009
非专利文献10∶British Journal of Pharmacology,vol.149,998-1012页,2006
非专利文献11∶Journal of Neuroscience Research(J.Neurosci.Res.),vol.85,1499-1505页,2007
非专利文献12∶Neuroscience Letters(Neurosci.Lett.),vol.331,163-166页,2002
非专利文献13∶Proceedings of the National Academy of SciencesUSA(Proc.Natl.Acad.Sci.USA),vol.102,8333-8338页,2005
非专利文献14∶Journal of Neurotrauma(J.Neurotrauma),vol.25,1087-1098页,2008
非专利文献15∶NeuroReport,vol.16,909-913页,2005
非专利文献16∶Glia,vol.50,427-434页,2005
非专利文献17∶Molecular Neurodegeneration(Mol.Neurodegeneration),vol.4,47-59页,2009
非专利文献18∶Investigative Ophthalmology&Visual Science(Invest.Opthalmol.Vis.Sci.),vol.50,5712-5717页,2009
非专利文献19∶Epilepsia,vol.47,867-872页,2006
非专利文献20∶Epilepsia,vol.52,Supplement 1,39-46页,2011
非专利文献21∶Journal of Neuroscience(J.Neurosci.),vol.29,3453-3462页,2012
非专利文献22∶Journal of Neurology(J.Neurol.),vol.65,652-663页,2006
非专利文献23∶Journal of Neurology Neurosurgery Psychiatry(J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry),vol.48,459-468页,1985
非专利文献24∶Journal of Psychiatry Neuroscience(J.PsychiatryNeurosci.),vol.36,47-55页,2011
非专利文献25∶Psychoneuroendocrinology,vol.28,83-96页,2003
本发明概述
本发明解决的问题
本发明的目的是，提供具有优良的CH24H抑制作用的化合物，其用作癫痫、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗塞、青光眼等等)、精神分裂症等等的预防或治疗剂。
解决问题的方法
为了尝试解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，并且发现，下式所代表的化合物(I)具有优良的CH24H抑制作用，从而完成本发明。
相应地，本发明提供了下列内容。
[1]式(I)所代表的化合物∶
其中
X1是碳原子或氮原子；
环A是
每个环任选进一步被取代，并任选桥联；
R1是任选取代的C1-6烷基、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团，或R1任选与环A上的原子键合，与环A一起形成螺环或稠环，每个基团被氧代取代，并任选进一步被取代；
R2是任选取代的C6-14芳基或任选取代的芳香杂环基团；
当X1是碳原子时，R3是氢原子或取代基，或当X1是氮原子时，它不存在，
(在下文中，称为化合物(I))(4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯除外)，或其盐。
[2][1]的化合物或盐，其中，R1是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-14芳基或任选取代的非芳香杂环基团(4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯除外)。
[A][1]的化合物或盐，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，
(c)C6-14芳氧基，
(d)C3-8环烷基，
(e)5或6元单环芳香杂环基团，
(f)8至12元稠合的芳香杂环基团，和
(g)任选被1至3个氧代取代的3至8元单环非芳香杂环基团，
(2)任选被1至3个C6-14芳基取代的C1-6烷氧基，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)C3-8环烷基，
(iv)任选被1至3个选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代的C6-14芳基，
(v)5或6元单环芳香杂环基团，和
(vi)任选被1至3个C1-6烷基取代的3至8元单环非芳香杂环基团，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C3-8环烷基，
(c)C6-14芳基，和
(d)任选被1至3个C1-6烷基取代的3至8元单环非芳香杂环基团，
(4)任选被1至3个C6-14芳基取代的C3-8环烷基，
(5)C6-14芳基，或
(6)任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至12元非芳香杂环基团：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基，
(g)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(h)C1-6烷氧基-羰基，和
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的螺环，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基取代；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)卤素原子，和
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至12元芳香杂环基团：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)C3-8环烷基；
X1是碳原子或氮原子；
R3是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子；
环A是
每个环任选桥联，并且任选进一步被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，和
(c)氧代，
(4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯除外)。
[B][1]或[A]的化合物或盐，其中，R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，
(c)C6-14芳氧基，
(d)C3-8环烷基，
(e)5或6元单环芳香杂环基团，
(f)8至12元稠合的芳香杂环基团，和
(g)任选被1至3个氧代取代的3至8元单环非芳香杂环基团，
(2)任选被1至3个C6-14芳基取代的C1-3烷氧基，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)C3-8环烷基，
(iv)任选被1至3个选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代的C6-14芳基，
(v)5或6元单环芳香杂环基团，和
(vi)任选被1至3个C1-6烷基取代的3至8元单环非芳香杂环基团，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C3-8环烷基，
(c)C6-14芳基，和
(d)任选被1至3个C1-6烷基取代的3至8元单环非芳香杂环基团，
(4)任选被1至3个C6-14芳基取代的C3-8环烷基，
(5)C6-14芳基，或
(6)任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至12元非芳香杂环基团：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基，
(g)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(h)C1-6烷氧基-羰基，和
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的螺环，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基取代。
[3][1]或[A]的化合物或盐，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，
(c)C6-14芳氧基，
(d)C3-8环烷基，
(e)吡唑基，
(f)吲唑基，和
(g)任选被1至3个氧代取代的二氢吡啶基，
(2)任选被1至3个C6-14芳基取代的C1-6烷氧基，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)C3-8环烷基，
(iv)任选被1至3个选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代的C6-14芳基，
(v)吡啶基，和
(vi)任选被1至3个C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C3-8环烷基，
(c)C6-14芳基，和
(d)四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，每个基团任选被1至3个C1-6烷基取代，
(4)任选被1至3个C6-14芳基取代的C3-8环烷基，
(5)C6-14芳基，或
(6)3至8元单环非芳香杂环基团，或3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基，每个基团任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基，
(g)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(h)C1-6烷氧基-羰基，和
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷环，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基取代；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)卤素原子，和
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，或
(2)5或6元单环芳香杂环基团或8至12元稠合的芳香杂环基团，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)C3-8环烷基；
X1是碳原子或氮原子；
R3是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子；
环A是
(1)
每个环任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，和
(c)氧代，或
(2)8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环或3-氮杂双环[3.1.0]己烷环，
(4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯除外)。
[4][1]、[3]、[A]和[B]的任一项的化合物或盐，其中，R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，
(c)C6-14芳氧基，
(d)C3-8环烷基，
(e)吡唑基，
(f)吲唑基，和
(g)任选被1至3个氧代取代的二氢吡啶基，
(2)任选被1至3个C6-14芳基取代的C1-3烷氧基，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)C3-8环烷基，
(iv)任选被1至3个选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代的C6-14芳基，
(v)吡啶基，和
(vi)任选被1至3个C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C3-8环烷基，
(c)C6-14芳基，和
(d)四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，每个基团任选被1至3个C1-6烷基取代，
(4)任选被1至3个C6-14芳基取代的C3-8环烷基，
(5)C6-14芳基，或
(6)3至8元单环非芳香杂环基团，或3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基，每个基团任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基，
(g)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(h)C1-6烷氧基-羰基，和
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷环，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基取代。
[C][1]或[2]的化合物或盐，其中
R1是任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，和
(e)C1-6烷氧基；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)卤素原子，和
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷基；
X1是碳原子；
R3是氢原子；
环A是
[D][1]、[3]和[A]的任一项的化合物或盐，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的苯基，
(c)苯氧基，
(d)环丙基，
(e)吡唑基，
(f)吲唑基，和
(g)任选被1至3个氧代取代的二氢吡啶基，
(2)任选被1至3个苯基取代的C1-6烷氧基，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)环丙基，
(iv)环丁基，
(v)任选被1至3个选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代的苯基，
(vi)吡啶基，和
(vii)任选被1至3个C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基，
(b)环丙基、环丁基和环戊基，每个基团任选被1至3个卤素原子取代，
(c)苯基，和
(d)四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，每个基团任选被1至3个C1-6烷基取代，
(4)任选被1至3个苯基取代的环丙基，
(5)苯基，或
(6)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、四氢吡喃基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基或3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基，每个基团任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基，
(g)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(h)C1-6烷氧基-羰基，和
(i)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷环，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基取代；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(a)卤素原子，和
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，或
(2)吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吲唑基或苯并噻唑基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)环丙基；
X1是碳原子或氮原子；
R3是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子；
环A是
(1)
每个环任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，和
(c)氧代，或
(2)8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环或3-氮杂双环[3.1.0]己烷环，
(4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯除外)。
[E][1]、[3]、[4]、[A]、[B]和[D]的任一项的化合物或盐，其中，R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的苯基，
(c)苯氧基，
(d)环丙基，
(e)吡唑基，
(f)吲唑基，和
(g)任选被1至3个氧代取代的二氢吡啶基，
(2)任选被1至3个苯基取代的C1-3烷氧基，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)环丙基，
(iv)环丁基，
(v)任选被1至3个选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代的苯基，
(vi)吡啶基，和
(vii)任选被1至3个C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基，
(b)环丙基、环丁基和环戊基，每个基团任选被1至3个卤素原子取代，
(c)苯基，和
(d)四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，每个基团任选被1至3个C1-6烷基取代，
(4)任选被1至3个苯基取代的环丙基，
(5)苯基，或
(6)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、四氢吡喃基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基或3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基，每个基团任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基，
(g)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(h)C1-6烷氧基-羰基，和
(i)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷环，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基取代。
[5][1]-[4]、[A]、[B]、[D]和[E]的任一项的化合物或盐，其中
R1是
(1)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)卤素原子，和
(ii)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，
(b)四氢吡喃基，和
(c)四氢呋喃基，或
(2)氮杂环丁烷基或吡咯烷基，每个基团任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)C1-6烷基，和
(e)C1-6烷氧基；
R2是
(1)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，或
(2)吡唑基、噻唑基或噻二唑基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，和
(c)环丙基；
X1是碳原子或氮原子；
R3是氢原子；
环A是
[F][1]-[5]、[A]、[B]、[D]和[E]的任一项的化合物或盐，其中
R1是
(1)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)卤素原子，和
(ii)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，
(b)四氢吡喃基，和
(c)四氢呋喃基，或
(2)氮杂环丁烷基或吡咯烷基，每个基团任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，和
(b)氰基；
R2是
(1)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，或
(2)吡唑基或噻唑基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，和
(c)环丙基；
X1是碳原子或氮原子；
R3是氢原子；
环A是
[G][1]-[5]、[A]、[B]和[D]-[F]的任一项的化合物或盐，其中
R1是
(1)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)卤素原子，和
(ii)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，
(b)四氢吡喃基，和
(c)四氢呋喃基，或
(2)氮杂环丁烷基或吡咯烷基，每个基团任选被1至3个卤素原子取代；
R2是
(1)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，或
(2)吡唑基或噻唑基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，和
(c)环丙基；
X1是碳原子或氮原子；
R3是氢原子；
环A是
[H][1]、[2]和[C]的任一项的化合物或盐，其中
R1是任选被1至5个选自下列的取代基取代的吡咯烷基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，和
(e)C1-6烷氧基；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(a)卤素原子，和
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，或
(2)吡唑基、噻二唑基或吡啶基，每个基团任选被1至3个选自下列的代基取代：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷基；
X1是碳原子；
R3是氢原子；
环A是
[I][1]-[5]、[A]、[B]、[D]和[E]的任一项的化合物或盐，其中
R1是任选被1至5个选自下列的取代基取代的吡咯烷基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)C1-6烷基，和
(e)C1-6烷氧基；
R2是吡唑基或噻二唑基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷基；
X1是碳原子；
R3是氢原子；
环A是
[6][1]-[5]、[A]、[B]、[D]-[F]和[I]的任一项的化合物或盐，其中
R1是任选被1至5个选自下列的取代基取代的吡咯烷基：
(a)卤素原子，和
(b)氰基；
R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡唑基：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷基；
X1是碳原子；
R3是氢原子；
环A是
[J][1]、[3]、[A]和[D]的任一项的化合物或盐，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)环丙基，和
(b)吲唑基，
(2)任选被1至3个苯基取代的C1-6烷氧基，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，
(iii)吡啶基，和
(iv)任选被1至3个C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基，
(b)环丙基，
(c)环戊基，
(d)四氢吡喃基，
(e)四氢呋喃基，和
(f)苯基，
(4)环丙基，或
(5)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1,1-二氧代硫吗啉基或3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基，每个基团任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，
(e)C1-6烷氧基，和
(f)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷环，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基取代；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷基，或
(2)吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基或苯并噻唑基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)环丙基；
X1是碳原子或氮原子；
R3是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子；
环A是
(1)
每个环任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷基，或
(2)8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环。
[K][1]-[4]、[A]、[B]、[D]和[E]的任一项的化合物或盐，其中R1是任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡咯烷基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，和
(d)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
R2是吡唑基、噻唑基、噻二唑基或吡啶基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷基；
X1是碳原子；
R3是氢原子；
环A是
[7]
(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈或其盐，
(2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈或其盐，
(2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈或其盐，
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)甲酮或其盐，
(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮或其盐，
(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮或其盐，
(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮或其盐，
N-苄基-N-(2-氟乙基)-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酰胺或其盐，
N-(4-氟苄基)-N-(2-氟乙基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺或其盐，
((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮或其盐，
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮或其盐，
(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮或其盐，或
(1-(4-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮或其盐。
[8](2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈或其盐。
[9](2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈或其盐。
[10](2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈或其盐。
[11]含有[1]-[10]的任一项的化合物或盐的药物。
[12][11]的药物，其是胆固醇24-羟化酶抑制剂。
[13][11]的药物，其是预防或治疗癫痫或神经变性疾病的药剂。
[14][13]的药物，其中，神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病或多发性硬化。
[15][1]-[10]的任一项的化合物或盐，用于预防或治疗癫痫或神经变性疾病。
[16][15]的化合物或盐，其中，神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病或多发性硬化。
[17]抑制哺乳动物的胆固醇24-羟化酶的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的[1]-[10]的任一项的化合物或盐。
[18]预防或治疗癫痫或神经变性疾病的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的[1]-[10]的任一项的化合物或盐。
[19][18]的方法，其中，神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病或多发性硬化。
[20][1]-[10]的任一项的化合物或盐用于制备药剂的用途，所述药剂用于预防或治疗癫痫或神经变性疾病。
[21][20]的用途，其中，神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病或多发性硬化。
本发明的效果
化合物(I)具有优良的CH24H抑制作用，其用作预防或治疗癫痫、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗塞、青光眼等等)、精神分裂症等等的药剂。
(本发明的详细说明)
在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本说明书中，“C1-10烷基”是指，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。它们当中，优选C1-6烷基。
在本说明书中，“C1-6烷基(基团)”是指，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基，等等。
在本说明书中，“C2-10烯基”是指，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等等。它们当中，优选C2-6烯基。
在本说明书中，“C2-6烯基(基团)”是指，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等等。
在本说明书中，“C2-10炔基”是指，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等等。它们当中，优选C2-6炔基。
在本说明书中，“C2-6炔基(基团)”是指，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等等。
在本说明书中，“C1-6烷氧基(基团)”是指，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基，等等。
在本说明书中，“C1-3烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在本说明书中，“C2-6烯氧基(基团)”是指，例如，乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、4-甲基-3-戊烯氧基、1-己烯氧基、3-己烯氧基、5-己烯氧基，等等。
在本说明书中，“C2-6炔基氧基(基团)”是指，例如、乙炔基氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-戊炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基氧基、1-己炔氧基、2-己炔氧基、3-己炔氧基、4-己炔氧基、5-己炔氧基，等等。
在本说明书中，“C1-6亚烷基二氧基(基团)”是指，例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等等。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基(基团)”是指，例如、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等等。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基(基团)”是指，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基等等。
在本说明书中，“单C1-6烷基氨基(基团)”是指，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基，等等。
在本说明书中，“二-C1-6烷基氨基(基团)”是指，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁氨基、二叔丁氨基等等。
在本说明书中，“C3-10环烷基”是指，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等等。它们当中，优选C3-6环烷基。
在本说明书中，“C3-8环烷基(基团)”是指，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。
在本说明书中，“C3-6环烷基(基团)”是指，例如，具有3至6个碳原子的上述C3-8环烷基(基团)。
在本说明书中，“C3-8环烷基氧基(基团)”是指，例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基，等等。
在本说明书中，“C3-6环烷基氧基(基团)”是指，例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基，等等。
在本说明书中，“C3-10环烯基(基团)”是指，例如，环丙烯基(例如，2-环丙-1-基)、环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如，1-环庚烯-1-基、2-环庚烯-1-基、2-环庚烯-1-基)、环辛烯基(例如，1-环辛烯-1-基、2-环辛烯-1-基、3-环辛烯-1-基)、环壬烯基(例如，1-环壬烯-1-基、2-环壬烯-1-基、3-环壬烯-1-基)，等等。它们当中，优选C3-8环烯基。
在本说明书中，“C3-8环烯基(基团)”是指，例如，环丙烯基(例如，2-环丙-1-基)、环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)，等等。
在本说明书中，“C3-8环烯基氧基(基团)”是指，例如，环丙烯基氧基(例如，2-环丙-1-基氧基)、环丁烯基氧基(例如，2-环丁烯-1-基氧基)、环戊烯基氧基(例如，2-环戊烯-1-基氧基、3-环戊烯-1-基氧基)、环己烯基氧基(例如，2-环己烯-1-基氧基、3-环己烯-1-基氧基)，等等。
在本说明书中，“C4-10环二烯基”是指，例如，1,3-环丁二烯-1-基、1,3-环戊二烯-1-基、1,4-环戊二烯-1-基、2,4-环戊二烯-1-基、1,3-环己二烯-1-基、1,4-环己二烯-1-基、1,5-环己二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基、1,3-环辛二烯-1-基、1,4-环辛二烯-1-基、1,5-环辛二烯-1-基、1,6-环辛二烯-1-基、1,7-环辛二烯-1-基、2,4-环辛二烯-1-基、2,5-环辛二烯-1-基、2,6-环辛二烯-1-基、2,7-环辛二烯-1-基、3,5-环辛二烯-1-基、3,6-环辛二烯-1-基，等等。它们当中，优选C4-6环二烯基。
在本说明书中，“C4-6环二烯基”是指，例如，1,3-环丁二烯-1-基、1,3-环戊二烯-1-基、1,4-环戊二烯-1-基、2,4-环戊二烯-1-基、1,3-环己二烯-1-基、1,4-环己二烯-1-基、1,5-环己二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基，等等。
上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基各自任选与苯环稠合，形成稠环基团，稠环基团的例子包括茚满基、二氢萘基、四氢萘基、芴基等等。
上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基可以是C7-10桥烃基团。C7-10桥烃基团的实例包括：二环[2.2.1]庚基(降冰片基)、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.1]癸基、金刚烷基，等等。
上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基各自任选与C3-10环烷、C3-10环烯或C4-10环二烯一起形成螺环基团。C3-10环烷、C3-10环烯和C4-10环二烯的实例包括：相当于上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基的环。螺环基团的实例包括：螺[4.5]癸-8-基，等等。
在本说明书中，“C6-14芳基(基团)”是指，例如，苯基、1-萘基、2-萘基，等等。
在本说明书中，“C6-14芳氧基(基团)”是指，例如，苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基，等等。
在本说明书中，“C7-14芳烷基(基团)”是指，例如，苄基、苯乙基，等等。
在本说明书中，“C7-14芳烷氧基(基团)”是指，例如，苄氧基、苯乙基氧基，等等。
在本说明书中，“C8-13芳基烯基(基团)”是指，例如，苯乙烯基，等等。
在本说明书中，“烃基团”是指，例如，C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基基团、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基，等等。
在本说明书中，“杂环基团”是指芳香杂环基团或非芳香杂环基团。
在本说明书中，“芳香杂环基团”是指单环芳香杂环基团或稠合的芳香杂环基团，例如，5至12元芳香杂环基团，具体地说，5至7元单环芳香杂环基团或8至12元稠合的芳香杂环基团。
在本说明书中中，“单环芳香杂环基团”的例子包括5至7元(优选5或6元)单环芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子(任选氧化)的杂原子。其实例包括：呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(例如，1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基)，等等。
在本说明书中，“稠合的芳香杂环基团”的例子包括：8至12元稠合的芳香杂环基团，具体地说，衍生自稠环的基团，其中，相当于上述5至7元单环芳香杂环基团的环与C6-14芳香烃稠合；以及衍生自稠环的基团，其中，上述5至7元单环芳香杂环基团所对应的环是稠合的环。其实例包括：喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、异喹啉基(例如，3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)、苯并异噁唑基(例如，7-苯并异噁唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5,1-c[1,2,4]三嗪-3-基)，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环基团”是指单环非芳香杂环基团或稠合的非芳香杂环基团，例如，3至12元非芳香杂环基团，具体地说，3至8元单环非芳香杂环基团或8至12元稠合的非芳香杂环基团。
在本说明书中中，“单环非芳香杂环基团”的例子包括3至8元(优选5或6元)单环非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子(任选氧化)的杂原子。其实例包括：氮杂环丁烷基(例如，1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如，哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吗啉基(例如，吗啉基)、硫吗啉基(例如，硫代吗啉基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基)、噁唑烷基(例如，噁唑烷-2-基)、噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)、二氢硫代吡喃基(例如，二氢硫吡喃-3-基、二氢硫吡喃-4-基)、咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基)、噁唑啉基(例如，噁唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧杂环戊烯基(例如，1,3-二氧杂环戊烯-4-基)、二氧戊环基(例如，1,3-二氧戊环-4-基)、二氢噁二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)、吡喃基(例如，2-吡喃基、4-吡喃基)、四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、硫吡喃基(例如，4-硫吡喃基)、四氢硫吡喃基(例如，2-四氢硫吡喃基、3-四氢硫吡喃基、4-四氢硫吡喃基)、1-氧代四氢硫吡喃基(例如，1-氧代四氢硫吡喃-4-基)、1,1-二氧代四氢硫吡喃基(例如，1,1-二氧代四氢硫吡喃-4-基)、四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)、氧杂环丁烷基(例如，氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基)、吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)、四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-1-基)、二氢三唑基(例如，2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氢三唑基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、氮杂环庚烷基(例如，1-氮杂环庚烷基、2-氮杂环庚烷基、3-氮杂环庚烷基、4-氮杂环庚烷基)、二氢吡啶基(例如，二氢吡啶-1-基、二氢吡啶-2-基、二氢吡啶-3-基、二氢吡啶-4-基)、四氢吡啶基(例如，1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)，等等。
在本说明书中，“稠合的非芳香杂环基团”的例子包括：8至12元稠合的非芳香杂环基团，具体地说，衍生自稠环的基团，其中，上述3至8元单环非芳香杂环基团所对应的环与C6-14芳香烃稠合；衍生自稠环的基团，其中，上述3至8元单环非芳香杂环基团所对应的环是稠合的环；衍生自稠环的基团，其中，上述3至8元单环非芳香杂环基团所对应的环与上述5至7元单环芳香杂环基团所对应的环稠合；以及上述基团是部分饱和的基团。其实例包括：二氢吲哚基(例如，2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)、二氢异吲哚基(例如，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)、四氢苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)、二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)、二氢苯并二氧杂基(例如，3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-2-基)、色烯基(例如，4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基)、二氢色烯基(例如，3,4-二氢-2H-色烯-2-基)、二氢喹啉基(例如，1,2-二氢喹啉-4-基)、四氢喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)、二氢异喹啉基(例如，1,2-二氢异喹啉-4-基)、四氢异喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)、二氢酞嗪基(例如，1,4-二氢酞嗪-4-基)，等等。
上述“单环非芳香杂环基团”和“稠合的非芳香杂环基团”可以桥联，其实例包括：3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基，等等。
在本说明书中，“碳环基团”是指：C6-14芳基、C3-10环烷基、C3-10环烯基或C4-10环二烯基。“碳环基团”任选与C6-14芳香烃、C3-10环烷、C3-10环烯或C4-10环二烯稠合，或任选与C3-10环烷、C3-10环烯或C4-10环二烯形成螺环，或任选桥联。
在本说明书中，“C6-14芳香烃”是指，例如，苯或萘。
在本说明书中，“C3-10环烷”是指，例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷，等等。
在本说明书中，“C3-10环烯”是指，例如，环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环辛烯、环壬烯、环癸烯，等等。
在本说明书中，“C4-10环二烯”是指，例如，1,3-环丁二烯、1,3-环戊二烯、1,4-环戊二烯、2,4-环戊二烯、1,3-环己二烯、1,4-环己二烯、1,5-环己二烯、2,4-环己二烯、2,5-环己二烯、1,3-环辛二烯、1,4-环辛二烯、1,5-环辛二烯、1,6-环辛二烯、1,7-环辛二烯、2,4-环辛二烯、2,5-环辛二烯、2,6-环辛二烯、2,7-环辛二烯、3,5-环辛二烯、3,6-环辛二烯，等等。
下面解释式(I)的每个符号。
在式(I)中，R1是任选取代的C1-6烷基、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团，或R1任选与环A上的原子键合，与环A一起形成螺环或稠环，每个基团被氧代取代，并且任选进一步被取代。
R1的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自下列取代基组A的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
取代基组A：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)硝基；
(4)羟基；
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-8环烷基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基，
(d)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烯基，
(e)任选具有1至3个卤素原子的C6-14芳基，和
(f)5或6元单环芳香杂环基团；
(8)任选具有1至3个卤素原子的C2-6烯氧基(例如，乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基)；
(9)任选具有1至3个卤素原子的C2-6炔基氧基(例如，乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基)；
(10)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基氧基(例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基)；
(11)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烯基氧基(例如，环丙烯基氧基、环丁烯基氧基、环戊烯基氧基、环己烯基氧基)；
(12)任选具有1至3个卤素原子的C6-14芳氧基；
(13)任选具有1至3个卤素原子的C7-14芳烷氧基；
(14)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)C1-6烷基，
(b)C3-6环烷基，
(c)C6-14芳基，
(d)C1-6烷氧基，
(e)5或6元单环芳香杂环基团，
(f)8至12元稠合的芳香杂环基团，
(g)3至8元单环非芳香杂环基团，和
(h)8至12元稠合的非芳香杂环基团；
(15)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨磺酰基：
(a)C1-6烷基，
(b)C3-6环烷基，
(c)C6-14芳基，
(d)C1-6烷氧基，
(e)5或6元单环芳香杂环基团，
(f)8至12元稠合的芳香杂环基团，
(g)3至8元单环非芳香杂环基团，和
(h)8至12元稠合的非芳香杂环基团；
(16)甲酰基；
(17)C1-6烷基-羰基；
(18)C2-6烯基-羰基(例如，丙烯酰基、丁烯酰基、戊烯酰基、己烯酰基、庚烯酰基)；
(19)C2-6炔基-羰基(例如，丙炔酰基、丙炔基羰基、丁炔基羰基、戊炔基羰基、己炔基羰基)；
(20)C3-8环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基)；
(21)C3-8环烯基-羰基(例如，环丙烯基羰基、环丁烯基羰基、环戊烯基羰基、环己烯基羰基)；
(22)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘基羰基、2-萘基羰基)；
(23)C3-8环烷基-C1-6烷基-羰基(例如，环丙基乙酰基、3-环丙基丙酰基、环丁基乙酰基、环戊基乙酰基、环己基乙酰基、环己基丙酰基)；
(24)C3-8环烯基-C1-6烷基-羰基(例如，环戊烯基乙酰基、环己烯基乙酰基、3-环己烯基丙酰基、3-环己烯基丙酰基)；
(25)C7-14芳烷基-羰基(例如，苯乙酰基、3-苯基丙酰基)；
(26)5或6元单环芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基甲酰、噁唑基羰基、异噁唑基羰基、噻唑基羰基、异噻唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基)；
(27)8至12元稠合的芳香杂环基羰基(例如，苯并呋喃基羰基、异苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、异苯并噻吩基羰基、吲哚基羰基、异氮茚基羰基、吲唑基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并噁唑基羰基)；
(28)3至8元单环非芳香杂环基羰基(例如，氧杂环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氧杂环丁烷基羰基、硫杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、四氢呋喃基羰基、硫杂环戊基羰基、哌啶基羰基)；
(29)8至12元稠合的非芳香杂环基羰基(例如，二氢苯并呋喃基)；
(30)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基，
(b)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基-羰基，
(c)C3-8环烷基-羰基，
(d)任选具有1至3个卤素原子的C6-14芳基-羰基，
(e)5或6元单环芳香杂环基羰基，
(f)8至12元稠合的芳香杂环基羰基，
(g)3至8元单环非芳香杂环基羰基，和
(h)8至12元稠合的非芳香杂环基羰基；
(31)硫烷基；
(32)C1-6烷基硫烷基(例如，甲基硫烷基、乙硫烷基)；
(33)C2-6烯基硫烷基(例如，乙烯基硫烷基、丙烯基硫烷基)；
(34)C2-6炔基硫烷基(例如，乙炔基硫烷基、丙炔基硫烷基)；
(35)C3-8环烷基硫烷基(例如，环丙基硫烷基、环丁基硫烷基)；
(36)C3-8环烯基硫烷基(例如，环丙烯基硫烷基、环丁烯基硫烷基)；
(37)C6-14芳基硫烷基(例如，苯基硫烷基)；
(38)C3-8环烷基-C1-6烷基硫烷基(例如，环丙基甲基硫烷基)；
(39)C3-8环烯基-C1-6烷基硫烷基(例如，环戊烯基甲基硫烷基)；
(40)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)；
(41)C2-6烯基亚磺酰基(例如，乙烯基亚磺酰基、丙烯基亚磺酰基)；
(42)C2-6炔基亚磺酰基(例如，乙炔基亚磺酰基、丙炔基亚磺酰基)；
(43)C3-8环烷基亚磺酰基(例如，环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基)；
(44)C3-8环烯基亚磺酰基(例如，环丙烯基亚磺酰基、环丁烯基亚磺酰基)；
(45)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基)；
(46)C3-8环烷基-C1-6烷基亚磺酰基(例如，环丙基甲基亚磺酰基)；
(47)C3-8环烯基-C1-6烷基亚磺酰基(例如，环戊烯基甲基亚磺酰基)；
(48)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基)；
(49)C2-6烯基磺酰基(例如，乙烯基磺酰基、丙烯基磺酰基)；
(50)C2-6炔基磺酰基(例如，乙炔基磺酰基、丙炔基磺酰基)；
(51)C3-8环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基、环丁基磺酰基)；
(52)C3-8环烯基磺酰基(例如，环丙烯基磺酰基、环丁烯基磺酰基)；
(53)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；
(54)C3-8环烷基-C1-6烷基磺酰基(例如，环丙基甲磺酰基)；
(55)C3-8环烯基-C1-6烷基磺酰基(例如，环戊烯基甲磺酰基)；
(56)C6-14芳基-C1-6烷基磺酰基(例如，苄基磺酰)；
(57)5或6元单环芳香杂环磺酰基(例如，呋喃基磺酰基、噻吩基磺酰基、吡啶基磺酰基)；
(58)8至12元稠合的芳香杂环磺酰基(例如，苯并呋喃基磺酰基、异苯并呋喃基磺酰基)；
(59)3至8元单环非芳香杂环磺酰基(例如，氧杂环丙基磺酰基、氮杂环丁烷基磺酰基)；
(60)8至12元稠合的非芳香杂环磺酰基(例如，二氢苯并呋喃基磺酰基)；
(61)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、吗啉基)：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(62)任选被1至3个选自下列的取代基取代的8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异氮茚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基)：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(63)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基、哌啶基、哌嗪基、二氢噁二唑基、噻唑啉基)：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)氧代；
(64)任选被1至3个选自下列的取代基取代的8至12元稠合的非芳香杂环基团(例如，二氢苯并呋喃基)：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)氧代；
(65)5或6元单环芳香杂环基氧基(例如，呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、咪唑基氧基、吡啶基氧基、吡唑基氧基)；
(66)8至12元稠合的芳香杂环基氧基(例如，苯并呋喃基氧基、异苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、异苯并噻吩基氧基、吲哚基氧基、异氮茚基氧基、吲唑基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并噁唑基氧基)；
(67)3至8元单环非芳香杂环基氧基(例如，氧杂环丙基氧基、氮杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氧基、硫杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、四氢呋喃基氧基、硫杂环戊基氧基、哌啶基氧基)；
(68)8至12元稠合的非芳香杂环基氧基(例如，二氢苯并呋喃基氧基)；
(69)羧基；
(70)C1-6烷氧基-羰基；
(71)C2-6烯氧基-羰基(例如，乙烯氧基羰基、丙烯氧基羰基、丁烯氧基羰基、戊烯基氧基羰基、己烯基氧基羰基)；
(72)C2-6炔基氧基-羰基(例如，乙炔基氧基羰基、丙炔氧基羰基、丁炔氧基羰基、戊炔基氧基羰基、己炔基氧基羰基)；
(73)C3-8环烷基氧基-羰基(例如，环丙基氧羰基、环丁基氧羰基、环戊基氧羰基、环己基氧羰基)；
(74)C3-8环烯基氧基-羰基(例如，环丙烯基氧羰基、环丁烯基氧羰基、环戊烯基氧羰基、环己烯基氧羰基)；
(75)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘基氧羰基、2-萘基氧羰基)；
(76)C3-8环烷基-C1-6烷氧基-羰基(例如，环丙基甲氧基羰基、环丙基乙氧基羰基、环丁基甲氧基羰基、环戊基甲氧基羰基、环己基甲氧基羰基、环己基乙氧基羰基)；
(77)C3-8环烯基-C1-6烷氧基-羰基(例如，环戊烯基甲氧基羰基、环己烯基甲氧基羰基、环己烯基乙氧基羰基、环己烯基丙氧基羰基)；
(78)C7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧基羰基)；
(79)单C1-6烷基硫代-氨基甲酰基基团(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、丙基硫代氨基甲酰基)；
(80)二-C1-6烷基硫代-氨基甲酰基基团(例如，二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、二丙基硫代氨基甲酰基)；
(81)C1-6烷基-羰基氧基基团(例如，乙酰氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、2-甲基丙酰基氧基)；
(82)任选被羟基取代的亚氨基；和
(83)C1-6亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基)。
R1的“任选取代的羟基”的实例包括：任选被选自下列的取代基取代的羟基：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基、杂环基团(例如，芳香杂环基团、非芳香杂环基团)，等等，每个基团任选被取代。
C1-10烷基、C2-10烯基和C1-6烷基-羰基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
C3-10环烷基、C3-10环烯基和非芳香杂环基团在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自下列取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
取代基组B：
(1)上述取代基组A；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-8环烷基：
(i)卤素原子，
(ii)氰基，和
(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(i)卤素原子，
(ii)氰基，和
(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(f)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(g)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，
(h)5或6元单环芳香杂环基团，
(i)8至12元稠合的芳香杂环基团，
(j)3至8元单环非芳香杂环基团，
(k)8至12元稠合的非芳香杂环基团，
(l)羧基，和
(m)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基：
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，
(e)羧基，和
(f)C1-6烷氧基-羰基；
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-14芳烷基：
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，和
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；和
(5)氧代。
C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基和芳香杂环基团在可取代的位置具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基，氧基除外。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
R1的“任选取代的氨基”的例子包括：任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基、杂环基团(例如，芳香杂环基团、非芳香杂环基团)等等，每个基团任选被取代；以及酰基。当氨基被二取代时，两个取代基组合，任选形成任选取代的杂环基团。
C1-10烷基和C2-10烯基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
C3-10环烷基、C3-10环烯基和非芳香杂环基团在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基和芳香杂环基团在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基，氧基除外。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
作为“氨基”的取代基所列举的“酰基”的实例包括下式所代表的基团∶-CORA、-CO-ORA、-SO3RA、-S(O)2RA、-SORA、-CO-NRA’RB’、-CS-NRA’RB’或-S(O)2NRA’RB’，其中，RA是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，RA'和RB'相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，或RA'和RB'与相邻的氮原子一起任选组合形成任选取代的含氮杂环，等等。
RA、RA'或RB'的“任选取代的烃基团”的“烃基团”的实例包括：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基，等等。
上述“烃基团”举例说明的C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
上述“烃基团”举例说明的C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基，在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
上述“烃基团”举例说明的C6-14芳基、C7-14芳烷基和C8-13芳基烯基，在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基，氧代除外。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
RA、RA'或RB'的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。芳香杂环基团的取代基的例子包括上述取代基组B，但氧代除外，非芳香杂环基团的取代基的例子包括上述取代基组B。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
由RA'和RB'以及相邻的氮原子形成的“任选取代的含氮杂环”的“含氮杂环”的实例包括：5至7元含氮杂环，作为环构成原子，其除了含有碳原子以外，还含有至少一个氮原子，并且任选进一步含有一或两个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。优选，含氮杂环的实例包括：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉等等。
含氮杂环在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
“酰基”的优选例子包括：
(1)甲酰基；
(2)羧基；
(3)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；
(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基)；
(5)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环戊基羰基、环己基羰基)；
(6)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基)；
(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基和羧基，和
(b)任选被C1-6烷氧基-羰基单或二取代的氨基；
(8)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基)；
(9)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；
(10)氨磺酰基；
(11)硫代氨甲酰基；
(12)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基，噻吩基羰基)：任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(13)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的非芳香杂环基羰基(例如，四氢呋喃基羰基、吡咯烷基羰基)，其中，C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
等等。
R1的“任选取代的碳环基团”的“碳环基团”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。C6-14芳基的取代基的例子包括上述取代基组B，但氧代除外，C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基的取代基的例子包括上述取代基组B。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
R1的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。芳香杂环基团的取代基的例子包括上述取代基组B，但氧代除外，非芳香杂环基团的取代基的例子包括上述取代基组B。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
由R1和环A上的原子组合以及环A一起形成的“每个被氧代取代并且任选进一步取代的螺环或稠环”的例子包括螺环，例如，2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷等等，以及稠环，例如，六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪等等。
由R1和环A上的原子组合以及环A一起形成的“每个被氧代取代并且任选进一步取代的螺环或稠环”的“螺环或稠环”，在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
优选，R1是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-14芳基或任选取代的非芳香杂环基团，或R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的螺环，并且任选进一步被取代。
更优选，R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(c)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(e)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基)，
(f)8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，吲唑基)，和
(g)任选被1至3个氧代取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，二氢吡啶基)，
(2)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基，优选，C1-3烷氧基(例如，甲氧基))，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(iv)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(v)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(vi)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(d)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基)，
(4)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(5)C6-14芳基(例如，苯基)，或
(6)任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至12元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、四氢吡喃基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基))：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(g)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的螺环(例如，2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷)，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代。
在另一个实施方案中，更优选，R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(c)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(e)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基)，
(f)8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，吲唑基)，和
(g)任选被1至3个氧代取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，二氢吡啶基)，
(2)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基，优选，C1-3烷氧基(例如，甲氧基))，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(iv)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(v)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(vi)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(d)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基)，
(4)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(5)C6-14芳基(例如，苯基)，或
(6)任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至12元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、四氢吡喃基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基))：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如、甲基、乙基、异丙基)：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(g)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的螺环(例如，2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷)，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代。
更加优选，R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)C3-8环烷基(例如，环丙基)，和
(b)8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，吲唑基)，
(2)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(优选，C1-3烷氧基(例如，甲氧基))，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(iv)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，
(b)C3-8环烷基(例如，环丙基、环戊基)，
(c)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基、四氢呋喃基)，和
(d)C6-14芳基(例如，苯基)，
(4)C3-8环烷基(例如，环丙基)，或
(5)任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1,1-二氧代硫吗啉基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(f)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的螺环(例如，2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷)，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代。
在另一个实施方案中，优选，R1是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-14芳基或任选取代的非芳香杂环基团。
更优选，R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(c)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(e)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基)，
(f)8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，吲唑基)，和
(g)任选被1至3个氧代取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，二氢吡啶基)，
(2)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基，优选，C1-3烷氧基(例如，甲氧基))，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(iv)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(v)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(vi)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(d)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基)，
(4)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(5)C6-14芳基(例如，苯基)，或
(6)任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至12元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、四氢吡喃基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基))：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(g)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)。
进一步更优选，R1是任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
更加优选，R1是任选被1至5个(优选1至3个)选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，和
(d)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
在另一个实施方案中，进一步更优选，R1是
(1)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，和
(b)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基、四氢呋喃基)，或
(2)任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
更加优选，R1是
(1)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，和
(b)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基、四氢呋喃基)，或
(2)任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)氰基。
特别优选，R1是
(1)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，和
(b)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基、四氢呋喃基)，或
(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基)。
在另一个实施方案中，进一步更优选，R1是任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
更加优选，R1是任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)氰基。
在式(I)中，R2是任选取代的C6-14芳基或任选取代的芳香杂环基团。
R2的“任选取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基，氧代除外。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
R2的“任选取代的芳香杂环基团”的“芳香杂环基团”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基，氧代除外。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
优选，R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至12元芳香杂环基团(优选，5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)、8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，吲唑基、苯并噻唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)。
更优选，R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻二唑基、吡啶基)：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)。
在另一个实施方案中，更优选，R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至12元芳香杂环基团(优选，5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)、8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，苯并噻唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)。
更加优选，R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基(优选，吡唑基、噻二唑基，更优选吡唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)。
在另一个实施方案中，更优选，R2是
(1)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基(优选，吡唑基、噻唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C3-8环烷基(例如，环丙基)。
在式(I)中，X1是碳原子或氮原子。
优选，X1是碳原子。
在式(I)中，当X1是碳原子时，R3是氢原子或取代基，或当X1是氮原子时，R3不存在。
R3的“取代基”是指任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、硝基、氰基或卤素原子。
上述“烃基团”举例说明的C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
上述“烃基团”举例说明的C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基，在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
上述“烃基团”举例说明的C6-14芳基、C7-14芳烷基和C8-13芳基烯基，在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基，氧代除外。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
R3的“取代基”所列举的“任选取代的杂环基团”的例子包括：与上述R1的“任选取代的杂环基团”相似的那些基团。
R3的“取代基”所列举的“任选取代的羟基”的例子包括：与上述R1的“任选取代的羟基”相似的那些羟基。
R3的“取代基”所列举的“任选取代的硫烷基”的例子包括：任选被选自下列的取代基取代的硫烷基：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基、杂环基团(例如，芳香杂环基团、非芳香杂环基团)等等，每个基团任选被取代。
C1-10烷基、C2-10烯基和C1-6烷基-羰基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
C3-10环烷基、C3-10环烯基和非芳香杂环基团在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基和芳香杂环基团在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基，氧基除外。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
R3的“取代基”所列举的“任选取代的氨基”的例子包括：与上述R1的“任选取代的氨基”相似的那些氨基。
R3的“取代基”所列举的“酰基”的例子包括：与R1的“任选取代的氨基”的取代基所列举的“酰基”相似的那些酰基。
优选，R3是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子(例如，氟原子)。
更优选，R3是氢原子。
在式(I)中，环A是
每个环任选进一步被取代，并任选桥联。
作为环A中的各自任选桥联的
包括：8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷，等等。优选8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。
作为环A中的各自任选桥联的
，优选，任选桥联的
特别优选
作为环A中的各自任选桥联的
，在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
优选，环A是
每个环任选桥联(例如，上式所代表的环、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷)，每个任选进一步被1至5个(优选1至3个)选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)氧代。
更优选，环A是
(1)
每个环任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)氧代，或
(2)8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环或3-氮杂双环[3.1.0]己烷环。
进一步更优选，环A是
(1)
每个环任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环。
更加优选，环A是
特别优选，环A是
化合物(I)的优选例子包括下列化合物。
[化合物A-1]
化合物(I)，其中
R1是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-14芳基或任选取代的非芳香杂环基团，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的螺环，并且任选进一步被取代；
R2是任选取代的C6-14芳基，或任选取代的芳香杂环基团；
X1是碳原子或氮原子；
当X1是碳原子时，R3是氢原子或取代基，或当X1是氮原子时，它不存在；
环A是
每个环任选进一步被取代，并任选桥联。
[化合物A-2]
化合物(I)，其中
R1是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-14芳基或任选取代的非芳香杂环基团；或
R2是任选取代的C6-14芳基，或任选取代的芳香杂环基团；
X1是碳原子或氮原子；
当X1是碳原子时，R3是氢原子或取代基，或当X1是氮原子时，它不存在；
环A是
每个环任选进一步被取代，并任选桥联。
[化合物B-1]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(c)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(e)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基)，
(f)8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，吲唑基)，和
(g)任选被1至3个氧代取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，二氢吡啶基)，
(2)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基，优选，C1-3烷氧基(例如，甲氧基))，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(iv)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(v)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(vi)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(d)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基)，
(4)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(5)C6-14芳基(例如，苯基)，或
(6)任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至12元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、四氢吡喃基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基))：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(g)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的螺环(例如，2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷)，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至12元芳香杂环基团(优选，5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)、8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，吲唑基、苯并噻唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)；
X1是碳原子或氮原子；
R3是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子(例如，氟原子)；
环A是
每个环任选桥联(例如，上式所代表的环、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷)，每个任选进一步被1至5个(优选1至3个)选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)氧代。
[化合物B-2]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(c)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(e)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基)，
(f)8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，吲唑基)，和
(g)任选被1至3个氧代取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，二氢吡啶基)，
(2)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基，优选，C1-3烷氧基(例如，甲氧基))，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(iv)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(v)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(vi)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(d)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基)，
(4)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(5)C6-14芳基(例如，苯基)，或
(6)任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至12元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、四氢吡喃基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基))：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(g)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的螺环(例如，2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷)，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至12元芳香杂环基团(优选，5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)、8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，吲唑基、苯并噻唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)；
X1是碳原子或氮原子；
R3是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子(例如，氟原子)；
环A是
每个环任选桥联(例如，上式所代表的环、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷)，每个任选进一步被1至5个(优选1至3个)选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)氧代。
[化合物B-3]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(c)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(e)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基)，
(f)8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，吲唑基)，和
(g)任选被1至3个氧代取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，二氢吡啶基)，
(2)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(iv)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(v)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(vi)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(d)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基)，
(4)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(5)C6-14芳基(例如，苯基)，或
(6)任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至12元非芳香杂环基团(优选，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、四氢吡喃基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基))：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(g)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的螺环(例如，2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷)，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至12元芳香杂环基团(优选，5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)、8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，吲唑基、苯并噻唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)；
X1是碳原子或氮原子；
R3是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子(例如，氟原子)；
环A是
每个环任选桥联(例如，上式所代表的环、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷)，每个任选进一步被1至5个(优选1至3个)选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)氧代。
[化合物B-4]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(c)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(e)吡唑基，
(f)吲唑基，和
(g)任选被1至3个氧代取代的二氢吡啶基，
(2)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基，优选，C1-3烷氧基(例如，甲氧基))，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(iv)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(v)吡啶基，和
(vi)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的氧杂环丁烷基，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(d)四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，每个基团任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(4)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(5)C6-14芳基(例如，苯基)，或
(6)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、四氢吡喃基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)或3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基，每个任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(g)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷环，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)5或6元芳香杂环基团(例如，吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)或8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，吲唑基、苯并噻唑基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)；
X1是碳原子或氮原子；
R3是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子(例如，氟原子)；
环A是
(1)
每个环任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)氧代，或
(2)8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环或3-氮杂双环[3.1.0]己烷环。
[化合物B-5]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(c)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(e)吡唑基，
(f)吲唑基，和
(g)任选被1至3个氧代取代的二氢吡啶基，
(2)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基)，
(iv)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(v)吡啶基，和
(vi)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的氧杂环丁烷基，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基)，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(d)四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，每个基团任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(4)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(5)C6-14芳基(例如，苯基)，或
(6)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、四氢吡喃基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)或3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基，每个任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(g)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷环，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)5或6元芳香杂环基团(例如，吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)或8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，吲唑基、苯并噻唑基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)；
X1是碳原子或氮原子；
R3是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子(例如，氟原子)；
环A是
(1)
每个环任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)氧代，或
(2)8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环或3-氮杂双环[3.1.0]己烷环。
[化合物B-6]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的苯基，
(c)苯氧基，
(d)环丙基，
(e)吡唑基，
(f)吲唑基，和
(g)任选被1至3个氧代取代的二氢吡啶基，
(2)任选被1至3个苯基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基，优选，C1-3烷氧基(例如，甲氧基))，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)环丙基，
(iv)环丁基，
(v)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代的苯基，
(vi)吡啶基，和
(vii)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的氧杂环丁烷基，
(b)环丙基、环丁基和环戊基，每个基团任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(c)苯基，和
(d)四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，每个基团任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(4)任选被1至3个苯基取代的环丙基，
(5)苯基，或
(6)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、四氢吡喃基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基或3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基，每个基团任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(g)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯基，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷环，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吲唑基或苯并噻唑基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(d)环丙基；
X1是碳原子或氮原子；
R3是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子(例如，氟原子)；
环A是
(1)
每个环任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)氧代，或
(2)8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环或3-氮杂双环[3.1.0]己烷环。
[化合物B-7]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)氰基，
(b)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的苯基，
(c)苯氧基，
(d)环丙基，
(e)吡唑基，
(f)吲唑基，和
(g)任选被1至3个氧代取代的二氢吡啶基，
(2)任选被1至3个苯基取代的C1-3烷氧基(例如，甲氧基)，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)氰基，
(iii)环丙基，
(iv)环丁基，
(v)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)的取代基取代的苯基，
(vi)吡啶基，和
(vii)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的氧杂环丁烷基，
(b)环丙基、环丁基和环戊基，每个基团任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(c)苯基，和
(d)四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，每个基团任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代，
(4)任选被1至3个苯基取代的环丙基，
(5)苯基，或
(6)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,1-二氧代硫吗啉基、四氢吡喃基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基或3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬基，每个基团任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)氧代，
(e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(i)羟基，和
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(g)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基)，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(i)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯基，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷环，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吲唑基或苯并噻唑基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，和
(d)环丙基；
X1是碳原子或氮原子；
R3是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子(例如，氟原子)；
环A是
(1)
每个环任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)氧代，或
(2)8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环或3-氮杂双环[3.1.0]己烷环。
[化合物C-1]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，和
(b)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基、四氢呋喃基)，或
(2)任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
R2是
(1)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基(优选，吡唑基、噻唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C3-8环烷基(例如，环丙基)；
X1是碳原子或氮原子；
R3是氢原子；
环A是
[化合物C-2]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯基，
(b)四氢吡喃基，和
(c)四氢呋喃基，或
(2)氮杂环丁烷基或吡咯烷基，每个基团任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
R2是
(1)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯基，或
(2)吡唑基、噻唑基或噻二唑基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)环丙基；
X1是碳原子或氮原子；
R3是氢原子；和
环A是
[化合物D-1]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，和
(b)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基、四氢呋喃基)，或
(2)任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)氰基；
R2是
(1)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基(优选，吡唑基、噻唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C3-8环烷基(例如，环丙基)；
X1是碳原子或氮原子；
R3是氢原子；
环A是
[化合物D-2]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯基，
(b)四氢吡喃基，和
(c)四氢呋喃基，或
(2)氮杂环丁烷基或吡咯烷基，每个基团任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)氰基；
R2是
(1)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯基，或
(2)吡唑基或噻唑基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)环丙基；
X1是碳原子或氮原子；
R3是氢原子；
环A是
[化合物E-1]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，和
(b)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基、四氢呋喃基)，或
(2)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基)；
R2是
(1)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基(优选，吡唑基、噻唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C3-8环烷基(例如，环丙基)；
X1是碳原子或氮原子；
R3是氢原子；
环A是
[化合物E-2]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯基，
(b)四氢吡喃基，和
(c)四氢呋喃基，或
(2)氮杂环丁烷基或吡咯烷基，每个基团任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代；
R2是
(1)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯基，或
(2)吡唑基或噻唑基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)环丙基；
X1是碳原子或氮原子；
R3是氢原子；
环A是
[化合物F-1]
化合物(I)，其中
R1是任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基(优选，吡唑基、噻二唑基，更优选吡唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)；
X1是碳原子；
R3是氢原子；
环A是
[化合物F-2]
化合物(I)，其中
R1是任选被1至5个选自下列的取代基取代的吡咯烷基：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
R2是吡唑基或噻二唑基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)；
X1是碳原子；
R3是氢原子；
环A是
[化合物G-1]
化合物(I)，其中
R1是任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)氰基；
R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基(优选，吡唑基、噻二唑基，更优选吡唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)；
X1是碳原子；
R3是氢原子；
环A是
[化合物G-2]
化合物(I)，其中
R1是任选被1至5个选自下列的取代基取代的吡咯烷基：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)氰基；
R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡唑基：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)；
X1是碳原子；
R3是氢原子；
环A是
[化合物H-1]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)C3-8环烷基(例如，环丙基)，和
(b)8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，吲唑基)，
(2)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(优选，C1-3烷氧基(例如，甲氧基))，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(iv)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，
(b)C3-8环烷基(例如，环丙基、环戊基)，
(c)3至8元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基、四氢呋喃基)，和
(d)C6-14芳基(例如，苯基)，
(4)C3-8环烷基(例如，环丙基)，或
(5)任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1,1-二氧代硫吗啉基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(f)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的螺环(例如，2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷)，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至12元芳香杂环基团(优选，5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)、8至12元稠合的芳香杂环基团(例如，苯并噻唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(d)C3-8环烷基(例如，环丙基)；
X1是碳原子或氮原子；
R3是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子(例如，氟原子)；
环A是
(1)
每个环任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环。
[化合物H-2]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)环丙基，和
(b)吲唑基，
(2)任选被1至3个苯基取代的C1-6烷氧基(优选C1-3烷氧基(例如，甲氧基))，
(3)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯基，
(iii)吡啶基，和
(iv)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的氧杂环丁烷基，
(b)环丙基，
(c)环戊基，
(d)四氢吡喃基，
(e)四氢呋喃基，和
(f)苯基，
(4)环丙基，或
(5)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1,1-二氧代硫吗啉基或3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基，每个基团任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(f)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯基，或
R1与环A上的原子键合，与环A一起形成被氧代取代的2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷环，并且任选进一步被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基或苯并噻唑基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子、溴原子)，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(d)环丙基；
X1是碳原子或氮原子；
R3是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子(例如，氟原子)；
环A是
(1)
每个环任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)8-氮杂双环[3.2.1]辛烷环或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环。
[化合物I-1]
化合物(I)，其中
R1是任选被1至5个(优选1至3个)选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，和
(d)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)；
R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基(优选，吡唑基、噻二唑基，更优选吡唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)；
X1是碳原子；
R3是氢原子；
环A是
[化合物I-2]
化合物(I)，其中
R1是任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡咯烷基：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，和
(d)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)；
R2是吡唑基、噻唑基、噻二唑基或吡啶基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)；
X1是碳原子；
R3是氢原子；
环A是
[化合物J-1]
化合物(I)，其中
R1是任选被1至5个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻二唑基、吡啶基)：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)；
X1是碳原子；
R3是氢原子；
环A是
[化合物J-2]
化合物(I)，其中
R1是任选被1至5个选自下列的取代基取代的吡咯烷基：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
R2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，或
(2)吡唑基、噻二唑基或吡啶基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基)；
X1是碳原子；
R3是氢原子；
环A是
[化合物K-1]
化合物(I)，选自
(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈，
(2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈，
(2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈，
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)甲酮，
(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮，
(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮，
(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮，
N-苄基-N-(2-氟乙基)-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-N-(2-氟乙基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺，
((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮，
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮，
(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮，和
(1-(4-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮。
[化合物K-2]
(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
[化合物K-3]
(2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
[化合物K-4]
(2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
当化合物(I)是盐形式时，其实例包括：金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等等；铝盐，等等。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。
它们当中，优选药用盐。例如，当化合物具有酸性官能团时，其实例包括无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等等)等等、铵盐等等，当化合物具有碱性官能团时，其实例包括与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，以及与有机酸形成的盐，例如乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。
[制备方法]
本发明的化合物和原料化合物可以按照本来已知的方法制备，例如，下列反应路线中所示的方法，等等。在下列制备方法中，除非另作说明，否则，“室温”通常是指0-40℃，反应路线中所描述的化学式中的每个符号如上所述。在化学式中，每个化合物包括盐，这种盐的例子包括与本发明化合物的盐相似的盐，等等。在每个步骤中获得的化合物，可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。还可以利用常规方法，从反应混合物中分离，并且可以利用分离方法，例如，重结晶、蒸馏、色谱，等等，容易地进行纯化。当式中的化合物是商购产品时，也可以直接使用。当式(I)中的每个环具有取代基时，相应的前体物也具有类似的取代基。
当原料化合物带有氨基、羧基、羟基或杂环基团时，可以用肽化学等等通常使用的保护基来保护这些基团。反应之后，根据需要除去保护基，可以获得目标化合物。可以按照本来已知的方法进行保护和脱保护，例如，描述在下列文献中的方法：“Protective Groupsin Organic Synthesis,3rd Ed”,John Wiley and Sons,Inc.(1999)(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts)。保护基的优选例子包括：叔丁基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、苄基、甲基、乙基、叔丁基，等等。
LG1至LG3的“离去基团”的例子包括：卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等等)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基，等等)、C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基，等等)，等等。此外，能够转变成离去基团的取代基包括在LG1-LG3内，并且在符合要求得到步骤中，可以按照本来已知的反应转变为离去基团。例如，当LG1-LG3是甲基硫烷基时，利用氧化反应，转变为甲磺酰基。
不使用溶剂，或在反应之前将起始原料化合物溶解或悬浮在合适的溶剂中，可以进行下列每个步骤。在这种情况下，可以单独使用溶剂，或这些溶剂的两种或多种溶剂可以以合适的比例混合使用。本发明化合物的制备方法所使用的溶剂的具体例子包括下列溶剂。
醇∶甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、叔戊醇、2-甲氧基乙醇，等等。
醚∶二乙醚、二异丙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等。
芳香烃∶苯、氯苯、甲苯、二甲苯，等等。
饱和烃∶环己烷、己烷，等等。
酰胺∶N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、N-甲基吡咯烷酮，等等。
卤代烃∶二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷，等等。
腈∶乙腈、丙腈，等等。
亚砜∶二甲亚砜，等等。
有机碱∶三乙胺、吡啶、二甲基吡啶，等等。
酸酐∶乙酸酐，等等。
有机酸∶甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸，等等。
无机酸∶盐酸、硫酸，等等。
酯∶醋酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯，等等。
酮∶丙酮、甲基乙基酮，等等。
水
本发明化合物的制备方法所使用的碱或除酸剂的具体例子包括下列。
无机碱∶氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁，等等。
碱式盐∶碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸氢钠，等等。
有机碱∶三乙胺、二异丙基乙胺、三丁基胺、环己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑，等等。
金属醇化物∶甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，等等。
碱金属氢化物∶氢化钠、氢化钾，等等。
金属酰胺∶氨基钠、二异丙酰胺锂、六甲基二硅胺化锂，等等。
有机锂试剂∶甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂，等等。
本发明化合物的制备方法所使用的酸或酸催化剂的具体例子包括下列。
无机酸∶盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，等等。
有机酸∶乙酸、三氟乙酸、草酸、苯二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸，等等。
路易斯酸∶三氟化硼醚复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁，等等。
可以按照制备方法A制备化合物(I)。
除非另作说明，否则，反应路线的通式中的每个符号如上所述。每个Ra是氢原子或任选取代的C1-6烷基。当每个Ra是任选取代的C1-6烷基时，两个Ra组合，任选形成环，例如，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，等等。R4是任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团或氢原子。X2是任选取代的碳原子或氮原子。
X3是氧原子或硫原子。
Ra的“任选取代的C1-6烷基”的例子包括与R1的“任选取代的C1-6烷基”相似的那些C1-6烷基。
R4的“任选取代的烃基团”和“任选取代的杂环基团”的实例包括：与RA、RA'或RB'的“任选取代的烃基团”和“任选取代的杂环基团”相似的那些基团。
X2的“任选取代的碳原子”的取代基的例子包括与R2的“任选取代的芳香杂环基团”的取代基相似的那些取代基。
[制备方法A]
(步骤A-1)
化合物(2)与化合物(3)反应，或化合物(2)与化合物(4)反应，或化合物(2)与化合物(5)反应，可以制备化合物(6)。在酸催化剂、碱或金属催化剂的存在下，使用化合物(2)和化合物(3)、或化合物(2)和化合物(4)、或化合物(2)和化合物(5)，进行该反应。酸催化剂的例子包括有机酸，等等。每1mol化合物(2)，酸催化剂的使用数量为大约0.05至2mol。碱的例子包括叔碱式盐、有机碱、碱金属氢化物、有机锂试剂，等等。每1mol化合物(2)，碱的使用数量为大约1至20mol。金属催化剂的例子包括：钯化合物[例如∶醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、醋酸钯(II)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁的复合物，等等]、铜化合物[例如∶碘化铜(I)，溴化铜(I)，等等]，等等。每1mol化合物(2)，金属催化剂的使用数量为大约0.000001至10mol。金属催化剂可以与膦配体[例如∶三苯基膦、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、三-叔丁基膦、三-叔丁基膦四氟硼酸盐，等等]或胺配体[例如∶8-甲基喹啉-1-醇、1,10-菲咯啉、1,2-二氨基环己烷、N,N'-二甲基-1,2-乙二胺，等等]一起使用。每1mol化合物(2)，膦配体或胺配体的使用数量为大约0.01至5mol。每1mol化合物(2)，化合物(3)、化合物(4)或化合物(5)的使用数量为大约0.8至10mol。当使用金属催化剂进行该反应时，优选，在碱的存在下进行该反应。碱的例子包括无机碱、碱式盐，等等。每1mol化合物(2)，碱的使用数量为大约1至20mol。当使用对氧金属催化剂进行该反应时，例如，优选，在惰性气体氛围(例如，氩气、氮气，等等)中进行该反应。该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醇、醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、酯、亚砜、水、其混合溶剂，等等。同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，通常是1分钟至200小时。优选，反应温度是0至200℃。此外，为了使反应加速，可以用微波照射。化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)和化合物(5)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
(步骤A-2)
化合物(6)与化合物(7)反应，可以制备化合物(I)。利用与该方法的步骤A-1一样的方法进行该反应。化合物(7)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
化合物(6)，其中，R2是
还可以按照步骤A-3至步骤A-4的反应步骤顺序，由化合物(8)来制备。
(步骤A-3)
化合物(8)与化合物(9)缩合，可以制备化合物(10)。化合物(8)或其反应性的衍生物与化合物(9)反应，可以进行缩合反应。反应性的衍生物的例子包括：酰基卤，例如，酰氯、酰溴等等；带有吡唑、咪唑、苯并三唑等等的酰胺；与乙酸、丙酸、丁酸等等的混合酸酐；酰基叠氮物；活性酯，例如，二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、对硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯、五氯苯基酯、带有N-羟基琥珀酰亚胺的酯、带有N-羟基苯邻二甲酰亚胺的酯、带有1-羟基苯并三唑的酯、带有6-氯-1-羟基苯并三唑的酯、带有1-羟基-1H-2-吡啶酮的酯，等等；活性硫酯，例如，2-吡啶基硫基酯、2-苯并噻唑基硫基酯，等等。或者，不使用反应性的衍生物，在合适的缩合剂的存在下，化合物(8)可以直接与化合物(9)反应。缩合剂的例子包括：N,N'-二取代的碳二亚胺，例如，N,N'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)盐酸盐，等等；azolides，例如，N,N'-羰二咪唑，等等；脱水剂，例如，N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、三氯氧磷、烷氧基乙炔(acethylene)，等等；2-卤代吡啶鎓盐，例如，2-氯甲基吡啶鎓碘化物、2-氟-1-甲基吡啶鎓碘化物，等等；磷酰基氰化物，例如，二乙基磷酰基氰化物，等等；2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)，等等。使用缩合剂，通过化合物(8)的反应性衍生物，可以进行该反应。每1mol化合物(8)或其反应性的衍生物，化合物(9)的使用数量通常为大约0.8至5mol。该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳香有机碱、其混合溶剂，等等。此外，当由于该反应形成酸性物质时，为了从反应系统中除去酸性物质，该反应可以在除酸剂的存在下进行。除酸剂的例子包括：碱式盐、有机碱，等等。此外，例如，碱式盐、有机碱等等还可以用于加速该反应。同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，通常是1分钟至72小时。优选，反应温度是0至100℃。化合物(8)和化合物(9)可以是商购产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
(步骤A-4)
用酸或脱水剂处理化合物(10)，可以制备化合物(6)。酸的例子包括有机酸、无机酸，等等。每1mol化合物(10)，酸的使用数量为大约1至50mol。脱水剂的例子包括：三氯氧磷、氨基甲酸甲酯-N-(三乙基磺酰铵)(Burgess试剂)，等等。每1mol化合物(10)，脱水剂的使用数量为大约1至10mol。在必要时，还可以在硫化试剂的存在下进行该反应。硫化试剂的例子包括：2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson's试剂)，等等。每1mol化合物(10)，硫化剂的使用数量为大约1至10mol。该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳香有机碱、其混合溶剂，等等。此外，当由于该反应形成酸性物质时，为了从反应系统中除去酸性物质，该反应可以在除酸剂的存在下进行。除酸剂的例子包括：碱式盐、有机碱，等等。此外，例如，碱式盐、有机碱等等还可以用于加速该反应。同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，通常是1分钟至72小时。优选，反应温度是0至150℃。
在化合物(I)中，例如，化合物(Ic)，也可以按照下面解释的制备方法B、由化合物(Ia)来制备.此外，在化合物(I)中，例如，化合物(Ie)，也可以按照下面解释的制备方法B、由化合物(Id)来制备。
R5和R8各自是任选取代的烃基团。
R6和R7各自是氢原子、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基或杂环基团(例如，芳香杂环基团、非芳香杂环基团)，每个基团是任选取代的基团，或酰基，或R6和R7组合，任选形成任选取代的杂环基团。
A1是任选进一步取代的和任选桥联的哌啶环，A2是任选进一步取代的和任选桥联的哌嗪环。
环A1和环A2在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当取代基数目是多个的时候，各个取代基可以相同或不同。
“桥联的哌啶环和桥联的哌嗪环”的例子包括：8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷，等等。
R5或R8的“任选取代的烃基团”的例子包括与RA、RA'或RB'的“任选取代的烃基团”相似的那些基团。
R6或R7的“任选取代的烃基团”和“任选取代的杂环基团”的实例包括：与RA、RA'或RB'的“任选取代的烃基团”和“任选取代的杂环基团”相似的那些基团。
由R6和R7组合形成的“任选取代的杂环基团”的例子包括：与RA、RA'或RB'的“任选取代的杂环基团”相似的那些基团。
[制备方法B]
(Scheme 2)
(步骤B-1)
化合物(Ib)可以通过化合物(Ia)进行水解来制备。在水解反应通常所使用的反应条件下，水解反应可以使用无机碱或无机酸来进行。可以按照本来已知的方法进行，例如，下列文献所描述的方法：“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed”,Wiley-Interscience(1999)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)，等等。
(步骤B-2)
化合物(Ib)与化合物(11)缩合，可以制备化合物(Ic)。利用与该方法的步骤A-3一样的方法进行该反应。化合物(11)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
(步骤B-3)
除去化合物(Id)的氨基甲酸酯基团，可以制备化合物(12)。可以按照本来已知的方法，除去氨基甲酸酯基团，例如，下列文献所描述的方法：“Protective Groups inOrganic Synthesis,3rd Ed”,Wiley-Interscience(1999)(Theodora W.Greene,PeterG.M.Wuts)，等等。
(步骤B-4)
化合物(12)与化合物(11)(R1＝N(R6)(R7))或化合物(13)缩合，可以制备化合物(Ie)。
当化合物(12)与化合物(13)缩合时，利用与步骤A-3的方法一样的方法进行该反应。
当化合物(12)与化合物(11)缩合时，该反应如下进行：通过化合物(12)的反应性衍生物与化合物(11)的反应，在合适的缩合剂的存在下，通过化合物(12)与化合物(11)直接反应，等等。反应性的衍生物的例子包括：甲酰胺与咪唑，等等。缩合剂的例子包括：光气类，例如光气、三光气等等，azolides，例如N,N'-羰二咪唑，等等，等等。使用缩合剂，通过化合物(12)的反应性衍生物，可以进行该反应。每1mol化合物(12)或其反应性的衍生物，化合物(11)的使用数量通常为大约0.8至5mol。该反应可有利地在对该反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其优选实例包括：醚、芳香烃、饱和烃、酰胺、卤代烃、腈、亚砜、芳香有机碱、其混合溶剂，等等。此外，当由于该反应形成酸性物质时，为了从反应系统中除去酸性物质，该反应可以在除酸剂的存在下进行。除酸剂的例子包括：碱式盐、有机碱，等等。此外，例如，碱式盐、有机碱等等还可以用于加速该反应。同时，反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，通常是1分钟至72小时。优选，反应温度是0至100℃。化合物(13)可以是商购的产品，或还可以按照本来已知的方法或与其类似的方法制备。
化合物(I)的原料化合物和/或制备中间体可以形成盐。同时，对盐没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：与化合物(I)任选形成的盐相似的那些盐，等等。
对于化合物(I)的构型异构体(E、Z形式)，当出现异构化时，可以将它们分离并纯化，例如，按照常规分离方法，例如，提取、重结晶、蒸馏、色谱等等，得到纯化合物。此外，按照Jikken Kagaku Kouza(Courses in Experimental Chemistry)14(The ChemicalSociety of Japan ed.)251至253页,4th Edition Jikken Kagaku Kouza 19(TheChemical Society of Japan ed.)273至274页所描述的方法或与其类似的方法，使用加热、酸催化剂、过渡金属配合物、金属催化剂、游离基催化剂、轻质照射或强碱催化剂等等，通过双键的异构化，可以得到相应的纯异构体。
根据取代基的类型，化合物(I)包括立体异构体，并且本发明包括每个立体异构体和其混合物。
化合物(I)可以是水合物或非水合物。
当需要时，通过进行单独的脱保护反应、酰化反应、烷基化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延长反应、取代基置换反应或其两种或多种反应的组合，可以合成化合物(I)。
当上述反应得到游离态的目标产物时，可以按照常规方法，将它转变为盐，或当得到盐形式的目标产物时，可以按照常规方法，将它转变为游离态或另一种盐。还可以按照已知的方法，从反应混合物中分离和纯化出由此所获得的化合物(I)，例如，相转移、浓缩、溶剂提取、蒸馏、结晶、重结晶、色谱等等。
当化合物(I)包括构型异构体、非对映体、构象异构体等等形式时，如果需要的话，每个可以按照上述分离和纯化方法进行分离。此外，当化合物(I)是消旋化合物时，可以按照常规光学拆分方法，分离出d-形式和l-形式。
在每个上述反应中，当化合物具有官能团例如氨基、羟基或羧基时，将肽化学等等通常使用的保护基引入到这些基团中之后，可以进行该反应。反应之后，根据需要除去保护基，可以获得目标化合物。
保护基的例子包括：甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基等等)、苯基羰基、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基等等)、苯氧羰基、C7-10芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基等等)、三苯甲基、邻苯二甲酰等等，每个是任选取代的基团。取代基的例子包括：卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等等)、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、戊酰等等)、硝基等等。取代基的数目是，例如，1至3个。
可以按照本来已知的方法，进行保护基的除去方法，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯等等的方法，可以使用还原法，等等。
可以按照本来已知的方法，例如，提取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、柱色谱、薄层色谱、制备高效液相色谱(制备HPLC)、中压制备液相色谱(中压制备LC)，等等，将由此得到的化合物(I)、其另一个反应中间体和其原料化合物从反应混合物中分离并纯化出来。
化合物(I)的盐可以按照本来已知的方法来制备。例如，当化合物(I)是碱性化合物时，可以通过加入无机酸或有机酸来制备，或当化合物(I)是酸性化合物时，通过加入有机碱或无机碱来制备.
当化合物(I)包括旋光异构体时，每个旋光异构体和其混合物包括在本发明的范围内，并且如果需要的话，可以对这些异构体进行光学拆分，或可以按照本来已知的方法分别制备。
当化合物(I)包括构型异构体、非对映体、构象异构体等等形式时，如果需要的话，每个可以按照上述分离和纯化方法进行分离。此外，当化合物(I)是消旋化合物时，可以按照常规光学拆分方法，分离出S-形式和R-形式。
当化合物(I)包括立体异构体时，本发明包括每个异构体和其混合物。
化合物(I)可以是前体药物，化合物(I)的前体药物是指：在体内生理条件下，与酶、胃酸等等反应转变为化合物(I)的化合物，由此，是指进行酶致氧化、还原、水解等等而转变为化合物(I)的化合物，以及通过胃酸等等进行水解等等而转变为化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前体药物的例子包括：
(1)使化合物(I)的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的氨基进行二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁化、乙氧羰基化、叔丁氧羰基化、乙酰化、环丙基羰基化等等所获得的化合物)；
(2)使化合物(I)的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等等所获得的化合物)；
(3)使化合物(I)的羧基进行酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化等等所获得的化合物)，等等。这些化合物中的任何一个化合物可以按照本来已知的方法、由化合物(I)来制备。
式(I)化合物的前体药物还可以是在下列文献所述的生理条件下转变为式(I)化合物的化合物：“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)”,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)。
在本说明书中，化合物(I)和其前体药物有时共同简写为“本发明的化合物”。
当化合物(I)具有异构体时，例如，旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等等，化合物(I)包括这种异构体和其混合物。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，由该化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)范围内。按照本来已知的合成方法或分离方法(例如，浓缩、溶剂提取、柱色谱、重结晶等等)，可以获得单一产物形式的这些异构体。
化合物(I)可以是晶体，并且单晶体形式和晶体形式的混合物两者都包括在化合物(I)范围内。可以按照本来已知的结晶方法，通过结晶来制备晶体。
化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物。
可以用同位素(例如，3H、11C、14C、18F、35S、125I等等)等等标记化合物(I)。
化合物(I)还包括氘转化形式，其中1H转变为2H(D)。
化合物(I)可以是药用共晶体或其盐。共晶体或其盐是指晶体物质，其在室温下由两种或多种具体固体构成，每种固体具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度和稳定性，等等)。共晶体或其盐可以按照本身已知的共结晶方法来制备。
化合物(I)也可以用作PET示踪剂。
本发明的化合物具有低毒性，并且可以按照原状或与药理学可接受的载体混合的药物组合物形式用于哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴子)，作为预防或治疗下述各种疾病的药剂。
对于药理学可接受的载体，可以使用制剂原料所通常使用的各种有机或无机载体物质。对于固体制剂，以赋形剂、润滑剂、结合剂和崩解剂形式结合这些载体，或对于液体制剂，以溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和抚慰剂形式结合这些载体，等等，并且根据需要，可以加入制剂添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂，等等。
赋形剂的优选实例包括：乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、淀粉、凝胶淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成的硅酸铝和硅酸铝镁。
润滑剂的优选例子包括：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和胶态二氧化硅。
结合剂的优选例子包括：凝胶淀粉、蔗糖、凝胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的优选例子包括：乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代的羟丙基纤维素。
溶剂的优选例子包括：注射用水、生理盐水、Ringer's溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉子油。
增溶剂的优选例子包括：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
悬浮剂的优选实例包括：表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、氨基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等等；聚山梨酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
等渗剂的优选例子包括：氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨糖醇和葡萄糖。
缓冲剂的优选例子包括缓冲剂，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。
抚慰剂的优选例子包括苯甲醇。
防腐剂的优选例子包括：对氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选例子包括：亚硫酸盐和抗坏血酸盐。
着色剂的优选例子包括：水溶性的食用焦油色素(例如，食品色素，例如，食品红2和3号、食品黄4和5号、食品蓝1和2号等等)、不溶于水的色淀颜料(例如，上述水溶性的食用焦油色素的铝盐)和天然色素(例如，β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)。
甜味剂的优选例子包括：糖精钠、甘草甜素二钾、阿斯巴甜和蛇菊。
药物组合物的剂型的例子包括：口服制剂，例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片)、胶囊(包括软胶囊、微囊)、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、膜剂(例如，口服可分解的膜剂)等等；以及肠胃外药剂，例如，注射剂(例如，皮下注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂、静脉输液剂)、外部制剂(例如，表皮制剂、软膏剂)、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小药丸、鼻部制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼液等等。
可以各自安全地口服或胃肠外(例如，局部、直肠、静脉内给药)给予这些剂型。
这些制剂可以是控制释放制剂(例如，缓释微囊)，例如，立即释放制剂、缓释制剂等等。
可以按照药物制剂领域通常使用的方法来制备药物组合物，例如，JapanesePharmacopoeia中描述的方法，等等。
同时，本发明化合物在药物组合物中的含量根据剂型、本发明化合物的剂量等等而变化，例如，大约0.1至100wt％。
在制备口服制剂期间，为了屏蔽味道、肠溶特性或耐久性，需要使用包衣。
包衣所使用的包衣基质的例子包括：糖衣基质、水溶性的薄膜包衣基质，肠溶性薄膜包衣基质和缓释薄膜包衣基质。
对于糖衣基质，使用蔗糖。此外，可以组合使用一或多种选自滑石粉、沉淀碳酸钙、凝胶、阿拉伯胶、支链淀粉、加洛巴蜡等等基质。
水溶性的薄膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素，等等；合成聚合物，例如聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商标名)]、聚乙烯吡咯烷酮，等等；和多醣，例如支链淀粉，等等。
肠溶性薄膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素，等等；丙烯酸聚合物，例如，甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商标名)]等等；以及天然存在的物质，例如，片胶，等等。
缓释薄膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如，乙基纤维素，等等；和丙烯酸聚合物，例如，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商标名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮体[Eudragit NE(商标名)]，等等。
上述包衣基质可以在其两种或多种以合适的比例混合之后使用。对于包衣，例如，可以使用光屏剂，例如二氧化钛、红色氧化铁等等。
本发明的化合物显示了低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏中毒、致癌性)和很小的副作用。因此，它可以用作预防或治疗哺乳动物(例如，人、牛、马、狗、猫、猴子、小鼠、大鼠)各种疾病的药剂，或诊断哺乳动物各种疾病的药剂。
本发明的化合物具有优良的CH24H抑制作用，并且可以抑制神经细胞死亡、Aβ增加、脑内炎症等等。
相应地，本发明的化合物可用于预防与CH24H的功能增强有关的症状、改善症状、抑制疾病的发展或治疗疾病，例如，神经变性疾病。
在本说明书中，“神经变性疾病”是指与神经组织的变性有关的疾病。
神经变性疾病的具体例子包括：阿尔茨海默氏病、轻微的认知损害、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗塞、青光眼，等等。
此外，本发明的化合物可用于预防与CH24H的功能增强有关的症状、改善症状、抑制疾病的发展或治疗疾病，例如，癫痫、精神分裂症、痉挛，等等。
根据给药目标、给药途径、靶向疾病、症状，等等，改变本发明化合物的剂量。例如，当口服给予成年人患者(体重60kg)时，它的剂量大约为每个剂量0.01至100mg/kg体重，优选，每个剂量0.05至30mg/kg体重，更优选，每个剂量0.1至10mg/kg体重，并且优选，每天将该数量分成1至3份给予。
当本发明的化合物用于每个上述疾病时，可以将本发明的化合物与通常用于所述疾病的药物或治疗方法联用。
在与本发明化合物联用药中使用的药物的例子(在下文中，简写为“并用药物”)包括下列药物：乙酰化胆碱脂酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、扎那哌齐(zanapezil)，等等)、抗痴呆药剂(例如，美金胺(Memantine))、β淀粉状蛋白产生、分泌、累积、凝结和/或沉积的抑制剂、β分泌酶抑制剂(例如，6-(4-联苯)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢萘、6-(4-联苯)甲氧基-2-(N,N-二甲基氨基)甲基四氢萘、6-(4-联苯)甲氧基-2-(N,N-二丙基氨基)甲基四氢萘、2-(N,N-二甲基氨基)甲基-6-(4'-甲氧基联苯-4-基)甲氧基四氢萘、6-(4-联苯)甲氧基-2-[2-(N,N-二乙基氨基)乙基]四氢萘、2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4'-甲基联苯-4-基)甲氧基四氢萘、2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4'-甲氧基联苯-4-基)甲氧基四氢萘、6-(2',4'-二甲氧基联苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢萘、6-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢萘、6-(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢萘、其旋光体、其盐和其水合物、OM99-2(WO01/00663))、γ分泌酶抑制剂、β淀粉状蛋白凝结抑制剂(例如，PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368(JP-A-11-514333)、PPI-558(JP-A-2001-500852)、SKF-74652(Biochem.J.(1999),340(1),283-289))、β淀粉样蛋白疫苗、β淀粉样蛋白降解酶等等、大脑皮层官能活化剂(例如，茴拉西坦、麦角溴烟酯)、帕金森氏病的其它治疗药物[(例如，多巴胺受体激动剂(例如，左旋多巴、溴隐亭、培高利特、他利克索(talipexole)、普拉克索、卡麦角林、金刚烷胺)、单胺氧化酶(MAO)抑制剂(例如，丙炔苯丙胺、司来吉兰(selegiline)、瑞马西胺(remacemide)、利鲁唑(riluzole))、抗胆碱能药剂(例如，三己芬迪、比哌立登)、COMT抑制剂(例如，恩他卡朋)]、肌萎缩侧索硬化的治疗药物(例如，利鲁唑(riluzole)等等、神经营养因子)、由于痴呆的发展而导致的异常行为的治疗药物(例如，镇静剂、抗焦虑药物)、细胞程序死亡抑制剂(例如，CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347)、神经元分化或再生促进剂(例如，来普立宁(leteprinim)、扎利罗登(xaliproden)(SR-57746-A)、SB-216763、Y-128,VX-853、prosaptide、5,6-二甲氧基-2-[2,2,4,6,7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异二氢吲哚、5,6-二甲氧基-2-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异二氢吲哚、6-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-6,7-二氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-F]异吲哚和其旋光体、盐和水合物)、抗抑郁剂(例如，地昔帕明、阿米替林、丙咪嗪、反胺苯环醇)、抗癫痫药物(例如，乐命达)、抗焦虑药(例如，苯并二氮杂卓)、非甾体抗炎症药物(例如，美洛昔康、替诺昔康、消炎痛、布洛芬、西乐葆、罗非考昔、阿司匹林、消炎痛)、改善疾病的抗风湿药物(DMARD)、抗细胞素药物(例如，TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂)、甾体药物(例如，地塞米松、己雌酚、醋酸可的松)、失禁或尿频的治疗剂(例如，盐酸黄酮哌酯、盐酸羟丁宁、盐酸丙哌维平)、磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非(柠檬酸盐))、多巴胺激动剂(例如，阿扑吗啡等等)、抗心律失常药(例如，慢心律)、性激素或它们的衍生物(例如，黄体酮、雌二醇、苯甲雌二醇)、骨质疏松症的治疗剂(例如，阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、因卡膦酸二钠)、甲状旁腺激素(甲状旁腺激素)、钙受体拮抗剂、失眠的治疗药物(例如，苯并二氮杂卓药物、非苯并二氮杂卓药物、褪黑激素激动剂)、精神分裂症的治疗药物(例如，典型的抗精神病药，例如，氟哌啶醇等等；非典型的抗精神病药，例如，氯氮平、奥氮平、利培酮(risperidone)、阿立哌唑等等；作用于代谢型谷氨酸受体或离子型通道共轭的谷氨酸受体的药物；磷酸二酯酶抑制剂)，等等。
此外，可以与神经干细胞或由胚胎干细胞或神经组织或胎儿神经组织得到的神经前体细胞的移植方法联用，以及与药剂联用，例如，移植之后的免疫抑制剂，等等。
此外，本发明的化合物可以与下列并用药物联用。
(1)糖尿病的治疗剂
例如，从牛、猪的胰腺提取的动物胰岛素；使用大肠杆菌(Escherichia coli)、酵母遗传合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰岛素制剂)、胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、替赛格列他(Tesaglitazar)、罗格里扎(ragaglitazar)、莫格他唑(Muraglitazar)、依格列酮、Metaglidasen、那格列扎(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列醇、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双缩胍(例如，二甲双胍、丁福明或其盐(例如，盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素促泌素[磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列甲嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列萘、米格列奈或其钙盐水合物、葡萄糖依赖性胰岛素促泌素(例如、[(3S)-6-({2',6'-二甲基-4'-[3-(甲磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸或其盐)]、二肽基肽酶IV抑制剂(例如，阿格列汀(Alogliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、西他列汀、沙格列汀(Saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β3激动剂(例如，AJ-9677)、GPR40激动剂、GLP-1受体激动剂[例如，GLP-1、GLP-1MR剂、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、糊精激动剂(例如，普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)、糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂)、SGLUT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如，T-1095)、11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498)、脂联素或其激动剂、IKK抑制剂(例如，AS-2868)、瘦素耐受性改善药物、抑生长素受体激动剂、葡糖激酶活化剂(例如，Ro-28-1675)、抑胃多肽(糖依赖性胰岛素释放肽)，等等。
(2)糖尿病并发症的治疗剂
例如，醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他(minalrestat)、法地司他、CT-112)、神经营养因子和其增强药剂(例如，NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372所描述的神经营养因子和增强药物(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑))、神经再生促进剂(例如，Y-128)、PKC抑制剂(例如，甲磺酸鲁伯斯塔)、AGE抑制剂(例如，ALT946、匹马吉定、pyratoxanthine、N-苯甲酰基噻唑溴化物(ALT766)、ALT-711、EXO-226、Pyridorin、吡哆胺)、活性氧净化剂(例如，硫辛酸)、脑血管扩张剂(例如，tiapuride、慢心律)、抑生长素受体激动剂(例如，BIM23190)、细胞程序死亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂，等等。
(3)高脂质血症的治疗剂
例如，他汀类(statin)化合物(例如，普伐他汀、西伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或其盐(例如，钠盐、钙盐))、鲨烯合成酶抑制剂(例如，醋酸拉帕司他(lapaquistat)或其盐)、贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特、氯贝特、双贝特(Simfibrate)、克利贝特)、ACAT抑制剂(例如，阿伐麦布(avasimibe)、依鲁麦布(Eflucimibe))、阴离子交换树脂(例如，考来烯胺)、普罗布考、烟酸药物(例如，烟酸环己醇酯、烟酸戊四醇酯)、廿六烷五烯酸乙酯、植物甾醇(例如，黃豆固醇、γ谷维素)，等等。
(4)抗高血压药
例如，血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普罗沙坦、丙戊沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、他索沙坦、1-[[2'-(2,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸、阿齐沙坦(Azilsartan)、阿齐沙坦酯(Azilsartan medoxomil))、钙拮抗剂(例如，马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平)、钾通道开放剂(例如，左克罗卡林、L-27152、AL 0671、NIP-121)、可乐定，等等。
(5)抗肥胖药剂
例如，中枢作用抗肥胖药剂(例如，右芬氟拉明、芬氟拉明、苯丁胺、西布曲明、安非拉酮、右旋安菲他明、氯苯咪吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司；MCH受体拮抗剂(例如，SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925和WO01/87834所描述的化合物)；神经肽Y拮抗剂(例如，CP-422935)；大麻素受体拮抗剂(例如，SR-141716、SR-147778)；生长素释放肽(ghrelin)拮抗剂；11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498))、胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他、赛利司他(cetilistat)、β3激动剂(例如，AJ-9677、AZ40140)、减食欲剂肽(例如，瘦素、CNTF(睫状神经营养因子))、缩胆囊肽激动剂(例如，林替曲特、FPL-15849)、食欲抑制药剂(例如，P-57)，等等。
(6)利尿剂
例如，黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙)、噻嗪制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯甲噻嗪、双氢氯噻嗪、双氢氟噻嗪、苄基双氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、氯甲噻嗪)、抗醛甾酮制剂(例如，螺内酯、三氨蝶啶)、碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺)、氯苯磺酰胺药剂(例如，氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺)、阿佐寒米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、利尿磺胺，等等。
(7)化学治疗剂
例如，烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺)、代谢拮抗剂(例如，氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶或其衍生物)、抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素、多柔比星)、得自于植物的抗肿瘤剂(例如，长春花新碱、去乙酰长春酰胺、紫杉酚)、顺铂、卡铂、依托泊苷，等等。这些当中，优选Furtulon或NeoFurtulon，它们是5-氟尿嘧啶衍生物，等等。
(8)免疫治疗剂
例如，微生物或细菌组份(例如，胞壁酰二肽衍生物、溶链菌制剂(Picibanil))、具有免疫增强活性的多糖(例如，蘑菇多糖、裂裥菌素、云芝多糖K(krestin))、通过遗传工程技术获得的细胞素(例如，干扰素、白介素(IL))、克隆刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素)，等等，优选白介素，例如，IL-1、IL-2、IL-12，等等。
(9)抗血栓形成药剂
例如，肝素(例如，肝素钠、肝素钙、达肝素钠)、华法林(例如，华法林钾)、抗凝血酶药物(例如，阿加曲班)、溶解血栓剂药剂(例如，尿激酶、替来激酶(tisokinase)、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制剂(例如，盐酸噻氯匹定、西洛他唑、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、盐酸沙格雷酯)，等等。
(10)恶病体质改善药物
例如，环加氧酶抑制剂(例如，消炎痛，等等)[Cancer Research,Vol.49,5935-5939页，1989]、黄体酮衍生物(例如，甲地孕酮)[Journal of Clinical Oncology,Vol.12,213-225页，1994]、皮质糖(例如，地塞米松，等等)、灭吐灵药剂、四氢大麻酚药剂(出版物如上所述)、脂肪代谢改善药剂(例如，二十碳五烯酸，等等)[British Journal of Cancer,Vol.68,314-318页，1993]、生长激素、IGF-1或恶病体质诱发因素的抗体，例如，TNF-α、LIF、IL-6、制瘤素M，等等。
上述并用药物的两种或多种并用药物可以以合适比例联用。
对于每个上述疾病来说，本发明的化合物还可以与生物制剂(例如，抗体、疫苗制剂，等等)联用，或与基因治疗方法等等形成联合治疗。
抗体和疫苗制剂的例子包括：血管紧张素II的疫苗制剂、CETP的疫苗制剂、CETP抗体、TNF(抗体和其它细胞素的抗体、淀粉样蛋白β疫苗制剂、I型糖尿病疫苗(例如，PeptorLtd.生产的DIAPEP-277)、抗HIV抗体、HIV疫苗制剂等等，细胞素的抗体或疫苗制剂、肾素-血管紧张素酶和其产物、参与血脂代谢的酶或蛋白的抗体或疫苗制剂、参与血凝固或纤溶系统的酶或蛋白的抗体或疫苗、参与糖代谢或胰岛素耐受性的蛋白的抗体或疫苗制剂，等等。
此外，还可以与生长因子相关的生物制品(例如，GH、IGF等等)联用。
基因治疗方法的例子包括：使用与细胞素、肾素-血管紧张素酶和其产物、G蛋白、G蛋白共轭的受体和它的磷酸化酶有关的基因的治疗方法，使用DNA decoy(例如，NF(Bdecoy，等等)的治疗方法，使用反义的治疗方法，使用与涉及血脂代谢的酶或蛋白有关的基因的治疗方法(例如，与代谢、分泌或吸收胆固醇或甘油三酯或HDL-胆固醇或血液磷脂有关的基因)的治疗方法，使用与涉及血管生成治疗(靶向周围血管等等的阻塞)的酶或蛋白(例如，生长因子，例如，HGF、VEGF等等)有关的基因的治疗方法，使用与涉及糖代谢或胰岛素耐受性的蛋白、反义细胞因子(例如，TNF等等)有关的基因的治疗方法，等等。
此外，可以与各种器官再生方法联用，例如，心脏再生、肾再生、胰腺再生、血管再生等等，或与使用骨髓细胞(髓单核细胞、髓细胞样干细胞)的细胞移植治疗联用，或使用组织设计的人造器官(例如，人造血管和心肌细胞)联用。
对本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，可以将它们同时或以交错方式给予患者。此外，可以以含有各个活性组分的两种制剂形式给予本发明的化合物和并用药物，或以含有两种活性组分的单一制剂形式给药。
可以基于临床使用剂量，合适地确定并用药物的剂量。可以恰当地根据给药患者、给药途径、靶向疾病、症状、联用药等等，恰当地确定本发明化合物和并用药物的混合比例。当给药患者是人时，例如，相对于1重量份数的本发明的化合物，可以使用0.01-100重量份数的并用药物。
实施例
在下文中，参照实施例、实验实施例和制剂实施例来更详细地解释本发明，但这些实施例不限制本发明，并且可以在本发明范围内进行改变。
在下面的实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂表示的比例是体积混合比例，除非另作说明。除非另作说明，否则，％是指wt％。
在硅胶柱色谱中，NH是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18是指使用十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。
说明书中使用的缩写是指下列缩写。
THF∶四氢呋喃
DME∶1,2-二甲氧基乙烷
DMF∶N,N-二甲基甲酰胺
DMA∶N,N-二甲基乙酰胺
DMSO∶二甲亚砜
ESI∶电喷射方法
APCI∶常压化学电离
[M+H]+∶分子离子峰
M∶摩尔浓度
IPE∶二异丙醚
WSC∶1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺
HATU∶2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBt∶1-羟基苯并三唑
HPLC∶高效液相色谱
DIPEA∶N,N-二异丙基乙胺
NMP∶N-甲基-2-吡咯烷酮
DPPF∶1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁
Pd2(dba)3∶三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Xantphos∶4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
利用Fourier变换类型NMR，测定1H-NMR(质子核磁共振波谱)。为了分析，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。不描述很轻的质子(例如羟基、氨基等等)的峰。
利用LC/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。对于API(气压电离)，使用ESI(电喷射离子化)方法或APCI(大气压化学电离)方法。数据表示那些实测值。通常，观察分子离子峰。在化合物具有叔丁氧羰基(-Boc)的情况下，可以以碎片离子形式观察到除去叔丁氧羰基或叔丁基之后的峰。在化合物具有羟基(-OH)的情况下，可以观察到除去水之后的碎片离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
元素分析值(Anal.)表示计算值(Calcd)和实测值(Found)。
实施例1
1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
A)4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶
在130℃下，将对甲苯磺酸一水合物(0.58g)、4-氯-3-氟吡啶(2.0g)、4-氯-1H-吡唑(1.7g)和2-丙醇(10mL)的混合物用微波照射2小时。将该混合物冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.2g)。
MS(API+)，实测值：198.2,200.0。
B)4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄基酯
在室温下，向1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-甲酸(1.2g)和DMF(12mL)的混合物中加入HATU(2.1g)、三乙胺(0.83mL)和二甲胺/THF溶液(2M，2.73mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(960mg)。
MS(API+):[M+H]+291.2。
C)N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
将4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄基酯(960mg)溶于乙醇(15mL)和乙酸乙酯(15mL)中，向其中加入10％钯/炭(96mg)，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌5小时。过滤除去不溶物质，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(530mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.57(4H,m),2.45(1H,d,J＝3.0Hz),2.63(1H,tt,J＝11.1,4.0Hz),2.79(3H,s),2.91(2H,dt,J＝12.1,3.0Hz),2.99(3H,s),3.29(2H,brs)。
D)1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
将4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶(98mg)、N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺(160mg)、碳酸钾(140mg)和DMA(0.50mL)的混合物在200℃下用微波照射10小时。向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(39mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.57-1.74(4H,m),2.67-2.79(3H,m),2.82(3H,s),2.86-2.96(2H,m),3.02(3H,s),7.52(1H,d,J＝5.3Hz),7.96(1H,s),8.36(1H,d,J＝5.3Hz),8.48(1H,s),8.77(1H,s)。
实施例13
(3-外型)-N,N-二甲基-8-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
A)3-(二甲基氨基甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯
将8-(叔丁氧羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(400mg)、盐酸二甲胺(260mg)、HATU(770mg)、DIPEA(0.96mL)和DMF(5.0mL)的混合物在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯/水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(440mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45-1.56(11H,m),1.60-1.70(2H,m),1.95-2.07(4H,m),2.93(3H,s),3.00-3.13(4H,m),4.20-4.35(2H,m)。
B)N,N-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺盐酸盐
向3-(二甲基氨基甲酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(440mg)和乙酸乙酯(4.0mL)的混合物中加入4M氯化氢/乙酸乙酯(10mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时，减压浓缩，得到标题化合物(340mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.59-1.71(2H,m),1.86-2.06(6H,m),2.81(3H,s),2.99-3.15(4H,m),3.86-4.00(2H,m),8.68(1H,brs),9.39(1H,brs)。
C)3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶
在130℃下，将对甲苯磺酸一水合物(0.83g)、4-氯-3-氟吡啶(2.9g)、4-甲基-1H-吡唑(1.9mL)和2-丙醇(14mL)的混合物用微波照射2小时。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.12(3H,s),7.76(1H,s),7.93(1H,dd,J＝7.0,5.5Hz),8.18(1H,dd,J＝1.9,0.8Hz),8.49(1H,d,J＝5.3Hz),8.74(1H,d,J＝4.2Hz)。
D)(3-外型)-N,N-二甲基-8-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
在200℃下，在微波辐射下，将N,N-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺盐酸盐(170mg)、3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(260mg)、碳酸钾(320mg)和NMP(2.0mL)的混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯/水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(25mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45-1.55(2H,m),1.63-1.72(2H,m),1.98-2.13(4H,m),2.18(3H,s),2.90-3.03(4H,m),3.05(3H,s),3.59-3.67(2H,m),7.36(1H,d,J＝5.3Hz),7.52(1H,s),8.03-8.07(1H,m),8.20(1H,d,J＝4.9Hz),8.32(1H,s)。
实施例21
1-(4-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
A)2-(3-氟吡啶-4-基)苯并[d]噻唑
在室温下，向3-氟异烟酸(1.0g)和DIPEA(1.9mL)的混合物中加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷(trioxatriphosphorinane)-2,4,6-三氧化物(1.9mL，50％乙酸乙酯溶液)和2-氨基苯硫酚(0.76mL)，并将该混合物在70℃搅拌过夜。将该混合物用水和乙酸乙酯稀释，并加热到60℃。过滤除去不溶物质，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(460mg)。
MS(API+):[M+H]+231.1。
B)1-(4-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
将2-(3-氟吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(100mg)、N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺(81mg)、碳酸钾(90mg)和NMP(0.50mL)的混合物在150℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(79mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.86(2H,d,J＝13.0Hz),2.24-2.37(2H,m),2.72(1H,tt,J＝11.6,3.6Hz),2.93-3.04(5H,m),3.12(3H,s),3.29(2H,d,J＝11.7Hz),7.41-7.48(1H,m),7.52(1H,td,J＝7.6,1.2Hz),8.00(1H,d,J＝7.8Hz),8.11(1H,d,J＝8.1Hz),8.25(1H,d,J＝5.1Hz),8.52(1H,d,J＝5.1Hz),8.66(1H,s)。
实施例33
(2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
A)1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
将4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶(3.4g)、哌啶-4-甲酸乙酯(13mL)、碳酸钾(7.1g)和NMP(15mL)的混合物在180℃下搅拌4小时。在0℃，向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.16-1.23(3H,m),1.56-1.74(2H,m),1.80-1.93(2H,m),2.37-2.46(1H,m),2.66-2.79(2H,m),2.89(2H,dt,J＝12.1,3.2Hz),4.09(2H,q,J＝7.2Hz),7.52(1H,d,J＝4.9Hz),7.96(1H,s),8.36(1H,d,J＝4.9Hz),8.48(1H,s),8.77(1H,s)。
B)1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸
将1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(5.3g)溶于THF(55mL)和乙醇(20mL)中，向该混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(12mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用1M盐酸(24mL)中和，过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(4.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.55-1.71(2H,m),1.84(2H,dd,J＝13.3,3.0Hz),2.25-2.39(1H,m),2.64-2.76(2H,m),2.89(2H,dt,J＝12.0,3.3Hz),7.52(1H,d,J＝5.3Hz),7.96(1H,s),8.36(1H,d,J＝5.3Hz),8.48(1H,s),8.77(1H,s),12.27(1H,brs)。
C)(2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
在室温下，向1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(300mg)和DMF(6.0mL)的混合物中加入HATU(480mg)、三乙胺(0.30mL)和(R)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(160mg)，并将该混合物搅拌2小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(290mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.84(4H,m),1.95-2.31(4H,m),2.66-3.04(5H,m),3.36-3.59(1H,m),3.60-3.75(1H,m),4.72(1H,dd,J＝7.6,3.8Hz),7.52(1H,d,J＝4.9Hz),7.97(1H,s),8.36(1H,d,J＝4.9Hz),8.49(1H,s),8.78(1H,s)。
实施例43
1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
A)4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶
将对甲苯磺酸一水合物(0.30g)、4-氯-3-氟吡啶(1.0g)、4-溴-1H-吡唑(1.3g)和2-丙醇(5.0mL)的混合物在130℃下用微波照射2小时。将该混合物冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.5g)。
MS(API+)，实测值：242.0,244.0。
B)1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
将4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶(700mg)、N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺(680mg)、碳酸钾(800mg)和NMP(2.5mL)的混合物在180℃下加热5小时。将该混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯//己烷/IPE结晶，得到标题化合物(410mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.49-1.78(4H,m),2.64-2.84(6H,m),2.86-2.96(2H,m),3.02(3H,s),7.52(1H,d,J＝4.9Hz),7.96(1H,s),8.36(1H,d,J＝5.3Hz),8.48(1H,s),8.77(1H,d,J＝0.8Hz)。
实施例54
1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.50g)、N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(0.16g)、HATU(0.81g)、三乙胺(0.91mL)和DMF(8.2mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.43g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45-1.65(2H,m),1.65-2.11(6H,m),2.61(1H,brs),2.71-2.97(5H,m),3.13(2H,d,J＝11.7Hz),3.37-3.59(2H,m),3.94-4.16(2H,m),4.66-4.84(1H,m),7.59(1H,s),7.66(1H,s),8.40(1H,s),8.46(1H,s),8.59(1H,s)。
实施例58
1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-环丙基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺
向1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.5g)和DMF(8.2mL)的混合物中加入HATU(0.81g)、三乙胺(0.91mL)和N-甲基环丙胺(0.14g)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.40g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.71-0.99(4H,m),1.71-1.85(2H,m),1.96(2H,dd,J＝12.3,2.8Hz),2.64-2.85(3H,m),2.94(3H,s),3.06-3.22(3H,m),7.60(1H,d,J＝4.9Hz),7.66(1H,s),8.37(1H,s),8.46(1H,s),8.62(1H,s)。
实施例59
1-(4-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺(80mg)、环丙基硼酸(36mg)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(17mg)、碳酸铯(210mg)、DME(1.5mg)和水(0.30mg)的混合物在100℃下用微波照射30分钟。向其中加入1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(17mg)和环丙基硼酸(36mg)，并将该混合物在100℃下用微波照射1小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后用HPLC纯化(C18，移动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(15mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.56-0.63(2H,m),0.88-0.96(2H,m),1.73-1.83(3H,m),1.86-2.02(2H,m),2.56-2.67(1H,m),2.73(2H,td,J＝11.9,2.3Hz),2.98(3H,s),3.08(3H,s),3.09-3.17(2H,m),7.49(1H,s),7.60(1H,d,J＝5.3Hz),8.34(1H,d,J＝5.3Hz),8.36(1H,s),8.40(1H,s)。
实施例68
1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(1.0g)、四氢-2H-吡喃-4-胺(0.36mL)、HATU(1.7g)、三乙胺(1.9mL)和DMF(12mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.78g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35-1.54(2H,m),1.78-1.98(6H,m),2.06-2.21(4H,m),2.70(2H,dt,J＝11.7,7.2Hz),3.12(2H,d,J＝12.1Hz),3.48(2H,td,J＝11.7,2.3Hz),3.88-4.09(3H,m),5.37(1H,d,J＝7.6Hz),7.54(1H,s),7.60(1H,d,J＝5.3Hz),8.30-8.36(2H,m),8.39(1H,s)。
实施例70
(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
A)1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
将3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(2.5g)、哌啶-4-甲酸乙酯(4.3mL)、碳酸钾(5.8g)和NMP(12mL)的混合物在180℃下搅拌7小时。在室温下，向该混合物中加入哌啶-4-甲酸乙酯(2.0mL)，并将该混合物在180℃下搅拌2小时，而后在室温下搅拌过夜。在0℃，向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.8g)。
MS(API+):[M+H]+315.2。
B)1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸
向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.2g)、THF(15mL)和乙醇(5.0mL)的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃，并用1M盐酸(6.0mL)中和。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，得到标题化合物(0.84g)。
MS(API+):[M+H]+287.2。
C)(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
在室温下，向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.25g)和DMF(6.0mL)的溶液中加入HATU(0.43g)、三乙胺(0.27mL)和(R)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(0.14g)，并将该混合物搅拌2小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.22g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.83(4H,m),1.97-2.07(2H,m),2.10-2.21(5H,m),2.54-2.61(1H,m),2.69-2.81(2H,m),2.89-3.04(2H,m),3.49-3.59(1H,m),3.63-3.73(1H,m),4.72(1H,dd,J＝7.6,3.8Hz),7.54(1H,d,J＝5.3Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J＝5.3Hz),8.42(1H,s),8.44(1H,s)。
实施例70(另一个制备方法)
(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
A)1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
将3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.80g)、哌啶-4-甲酸乙酯(1.5mL)和NMP(4.5mL)的混合物在185℃下搅拌8.5小时。用硅胶柱色谱纯化混合物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19(3H,t,J＝7.2Hz),1.60-1.76(2H,m),1.81-1.93(2H,m),2.12(3H,s),2.37-2.48(1H,m),2.65-2.77(2H,m),2.88-2.99(2H,m),4.09(2H,q,J＝7.2Hz),7.53(1H,d,J＝4.9Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J＝5.3Hz),8.41(1H,s),8.42(1H,s)。
B)1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸
向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.8g)、THF(30mL)和乙醇(10mL)的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(7.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在0℃，将该混合物用1M盐酸(14mL)中和。过滤收集获得的固体，用水洗涤，得到标题化合物(2.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54-1.75(2H,m),1.78-1.92(2H,m),2.12(3H,s),2.25-2.41(1H,m),2.63-2.75(2H,m),2.86-2.98(2H,m),7.53(1H,d,J＝4.9Hz),7.63(1H,s),8.30(1H,d,J＝5.3Hz),8.39-8.45(2H,m),12.33(1H,brs)。
C)(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈(粗品晶体)
在0℃，向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(80g)和乙腈(0.32升)的悬浮液中加入DIPEA(0.21升)、(R)-脯氨酰胺(40g)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷(trioxatriphosphorinane)-2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液，0.28升)。将该混合物在室温下搅拌1小时，向该混合物中加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷(trioxatriphosphorinane)-2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液，0.35升)，并将该混合物在70℃搅拌过夜。在0℃，向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1600mL)，将该混合物用乙酸乙酯和THF的混合溶剂提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，用硅胶柱色谱纯化该溶液(乙酸乙酯)。减压蒸发溶剂，向残余物中加入二异丙醚，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集固体，用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(93g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.57-1.82(4H,m),1.89-2.30(7H,m),2.53-2.83(3H,m),2.86-3.06(2H,m),3.41-3.58(1H,m),3.62-3.75(1H,m),4.72(1H,dd,J＝7.4,4.0Hz),7.53(1H,d,J＝5.3Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J＝5.3Hz),8.41(1H,s),8.43(1H,s)。
D)(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
在70℃，将(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈的晶体(103g)溶于乙醇(620mL)中，在相同的温度下，向其中逐滴加入庚烷(620mL)，并将该混合物搅拌1小时。用1小时向其中再次加入庚烷(820mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集晶体，用庚烷(1.0升)洗涤，得到标题化合物(92g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.59-1.83(4H,m),1.89-2.29(7H,m),2.53-2.82(3H,m),2.88-3.07(2H,m),3.43-3.58(1H,m),3.66-3.72(1H,m),4.72(1H,dd,J＝7.6,3.8Hz),7.53(1H,d,J＝4.9Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J＝5.3Hz),8.41(1H,s),8.43(1H,s)。
mp:178℃
实施例79
1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3,3-二氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺
A)3-(4-((苄氧基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-4-氯吡啶
在120℃下，在微波辐射下，将4-((苄氧基)甲基)-3,3-二氟哌啶(560mg)、3-溴-4-氯吡啶(490mg)、乙酸钯(26mg)、Xantphos(140mg)、叔丁醇钠(340mg)和甲苯(12mL)的混合物搅拌3小时。通过NH-硅胶垫(乙酸乙酯)过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(550mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74-1.92(1H,m),2.13-2.37(2H,m),2.83-2.94(1H,m),2.98-3.15(1H,m),3.44-3.56(2H,m),3.59-3.71(1H,m),3.94(1H,dd,J＝9.3,4.0Hz),4.53(1H,d,J＝12.0Hz),4.59(1H,d,J＝12.0Hz),7.27-7.40(6H,m),8.21(1H,d,J＝4.9Hz),8.29(1H,s)。
B)3-(4-((苄氧基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶
在150℃下，在微波辐射下，将3-(4-((苄氧基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-4-氯吡啶(1.9g)、4-氯-1H-吡唑(0.72g)、对甲苯磺酸一水合物(0.21g)和2-丙醇(12mL)的混合物搅拌6小时。用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.59-1.74(1H,m),2.05-2.33(2H,m),2.65-2.79(1H,m),2.94-3.16(2H,m),3.27-3.40(1H,m),3.52(1H,t,J＝8.9Hz),3.92(1H,dd,J＝9.3,4.0Hz),4.53(1H,d,J＝12.0Hz),4.57(1H,d,J＝12.0Hz),7.27-7.40(5H,m),7.63(1H,d,J＝5.3Hz),7.67(1H,s),8.42(1H,s),8.44(1H,d,J＝4.9Hz),8.52(1H,s)。
C)(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)甲醇
在冰冷却下，向3-(4-((苄氧基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(1.5g)和乙腈(30mL)的混合物中加入三甲基甲硅烷基碘(5.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。在冰冷却下，向该混合物中加入水，并将该混合物在相同温度下搅拌10分钟。向该混合物中加入吡啶(15mL)、硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.91g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.57-1.78(2H,m),1.90-2.21(2H,m),2.70-2.83(1H,m),2.95-3.17(2H,m),3.29-3.42(1H,m),3.70-3.81(1H,m),4.03-4.12(1H,m),7.64(1H,d,J＝5.3Hz),7.68(1H,s),8.43(1H,s),8.46(1H,d,J＝5.3Hz),8.51(1H,s)。
D)(1r,3s,5R,7S)-1-甲基-2-氧代-2-氮杂金刚烷-2-鎓四氟硼酸盐
在室温下，用30分钟向1-甲基-2-氮杂金刚烷N-氧化物(N-oxyl)(1.5g)和水(5.0mL)的混合物中逐滴加入42％四氟硼酸水溶液(1.9mL)。证实反应溶液变成金褐色之后，在冰冷却下，用1小时向其中加入次氯酸钠水溶液(6.1mL)，并在相同温度下将该混合物额外搅拌1小时。过滤收集沉淀，用冰冷却的5％碳酸氢钠水溶液(15mL)、水(15mL)和冰冷却的二乙醚(75mL)洗涤，在50℃下干燥24小时，得到标题化合物(850mg)。
C10H16BF4NO的分析计算值∶C,47.46；H,6.37；N,5.49。实测值：C,47.47；H,6.40；N,5.50。
E)1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酸
向(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)甲醇(0.91g)和乙腈(20mL)/pH6.8磷酸缓冲溶液(10mL)的混合物中依次加入亚氯酸钠(1.3g)和(1r,3s,5R,7S)-1-甲基-2-氧代-2-氮杂金刚烷-2-鎓四氟硼酸盐(42mg)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时，向其中加入2-甲基丁-2-烯(6.0mL)，并将该混合物额外搅拌15分钟。蒸发大部分溶剂，向其中加入水，并将该混合物在冰冷却下搅拌30分钟。过滤收集所得到的沉淀，用水和二乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(0.85g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.82-2.00(2H,m),2.79-2.94(2H,m),3.00-3.13(1H,m),3.19-3.34(2H,m),7.58(1H,d,J＝5.1Hz),7.99(1H,d,J＝0.5Hz),8.43(1H,d,J＝5.4Hz),8.57(1H,s),8.63(1H,d,J＝0.5Hz),12.90(1H,brs)。
F)1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3,3-二氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酸(30mg)、四氢吡喃-4-基胺(12mg)、HATU(43mg)、DIPEA(20μl)和DMF(1.0mL)的混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯/水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(30mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43-1.59(2H,m),1.87-2.01(2H,m),2.05-2.15(2H,m),2.64-2.83(2H,m),3.02-3.25(2H,m),3.41-3.56(3H,m),3.90-4.11(3H,m),5.80(1H,d,J＝5.7Hz),7.63(1H,d,J＝5.3Hz),7.68(1H,s),8.43-8.50(3H,m)。
实施例82
2-甲基-8-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
A)1-叔丁基4-乙基4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二甲酸酯
在冰冷却下，向二异丙胺(4.7g)和THF(75mL)的混合物中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，29mL)，并将该混合物搅拌30分钟。在冰冷却下，向该混合物中加入1-叔丁基4-乙基哌啶-1,4-二甲酸酯(6.0g)和THF(10mL)的混合物，将该混合物在冰冷却下搅拌3小时，并在冰冷却下向其中加入2-溴乙腈(5.6g)。将该混合物搅拌12小时，并减压蒸发溶剂。向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.6g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.21(3H,t,J＝7.0Hz),1.39(9H,s),1.43-1.54(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.87(2H,s),2.96-3.12(2H,m),3.57-3.67(2H,m),4.11-4.22(2H,m)。
B)1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向1-叔丁基4-乙基4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二甲酸酯(2.5g)、氯化钴(II)六水合物(1.0g)和甲醇(50mL)的混合物中加入硼氢化钠(1.6g)，并将该混合物在冰冷却下搅拌2小时，而后在室温下搅拌2天，而后在60℃下搅拌1小时。向其中加入28％氨水，过滤取出沉淀，并将滤液用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.35(2H,m),1.40(9H,s),1.45-1.58(2H,m),1.90-1.98(2H,m),2.90(2H,brs),3.16(2H,t,J＝7.2Hz),3.76-3.86(2H,m),7.56(1H,brs)。
C)2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐
在室温下，向1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(400mg)、乙酸乙酯(10mL)和乙醇(2.0mL)的混合物中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(5.0mL)，将该混合物在60℃下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物，过滤收集获得的固体，得到标题化合物(240mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47-1.64(2H,m),1.77-1.92(2H,m),1.93-2.03(2H,m),2.81-3.03(2H,m),3.11-3.34(4H,m),7.72(1H,brs),8.62-9.33(2H,m)。
D)8-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(50mg)、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐(54mg)、碳酸钾(120mg)和NMP(0.20mL)的混合物在160℃下搅拌1天，而后在180℃下搅拌7小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(36mg)。
MS(API+):[M+H]+312.2。
E)2-甲基-8-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
在冰冷却下，向8-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(35mg)和DMF(0.50mL)的混合物中加入氢化钠(60％，6.7mg)。在氮气氛中，将该混合物在室温下搅拌30分钟，向该混合物中加入甲基碘(7.0μl)和DMF(0.50mL)的混合物，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(18mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(2H,d,J＝13.6Hz),1.95-2.12(4H,m),2.17(3H,s),2.76(2H,td,J＝12.0,2.5Hz),2.87(3H,s),3.08(2H,dt,J＝12.1,3.4Hz),3.27-3.37(2H,m),7.53(1H,s),7.60(1H,d,J＝5.3Hz),8.34(1H,d,J＝5.3Hz),8.40(2H,d,J＝4.9Hz)。
实施例83
1-(4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺
在氩气氛中，将1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺(60mg)、Pd2(dba)3(15mg)、氰化锌(56mg)、DPPF(18mg)和无水DMF(1.5mL)的混合物在100℃下加热7小时。将该混合物冷却至室温，向该混合物中再次加入Pd2(dba)3(7.0mg)，并将该混合物在100℃下、在氩气氛中加热5小时。将该混合物冷却至室温，并过滤除去不溶物质。向滤液中加入乙酸乙酯和水，并将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，而后用HPLC纯化(C18，移动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，将获得的固体用乙酸乙酯/THF/己烷结晶，得到标题化合物(17mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.58-1.69(4H,m),2.65-2.91(8H,m),3.01(3H,s),7.54(1H,d,J＝5.3Hz),8.39(1H,d,J＝4.9Hz),8.44(1H,s),8.53(1H,s),9.32(1H,s)。
实施例86
N-环丙基-N-甲基-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺
向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.5g)和DMF(8.2mL)的混合物中加入HATU(0.86g)、三乙胺(0.97mL)和N-甲基环丙胺(0.15g)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.25g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.68-1.00(4H,m),1.77(2H,s),1.96(2H,dd,J＝12.3,2.8Hz),2.17(3H,s),2.65-2.83(3H,m),2.94(3H,s),3.14(3H,d,J＝11.7Hz),7.54(1H,s),7.62(1H,d,J＝5.3Hz),8.25-8.50(3H,m)。
实施例87
(2R)-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
A)N'-乙酰基-3-氟异烟酰肼
在氮气氛中，将3-氟异烟酸(4.5g)和亚硫酰氯(20mL)的混合物回流4小时。减压蒸发溶剂。将残余物悬浮在甲苯中，并减压蒸发溶剂。将残余物悬浮在THF(20mL)中，在冰冷却下，将该悬浮液逐滴加入到乙酰肼(2.8g)、三乙胺(9.8mL)和THF(20mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤除去不溶性物质，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.9g)。
MS(API+):[M+H]+198.1。
B)2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑
向N'-乙酰基-3-氟异烟酰肼(3.8g)和甲苯(100mL)的混合物中加入2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物(7.8g)，并将该混合物在110℃下搅拌5小时。减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.6g)。
MS(API+):[M+H]+196.1。
C)1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
将2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(1.5g)、哌啶-4-甲酸乙酯(1.8g)、碳酸钾(1.6g)和NMP(8.0mL)的混合物在150℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷洗涤，得到标题化合物(1.5g)。
MS(API+):[M+H]+333.2。
D)1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸
在室温下，向1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.5g)、THF(10mL)和甲醇(3.0mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(2.2mL)，并将该混合物搅拌过夜。向该混合物中再次加入2M氢氧化钠水溶液(2.2mL)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。用1M盐酸中和该混合物，过滤收集获得的固体，得到标题化合物(1.3g)。
MS(API+):[M+H]+305.2。
E)(2R)-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
向1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(80mg)、DIPEA(0.23mL)和DMF(0.50mL)的混合物中加入HATU(150mg)，向其中加入(R)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(52mg)和DMF(0.50mL)的混合物，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(59mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.77-2.01(2H,m),2.07-2.41(6H,m),2.45-2.63(1H,m),2.80-2.88(3H,m),2.89-3.08(2H,m),3.18(2H,d,J＝3.4Hz),3.44-3.65(1H,m),3.68-3.81(1H,m),4.66-4.85(1H,m),8.20(1H,d,J＝5.7Hz),8.53(1H,d,J＝4.9Hz),8.60-8.68(1H,m)。
实施例114
1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-L-脯氨酰胺
向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(100mg)、DIPEA(0.31mL)和DMF(2.0mL)的混合物中加入HATU(200mg)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(48mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和盐水稀释，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(92mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74-2.23(10H,m),2.36-2.58(2H,m),2.65-2.82(2H,m),3.05-3.23(2H,m),3.49-3.72(2H,m),4.61(1H,dd,J＝8.1,2.1Hz),5.28(1H,brs),6.88(1H,brs),7.54(1H,s),7.58-7.63(1H,m),8.30-8.37(2H,m),8.37-8.42(1H,m)。
实施例118
4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-L-脯氨酰胺
在室温下，向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(300mg)和DMF(6.0mL)的混合物中加入HATU(520mg)、三乙胺(0.32mL)和(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺(240mg)，并将该混合物搅拌1小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将一部分获得的固体(53mg)用醚洗涤，得到标题化合物(39mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.85(4H,m),2.12(3H,s),2.25-2.37(1H,m),2.62-2.80(3H,m),2.88-3.04(3H,m),3.86-4.24(2H,m),4.44(1H,dd,J＝9.5,4.9Hz),7.07(1H,s),7.38(1H,brs),7.53(1H,d,J＝5.3Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J＝4.9Hz),8.40(1H,s),8.43(1H,s)。
实施例120
(2S)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(100mg)、DIPEA(0.31mL)和DMF(2.0mL)的混合物中加入HATU(200mg)和(S)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(56mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和盐水稀释，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(86mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.70-2.05(4H,m),2.10-2.60(8H,m),2.62-2.88(2H,m),3.02-3.27(2H,m),3.44-3.60(1H,m),3.64-3.77(1H,m),4.59-4.88(1H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J＝5.3Hz),8.30-8.38(2H,m),8.40(1H,s)。
实施例121
(2S)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
在-40℃，向4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-L-脯氨酰胺(380mg)、咪唑(62mg)和吡啶(4.5mL)的混合物中加入三氯氧磷(0.17mL)，并将该混合物在-20℃下搅拌1小时。向该混合物中加入1M盐酸(30mL)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(290mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52-1.85(4H,m),2.12(3H,s),2.61-3.06(6H,m),3.92-4.32(3H,m),5.04(1H,dd,J＝9.1,3.0Hz),7.53(1H,d,J＝5.3Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J＝4.9Hz),8.42(2H,d,J＝6.8Hz)。
实施例124
1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-D-脯氨酰胺
在室温下，向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(52mg)和DMF(1.0mL)的混合物中加入HATU(90mg)、三乙胺(0.056mL)和(R)-脯氨酰胺(25mg)，并将该混合物搅拌2小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(62mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.58-1.98(8H,m),2.12(3H,s),2.62-2.81(2H,m),2.87-3.04(2H,m),3.40-3.67(2H,m),4.15-4.39(1H,m),5.74(1H,s),6.84(1H,s),7.12-7.23(1H,m),7.50-7.56(1H,m),7.63(1H,s),8.30(1H,d,J＝5.3Hz),8.39-8.46(2H,m)。
实施例125
2-甲基-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-D-脯氨酰胺
A)(R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐
在冰冷却下，向(R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(400mg)和甲醇(10mL)的混合物中逐滴加入亚硫酰氯(0.68mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂。将残余物悬浮在乙酸乙酯中，过滤收集获得的固体，得到标题化合物(400mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.86(3H,s),1.93-2.25(3H,m),2.33-2.53(1H,m),3.48-3.69(2H,m),3.86(3H,s),9.47(1H,brs),10.48(1H,brs)。
B)(R)-2-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(200mg)、(R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(150mg)和DMF(3.0mL)的混合物中加入HATU(400mg)和DIPEA(0.61mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(190mg)。
MS(API+):[M+H]+412.3。
C)(R)-2-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸
向(R)-2-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(160mg)、THF(1.0mL)和甲醇(0.30mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(0.39mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时，而后在50℃搅拌过夜。将该混合物用1M盐酸酸化(pH＝4)，并用饱和盐水稀释，用乙酸乙酯/THF提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(160mg)。
MS(API+):[M+H]+398.2。
D)2-甲基-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-D-脯氨酰胺
向(R)-2-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸(160mg)、DIPEA(0.11mL)和DMF(2.0mL)的混合物中加入HATU(230mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入0.4M氨/THF溶液(1.5mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(110mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.68(3H,s),1.70-2.03(7H,m),2.17(3H,s),2.43-2.79(4H,m),3.09-3.21(2H,m),3.55-3.77(2H,m),5.25(1H,brs),6.91(1H,s),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J＝5.3Hz),8.31-8.38(2H,m),8.40(1H,s)。
实施例126
2-甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-D-脯氨酰胺
A)(R)-2-甲基-1-(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
向1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(200mg)、(R)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(130mg)和DMF(3.0mL)的混合物中加入HATU(380mg)和DIPEA(0.57mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(250mg)。
MS(API+):[M+H]+430.1。
B)(R)-2-甲基-1-(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸
向(R)-2-甲基-1-(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(250mg)、THF(1.5mL)和甲醇(0.50mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(1.1mL)，并将该混合物回流加热2小时。将该混合物用1M盐酸酸化(pH＝4至5)，并用饱和盐水稀释，用乙酸乙酯/THF提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(230mg)。
MS(API+):[M+H]+416.2。
C)2-甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-D-脯氨酰胺
向(R)-2-甲基-1-(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-2-甲酸(220mg)、DIPEA(0.14mL)和DMF(2.0mL)的混合物中加入HATU(300mg)，并将该混合物在氮气氛中、在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入0.4M氨/THF溶液(2.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用饱和盐水稀释，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.71(3H,s),1.73-2.23(7H,m),2.49-2.68(2H,m),2.84(3H,s),2.89-3.01(2H,m),3.11-3.22(2H,m),3.60-3.81(2H,m),5.29(1H,brs),6.83(1H,brs),8.20(1H,d,J＝5.3Hz),8.52(1H,d,J＝5.3Hz),8.65(1H,s)。
实施例127
(2R)-2-甲基-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
在冰冷却下，向2-甲基-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-D-脯氨酰胺(100mg)和吡啶(2.0mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.039mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向该混合物中再次加入三氟乙酸酐(0.039mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入三氟乙酸酐(0.078mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(76mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.76(3H,s),1.80-2.14(7H,m),2.18(3H,s),2.36-2.60(2H,m),2.71(2H,t,J＝11.7Hz),3.07-3.24(2H,m),3.53-3.76(2H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J＝5.3Hz),8.31-8.36(2H,m),8.40(1H,s)。
实施例128
(2R)-2-甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
在冰冷却下，向2-甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-D-脯氨酰胺(160mg)和吡啶(2.0mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.12mL)，并将该混合物在氮气氛中、在冰冷却下搅拌15分钟。在冰冷却下，向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用饱和盐水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(87mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.78(3H,s),1.82-1.97(2H,m),2.03-2.28(5H,m),2.44-2.61(2H,m),2.86(3H,s),2.93(2H,tt,J＝11.9,2.5Hz),3.11-3.22(2H,m,J＝5.9,3.6Hz),3.59-3.79(2H,m),8.20(1H,d,J＝4.5Hz),8.53(1H,d,J＝4.9Hz),8.64(1H,s)。
实施例129
(2R)-1-((1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
A)3-氟-N-(2-羟基丙基)异烟酰胺
在氮气氛中，将3-氟异烟酸(4.5g)和亚硫酰氯(20mL)的混合物回流4小时。将该混合物减压浓缩，并向残余物中加入无水THF(20mL)。在0℃，向该混合物中逐滴加入1-氨基丙-2-醇(2.9g)、DIPEA(12mL)和THF(20mL)的混合物，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该混合物，并向残余物中加入THF。过滤除去不溶物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.9g)。
MS(API+):[M+H]+199.1。
B)3-氟-N-(2-氧代丙基)异烟酰胺
在室温下，向3-氟-N-(2-羟基丙基)异烟酰胺(4.4g)、三乙胺(6.2mL)和DMSO(70mL)的混合物中加入三氧化硫复合物(7.0g)，并将该混合物搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，并向残余物中加入水和乙酸乙酯。用1M氢氧化钠水溶液碱化该混合物，并用乙酸乙酯和THF提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.9g)。
MS(API+):[M+H]+197.2。
C)2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基噻唑
向3-氟-N-(2-氧代丙基)异烟酰胺(1.9g)和甲苯(30mL)的混合物中加入2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物(4.7g)，并将该混合物在110℃下搅拌1小时。减压浓缩该混合物，用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.0g)。
MS(API+):[M+H]+195.1.
D)1-(4-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
将2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基噻唑(500mg)、哌啶-4-甲酸乙酯(610mg)、碳酸钾(530mg)和NMP(2.0mL)的混合物在150℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，并向其中加入哌啶-4-甲酸乙酯(2.0mL)。将该混合物在180℃下搅拌2小时，而后在室温下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，向其中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(780mg)。
MS(API+):[M+H]+332.2。
E)1-(4-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸
将1-(4-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(770mg)溶于THF(5.0mL)和甲醇(2.0mL)中，向该溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(2.3mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用1M盐酸(4.7mL)中和，过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(480mg)。
MS(API+):[M+H]+304.1。
F)(2R)-1-((1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
在室温下，向1-(4-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸和DMF(1.0mL)的混合物中加入HATU(86mg)、三乙胺(0.053mL)和(R)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(28mg)，并将该混合物搅拌2小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(39mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75-2.30(8H,m),2.53(3H,d,J＝0.8Hz),2.61-2.75(1H,m),2.91-3.11(4H,m),3.52-3.63(1H,m),3.68-3.78(1H,m),4.75(1H,dd,J＝7.2,3.8Hz),7.72(1H,d,J＝1.1Hz),8.03(1H,d,J＝5.3Hz),8.44(1H,d,J＝5.3Hz),8.68(1H,s)。
实施例130
(2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
A)(2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
将(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(5.3g)、二碳酸二叔丁酯(19mL)、三乙胺(10mL)和甲醇(90mL)的混合物回流加热2小时。将该混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。在冰冷却下，将残余物用磷酸二氢钠(400mg)和稀盐酸调节至pH2。将该混合物在冰冷却下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯/2-丙醇(5:1)提取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(9.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.41(9H,m),1.75-1.86(1H,m),2.23-2.39(1H,m),3.03-3.15(1H,m),3.43-3.54(1H,m),4.03-4.13(1H,m),4.15-4.25(1H,m)。
B)(2R,4R)-2-氨甲酰基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向(2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(500mg)和乙腈(6.0mL)的混合物中加入WSC盐酸盐(500mg)和HOBt一水合物(400mg)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时，冷却至0℃，并向其中加入28％氨水(0.60mL)。将该混合物在相同温度下搅拌15分钟，而后在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入硫酸钠，通过硅胶(NH，乙酸乙酯)除去不溶物质，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(320mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.43(9H,m),1.65-1.75(1H,m),2.21-2.35(1H,m),3.13-3.22(1H,m),3.41-3.50(1H,m),3.97-4.17(2H,m),5.25(1H,d,J＝6.8Hz),7.04-7.16(1H,m),7.39-7.49(1H,m)。
C)(R)-2-氨甲酰基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向(2R,4R)-2-氨甲酰基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.0g)和乙酸乙酯(40mL)/水(40mL)的混合物中加入氧化钌(IV)一水合物(0.13g)和高碘酸钠(11g)。将该混合物在室温下搅拌4小时，并用乙酸乙酯/2-丙醇(5:1)提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36-1.44(9H,m),2.24-2.37(1H,m),2.93-3.12(1H,m),3.63-3.85(2H,m),4.44-4.58(1H,m),7.04-7.21(1H,m),7.58(1H,brs)。
D)(R)-2-氨甲酰基-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在-5℃，向(R)-2-氨甲酰基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.4g)和二氯甲烷(50mL)的混合物中加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(5.8mL)。将该混合物在相同温度下搅拌15分钟，而后在室温下搅拌3.5小时。将该混合物倒入碳酸氢钠和冰中，搅拌40分钟，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.46(9H,m),2.20-2.42(1H,m),2.65-2.88(1H,m),3.61-3.83(2H,m),4.19-4.32(1H,m),7.05-7.19(1H,m),7.40-7.53(1H,m)。
E)(R)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在-5℃，向(R)-2-氨甲酰基-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.1g)和吡啶(10mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.79mL)。将该混合物在相同温度下搅拌15分钟，而后在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯/水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.82g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45(9H,s),2.67-3.01(2H,m),3.63-3.87(2H,m),4.96(1H,dd,J＝9.1,2.7Hz)。
F)(R)-4,4-二氟吡咯烷-2-腈4-甲基苯磺酸酯
将(R)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.82g)、对甲苯磺酸一水合物(1.3g)和乙腈(15mL)的混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，并将该溶液再次减压浓缩。向所得到的固体中依次加入二乙醚和乙酸乙酯，并过滤收集沉淀，用冷的乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(0.67g)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.37(3H,s),2.81-3.13(2H,m),3.71-3.95(2H,m),5.02-5.11(1H,m),7.23(2H,d,J＝8.0Hz),7.68-7.74(2H,m)。
G)(2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
将1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(60mg)、(R)-4,4-二氟吡咯烷-2-腈4-甲基苯磺酸酯(96mg)、HATU(110mg)、DIPEA(0.11mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯/水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(70mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.84(4H,m),2.12(3H,s),2.54-3.04(7H,m),4.04-4.30(2H,m),5.04(1H,dd,J＝9.3,3.2Hz),7.53(1H,d,J＝5.3Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J＝4.9Hz),8.39-8.44(2H,m)。
实施例131
(2R)-1-((4-氟-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
A)4-氟-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
将2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(300mg)、4-氟哌啶-4-甲酸乙酯(650mg)、碳酸钾(320mg)和NMP(1.0mL)的混合物在微波辐射下、在180℃下搅拌1小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(130mg)。
MS(API+):[M+H]+351.1。
B)(2R)-1-((4-氟-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
在室温下，向4-氟-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(120mg)、THF(1.0mL)和甲醇(0.30mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(0.35mL)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物用1M盐酸酸化(pH＝4)，用乙酸乙酯/THF/2-丙醇提取，并减压蒸发溶剂。将残余物悬浮在甲苯中，并减压蒸发溶剂。将获得的固体用乙酸乙酯洗涤。向获得的固体(R)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(56mg)和DMF(1.0mL)中加入HATU(160mg)和DIPEA(0.19mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用饱和盐水稀释，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(20mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.96-2.76(8H,m),2.80-2.91(3H,m),2.96-3.11(2H,m),3.17-3.39(2H,m),3.47-4.03(2H,m),4.70-5.21(1H,m),8.21(1H,d,J＝5.3Hz),8.55(1H,d,J＝5.3Hz),8.70(1H,s)。
实施例132
(2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
向1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(60mg)、(R)-4,4-二氟吡咯烷-2-腈4-甲基苯磺酸酯(54mg)和DMF(1mL)的混合物中加入HATU(100mg)和DIPEA(0.12mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用饱和盐水稀释，并用乙酸乙酯/THF提取。用无水硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(41mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.80-1.99(2H,m),2.08-2.28(2H,m),2.37-2.56(1H,m),2.72-2.84(2H,m),2.86(3H,s),2.95(2H,td,J＝11.9,2.7Hz),3.12-3.25(2H,m),3.92-4.11(2H,m),5.00(1H,t,J＝6.6Hz),8.21(1H,d,J＝4.9Hz),8.54(1H,d,J＝5.3Hz),8.64(1H,s)。
实施例133
((2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮
向1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(80mg)、(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(36mg)和DMF(1.0mL)的混合物中加入HATU(150mg)和DIPEA(0.14mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(76mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.73-2.38(8H,m),2.46-2.81(1H,m),2.84(3H,s),2.94(2H,t,J＝12.1Hz),3.08-3.22(2H,m),3.27-3.67(7H,m),4.08-4.36(1H,m),8.20(1H,d,J＝5.3Hz),8.52(1H,d,J＝5.3Hz),8.64(1H,s)。
实施例142
(2R)-1-((1-(2,4'-联吡啶-3'-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
A)1,3-二甲基-2,3-二氢-2-氧基吡啶鎓硫酸盐
在室温下，向1,3-二甲脲(40g)、1,1,3,3-四甲氧基丙烷(55mL)和甲醇(400mL)的混合物中慢慢地逐滴加入浓硫酸(27mL)，并将该混合物在50℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却至5℃，过滤收集沉淀，用甲醇洗涤，得到标题化合物(31g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.71(6H,s),7.05(1H,t,J＝6.1Hz),9.09(2H,d,J＝6.1Hz)。
B)3'-溴-2,4'-联吡啶
在冰冷却下，向1-(3-溴代吡定-4-基)乙酮(1.0g)、1,3-二甲基-2,3-二氢-2-氧基吡啶鎓硫酸盐(0.91g)和乙腈(4.0mL)的混合物中加入三乙胺(1.1mL)，并将该混合物加热至45℃。将该混合物在相同温度下搅拌1.5小时，并减压浓缩。向残余物中加入乙酸(4,0mL)和乙酸铵(2.1g)，并将该混合物在120℃下搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，倒入8M氢氧化钠水溶液(35mL，冷却至0℃)中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.55g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(1H,ddd,J＝7.6,4.9,1.1Hz),7.52(1H,dd,J＝4.9,0.8Hz),7.66-7.73(1H,m),7.78-7.87(1H,m),8.61(1H,d,J＝4.9Hz),8.73-8.79(1H,m),8.85(1H,s)。
C)1-([2,4'-联吡啶]-3'-基)哌啶-4-甲酸乙酯
将3'-溴-2,4'-联吡啶(1.1g)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.25g)、4-哌啶甲酸乙酯(7.0mL)和DIPEA(5.0mL)的混合物在200℃下、在微波辐射下搅拌18小时。用乙酸乙酯/水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.44g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(3H,t,J＝7.2Hz),1.58-1.75(1H,m),1.82-1.93(2H,m),2.28-2.40(1H,m),2.67-2.78(2H,m),3.12-3.22(2H,m),4.14(2H,q,J＝7.2Hz),7.25-7.31(2H,m),7.50(1H,d,J＝4.5Hz),7.72-7.80(1H,m),8.08(1H,d,J＝8.3Hz),8.36-8.40(2H,m),8.71-8.76(1H,m)。
D)1-([2,4'-联吡啶]-3'-基)哌啶-4-甲酸
向1-([2,4'-联吡啶]-3'-基)哌啶-4-甲酸乙酯(0.44g)和THF(4.0mL)/乙醇(1.0mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(1.8mL)，并将该混合物在60℃下搅拌1.5小时。在冰冷却下，用2M盐酸(1.8mL)中和该混合物。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(0.40g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43-1.60(2H,m),1.71-1.82(2H,m),2.21-2.35(1H,m),2.64-2.76(2H,m),2.99-3.10(2H,m),7.38-7.44(1H,m),7.47(1H,d,J＝4.9Hz),7.87-7.95(1H,m),8.08-8.14(1H,m),8.31(1H,d,J＝4.9Hz),8.38(1H,s),8.70-8.74(1H,m),12.21(1H,s)。
E)(2R)-1-((1-(2,4'-联吡啶-3'-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
将1-([2,4'-联吡啶]-3'-基)哌啶-4-甲酸(57mg)、(R)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(32mg)、HATU(92mg)、DIPEA(0.11mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯/水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(52mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.67-1.92(4H,m),2.09-2.45(5H,m),2.66-2.79(2H,m),3.18-3.31(2H,m),3.45-3.56(1H,m),3.63-3.73(1H,m),4.61-4.78(1H,m),7.27-7.31(1H,m),7.52(1H,d,J＝4.9Hz),7.75-7.83(1H,m),8.10(1H,d,J＝8.0Hz),8.37-8.41(2H,m),8.71-8.75(1H,m)。
实施例144
(2R,4S)-4-甲氧基-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
A)(2R,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
将(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(7.1g)、二碳酸二叔丁酯(25mL)、三乙胺(14mL)和甲醇(130mL)的混合物回流加热2小时。将该混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。在0℃，向残余物中加入磷酸二氢钠(590mg)，并将该混合物用稀盐酸酸化(pH＝2)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯/2-丙醇(5:1)提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(11g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40-1.52(9H,m),2.07-2.43(2H,m),3.43-3.68(2H,m),4.34-4.57(2H,m),5.00(2H,brs)。
B)(2R,4S)-2-氨甲酰基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向(2R,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(11g)和乙腈(130mL)的混合物中加入WSC盐酸盐(11g)和HOBt一水合物(8.7g)，并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。将该混合物冷却至0℃，向其中加入28％氨水(25mL)，并将该混合物在0℃下搅拌15分钟，而后在室温下搅拌过夜。过滤除去不溶性物质，并减压浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯-甲醇(4:1)中，过滤除去不溶物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.41(9H,m),1.73-1.87(1H,m),1.93-2.09(1H,m),3.20-3.28(1H,m),3.33-3.44(1H,m),4.02-4.13(1H,m),4.21(1H,d,J＝1.9Hz),4.96(1H,d,J＝3.4Hz),6.79-6.93(1H,m),7.26-7.39(1H,m)。
C)(2R,4S)-2-氰基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向(2R,4S)-2-氨甲酰基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.0g)和吡啶(30mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(4.6mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.7g)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.46-1.54(9H,m),2.29-2.40(2H,m),3.37-3.56(2H,m),4.37-4.45(1H,m),4.61(1H,t,J＝8.0Hz)。
D)(2R,4S)-2-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在氮气氛中，将(2R,4S)-2-氰基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(550mg)、甲基碘(3.2mL)、氧化银(1.0g)和乙腈(6.0mL)的混合物回流加热5小时9小时，并在室温下搅拌9小时。通过NH-硅胶和硅藻土垫过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(470mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43(9H,s),2.20-2.35(1H,m),2.37-2.47(1H,m),3.31(3H,s),3.39-3.45(2H,m),3.98(1H,brs),4.55(1H,t,J＝7.8Hz)。
E)(2R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-腈
在室温下，向(2R,4S)-2-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(85mg)和乙腈(1.0mL)的混合物中加入对甲苯磺酸一水合物(140mg)，并将该混合物搅拌2小时，在50℃下加热2小时。减压浓缩该混合物，并将残余物用MP-Carbonate(大孔的聚苯乙烯阴离子交换树脂)纯化，得到标题化合物(45mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.09-2.36(2H,m),2.99-3.09(1H,m),3.12-3.21(1H,m),3.29(3H,s),3.97-4.04(1H,m),4.10-4.21(1H,m),5.25(1H,brs)。
F)(2R,4S)-4-甲氧基-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈
在室温下，向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(52mg)和DMF(1.0mL)的混合物中加入HATU(90mg)、三乙胺(0.051mL)和(2R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-腈(45mg)，并将该混合物搅拌1.5小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(32mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.62-1.84(4H,m),2.13(3H,s),2.22-2.32(1H,m),2.37-2.47(1H,m),2.67-2.83(2H,m),2.90-3.05(2H,m),3.25(3H,s),3.34-3.40(1H,m),3.66-3.76(2H,m),4.05-4.11(1H,m),4.63(1H,t,J＝8.0Hz),7.53(1H,d,J＝5.3Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J＝5.3Hz),8.41(1H,s),8.43(1H,s)。
实施例160
(1S,4S)-5-(4-苯基吡啶-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯
A)(1S,4S)-5-(4-氯代吡啶-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯
将3-溴-4-氯吡啶(580mg)、(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(500mg)、Pd2(dba)3(69mg)、Xantphos(130mg)、叔丁醇钠(364mg)和甲苯(10mL的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(590mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.34-1.55(9H,m),1.86-2.03(2H,m),3.24-3.51(2H,m),3.55-3.75(1H,m),3.92(1H,dd,J＝9.4,2.3Hz),4.44-4.66(2H,m),7.20(1H,d,J＝4.5Hz),7.95(1H,d,J＝5.3Hz),8.08(1H,s)。
B)(1S,4S)-5-(4-苯基吡啶-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯
将(1S,4S)-5-(4-氯代吡啶-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(590mg)、苯基硼酸(260mg)、四(三苯基膦)钯(0)(110mg)和碳酸钾(790mg)的混合物在DME/水(10/2.0mL)中、在微波辐射下、在140℃下搅拌1小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，通过NH硅胶过滤(乙酸乙酯)，并减压蒸发溶剂。将获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(440mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39(9H,s),1.72-1.89(2H,m),2.55(1H,d,J＝9.4Hz),2.87-3.04(1H,m),3.25-3.35(1H,m),3.51-3.61(1H,m),4.17-4.40(2H,m),6.98-7.10(1H,m),7.29-7.46(5H,m),8.03-8.20(2H,m)。
实施例161
2-环丙基-1-((1S,4S)-5-(4-苯基吡啶-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酮
A)(1S,4S)-2-(4-苯基吡啶-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐
向(1S,4S)-5-(4-苯基吡啶-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(440mg)和甲醇(5.0mL)的混合物中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(10mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩该混合物，向残余物中加入甲醇和甲苯，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(410mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.85-2.10(2H,m),2.81-3.00(2H,m),3.08-3.42(2H,m),4.22(1H,brs),4.63(1H,s),7.41-7.61(5H,m),7.72(1H,d,J＝5.7Hz),8.34(1H,d,J＝5.7Hz),8.54(1H,s),9.14(1H,brs),9.82(1H,brs)。
B)2-环丙基-1-((1S,4S)-5-(4-苯基吡啶-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酮
将(1S,4S)-2-(4-苯基吡啶-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二盐酸盐(140mg)、环丙基乙酸(0.047mL)、HATU(190mg)、三乙胺(0.29mL)和DMF(3.0mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(65mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.02-0.15(2H,m),0.41-0.56(2H,m),0.89-1.05(1H,m),1.74-2.26(4H,m),2.47-2.59(1H,m),2.97(0.6H,dd,J＝9.8,2.3Hz),3.05(0.4H,dd,J＝9.4,1.9Hz),3.37-3.47(1H,m),3.66(0.6H,d,J＝9.4Hz),3.74(0.4H,dd,J＝11.5,1.3Hz),4.22(0.4H,s),4.36(1H,brs),4.75(0.6H,s),7.00-7.09(1H,m),7.30-7.46(5H,m),8.06-8.21(2H,m)。
实施例165
环丙基(4-(5-氟-4-苯基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲酮
A)3-溴-5-氟-4-苯基吡啶
在-20℃，向3-溴-5-氟吡啶(2.5g)、碘化铜(0.28g)、氯化锂(0.12g)和THF(23mL)的混合物中逐滴加入氯甲酸苯酯(2.0mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向该混合物中逐滴加入2M苯基溴化镁的THF溶液(7.9mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌1.5小时。将该混合物在室温下再次搅拌30分钟，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将获得的残余物、2,3,5,6-四氯环己-2,5-二烯-1,4-二酮(3.6g)和甲苯(15mL)的混合物回流加热6小时。将该混合物冷却至室温，用2M氢氧化钠水溶液(15mL)稀释，在室温下搅拌10分钟，通过硅藻土过滤(乙酸乙酯)。将滤液的有机层分离，用2M氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，通过硅胶(NH，乙酸乙酯)过滤，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.6g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.41(2H,m),7.46-7.56(3H,m),8.48(1H,s),8.67(1H,s)。
B)4-(5-氟-4-苯基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将3-溴-5-氟-4-苯基吡啶(600mg)、1-哌嗪甲酸叔丁基酯(490mg)、Pd2(dba)3(65mg)、Xantphos(83mg)、叔丁醇钠(270mg)和甲苯(10mL)的混合物在110℃下、在微波辐射下搅拌2小时。通过硅胶(NH，乙酸乙酯)过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(480mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),2.77-2.89(4H,m),3.22-3.33(4H,m),7.37-7.57(5H,m),8.14(1H,s),8.27(1H,s)。
C)1-(5-氟-4-苯基吡啶-3-基)哌嗪二盐酸盐
将4-(5-氟-4-苯基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(480mg)和2M氯化氢/甲醇溶液(16mL)的混合物在室温下搅拌5小时，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(440mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.84-2.97(4H,m),3.02-3.13(4H,m),7.45-7.64(5H,m),8.33(1H,s),8.47(1H,d,J＝0.8Hz),9.33(2H,brs)。
D)环丙基(4-(5-氟-4-苯基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲酮
在冰冷却下，向1-(5-氟-4-苯基吡啶-3-基)哌嗪二盐酸盐(100mg)和THF(2.0mL)的混合物中依次加入DIPEA(0.21mL)和环丙烷羰基氯(0.036mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过硅胶(NH，乙酸乙酯)过滤，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(92mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.69-0.79(2H,m),0.90-1.01(2H,m),1.58-1.71(1H,m),2.80-2.97(4H,m),3.44-3.59(4H,m),7.37-7.58(5H,m),8.15(1H,s),8.28(1H,s)。
实施例169
4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸苄基酯
A)4-(2-氧代-2-苯乙基)哌嗪-1-甲酸苄基酯
在室温下，向哌嗪-1-甲酸苄基酯(3.1g)、碳酸钾(2.7g)和乙腈(30mL)的混合物中逐滴加入2-氯-1-苯乙酮(2.0g)和乙腈(20mL)的混合物，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，用水稀释残余物，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.2g)。
MS(API+):[M+H]+339.1。
B)4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸苄基酯
将4-(2-氧代-2-苯乙基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(4.2g)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(40mL)的混合物在100℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂。向残余物、正丁醇(50mL)和DIPEA(50mL)的混合物中加入醋酸甲脒(7.7g)，并将该混合物在110℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，用水稀释残余物，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，而后用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.92(4H,brs),3.46-3.59(4H,m),5.12(2H,s),7.29-7.39(5H,m),7.42-7.52(3H,m),7.99-8.07(2H,m),8.39(1H,s),8.95(1H,s)。
实施例175
N-苄基-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
A)4-苯基-5-(哌嗪-1-基)嘧啶
在氢气氛围中，将4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(3.1g)、10％钯/炭(大约50％水润湿的产物，0.30g)和乙醇(30mL)的混合物在50℃下搅拌3小时。过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.9g)。
MS(API+):[M+H]+241.1。
B)N-苄基-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向4-苯基-5-(哌嗪-1-基)嘧啶(100mg)和THF(2.0mL)的混合物中加入异氰酸苄酯(0.054mL)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(120mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.85-3.00(4H,m),3.28-3.47(4H,m),4.42(2H,d,J＝5.3Hz),4.69(1H,t,J＝5.1Hz),7.27-7.37(5H,m),7.41-7.51(3H,m),7.99-8.07(2H,m),8.40(1H,s),8.95(1H,s)。
实施例186
4-甲基-1-(4-苯基嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸甲酯
将脱气的5-溴-4-苯基嘧啶(600mg)、4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(520mg)、Pd2(dba)3(120mg)、Xantphos(150mg)、叔丁醇钠(620mg)和1,4-二噁烷(20mL)的混合物在110℃下、在微波辐射下搅拌9小时。通过硅胶(NH，乙酸乙酯)过滤该混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(130mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.22(3H,s),1.41-1.54(2H,m),2.06-2.15(2H,m),2.68-2.79(2H,m),2.98-3.08(2H,m),3.69(3H,s),7.39-7.51(3H,m),8.01-8.07(2H,m),8.39(1H,s),8.89(1H,s)。
实施例198
(2R)-1-((4-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)羰基)吡咯烷-2-腈
A)4-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.9g)、碳酸钾(6.0g)和乙腈(60mL)的混合物中逐滴加入2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮(5.0g)和乙腈(40mL)的混合物，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，用水稀释残余物，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(10g)。
MS(API+):[M+H]+323.2。
B)4-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(8.2g)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(50mL)的混合物回流加热5小时。减压蒸发溶剂。向残余物、正丁醇(40mL)和DIPEA(40mL)的混合物中加入醋酸甲脒(9.3g)，并将该混合物在100℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，用水稀释残余物，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5.81g)。
MS(API+):[M+H]+359.2。
C)4-(4-氟苯基)-5-(哌嗪-1-基)嘧啶二盐酸盐
在室温下，向4-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.8g)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(50mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该混合物，过滤收集沉淀，得到标题化合物(5.6g)。
MS(API+):[M+H]+259.1。
D)(2R)-1-((4-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)羰基)吡咯烷-2-腈
在室温下，向4-(4-氟苯基)-5-(哌嗪-1-基)嘧啶二盐酸盐(200mg)、DIPEA(0.74mL)和乙腈(2.0mL)的混合物中加入二(三氯甲基)碳酸酯(72mg)。将该混合物在室温下搅拌10分钟，向该混合物中加入(R)-吡咯烷-2-腈盐酸盐(160mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(58mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.83-2.01(1H,m),2.01-2.39(3H,m),2.87-3.05(4H,m),3.27-3.52(6H,m),4.73-4.85(1H,m),7.12-7.22(2H,m),8.07-8.16(2H,m),8.42(1H,s),8.95(1H,s)。
实施例219
N-(4-氟苄基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
A)4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在-78℃，向哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.41g)和THF(5.0mL)的混合物中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.4mL)，并将该混合物在氮气氛中搅拌30分钟。向该混合物中加入3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.30g)的THF(1.0mL)溶液，并将该混合物在氮气氛中、在-78℃下搅拌15分钟。将该混合物加热至室温，并搅拌1小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.26g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46-1.49(9H,m),2.17(3H,s),2.81-2.88(4H,m),3.45-3.56(4H,m),7.55(1H,s),7.58(1H,d,J＝5.3Hz),8.29(1H,s),8.38(2H,t,J＝2.7Hz)。
B)1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪
向4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.2g)、乙酸乙酯(10mL)和甲醇(5.0mL)的混合物中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(10mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂。向残余物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将水溶液用1M氢氧化钠水溶液碱化，向其中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯和THF的混合溶剂提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.86g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.17(3H,s),2.81-2.90(4H,m),2.91-3.00(4H,m),7.54(1H,s),7.59(1H,d,J＝4.9Hz),8.32-8.43(3H,m)。
C)N-(4-氟苄基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
在冰冷却下，向二(三氯甲基)碳酸酯(31mg)、DIPEA(0.11mL)和THF(2.0mL)的混合物中加入(4-氟苯基)甲胺(0.035mL)的THF(0.5mL)溶液，并将该混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪(50mL)的THF(0.5mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(51mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.16(3H,s),2.84-2.92(4H,m),3.41-3.51(4H,m),4.40(2H,d,J＝5.7Hz),4.74(1H,t,J＝5.3Hz),6.97-7.06(2H,m),7.27-7.33(2H,m),7.53-7.59(2H,m),8.24(1H,d,J＝0.8Hz),8.34-8.42(2H,m)。
实施例265
(5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮(旋光异构体)
将消旋的(5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮(120mg)用HPLC拆分(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝860/140/1)，得到保留时间较短的标题化合物(56mg)。
实施例266
(5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮(旋光异构体)
将消旋的(5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮(120mg)用HPLC拆分(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝860/140/1)，得到保留时间较长的标题化合物(56mg)。
实施例267
5,5-二甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)脯氨酰胺(旋光异构体)
将消旋的5,5-二甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)脯氨酰胺(63mg)用HPLC拆分(柱∶CHIRALPAK AS，50mmID×500mmL，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝700/300/1)，得到保留时间较短的标题化合物(30mg)。
实施例268
5,5-二甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)脯氨酰胺(旋光异构体)
将消旋的5,5-二甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)脯氨酰胺(63mg)用HPLC拆分(柱∶CHIRALPAK AS，50mmID×500mmL，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝700/300/1)，得到保留时间较长的标题化合物(22mg)。
实施例277
N-环丙基-1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺
A)1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酸乙酯
在室温下，向哌啶-4-甲酸乙酯(5.0g)、碳酸钾(6.0g)和乙腈(60mL)的混合物中逐滴加入2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮(5.0g)和乙腈(40mL)的混合物，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，用水稀释残余物，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(8.7g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19-1.30(3H,m),1.75-1.98(4H,m),2.15-2.37(3H,m),2.92(2H,dt,J＝11.6,3.5Hz),3.72(2H,s),4.13(2H,q,J＝7.2Hz),7.05-7.17(2H,m),8.01-8.13(2H,m)。
B)1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸乙酯
将1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(8.0g)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(50mL)的混合物回流加热5小时，并减压蒸发溶剂。向获得的残余物、正丁醇(40mL)和DIPEA(40mL)的混合物中加入醋酸甲脒(9.9g)，并将该混合物在100℃下搅拌过夜。向该混合物中加入1M盐酸，并减压蒸发溶剂。将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯提取该残余物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(4.7g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(3H,t,J＝7.2Hz),1.67-1.84(2H,m),1.87-2.00(2H,m),2.38(1H,tt,J＝11.2,4.0Hz),2.68(2H,td,J＝11.5,2.7Hz),3.21(2H,dt,J＝12.2,3.2Hz),4.16(2H,q,J＝7.2Hz),7.12-7.21(2H,m),8.07-8.18(2H,m),8.41(1H,s),8.90(1H,s)。
C)1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸
将1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.2g)溶于THF(20mL)和甲醇(5.0mL)中，向该混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(6.6mL)，并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。浓缩该混合物，用2M盐酸中和残余物，并过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(2.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.68(2H,m),1.76-1.88(2H,m),2.24-2.38(1H,m),2.62-2.75(2H,m),3.06-3.18(2H,m),7.30-7.41(2H,m),8.09-8.20(2H,m),8.54(1H,s),8.85(1H,s),12.25(1H,brs)。
D)N-环丙基-1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸(0.10g)、N-甲基环丙胺(28mg)、HATU(0.15g)、DIPEA(0.15mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(94mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.70-0.81(2H,m),0.85-0.96(2H,m),1.65-1.77(2H,m),1.82-1.99(2H,m),2.62-2.75(3H,m),2.93(3H,s),3.02-3.17(1H,m),3.24-3.37(2H,m),7.13-7.22(2H,m),8.11-8.20(2H,m),8.42(1H,s),8.90(1H,s)。
实施例278
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)甲酮
将1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸(0.10g)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.056g)、HATU(0.16g)、DIPEA(0.23mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯和水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并与二乙醚一起研磨，得到标题化合物(0.11g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.62-1.94(4H,m),2.18-2.31(1H,m),2.59-2.73(2H,m),3.21-3.34(2H,m),4.03-4.49(4H,m),5.18-5.46(1H,m),7.12-7.21(2H,m),8.09-8.17(2H,m),8.41(1H,s),8.90(1H,s)。
实施例280
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮
将1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(60mg)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(28mg)、HATU(96mg)、DIPEA(0.091mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(68mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.67-1.99(4H,m),2.17(3H,s),2.20-2.33(1H,m),2.64-2.78(2H,m),3.07-3.19(2H,m),4.04-4.52(4H,m),5.19-5.48(1H,m),7.54(1H,s),7.60(1H,d,J＝5.3Hz),8.32-8.36(2H,m),8.39(1H,s)。
实施例281
(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.060g)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.026g)、HATU(0.089g)、DIPEA(0.085mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯和水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(0.062g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.69-2.01(4H,m),2.21-2.36(1H,m),2.68-2.81(2H,m),3.05-3.18(2H,m),4.03-4.53(4H,m),5.19-5.48(1H,m),7.59(1H,d,J＝5.3Hz),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J＝5.3Hz),8.44(1H,s),8.56(1H,s)。
实施例282
((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮
将1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(60mg)、(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(32mg)、HATU(96mg)、DIPEA(0.091mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(68mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.68-2.10(5H,m),2.17(3H,s),2.20-2.56(2H,m),2.66-2.79(2H,m),3.09-3.20(2H,m),3.45-3.99(4H,m),5.14-5.44(1H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J＝5.3Hz),8.32-8.37(2H,m),8.40(1H,s)。
实施例283
((3R)-3-氟吡咯烷-1-基)(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮
将1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(60mg)、(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(32mg)、HATU(96mg)、DIPEA(0.091mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(64mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.70-2.15(5H,m),2.17(3H,s),2.21-2.56(2H,m),2.65-2.80(2H,m),3.08-3.20(2H,m),3.45-4.00(4H,m),5.15-5.43(1H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J＝5.3Hz),8.33-8.37(2H,m),8.40(1H,s)。
实施例284
(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
将1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.060g)、(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.030g)、HATU(0.089g)、DIPEA(0.085mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯和水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(0.064g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.72-2.58(7H,m),2.69-2.84(2H,m),3.08-3.20(2H,m),3.46-4.01(4H,m),5.13-5.44(1H,m),7.60(1H,d,J＝5.3Hz),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J＝5.3Hz),8.45(1H,s),8.59(1H,s)。
实施例285
(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
将1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(60mg)、(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(30mg)、HATU(89mg)、DIPEA(0.085mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(63mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74-2.59(7H,m),2.69-2.84(2H,m),3.07-3.20(2H,m),3.45-3.99(4H,m),5.15-5.44(1H,m),7.60(1H,d,J＝5.3Hz),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J＝5.3Hz),8.46(1H,s),8.59(1H,s)。
实施例286
(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
将1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸(0.060g)、(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.030g)、HATU(0.091g)、DIPEA(0.087mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯和水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(0.059g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.66-2.54(7H,m),2.61-2.74(2H,m),3.25-3.36(2H,m),3.45-3.98(4H,m),5.14-5.41(1H,m),7.12-7.22(2H,m),8.11-8.18(2H,m),8.42(1H,s),8.90(1H,s)。
实施例287
(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)((3R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
将1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸(60mg)、(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(30mg)、HATU(91mg)、DIPEA(0.087mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(60mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.64-2.53(7H,m),2.61-2.75(2H,m),3.24-3.37(2H,m),3.46-3.98(4H,m),5.13-5.43(1H,m),7.12-7.21(2H,m),8.10-8.18(2H,m),8.42(1H,s),8.90(1H,s)。
实施例288
1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸(60mg)、N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)胺(28mg)、HATU(91mg)、DIPEA(0.087mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(68mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46-2.06(8H,m),2.48-2.77(3H,m),2.81-2.95(3H,m),3.21-3.57(4H,m),3.96-4.13(2H,m),4.62-4.84(1H,m),7.12-7.21(2H,m),8.10-8.19(2H,m),8.42(1H,s),8.90(1H,s)。
实施例290
1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-((3S)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸(0.30g)、(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(0.15g)、HATU(0.45g)、DIPEA(0.43mL)和DMF(5.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(0.32g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.70-1.87(5H,m),2.06-2.19(1H,m),2.22-2.36(1H,m),2.59-2.71(2H,m),3.21-3.34(2H,m),3.66(1H,dd,J＝9.4,2.3Hz),3.74-3.85(2H,m),3.89-3.99(1H,m),4.47-4.60(1H,m),5.63(1H,d,J＝6.4Hz),7.12-7.21(2H,m),8.08-8.16(2H,m),8.41(1H,s),8.90(1H,s)。
实施例291
1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸(0.30g)、(R)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(0.15g)、HATU(0.45g)、DIPEA(0.43mL)和DMF(5.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(0.34g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.71-1.86(5H,m),2.04-2.18(1H,m),2.22-2.36(1H,m),2.59-2.71(2H,m),3.22-3.32(2H,m),3.62-3.69(1H,m),3.74-3.85(2H,m),3.89-3.99(1H,m),4.47-4.60(1H,m),5.63(1H,d,J＝7.5Hz),7.12-7.22(2H,m),8.06-8.17(2H,m),8.41(1H,s),8.90(1H,s)。
实施例292
1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3S)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(1.0g)、(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(0.43g)、HATU(1.7g)、三乙胺(1.9mL)和DMF(12mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.82g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.72-1.92(5H,m),2.07-2.21(4H,m),2.22-2.38(1H,m),2.69(2H,dt,J＝11.7,7.2Hz),3.12(2H,d,J＝12.1Hz),3.66(1H,dd,J＝9.5,2.7Hz),3.74-3.87(2H,m),3.88-4.01(1H,m),4.47-4.61(1H,m),5.73(1H,d,J＝7.2Hz),7.54(1H,s),7.60(1H,d,J＝5.3Hz),8.31(1H,d,J＝0.8Hz),8.35(1H,d,J＝5.3Hz),8.39(1H,s)。
实施例293
1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3S)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.50g)、(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(0.20g)、HATU(0.81g)、三乙胺(0.91mL)和DMF(5.4mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.51g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.72-1.96(5H,m),2.10-2.37(2H,m),2.73(2H,td,J＝10.8,4.2Hz),3.04-3.18(2H,m),3.67(1H,dd,J＝9.5,2.3Hz),3.74-3.87(2H,m),3.89-4.00(1H,m),4.49-4.62(1H,m),5.71(1H,d,J＝7.2Hz),7.59(1H,d,J＝5.3Hz),7.66(1H,d,J＝0.8Hz),8.39(1H,d,J＝5.3Hz),8.44(1H,s),8.54(1H,d,J＝0.8Hz)。
实施例294
1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(1.0g)、(R)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(0.43g)、HATU(1.7g)、三乙胺(1.9mL)和DMF(12mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.83g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.67-1.93(5H,m),2.05-2.37(5H,m),2.69(2H,dt,J＝12.0,7.2Hz),3.12(2H,d,J＝11.7Hz),3.67(1H,dd,J＝9.5,2.3Hz),3.73-3.87(2H,m),3.88-4.00(1H,m),4.55(1H,dtd,J＝7.6,4.8,2.8Hz),5.75(1H,d,J＝7.2Hz),7.54(1H,s),7.60(1H,d,J＝4.9Hz),8.31(1H,s),8.34(1H,d,J＝5.3Hz),8.39(1H,s)。
实施例295
1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.50g)、(R)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(0.20g)、HATU(0.81g)、三乙胺(0.91mL)和DMF(5.4mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.50g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.69-1.97(5H,m),2.10-2.37(2H,m),2.73(2H,td,J＝10.8,4.2Hz),3.05-3.17(2H,m),3.67(1H,dd,J＝9.5,2.3Hz),3.73-3.87(2H,m),3.89-4.01(1H,m),4.55(1H,ddt,J＝7.6,5.1,2.4Hz),5.69(1H,d,J＝7.2Hz),7.59(1H,d,J＝5.3Hz),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J＝5.3Hz),8.44(1H,s),8.54(1H,d,J＝0.8Hz)。
实施例296
N-甲基-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(80mg)、N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)胺(39mg)、HATU(0.13g)、DIPEA(0.12mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌4小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(73mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.49-2.07(8H,m),2.17(3H,s),2.52-2.81(3H,m),2.84-2.96(3H,m),3.08-3.21(2H,m),3.38-3.57(2H,m),3.97-4.13(2H,m),4.67-4.83(1H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J＝5.3Hz),8.33-8.39(2H,m),8.40(1H,s)。
实施例297
N-(4-氟苄基)-N-甲基-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
在冰冷却下，向N-(4-氟苄基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.20g)和DMF(3.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％，30mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。在冰冷却下，向该混合物中加入甲基碘(0.047mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯和吡啶，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.18g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.17(3H,s),2.78(3H,s),2.88-2.95(4H,m),3.30-3.38(4H,m),4.38(2H,s),6.97-7.07(2H,m),7.19-7.26(2H,m),7.55(1H,s),7.58(1H,d,J＝5.3Hz),8.30(1H,s),8.35-8.41(2H,m)。
实施例298
N-苄基-N-甲基-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在冰冷却下，向N-苄基-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.15g)和DMF(3.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％，24mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向该混合物中加入甲基碘(0.038mL)，并将该混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯和吡啶，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(0.11g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.75(3H,s),2.93-3.02(4H,m),3.25-3.33(4H,m),4.40(2H,s),7.19-7.37(5H,m),7.42-7.52(3H,m),8.03-8.11(2H,m),8.41(1H,s),8.94(1H,s)。
实施例299
(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮
将1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.10g)、(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(49mg)、HATU(0.16g)、三乙胺(0.18mL)和DMF(1.1mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.066g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.73-2.22(6H,m),2.37-2.55(1H,m),2.69-2.82(2H,m),3.06-3.20(2H,m),3.34(3H,d,J＝5.3Hz),3.41-3.76(4H,m),3.92-4.07(1H,m),7.60(1H,d,J＝5.3Hz),7.66(1H,s),8.38(1H,d,J＝5.3Hz),8.45(1H,s),8.60(1H,s)。
实施例300
(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮
将1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.10g)、(R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(49mg)、HATU(0.16g)、三乙胺(0.18mL)和DMF(1.1mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.076g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.73-2.20(6H,m),2.36-2.55(1H,m),2.68-2.83(2H,m),3.13(2H,dd,J＝11.4,3.0Hz),3.34(3H,d,J＝5.3Hz),3.41-3.76(4H,m),3.92-4.07(1H,m),7.60(1H,d,J＝5.3Hz),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J＝5.3Hz),8.45(1H,s),8.60(1H,s)。
实施例301
((3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮
将1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.10g)、(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(53mg)、HATU(0.17g)、三乙胺(0.20mL)和DMF(1.2mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.050g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.71-2.20(9H,m),2.44(1H,d,J＝17.0Hz),2.72(2H,td,J＝11.9,2.7Hz),3.14(2H,d,J＝12.1Hz),3.34(3H,d,J＝5.3Hz),3.42-3.77(4H,m),3.92-4.06(1H,m),7.53(1H,s),7.61(1H,d,J＝5.3Hz),8.31-8.42(3H,m)。
实施例302
((3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮
将1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(100mg)、(R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(53mg)、HATU(0.17g)、三乙胺(0.20mL)和DMF(1.2mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.039g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.72-2.21(9H,m),2.33-2.55(1H,m),2.72(2H,td,J＝12.0,2.5Hz),3.14(2H,d,J＝12.1Hz),3.34(3H,d,J＝5.3Hz),3.43-3.76(4H,m),3.90-4.11(1H,m),7.53(1H,s),7.61(1H,d,J＝4.9Hz),8.29-8.43(3H,m)。
实施例303
(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)((3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮
将1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸(0.10g)、(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(50mg)、HATU(0.16g)、三乙胺(0.19mL)和DMF(1.1mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.073g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65-2.20(6H,m),2.34-2.51(1H,m),2.67(2H,td,J＝11.8,2.5Hz),3.21-3.37(5H,m),3.41-3.74(4H,m),3.89-4.05(1H,m),7.09-7.23(2H,m),8.07-8.19(2H,m),8.41(1H,s),8.90(1H,s)。
实施例304
(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)((3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮
将1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸(0.10g)、(R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(50mg)、HATU(0.16g)、三乙胺(0.19mL)和DMF(1.1mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.074g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.66-2.22(6H,m),2.31-2.51(1H,m),2.58-2.76(2H,m),3.21-3.38(5H,m),3.39-3.77(4H,m),3.90-4.07(1H,m),7.16(2H,t,J＝8.7Hz),8.15(2H,dd,J＝8.7,5.7Hz),8.41(1H,s),8.90(1H,s)。
实施例305
N-甲基-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3S)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
在冰冷却下，向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3S)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺(0.12g)和DMF(2.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％，20mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入甲基碘(0.032mL)，并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯和吡啶，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(0.084g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.69-2.05(5H,m),2.17(3H,s),2.20-2.35(1H,m),2.51-3.03(6H,m),3.08-3.20(2H,m),3.60-3.85(3H,m),4.00-4.13(1H,m),5.30-5.43(1H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J＝5.3Hz),8.33-8.37(2H,m),8.40(1H,s)。
实施例306
N-甲基-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
在冰冷却下，向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺(0.12g)和DMF(2.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％，20mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入甲基碘(0.032mL)，并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯和吡啶，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(0.066g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.70-2.03(5H,m),2.17(3H,s),2.20-2.35(1H,m),2.51-3.03(6H,m),3.09-3.19(2H,m),3.61-3.85(3H,m),4.01-4.14(1H,m),5.30-5.43(1H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J＝5.3Hz),8.33-8.37(2H,m),8.40(1H,s)。
实施例307
1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-((3S)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
在冰冷却下，向1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3S)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺(0.12g)和DMF(2.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％，19mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入甲基碘(0.030mL)，并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯和吡啶，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.094g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.71-2.03(5H,m),2.19-2.35(1H,m),2.53-3.02(6H,m),3.07-3.19(2H,m),3.60-3.85(3H,m),4.01-4.12(1H,m),5.30-5.44(1H,m),7.60(1H,d,J＝5.3Hz),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J＝4.9Hz),8.45(1H,s),8.58(1H,s)。
实施例308
1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
在冰冷却下，向1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺(0.12g)和DMF(2.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％，19mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入甲基碘(0.030mL)，并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯和吡啶，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.092g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.70-2.03(5H,m),2.18-2.35(1H,m),2.53-3.04(6H,m),3.08-3.20(2H,m),3.60-3.85(3H,m),4.01-4.12(1H,m),5.31-5.43(1H,m),7.60(1H,d,J＝5.3Hz),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J＝5.3Hz),8.45(1H,s),8.58(1H,s)。
实施例309
1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-甲基-N-((3S)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
在冰冷却下，向1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-((3S)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺(0.12g)和DMF(2.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％，19mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入甲基碘(0.034mL)，并将该混合物在冰冷却下搅拌2.5小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯和吡啶，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(0.091g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.66-2.03(5H,m),2.17-2.35(1H,m),2.46-2.75(3H,m),2.83-3.01(3H,m),3.23-3.35(2H,m),3.60-3.82(3H,m),4.00-4.12(1H,m),5.27-5.42(1H,m),7.12-7.22(2H,m),8.09-8.19(2H,m),8.42(1H,s),8.90(1H,s)。
实施例310
1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-甲基-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
在冰冷却下，向1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺(0.12g)和DMF(2.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％，19mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入甲基碘(0.034mL)，并将该混合物在冰冷却下搅拌2.5小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯和吡啶，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(0.087g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65-2.02(5H,m),2.16-2.36(1H,m),2.48-2.77(3H,m),2.84-3.02(3H,m),3.24-3.35(2H,m),3.60-3.81(3H,m),4.00-4.11(1H,m),5.29-5.41(1H,m),7.12-7.21(2H,m),8.10-8.19(2H,m),8.42(1H,s),8.90(1H,s)。
实施例311
N-(2-氟乙基)-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺
向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-甲酰胺(0.12g)和DMF(2.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％，19mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入2-氟乙基4-甲基苯磺酸酯(0.11g)的DMF(1.0mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.4mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.61-2.04(8H,m),2.17(3H,s),2.56-2.85(3H,m),3.06-3.22(2H,m),3.38-3.89(5H,m),3.97-4.15(2H,m),4.35-4.74(2H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J＝5.3Hz),8.31-8.45(3H,m)。
实施例312
N-(2-氟乙基)-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3S)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3S)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺(0.12g)和DMF(2.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％，20mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入2-氟乙基4-甲基苯磺酸酯(0.11g)的DMF(1.0mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(12mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.70-2.06(5H,m),2.18(3H,s),2.23-2.41(1H,m),2.62-2.84(3H,m),3.06-3.22(2H,m),3.51-3.90(5H,m),4.03-4.14(1H,m),4.42-5.00(3H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J＝5.3Hz),8.31-8.43(3H,m)。
实施例313
N-(2-氟乙基)-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
向1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3R)-四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺(0.12g)和DMF(2.0mL)的混合物中加入氢化钠(60％，20mg)，并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入2-氟乙基4-甲基苯磺酸酯(0.11g)的DMF(1.0mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌16小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(12mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.70-2.04(5H,m),2.17(3H,s),2.22-2.39(1H,m),2.62-2.84(3H,m),3.07-3.22(2H,m),3.50-3.92(5H,m),4.03-4.14(1H,m),4.43-5.01(3H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J＝5.3Hz),8.31-8.44(3H,m)。
实施例314
N-苄基-N-(2-氟乙基)-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酰胺
在冰冷却下，向N-苄基-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.11g)、15-冠5-醚(0.078mL)和THF(2.0mL)的混合物这种加入氢化钠(16mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入2-氟乙基4-甲基苯磺酸酯(0.12g)的THF溶液(1.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌4天。将该反应用氯化铵水溶液淬灭，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(43mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.91-3.01(4H,m),3.28-3.50(6H,m),4.42-4.65(4H,m),7.17-7.38(5H,m),7.43-7.52(3H,m),8.03-8.10(2H,m),8.40(1H,s),8.94(1H,s)。
实施例315
N-(4-氟苄基)-N-(2-氟乙基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
在0℃，向N-(4-氟苄基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺(0.12g)、15-冠5-醚(0.079mL)和THF(2.0mL)的混合物中加入氢化钠(0.016g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入2-氟乙基4-甲基苯磺酸酯(0.12g)的THF溶液(1.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌4天。向该混合物中加入氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.072g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.17(3H,s),2.87-2.96(4H,m),3.32-3.50(6H,m),4.44-4.67(4H,m),6.99-7.09(2H,m),7.17-7.25(2H,m),7.55(1H,s),7.58(1H,d,J＝4.9Hz),8.28(1H,s),8.36-8.40(2H,m)。
实施例316
((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮
将1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.080g)、(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.040g)、HATU(0.12g)、DIPEA(0.12mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯和水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(0.075g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.78-2.65(10H,m),2.87-3.02(2H,m),3.17-3.28(2H,m),3.49-4.03(4H,m),5.16-5.47(1H,m),7.60(1H,d,J＝0.9Hz),8.09(1H,d,J＝5.1Hz),8.45(1H,d,J＝5.1Hz),8.59(1H,s)。
实施例317
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮
将1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.080g)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.035g)、HATU(0.12g)、DIPEA(0.12mL)和DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯和水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(0.071g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74-1.92(2H,m),2.12-2.28(2H,m),2.29-2.41(1H,m),2.53(3H,d,J＝0.9Hz),2.86-2.99(2H,m),3.15-3.27(2H,m),4.07-4.57(4H,m),5.22-5.50(1H,m),7.60(1H,d,J＝0.9Hz),8.09(1H,d,J＝5.1Hz),8.45(1H,d,J＝5.1Hz),8.58(1H,s)。
实施例318
(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
A)1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
将4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶(3.0g)、哌啶-4-甲酸乙酯(4.2mL)和NMP(12mL)的混合物在180℃下搅拌4小时。用硅胶柱色谱纯化该混合物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷洗涤，得到标题化合物(2.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28(3H,t,J＝7.1Hz),1.73-1.91(2H,m),1.95-2.07(2H,m),2.35-2.50(1H,m),2.68-2.82(2H,m),2.99-3.13(2H,m),4.18(2H,q,J＝7.2Hz),7.58(1H,d,J＝5.1Hz),7.70(1H,s),8.39(1H,d,J＝5.1Hz),8.44(1H,s),8.58(1H,s)。
B)1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸
将1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.2g)、2M氢氧化钠水溶液(2.4mL)、THF(4.0mL)和乙醇(4.0mL)的混合物在室温下搅拌3小时。浓缩该混合物，并用2M盐酸(2.4mL)中和残余物。过滤收集沉淀，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54-1.72(2H,m),1.77-1.90(2H,m),2.26-2.41(1H,m),2.64-2.77(2H,m),2.83-2.95(2H,m),7.52(1H,d,J＝5.1Hz),7.96(1H,s),8.36(1H,d,J＝5.1Hz),8.48(1H,s),8.77(1H,s),12.26(1H,s)。
C)(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
将1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.30g)、(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.13g)、HATU(0.39g)、DIPEA(0.37mL)和DMF(3.0mL)的混合物在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯和水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/庚烷结晶，得到标题化合物(0.31g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.73-2.59(7H,m),2.68-2.85(2H,m),3.06-3.21(2H,m),3.47-4.01(4H,m),5.14-5.44(1H,m),7.59(1H,d,J＝5.3Hz),7.69(1H,s),8.39(1H,d,J＝5.3Hz),8.46(1H,s),8.61(1H,s)。
实施例319
(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.078g)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.025g)、HATU(0.11g)、三乙胺(0.12mL)和DMF(1.0mL)的混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(0.052g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.68-2.03(4H,m),2.17-2.37(1H,m),2.64-2.84(2H,m),3.03-3.19(2H,m),4.02-4.53(4H,m),5.15-5.49(1H,m),7.59(1H,d,J＝5.3Hz),7.69(1H,s),8.39(1H,d,J＝5.3Hz),8.44(1H,s),8.59(1H,s)。
实施例322
(1-(4-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
将(S)-(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟吡咯烷-1-基)甲酮(0.10g)、碳酸钾(0.13g)、二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.017g)、环丙基三氟硼酸钾盐(0.11g)、甲苯(2.0mL)和水(0.40mL)的混合物在微波辐射下、在110℃下搅拌12小时。用硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)和HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))纯化该混合物。将获得的馏份减压浓缩，用碳酸氢钠水溶液中和残余物，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.046g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.55-0.66(2H,m),0.87-0.99(2H,m),1.70-2.57(8H,m),2.65-2.83(2H,m),3.07-3.21(2H,m),3.46-4.01(4H,m),5.13-5.45(1H,m),7.48-7.71(2H,m),8.32-8.64(3H,m)。
实施例323
(1-(4-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(0.10g)、碳酸钾(0.14g)、二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.017g)、环丙基三氟硼酸钾盐(0.11g)、甲苯(2.0mL)和水(0.40mL)的混合物在微波辐射下、在110℃下搅拌12小时。用硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)和HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))纯化该混合物。将获得的馏份减压浓缩，用碳酸氢钠水溶液中和残余物，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.045g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.56-0.63(2H,m),0.88-0.97(2H,m),1.67-2.00(5H,m),2.21-2.33(1H,m),2.63-2.80(2H,m),3.05-3.18(2H,m),4.04-4.52(4H,m),5.18-5.50(1H,m),7.46-7.73(2H,m),8.30-8.61(3H,m)。
按照上述方法或与其类似的方法制备的实施例的化合物示于下列表中。该表中的MS是指实测值。
表1-1
表1-2
表1-3
表1-4
表1-5
表1-6
表1-7
表1-8
表1-9
表1-10
表1-11
表1-12
表1-13
表1-14
表1-15
表1-16
表1-17
表1-18
表1-19
表1-20
表1-21
表1-22
表1-23
表1-24
表1-25
表1-26
表1-27
表1-28
表1-29
表1-30
表1-31
表1-32
表1-33
制剂实施例1(制备胶囊剂)
1)实施例1的化合物：30mg
2)细粉末纤维素：10mg
3)乳糖：19mg
4)硬脂酸镁：1mg
合计：60mg
将1)、2)、3)和4)混合，并装填在胶囊中。
制剂实施例2(制备片剂)
1)实施例1的化合物：30g
2)乳糖：50g
3)玉米淀粉：15g
4)羧甲纤维素钙：44g
5)硬脂酸镁：1g
1000片，合计140g
将全部数量的1)、2)和3)和4)(30g)与水一起搅拌，真空干燥，并筛分。将筛分的粉末与4)(14g)和5)(1g)混合，并用压片机冲压该混合物，由此，获得1000个片剂，每片含有30mg的实施例1的化合物。
实验实施例1∶构建人类CH24H(CYP46)表达载体
在FreeStyle 293细胞中表达人类CH24H的质粒DNA制备如下。使用全长哺乳动物基因样品No.4819975(Invitrogen)作为模板，并且使用下列两种合成的DNA∶
5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’(SEQ ID NO:1)和
5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’(SEQ ID NO:2)，
为了扩增人类CH24H的91-1625bp区域(BC022539)，进行PCR。使用TOPO TA克隆试剂盒(Invitrogen)，将获得的片段克隆。将获得的片段亚克隆到BamHI和XhoI消化的pcDNA3.1(+)中，得到表达人类CH24H的质粒DNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)。
实验的实施例2∶人类CH24H的表达和人类CH24H裂解物(lysate)的制备
使用FreeStyle 293表达系统(Invitrogen)，进行人类CH24H的表达。按照附带于FreeStyle 293表达系统的手册，并使用实验实施例1构建的表达人类CH24H的质粒DNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)，进行使用FreeStyle 293-F细胞的瞬时表达。转染之后，将细胞在37℃、在8％CO2中培养2天，同时在125rpm下摇动。离心收集细胞，悬浮在悬浮缓冲剂(100mM磷酸钾(pH7.4)、0.1mM EDTA、1mM DTT、20％甘油)中。用polytron均化器(Kinematica制造)将悬浮的产物破碎，在9000×g下离心10分钟，并收集上清液。将收集的上清液冷藏保存(-80℃)，作为人类CH24H裂解物标准品。
实验实施例3:测定CH24H抑制活性
为了测定CH24H抑制活性，使用实验实施例2制备的人类CH24H裂解物，在试验化合物的存在下，测定由于CH24H的催化活性而由胆固醇产生的24-HC的量，并与在没有试验化合物的情况下的数量相比较。即，将各种浓度的试验化合物溶液与反应缓冲液(50mM磷酸钾，含有0.1％BSA以及Complete，EDTA-free，pH7.4)和人类CH24H裂解物混合。然后，加入[14C]胆固醇(53mCi/mmol比活性，15μM)，并使CH24H反应在37℃下进行5小时。反应完成之后，加入由氯仿/甲醇/蒸馏水(2:2:1，v/v)组成的猝灭溶液，并通过摇动来提取所得到的24-HC。将提取物施加到硅胶薄层色谱上(乙酸乙酯∶甲苯＝4∶6)，并用BAS2500(FujifilmCorporation)来测定所获得的14C-24HC级份。
由存在试验化合物条件下的放射性相对于没有试验化合物条件下的放射性的比例，计算抑制率(％)。结果示于下列表2中。
表2-1
表2-2
试验化合物 1μM时的抑制率(％)
实施例152 90
实施例153 85
实施例158 85
实施例161 56
实施例165 86
实施例169 97
实施例170 86
实施例172 96
实施例175 95
实施例176 82
实施例177 92
实施例180 87
实施例183 92
实施例188 81
实施例190 87
实施例193 90
实施例194 93
实施例198 90
实施例200 88
实施例213 93
实施例214 89
实施例222 92
表2-3
表2-4
试验化合物 1μM时的抑制率(％)
实施例314 91
实施例315 94
实施例316 94
实施例317 95
实施例318 94
实施例319 96
实施例322 93
实施例323 93
实验实施例4∶24-HC的定量试验
使用的动物是6周大的雌性C57BL/6N小鼠(3只小鼠/组)。将试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素水溶液[133-14255WAKO](1mg/mL)中。测定小鼠的体重，并强制口服和重复给予该溶液，一天一次，给予3天。第三次给药之后16小时，采集一半脑，并测定24-HC的数量。
测定脑的湿重，并用4倍量的盐水将脑均化。将此溶液用作脑提取液。用乙腈溶液(98％乙腈，1.98％甲醇，0.02％甲酸)提取脑提取物中的24-HC，并通过HPLC定量。计算24-HC量的平均值，并以相对值形式表示结果(对照组作为100％)。结果示于下列表3中。
表3
试验化合物 30mg/kg时的降低率(％)
实施例33 49
实施例70 61
实施例124 59
实施例127 44
实施例129 44
实施例130 54
实施例132 65
实施例133 70
实施例142 69
实验实施例5∶使用APP转基因小鼠(Tg2576)的新的目标识别试验
使用的动物是6周大的Tg2576小鼠和它们的野生型小鼠(10只小鼠/组)。将试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素水溶液[133-14255WAKO](3mg/mL)中。测定小鼠的体重，并强制口服和重复给予该溶液，10mL/kg，一天一次，给予6周。然后，如下进行新的目标识别试验。在发现实验之前的当天，将关在同一个笼子里面的小鼠放进观察盒(光照度设置在300lx)中，并使它们习惯30分钟。习惯之后，口服给予化合物。在第二天，作为新物体发现实验，将小鼠放在观察盒中，在观察盒中放置两个相同的物体，在300lx下，测定接触物体的次数和时间，测定5分钟。测定之后，口服给予化合物。发现实验之后的当天，用新的物体替换一个物体，测定接触每个物体的次数和时间，测定5分钟。在该试验中，使用金属圆柱和陶瓷三棱锥体。对照组(未经试验化合物处理的组)和野生型小鼠对照组用于比较。结果表示为，接触新物体的次数和时间相对于接触物体的总数和时间的比率(％)。结果示于下列表4中。
表4
工业实用性
本发明的化合物具有优良的CH24H抑制作用的化合物，其用作癫痫、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗塞、青光眼等等)、精神分裂症等等的预防或治疗剂。
本申请基于在日本申请的下列专利申请：2012年12月11日申请的2012-270445和2013年10月7日申请的2013-210439，本文涵盖其全部内容。

Claims (9)

1.式(I)所代表的化合物或其盐∶
其中
R1是
(1)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)卤素原子，和
(ii)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，
(b)四氢吡喃基，和
(c)四氢呋喃基，或
(2)氮杂环丁烷基或吡咯烷基，每个基团任选被1至5个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)氨基甲酰基，
(d)C1-6烷基，和
(e)C1-6烷氧基；
R2是
(1)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，或
(2)吡唑基、噻唑基或噻二唑基，每个基团任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，和
(c)环丙基；
X1是碳原子或氮原子；
当X1是碳原子时，R3是氢原子；或当X1是氮原子时，R3不存在，
环A是
2.权利要求1的化合物或盐，其中
R1是任选被1至5个选自下列的取代基取代的吡咯烷基：
(a)卤素原子，和
(b)氰基；
R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡唑基：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷基；
X1是碳原子；
R3是氢原子；
环A是
3.(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈或其盐，
(2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈或其盐，
(2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈或其盐，
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)甲酮或其盐，
(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮或其盐，
(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮或其盐，
(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮或其盐，
N-苄基-N-(2-氟乙基)-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酰胺或其盐，
N-(4-氟苄基)-N-(2-氟乙基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺或其盐，
((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮或其盐，
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮或其盐，
(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮或其盐，或
(1-(4-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮或其盐。
4.(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈或其盐。
5.(2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈或其盐。
6.(2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯烷-2-腈或其盐。
7.包含权利要求1的化合物或盐的药物。
8.权利要求1的化合物或盐制备用于抑制胆固醇24-羟化酶的药物的用途。
9.权利要求1的化合物或盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗癫痫、阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病或多发性硬化。
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