ES2695350T3 - Compuesto heterocíclico - Google Patents

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Tatsuki Koike
Yuichi Kajita
Masato Yoshikawa
Shuhei Ikeda
Eiji Kimura
Tomoaki Hasui
Toshiya Nishi
Hiromi Fukuda
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): **Fórmula** en donde X1 es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; el anillo A es **Fórmula** cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido además por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alquilo C1-6 y (c) un grupo oxo o (2) un anillo 8-azabiciclo[3,2,1]octano, un anillo 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano o un anillo 3-azabiciclo[3,1,0]hexano; R1 es (1) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un grupo ciano, (b) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6, (c) un grupo aril C6-14-oxi, (d) un grupo cicloalquilo C3-8, (e) un grupo pirazolilo, (f) un grupo indazolilo y (g) un grupo dihidropiridilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo, (2) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14, (3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de: (a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo cicloalquilo C3-8, (iv) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-6, (v) un grupo piridilo y (vi) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6, (b) un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, (c) un grupo arilo C6-14 y (d) un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo tetrahidrofurilo y un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6, (4) un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14, (5) un grupo arilo C6-14 o (6) un grupo heterocíclico no aromático, monocíclico, de 3 a 8 miembros o un grupo 3,7-dioxa-9- azabiciclo[3,3,1]nonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a sustituyentes seleccionados de: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo hidroxi, (d) un grupo oxo, (e) un grupo carbamoílo opcionalmente mono- o disustituido por grupos alquilo C1-6, (f) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (i) un grupo hidroxi y (ii) un grupo alcoxi C1-6, (g) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, (h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y (i) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno o R1 está ligado al átomo en el anillo A para formar, junto con el anillo A, un anillo 2,8-diazaespiro[4,5]decano sustituido por oxo y está opcionalmente sustituido además por 1 a 3 grupos alquilo C1-6; R2 es (1) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un átomo de halógeno y (b) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno o (2) un grupo heterocíclico aromático, monocíclico, de 5 o 6 miembros o un grupo heterocíclico aromático, fusionado, de 8 a 12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno y (d) un grupo cicloalquilo C3-8 y R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno cuando X1 es un átomo de carbono o está ausente cuando X1 es un átomo de nitrógeno, (se excluye 4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo) o una de sus sales.

Description

DESCRIPCION
Compuesto heterodclico
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto heterodclico que tiene una accion inhibidora sobre colesterol 24-hidroxilasa (en la presente memoria descriptiva se designa a veces de manera abreviada como «CH24H») y una composicion farmaceutica que lo comprende.
Antecedentes de la invencion
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por la deposicion de la protema p-amiloide (AB), la acumulacion de tau fosforilada en una celula nerviosa (ovillo neurofibrilar) y la muerte de las celulas nerviosas. En los ultimos anos, el numero de pacientes con enfermedad de Alzheimer esta aumentando debido al envejecimiento, pero aun no se ha desarrollado un metodo de tratamiento efectivo. Los farmacos para fines terapeuticos para la enfermedad de Alzheimer que se utilizan actualmente en la practica medica son principalmente inhibidores de la acetilcolinesterasa (AchE). Aunque se confirma que los inhibidores de la AchE proporcionan un determinado grado de utilidad, ya que se utilizan con el objetivo de complementar la acetilcolina disminuida, el tratamiento con inhibidor de la AchE es simplemente una terapia sintomatica. Por lo tanto, ha sido muy deseado el rapido desarrollo de un remedio basico y un farmaco para fines preventivos.
Se ha aclarado que la presencia del alelo £4 de la apolipoprotema E (ApoE) que controla el metabolismo del colesterol es un fuerte factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer [documento no de patente 1: Science, vol. 261, 921-923, 1993]. Despues de este descubrimiento, se ha demostrado la correlacion entre una pluralidad de polimorfismos de genes que desempenan una funcion en la expresion de la protema que controla el metabolismo del colesterol y la frecuencia de la aparicion de la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere una correlacion entre el metabolismo del colesterol y la enfermedad de Alzheimer [documento no de patente 2: Neurobiol. Aging, vol. 24, 421-426, 2003, documento no de patente 3: Mol. Psychiatry, vol. 8, 635-638, 2003]. Por otra parte, se ha informado que Cyp46 (igual a la «colesterol 24-hidroxilasa (CH24h )»), que es colesterol oxidasa espedficamente expresada en el cerebro, es un factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer [documento no de patente 4: Neurosci. Lett., vol. 328, paginas 9-12, 2002]. Ademas, tambien se ha informado que la Cyp46 (CH24H) se expresa en la periferia del amiloide depositado en los pacientes de enfermedad de Alzheimer [documento no de patente 5: J. Biol. Chem., vol. 279, paginas 34674­ 34681, 2004], el 24S-hidroxicolesterol (24-HC), que es uno de sus metabolitos, aumenta en el lfquido cefalorraqrndeo (LCR) del cerebro de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer [documento no de patente 6: Neurosci. Lett., vol.
324, paginas 83-85, 2002, documento no de patente 7: Neurosci. Lett., vol. 397, paginas 83-87, 2006], el 24-HC induce la muerte celular de la celula SH-SY5Y, que es una cepa de neuroblastos humana [documento no de patente 8: Brain Res., vol. 818, paginas 171-175, 1999] y unas ratas en las que se inyecto 24-H c en el ventnculo lateral cerebral mostraron un deterioro de la memoria a corto plazo, que se observa comunmente en la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere que las neuronas de hipocampo se habfan danado por el 24-HC [documento no de patente 9: Neuroscience, vol. 164, paginas 398-403, 2009]. Estos descubrimientos sugieren que la Cyp46 (CH24H) interviene en un grado elevado en la patologfa de la enfermedad de Alzheimer. Por ello, un compuesto que inhiba la actividad de la Cyp46 (CH24H) (es decir, el inhibidor de Cyp46 (CH24H) suprimira la muerte de las celulas neuronales, el aumento de Ap y la inflamacion intracerebral observados en la enfermedad de Alzheimer, mediante la disminucion del 24-HC intracerebral y sera prometedor como farmaco para fin terapeutico o preventivo que muestre no solamente una mejona en los smtomas sino tambien una supresion de la progresion. Por otra parte, se ha informado que un inhibidor de la AchE utilizado clmicamente como farmaco para fin terapeutico para la enfermedad de Alzheimer muestra un efecto de mejona sobre los trastornos de memoria inducidos por la Ap en ratones [documento no de patente 10: British Journal of Pharmacology, vol. 149, paginas 998-1012, 2006]. Por lo tanto, un inhibidor de la Cyp46 (CH24H) que muestre un efecto de mejona para los trastornos de la memoria en el modelo animal de sobreexpresion de Ap (raton transgenico que sobreexpresa APP, raton doble transgenico APP/PS1, etc.) es prometedor como farmaco para fin terapeutico para la enfermedad de Alzheimer.
Como un concepto de la fase preclmica de la enfermedad de Alzheimer se ha propuesto un deterioro cognitivo leve y se afirma que aproximadamente la mitad de los que tienen este trastorno progresaran hacia la enfermedad de Alzheimer en el futuro. En los ultimos anos, se ha informado que el 24-HC aumenta no solo en pacientes con enfermedad de Alzheimer, sino tambien en el LCR de pacientes con deterioro cognitivo leve [documento no de patente 7: Neurosci. Lett., vol. 397, paginas 83-87, 2006]. Este descubrimiento sugiere que la Cyp46 (CH24H) interviene en la patologfa del deterioro cognitivo leve y, por ello, un inhibidor de la Cyp46 (CH24H) promete como nuevo farmaco para fin terapeutico para la enfermedad de Alzheimer o como un farmaco para fin preventivo para la progresion hacia la enfermedad de Alzheimer.
Por otra parte, en los ultimos anos, se ha informado que el 24-HC en la sangre aumenta antes de la expresion del smtoma en un modelo de encefalomielitis autoinmune, que es un modelo animal de la esclerosis multiple, que es una de las enfermedades de desmielinizacion en el sistema nervioso central [documento no de patente 11: J. Neurosci. Res., vol. 85, paginas 1499- 1505, 2007]. La esclerosis multiple se desarrolla frecuentemente en personas mas jovenes de aproximadamente 30 anos y apenas se desarrolla en personas mayores de 60 anos o mas. Tambien se ha informado que el 24-HC en la sangre aumenta en los pacientes con esclerosis multiple con edades en el intervalo de 21 a 50 anos [documento no de patente 12: Neurosci. Lett., vol. 331, paginas 163-166, 2002]. Estos descubrimientos sugieren que la Cyp46 (CH24H) interviene en la patologfa de la esclerosis multiple y, por ello, un inhibidor de la Cyp46 (CH24H) promete como nuevo farmaco para fin terapeutico o preventivo para la esclerosis multiple.
La lesion cerebral traumatica (tambien referida como LCT en la presente memoria descriptiva) es una afeccion que tiene una influencia extremadamente perjudicial sobre la salud personal, para la que no se ha establecido ninguna cura efectiva. En el proceso de reparacion despues de dano tisular por LCT, se sugiere que se activa la reconstruccion de la membrana celular neuronal y la distribucion de colesterol intracerebral junto con el crecimiento de las celulas gliales [documento no de patente 13: Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU., vol. 102, paginas 8333-8338, 2005]. En un modelo de rata de LCT, se ha informado sobre un aumento de la expresion de Cyp46 (CH24H) despues de un traumatismo [documento no de patente 14: J. Neurotrauma, vol. 25, paginas 1087-1098, 2008]. Por otra parte, tambien se ha informado que el 24-HC es perjudicial para las celulas neuronales [documento no de patente 8: Brain Res., vol. 818, paginas 171-175, 1999]. Por ello, un inhibidor de la Cyp46 (CH24H) es prometedor como nuevo farmaco para fin terapeutico o preventivo para la LCT.
Como un significado patologico del 24-HC en las enfermedades neurodegenerativas, se ha informado sobre una accion inflamatoria reforzadora de la expresion de genes en las celulas neuronales [documento no de patente 15: NeuroReport, vol. 16, paginas 909-913, 2005]. Asimismo, se sugiere que una reaccion de inflamacion intracerebral acompanada por la activacion de celulas gliales es un cambio patologico caractenstico de las enfermedades neurodegenerativas [documento no de patente 16: Glia, vol. 50, paginas 427-434, 2005]. En los ultimos anos, tambien se ha informado sobre una efectividad de la terapia consistente en la supresion de la inflamacion intracerebral para enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrofica [documento no de patente 17: Mol. Neurodegeneration, vol. 4, paginas 47-59, 2009]. Por ello, la supresion de la inflamacion intracerebral mediante una disminucion de 24-HC por medio de la inhibicion de la Cyp46 (CH24H) es prometedora como nuevo farmaco para fin terapeutico o preventivo para enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, infarto cerebral, glaucoma y esclerosis lateral amiotrofica.
El glaucoma es la causa principal de la ceguera y se considera que es un grave problema social. Sin embargo, no existe una cura efectiva para una constriccion del campo visual de tipo presion intraocular normal, que es el principal smtoma de la enfermedad. En los ultimos anos, se ha informado que los polimorfismos de genes de Cyp46 (CH24H) asociados a un alto valor de 24-HC en la sangre estan relacionados con el riesgo de la aparicion de glaucoma [documento no de patente 18: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., vol. 50, paginas 5712-5717, 2009]. Por lo tanto, un inhibidor de la Cyp46 (CH24H) es prometedor como farmaco para fin terapeutico o preventivo para el glaucoma.
Los espasmos son un trastorno que se produce convulsivamente con una excitacion electrica anormal de las celulas neuronales en el cerebro. Los espasmos son uno de los descubrimientos clmicos caractensticos de la enfermedad de Alzheimer [documento no de patente 19: Epilepsia, vol. 47, paginas 867-872, 2006] y se ha indicado la relacion entre la epilepsia y la aparicion de la enfermedad de Alzheimer [documento no de patente 20: Epilepsia, vol. 52, suplemento 1, paginas 39-46, 2011]. Se ha informado que los espasmos se presentan con elevada frecuencia en ratones dobles transgenicos APP/PS1 que es uno de los modelos de la enfermedad de Alzheimer debido a la sobreexpresion de AU [documento no de patente 21]. J. Neurosci, vol. 29, paginas 3453 -3462, 2012]. Ademas, dado que los astrocitos del hipocampo inducen la expresion de Cyp46 (CH24H) en un modelo de rata de lesion por acido camico, que es uno de los modelos de epilepsia, se ha indicado la relacion entre esta enzima y la patologfa de la epilepsia [documento no de patente 22: J. Neurol., vol. 65, paginas 652-663, 2006]. Se ha informado de que un farmaco para fin terapeutico para los espasmos, la carbamazepina, muestra un efecto de mejona en la memoria a corto plazo en la prueba del laberinto Y en un modelo de raton de espasmo epileptico [documento no de patente 23: J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, vol.
48, paginas 459-468, 1985]. Por ello, un inhibidor de CH24H, que muestra un efecto de mejona en la memoria a corto plazo en un modelo animal que muestra un smtoma de espasmos, es prometedor como un novedoso farmaco para fin terapeutico o farmaco para fin preventivo para los espasmos y la epilepsia.
Dado que la esquizofrenia muestra una variedad de smtomas psicologicos tales como alucinaciones, delirio, excitacion y estado mamaco-depresivo, se han desarrollado farmacos para fines terapeuticos con diversos enfoques. En los ultimos anos, se ha senalado que los cambios en el metabolismo del colesterol intervienen en la anomalfa de la actividad neuronal observada en la esquizofrenia [documento no de patente 24: J. Psychiatry Neurosci., vol. 36, paginas 47-55, 2011]. Dado que los factores citotoxicos tales como el estres oxidativo tambien contribuyen a la patologfa de la esquizofrenia, la toxicidad del 24-HC sobre las celulas neuronales puede agravar los smtomas [documento no de patente 25: Psychoneuroendocrinology, vol. 28, paginas 83-96, 2003]. Por ello, un inhibidor de Cyp46 (CH24H) que inhibe la metabolizacion del colesterol a 24-HC en el cerebro es prometedor como farmaco para fin terapeutico o preventivo para la esquizofrenia.
Los ejemplos del compuesto que tienen una estructura similar a la del compuesto descrito en la presente memoria descriptiva incluyen los siguientes compuestos.
El documento de patente 1 revela el siguiente compuesto como un agente para el tratamiento del VIH y el sida.
Figure imgf000004_0001
R2 es un atomo de hidrogeno;
R4-R7 son, de modo independiente, un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno;
X es N o CH;
Y es un heterociclo aromatico monodclico de 5 a 7 miembros;
Z es arilo o un grupo heterodclico aromatico y
R9-R16 son, de modo independiente, un atomo de hidrogeno o alquilo C|.6.
El documento de patente 2 revela el siguiente compuesto con una accion inhibidora de CH24H como agente para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo leve y esclerosis multiple).
Figure imgf000004_0002
en donde
el anillo Aa es un anillo opcionalmente sustituido;
R1a es
(1) un grupo representado por la formula: -X1a-R6a
en donde X1a es un grupo alquileno C1-6, un grupo alquenileno C2-6 o un grupo cicloalquileno C3-6 y R6a es un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo aril C6-14-oxi opcionalmente sustituido o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido,
(2) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido,
(3) un grupo aril C6-14-oxi opcionalmente sustituido o
(4) un grupo heterodclico opcionalmente sustituido;
R2a es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido,
R3a es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido o
R2a y R3a en combinacion forman opcionalmente un grupo oxo, un grupo alquilideno C1-3 o un anillo opcionalmente sustituido y
R4a y R5a son iguales o diferentes y cada uno es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido o
R4a y R5a en combinacion forman opcionalmente un grupo oxo, un grupo alquilideno C1-3 o un anillo opcionalmente sustituido.
El documento de patente 3 revela que el siguiente compuesto tiene una accion antagonista del receptor sensibe al calcio (CaSR) como un agente para el tratamiento de una enfermedad osea (por ejemplo, osteoporosis, fractura osea).
Figure imgf000005_0001
en donde
el anillo Aa es un anillo opcionalmente sustituido;
R1a es
(1) un grupo representado por la formula: -X1a-R6a
en donde X1a es un grupo alquileno C1-6, un grupo alquenileno C2-6 o un grupo cicloalquileno C3-6 y R6a es un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquil C3-6-oxi opcionalmente sustituido, un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo aril C6-14-oxi opcionalmente sustituido, un grupo aralquil C7-14-oxi opcionalmente sustituido, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocicliloxi opcionalmente sustituido o grupo amino opcionalmente sustituido,
(2) un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido,
(3) un grupo cicloalquil C3-6-oxi opcionalmente sustituido,
(4) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido,
(5) un grupo aril C6-14-oxi opcionalmente sustituido,
(6) un grupo aralquil C7-14-oxi opcionalmente sustituido,
(7) un grupo heterodclico opcionalmente sustituido,
(8) un grupo heterocicliloxi opcionalmente sustituido o
(9) un grupo amino opcionalmente sustituido;
R2a es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido,
R3a es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido o
R2a y R3a en combinacion forman opcionalmente un grupo alquilideno C1-3 o un anillo opcionalmente sustituido y R4a y R5a son iguales o diferentes y cada uno es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido o
R4a y R5a en combinacion forman opcionalmente un grupo oxo, un grupo alquilideno C1-3 o un anillo opcionalmente sustituido.
Listado de documentos
Documento de patente
Documento de patente 1: patente internacional WO 2007/127635
Documento de patente 2: patente internacional WO 2010/110400
Documento de patente 3: patente japonesa JP 2010-248183
Documento no de patente
Documento no de patente 1: Science, vol. 261, paginas 921-923, 1993.
Documento no de patente 2: Neurobiology o f Aging (Neurobiol. Aging), vol. 24, paginas 421-426, 2003.
Documento no de patente 3: Molecular Psychiatry (Mol. Psychiatry), vol.8, paginas 635-638, 2003.
Documento no de patente 4: Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), vol.328, paginas 9-12, 2002.
Documento no de patente 5: Journal of the Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), vol. 279, paginas 34674-34681, 2004.
Documento no de patente 6: Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), vol.324, paginas 83-85, 2002.
Documento no de patente 7: Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), vol.397, paginas 83-87, 2006.
Documento no de patente 8: Brain Research (Brain Res.), vol. 818, paginas 171-175, 1999.
Documento no de patente 9: Neuroscience, vol. 164, paginas 398-403, 2009.
Documento no de patente 10: British Journal of Pharmacology, vol. 149, paginas 998-1012, 2006.
Documento no de patente 11: Journal o f Neuroscience Research (J. Neurosci. Res.), vol. 85, paginas 1499-1505, 2007.
Documento no de patente 12: Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), vol. 331, paginas 163-166, 2002.
Documento no de patente 13: Proceedings of the National Academy of Sciences USA (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), vol. 102, paginas 8333-8338, 2005.
Documento no de patente 14: Journal o f Neurotrauma (J. Neurotrauma), vol. 25, paginas 1087-1098, 2008. Documento no de patente 15: NeuroReport, vol. 16, paginas 909-913, 2005.
Documento no de patente 16: Glia, vol. 50, paginas 427-434, 2005.
Documento no de patente 17: Molecular Neurodegeneration (Mol. Neurodegeneration), vol. 4, paginas 47-59, 2009.
Documento no de patente 18: Investigative Ophthalmology & Visual Science (Invest. Opthalmol. Vis. Sci.), vol.
50, paginas 5712-5717, 2009.
Documento no de patente 19: Epilepsia, vol. 47, paginas 867-872, 2006.
Documento no de patente 20: Epilepsia, vol. 52, Supplement 1, paginas 39-46, 2011.
Documento no de patente 21: Journal o f Neuroscience (J. Neurosci.), vol. 29, paginas 3453-3462, 2012.
Documento no de patente 22: Journal o f Neurology (J. Neurol.), vol. 65, paginas 652-663, 2006.
Documento no de patente 23: Journal o f Neurology Neurosurgery Psychiatry (J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry), vol. 48, paginas 459-468, 1985.
Documento no de patente 24: Journal o f Psychiatry Neuroscience (J. Psychiatry Neurosci.), vol. 36, paginas 47­ 55, 2011.
Documento no de patente 25: Psychoneuroendocrinology, vol. 28, paginas 83-96, 2003.
Sumario de la invencion
Problemas para solucionar por medio de la invencion
Un objeto de la presente invencion es el de proveer un compuesto que tenga una accion inhibidora superior de CH24H, que sea util como agente para la prevencion o el tratamiento de la epilepsia, enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo leve, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, lesion cerebral traumatica, infarto cerebral y glaucoma) y esquizofrenia.
Medios para resolver los problemas
Los presentes autores han realizado intensos estudios en un intento de resolver el problema arriba mencionado y han descubierto que un compuesto (I) representado por la siguiente formula tiene una accion inhibidora superior de CH24H, que dio como resultado la culminacion de la presente invencion.
Conforme a ello, la presente invencion proporciona lo siguiente, solo compuestos que se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas forman parte de la invencion.
[1] Un compuesto representado por la formula (I):
Figure imgf000007_0001
en donde
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
el anillo A es
Figure imgf000007_0002
cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo alquilo C1-6 y
(c) un grupo oxo o
(2) un anillo 8-azabiciclo[3.2.1]octano, un anillo 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano o un anillo 3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
R1 es
(1) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo ciano,
(b) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6,
(c) un grupo aril C6-14-oxi,
(d) un grupo cicloalquilo C3-8,
(e) un grupo pirazolilo,
(f) un grupo indazolilo y
(g) un grupo dihidropiridilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14,
(3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno,
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo cicloalquilo C3-8,
(iv) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno y un grupo alcoxi C1-6,
(v) un grupo piridilo y
(vi) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6,
(b) un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(c) un grupo arilo C6-14y
(d) un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo tetrahidrofurilo y un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6,
(4) un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14,
(5) un grupo arilo C6-14 o
(6) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros o un grupo 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo oxo,
(e) un grupo carbamoflo opcionalmente mono- o disustituido por grupos alquilo C1-6,
(f) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un grupo hidroxi y
(ii) un grupo alcoxi C1-6,
(g) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y
(i) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno o
R1 esta ligado al atomo en el anillo A para formar, junto con el anillo A, un anillo 2,8-diazaespiro[4.5]decano sustituido por oxo y esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 grupos alquilo C1-6'
R2 es
(1) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno y
(b) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno o
(2) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros o un grupo heterodclico aromatico fusionado de 8 a 12 miembros, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno y
(d) un grupo cicloalquilo C3-8;
R3 es un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno cuando X1 es un atomo de carbono o esta ausente cuando X1 es un atomo de nitrogeno,
(se excluye 4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo) o una sal del mismo.
[2] El compuesto o sal de [1], en donde R1 es:
(1) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo ciano,
(b) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6,
(c) un grupo aril C6-14-oxi,
(d) un grupo cicloalquilo C3-8,
(e) un grupo pirazolilo,
(f) un grupo indazolilo y
(g) un grupo dihidropiridilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14,
(3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno,
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo cicloalquilo C3-8,
(iv) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno y un grupo alcoxi C1-6,
(v) un grupo piridilo y
(vi) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6,
(b) un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(c) un grupo arilo C6-14y
(d) un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo tetrahidrofurilo y un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6,
(4) un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14,
(5) un grupo arilo C6-14 o
(6) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros o un grupo 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo oxo,
(e) un grupo carbamoflo opcionalmente mono—o disustituido por grupos alquilo C1-6,
(f) un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un grupo hidroxi y
(ii) un grupo alcoxi C1-6,
(g) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y
(i) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno o
R1 esta ligado al atomo en el anillo A para formar, junto con el anillo A, un anillo 2,8-diazaespiro[4.5]decano sustituido por oxo y opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 grupos alquilo C1-6.
[3] El compuesto o sal de [1], en donde
R1 es
(1) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno y
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(b) un grupo tetrahidropiranilo y
(c) un grupo tetrahidrofurilo o
(2) un grupo azetidinilo o un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoflo,
(d) un grupo alquilo C1-6 y
(e) un grupo alcoxi C1-6;
R2 es
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno o
(2) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo o un grupo tiadiazolilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo alquilo C1-6 y
(c) un grupo ciclopropilo;
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000011_0001
kA
[4] El compuesto o sal de [1], en donde
R1 es un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno y
(b) un grupo ciano;
R2 es un grupo pirazolilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno y
(b) un grupo alquilo C-i-a;
X1 es un atomo de carbono;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000011_0002
[5]
El compuesto o sal de [1], que se selecciona de:
(2R)-1-((1-(4-(4-metil-1H— pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo o una de sus sales, (2R)-1-((1-(4-(4-cloro-1H— pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo o una de sus sales, (2R)-4,4-difluoro-1-((1-(4-(4-metil-1H— pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo o una de sus sales,
(3-fluoroazetidin-1-il)(1 -(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)metanona o una de sus sales,
(1-(4-(4-cloro-1H— pirazol-1 -il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-fluoroazetidin-1 -il)metanona o una de sus sales,
(1-(4-(4-cloro-1H— pirazol-1 -il)piridin-3-il)piperidin-4-il)((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)metanona o una de sus sales, (1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)metanona o una de sus sales,
N— bencil— N-(2-fluoroetil)-4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-carboxamida o una de sus sales,
N-(4-fluorobencil)-N-(2-fluoroetil)-4-(4-(4-metil-1H— pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazin-1-carboxamida o una de sus sales,
((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)(1-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona o una de sus sales, (3-fluoroazetidin-1-il)(1-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona o una de sus sales,
(1-(4-(4-bromo-1H— pirazol-1 -il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona o una de sus sales o (1-(4-(4-ciclopropil-1H— pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona o una de sus sales.
[6] El compuesto o sal de [1], que es:
(2R)-1-((1-(4-(4-metil-1H— pirazol-1 -il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo o una de sus sales.
[7] El compuesto o sal de [1] que es:
(2R)-1-((1-(4-(4-cloro-1H— pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo o una de sus sales.
[8] El compuesto o sal de [1] que es:
(2R)-4,4-difluoro-1-((1-(4-(4-metil-1H— pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo o una de sus sales.
[9] Un medicamento que comprende el compuesto o sal de [1].
[10] El medicamento de [9], para uso como un inhibidor de la colesterol 24-hidroxilasa.
[11] El medicamento de [9], para uso en la prevencion o el tratamiento de epilepsia o enfermedad neurodegenerativa.
[12] El medicamento para uso segun [11], en donde la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo leve, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson o esclerosis multiple.
[13] El compuesto o sal de [1] para uso en la prevencion o el tratamiento de epilepsia o enfermedad neurodegenerativa.
[14] El compuesto o sal para uso segun [13], en donde la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo leve, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson o esclerosis multiple.
[15] Una composicion que comprende: (2R)-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo, (2R)-1-((1 -(4-(4-cloro-1H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo o (2R)-4,4-difluoro-1 -((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin- 2-carbonitrilo o una de sus sales y otro ingrediente activo.
Efecto de la invencion
El compuesto (I) tiene una accion inhibidora de CH24H superior que es de utilidad como agente para la prevencion o el tratamiento de epilepsia, enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo leve, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, lesion cerebral traumatica, infarto cerebral y glaucoma) y esquizofrenia.
(Descripcion detallada de la invencion)
En la presente memoria descriptiva, el «atomo de halogeno» significa un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo.
En la presente memoria descriptiva, el «grupo alquilo C-mo» significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-metilpropilo, 1 -metilpropilo, terc— butilo, pentilo, isopentilo, neo— pentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo. Entre ellos, se prefiere un grupo alquilo C1-6.
En la presente memoria descriptiva, el «alquilo C1-6 (grupo)» significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec— butilo, terc— butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo.
En la presente memoria descriptiva, el «grupo alquenilo C2-10» significa, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo o 1-octenilo. Entre ellos, se prefiere un grupo alquenilo C2-6.
En la presente memoria descriptiva, el «alquenilo C2-6 (grupo)» significa, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo o 5-hexenilo.
En la presente memoria descriptiva, el «grupo alquinilo C2-10» significa, por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1,1 -dimetilprop-2-in-1 -ilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1- heptinilo o 1 -octinilo. Entre ellos, se prefiere un grupo alquinilo C2-6.
En la presente memoria descriptiva, el «alquinilo C2-6 (grupo)» significa, por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1,1 -dimetilprop-2-in-1 -ilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo o 5-hexinilo.
En la presente memoria descriptiva, el «alcoxi C1-6 (grupo)» significa, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi o hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, el «grupo alcoxi C i-3» significa, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
En la presente memoria descriptiva, el «alquenil C2-6-oxi (grupo)» significa, por ejemplo, viniloxi, 1-propeniloxi, 2-propeniloxi, 2-metil-1-propeniloxi, 1-buteniloxi, 2-buteniloxi, 3-buteniloxi, 3-metil-2-buteniloxi, 1-penteniloxi, 2-penteniloxi, 3-penteniloxi, 4-penteniloxi, 4-metil-3-penteniloxi, 1-hexeniloxi, 3-hexeniloxi o 5-hexeniloxi.
En la presente memoria descriptiva, el «alquinil C2-6-oxi (grupo)» significa, por ejemplo, etiniloxi, 1 -propiniloxi, 2-propiniloxi, 1-butiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, 1 -pentiniloxi, 2-pentiniloxi, 3-pentiniloxi, 4-pentiniloxi, 1,1 -dimetilprop-2-in-1-iloxi, 1 -hexiniloxi, 2-hexiniloxi, 3-hexiniloxi, 4-hexiniloxi o 5-hexiniloxi.
En la presente memoria descriptiva, el «alquilen C1-6-dioxi (grupo)» significa, por ejemplo, metilendioxi o etilendioxi.
En la presente memoria descriptiva, el «grupo alcoxi C1-6-carbonilo (grupo)» significa, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, el «alquil C1-6-carbonilo (grupo)» significa, por ejemplo, acetilo, propanoflo, butanoflo o 2-metilpropanoflo.
En la presente memoria descriptiva, el «grupo monoalquil C1-6-amino (grupo)» significa, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino o terc-butilamino.
En la presente memoria descriptiva, el «dialquil C1-6-amino (grupo)» significa, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino o diterc-butilamino.
En la presente memoria descriptiva, el «grupo cicloalquilo C3-10» significa, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo. Entre ellos, se prefiere un grupo cicloalquilo C3-6.
En la presente memoria descriptiva, el «cicloalquilo C3-8 (grupo)» significa, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
En la presente memoria descriptiva, el «grupo cicloalquilo C3-6 (grupo)» significa, por ejemplo, aquellos que tienen de 3 a 6 atomos de carbono de entre el cicloalquilo C3-8 (grupo) antes mencionado.
En la presente memoria descriptiva, el «cicloalquil C3-8-oxi (grupo)» significa, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi o ciclooctiloxi.
En la presente memoria descriptiva, el «cicloalquil C3-6-oxi (grupo)» significa, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, el «cicloalquenilo C3-10 (grupo)» significa, por ejemplo, ciclopropenilo (por ejemplo, 2-ciclopropen-1-ilo), ciclobutenilo (por ejemplo, 2-ciclobuten-1-ilo), ciclopentenilo (por ejemplo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo), ciclohexenilo (por ejemplo, 1-ciclohexen-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo), cicloheptenilo (por ejemplo, 1 -ciclohepten-1-ilo, 2-ciclohepten-1-ilo, 3-ciclohepten-1-ilo), ciclooctenilo (por ejemplo, 1-cicloocten-1-ilo, 2-cicloocten-1-ilo, 3-cicloocten-1-ilo) o ciclononenilo (por ejemplo, 1-ciclononen-1-ilo, 2-ciclononen-1-ilo, 3-ciclononen-1- ilo. Entre ellos, se prefiere un grupo cicloalquenilo C3-8.
En la presente memoria descriptiva, el «cicloalquenilo C3-8 (grupo)» significa, por ejemplo, ciclopropenilo (por ejemplo, 2- ciclopropen-1-ilo), ciclobutenilo (por ejemplo, 2-ciclobuten-1-ilo), ciclopentenilo (por ejemplo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo) o ciclohexenilo (por ejemplo, 2--ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo).
En la presente memoria descriptiva, el «cicloalquenil C3-8-oxi (grupo)» significa, por ejemplo, ciclopropeniloxi (por ejemplo, 2-ciclopropen-1-iloxi), ciclobuteniloxi (por ejemplo, 2-ciclobuten-1-iloxi), ciclopenteniloxi (por ejemplo, 2-ciclopenten-1-iloxi, 3-ciclopenten-1-iloxi) o ciclohexeniloxi (por ejemplo, 2-ciclohexen-1-iloxi, 3-ciclohexen-1-ilox.
En la presente memoria descriptiva, el «grupo cicloalcadienilo C4-10» significa, por ejemplo, 1,3—ciclobutadien-1-ilo, 1,3-ciclopentadien-1-ilo, 1,4-ciclopentadien-1-ilo, 2,4-ciclopentadien-1-ilo, 1,3-ciclohexadien-1-ilo, 1,4-ciclohexadien-1-ilo, 1,5-ciclohexadien-1-ilo, 2,4-ciclohexadien-1-ilo, 2,5-ciclohexadien-1-ilo, 1,3-ciclooctadien-1-ilo, 1,4-ciclooctadien-1-ilo, 1,5-ciclooctadien-1-ilo, 1,6-ciclooctadien-1-ilo, 1,7-ciclooctadien-1-ilo, 2,4-ciclooctadien-1-ilo, 2,5-ciclooctadien-1-ilo, 2,6-ciclooctadien-1-ilo, 2,7-ciclooctadien-1-ilo, 3,5-ciclooctadien-1-ilo o 3,6-ciclooctadien-1-ilo. Entre ellos, se prefiere un grupo cicloalcadienilo C4-6.
En la presente memoria descriptiva, el «grupo cicloalcadienilo C4-6» significa, por ejemplo, 1,3-ciclobutadien-1-ilo, 1,3-ciclopentadien-1-ilo, 1,4-ciclopentadien-1-ilo, 2,4-ciclopentadien-1-ilo, 1,3-ciclohexadien-1-ilo, 1,4-ciclohexadien-1-ilo, 1,5-ciclohexadien-1-ilo, 2,4-ciclohexadien-1-ilo o 2,5-ciclohexadien-1-ilo.
Los grupos cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10 y cicloalcadienilo C4-10 antes mencionados estan cada uno fusionados opcionalmente con un anillo de benceno para formar un grupo de anillo fusionado y los ejemplos del grupo anillo fusionado incluyen indanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo y fluorenilo.
Los grupos cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10 y cicloalcadienilo C4-10 antes mencionados pueden ser un grupo hidrocarbonado C7-10 en puente. Los ejemplos del grupo hidrocarbonado C7-10 en puente incluyen biciclo[2.2.1]heptilo (norbornilo). biciclo[2.2.2]octilo. biciclo[3.2.1]octilo. biciclo[3.2.2]nonilo. biciclo[3.3.1]nonilo. biciclo[4.2.1]nonilo. biciclo[4.3.1]decilo y adamantilo.
Los grupos cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10 y cicloalcadienilo C4-10 antes mencionados forman cada uno opcionalmente un grupo de anillo espiro con un cicloalcano C3-10, un cicloalqueno C3-10 o un cicloalcadieno C4-10. Los ejemplos del cicloalcano C3-10, cicloalqueno C3-10 y cicloalcadieno C4-10 incluyen anillos correspondientes al grupo cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10 y cicloalcadienilo C4-10 antes mencionados. Los ejemplos del grupo de anillo espiro incluyen espiro[4.5]decan-8-ilo.
En la presente memoria descriptiva, el «arilo C6-14 (grupo)» significa, por ejemplo, fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo.
En la presente memoria descriptiva, el «aril C6-14-oxi (grupo)» significa, por ejemplo, fenoxi, 1-naftiloxi o 2-naftiloxi.
En la presente memoria descriptiva, el «aralquilo C7-14 (grupo)» significa, por ejemplo, bencilo o fenetilo.
En la presente memoria descriptiva, el «aralquil C7-14-oxi (grupo)» significa, por ejemplo, benciloxi o fenetiloxi.
En la presente memoria descriptiva, el «arilalquenilo Cs-13 (grupo)» significa, por ejemplo, estirilo.
En la presente memoria descriptiva, el grupo hidrocarbonado significa, por ejemplo, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquenilo C2-10, un grupo alquinilo C2-10, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo cicloalquenilo C3-10, un grupo cicloalcadienilo C4-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-14 o un grupo arilalquenilo C8-13.
En la presente memoria descriptiva, el grupo heterodclico significa un grupo heterodclico aromatico o un grupo heterodclico no aromatico.
En la presente memoria descriptiva, el grupo heterodclico aromatico significa un grupo heterodclico aromatico monodclico o un grupo heterodclico aromatico fusionado, por ejemplo, un grupo heterodclico aromatico de 5 a 12 miembros, espedficamente un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 7 miembros o un grupo heterodclico aromatico fusionado de 8 a 12 miembros.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del grupo heterodclico aromatico monodclico incluyen un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 7 miembros (con preferencia, de 5 o 6 miembros) que contiene, como un atomo constituyente de anillo ademas de atomos de carbono, de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre (opcionalmente oxidado) y un atomo de nitrogeno (opcionalmente oxidado). Sus ejemplos incluyen furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo), piridazinilo (por ejemplo, 3­ piridazinilo, 4-piridazinilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), pirrolilo (por ejemplo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3- pirazolilo, 4-pirazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo, 4- isotiazolilo, 5-isotiazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,3-triazol-1- ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo) y triazinilo (por ejemplo, 1,2,4-triazin-1-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo heterodclico aromatico fusionado” incluyen un grupo heterodclico aromatico fusionado de 8 a 12 miembros, espedficamente, un grupo derivado de un anillo fusionado en donde un anillo correspondiente al grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 7 miembros antes mencionado se fusiona con un hidrocarburo aromatico C6-14; y un grupo derivado de un anillo fusionado en donde los anillos correspondientes a los grupos heterodclicos aromaticos monodclicos de 5 a 7 miembros antes mencionados estan fusionados. Sus ejemplos incluyen quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 6-quinolilo), isoquinolilo (por ejemplo, 3-isoquinolilo), quinazolilo (por ejemplo, 2-quinazolilo, 4-quinazolilo), quinoxalilo (por ejemplo, 2-quinoxalilo, 6-quinoxalilo), benzofuranilo (por ejemplo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo), benzotienilo (por ejemplo, 2- benzotienilo, 3-benzotienilo), benzoxazolilo (por ejemplo, 2-benzoxazolilo), benzisoxazolilo (por ejemplo, 7-benzisoxazolilo), benzotiazolilo (por ejemplo, 2-benzotiazolilo), bencimidazolilo (por ejemplo, bencimidazol-1-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-5-ilo), benzotriazolilo (por ejemplo, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-ilo), indolilo (por ejemplo, indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo), indazolilo (por ejemplo, 1H—indazol-3-ilo), pirrolopirazinilo (por ejemplo, 1H— pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilo, 1H— pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo), imidazopiridilo (por ejemplo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1H—imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo, 2H—imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo), tienopiridilo (por ejemplo, tieno[2,3-b]piridin-3-ilo), imidazopirazinilo (por ejemplo, 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ilo), pirazolopiridilo (por ejemplo, 1H— pirazolo[4,3-c]piridin-3- ilo), pirazolotienilo (por ejemplo, 2H—pirazolo[3,4-b]tiofen-2-ilo) y pirazolotriazinilo (por ejemplo, pirazolo[5,1-c][1.2.4]triazin-3-ilo).
En la presente memoria descriptiva, el «grupo heterodclico no aromatico» significa un grupo heterodclico monodclico no aromatico o un grupo heterodclico no aromatico fusionado, por ejemplo, un grupo heterodclico no aromatico de 3 a 12 miembros, espedficamente un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros o un grupo heterodclico no aromatico fusionado de 8 a 12 miembros.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo heterodclico heterodclico no aromatico monodclico» incluyen un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (con preferencia de 5 o 6 miembros) que contiene, como un atomo constituyente de anillo ademas de atomos de carbono, de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de un atomo de oxfgeno, un atomo de azufre (opcionalmente oxidado) y un atomo de nitrogeno (opcionalmente oxidado). Sus ejemplos incluyen azetidinilo (por ejemplo, 1 -azetidinilo, 2-azetidinilo), pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo), piperidilo (por ejemplo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolino), tiomorfolinilo (por ejemplo, tiomorfolino), piperazinilo (por ejemplo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, 3- piperazinilo), oxazolidinilo (por ejemplo, oxazolidin-2-ilo), tiazolidinilo (por ejemplo, tiazolidin-2-ilo), dihidrotiopiranilo (por ejemplo, dihidrotiopiran-3-ilo, dihidrotiopiran-4-ilo), imidazolidinilo (por ejemplo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-3-ilo), oxazolinilo (por ejemplo, oxazolin-2-ilo), tiazolinilo (por ejemplo, tiazolin-2-ilo), imidazolinilo (por ejemplo, imidazolin-2-ilo, imidazolin-3-ilo), dioxolilo (por ejemplo, 1,3-dioxol-4-ilo), dioxolanilo (por ejemplo, 1,3-dioxolan-4-ilo), dihidrooxadiazolilo (por ejemplo, 4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo), piranilo (por ejemplo, 2-piranilo, 4-piranilo), tetrahidropiranilo (por ejemplo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo), tiopiranilo (por ejemplo, 4- tiopiranilo), tetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 2-tetrahidrotiopiranilo, 3-tetrahidrotiopiranilo, 4-tetrahidrotiopiranilo), 1-oxidotetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 1-oxidotetrahidrotiopiran-4-ilo), 1,1-dioxidotetrahidrotiopiranilo (por ejemplo, 1,1 -dioxidotetrahidrotiopiran-4-ilo), tetrahidrofurilo (por ejemplo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo), oxetanilo (por ejemplo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo), pirazolidinilo (por ejemplo, pirazolidin-1-ilo, pirazolidin-3-ilo), pirazolinilo (por ejemplo, pirazolin-1-ilo), tetrahidropirimidinilo (por ejemplo, tetrahidropirimidin-1-ilo), dihidrotriazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-1,2,3-triazol-1-ilo), tetrahidrotriazolilo (por ejemplo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,2,3-triazol-1-ilo), azepanilo (por ejemplo, 1-azepanilo, 2-azepanilo, 3-azepanilo, 4-azepanilo), dihidropiridilo (por ejemplo, dihidropiridin-1-ilo, dihidropiridin-2-ilo, dihidropiridin-3-ilo, dihidropiridin-4-ilo) y tetrahidropiridilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo heterodclico no aromatico fusionado» incluyen un grupo heterodclico no aromatico fusionado de 8 a 12 miembros, espedficamente, un grupo derivado de un anillo fusionado en donde un anillo correspondiente al grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros antes mencionado esta fusionado con un hidrocarburo aromatico C6-14; un grupo derivado de un anillo fusionado en donde los anillos correspondientes a los grupos heterodclicos no aromaticos monodclicos de 3 a 8 miembros estan fusionados; un grupo derivado de un anillo fusionado en donde un anillo correspondiente al grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros antes mencionado esta fusionado con un anillo correspondiente al grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 a 7 miembros antes mencionado y un grupo en donde el grupo antes mencionado esta parcialmente saturado. Sus ejemplos incluyen dihidroindolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H—indol-1-ilo), dihidroisoindolilo (por ejemplo, 1,3-dihidro-2H—isoindol-2-ilo), dihidrobenzofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo), tetrahidrobenzofuranilo (por ejemplo, 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzofuran-3-ilo), dihidrobenzodioxinilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilo), dihidrobenzodioxepinilo (por ejemplo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-2-ilo), cromenilo (por ejemplo, 4H—cromen-2-ilo, 2H—cromen-3-ilo), dihidrocromenilo (por ejemplo, 3.4- dihidro-2H—cromen-2-ilo), dihidroquinolilo (por ejemplo, 1,2-dihidroquinolin-4-ilo), tetrahidroquinolilo (por ejemplo, 1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-ilo), dihidroisoquinolilo (por ejemplo, 1,2-dihidroisoquinolin-4-ilo), tetrahidroisoquinolilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo) y dihidroftalazinilo (por ejemplo, 1,4-dihidroftalazin-4-ilo).
El «grupo heterodclico no aromatico monodclico» y «grupo heterodclico no aromatico fusionado» antes mencionados pueden estar en puente y sus ejemplos incluyen 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo y 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptilo.
En la presente memoria descriptiva, el «grupo carbodclico» significa un grupo arilo C6-14, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo cicloalquenilo C3-10 o un grupo cicloalcadienilo C4-10. El «grupo carbodclico» esta opcionalmente fusionado con un hidrocarburo aromatico C6-14, un cicloalcano C3-10, un cicloalqueno C3-10 o un cicloalcadieno C4-10 u opcionalmente forman un anillo espiro con un cicloalcano C3-10, un cicloalqueno C3-10 o un cicloalcadieno C4-10 u opcionalmente en puente.
En la presente memoria descriptiva, el «hidrocarburo aromatico C6-14» significa, por ejemplo, benceno o naftaleno.
En la presente memoria descriptiva, el «cicloalcano C3-10» significa, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano o ciclodecano.
En la presente memoria descriptiva, el «cicloalqueno C3-10» significa, por ejemplo, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, cicloocteno, ciclononeno o ciclodeceno.
En la presente memoria descriptiva, el «cicloalcadieno C4-10» significa, por ejemplo, 1,3-ciclobutadieno, 1,3-ciclopentadieno, 1,4-ciclopentadieno, 2,4-ciclopentadieno, 1,3-ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, 1,5-ciclohexadieno, 2,4-ciclohexadieno, 2,5-ciclohexadieno, 1,3-ciclooctadieno, 1,4-ciclooctadieno, 1,5-ciclooctadieno, 1,6-ciclooctadieno, 1,7-ciclooctadieno, 2,4-ciclooctadieno, 2,5-ciclooctadieno, 2,6-ciclooctadieno, 2,7-ciclooctadieno, 3,5-ciclooctadieno o 3,6-ciclooctadieno.
Cada sfmbolo de la formula (I) se explica mas abajo.
Cuando el numero de los sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En la formula (I), R1 es:
(1) un grupo alquilo Ci-6(por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo ciano,
(b) un grupo arilo Ca-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi Ci-6 (por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo aril C6-14-oxi (por ejemplo, fenoxi),
(d) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo),
(e) un grupo pirazolilo,
(f) un grupo indazolilo y
(g) un grupo dihidropiridilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, terc-butoxi, con preferencia, un grupo alcoxi C1-3 (por ejemplo, metoxi)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo Ca-14 (por ejemplo, fenilo),
(3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo),
(iv) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), (v) un grupo piridilo y
(vi) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(b) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) y
(d) un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo tetrahidrofurilo y un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(4) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) o
(6) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,1 -dioxidotiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptilo) o un grupo 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo oxo,
(e) un grupo carbamoflo opcionalmente mono- o disustituido por grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (f) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un grupo hidroxi y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(g) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo) y (i) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
R1 esta ligado al atomo en el anillo A para formar, junto con el anillo A, un anillo 2,8-diazaespiro[4.5]decano sustituido por oxo y esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).
R1 es, preferiblemente,
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo ciano,
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo aril C6-14-oxi (por ejemplo, fenoxi),
(d) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo),
(e) un grupo pirazolilo,
(f) un grupo indazolilo y
(g) un grupo dihidropiridilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, terc-butoxi, preferiblemente, un grupo alcoxi C1-3 (por ejemplo, metoxi)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo),
(iv) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(v) un grupo piridilo y
(vi) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(b) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) y
(d) un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo tetrahidrofurilo y un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(4) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) o
(6) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,1 -dioxidotiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo oxo,
(e) un grupo carbamoflo,
(f) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un grupo hidroxi y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(g) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi),
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo) y
(i) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
R1 esta ligado al atomo en el anillo A para formar, junto con el anillo A, un anillo 2,8-diazaespiro[4.5]decano sustituido por oxo y esta opcionalmente sustituido ademaspor 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).
R1 es mas preferiblemente
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo) y
(b) un grupo indazolilo,
(2) un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente, un grupo alcoxi C1-3 (por ejemplo, metoxi)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(ii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(iii) un grupo piridilo y
(iv) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(b) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo),
(c) un grupo tetrahidropiranilo y un grupo tetrahidrofurilo y
(d) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(4) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo) o
(5) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoMo,
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(e) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y
(f) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
R1 esta ligado al atomo en el anillo A para formar, junto con el anillo A, un anillo 2,8-diazaespiro[4.5]decano) sustituido por oxo y esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).
En otra realizacion, R1 es preferiblemente
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo ciano,
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo aril C6-14-oxi (por ejemplo, fenoxi),
(d) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo),
(e) un grupo pirazolilo,
(f) un grupo indazolilo y
(g) un grupo dihidropiridilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, terc-butoxi, preferiblemente un grupo alcoxi C1-3 (por ejemplo, metoxi)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo),
(iv) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), (v) un grupo piridilo y
(vi) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(b) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) y
(d) un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo tetrahidrofurilo y un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(4) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) o
(6) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,1 -dioxidotiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 6-oxa-3 azabiciclo[3.1.1]heptilo) o un grupo 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo oxo,
(e) un grupo carbamoflo opcionalmente mono- o disustituido por grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (f) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un grupo hidroxi y
(ii) un grupo alcoxi Ci-6 (por ejemplo, metoxi),
(g) un grupo alcoxi Ci-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo) y
(i) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor).
R1 es mas preferiblemente un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoflo,
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y
(e) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi).
R1 es mas preferiblemente aun un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 (preferiblemente de 1 a 3) sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoflo y
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi).
En otra realizacion, R1 es mas preferiblemente
(1) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(ii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo tetrahidropiranilo y un grupo tetrahidrofurilo o
(2) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoMo,
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(e) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi).
R1 es mas preferiblemente aun
(1) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(ii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo tetrahidropiranilo y un grupo tetrahidrofurilo o
(2) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo ciano.
R1 es preferiblemente en particular,
(1) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(ii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo tetrahidropiranilo y un grupo tetrahidrofurilo o
(2) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor).
En otra realizacion, R1 es mas preferiblemente ademas un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoflo,
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(e) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi).
R1 es mas preferiblemente aun un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo ciano.
En la formula (I), R2 es
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
(2) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo) o un grupo heterodclico aromatico fusionado de 8 a l2 miembros (por ejemplo, indazolilo, benzotiazolilo), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(d) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo).
R2 es preferiblemente
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
(2) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, tiadiazolilo, piridilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).
En otra realizacion, R2 es preferiblemente
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o
(2) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo) o un grupo heterodclico aromatico fusionado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, benzotiazolilo), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(d) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo).
R2 es mas preferiblemente un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo (preferiblemente, pirazolilo, tiadiazolilo, mas preferiblemente pirazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).
En otra realizacion, R2 es mas preferiblemente
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
(2) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo (preferiblemente pirazolilo, tiazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(c) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo).
En la formula (I), X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno.
X1 es preferiblemente un atomo de carbono.
En la formula (I), R3 es un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) cuando X1 es un atomo de carbono o esta ausente cuando X1 es un atomo de nitrogeno.
R3 es preferiblemente un atomo de hidrogeno.
En la formula (I), el anillo A es (1)
Figure imgf000023_0001
cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(c) un grupo oxo o
(2) un anillo 8-azabiciclo[3.2.1]octano, un anillo 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano o un anillo 3-azabiciclo[3.1.0]hexano. El anillo A es preferiblemente (1)
Figure imgf000023_0002
cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o
(2) un anillo 8-azabiciclo[3.2.1]octano o un anillo 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
El anillo A es mas preferiblemente
Figure imgf000023_0003
El anillo A es preferiblemente en particular
Figure imgf000023_0004
Los ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen los siguientes compuestos.
[Compuesto B-4]
Compuesto (I), en donde
R1 es
(1) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo ciano,
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo aril C6-14-oxi (por ejemplo, fenoxi),
(d) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo),
(e) un grupo pirazolilo,
(f) un grupo indazolilo y
(g) un grupo dihidropiridilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, terc-butoxi, preferiblemente, un grupo alcoxi C1-3 (por ejemplo, metoxi)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo),
(iv) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), (v) un grupo piridilo y
(vi) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(b) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) y
(d) un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo tetrahidrofurilo y un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(4) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) o
(6) un grupo heterodclico no aromatico monodclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,1 -dioxidotiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptilo) o un grupo 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo oxo,
(e) un grupo carbamoflo opcionalmente mono- o disustituido por grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (f) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un grupo hidroxi y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(g) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo) y
(i) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (porejemplo, un atomo de fluor) o
R1 esta ligado al atomo en el anillo A para formar, junto con el anillo A, un anillo 2,8-diazaespiro[4.5]decano sustituido por oxo y esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
R2 es
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
(2) un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo) o un grupo heterodclico aromatico fusionado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, indazolilo, benzotiazolilo), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(d) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo);
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) cuando X1 es un atomo de carbono o no existe cuando X1 es un atomo de nitrogeno y
el anillo A es
(1)
Figure imgf000025_0001
cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(c) un grupo oxo o
(2) un anillo 8-azabiciclo[3.2.1]octano, un anillo 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano o un anillo 3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
[Compuesto B-5]
Compuesto (I), en donde
R1 es
(1) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un grupo ciano,
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo aril C6-14-oxi (por ejemplo, fenoxi),
(d) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo),
(e) un grupo pirazolilo,
(f) un grupo indazolilo y
(g) un grupo dihidropiridilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo alcoxi C1-3 (por ejemplo, metoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo), (3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo),
(iv) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), (v) un grupo piridilo y
(vi) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(b) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) y
(d) un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo tetrahidrofurilo y un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(4) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(5) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) o
(6) un grupo heterodclico no aromatico, monodclico, de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,1 -dioxidotiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptilo) o un grupo 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo oxo,
(e) un grupo carbamoflo opcionalmente mono- o disustituido por grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (f) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un grupo hidroxi y
(ii) un grupo alcoxi Ci-6 (por ejemplo, metoxi),
(g) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo) y
(i) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
R1 esta ligado al atomo en el anillo A para formar, junto con el anillo A, un anillo 2,8-diazaespiro[4.5]decano sustituido por oxo y esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo); R2 es
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
(2) un grupo heterodclico aromatico, monodclico, de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo) o un grupo heterodclico aromatico, fusionado, de 8 a 12 miembros (por ejemplo, indazolilo, benzotiazolilo), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(d) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo);
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) cuando X1 es un atomo de carbono o esta ausente cuando X1 es un atomo de nitrogeno y
el anillo A es
(1)
Figure imgf000027_0001
cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(c) un grupo oxo o
(2) un anillo 8-azabiciclo[3.2.1]octano. un anillo 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano o un anillo 3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
[Compuesto B-6]
Compuesto (I), en donde
R1 es
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un grupo ciano,
(b) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), (c) un grupo fenoxi,
(d) un grupo ciclopropilo,
(e) un grupo pirazolilo,
(f) un grupo indazolilo y
(g) un grupo dihidropiridilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, terc-butoxi, preferiblemente un grupo alcoxi C1-3 (por ejemplo, metoxi)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos fenilo,
(3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo ciclopropilo,
(iv ) un grupo ciclobutilo,
(v) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(vi) un grupo piridilo y
(vii) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (b) un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo y un grupo ciclopentilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(c) un grupo fenilo y
(d) un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo tetrahidrofurilo y un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(4) un grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos fenilo,
(5) un grupo fenilo o
(6) un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo 1,1 -dioxidotiomorfolinilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptilo, un grupo 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo, un grupo 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, un grupo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, un grupo 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptilo o un grupo 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo oxo,
(e) un grupo carbamoflo opcionalmente mono- o disustituido por grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (f) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un grupo hidroxi y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(g) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(h) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo) y
(i) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o R1 esta ligado al atomo en el anillo A para formar, junto con el anillo A, un anillo 2,8-diazaespiro[4.5]decano sustituido por oxo y esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 grupos alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo); R2 es
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
(2) un grupo pirazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo indazolilo o un grupo benzotiazolilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(d) un grupo ciclopropilo;
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) cuando X1 es un atomo de carbono o esta ausente cuando X1 es un atomo de nitrogeno y
el anillo A es
(1)
Figure imgf000029_0001
,[0001]cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo alquilo C 6 (por ejemplo, metilo) y
o
(c) un grupo oxo
(2) un anillo 8-azabiciclo[3.2.1]octano, un anillo 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano o un anillo 3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
[Compuesto B-7]
Compuesto (I), en donde
R1 es
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un grupo ciano,
(b) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo fenoxi,
(d) un grupo ciclopropilo,
(e) un grupo pirazolilo,
(f) un grupo indazolilo y
(g) un grupo dihidropiridilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos fenilo (por ejemplo, metoxi),
(3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo ciclopropilo,
(iv ) un grupo ciclobutilo,
(v) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(vi) un grupo piridilo y
(vii) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (b) un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo y un grupo ciclopentilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(c) un grupo fenilo y
(d) un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo tetrahidrofurilo y un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(4) un grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos fenilo,
(5) un grupo fenilo o
(6) un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo 1,1 -dioxidotiomorfolinilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptilo, un grupo 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo, un grupo 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, un grupo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, un grupo 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptilo o un grupo 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo oxo,
(e) un grupo carbamoflo opcionalmente mono- o disustituido por grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), (f) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un grupo hidroxi y
(ii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(g) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo) y
(i) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o R1 esta ligado al atomo en el anillo A para formar, junto con el anillo A, un anillo 2,8-diazaespiro[4.5]decano sustituido por oxo y esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo); R2 es
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
(2) un grupo pirazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo indazolilo o un grupo benzotiazolilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(d) un grupo ciclopropilo;
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) cuando X1 es un atomo de carbono o esta ausente cuando X1 es un atomo de nitrogeno y
el anillo A es
(1)
Figure imgf000031_0001
cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(c) un grupo oxo o
(2) un anillo 8-azabiciclo[3.2.1]octano, un anillo 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano o un anillo 3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
[Compuesto C-1]
Compuesto (I), en donde
R1 es
(1) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(ii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo tetrahidropiranilo y un grupo tetrahidrofurilo o
(2) un grupo heterodclico no aromatico, monodclico, de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoflo,
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(e) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi);
R2 es
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
(2) un grupo heterodclico aromatico, monodclico, de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo (preferiblemente pirazolilo, tiazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(c) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo);
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000032_0001
[Compuesto C-2]
Compuesto (I), en donde
R1 es
(1) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor), (b) un grupo tetrahidropiranilo y
(c) un grupo tetrahidrofurilo o
(2) un grupo azetidinilo o un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoflo,
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(e) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi);
R2 es
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o (2) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo o un grupo tiadiazolilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(c) un grupo ciclopropilo;
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000033_0001
[Compuesto D-1]
Compuesto (I), en donde
R1 es
(1) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(ii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo tetrahidropiranilo y un grupo tetrahidrofurilo o
(2) un grupo heterodclico no aromatico, monodclico, de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo ciano;
R2 es
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
(2) un grupo heterodclico aromatico, monodclico, de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo (preferiblemente, pirazolilo, tiazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(c) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo);
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000034_0001
[Compuesto D-2]
Compuesto (I), en donde
R1 es
(1) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor), (b) un grupo tetrahidropiranilo y
(c) un grupo tetrahidrofurilo o
(2) un grupo azetidinilo o un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo ciano;
R2 es
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o (2) un grupo pirazolilo o un grupo tiazolilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(c) un grupo ciclopropilo;
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000034_0002
[Compuesto E-1]
Compuesto (I), en donde
R1 es
(1) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(ii) un grupo arilo Ca-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo tetrahidropiranilo y un grupo tetrahidrofurilo o
(2) un grupo heterodclico no aromatico, monodclico, de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor);
R2 es
(1) un grupo arilo Ca-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
(2) un grupo heterodclico aromatico, monodclico, de 5 o a miembros (por ejemplo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo (preferiblemente pirazolilo, tiazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo alquilo C-i-a (por ejemplo, metilo) y
(c) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo);
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000035_0001
[Compuesto E-2]
Compuesto (I), en donde
R1 es
(1) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C-ua (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor), (b) un grupo tetrahidropiranilo y
(c) un grupo tetrahidrofurilo o
(2) un grupo azetidinilo o un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor);
R2 es
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o (2) un grupo pirazolilo o un grupo tiazolilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo alquilo C-ua (por ejemplo, metilo) y
(c) un grupo ciclopropilo;
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000036_0001
[Compuesto F-1]
Compuesto (I), en donde
R1 es un grupo heterodclico no aromatico, monodclico, de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoflo,
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(e) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi);
R2 es un grupo heterodclico aromatico, monodclico, de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo (preferiblemente pirazolilo, tiadiazolilo, mas preferiblemente pirazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
X1 es un atomo de carbono;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000036_0002
[Compuesto F-2]
Compuesto (I), en donde
R1 es un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoflo,
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(e) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi);
R2 es un grupo pirazolilo o un grupo tiadiazolilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
X1 es un atomo de carbono;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000037_0001
[Compuesto G-1]
Compuesto (I), en donde
R1 es un grupo heterodclico no aromatico, monodclico, de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo ciano;
R2 es un grupo heterodclico aromatico, monodclico, de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo (preferiblemente pirazolilo, tiadiazolilo, mas preferiblemente pirazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
X1 es un atomo de carbono;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000037_0002
[Compuesto G-2]
Compuesto (I), en donde
R1 es un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo ciano;
R2 es un grupo pirazolilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
X1 es un atomo de carbono;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
[Compuesto H-1]
Compuesto (I), en donde
R1 es
(1) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo) y
(b) un grupo indazolilo,
(2) un grupo alcoxi C1-6 (preferiblemente un grupo alcoxi C1.3 (por ejemplo, metoxi)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(ii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(iii) un grupo piridilo y
(iv) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(b) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo),
(c) un grupo tetrahidropiranilo y un grupo tetrahidrofurilo y
(d) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(4) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo) o
(5) un grupo heterodclico no aromatico, monodclico, de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoflo,
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(e) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y
(f) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
R1 esta ligado al atomo en el anillo A para formar, junto con el anillo A, un anillo 2,8-diazaespiro[4.5]decano) sustituido por oxo y esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo); R2 es
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o
(2) un grupo heterodclico aromatico, monodclico, de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo) o un grupo heterodclico aromatico fusionado de 8 a 12 miembros (por ejemplo, benzotiazolilo)), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(d) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo);
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) cuando X1 es un atomo de carbono o esta ausente cuando X1 es un atomo de nitrogeno y
el anillo A es
(1)
Figure imgf000039_0001
cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o
(2) un anillo 8-azabiciclo[3.2.1]octano o un anillo 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
[Compuesto H-2]
Compuesto (I), en donde
R1 es
(1) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un grupo ciclopropilo y
(b) un grupo indazolilo,
(2) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos fenilo (preferiblemente grupo alcoxi C1-3 (por ejemplo, metoxi)),
(3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor), (iii) un grupo piridilo y
(iv) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(b) un grupo ciclopropilo,
(c) un grupo ciclopentilo,
(d) un grupo tetrahidropiranilo,
(e) un grupo tetrahidrofurilo y
(f) un grupo fenilo,
(4) un grupo ciclopropilo o
(5) un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo 1,1-dioxidotiomorfolinilo o un grupo 3-oxa-6 azabiciclo[3.1.1]heptilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoflo,
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, isopropilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(e) un grupo alcoxi Ci-6 (por ejemplo, metoxi) y
(f) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o R1 esta ligado al atomo en el anillo A para formar, junto con el anillo A, un anillo 2,8-diazaespiro[4.5]decano sustituido por oxo y esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo); R2 es
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o
(2) un grupo pirazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridilo o un grupo benzotiazolilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: (a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(d) un grupo ciclopropilo;
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) cuando X1 es un atomo de carbono o esta ausente cuando X1 es un atomo de nitrogeno y
el anillo A es
(1)
Figure imgf000040_0001
cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o
(2) un anillo 8-azabiciclo[3.2.1]octano o un anillo 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
[Compuesto I-1]
Compuesto (I), en donde
R1 es un grupo heterodclico no aromatico, monodclico, de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 (preferiblemente de 1 a 3) sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoflo y
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi);
R2 es un grupo heterodclico aromatico, monodclico, de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo (preferiblemente pirazolilo, tiadiazolilo, mas preferiblemente pirazolilo)) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
X1 es un atomo de carbono;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000041_0001
[Compuesto I-2]
Compuesto (I), en donde
R1 es un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoflo y
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi);
R2 es un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo o un grupo piridilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
X1 es un atomo de carbono;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000041_0002
[Compuesto J-1]
Compuesto (I), en donde
R1 es un grupo heterodclico no aromatico, monodclico, de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoflo,
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y
(e) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi);
R2 es
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
(2) un grupo heterodclico aromatico, monodclico, de 5 o 6 miembros (por ejemplo, pirazolilo, tiadiazolilo, piridilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
X1 es un atomo de carbono;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000042_0001
[Compuesto J-2]
Compuesto (I), en donde
R1 es un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoflo,
(d) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y
(e) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi);
R2 es
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) o
(2) un grupo pirazolilo, un grupo tiadiazolilo o un grupo piridilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro) y
(b) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo);
X1 es un atomo de carbono;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000043_0001
[Compuesto K-1]
Compuesto (I) que se selecciona de:
(2R)-1-((1 -(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo,
(2R)-1-((1 -(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo,
(2R)-4,4-difluoro-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo, (3-fluoroazetidin-1-il)(1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)metanona,
(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona,
(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)piperidin-4-il)((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)metanona,
(1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)metanona,
N-bencil-N-(2-fluoroetil)-4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-carboxamida,
N-(4-fluorobencil)-N-(2-fluoroetil)-4-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazin-1-carboxamida,
((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)(1-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona,
(3-fluoroazetidin-1-il)(1-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona,
(1-(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona y
(1-(4-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona.
[Compuesto K-2]
(2R)-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
[Compuesto K-3]
(2R)-1-((1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
[Compuesto K-4]
(2R)-4,4-difluoro-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo Cuando el compuesto (I) esta en forma de sal, los ejemplos de esta incluyen sales de metal, una sal de amonio, sales obtenidas con bases organicas, sales obtenidas con acidos inorganicos, sales obtenidas con acido organico y sales obtenidas con aminoacidos basicos o acidos. Los ejemplos preferibles de la sal de metal incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalino-terreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y sal de bario y una sal de aluminio. Los ejemplos preferibles de la sal obtenida con una base organica incluyen sales obtenidas con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina y N,N'-dibenciletilendiamina. Los ejemplos preferibles de la sal obtenida con acido inorganico incluyen sales obtenidas con acido clorlmdrico, acido bromhHdrico, acido mtrico, acido sulfurico y acido fosforico. Los ejemplos preferibles de la sal obtenida con acido organico incluyen sales obtenidas con acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido ftalico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido citrico, acido succmico, acido malico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico y acido p-toluenosulfonico. Los ejemplos preferibles de la sal obtenida con aminoacido basico incluyen sales obtenidas con arginina, lisina y ornitina. Los ejemplos preferibles de la sal obtenida con aminoacido acido incluyen sales obtenidas con acido aspartico y acido glutamico.
Entre estas, es preferible una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, cuando un compuesto tiene un grupo funcional acido, sus ejemplos incluyen sales inorganicas tales como sales de metales alcalinos (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), sales de metales alcalino-terreos (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), sal de amonio, etc., y cuando un compuesto tiene un grupo funcional basico, sus ejemplos incluyen sales obtenidas con acido inorganico tales como acido clorlmdrico, acido bromlmdrico, acido mtrico, acido sulfurico y acido fosforico y sales obtenidas con acido organico tales como acido acetico, acido ftalico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido cftrico, acido succmico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico y acido ptoluenosulfonico.
[Metodo de produccion]
El compuesto de la presente invencion y los compuestos de partida pueden producirse mediante un metodo de por sf conocido, por ejemplo, mediante el metodo que se muestra en el siguiente esquema. En lo que sigue, la expresion «temperatura ambiente» significa generalmente de 0°C a 40°C y, a menos que se especifique otra cosa, cada sfmbolo en las formulas qmmicas descritas en los esquemas es como se define en lo que precede. En las formulas cada compuesto incluye sales y los ejemplos de tales sales incluyen los similares a las sales del compuesto de la presente invencion. El compuesto obtenido en cada etapa puede utilizarse directamente como la mezcla de reaccion o como un producto en bruto para la siguiente reaccion. Tambien se puede aislar a partir de una mezcla de reaccion mediante un metodo convencional y se puede purificar facilmente mediante un medio de separacion como recristalizacion, destilacion y cromatograffa. Cuando el compuesto en la formula esta disponible en el comercio, tambien es posible utilizar directamente un producto disponible en el comercio. Cuando cada anillo en la formula (I) tenga un sustituyente, el precursor correspondiente tambien tendra un sustituyente similar.
Cuando el compuesto de partida tenga un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi o un grupo heterodclico, estos grupos pueden estar protegidos por un grupo protector generalmente usado en la qmmica de los peptidos. Mediante la eliminacion del grupo protector segun sea necesario despues de la reaccion, puede obtenerse el compuesto objetivo. La proteccion y la desproteccion pueden realizarse de acuerdo con un metodo de por sf conocido, por ejemplo, el metodo descrito en «Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed.», John Wiley and Sons, Inc.(1999) (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts). Los ejemplos preferibles del grupo protector incluyen un grupo tercbutilcarbamato, un grupo bencilcarbamato, un grupo bencilo, un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo terc-butilo.
Los ejemplos del «grupo saliente» para LG1 a LG3 incluyen un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo, etc.), alquil Ci-6-sulfoniloxi (por ejemplo, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, etc.) y alquil Ci-6-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.). Ademas, hay un sustituyente capaz de convertirse en un grupo saliente comprendido en LG1-LG3 y este sustituyente puede convertirse en un grupo saliente de acuerdo con una reaccion de por sf conocida en una etapa deseada. Por ejemplo, cuando LG1-LG3 es un grupo metilsulfanilo, se convierte en un grupo metanosulfonilo por reaccion de oxidacion.
La siguiente etapa puede llevarse a cabo sin disolvente o disolviendo o suspendiendo el compuesto de material de partida en un disolvente adecuado antes de la reaccion. En este caso, el disolvente puede usarse solo o es posible mezclar dos o mas clases de estos disolventes en una relacion apropiada y utilizarse. Los ejemplos espedficos del disolvente utilizado para el metodo de produccion del compuesto de la presente invencion incluyen los siguientes:
alcoholes: metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butflico, alcohol terc-airnlico, 2-metoxietanol, etc.
eteres: eter dietflico, eter diisopropflico, eter difemlico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.
hidrocarburos aromaticos: benceno, clorobenceno, tolueno, xileno, etc.
hidrocarburos saturados: ciclohexano, hexano, etc.
amidas: N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida de acido hexametilfosforico, N-metilpirrolidona, etc.
hidrocarburos halogenados: diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.
nitrilos: acetonitrilo, propionitrilo, etc.
sulfoxidos: dimetilsulfoxido, etc.
bases organicas: trietilamina, piridina, lutidina, etc.
anhidridos de acido: anhfdrido acetico, etc.
acidos organicos: acido formico, acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, etc.
acidos inorganicos: acido clorhfdrico, acido sulfurico, etc.
esteres: acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, etc.
cetonas: acetona, metil etil cetona, etc.
agua
Los ejemplos espedficos del agente eliminador de base o acido utilizado para el metodo de produccion del compuesto de la presente invencion incluyen los siguientes:
bases inorganicas: hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de magnesio, etc.
sales basicas: carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, hidrogenocarbonato de sodio, etc.
bases organicas: trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, etc. alcoxidos de metal: metoxido de sodio, etoxido de sodio, terc-butoxido de potasio, etc.
hidruros de metales alcalinos: hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.
amidas de metal: amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etc.
reactivos de litio organicos: metillitio, n-butillitio, sec-butillitio, terc-butillitio, etc.
Los ejemplos espedficos del acido o catalizador acido utilizado para el metodo de produccion del compuesto de la presente invencion incluyen los siguientes.
acidos inorganicos: acido clorlddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido bromlddrico, acido fosforico, etc. acidos organicos: acido acetico, acido trifluoroacetico, acido oxalico, acido ftalico, acido fumarico, acido tartarico, acido maleico, acido dtrico, acido sucdnico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido 10-alcanforsulfonico, etc.
acido de Lewis: complejo trifluoruro de boro-eter, yoduro de cinc, cloruro de aluminio anhidro, cloruro de cinc anhidro, cloruro de hierro anhidro, etc.
El compuesto (I) puede producirse de acuerdo con el metodo de produccion A.
A menos que se especifique otra cosa, cada sfmbolo en las formulas generales en los esquemas es como se define en lo que precede. Cada Ra es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. Cuando cada Ra es un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, dos Ra en combinacion forman opcionalmente un anillo tal como 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. R4 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido o un atomo de hidrogeno. X2 es un atomo de carbono opcionalmente sustituido o un atomo de nitrogeno.
X3 es un atomo de oxfgeno o un atomo de azufre.
Los ejemplos del grupo «alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido» para Ra incluyen aquellos similares al «grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido» para R1.
Los ejemplos del «grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido» y del «grupo heterodclico opcionalmente sustituido» para R4 incluyen aquellos similares al «grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido» y «grupo heterodclico opcionalmente sustituido» para RA, RA' o RB'.
Los ejemplos del sustituyente del «atomo de carbono opcionalmente sustituido» para X2 incluyen aquellos similares al sustituyente del «grupo heterodclico aromatico opcionalmente sustituido» para R2.
[Metodo de produccion A]
Figure imgf000046_0001
El compuesto (6) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (2) con el compuesto (3) o el compuesto (2) con el compuesto (4) o el compuesto (2) con el compuesto (5). La reaccion se lleva a cabo usando el compuesto (2) y el compuesto (3) o el compuesto (2) y el compuesto (4) o el compuesto (2) y el compuesto (5) en presencia de un catalizador acido, una base o un catalizador metalico. Los ejemplos del catalizador acido incluyen acidos organicos. El catalizador acido se usa en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 2 moles por 1 mol de compuesto (2). Los ejemplos de la base incluyen sales basicas, bases organicas, hidruros de metal alcalinoy reactivos de litio organico. La base se usa en una cantidad de aproximadamente 1 a 20 moles por 1 mol de compuesto (2). Los ejemplos del catalizador metalico incluyen compuestos de paladio [por ejemplo: acetato de paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), diclorobis(trietilfosfina)paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), un complejo de acetato de paladio (II) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] y compuestos de cobre [por ejemplo: yoduro de cobre (I)y bromuro de cobre (I)]. El catalizador metalico se usa en una cantidad de aproximadamente 0.000001 a 10 moles por 1 mol de compuesto (2). El catalizador metalico se puede usar junto con un ligando de fosfina [por ejemplo: trifenilfosfina, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, tri-terc-butilfosfina y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina] o un ligando de amina [por ejemplo: 8-metilquinolin-1-ol, 1,10-fenantrolina, 1,2-diaminociclohexano, N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina]. El ligando de fosfina o ligando de amina se usa en una cantidad de aproximadamente 0.01 a 5 moles por 1 mol de compuesto (2). Se usa el compuesto (3), el compuesto (4) o el compuesto (5) en una cantidad de aproximadamente 0.8 a 10 moles por 1 mol de compuesto (2). Cuando la reaccion se lleva a cabo usando un catalizador metalico, la reaccion se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen bases inorganicas y sales basicas. La base se usa en una cantidad de aproximadamente 1 a 20 moles por 1 mol de compuesto (2). Cuando la reaccion se lleva a cabo usando un catalizador metalico inestable al oxfgeno, por ejemplo, la reaccion se lleva a cabo preferiblemente en un gas inerte tal como gas argon y gas nitrogeno. Esta reaccion se lleva a cabo ventajosamente en un disolvente inerte a la reaccion. El disolvente no esta limitado en particular siempre que transcurra la reaccion. Sus ejemplos preferibles incluyen alcoholes, eteres, hidrocarburos aromaticos, hidrocarburos saturados, amidas, hidrocarburos halogenados, nitrilos, esteres, sulfoxidos, aguay sus disolventes mixtos. Si bien el tiempo de reaccion vana dependiendo del tipo de reactivo y el disolvente que se tengan que usar, es, en general, de 1 min a 200 h. La temperatura de reaccion es, preferiblemente, de 0°C a 200°C. Ademas, se pueden irradiar microondas para promover la reaccion. El compuesto (2), el compuesto (3), el compuesto (4) y el compuesto (5) pueden ser un producto comercialmente disponible o tambien se pueden producir de acuerdo con un metodo conocido de por sf o un metodo analogo al mismo.
(Etapa A-2)
El compuesto (I) se puede producir haciendo reaccionar compuesto (6) con compuesto (7). La reaccion se lleva a cabo del mismo modo que en el metodo en la Etapa A-1. El compuesto (7) puede ser un producto comercialmente disponible o tambien se puede producir de acuerdo con un metodo conocido de por sf o un metodo analogo al mismo.
El compuesto (6), en donde R2 es
Figure imgf000047_0001
tambien se puede producir a partir del compuesto (8) de acuerdo con una etapa de reaction de secuencia de la etapa A-3 a la etapa A-4.
(Etapa A-3)
El compuesto (10) se puede producir sometiendo el compuesto (8) a condensation con el compuesto (9). La reaccion de condensacion se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (8) o uno de sus derivados reactivos con el compuesto (9). Los ejemplos del derivado reactivo incluyen haluros de acidos tales como cloruros de acido y bromuros de acido; amidas de acidos con pirazol, imidazol y benzotriazol; anhidrido mixto con acido acetico, acido propionico y acido butrnco; azidas de acidos; esteres activados tales como ester de acido dietoxifosforico, ester de acido difenoxifosforico, ester p-nitrofemlico, ester 2,4-dinitrofemlico, ester cianometflico, ester pentaclorofemlico, un ester con N-hidroxisuccinimida, un ester con N-hidroxiftalimida, un ester con 1-hidroxibenzotriazol, un ester con 6-cloro-1-hidroxibenzotriazol y un ester con 1-hidroxi-1H-2-piridona y tioesteres activados tales como ester de 2-piridiltio y ester de 2-benzotiazoliltio. De modo alternativo, en vez de usar el derivado reactivo, el compuesto (8) se puede hace reaccionar directamente con el compuesto (9) en presencia de un agente de condensacion apropiado. Los ejemplos del agente de condensacion incluyen carbodiimidas N,N'-di-sustituidas tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida y hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) y azolidas tales como N,N'-carbonildiimidazol; agentes deshidratantes tales como N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina, oxicloruro de fosforo y alcoxiacetileno; sales de 2-halogenopiridinio tales como yoduro de 2-clorometilpiridinio y yoduro de 2-fluoro-1 -metilpiridinio; cianuros de fosforilo tales como cianuro de dietilfosforilo; hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) y tetrafluoroborato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TATU). Se considera que la reaccion transcurre por medio de un derivado reactivo del compuesto (8) usando un agente de condensacion. El compuesto (9) se usa, en general, en una cantidad de aproximadamente 0.8 a 5 moles por 1 mol de compuesto (8) o uno de sus derivados reactivos. Esta reaccion se lleva a cabo ventajosamente en un disolvente inerte a la reaccion. El disolvente no esta limitado en particular siempre que transcurra la reaccion. Sus ejemplos preferibles incluyen eteres, hidrocarburos aromaticos, hidrocarburos saturados, amidas, hidrocarburos halogenados, nitrilos, sulfoxidos, bases organicas aromaticas y su disolvente mixto. Ademas, cuando se genera una sustancia acida debido a la reaccion, se puede llevar a cabo la reaccion en presencia de un eliminador de acido para retirar la sustancia acida del sistema de reaccion. Los ejemplos del eliminador de acido incluyen sales basicas y bases organicas. Ademas, por ejemplo, tambien se pueden usar sales basicas y bases organicas para promover la reaccion. Si bien el tiempo de reaccion varia dependiendo del tipo de reactivo y el disolvente que se tengan que usar, es, en general, de 1 min a 72 h. La temperatura de reaccion es, preferiblemente, de 0°C a 100°C. El compuesto (8) y el compuesto (9) pueden ser un producto comercialmente disponible o tambien se pueden producir de acuerdo con un metodo conocido de por si o un metodo analogo al mismo.
(Etapa A-4)
El compuesto (6) se puede producir tratando el compuesto (10) con un acido o un agente deshidratante. Los ejemplos del acido incluyen acidos organicos y acidos inorganicos. El acido se usa en una cantidad de aproximadamente 1 a 50 moles por 1 mol de compuesto (10). Los ejemplos del agente deshidratante incluyen oxicloruro de fosforo y N-(trietilamoniosulfonil)carbamato de metilo (reactivo de Burgess). El agente deshidratante se usa en una cantidad de aproximadamente 1 a 10 moles por 1 mol de compuesto (10). Cuando se desea, la reaccion tambien se puede llevar a cabo en presencia de un agente sulfurante. Los ejemplos del agente sulfurante incluyen 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano- (reactivo de Lawesson). El agente sulfurante se usa en una cantidad de aproximadamente 1 a 10 moles por 1 mol de compuesto (10). Esta reaccion se lleva a cabo ventajosamente en un disolvente inerte a la reaccion. El disolvente no esta limitado en particular siempre que transcurra la reaccion. Sus ejemplos preferibles incluyen eteres, hidrocarburos aromaticos, hidrocarburos saturados, amidas, hidrocarburos halogenados, nitrilos, sulfoxidos, bases organicas aromaticas y su disolvente mixto. Ademas, cuando se genera una sustancia acida debido a la reaccion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de un eliminador de acido para retirar la sustancia acida del sistema de reaccion. Los ejemplos del eliminador de acido incluyen sales basicas y bases organicas. Ademas, por ejemplo, tambien se pueden usar sales basicas y bases organicas para promover la reaccion.
51 bien el tiempo de reaccion varia dependiendo del tipo de reactivo y el disolvente que se tengan que usar, es, en general, de 1 min a 72 h. La temperatura de reaccion es, preferiblemente, de 0°C a 150°C.
En el compuesto (I), por ejemplo, el compuesto (Ic) se puede producir tambien a partir del compuesto (la) de acuerdo con el metodo de production B explicado mas abajo. Ademas, en el compuesto (I), por ejemplo, el compuesto (le) tambien se puede producir a partir del compuesto (Id) de acuerdo con el metodo de produccion B explicado mas abajo.
R5 y R8 son cada uno un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido.
R6 y R7 son cada uno un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo Cmo, un grupo alquenilo C2-10, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo cicloalquenilo C3-10, un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-14, un grupo arilalquenilo C8-13 o un grupo heterodclico (por ejemplo, un grupo heterodclico aromatico, un grupo heterodclico no aromatico), cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido o grupo acilo o R6 y R7 en combinacion forman opcionalmente un grupo heterodclico opcionalmente sustituido.
A1 es un anillo de piperidina opcionalmente sustituido ademas y opcionalmente en puente y A2 es un anillo de piperazina opcionalmente sustituido ademas y opcionalmente en puente.
El anillo A1 y el anillo A2 opcionalmente tienen de 1 a 5 (preferiblemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del grupo B sustituyente antes mencionado. Cuando el numero de los sustituyentes es plural, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del «anillo de piperidina en puente y anillo de piperazina en puente» incluyen 8-azabiciclo[3.2.1]octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano y 3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
Los ejemplos del «grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido» para R5 o R8 incluyen aquellos similares al «grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido» para RA, RA' o RB'.
Los ejemplos del «grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido» y «grupo heterodclico opcionalmente sustituido» para R6 o R7 incluyen aquellos similares al «grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido» y «grupo heterodclico opcionalmente sustituido» para RA, RA' o RB'.
Los ejemplos del «grupo heterodclico opcionalmente sustituido» formado por R6 y R7 en combinacion incluyen aquellos similares al «grupo heterodclico opcionalmente sustituido» para RA, RA' o RB'.
[Metodo de produccion B]
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Se puede producir compuesto (Ib) sometiendo el compuesto (la) a hidrolisis. La reaccion de hidrolisis puede llevarse a cabo usando una base inorganica o un acido inorganico, en unas condiciones de reaccion utilizadas generalmente para una reaccion de hidrolisis. Se puede llevar a cabo de acuerdo con un metodo conocidode por sf, por ejemplo, el metodo descrito en «Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed.», Wiley-lnterscience (1999) (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts).
(Etapa B-2)
Se puede producir compuesto (Ic) sometiendo el compuesto (Ib) a condensacion junto con el compuesto (11). La reaccion se lleva a cabo de la misma manera que en el metodo en la etapa A-3. El compuesto (11) puede ser un producto comercialmente disponible o tambien puede producirse de acuerdo con un metodo conocido de por sf o mediante un metodo analogo al mismo.
(Etapa B-3)
Se puede producir compuesto (12) retirando el grupo carbamato del compuesto (Id). La retirada del grupo carbamato puede llevarse a cabo de acuerdo con un metodo conocido de por sf, por ejemplo, el metodo descrito en «Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed.», Wiley-Interscience (1999) (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts).
(Etapa B-4)
Se puede producir compuesto (le) sometiendo compuesto (12) a condensacion junto con compuesto (11) (R1 = N(R6)(R7)) o compuesto (13).
Cuando se condensa compuesto (12) con compuesto (13), la reaccion se lleva a cabo de la misma manera que en el metodo en la etapa A-3.
Cuando se condensa compuesto (12) con compuesto (11), la reaccion se lleva a cabo haciendo reaccionar el derivado reactivo del compuesto (12) con el compuesto (11), haciendo reaccionar directamente el compuesto (12) con el compuesto (11) en presencia de un agente de condensacion adecuado. Los ejemplos del derivado reactivo incluyen carboxamida con imidazol. Los ejemplos del agente de condensacion incluyen fosgenos tales como fosgeno y trifosgeno y azolidas tales como N,N'-carbonildiimidazol. Se considera que la reaccion transcurre por medio de un derivado reactivo del compuesto (12) mediante el uso de un agente de condensacion. Se utiliza el compuesto (11) generalmente en una cantidad de aproximadamente 0.8 a 5 moles por 1 mol del compuesto (12) o de un derivado reactivo del mismo. Esta reaccion se lleva a cabo de manera ventajosa en un disolvente inerte a la reaccion. El disolvente no esta limitado en particular siempre que transcurra la reaccion. Los ejemplos preferibles del mismo incluyen eteres, hidrocarburos aromaticos, hidrocarburos saturados, amidas, hidrocarburos halogenados, nitrilos, sulfoxidos, bases organicas aromaticas y disolventes mixtos de los mismos. Ademas, cuando se genera una sustancia acida debido a la reaccion, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de un eliminador de acido para retirar la sustancia acida del sistema de reaccion. Los ejemplos del eliminador de acido incluyen sales basicas y bases organicas. Ademas, por ejemplo, tambien pueden utilizarse sales basicas y bases organicas para promover la reaccion. Si bien el tiempo de reaccion vana dependiendo del tipo de reactivo y el disolvente que se tenga que utilizar, es, por lo general, de 1 min a 72 h. La temperatura de reaccion es preferiblemente de 0°C a 10o°C. El compuesto (13) puede ser un producto comercialmente disponible o tambien se puede producir de acuerdo con un metodo conocido de por sf o mediante un metodo analogo al mismo.
El compuesto de partida y/o el compuesto de produccion intermedio para el compuesto (I) pueden formar una sal. Si bien la sal no esta limitada en particular siempre que la reaccion pueda realizarse, los ejemplos de la misma incluyen los similares a las sales opcionalmente formadas por el compuesto (I).
En cuanto a los isomeros de configuracion (formas E, Z) del compuesto (I), se pueden aislar y purificar cuando se produce isomerizacion, por ejemplo, de acuerdo con un medio de separacion convencional tal como extraccion, recristalizacion, destilacion y cromatograffa, para obtener un compuesto puro. Ademas, el correspondiente isomero puro puede obtenerse mediante isomerizacion de un doble enlace utilizando calentamiento, un catalizador acido, un complejo de metal de transicion, un catalizador metalico, un catalizador de radicales, irradiacion de luz o un catalizador basico fuerte, de acuerdo con el metodo que se describe en: Jikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry) 14 (The Chemical Society of Japan ed.), paginas 251 a 253, 4a Edicion Jikken Kagaku Kouza 19 (The Chemical Society of Japan ed.), paginas 273 a 274 o un metodo analogo al mismo.
El compuesto (I) contiene un estereoisomero dependiendo del tipo de sustituyente y cada estereoisomero y una mezcla del mismo se hallan comprendidos en la presente invencion.
El compuesto (I) puede ser un hidrato o un no hidrato.
Cuando se desee, el compuesto (I) puede ser sintetizado mediante la realizacion de una reaccion de desproteccion, reaccion de acilacion, reaccion de alquilacion, reaccion de hidrogenacion, reaccion de oxidacion, reaccion de reduccion, reaccion de extension de la cadena de carbono, reaccion de intercambio de sustituyente individual o de dos o mas de los mismos en combinacion.
Cuando el producto objetivo se obtiene como una forma libre mediante la reaccion mencionada anteriormente, se puede convertir en una sal de acuerdo con un metodo convencional o cuando se obtiene el producto objetivo como una sal se puede convertir en una forma libre o en otra sal de acuerdo con un metodo convencional. El compuesto (I) asf obtenido tambien puede ser aislado y purificado a partir de una mezcla de reaccion de acuerdo con un metodo conocido tal como transferencia de fase, concentracion, extraccion con disolvente, destilacion, cristalizacion, recristalizacion y cromatograffa.
Cuando el compuesto (I) contiene un isomero de configuracion, un diastereomero y un conformero, cada uno puede ser aislado de acuerdo con los metodos de separacion y purificacion arriba mencionados, si se desea. Ademas, cuando el compuesto (I) es racemico, la forma D y la forma L se pueden aislar de acuerdo con una resolucion optica convencional.
En cada una de las reacciones arriba mencionadas, cuando el compuesto tiene un grupo funcional tal como un grupo amino, un grupo hidroxi o un grupo carboxilo, la reaccion puede llevarse a cabo despues de haberse introducido en estos grupos un grupo protector utilizado generalmente en la qmmica de los peptidos. Mediante la retirada del grupo protector segun sea necesario despues de la reaccion, se puede obtener el compuesto objetivo.
Los ejemplos del grupo protector incluyen formilo, alquil Ci-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), fenilcarbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.), feniloxicarbonilo, aralquiloxi C7-10-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.), tritilo y ftaloflo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido. Los ejemplos del sustituyente incluyen un atomo de halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquil Ci-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, valerilo, etc.) y nitro. El numero de sustituyentes es, por ejemplo, de 1 a 3.
El metodo de retirada del grupo protector puede llevarse a cabo de acuerdo con un metodo conocido de por sf, y, por ejemplo, puede utilizarse un metodo que utilice un acido, una base, rayos ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio y un metodo de reduccion.
El compuesto (I) asf obtenido, otro compuesto de reaccion intermedio del mismo y sus compuestos de partida pueden ser aislados y purificados a partir de una mezcla de reaccion de acuerdo con un metodo conocido de por sf, por ejemplo, extraccion, concentracion, neutralizacion, filtracion, destilacion, recristalizacion, cromatograffa de columna , cromatograffa en capa fina, cromatograffa ffquida de alta resolucion preparativa (HPLC preparativa) y cromatograffa ffquida preparativa de presion moderada (LC preparativa de presion moderada).
Se puede producir una sal del compuesto (I) de acuerdo con un metodo conocido de por sff Por ejemplo, cuando el compuesto (I) es un compuesto basico, se puede producir mediante la adicion de un acido inorganico o acido organico o cuando el compuesto (I) es un compuesto acido, se puede producir mediante la adicion de una base organica o base inorganica.
Cuando el compuesto (I) contiene un isomero optico, cada isomero optico y una mezcla del mismo estan comprendidos dentro del alcance de la presente invencion y estos isomeros pueden ser sometidos a resolucion optica, o se pueden producir, respectivamente, de acuerdo con un metodo conocido de por sf, si se desea.
Cuando el compuesto (I) contiene un isomero configuracional, un diastereomero o un conformero, cada uno puede ser aislado de acuerdo con los metodos de separacion y purificacion arriba mencionados, si se desea. Ademas, cuando el compuesto (I) es racemico, las formas S y R se pueden aislar de acuerdo con una resolucion optica convencional.
Cuando el compuesto (I) contiene un estereoisomero, cada isomero y una mezcla del mismo estan comprendidos en la presente invencion.
El compuesto (I) puede ser un profarmaco y la expresion «profarmaco del compuesto (I)» se refiere a un compuesto que se convierte en el compuesto (I) como resultado de una reaccion con una enzima, acido gastrico, etc., en condiciones fisiologicas in vivo, por tanto, un compuesto que experimenta oxidacion enzimatica, reduccion, hidrolisis, etc., para convertirse en el compuesto (I) y un compuesto que experimenta hidrolisis por acido gastrico, etc., para convertirse en el compuesto (I).
Los ejemplos del profarmaco para el compuesto (I) incluyen:
(1) un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el compuesto (I) a acilacion, alquilacion o fosforilacion (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el compuesto (I) a eicosanoilacion, alanilacion, pentilaminocarbonilacion, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilacion, tetrahidrofurilacion, pirrolidilmetilacion, pivaloiloximetilacion, terc-butilacion, etoxicarbonilacion, terc-butoxicarbonilacion, acetilacion o ciclopropilcarbonilacion);
(2) un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi en el compuesto (I) a acilacion, alquilacion, fosforilacion o boracion (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi en el compuesto (I) a acetilacion, palmitoilacion, propanoilacion, pivaloilacion, succinilacion, fumarilacion, alanilacion o dimetilaminometilcarbonilacion);
3) un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo en el compuesto (I) a esterificacion o amidacion (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo en el compuesto (I) a etilesterificacion, fenilesterificacion, carboximetilesterificacion, dimetilaminometilesterificacion, pivaloiloximetilesterificacion, etoxicarboniloxietilesterificacion, ftalidilesterificacion, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilesterificacion, ciclohexiloxicarboniletilesterificacion o metilamidacion). Cualquiera de estos compuestos puede producirse a partir del compuesto (I) de acuerdo con un metodo conocido de por sf.
Un profarmaco del compuesto (I) tambien puede ser uno que se convierta en el compuesto (I) en condiciones fisiologicas como se describe en «IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)», vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
En la presente memoria descriptiva, el compuesto (I) y un profarmaco del mismo reciben, a veces, la designacion colectiva abreviada del «compuesto de la presente invencion».
Cuando el compuesto (I) tiene isomeros tales como isomeros opticos, estereoisomeros, isomeros posicionales y rotameros, esos isomeros y una mezcla de los mismos tambien estan comprendidos en el compuesto (I). Por ejemplo, cuando el compuesto (I) tiene isomeros opticos, un isomero optico resuelto a partir de este compuesto se halla tambien comprendido en compuesto (I). Estos isomeros pueden obtenerse en forma de un unico producto de acuerdo con metodos de smtesis o metodos de separacion conocidos de por sf (por ejemplo, concentracion, extraccion con disolvente, cromatograffa de columna, recristalizacion, etc.).
El compuesto (I) puede ser un cristal y una forma cristalina simple y una mezcla de formas cristalinas estan comprendidas, ambas, en compuesto (I). El cristal puede ser producido mediante cristalizacion de acuerdo con un metodo de cristalizacion conocido de por sf.
El compuesto (I) puede ser un hidrato, un no hidrato, un solvato o un no solvato.
El compuesto (I) puede estar etiquetado con un isotopo (por ejemplo, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I, etc.).
El compuesto (I) comprende tambien una forma de conversion en deuterio en donde 1H se convierte en 2H (D). El compuesto (I) puede ser un cocristal farmaceuticamente aceptable o una sal del mismo. La expresion «cocristal o una sal del mismo» se refiere a una sustancia cristalina constituida por dos o mas solidos especiales a temperatura ambiente, teniendo cada una de ellas diferentes propiedades ffsicas (por ejemplo, estructura, punto de fusion, calor de fusion, higroscopicidad, solubilidad y estabilidad, etc.). El cocristal o una sal del mismo pueden producirse de acuerdo con un metodo de cocristalizacion conocido de por sf.
El compuesto (I) tambien puede utilizarse como un trazador de PET.
El compuesto de la presente invencion tiene una baja toxicidad y se puede utilizar tal como esta o en la forma de una composicion farmaceutica mediante su mezcla con un vehfculo farmacologicamente aceptable, etc., para mairnferos (por ejemplo, ser humano, raton, rata, conejo, perro, gato, bovino, caballo, cerdo, mono) como agente para la prevencion o el tratamiento de diversas enfermedades mencionadas en lo que sigue.
Como vehfculos farmacologicamente aceptables, pueden utilizarse diversas sustancias vehfculo organicas o inorganicas convencionalmente utilizadas como materiales preparativos. Estos se incorporan como excipientes, lubricantes, aglutinantes y disgregantes para preparaciones solidas o disolvente, agente solubilizante, agente de suspension, agente de isotonicidad, tampon y agente calmante para preparaciones lfquidas y pueden anadirse aditivos preparativos tales como conservante, antioxidante, colorante, edulcorante, segun sea necesario.
Los ejemplos preferibles de excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidon, almidon gelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, carboximetilcelulosa de sodio, goma arabiga, pululano, acido silfcico anhidro ligero, silicato de aluminio de smtesis y metasilicato de magnesio y aluminio.
Los ejemplos preferibles del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sflice coloidal. Los ejemplos preferibles del aglomerante incluyen almidon gelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arabiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Los ejemplos preferibles del agente disgregante incluyen: lactosa, sacarosa, almidon, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sodica, carboximetilalmidon sodico, acido silfcico anhidro ligero e hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion.
Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen agua para inyeccion, solucion salina fisiologica, solucion de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sesamo, aceite de mafz, aceite de oliva y aceite de semilla de algodon. Los ejemplos preferibles de los agentes solubilizantes incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio.
Los ejemplos preferibles del agente de suspension incluyen surfactantes tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, aminopropionato de laurilo, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y monoestearato de glicerol; polfmeros hidrofilos tales como alcohol polivimlico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; polisorbatos y aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado.
Los ejemplos preferibles de agente de isotonicidad incluyen cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol y glucosa. Los ejemplos preferibles de tampon incluyen tampones tales como fosfato, acetato, carbonato.
Los ejemplos preferibles de agente calmante incluyen alcohol bendlico.
Los ejemplos preferibles del conservante incluyen p-oxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bendlico, alcohol fenetflico, acido deshidroacetico y acido sorbico.
Los ejemplos preferibles de agente antioxidante incluyen sulfito y ascorbato.
Los ejemplos preferibles del colorante incluyen colores acuosos de alquitran para alimentos, solubles en agua (por ejemplo, colorantes para alimentos tales como color rojo para alimentos numeros 2 y 3, color amarillo para alimentos numeros 4 y 5, color azul para alimentos numeros 1 y 2), colorantes laca insolubles en agua (por ejemplo, sal de aluminio del color de alquitran para alimentos, soluble en agua, anteriormente mencionada) y colorantes naturales (por ejemplo, p-caroteno, clorofila, rojo de oxido ferrico).
Los ejemplos preferibles de edulcorante incluyen sacarina de sodio, glicirricinato dipotasico, aspartamo y estevia.
Los ejemplos de la forma farmaceutica de la composicion farmaceutica incluyen preparaciones orales tales como comprimidos (inclusive comprimidos recubiertos de azucar, comprimidos recubiertos con pelfcula, comprimidos sublinguales, comprimidos de disgregacion oral), capsulas (inclusive capsulas blandas, microcapsulas), granulos, polvos, pastillas, jarabes, emulsiones, suspensiones y pelfculas (por ejemplo, pelfculas oralmente disgregables) y agentes parenterales tales como inyecciones (por ejemplo, inyeccion subcutanea, inyeccion intravenosa, inyeccion intramuscular, inyeccion intraperitoneal, infusion por goteo), preparados externos (por ejemplo, preparaciones dermicas, pomadas), supositorios (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal), grageas, preparaciones nasales, preparacion pulmonar (inhalante) y colirios.
Los mismos pueden ser, respectivamente, administrados de forma segura por via oral o parenteral (por ejemplo, por via topica, por via rectal, administrado por via intravenosa).
Estas preparaciones pueden ser una preparacion de control de liberacion (por ejemplo, una microcapsula de liberacion prolongada) tal como una preparacion de liberacion inmediata y una preparacion de liberacion prolongada.
La composicion farmaceutica puede producirse de acuerdo con un metodo utilizado convencionalmente en el campo de la formulacion farmaceutica, por ejemplo, el metodo descrito en la Farmacopea Japonesa.
Si bien el contenido del compuesto de la presente invencion en la composicion farmaceutica vana dependiendo de la forma farmaceutica y la dosis del compuesto de la presente invencion, es, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 % a 100 % en peso.
Durante la produccion de una preparacion oral puede aplicarse el recubrimiento cuando sea necesario para el proposito de enmascarar el sabor, la propiedad enterica o la durabilidad.
Los ejemplos de la base de recubrimiento que se tiene que utilizar para el recubrimiento incluyen una base de recubrimiento de azucar, una base de recubrimiento de pelfcula soluble en agua, una base de recubrimiento de pelfcula enterica y una base de recubrimiento de pelfcula de liberacion prolongada.
Como base de recubrimiento de azucar, se utiliza sacarosa. Por otra parte, puede utilizarse una combinacion de uno o mas tipos seleccionados de talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arabiga, pululano y cera de carnauba.
Los ejemplos de base de recubrimiento de pelfcula soluble en agua incluyen polfmeros de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, etc.; polfmeros sinteticos tales como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolfmero E de metacrilato de aminoalquilo [Eudragit E (nombre comercial)], polivinilpirrolidona, etc., y polisacaridos tales como pululano, etc.
Los ejemplos de base de recubrimiento de pelfcula enterica incluyen polfmeros de celulosa tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, etc.; polfmeros acnlicos tales como copolfmero L de acido metacnlico [Eudragit L (nombre comercial)], copolfmero de acido metacnlico LD [Eudragit L-30D55 (nombre comercial)], copolfmero S de acido metacnlico [Eudragit S (nombre comercial)], etc., y sustancias naturales tales como goma laca, etc.
Los ejemplos de base de recubrimiento de pelfcula de liberacion prolongada incluyen polfmeros de celulosa tales como etilcelulosa, etc., y polfmeros acnlicos, tales como copolfmero RS de metacrilato de aminoalquilo [Eudragit RS (nombre comercial)], suspension de copolfmero de acrilato de etilo - metacrilato de metilo [Eudragit NE (nombre comercial)], etc.
Las bases de recubrimiento arriba mencionadas pueden utilizarse despues de la mezcla de dos o mas tipos de las mismas en proporciones adecuadas. Para el recubrimiento, por ejemplo, puede utilizarse un agente de proteccion contra la luz tal como oxido de titanio y oxido ferrico rojo.
El compuesto de la presente invencion muestra una baja toxicidad (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad cronica, toxicidad genetica, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, carcinogenicidad) y algunos efectos secundarios. Por ello, se puede utilizar como agente para la prevencion o el tratamiento o para un diagnostico de diversas enfermedades en un mairnfero (por ejemplo, ser humano, bovino, caballo, perro, gato, mono, raton, rata).
El compuesto de la presente invencion tiene una superior accion inhibidora de la CH24H y puede suprimir la muerte de las celulas nerviosas, el incremento de AU y la inflamacion intracerebral.
Conforme a ello, el compuesto de la presente invencion es util para la prevencion, la mejona de los smtomas, la supresion de la progresion o el tratamiento de enfermedades que implican una funcion reforzada de la CH24H, por ejemplo, una enfermedad neurodegenerativa.
En la presente memoria descriptiva, la expresion «enfermedad neurodegenerativa» se refiere a una enfermedad asociada a la desnaturalizacion de los tejidos neuronales.
Los ejemplos espedficos de la enfermedad neurodegenerativa incluyen enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, lesion cerebral traumatica, infarto cerebral y glaucoma.
Ademas, el compuesto de la presente invencion es util para la prevencion, la mejona de los smtomas, la supresion de la progresion o el tratamiento de enfermedades que implican una funcion reforzada del CH24H, por ejemplo, epilepsia, esquizofrenia y espasmos.
La dosis del compuesto de la presente invencion vana dependiendo del sujeto de la administracion, via de administracion, enfermedad objetivo, smtomas, etc. Por ejemplo, cuando se administra por via oral a un paciente adulto (peso corporal 60 kg), su dosis es de aproximadamente 0.01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal por dosis, preferentemente de 0.05 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal por dosis, mas preferiblemente, de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por dosis y esta cantidad se administra deseablemente a razon de 1 a 3 porciones al dfa.
Cuando se aplica el compuesto de la presente invencion a cada una de las enfermedades mencionadas anteriormente, se puede utilizar en una combinacion adecuada con un medicamento o con un metodo de tratamiento generalmente empleado para la enfermedad.
Los ejemplos del medicamento (abreviado de ahora en adelante como «farmaco concomitante») que se tiene que utilizar en combinacion con el compuesto de la presente invencion, incluyen inhibidores de la acetilcolina esterasa (por ejemplo, donepezil, rivastigmina, galantamina, zanapezil, etc.), agentes antidemencia (por ejemplo, memantina), inhibidores de la produccion, secrecion, acumulacion, coagulacion y/o deposicion de la protema p-amiloide, inhibidores de la p-secretasa (por ejemplo, 6-(4-bifenil)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, 6-(4-bifenil)metoxi-2-(N,N-dimetilamino)metiltetralina, 6-(4-bifenil)metoxi-2-(N,N-dipropilamino)metiltetralina, 2-(N,N-dimetilamino)metil-6-(4'-metoxibifenil-4-il)metoxitetralina, 6-(4-bifenil)metoxi-2-[2-(N,N-dietilamino)etil]tetralina, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4'-metilbifenil-4-il)metoxitetralina, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4'-metoxibifenil-4-il)metoxitetralina, 6-(2',4'-dimetoxibifenil-4-il)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, 6-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, 6-(3',4'-dimetoxibifenil-4-il)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, una forma opticamente activa de la misma, una sal de la misma y un hidrato de la misma, OM99-2 (patente internacional WO01/00663)), agente inhibidor de la y-secretasa, agente inhibidor de la coagulacion de la protema p-amiloide (por ejemplo, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (patente japonesa JP-A-11-514333), PPI-558 (patente japonesa JP-A-2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340 (1), 283-289)), vacuna contra p-amiloide y enzima degradadora de p-amiloide, activadores de la funcion cerebral (por ejemplo, aniracetam, nicergolina), otro farmaco terapeutico para la enfermedad de Parkinson [(por ejemplo, agonistas del receptor de la dopamina (por ejemplo, L-DOPA, bromocriptina, pergolida, talipexol, pramipexol, cabergolina, amantadina), inhibidores de monoamina oxidasa (MAO) (por ejemplo, deprenil, selgilina (selegilina), remacemida, riluzol), agentes anticolinergicos (por ejemplo, trihexifenidilo, biperideno), inhibidores de la COMT (por ejemplo, entacapona)], un farmaco terapeutico para la esclerosis lateral amiotrofica (por ejemplo, riluzol, etc., factor neurotrofico), un farmaco terapeutico para variacion anormal del comportamiento debido al progreso de la demencia (por ejemplo, farmacos sedantes, farmaco ansiolttico), inhibidores de la apoptosis (por ejemplo, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347), promotores de la diferenciacion o regeneracion neuronal (por ejemplo, leteprinim, xaliprodeno (SR-57746-A), SB-216763, Y-128, VX-853, prosaptida, 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1.3]dioxolo[4,5-f]isoindol y sus formas, sales e hidratos opticamente activos), agentes antidepresivos (por ejemplo, desipramina, amitriptilina, imipramina, tramadol), farmaco antiepileptico (por ejemplo, lamotrigina), farmacos ansiolfticos (por ejemplo, benzodiazepina), farmacos antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo, meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, indometacina), farmacos antirreumaticos modificadores de la enfermedad (los DMARD), farmacos anticitocina (por ejemplo, inhibidor de TNF inhibidor de la MAP cinasa), farmacos esteroideos (por ejemplo, dexametasona, hexestrol, acetato de cortisona), agentes terapeuticos para la incontinencia o miccion frecuente (por ejemplo, hidrocloruro de flavoxato, hidrocloruro de oxibutinina, hidrocloruro de propiverina), inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil (citrato)), agonistas de la dopamina (por ejemplo, apomorfina, etc.), agentes antiarntmicos (por ejemplo, mexiletina), hormonas sexuales o sus derivados (por ejemplo, progesterona, estradiol, benzoato de estradiol), agentes terapeuticos para la osteoporosis (por ejemplo, alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonina de salmon, estriol, ipriflavona, pamidronato disodico, alendronato de sodio hidratado, incadronato disodico), hormona paratiroidea (PTH), antagonistas de los receptores del calcio, farmacos terapeuticos para el insomnio (por ejemplo, medicamento benzodiazepina, medicamento no benzodiazepina, agonista de la melatonina) y farmacos para fines terapeuticos para la esquizofrenia (por ejemplo, agentes antipsicoticos tfpicos tales como haloperidol; agentes antipsicoticos atfpicos tales como clozapina, olanzapina, risperidona y aripiprazol; un medicamento que actua sobre el receptor de glutamato metabotropico o receptor de glutamato conjugado por canal ionico; inhibidor de la fosfodiesterasa.
Ademas, un uso combinado con un metodo de trasplante de celulas madre neuronales o de celulas precursoras neuronales preparadas a partir de celulas madre embrionarias o tejido nervioso, o tejido neuronal fetal, y un uso combinado con un agente farmaceutico tal como un inmunosupresor despues de trasplante.
Se puede usar una combinacion de dos o mas tipos de los farmacos concomitantes arriba mencionados en una proporcion adecuada.
Tambien es posible aplicar a cada una de las enfermedades mencionadas anteriormente una combinacion del compuesto de la presente invencion y un agente biologico (por ejemplo, anticuerpo, preparacion de vacuna, etc.), o como una combinacion de terapia combinada y el metodo de la terapia genica.
Los ejemplos de la preparacion de vacuna y anticuerpo incluyen la preparacion de vacuna contra la angiotensina II, la preparacion de vacuna contra la CETP, anticuerpo contra la CETP, anticuerpo contra el TNFa y anticuerpo contra otra citocina, la preparacion de la vacuna contra p-amiloide, la vacuna contra la diabetes de tipo 1 (por ejemplo, DIAPEP-277 producido por Peptor Ltd.), la preparacion de anticuerpo anti-VIH y vacuna contra el VIH, la preparacion de anticuerpo o de vacuna contra citocina, la enzima renina-angiotensina y un producto, la preparacion de anticuerpo o vacuna contra la enzima o protema que interviene en el metabolismo de los lfpidos en la sangre, de anticuerpo o vacuna contra la enzima o protema que interviene en la coagulacion de la sangre o en el sistema fibrinolftico, la preparacion de anticuerpo o de vacuna contra la protema que interviene en el sacarometabolismo o en la resistencia a la insulina.
Ademas, es posible un uso combinado con una preparacion biologica que intervenga en un factor de crecimiento tal como GH e IGF.
Los ejemplos del metodo de la terapia genica incluyen un metodo de tratamiento en el que se utiliza un gen relacionado con la citocina, enzima renina-angiotensina y un producto de la misma, protema G, receptor conjugado de la protema G y su enzima de fosforilacion, un metodo de tratamiento en el que se utiliza senuelo de ADN tal como senuelo de NFkB, un metodo de tratamiento en el que se utiliza una hebra complementaria, un metodo de tratamiento en el que se utiliza un gen relacionado con una enzima o protema que interviene en el metabolismo de los lfpidos en la sangre (por ejemplo, un gen relacionado con el metabolismo, excrecion o absorcion de colesterol o de trigliceridos o de colesterol-HDL o fosfolfpidos en la sangre), un metodo de tratamiento en el que se utiliza un gen relacionado con una enzima o protema que interviene en la terapia de angiogenesis que fija como objetivo la obstruccion de vasos perifericos (por ejemplo, factores de crecimiento tales como HGF, VEGF, etc.), un metodo de tratamiento en el que se utiliza un gen relacionado con una protema que interviene en el sacarometabolismo o en la resistencia a la insulina y una hebra complementaria para citocinas tales como TNF.
Ademas, es posible utilizar una combinacion de diversos metodos de regeneracion de organos tales como la regeneracion del corazon, la regeneracion renal, la regeneracion del pancreas, la regeneracion de los vasos sangumeos o la terapia de trasplante de celulas en la que se utilizan celulas de medula osea (celulas mielomonocfticas, celulas madre mieloides) o un organo artificial utilizando ingeniena de tejidos (por ejemplo, vasos sangumeos artificiales y lamina de celulas de musculo cardfaco).
El momento de la administracion del compuesto de la presente invencion y el de la administracion del farmaco concomitante no presenta limitaciones, y se pueden administrar simultaneamente o de una manera escalonada al sujeto de administracion. Ademas, el compuesto de la presente invencion y el farmaco concomitante pueden administrarse como dos tipos de preparaciones, conteniendo cada una principio activo o como una unica preparacion que contiene ambos principios activos.
La dosis del farmaco concomitante puede determinarse adecuadamente sobre la base de la dosis empleada en situaciones clmicas. La relacion de mezcla del compuesto de la presente invencion y un farmaco concomitante puede determinarse adecuadamente dependiendo del sujeto de administracion, la via de administracion, la enfermedad objetivo, los smtomas y la combinacion. Cuando el sujeto de la administracion es un ser humano, por ejemplo, puede utilizarse un farmaco concomitante con de 0.01 a 100 partes en peso con respecto a 1 parte en peso del compuesto de la presente invencion.
Ejemplos
La presente invencion se explica en detalle, a continuacion, haciendo referencia a los ejemplos, ejemplos experimentales y ejemplos de formulacion, que no se deben interpretar como limitativos y puede cambiarse la invencion dentro del alcance de la presente invencion.
En los siguientes ejemplos, la «temperatura ambiente» implica, en general, de aproximadamente 10°C a aproximadamente 35°C. Las relacionadas indicadas para disolventes mixtos son relaciones de mezcla en volumen, a menos que se especifique otra cosa. % implica % en peso, a menos que se especifique otra cosa.
En la cromatograffa en columna de gel de sflice, NH implica el uso de gel de sflice ligado a aminopropilsilano. En HPLC (cromatograffa lfquida de alta eficacia), C18 implica el uso de gel de sflice ligado a octadecilo. Las relaciones de disolventes de elucion son relaciones de mezcla en volumen, a menos que se especifique otra cosa.
Las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva implican lo siguiente.
THF: tetrahidrofurano
DME: 1,2-dimetoxietano
DMF: N,N-dimetilformamida
DMA: N,N-dimetilacetamida
DMSO: dimetilsulfoxido
ESI: metodo de electroespray
APCI: ionizacion qmmica a presion atmosferica
[M+H]+ : pico ionico molecular
M: concentracion molar
IPE: eter diisoprc^lico
WSC: 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
HPLC: cromatograffa ffquida de alta eficacia
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
NMP: N-metil-2-pirrolidona
DPPF: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
Pd2(dba)3: tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)
Xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
RMN de 1H (espectro de resonancia magnetica nuclear de proton) se midio por RMN de tipo transformada de Fourier. Para el analisis, se uso ACD/SpecManager (nombre comercial). Los picos con protones muy debiles tales como un grupo hidroxi y un grupo amino no se describen.
El MS (espectro de masa) se midio por LC/MS (espectrometro de masa y cromatograffa ffquida). Como API (ionizacion a presion atmosferica), se uso el metodo ESI (ionizacion por electroespray) o el metodo APCI (ionizacion qmmica a presion atmosferica). Los datos indican los encontrados. En general, se observa un pico ionico molecular. En el caso de un compuesto que tiene un grupo terc-butoxicarbonilo (-Boc), se puede observar un pico despues de la eliminacion de un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo terc-butilo como un fragmento ionico. En el caso de un compuesto que tiene un grupo hidroxi (-OH), se puede observar un pico despues de la eliminacion de H2O como un fragmento ionico. En el caso de una sal, se observa, en general, un pico ionico molecular o pico de fragmento ionico en forma libre. El valor de analisis elemental (anal.) muestra el valor calculado (calc.) y el valor encontrado (enc.).
Ejemplo 1
1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida
A) 4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-3-fluoropiridina
Se irradio una mezcla de monohidrato de acido p-toluenosulfonico (0,58 g), 4-cloro-3-fluoropiridina (2,0 g), 4-cloro-IH-pirazol (1,7 g) y 2-propanol (10 ml) con microondas a 130°C durante 2 h. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se anadio a la misma solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sffice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (2,2 g).
MS (API+), encontrado: 198,2, 200,0.
B) 4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
A una mezcla de acido 1-((benciloxi)carboml)pipendin-4-carboxflico (1,2 g) y DMF (12 ml) se anadieron HATU (2,1 g), trietilamina (0,83 ml) y solucion de dimetilamina en THF (2 M, 2,73 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h, se anadio a la misma solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (960 mg).
MS (API+): [M+H]+ 291,2.
C) N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida
Se disolvio 4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (960 mg) en etanol (15 ml) y acetato de etilo (15 ml), a lo que se anadio paladio sobre carbono al 10 % (96 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 h en una atmosfera de hidrogeno. Se retiro la sustancia insoluble por filtracion y se concentro el filtrado a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (530 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 1,31-1,57 (4H, m), 2,45 (1H, d, J = 3,0 Hz), 2,63 (1H, tt, J = 11,1, 4,0 Hz), 2,79 (3H, s), 2,91 (2H, td, J = 12,1, 3,0 Hz), 2,99 (3H, s), 3,29 (2H, s a).
D) 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida
Se irradio una mezcla de 4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-3-fluoropiridina (98 mg), N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida (160 mg), carbonato de potasio (140 mg) y DMA (0,50 ml) con microondas a 200°C durante 10 h. Se anadio agua a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del fftulo (39 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,57-1,74 (4H, m), 2,67-2,79 (3H, m), 2,82 (3H, s), 2,86-2,96 (2H, m), 3,02 (3H, s), 7,52 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,96 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,48 (1H, s), 8,77 (1H, s).
Ejemplo 13
(3-exo)-N,N-dimetil-8-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-carboxamida
A) 3-(dimetilcarbamoil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-carboxilato de terc-butilo
Se agito una mezcla de acido 8-(terc-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-carboxflico (400 mg), hidrocloruro de dimetilamina (260 mg), HATU (770 mg), DIPEA (0,96 ml) y DMF (5,0 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo/agua y se extrajo con acetato de etilo. Se separo la capa organica, se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (440 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,45-1,56 (11H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 1,95-2,07 (4H, m), 2,93 (3H, s), 3,00-3,13 (4H, m), 4,20-4,35 (2H, m).
B) Hidrocloruro de N,N-dimetil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-carboxamida
A una mezcla de 3-(dimetilcarbamoil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-carboxilato de terc-butilo (440 mg) y acetato de etilo (4,0 ml) se anadio cloruro de hidrogeno 4 M/acetato de etilo (10 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y se concentro a presion reducida para dar el compuesto del fftulo (340 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,59-1,71 (2H, m), 1,86-2,06 (6H, m), 2,81 (3H, s), 2,99-3,15 (4H, m), 3,86-4,00 (2H, m), 8,68 (1H, s a), 9,39 (1H, s a).
C) 3-fluoro-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridina
Se irradio una mezcla de monohidrato de acido p-toluenosulfonico (0,83 g), 4-cloro-3-fluoropiridina (2,9 g), 4-metil-1H-pirazol (1,9 ml) y 2-propanol (14 ml) con microondas a 130°C durante 2 h. A la mezcla se anadio solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (3,3 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 82,12 (3H, s), 7,76 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J = 7,0, 5,5 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 1,9, 0,8 Hz), 8,49 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,74 (1H, d, J = 4,2 Hz).
D) (3-exo)-N,N-dimetil-8-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-carboxamida
Se agito una mezcla de hidrocloruro de N,N-dimetil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-carboxamida (170 mg), 3-fluoro-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridina (260 mg), carbonato de potasio (320 mg) y NMP (2,0 ml) con irradiacion de microondas a 200°C durante 16 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo/agua y se extrajo con acetato de etilo. Se separo la capa organica, se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se recristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (25 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 8 1,45-1,55 (2H, m), 1,63-1,72 (2H, m), 1,98-2,3 (4H, m), 2,18 (3H, s), 2,90-3,03 (4H, m), 3,05 (3H, s), 3,59-3,67 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,52 (1H, s), 8,03-8,07 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,32 (1H, s).
Ejemplo 21
1- (4-(1,3-benzotiazol-2-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida
A) 2-(3-fluoropiridin-4-il)benzo[d]tiazol
A una mezcla de acido 3-fluoroisonicoffnico (1,0 g) y DIPEA (1,9 ml) se anadieron 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinan-2,4,6-trioxido (1,9 ml, solucion al 50% de acetato de etilo) y 2- aminobencenotiol (0,76 ml) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante la noche a 70°C. Se diluyo la mezcla con agua y acetato de etilo y se calento hasta 60°C. Se retiro la sustancia insoluble por filtracion y se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (460 mg).
MS (API+): [M+H]+ 231,1.
B) 1-(4-(1,3-benzotiazol-2-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida
Se agito una mezcla de 2-(3-fluoropiridin-4-il)benzo[d]tiazol (100 mg), N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida (81 mg), carbonato de potasio (90 mg) y NMP (0,50 ml) durante la noche a 150°C. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se recristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (79 mg).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 81,86 (2H, d, J = 13,0 Hz), 2,24-2,37 (2H, m), 2,72 (1H, tt, J = 11,6, 3,6 Hz), 2,93-3,04 (5H, m), 3,12 (3H, s), 3,29 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,41-7,48 (1H, m), 7,52 (1H, dt, J = 7,6, 1,2 Hz), 8,00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,1 Hz),8,66 (1H, s).
Ejemplo 33
(2R)-1-((1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A) 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se agito una mezcla de 4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-3-fluoropiridina (3,4 g), piperidin-4-carboxilato de etilo (13 ml), carbonato de potasio (7,1 g) y NMP (15 ml) a 180°C durante 4 h. A la mezcla se anadio agua a 0°C y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (5,3 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,6-1,23 (3H, m), 1,56-1,74 (2H, m), 1,80-1,93 (2H, m), 2,37-2,46 (1H, m), 2,66-2,79 (2H, m), 2,89 (2H, td, J = 12,1 3,2 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,96 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8,48 (1H, s), 8,77 (1H, s).
B) Acido 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico
Se disolvio 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (5,3 g) en THF (55 ml) y etanol (20 ml), se anadio a la mezcla solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (12 ml) y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se neutralizo la mezcla con acido clorhfdrico 1 M (24 ml) y se recogio el solido precipitado por filtracion para dar el compuesto del tftulo (4,0 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,55-1,71 (2H, m), 1,84 (2H, dd, J = 13,3, 3,0 Hz), 2,25-2,39 (1H, m), 2,64-2,76 (2H, m), 2,89 (2H, td, J = 12,0, 3,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,96 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,48 (1H, s), 8,77 (1H, s), 12,27 (1H, s a).
C) (2R)-1-((1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A una mezcla de acido 1-(4-(4-doro-1H-pirazol-1-il)pmdin-3-il)pipendin-4-carboxflico (300 mg) y DMF (6,0 ml) se anadieron HATU (480 mg), trietilamina (0,30 ml) y hidrocloruro de (R)-pirrolidin-2-carbonitrilo (160 mg) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 2 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (290 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 1,60-1,84 (4H, m), 1,95-2,31 (4H, m), 2,66-3,04 (5H, m), 3,36-3,59 (1H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 4,72 (1H, dd, J = 7,6, 3,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,97 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,49 (1H, s), 8,78 (1H, s).
Ejemplo 43
1-(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida
A) 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-3-fluoropiridina
Se irradio una mezcla de acido p-toluenosulfonico monohidratado (0,30 g), 4-cloro-3-fluoropiridina (1,0 g), 4-bromo-1H-pirazol (1,3 g) y 2-propanol (5,0 ml) con microondas a 130°C durante 2 h. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se anadio a la misma solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (1,5 g).
MS (API+), encontrado: 242,0, 244,0.
B) 1-(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida
Se calento una mezcla de 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-3-fluoropiridina (700 mg), N ,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida (680 mg), carbonato de potasio (800 mg) y NMP (2,5 ml) a 180°C durante 5 h. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se anadio agua a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (Nh , acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano/IPE para dar el compuesto del tftulo (410 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,49-1,78 (4H, m), 2,64-2,84 (6H, m), 2,86-2,96 (2H, m), 3,02 (3H, s), 7,52 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,96 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,48 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 54
1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-carboxamida
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (0,50 g), N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (0,16 g), HATU (0,81 g), trietilamina (0,91 ml) y DMF (8,2 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (0,43 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,45-1,65 (2H, m), 1,65-2,11 (6H, m), 2,61 (1H, s a), 2,71-2,97 (5H, m), 3,13 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,37-3,59 (2H, m), 3,94-4,16 (2H, m), 4,66-4,84 (1H, m), 7,59 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,59 (1H, s).
Ejemplo 58
1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-ciclopropil-N-metilpiperidin-4-carboxamida
A una mezcla de acido 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (0,5 g) y DMF (8,2 ml) se anadieron HATU (0,81 g), trietilamina (0,91 ml) y N-metilciclopropanamina (0,4 g) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se anadio agua a la mezcla y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (0,40 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 80,71-0,99 (4H, m), 1,71-1,85 (2H, m), 1,96 (2H, dd, J = 12,3, 2,8 Hz), 2,64-2,85 (3H, m), 2,94 (3H, s), 3,06-3,22 (3H, m), 7,60 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,66 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,62 (1H, s).
Ejemplo 59
1-(4-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida
Se irradio una mezcla de 1-(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida (80 mg), acido ciclopropilboronico (36 mg), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano (17 mg), carbonato de cesio (210 mg), DME (1,5 mg) y agua (0,30 mg) con microondas a 100°C durante 30 min. A la misma se anadieron complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) y diclorometano (17 mg) y acido ciclopropilboronico (36 mg) y se irradio la mezcla con microondas a 100°C durante 1 h. Se anadio a la misma solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (Nh , acetato de etilo/hexano) y luego se purifico por HPLC (C18, fase movil: agua/acetonitrilo (con TFA al 0,1 %)). A las fracciones obtenidas se anadio solucion acuosa saturada de hidrogeno-carbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del fftulo (15 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 80,56-0,63 (2H, m), 0,88-0,96 (2H, m), 1,73-1,83 (3H, m), 1,86-2,02 (2H, m), 2,56-2,67 (1H, m), 2,73 (2H, dt, J = 11,9, 2,3 Hz), 2,98 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,09-3,17 (2H, m), 7,49 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,36 (1H, s), 8,40 (1H, s).
Ejemplo 68
1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-carboxamida
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (1,0 g), tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,36 ml), HATU (1,7 g), trietilamina (1,9 ml) y DMF (12 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del fftulo (0,78 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,35-1,54 (2H, m), 1,78-1,98 (6H, m), 2,06-2,21 (4H, m), 2,70 (2H, td, J = 11,7, 7,2 Hz), 3,12 (2H, d, J = 12,1 Hz), 3,48 (2H, dt, J = 11,7, 2,3 Hz), 3,88-4,09 (3H, m), 5,37 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,54 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,30-8,36 (2H, m), 8,39 (1H, s).
Ejemplo 70
(2R)-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A) 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se agito una mezcla de 3-fluoro-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridina (2,5 g), piperidin-4-carboxilato de etilo (4,3 ml), carbonato de potasio (5,8 g) y NMP (12 ml) a 180°C durante 7 h. A la mezcla se anadio piperidin-4-carboxilato de etilo (2,0 ml) a temperatura ambiente y se agito la mezcla a 180°C durante 2 h y luego durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se anadio agua a 0°C y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (2,8 g).
MS (API+): [M+H]+ 315,2.
B) Acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico
A una solucion de 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (1,2 g), THF (15 ml) y etanol (5,0 ml) se anadio solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (3,0 ml) y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se enfrio la mezcla hasta 0°C y se neutralizo con acido clorhfdrico 1 M (6,0 ml). Se recogio el solido precipitado por filtracion y se lavo con agua para dar el compuesto del fftulo (0,84 g).
MS (API+): [M+H]+ 287,2.
C) (2R)-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A una solucion de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (0,25 g) y DMF (6,0 ml) se anadieron HATU (0,43 g), trietilamina (0,27 ml) y hidrocloruro de (R)-pirrolidin-2-carbonitrilo (0,14 g) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 2 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del fftulo (0,22 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 51,64-1,83 (4H, m), 1,97-2,07 (2H, m), 2,0-2,21 (5H, m), 2,54-2,61 (1H, m), 2,69-2,81 (2H, m), 2,89-3,04 (2H, m), 3,49-3,59 (1H, m), 3,63-3,73 (1H, m), 4,72 (1H, dd, J = 7,6, 3,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,63 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,42 (1H, s), 8,44 (1H, s).
Ejemplo 70 (otro metodo de produccion)
(2R)-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A) 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se agito una mezcla de 3-fluoro-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridina (0,80 g), piperidin-4-carboxilato de etilo (1,5 ml) y NMP (4,5 ml) a 185°C durante 8,5 h. Se purifico la mezcla por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (1,0 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 51,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,60-1,76 (2H, m), 1,81-1,93 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,37-2,48 (1H, m), 2,65-2,77 (2H, m), 2,88-2,99 (2H, m), 4,09 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,63 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,41 (1H, s), 8,42 (1H, s).
B) Acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico
A una solucion de 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (2,8 g), THF (30 ml) y etanol (10 ml) se anadio solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (7,0 ml) y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se neutralizo la mezcla con acido clorhffdrico 1 M (14 ml) a 0°C. Se recogio el solido obtenido por filtracion y se lavo con agua para dar el compuesto del tftulo (2,2 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,54-1,75 (2H, m), 1,78-1,92 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,25-2,41 (1H, m), 2,63-2,75 (2H, m), 2,86-2,98 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,63 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,39-8,45 (2H, m), 12,33 (1H, s a).
C) (2R)-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo (cristales brutos)
A una suspension de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (80 g) y acetonitrilo (0,32 l) se anadieron DIPEA (0,21 l), (R)-prolinamida (40 g) y 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinan-2,4,6-trioxido (solucion 1,7 M de acetato de etilo, 0,28 l) a 0°C. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, a la mezcla se anadio 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinan-2,4,6-trioxido (solucion 1,7 M de acetato de etilo, 0,35 l) y se agito la mezcla durante la noche a 70°C. A la mezcla se anadio solucion acuosa saturada de hidrogeno-carbonato de sodio (1600 ml) a 0°C y se extrajo la mezcla con un disolvente mixto de acetato de etilo y THF. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se purifico la solucion por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo). Se evaporo el disolvente a presion reducida, se anadio al residuo eter diisopropflico y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se recogio el solido por filtracion y se lavo con eter diisopropflico para dar el compuesto del tftulo (93 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,57-1,82 (4H, m), 1,89-2,30 (7H, m), 2,53-2,83 (3H, m), 2,86-3,06 (2H, m), 3,41-3,58 (1H, m), 3,62-3,75 (1H, m), 4,72 (1H, dd, J = 7,4, 4,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,63 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,41 (1H, s), 8,43 (1H, s).
D) (2R)-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvieron los cristales (103 g) de (2R)-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)-pirrolidin-2-carbonitrilo en etanol (620 ml) a 70°C, se anadio heptano (620 ml) gota a gota a los mismos a la misma temperatura y se agito la mezcla durante 1 h. Se anadio heptano (820 ml) otra vez a los mismos durante 1 h y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se recogieron los cristales por filtracion y se lavaron con heptano (1,0 l) para dar el compuesto del tftulo (92 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,59-1,83 (4H, m), 1,89-2,29 (7H, m), 2,53-2,82 (3H, m), 2,88-3,07 (2H, m), 3,43-3,58 (1H, m), 3,66-3,72 (1H, m), 4,72 (1H, dd, J = 7,6, 3,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,63 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,41 (1H, s), 8,43 (1H, s).
p. f.: 178°C
Ejemplo 79
1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-3,3-difluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-carboxamida
A) 3-(4-((benciloxi)metil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-cloropiridina
Se agito una mezcla de 4-((benciloxi)metil)-3,3-difluoropiperidina (560 mg), 3-bromo-4-cloropiridina (490 mg), acetato de paladio (26 mg), xantphos (140 mg), terc-butoxido de sodio (340 mg) y tolueno (12 ml) con irradiacion de microondas a 120°C durante 3 h. Se filtro la mezcla a traves de una almohadilla de NH-gel de sflice (acetato de etilo) y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de s^lice (acetato de etilo/hexano) y luego cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (550 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 81,74-1,92 (1H, m), 2,13-2,37 (2H, m), 2,83-2,94 (1H, m), 2,98-3,15 (1H, m), 3,44-3,56 (2H, m), 3,59-3,71 (1H, m), 3,94 (1H, dd, J = 9,3, 4,0 Hz), 4,53 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,59 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,27-7,40 (6 H, m), 8,21 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,29 (1H, s).
B) 3-(4-((benciloxi)metil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridina
Se agito una mezcla de 3-(4-((benciloxi)metil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-cloropiridina (1,9 g), 4-cloro-1H-pirazol (0,72 g), acido p-toluenosulfonico monohidratado (0,21 g) y 2-propanol (12 ml) con irradiacion de microondas a 150°C durante 6 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo/solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se separo la capa organica, se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (1,5 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,59-1,74 (1H, m), 2,05-2,33 (2H, m), 2,65-2,79 (1H, m), 2,94-3,16 (2H, m), 3,27-3,40 (1H, m), 3,52 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 9,3, 4,0 Hz), 4,53 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,57 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,27-7,40 (5H, m), 7,63 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,67 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,52 (1H, s).
C) (1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)metanol
A una mezcla de 3-(4-((benciloxi)metil)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridina (1,5 g) y acetonitrilo (30 ml) se anadio yoduro de trimetilsililo (5,0 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. A la mezcla se anadio agua con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 10 min. A la mezcla se anadieron piridina (15 ml), solucion acuosa de tiosulfato de sodio y solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se separo la capa organica, se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (0,91 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,57-1,78 (2H, m), 1,90-2,21 (2H, m), 2,70-2,83 (1H, m), 2,95-3,17 (2H, m), 3,29-3,42 (1H, m), 3,70-3,81 (1H, m), 4,03-4,12 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,68 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,51 (1H, s).
D) Tetrafluoroborato de (1r,3s,5R,7S)-1-metil-2-oxo-2-azaadamantan-2-io
A una mezcla de 1-metil-2-azaadamantan-N-oxilo (1,5 g) y agua (5,0 ml) se anadio gota a gota solucion acuosa al 42 % de acido tetrafluoroborico (1,9 ml) durante 30 min a temperatura ambiente. Despues de confirmar que la solucion de reaccion se habfa vuelto marron dorada, se anadio a la misma solucion acuosa de hipoclorito de sodio (6,1 ml) durante 1 h con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 h mas. Se recogio el precipitado por filtracion, se lavo con bicarbonato de sodio acuoso al 5 % enfriado con hielo (15 ml), agua (15 ml) y eter diefflico enfriado con hielo (75 ml) y se seco a 50°C durante 24 h para dar el compuesto del tftulo (850 mg).
Anal. calc. para C10H16BF4NO: C, 47,46; H. 6,37; N. 5,49. Enc.: C. 47,47; H. 6,40; N. 5,50.
E) Acido 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-3,3-difluoropiperidin-4-carboxflico
A una mezcla de (1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)metanol (0,91 g) y acetonitrilo (20 ml)/solucion tampon de acido fosforico de pH 6,8 (10 ml) se anadieron sucesivamente clorito de sodio (1,3 g) y tetrafluoroborato de (1r,3s,5R,7S)-1-metil-2-oxo-2-azaadamantan-2-io (42 mg). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h, se anadio a la misma 2-metilbut-2-eno (6,0 ml) y se agito la mezcla durante 15 min mas. Se evaporo gran parte del disolvente, se anadio agua y se agito la mezcla con enfriamiento con hielo durante 30 min. Se recogio el precipitado resultante por filtracion, se lavo con agua y eter diefflico y se seco para dar el compuesto del fftulo (0,85 g).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,82-2,00 (2H, m), 2,79-2,94 (2H, m), 3,00-3,13 (1H, m), 3,19-3,34 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 0,5 Hz), 8,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,57 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 0,5 Hz), 12,90 (1H, s a).
F) 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-3,3-difluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-carboxamida
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-3,3-difluoropiperidin-4-carboxflico (30 mg), tetrahidropiran-4-ilamina (12 mg), HATU (43 mg), DIPEA (20 pl) y DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo/agua y se extrajo con acetato de etilo. Se separo la capa organica, se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (30 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 51,43-1,59 (2H, m), 1,87-2,01 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,64-2,83 (2H, m), 3,02-3,25 (2H, m), 3,41-3,56 (3H, m), 3,90-4,11 (3H, m), 5,80 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,68 (1H, s), 8,43-8,50 (3H, m).
Ejemplo 82
2-metil-8-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona
A) 4-etil-4-(cianometil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo
A una mezcla de diisopropilamina (4,7 g) y THF (75 ml) se anadio solucion de n-butil-litio y hexano (1,6 M, 29 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 30 min. A la mezcla se anadio una mezcla de 4-etilpiperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (6,0 g) y THF (10 ml) con enfriamiento con hielo, se agito la mezcla con enfriamiento con hielo durante 3 h y se anadio a la misma 2-bromoacetonitrilo (5,6 g) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla durante 12 h y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se anadio agua a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (2,6 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,39 (9H, s), 1,43-1,54 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,87 (2H, s), 2,96-3,12 (2H, m), 3,57-3,67 (2H, m), 4,11-4,22 (2H, m).
B) 1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 4-etil-4-(cianometil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (2,5 g), cloruro de cobalto (II) hexahidratado (1,0 g) y metanol (50 ml) se anadio borohidruro de sodio (1,6 g) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla con enfriamiento con hielo durante 2 h y luego a temperatura ambiente durante 2 dfas y luego 60°C durante 1 h. Se anadio a la misma amomaco acuoso al 28 %, se retiro el precipitado por filtracion y se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (1,1 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 51,25-1,35 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,45-1,58 (2H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,90 (2H, s a), 3,16 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,76-3,86 (2H, m), 7,56 (1H, s a).
C) Hidrocloruro de 2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona
A una mezcla de 1-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-carboxilato de terc-butilo (400 mg), acetato de etilo (10 ml) y etanol (2,0 ml) se anadio solucion de cloruro de hidrogeno 4 M/acetato de etilo (5,0 ml) a temperatura ambiente, se agito la mezcla a 60°C durante 2 h y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se diluyo el residuo con acetato de etilo y se recogio el solido obtenido por filtracion para dar el compuesto del fftulo (240 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 51,47-1,64 (2H, m), 1,77-1,92 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,81-3,03 (2H, m), 3,11-3,34 (4H, m), 7,72 (1H, s a), 8,62-9,33 (2H, m).
D) 8-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona
Se agito una mezcla de 3-fluoro-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridina (50 mg), hidrocloruro de 2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (54 mg), carbonato de potasio (120 mg) y NMP (0,20 ml) a 160°C durante 1 dfa y luego a 180°C durante 7 h. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (36 mg).
MS (API+): [M+H]+ 312,2.
E) 2-metil-8-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona
A una mezcla de 8-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ona (35 mg) y DMF (0,50 ml) se anadio hidruro de sodio (60 %, 6,7 mg) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min con atmosfera de nitrogeno, a la mezcla se anadio una mezcla de yoduro de metilo (7,0 pl) y DMF (0,50 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se separo la capa organica, se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se recristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del fftulo (18 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 5 1,46 (2H, d, J = 13,6 Hz), 1,95-2,12 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,76 (2H, dt, J = 12,0, 2,5 Hz), 2,87 (3H, s), 3,08 (2H, td, J = 12,1, 3,4 Hz), 3,27-3,37 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,40 (2H, d, J = 4,9 Hz).
Ejemplo 83
1-(4-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida
Se calento una mezcla de 1-(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida (60 mg), Pd2(dba)3 (15 mg), cianuro de cinc (56 mg), DPPF (18 mg) y DMF anhidro (1,5 ml) a 100°C durante 7 h con atmosfera de argon. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se anadio a la mezcla otra vez Pd2(dba)3 (7,0 mg) y se calento la mezcla a 100°C durante 5 h con atmosfera de argon. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y se retiro la sustancia insoluble por filtracion. Al filtrado se anadieron acetato de etilo y agua y se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y luego se purifico por HPLC (C18, fase movil: agua/acetonitrilo (con TFA al 0,1 %)). A las fracciones obtenidas se anadio solucion acuosa saturada de hidrogeno-carbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/THF/hexano para dar el compuesto del tftulo (17 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 81,58-1,69 (4H, m), 2,65-2,91 (8H, m), 3,01 (3H, s), 7,54 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,44 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,32 (1H, s).
Ejemplo 86
N-ciclopropil-N-metil-1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxamida
A una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (0,5 g) y DMF (8,2 ml) se anadieron HATU (0,86 g), trietilamina (0,97 ml) y N-metilciclopropanamina (0,15 g) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (0,25 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 80,68-1,00 (4H, m), 1,77 (2H, s), 1,96 (2H, dd, J = 12,3, 2,8 Hz), 2,17 (3H, s), 2,65-2,83 (3H, m), 2,94 (3H, s), 3,14 (3H, d, J = 11,7 Hz), 7,54 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,25-8,50 (3H, m).
Ejemplo 87
(2R)-1-((1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A) N'-acetil-3-fluoroisonicotinohidrazida
Se calento una mezcla de acido 3-fluoroisonicotmico (4,5 g) y cloruro de tionilo (20 ml) para hacerla hervir a reflujo con atmosfera de nitrogeno durante 4 h. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se suspendio el residuo en tolueno y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se suspendio el residuo en THF (20 ml), se anadio la suspension gota a gota a una mezcla de acetohidrazida (2,8 g), trietilamina (9,8 ml) y THF (20 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se retiro la sustancia insoluble por filtracion y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del tftulo (3,9 g).
MS (API+): [M+H]+ 198,1.
B) 2-(3-fluoropiridin-4-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol
A una mezcla de N'-acetil-3-fluoroisonicotinohidrazida (3,8 g) y tolueno (100 ml) se anadio 2,4 disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (7,8 g) y se agito la mezcla a 110°C durante 5 h. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (2,6 g).
MS (API+): [M+H]+ 196,1.
C) 1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se agito una mezcla de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol (1,5 g), piperidin-4-carboxilato de etilo (1,8 g), carbonato de potasio (1,6 g) y NMP (8,0 ml) a 150°C durante 2 h. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se lavo el solido obtenido con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (1,5 g).
MS (API+): [M+H]+ 333,2.
D) Acido 1-(4-(5-metiM,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico
A una mezcla de 1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato etilo (1,5 g), THF (10 ml) y metanol (3,0 ml) se anadio solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (2,2 ml) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante la noche. A la mezcla se anadio otra vez solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (2,2 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. Se neutralizo la mezcla con acido clortftdrico 1 M y se recogio el solido obtenido por filtracion para dar el compuesto del tftulo (1,3 g).
MS (API+): [M+H]+ 305,2.
E) (2R)-1-((1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A una mezcla de acido 1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (80 mg), DIPEA (0,23 ml) y DMF (0,50 ml) se anadio HATU (150 mg) y se anadio a la misma una mezcla de hidrocloruro de (R) pirrolidin-2-carbonitrilo (52 mg) y DMF (0,50 ml) y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyo la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se recristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (59 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,77-2,01 (2H, m), 2,07-2,41 (6H, m), 2,45-2,63 (1H, m), 2,80-2,88 (3H, m), 2,89-3,08 (2H, m), 3,18 (2H, d, J = 3,4 Hz), 3,44-3,65 (1H, m), 3,68-3,81 (1H, m), 4,66-4,85 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,60-8,68 (1H, m).
Ejemplo 114
1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)-L-prolinamida
A una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (100 mg), DIPEA (0,31 ml) y DMF (2,0 ml) se anadieron HATU (200 mg) y (S)-pirrolidin-2-carboxamida (48 mg) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se diluyo la mezcla con agua y salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo/THF. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del tftulo (92 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,74-2,23 (10H, m), 2,36-2,58 (2H, m), 2,65-2,82 (2H, m), 3,05-3,23 (2H, m), 3,49-3,72 (2H, m), 4,61 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 5,28 (1H, s a), 6,88 (1H, s a), 7,54 (1H, s), 7,58-7,63 (1H, m), 8,30-8,37 (2H, m), 8,37-8,42 (1H, m).
Ejemplo 118
4,4-difluoro-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)-L-prolinamida
A una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (300 mg) y DMF (6,0 ml) se anadieron HATU (520 mg), trietilamina (0,32 ml) y (S)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxamida (240 mg) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 1 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se lavo una parte (53 mg) del solido obtenido con eter para dar el compuesto del tftulo (39 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,56-1,85 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,25-2,37 (1H, m), 2,62-2,80 (3H, m), 2,88-3,04 (3H, m), 3,86-4,24 (2H, m), 4,44 (1H, dd, J = 9,5, 4,9 Hz), 7,07 (1H, s), 7,38 (1H, s a), 7,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,63 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,40 (1H, s), 8,43 (1H, s).
Ejemplo 120
(2S)-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (100 mg), DIPEA (0,31 ml) y DMF (2,0 ml) se anadieron HATU (200 mg) y hidrocloruro de (S)-pirrolidin-2-carbonitrilo (56 mg) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se diluyo la mezcla con agua y salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo/THF. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se recristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (86 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,70-2,05 (4H, m), 2,10-2,60 (8H, m), 2,62-2,88 (2H, m), 3,02-3,27 (2H, m), 3,44-3,60 (1H, m), 3,64-3,77 (1H, m), 4,59-4,88 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,30-8,38 (2H, m), 8,40 (1H, s).
Ejemplo 121
(2S)-4,4-difluoro-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A una mezcla de 4,4-difluoro-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)-L-prolinamida (380 mg), imidazol (62 mg) y piridina (4,5 ml) se anadio oxicloruro de fosforo (0,7 ml) a -40°C y se agito la mezcla a -20°C durante 1 h. A la mezcla se anadio acido clorhffdrico 1 M (30 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (290 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 1,52-1,85 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,61-3,06 (6H, m), 3,92-4,32 (3H, m), 5,04 (1H, dd, J = 9,1, 3,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,63 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,42 (2H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 124
1- ((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)-D-prolinamida
A una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (52 mg) y DMF (1,0 ml) se anadieron HATU (90 mg), trietilamina (0,056 ml) y (R)-prolinamida (25 mg) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 2 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (62 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,58-1,98 (8H, m), 2,12 (3H, s), 2,62-2,81 (2H, m), 2,87-3,04 (2H, m), 3,40-3,67 (2H, m), 4,15-4,39 (1H, m), 5,74 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,12-7,23 (1H, m), 7,50-7,56 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,39-8,46 (2H, m).
Ejemplo 125
2- metil-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)-D-prolinamida
A) Hidrocloruro de (R)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo
A una mezcla de acido (R)-2-metilpirrolidin-2-carboxflico (400 mg) y metanol (10 ml) se anadio gota a gota cloruro de tionilo (0,68 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se suspendio el residuo en acetato de etilo y se recogio el solido obtenido por filtracion para dar el compuesto del fftulo (400 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,86 (3H, s), 1,93-2,25 (3H, m), 2,33-2,53 (1H, m), 3,48-3,69 (2H, m), 3,86 (3H, s), 9,47 (1H, s a), 10,48 (1H, s a).
B) (R)-2-metil-1-(1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
A una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (200 mg), hidrocloruro de (R)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (150 mg) y Dm F (3,0 ml) se anadieron HATU (400 mg) y DIPEA (0,61 ml) y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyo la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (190 mg). MS (API+): [M+H]+ 412,3.
C) Acido (R)-2-metil-1-(1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxflico
A una mezcla de (R)-2-metil-1-(1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (160 mg), THF (1,0 ml) y metanol (0,30 ml) se anadio solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (0,39 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h y luego durante la noche a 50°C. Se acidifico la mezcla (pH = 4) con acido clorlffdrico 1 M, se diluyo con salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo/THF. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida para dar el compuesto del fftulo (160 mg).
MS (API+): [M+H]+ 398,2.
D) 2-metil-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)-D-prolinamida
A una mezcla de acido (R)-2-metil-1-(1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxflico (160 mg), DIPEA (0,11 ml) y DMF (2,0 ml) se anadio HATU (230 mg) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se anadio solucion 0,4 M de amomaco/THF (1,5 ml) y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyo la mezcla con agua, solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del tftulo (110 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 8 1,68 (3H, s), 1,70-2,03 (7H, m), 2,17 (3H, s), 2,43-2,79 (4H, m), 3,09-3,21 (2H, m), 3,55-3,77 (2H, m), 5,25 (1H, s a), 6,91 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,31-8,38 (2H, m), 8,40 (1H, s).
Ejemplo 126
2-metil-1-((1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)-D-prolinamida
A) (R)-2-metil-1-(1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
A una mezcla de acido 1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (200 mg), hidrocloruro de (R)-2-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (130 mg) y d Mf (3,0 ml) se anadieron HATU (380 mg) y DIPEA (0,57 ml) y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyo la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (250 mg).
MS (API+): [M+H]+ 430,1.
B) Acido (R)-2-metil-1-(1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxflico
A una mezcla de (R)-2-metil-1-(1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (250 mg), THF (1,5 ml) y metanol (0,50 ml) se anadio solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (1,1 ml) y se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 2 h. Se acidifico la mezcla (pH de 4 a 5) con acido clorhfdrico 1 M, se diluyo con salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo/THF. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (230 mg). MS (API+): [M+H]+ 416,2.
C) 2-metil-1-((1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)-D-prolinamida
A una mezcla de acido (R)-2-metil-1-(1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxflico (220 mg), DIPEA (0,14 ml) y d Mf (2,0 ml) se anadio HATU (300 mg) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h en atmosfera de nitrogeno. A la mezcla se anadio solucion 0,4 M de amomaco/THF (2,0 ml) y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyo la mezcla con salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo/THF. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del tftulo (160 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,71 (3H, s), 1,73-2,23 (7H, m), 2,49-2,68 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,89-3,01 (2H, m), 3,11-3,22 (2H, m), 3,60-3,81 (2H, m), 5,29 (1H, s a), 6,83 (1H, s a), 8,20 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,65 (1H, s).
Ejemplo 127
(2R)-2-metil-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A una mezcla de 2-metil-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)-D-prolinamida (100 mg) y piridina (2,0 ml) se anadio anhfdrido trifluoroacetico (0,039 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se anadio otra vez anhfdrido trifluoroacetico (0,039 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se anadio anhfdrido trifluoroacetico (0,078 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (76 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 8 1,76 (3H, s), 1,80-2,14 (7H, m), 2,18 (3H, s), 2,36-2,60 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,07-3,24 (2H, m), 3,53-3,76 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,31-8,36 (2H, m), 8,40 (1H, s).
Ejemplo 128
(2R)-2-metil-1-((1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A una mezcla de 2-metil-1-((1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)-D-prolinamida (160 mg) y piridina (2,0 ml) se anadio anhfdrido trifluoroacetico (0,2 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla en atmosfera de nitrogeno, con enfriamiento con hielo durante 15 min. A la mezcla se anadio solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio con enfriamiento con hielo y se diluyo la mezcla con salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se recristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del fftulo (87 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,78 (3H, s), 1,82-1,97 (2H, m), 2,03-2,28 (5H, m), 2,44-2,61 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,93 (2H, tt, J = 11,9, 2,5 Hz), 3,11-3,22 (2H, m, J = 5,9, 3,6 Hz), 3,59-3,79 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,64 (1H, s).
Ejemplo 129
(2R)-1-((1-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A) 3-fluoro-N-(2-hidroxipropil)isonicotinamida
Se calento una mezcla de acido 3-fluoroisonicoffnico (4,5 g) y cloruro de tionilo (20 ml) para hacerla hervir a reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 4 h. Se concentro la mezcla a presion reducida y al residuo se anadio THF anhidro (20 ml). A la mezcla se anadio gota a gota una mezcla de 1-aminopropan-2-ol (2,9 g), DIPEA (12 ml) y THF (20 ml) a 0°C y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se concentro la mezcla a presion reducida y al residuo se anadio THF. Se retiro la sustancia insoluble por filtracion y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (4,9 g).
MS (API+): [M+H]+ 199,1.
B) 3-fluoro-N-(2-oxopropil)isonicotinamida
A una mezcla de 3-fluoro-N-(2-hidroxipropil)isonicotinamida (4,4 g), trietilamina (6,2 ml) y DMSO (70 ml) se anadio complejo de trioxido de azufre (7,0 g) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante la noche. Se concentro la mezcla a presion reducida y al residuo se anadieron agua y acetato de etilo. Se alcalinizo la mezcla con solucion acuosa 1 M de hidroxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo y THF. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (1,9 g). MS (API+): [M+H]+ 197,2.
C) 2-(3-fluoropiridin-4-il)-5-metiltiazol
A una mezcla de 3-fluoro-N-(2-oxopropil)isonicotinamida (1,9 g) y tolueno (30 ml) se anadio 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (4,7 g) y se agito la mezcla a 110°C durante 1 h. Se concentro la mezcla a presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (1,0 g).
MS (API+): [M+H]+ 195,1.
D) 1-(4-(5-metiltiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se agito una mezcla de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-5-metiltiazol (500 mg), piperidin-4-carboxilato de etilo (610 mg), carbonato de potasio (530 mg) y NMP (2,0 ml) durante la noche a 150°C. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y se anadio a la misma piperidin-4-carboxilato de etilo (2,0 ml). Se agito la mezcla a 180°C durante 2 h y luego durante la noche a temperatura ambiente. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se anadio a la misma agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (780 mg).
MS (API+): [M+H]+ 332,2.
E) Acido 1-(4-(5-metiltiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico
Se disolvio 1-(4-(5-metiltiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (770 mg) en THF (5,0 ml) y metanol (2,0 ml), a la solucion se anadio solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (2,3 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se neutralizo la mezcla con acido clorhfdrico 1 M (4,7 ml) y se recogio el solido precipitado por filtracion para dar el compuesto del fftulo (480 mg).
MS (API+): [M+H]+ 304,1.
F) (2R)-1-((1-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A una mezcla de acido 1-(4-(5-metiltiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico y DMF (1,0 ml) se anadieron HATU (86 mg), trietilamina (0,053 ml) y hidrocloruro de (R)-pirrolidin-2-carbonitrilo (28 mg) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 2 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (Nh , acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del fftulo (39 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 81,75-2,30 (8H, m), 2,53 (3H, d, J = 0,8 Hz), 2,61-2,75 (1H, m), 2,91-3,11 (4H, m), 3,52-3,63 (1H, m), 3,68-3,78 (1H, m), 4,75 (1H, dd, J = 7,2, 3,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,68 (1H, s).
Ejemplo 130
(2R)-4,4-difluoro-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A) Acido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxflico
Se calento una mezcla de acido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxflico (5,3 g), dicarbonato de di-terc-butilo (19 ml), trietilamina (1 ml) y metanol (9 ml) para hacerla hervir a reflujo durante 2 h. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se ajusto el residuo a pH 2 con dihidrogenofosfato de sodio (40 mg) y acido clorlffdrico diluido con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla con enfriamiento con hielo durante 30 min y se extrajo con acetato de etilo/2-propanol (5:1). Se separo la capa organica, se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo el disolvente a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (9,3 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,31-1,41 (9H, m), 1,75-1,86 (1H, m), 2,23-2,39 (1H, m), 3,03-3,15 (1H, m), 3,43­ 3,54 (1H, m), 4,03-4,13 (1H, m), 4,15-4,25 (1H, m).
B) (2R,4R)-2-carbamoil-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de -terc-butilo
A una mezcla de acido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxflico (500 mg) y acetonitrilo (6,0 ml) se anadieron hidrocloruro de WSC (500 mg) y HOBt monohidratado (400 mg) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h y se enfrio hasta 0°C y a la misma se anadio amomaco acuoso al 28 % (0,60 ml). Se agito la mezcla a la misma temperatura durante 15 min y luego a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se anadio sulfato de sodio, se retiro la sustancia insoluble por gel de sflice (NH, acetato de etilo) y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (320 mg).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 81,30-1,43 (9H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 2,21-2,35 (1H, m), 3,13-3,22 (1H, m), 3,41­ 3,50 (1H, m), 3,97-4,17 (2H, m), 5,25 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,04-7,16 (1H, m), 7,39-7,49 (1H, m).
C) (R)-2-carbamoil-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de -terc-butilo
A una mezcla de (2R,4R)-2-carbamoil-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de -terc-butilo (4,0 g) y acetato de etilo (40 ml)/agua (40 ml) se anadieron oxido de rutenio (IV) monohidratado (0,13 g) y peryodato de sodio (11 g) con enfriamiento con hielo. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h y se extrajo con acetato de etilo/2-propanol (5:1). Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (2,4 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,36-1,44 (9H, m), 2,24-2,37 (1H, m), 2,93-3,12 (1H, m), 3,63-3,85 (2H, m), 4,44­ 4,58 (1H, m), 7,04-7,21 (1H, m), 7,58 (1H, s a).
D) (R)-2-carbamoil-4,4-difluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (R)-2-carbamoil-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de -terc-butilo (2,4 g) y diclorometano (50 ml) se anadio trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (5,8 ml) a -5°C. Se agito la mezcla a la misma temperatura durante 15 min y luego a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se vertio la mezcla en bicarbonato de sodio y hielo, se agito durante 40 min y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (1,4 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,30-1,46 (9H, m), 2,20-2,42 (1H, m), 2,65-2,88 (1H, m), 3,61-3,83 (2H, m), 4,9­ 4,32 (1H, m), 7,05-7,19 (1H, m), 7,40-7,53 (1H, m).
E) (R)-2-ciano-4,4-difluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (R)-2-carbamoil-4,4-difluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g) y piridina (10 ml) se anadio anhfdrido trifluoroacetico (0,79 ml) a -5°C. Se agito la mezcla a la misma temperatura durante 15 min y luego a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo/agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de s l^ice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (0,82 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 81,45 (9H, s), 2,67-3,01 (2H, m), 3,63-3,87 (2H, m), 4,96 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz).
F) (R)-4-metilbencensulfonato de 4,4-difluoropirrolidin-2-carbonitrilo
Se agito una mezcla de (R)-2-ciano-4,4-difluoropirrolidin-1-carboxilato de -terc-butilo (0,82 g), acido p-toluenosulfonico monohidratado (1,3 g) y acetonitrilo (15 ml) a temperature ambiente durante 18 h. Se evaporo el disolvente a presion reducida, el residuo se disolvio en acetato de etilo y se concentro la solucion otra vez a presion reducida. Al solido resultante se anadieron sucesivamente eter diefflico y acetato de etilo y se recogio el precipitado por filtracion y se lavo con acetato de etilo frio para dar el compuesto del tftulo (0,67 g).
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 82,37 (3H, s), 2,81-3,13 (2H, m), 3,71-3,95 (2H, m), 5,02-5,11 (1H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,68-7,74 (2H, m).
G) (2R)-4,4-difluoro-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (60 mg), (R)-4-metilbencenosulfonato de 4,4-difluoropirrolidin-2-carbonitrilo (96 mg), Ha Tu (110 mg), DIPEA (0,11 ml) y DMF (2,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo/agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (70 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,60-1,84 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,54-3,04 (7H, m), 4,04-4,30 (2H, m), 5,04 (1H, dd, J = 9,3, 3,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,63 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,39-8,44 (2H, m).
Ejemplo 131
(2R)-1-((4-fluoro-1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A) 4-fluoro-1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se agito una mezcla de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol (300 mg), 4-fluoropiperidin-4-carboxilato de etilo (650 mg), carbonato de potasio (320 mg) y NMP (1,0 ml) con irradiacion de microondas a 180°C durante 1 h. Se diluyo la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (130 mg).
MS (API+): [M+H]+ 351,1.
B) (2R)-1-((4-fluoro-1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A una mezcla de 4-fluoro-1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (120 mg), THF (1,0 ml) y metanol (0,30 ml) se anadio solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (0,35 ml) a temperatura ambiente y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se acidifico la mezcla (pH = 4) con acido clorhfdrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo/THF/2-propanol y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se suspendio el residuo en tolueno y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se lavo el solido obtenido con acetato de etilo. A una mezcla del solido obtenido, hidrocloruro de (R)-pirrolidin-2-carbonitrilo (56 mg) y DMF (1,0 ml) se anadieron HATU (160 mg) y DIPEA (0,19 ml) y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyo la mezcla con salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se recristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (20 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,96-2,76 (8H, m), 2,80-2,91 (3H, m), 2,96-3,11 (2H, m), 3,17-3,39 (2H, m), 3,47-4,03 (2H, m), 4,70-5,21 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,70 (1H, s).
Ejemplo 132
(2R)-4,4-difluoro-1-((1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A una mezcla de acido 1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (60 mg), 4-metilbencenosulfonato de (R)-4,4-difluoropirrolidin-2-carbonitrilo (54 mg) y DMF (1 ml) se anadieron HATU (100 mg) y DIPEA (0,12 ml) y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyo la mezcla con salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo/THF. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se recristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (41 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 51,80-1,99 (2H, m), 2,08-2,28 (2H, m), 2,37-2,56 (1H, m), 2,72-2,84 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,95 (2H, dt, J = 11,9, 2,7 Hz), 3,12-3,25 (2H, m), 3,92-4,11 (2H, m), 5,00 (1H, t, J = 6,6 Hz), 8,21 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,54 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,64 (1H, s).
Ejemplo 133
((2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)(1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona
A una mezcla de acido 1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pmdin-3-il)pipendin-4-carboxflico (80 mg), (R)-2-(metoximetil)pirrolidina (36 mg) y d Mf (1,0 ml) se anadieron Ha Tu (150 mg) y DIPEA (0,14 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyo la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se recristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (76 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 51,73-2,38 (8H, m), 2,46-2,81 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 12,1 Hz), 3,08-3,22 (2H, m), 3,27-3,67 (7H, m), 4,08-4,36 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,64 (1H, s).
Ejemplo 142
(2R)-1-((1-(2,4'-bipiridin-3'-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A) Sulfato de 1,3-dimetil-2,3-dihidro-2-oxopiridinio
A una mezcla de 1,3-dimetilurea (40 g), 1,1,3,3-tetrametoxipropano (55 ml) y metanol (400 ml) se anadio gota a gota lentamente acido sulfurico concentrado (27 ml) a temperatura ambiente y se agito la mezcla a 50°C durante 30 min. Se enfrio la mezcla hasta 5°C y se recogio el precipitado por filtracion y se lavo con metanol para dar el compuesto del tftulo (31 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 53,71 (6H, s), 7,05 (1H, t, J = 6,1 Hz), 9,09 (2H, d, J = 6,1 Hz).
B) 3'-bromo-2,4'-bipiridina
A una mezcla de 1-(3-bromopiridin-4-il)etanona (1,0 g), sulfato de 1,3-dimetil-2,3-dihidro-2-oxopiridinio (0,91 g) y acetonitrilo (4,0 ml) se anadio trietilamina (1,1 ml) con enfriamiento con hielo y se calento la mezcla hasta 45°C. Se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1,5 h y se concentro a presion reducida. Al residuo se anadieron acido acetico (4,0 ml) y acetato de amonio (2,1 g) y se agito la mezcla a 120°C durante 4 h. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se vertio en solucion acuosa 8 M de hidroxido de sodio (35 ml, enfriada hasta 0°C) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se separo la capa organica , se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (0,55 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 57,38 (1H, ddd, J = 7,6, 4,9, 1,1 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 4,9, 0,8 Hz), 7,66-7,73 (1H, m), 7,78-7,87 (1H, m), 8,61 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,73-8,79 (1H, m), 8,85 (1H, s).
C) 1-([2,4'-bipiridin]-3'-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de 3'-bromo-2,4'-bipiridina (1,1 g), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,25 g), isonipecotato de etilo (7,0 ml) y DIPEA (5,0 ml) se agito con irradiacion de microondas a 200°C durante 18 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo/agua y se extrajo con acetato de etilo. Se separo la capa organica, se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (0,44 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 51,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,58-1,75 (1H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 2,28-2,40 (1H, m), 2,67­ 2,78 (2H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 4,4 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,72-7,80 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36-8,40 (2H, m), 8,71-8,76 (1H, m).
D) Acido 1-([2,4'-bipiridin]-3'-il)piperidin-4-carboxflico
A una mezcla de 1-([2,4'-bipiridin]-3'-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (0,44 g) y THF (4,0 ml)/etanol (1,0 ml) se anadio solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (1,8 ml) y se agito la mezcla a 60°C durante 1,5 h. Se neutralizo la mezcla con acido clorhffdrico 2 M (1,8 ml) con enfriamiento con hielo. Se recogio el precipitado por filtracion y se lavo con agua para dar el compuesto del tftulo (0,40 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 51,43-1,60 (2H, m), 1,71-1,82 (2H, m), 2,21-2,35 (1H, m), 2,64-2,76 (2H, m), 2,99­ 3,10 (2H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,87-7,95 (1H, m), 8,08-8,14 (1H, m), 8,31 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,38 (1H, s), 8,70-8,74 (1H, m), 12,21 (1H, s).
E) (2R)-1-((1-(2,4'-bipiridin-3'-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Se agito una mezcla de acido 1-([2,4'-bipindin]-3'-il)pipendin-4-carboxflico (57 mg), hidrocloruro de (R)-pirrolidin-2-carbonitrilo (32 mg), HATU (92 mg), DIPEA (0,11 ml) y DMF (2,0 ml) a temperature ambiente durante 16 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo/agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del tftulo (52 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 81,67-1,92 (4H, m), 2,09-2,45 (5H, m), 2,66-2,79 (2H, m), 3,18-3,31 (2H, m), 3,45-3,56 (1H, m), 3,63-3,73 (1H, m), 4,61-4,78 (1H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,75-7,83 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,37-8,41 (2H, m), 8,71-8,75 (1H, m).
Ejemplo 144
(2R,4S)-4-metoxi-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A) Acido (2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxflico
Se calento una mezcla de acido (2R,4S)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxflico (7,1 g), dicarbonato de di-terc-butilo (25 ml), trietilamina (14 ml) y metanol (130 ml) para hacerla hervir a reflujo durante 2 h. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y se evaporo el disolvente a presion reducida. Al residuo se anadio dihidrogenofosfato de sodio (590 mg) a 0°C y se acidifico la mezcla (pH = 2) con acido clorhffdrico diluido. Se agito la mezcla a 0°C durante 30 min y se extrajo con acetato de etilo/2-propanol (5:1). Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (11 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,40-1,52 (9H, m), 2,07-2,43 (2H, m), 3,43-3,68 (2H, m), 4,34-4,57 (2H, m), 5,00 (2H, s a).
B) (2R,4S)-2-carbamoil-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de acido (2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxflico (11 g) y acetonitrilo (130 ml) se anadieron hidrocloruro de WSC (11 g) y HOBt monohidratado (8,7 g) a 0°C y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se enfrio la mezcla hasta 0°C, se anadio a la misma amornaco acuoso al 28 % (25 ml) y se agito la mezcla a 0°C durante 15 min y luego durante la noche a temperatura ambiente. Se retiro la sustancia insoluble por filtracion y se concentro el filtrado a presion reducida. Se disolvio el residuo en acetato de etilo-metanol (4:1), se retiro la sustancia insoluble por filtracion y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del tftulo (7,0 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,31-1,41 (9H, m), 1,73-1,87 (1H, m), 1,93-2,09 (1H, m), 3,20-3,28 (1H, m), 3,33­ 3,44 (1H, m), 4,02-4,13 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,96 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,79-6,93 (1H, m), 7,26-7,39 (1H, m).
C) (2R,4S)-2-ciano-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (2R,4S)-2-carbamoil-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,0 g) y piridina (30 ml) se anadio anhfdrido trifluoroacetico (4,6 ml) a 0°C y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadieron acetato de etilo y solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (2,7 g).
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 81,46-1,54 (9H, m), 2,29-2,40 (2H, m), 3,37-3,56 (2H, m), 4,37-4,45 (1H, m), 4,61 (1H, t, J =8,0 Hz).
D) (2R,4S)-2-ciano-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se calento una mezcla de (2R,4S)-2-ciano-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (550 mg), yoduro de metilo (3,2 ml), oxido de plata (1,0 g) y acetonitrilo (6,0 ml) para hacerla hervir a reflujo durante 5 h en atmosfera de nitrogeno y se agito a temperatura ambiente durante 9 h. Se filtro la mezcla por NH-gel de sflice y almohadilla de Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (470 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,43 (9H, s), 2,20-2,35 (1H, m), 2,37-2,47 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,39-3,45 (2H, m), 3,98 (1H, s a), 4,55 (1H, t, J = 7,8 Hz).
E) (2R,4S)-4-metoxipirrolidin-2-carbonitrilo
A una mezcla de (2R,4S)-2-ciano-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (85 mg) y acetonitrilo (1,0 ml) se anadio acido p-toluenosulfonico monohidratado (140 mg) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 2 h y se calento a 50°C durante 2 h. Se concentro la mezcla a presion reducida y se purifico el residuo por MP-Carbonate (resina de intercambio anionico de poliestireno macroporoso) para dar el compuesto del tftulo (45 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 82,09-2,36 (2H, m), 2,99-3,09 (1H, m), 3,12-3,21 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,97-4,04 (1H, m), 4,10-4,21 (1H, m), 5,25 (1H, s a).
F) (2R,4S)-4-metoxi-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo A una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carbox^lico (52 mg) y DMF (1,0 ml) se anadieron HATU (90 mg), trietilamina (0,051 ml) y (2R,4S)-4-metoxipirrolidin-2-carbonitrilo (45 mg) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 1,5 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (32 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 1,62-1,84 (4H, m), 2,13 (3H, s), 2,22-2,32 (1H, m), 2,37-2,47 (1H, m), 2,67-2,83 (2H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,34-3,40 (1H, m), 3,66-3,76 (2H, m), 4,05-4,11 (1H, m), 4,63 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,63 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,41 (1H, s), 8,43 (1H, s).
Ejemplo 160
(1S,4S)-5-(4-fenilpiridin-3-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
A) (1S,4S)-5-(4-cloropiridin-3-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de -terc-butilo
Se agito una mezcla de 3-bromo-4-cloropiridina (580 mg), (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de -tercbutilo (500 mg), Pd2(dba)3 (69 mg), xantphos (130 mg), terc-butoxido de sodio (364 mg) y tolueno (10 ml) en atmosfera de argon a 110°C durante 3 h. Se filtro la mezcla por Celite y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) y luego cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (590 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,34-1,55 (9H, m), 1,86-2,03 (2H, m), 3,24-3,51 (2H, m), 3,55-3,75 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 9,4, 2,3 Hz), 4,44-4,66 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,08 (1H, s).
B) (1S,4S)-5-(4-fenilpiridin-3-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (1S,4S)-5-(4-cloropiridin-3-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo (590 mg), acido fenilboronico (260 mg), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (110 mg) y carbonato de potasio (790 mg) en DME/agua (10/2,0 ml) se agito con irradiacion de microondas a 140°C durante 1 h. Se diluyo la mezcla con agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro por NH-gel de sflice (acetato de etilo) y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se recristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del fftulo (440 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 81,39 (9H, s), 1,72-1,89 (2H, m), 2,55 (1H, d, J = 9,4 Hz), 2,87-3,04 (1H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,51-3,61 (1H, m), 4,17-4,40 (2H, m), 6,98-7,10 (1H, m), 7,29-7,46 (5H, m), 8,03-8,20 (2H, m).
Ejemplo 161
2-ciclopropil-1-((1S,4S)-5-(4-fenilpiridin-3-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il)etanona
A) Dihidrocloruro de (1S,4S)-2-(4-fenilpiridin-3-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano
A una mezcla de (1S,4S)-5-(4-fenilpiridin-3-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de terc-butilo (440 mg) y metanol (5,0 ml) se anadio solucion de cloruro de hidrogeno 4 M/acetato de etilo (10 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentro la mezcla a presion reducida, al residuo se anadieron metanol y tolueno y se evaporo el disolvente a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (410 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,85-2,10 (2H, m), 2,81-3,00 (2H, m), 3,08-3,42 (2H, m), 4,22 (1H, s a), 4,63 (1H, s), 7,41-7,61 (5H, m), 7,72 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,34 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,54 (1H, s), 9,14 (1H, s a), 9,82 (1H, s a). B) 2-ciclopropil-1-((1S,4S)-5-(4-fenilpiridin-3-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il)etanona
Se agito una mezcla de dihidrocloruro de (1S,4S)-2-(4-fenilpiridin-3-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (140 mg), acido ciclopropilacetico (0,047 ml), HATU (190 mg), trietilamina (0,29 ml) y DMF (3,0 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se recristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (65 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 80,02-0,15 (2H, m), 0,41-0,56 (2H, m), 0,89-1,05 (1H, m), 1,74-2,26 (4H, m), 2,47-2,59 (1H, m), 2,97 (0,6H, dd, J = 9,8, 2,3 Hz), 3,05 (0,4H, dd, J = 9,4, 1,9 Hz), 3,37-3,47 (1H, m), 3,66 (0,6H, d, J = 9,4 Hz), 3,74 (0,4H, dd, J = 11,5, 1,3 Hz), 4,22 (0,4H, s), 4,36 (1H, s a), 4,75 (0,6H. s), 7,00-7,09 (1H. m), 7,30-7,46 (5H. m), 8,06-8,21 (2H. m).
Ejemplo 165
Ciclopropil-(4-(5-fluoro-4-fenilpiridin-3-il)piperazin-1-il)metanona
A) 3-bromo-5-fluoro-4-fenilpiridina
A una mezcla de 3-bromo-5-fluoropiridina (2,5 g), yoduro de cobre (0,28 g), cloruro de litio (0,12 g) y THF (23 ml) se anadio gota a gota cloroformiato de fenilo (2,0 ml) a -20°C y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 30 min. A la mezcla se anadio gota a gota solucion 2 M en THF de bromuro de fenilmagnesio (7,9 ml) y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1,5 h. Se agito la mezcla otra vez a temperatura ambiente durante 30 min, se anadio a la misma solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se separo la capa organica, se lavo con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se calento una mezcla del residuo obtenido, 2,3,5,6-tetraclorociclohexa-2,5-dieno-1,4-diona (3,6 g) y tolueno (15 ml) para hacerla hervir a reflujo durante 6 h. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyo con solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (15 ml), se agito a temperatura ambiente durante 10 min y se filtro por Celite (acetato de etilo). Se separo la capa organica del filtrado, se lavo con solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio y agua, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro por gel de sflice (NH, acetato de etilo) y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (1,6 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 87,33-7,41 (2H, m), 7,46-7,56 (3H, m), 8,48 (1H, s), 8,67 (1H, s).
B) 4-(5-fluoro-4-fenilpiridin-3-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo
Se agito una mezcla de 3-bromo-5-fluoro-4-fenilpiridina (600 mg), 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (490 mg), Pd2(dba)3 (65 mg), xantphos (83 mg), terc-butoxido de sodio (270 mg) y tolueno (10 ml) con irradiacion de microondas a 110°C durante 2 h. Se filtro la mezcla por gel de sflice (NH, acetato de etilo) y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (480 mg).
RMN de 1H (300 Hz, CDCla) 81,43 (9H, s), 2,77-2,89 (4H, m), 3,22-3,33 (4H, m), 7,37-7,57 (5H, m), 8,14 (1H, s), 8,27 (1H, s).
C) Dihidrocloruro de 1-(5-fluoro-4-fenilpiridin-3-il)piperazina
Se agito una mezcla de 4-(5-fluoro-4-fenilpiridin-3-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (480 mg) y solucion 2 M de cloruro de hidrogeno/metanol (16 ml) a temperatura ambiente durante 5 h y se evaporo el disolvente a presion reducida para dar el compuesto del fftulo (440 mg).
RMN de 1H (300 Hz, DMSO-d6) 82,84-2,97 (4H, m), 3,02-3,13 (4H, m), 7,45-7,64 (5H, m), 8,33 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 0,8 Hz), 9,33 (2H, s a).
D) ciclopropil(4-(5-fluoro-4-fenilpiridin-3-il)piperazin-1-il)metanona
A una mezcla de dihidrocloruro de 1-(5-fluoro-4-fenilpiridin-3-il)piperazina (100 mg) y THF (2,0 ml) se anadieron sucesivamente DIPEA (0,21 ml) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,036 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo/solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se separo la capa organica, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro por gel de sflice (NH, acetato de etilo) y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (92 mg).
RMN de 1H (300 Hz, CDCls) 80,69-0,79 (2H, m), 0,90-1,01 (2H, m), 1,58-1,71 (1H, m), 2,80-2,97 (4H. m), 3,44-3,59 (4H. m), 7,37-7,58 (5H. m), 8,15 (1H. s), 8,28 (1H. s).
Ejemplo 169
4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de bencilo
A) 4-(2-oxo-2-feniletil)piperazin-1-carboxilato de bencilo
A una mezcla de piperazin-1-carboxilato de bencilo (3,1 g), carbonato de potasio (2,7 g) y acetonitrilo (30 ml) se anadio gota a gota una mezcla de 2-cloro-1-feniletanona (2,0 g) y acetonitrilo (20 ml) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporo el disolvente a presion reducida, se diluyo el residuo con agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de s l^ice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (4,2 g).
MS (API+): [M+H]+ 339,1.
B) 4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de bencilo
Se agito una mezcla de 4-(2-oxo-2-feniletil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (4,2 g) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (40 ml) durante la noche a 100°C. Se evaporo el disolvente a presion reducida. A una mezcla del residuo, n-butanol (50 ml) y DIPEA (50 ml) se anadio acetato de formamidina (7,7 g) y se agito la mezcla durante la noche a 110°C. Se evaporo el disolvente a presion reducida, se diluyo el residuo con agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) y luego cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (3,1 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 82,92 (4H, s a), 3,46-3,59 (4H, m), 5,12 (2H, s), 7,29-7,39 (5H, m), 7,42-7,52 (3H, m), 7,99-8,07 (2H, m), 8,39 (1H, s), 8,95 (1H, s).
Ejemplo 175
N-bencil-4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-carboxamida
A) 4-fenil-5-(piperazin-1-il)pirimidina
Se agito una mezcla de 4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1 -carboxilato de bencilo (3,1 g), paladio sobre carbono al 10 % (aproximadamente 50 % de producto humedo, 0,30 g) y etanol (30 ml) a 50°C durante 3 h en atmosfera de hidrogeno. Se retiro el catalizador por filtracion y se evaporo el disolvente a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (1,9 g). MS (API+): [M+H]+ 241,1.
B) N-bencil-4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-carboxamida
A una mezcla de 4-fenil-5-(piperazin-1-il)pirimidina (100 mg) y THF (2,0 ml) se anadio isocianato de bencilo (0,054 ml) a temperatura ambiente y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se recristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (120 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 82,85-3,00 (4H, m), 3,28-3,47 (4H, m), 4,42 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,69 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,27-7,37 (5H, m), 7,41-7,51 (3H, m), 7,99-8,07 (2H, m), 8,40 (1H, s), 8,95 (1H, s).
Ejemplo 186
4-metil-1-(4-fenilpirimidin-5-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
Se agito una mezcla desgasificada de 5-bromo-4-fenilpirimidina (600 mg), hidrocloruro de 4-metilpiperidin-4-carboxilato de metilo (520 mg), Pd2(dba^ (120 mg), xantphos (150 mg), terc-butoxido de sodio (620 mg) y 1,4-dioxano (20 ml) con irradiacion de microondas a 110°C durante 9 h. Se filtro la mezcla por gel de sflice (NH, acetato de etilo) y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (130 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 81,22 (3H, s), 1,41-1,54 (2H, m), 2,06-2,15 (2H, m), 2,68-2,79 (2H, m), 2,98-3,08 (2H, m), 3,69 (3H, s), 7,39-7,51 (3H, m), 8,01-8,07 (2H, m), 8,39 (1H, s), 8,89 (1H, s).
Ejemplo 198
(2R)-1-((4-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperazin-1-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A) 4-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5,9 g), carbonato de potasio (6,0 g) y acetonitrilo (60 ml) se anadio gota a gota una mezcla de 2-cloro-1-(4-fluorofenil)etanona (5,0 g) y acetonitrilo (40 ml) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporo el disolvente a presion reducida, se diluyo el residuo con agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (10 g). MS (API+): [M+H]+ 323,2.
B) 4-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo
Se calento una mezcla de 4-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (8,2 g) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (50 ml) para hacerla hervir a reflujo durante 5 h. Se evaporo el disolvente a presion reducida. A una mezcla del residuo, n-butanol (40 ml) y DIPEA (40 ml) se anadio acetato de formamidina (9,3 g) y se agito la mezcla durante la noche a 100°C. Se evaporo el disolvente a presion reducida, se diluyo el residuo con agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (5,81 g). MS (API+): [M+H]+ 359,2.
C) Dihidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-5-(piperazin-1-il)pirimidina
A una mezcla de 4-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (5,8 g) y acetato de etilo (50 ml) se anadio solucion de cloruro de hidrogeno 4 M/acetato de etilo (50 ml) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo y se recogio el precipitado por filtracion para dar el compuesto del fftulo (5,6 g). m S (API+): [M+H]+ 259,1.
D) (2R)-1-((4-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperazin-1-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A una mezcla de dihidrocloruro de 4-(4-fluorofenil)-5-(piperazin-1-il)pirimidina (200 mg), DIPEA (0,74 ml) y acetonitrilo (2,0 ml) se anadio carbonato de bis(triclorometilo) (72 mg) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min, a la mezcla se anadio hidrocloruro de (R)-pirrolidin-2-carbonitrilo (160 mg) y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyo la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (58 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 81,83-2,01 (1H, m), 2,01-2,39 (3H, m), 2,87-3,05 (4H, m), 3,27-3,52 (6H, m), 4,73-4,85 (1H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 8,07-8,16 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,95 (1H, s).
Ejemplo 219
N-(4-fluorobencil)-4-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazin-1-carboxamida
A) 4-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,41 g) y THF (5,0 ml) se anadio solucion de hexano y n-butillitio (1,6 M, 1,4 ml) a -78°C y se agito la mezcla en atmosfera de nitrogeno durante 30 min. A la mezcla se anadio una solucion de 3-fluoro-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridina (0,30 g) en THF (1,0 ml) y se agito la mezcla en atmosfera de nitrogeno a -78°C durante 15 min. Se dejo calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 h. A la mezcla se anadio solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (0,26 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,46-1,49 (9H, m), 2,17 (3H, s), 2,81-2,88 (4H, m), 3,45-3,56 (4H, m), 7,55 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,29 (1H, s), 8,38 (2H, t, J = 2,7 Hz).
B) 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazina
A una mezcla de 4-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g), acetato de etilo (10 ml) y metanol (5,0 ml) se anadio solucion de cloruro de hidrogeno 4 M/acetato de etilo (10 ml) y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporo el disolvente a presion reducida. Al residuo se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La solucion acuosa se alcalinizo con solucion acuosa 1 M de hidroxido de sodio, se anadio a la misma salmuera saturada y se extrajo la mezcla con un disolvente mixto de acetato de etilo y THF. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida para dar el compuesto del fftulo (0,86 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 82,17 (3H, s), 2,81-2,90 (4H, m), 2,91-3,00 (4H, m), 7,54 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,32-8,43 (3H, m).
C) N-(4-fluorobencil)-4-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazin-1-carboxamida
A una mezcla de carbonato de bis(triclorometilo) (31 mg), DIPEA (0,11 ml) y THF (2,0 ml) se anadio una solucion de (4-fluorofenil)metanamina (0,035 ml) en THF (0,5 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 10 min. A la mezcla se anadio una solucion de 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazina (50 ml) en THF (0,5 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del fftulo (51 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 82,16 (3H, s), 2,84-2,92 (4H, m), 3,41-3,51 (4H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,74 (1H, t, J = 5,3 Hz), 6,97-7,06 (2H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,53-7,59 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,34-8,42 (2H, m).
Ejemplo 265
(5-(metoximetil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)(1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona (isomero optico)
Se resolvio (5-(metoximetil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)(1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona racemica (120 mg) por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mm DI x 500 mml, fase movil: hexano/etanol/dietilamina = 860/140/1) para dar el compuesto del tftulo (56 mg) con un tiempo de retencion mas corto.
Ejemplo 266
(5-(metoximetil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)(1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona (isomero optico)
Se resolvio (5-(metoximetil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)(1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona racemica (120 mg) por HPLC (columna: CHIRALPAK AD, 50 mm DI x 500 mml, fase movil: hexano/etanol/dietilamina = 860/140/1) para dar el compuesto del tftulo (56 mg) con un tiempo de retencion mas largo.
Ejemplo 267
5.5- dimetil-1-((1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)prolinamida (isomero optico)
Se resolvio 5,5-dimetil-1-((1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)prolinamida racemica (63 mg) por HPLC (columna: CHIRALPAK AS, 50 mm DI x 500 mml, fase movil: hexano/etanol/dietilamina = 700/300/1) para dar el compuesto del tftulo (30 mg) con un tiempo de retencion mas corto.
Ejemplo 268
5.5- dimetil-1-((1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)prolinamida (isomero optico)
Se resolvio 5,5-dimetil-1-((1-(4-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)prolinamida racemica (63 mg) por HPLC (columna: CHIRALPAK AS, 50 mm DI x 500 mml, fase movil: hexano/etanol/dietilamina = 700/300/1) para dar el compuesto del tftulo (22 mg) con un tiempo de retencion mas largo.
Ejemplo 277
N-ciclopropil-1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)-N-metilpiperidin-4-carboxamida
A) 1-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-carboxilato de etilo
A una mezcla de piperidin-4-carboxilato de etilo (5,0 g), carbonato de potasio (6,0 g) y acetonitrilo (60 ml) se anadio gota a gota una mezcla de 2-cloro-1-(4-fluorofenil)etanona (5,0 g) y acetonitrilo (40 ml) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporo el disolvente a presion reducida, se diluyo el residuo con agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (8,7 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 81,19-1,30 (3H, m), 1,75-1,98 (4H, m), 2,15-2,37 (3H, m), 2,92 (2H, td, J = 11,6, 3,5 Hz), 3,72 (2H, s), 4,13 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,05-7,17 (2H, m), 8,01-8,13 (2H, m).
B) 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de 1-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-carboxilato de etilo (8,0 g) y N,N dimetilformamida dimetilacetal (50 ml) se calento para hacerla hervir a reflujo durante 5 h y se evaporo el disolvente a presion reducida. A una mezcla del residuo obtenido, n-butanol (40 ml) y DIPEA (40 ml) se anadio acetato de formamidina (9,9 g) y se agito la mezcla durante la noche a 100°C. A la mezcla se anadio acido clortftdrico 1 M y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se diluyo el residuo con agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (4,7 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,67-1,84 (2H, m), 1,87-2,00 (2H, m), 2,38 (1H, tt, J = 11,2, 4,0 Hz), 2,68 (2H, dt, J = 11,5, 2,7 Hz), 3,21 (2H, td, J = 12,2, 3,2 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,12-7,21 (2H, m), 8,07­ 8,18 (2H, m), 8,41 (1H, s), 8,90 (1H, s).
C) Acido 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-carboxflico
Se disolvio 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (2,2 g) en THF (20 ml) y metanol (5,0 ml), a la mezcla se anadio solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (6,6 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se concentro la mezcla, se neutralizo el residuo con acido clortftdrico 2 M y se recogio el solido precipitado por filtracion para dar el compuesto del fftulo (2,0 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 81,51-1,68 (2H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 2,24-2,38 (1H, m), 2,62-2,75 (2H, m), 3,06­ 3,18 (2H, m), 7,30-7,41 (2H, m), 8,09-8,20 (2H, m), 8,54 (1H, s), 8,85 (1H, s), 12,25 (1H, s a).
D) N-cidopropil-1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)-N-metilpiperidin-4-carboxamida
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-carbox^lico (0,10 g), N metilciclopropanamina (28 mg), HATU (0,15 g), DIPEA (0,15 ml) y DMF (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del fftulo (94 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 80,70-0,81 (2H, m), 0,85-0,96 (2H, m), 1,65-1,77 (2H, m), 1,82-1,99 (2H, m), 2,62-2,75 (3H, m), 2,93 (3H, s), 3,02-3,17 (1H, m), 3,24-3,37 (2H, m), 7,13-7,22 (2H, m), 8,11-8,20 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,90 (1H, s).
Ejemplo 278
(3-fluoroazetidin-1-il)(1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-carboxflico (0,10 g), hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (0,056 g), HATU (0,16 g), DIPEA (0,23 ml) y Dm F (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se trituro con eter diefflico para dar el compuesto del fftulo (0,11 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,62-1,94 (4H, m), 2,18-2,31 (1H, m), 2,59-2,73 (2H, m), 3,21-3,34 (2H, m), 4,03-4,49 (4H, m), 5,18-5,46 (1H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 8,09-8,17 (2H, m), 8,41 (1H, s), 8,90 (1H, s).
Ejemplo 280
(3-fluoroazetidin-1-il)(1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (60 mg), hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (28 mg), HATU (96 mg), DIPeA (0,091 ml) y DMF (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del fftulo (68 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,67-1,99 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,20-2,33 (1H, m), 2,64-2,78 (2H, m), 3,07-3,19 (2H, m), 4,04-4,52 (4H, m), 5,19-5,48 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,32-8,36 (2H, m), 8,39 (1H, s). Ejemplo 281
(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (0,060 g), hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (0,026 g),HATU (0,089 g), DIPEA (0,085 ml) y DMF (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del fftulo (0,062 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,69-2,01 (4H, m), 2,21-2,36 (1H, m), 2,68-2,81 (2H, m), 3,05-3,18 (2H, m), 4,03-4,53 (4H, m), 5,19-5,48 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,66 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,44 (1H, s), 8,56 (1H, s). Ejemplo 282
((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)(1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (60 mg), hidrocloruro de (S)-3-fluoropirrolidina (32 mg), HATU (96 mg), DIPEA (0,091 ml) y d Mf (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del fftulo (68 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,68-2,10 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,20-2,56 (2H, m), 2,66-2,79 (2H, m), 3,09-3,20 (2H, m), 3,45-3,99 (4H, m), 5,14-5,44 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,32-8,37 (2H, m), 8,40 (1H, s).
Ejemplo 283
((3R)-3-fluoropirrolidin-1-il)(1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carbox^lico (60 mg), hidrocloruro de (R) -3-fluoropirrolidina (32 mg), HATU (96 mg), DIPEA (0,091 ml) y d Mf (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del fftulo (64 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,70-2,15 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,21-2,56 (2H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 3,08-3,20 (2H, m), 3,45-4,00 (4H, m), 5,15-5,43 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,33-8,37 (2H, m), 8,40 (1H, s).
Ejemplo 284
(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (0,060 g), hidrocloruro de (S) -3-fluoropirrolidina (0,030 g), Ha TU (0,089 g), DIPEA (0,085 ml) y Dm F (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del fftulo (0,064 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,72-2,58 (7H, m), 2,69-2,84 (2H, m), 3,08-3,20 (2H, m), 3,46-4,01 (4H, m), 5,13-5,44 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,66 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,45 (1H, s), 8,59 (1H, s).
Ejemplo 285
(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)((3R)-3-fluoropirrolidin-1-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (60 mg), hidrocloruro de (R)-3-fluoropirrolidina (30 mg), HAt U (89 mg), DIPEA (0,085 ml) y d Mf (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del fftulo (63 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,74-2,59 (7H, m), 2,69-2,84 (2H, m), 3,07-3,20 (2H, m), 3,45-3,99 (4H, m), 5,15-5,44 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,66 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,46 (1H, s), 8,59 (1H, s).
Ejemplo 286
(1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-carboxflico (0,060 g), hidrocloruro de (S)-3-fluoropirrolidina (0,030 g),HATU (0,091 g), DIPeA (0,087 ml) y Dm F (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del fftulo (0,059 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,66-2,54 (7H, m), 2,61-2,74 (2H, m), 3,25-3,36 (2H, m), 3,45-3,98 (4H, m), 5,14-5,41 (1H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 8,11-8,18 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,90 (1H, s).
Ejemplo 287
(1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)((3R)-3-fluoropirrolidin-1-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-carboxflico (60 mg), hidrocloruro de (R)-3-fluoropirrolidina (30 mg), HATU (91 mg), DIPEA (0,087 ml) y Dm F (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del fftulo (60 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,64-2,53 (7H, m), 2,61-2,75 (2H, m), 3,24-3,37 (2H, m), 3,46-3,98 (4H, m), 5,13-5,43 (1H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 8,10-8,18 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,90 (1H, s).
Ejemplo 288
1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-carboxamida
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-carbox^lico (60 mg), N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amina (28 mg), HATU (91 mg), DIPeA (0,087 ml) y Dm F (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del fftulo (68 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,46-2,06 (8H, m), 2,48-2,77 (3H, m), 2,81-2,95 (3H, m), 3,21-3,57 (4H, m), 3,96-4,13 (2H, m), 4,62-4,84 (1H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 8,10-8,19 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,90 (1H, s).
Ejemplo 290
1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)-N-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-carboxflico (0,30 g), hidrocloruro de (S)-tetrahidrofuran-3-amina (0,5 g),HATu (0,45 g), DIPEA (0,43 ml) y DMF (5,0 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del fftulo (0,32 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,70-1,87 (5H, m), 2,06-2,19 (1H, m), 2,22-2,36 (1H, m), 2,59-2,71 (2H, m), 3,21-3,34 (2H, m), 3,66 (1H, dd, J = 9,4, 2,3 Hz), 3,74-3,85 (2H, m), 3,89-3,99 (1H, m), 4,47-4,60 (1H, m), 5,63 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,12-7,21 (2H, m), 8,08-8,16 (2H, m), 8,41 (1H, s), 8,90 (1H, s).
Ejemplo 291
1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)-N-((3R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-carboxflico (0,30 g), hidrocloruro de (R)-tetrahidrofuran-3-amina (0,15 g),HATU (0,45 g), DlpEA (0,43 ml) y DMF (5,0 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del fftulo (0,34 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,71-1,86 (5H, m), 2,04-2,18 (1H, m), 2,22-2,36 (1H, m), 2,59-2,71 (2H, m), 3,22-3,32 (2H, m), 3,62-3,69 (1H, m), 3,74-3,85 (2H, m), 3,89-3,99 (1H, m), 4,47-4,60 (1H, m), 5,63 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,12-7,22 (2H, m), 8,06-8,17 (2H, m), 8,41 (1H, s), 8,90 (1H, s).
Ejemplo 292
1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (1,0 g), hidrocloruro de (S)-tetrahidrofuran-3-amina (0,43 g), HATU (1,7 g), trietilamina (1,9 ml) y DMF (12 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del fftulo (0,82 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,72-1,92 (5H, m), 2,07-2,21 (4H, m), 2,22-2,38 (1H, m), 2,69 (2H, td, J = 11,7, 7,2 Hz), 3,12 (2H, d, J = 12,1 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 9,5, 2,7 Hz), 3,74-3,87 (2H, m), 3,88-4,01 (1H, m), 4,47-4,61 (1H, m), 5,73 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,54 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,31 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,35 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,39 (1H, s).
Ejemplo 293
1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (0,50 g), hidrocloruro de (S)-tetrahidrofuran-3-amina (0,20 g), HATU (0,81 g), trietilamina (0,91 ml) y DMF (5,4 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (0,51 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 8 1,72-1,96 (5H, m), 2,10-2,37 (2H, m), 2,73 (2H, dt, J = 10,8, 4,2 Hz), 3,04-3,18 (2H, m), 3,67 (1H, dd, J = 9,5, 2,3 Hz), 3,74-3,87 (2H, m), 3,89-4,00 (1H, m), 4,49-4,62 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,44 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 0,8 Hz). Ejemplo 294
1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (1,0 g), hidrocloruro de (R)-tetrahidrofuran-3-amina (0,43 g), HATU (1,7 g), trietilamina (1,9 ml) y DMF (12 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (0,83 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,67-1,93 (5H, m), 2,05-2,37 (5H, m), 2,69 (2H, dt, J = 12,0, 7,2 Hz), 3,12 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 9,5, 2,3 Hz), 3,73-3,87 (2H, m), 3,88-4,00 (1H, m), 4,55 (1H, dtd, J = 7,6, 4,8, 2,8 Hz), 5,75 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,54 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,31 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,39 (1H, s).
Ejemplo 295
1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (0,50 g), hidrocloruro de (R)-tetrahidrofuran-3-amina (0,20 g), HATU (0,81 g), trietilamina (0,91 ml) y DMF (5,4 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (0,50 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 8 1,69-1,97 (5H, m), 2,10-2,37 (2H, m), 2,73 (2H, dt, J = 10,8, 4,2 Hz), 3,05-3,17 (2H, m), 3,67 (1H, dd, J = 9,5, 2,3 Hz), 3,73-3,87 (2H, m), 3,89-4,01 (1H, m), 4,55 (1H, tdd, J = 7,6, 5,1, 2,4 Hz), 5,69 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,66 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,44 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 0,8 Hz). Ejemplo 296
N-metil-1 -(4-(4-metil-1H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-carboxamida
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (80 mg), N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amina (39 mg), HATU (0,13 g), DIPeA (0,12 ml) y DMF (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del tftulo (73 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,49-2,07 (8H, m), 2,17 (3H, s), 2,52-2,81 (3H, m), 2,84-2,96 (3H, m), 3,08-3,21 (2H, m), 3,38-3,57 (2H, m), 3,97-4,13 (2H, m), 4,67-4,83 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,33-8,39 (2H, m), 8,40 (1H, s).
Ejemplo 297
N-(4-fluorobencil)-N-metil-4-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazin-1-carboxamida
A una mezcla de N-(4-fluorobencil)-4-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazin-1-carboxamida (0,20 g) y DMF (3,0 ml) se anadio hidruro de sodio (60 %, 30 mg) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 30 min. A la mezcla se anadio yoduro de metilo (0,047 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 30 min. A la mezcla se anadieron solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, acetato de etilo y piridina y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (0,18 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 82,17 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,88-2,95 (4H, m), 3,30-3,38 (4H, m), 4,38 (2H, s), 6,977,07 (2H, m), 7,19-7,26 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,30 (1H, s), 8,35-8,41 (2H, m).
Ejemplo 298
N-bencil-N-metil-4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-carboxamida
A una mezcla de N-bencil-4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-carboxamida (0,15 g) y DMF (3,0 ml) se anadio hidruro de sodio (60 %, 24 mg) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 30 min. A la mezcla se anadio yoduro de metilo (0,038 ml) y se agito la mezcla durante 1,5 h con enfriamiento con hielo. A la mezcla se anadieron solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, acetato de etilo y piridina y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del tftulo (0,11 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 82,75 (3H, s), 2,93-3,02 (4H, m), 3,25-3,33 (4H, m), 4,40 (2H, s), 7,19-7,37 (5H, m), 7,42-7,52 (3H, m), 8,03-8,11 (2H, m), 8,41 (1H, s), 8,94 (1H, s).
Ejemplo 299
(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)((3S)-3-metoxipirrolidin-1-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (0,10 g), hidrocloruro de (S)-3-metoxipirrolidina (49 mg), HATU (0,16 g), trietilamina (0,18 ml) y Dm F (1,1 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (0,066 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,73-2,22 (6H, m), 2,37-2,55 (1H, m), 2,69-2,82 (2H, m), 3,06-3,20 (2H, m), 3,34 (3H, d, J = 5,3 Hz), 3,41-3,76 (4H, m), 3,92-4,07 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,66 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,45 (1H, s), 8,60 (1H, s).
Ejemplo 300
(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)((3R)-3-metoxipirrolidin-1-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (0,10 g), hidrocloruro de (R) -3-metoxipirrolidina (49 mg), HATU (0,16 g), trietilamina (0,18 ml) y Dm F (1,1 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo el solido obtenido en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (0,076 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 8 1,73-2,20 (6H, m), 2,36-2,55 (1H, m), 2,68-2,83 (2H, m), 3,13 (2H, dd, J = 11,4, 3,0 Hz), 3,34 (3H, d, J = 5,3 Hz), 3,41-3,76 (4H, m), 3,92-4,07 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,66 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,45 (1H, s), 8,60 (1H, s).
Ejemplo 301
((3S)-3-metoxipirrolidin-1-il)(1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (0,10 g), hidrocloruro de (S) -3-metoxipirrolidina (53 mg), HATU (0,17 g), trietilamina (0,20 ml) y DMF (1,2 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (0,050 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,71-2,20 (9H, m), 2,44 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,72 (2H, dt, J = 11,9, 2,7 Hz), 3,14 (2H, d, J = 12,1 Hz), 3,34 (3H, d, J = 5,3 Hz), 3,42-3,77 (4H, m), 3,92-4,06 (1H, m), 7,53 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,31-8,42 (3H, m).
Ejemplo 302
((3R)-3-metoxipirrolidin-1-il)(1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (100 mg), hidrocloruro de (R)-3-metoxipirrolidina (53 mg), HATU (0,17 g), trietilamina (0,20 ml) y DMF (1,2 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de s^lice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (0,039 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,72-2,21 (9H, m), 2,33-2,55 (1H, m), 2,72 (2H, dt, J = 12,0, 2,5 Hz), 3,14 (2H, d, J = 12,1 Hz), 3,34 (3H, d, J = 5,3 Hz), 3,43-3,76 (4H, m), 3,90-4,11 (1H, m), 7,53 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,29­ 8,43 (3H, m).
Ejemplo 303
(1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)((3S)-3-metoxipirrolidin-1-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-fluorofeml)pirimidin-5-il)piperidin-4-carboxflico (0,10 g), hidrocloruro de (S)-3-metoxipirrolidina (50 mg), HATU (0,16 g), trietilamina (0,9 ml) y DMF (1,1 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (Nh , acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (0,073 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,65-2,20 (6H, m), 2,34-2,51 (1H, m), 2,67 (2H, dt, J = 11,8, 2,5 Hz), 3,21-3,37 (5H, m), 3,41-3,74 (4H, m), 3,89-4,05 (1H, m), 7,09-7,23 (2H, m), 8,07-8,19 (2H, m), 8,41 (1H, s), 8,90 (1H, s).
Ejemplo 304
(1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)((3R)-3-metoxipirrolidin-1-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-carboxflico (0,10 g), hidrocloruro de (R)-3-metoxipirrolidina (50 mg), HATU (0,16 g), trietilamina (0,19 ml) y DMF (1,1 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (Nh , acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (0,074 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,66-2,22 (6H, m), 2,31-2,51 (1H, m), 2,58-2,76 (2H, m), 3,21-3,38 (5H, m), 3,39-3,77 (4H, m), 3,90-4,07 (1H, m), 7,16 (2H, t, J = 8,7 Hz), 8,15 (2H, dd, J = 8,7, 5,7 Hz), 8,41 (1H, s), 8,90 (1H, s).
Ejemplo 305
N-metil-1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida
A una mezcla de 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida (0,12 g) y DMF (2,0 ml) se anadio hidruro de sodio (60 %, 20 mg) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 30 min. A la mezcla se anadio yoduro de metilo (0,032 ml) y se agito la mezcla durante 1 h con enfriamiento con hielo. A la mezcla se anadieron solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, acetato de etilo y piridina y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del tftulo (0,084 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,69-2,05 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,20-2,35 (1H, m), 2,51-3,03 (6H, m), 3,08-3,20 (2H, m), 3,60-3,85 (3H, m), 4,00-4,13 (1H, m), 5,30-5,43 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,33-8,37 (2H, m), 8.40 (1H, s).
Ejemplo 306
N-metil-1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida
A una mezcla de 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida (0,12 g) y DMF (2,0 ml) se anadio hidruro de sodio (60 %, 20 mg) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 30 min. A la mezcla se anadio yoduro de metilo (0,032 ml) y se agito la mezcla durante 1 h con enfriamiento con hielo. A la mezcla se anadieron solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, acetato de etilo y piridina y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del tftulo (0,066 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,70-2,03 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,20-2,35 (1H, m), 2,51-3,03 (6H, m), 3,09-3,19 (2H, m), 3,61-3,85 (3H, m), 4,01-4,14 (1H, m), 5,30-5,43 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,33-8,37 (2H, m), 8.40 (1H, s).
Ejemplo 307
1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-metil-N-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida
A una mezcla de 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida (0,12 g) y DMF (2,0 ml) se anadio hidruro de sodio (60 %, 19 mg) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 30 min. A la mezcla se anadio yoduro de metilo (0,030 ml) y se agito la mezcla durante 1 h con enfriamiento con hielo. A la mezcla se anadieron solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, acetato de etilo y piridina y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (0,094 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 61,71-2,03 (5H, m), 2,19-2,35 (1H, m), 2,53-3,02 (6H, m), 3,07-3,19 (2H, m), 3,60-3,85 (3H, m), 4,01-4,12 (1H, m), 5,30-5,44 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,66 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,45 (1H, s), 8,58 (1H, s).
Ejemplo 308
1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-metil-N-((3R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida
A una mezcla de 1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida (0,12 g) y DMF (2,0 ml) se anadio hidruro de sodio (60 %, 19 mg) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 30 min. A la mezcla se anadio yoduro de metilo (0,030 ml) y se agito la mezcla durante 1 h con enfriamiento con hielo. A la mezcla se anadieron solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, acetato de etilo y piridina y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del tftulo (0,092 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 61,70-2,03 (5H, m), 2,18-2,35 (1H, m), 2,53-3,04 (6H, m), 3,08-3,20 (2H, m), 3,60-3,85 (3H, m), 4,01-4,12 (1H, m), 5,31-5,43 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,66 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,45 (1H, s), 8,58 (1H, s).
Ejemplo 309
1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)-N-metil-N-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida
A una mezcla de 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)-N-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida (0,12 g) y DMF (2,0 ml) se anadio hidruro de sodio (60 %, 19 mg) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 30 min. A la mezcla se anadio yoduro de metilo (0,034 ml) y se agito la mezcla durante 2,5 h con enfriamiento con hielo. A la mezcla se anadieron solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, acetato de etilo y piridina y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del tftulo (0,091 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 61,66-2,03 (5H, m), 2,17-2,35 (1H, m), 2,46-2,75 (3H, m), 2,83-3,01 (3H, m), 3,23-3,35 (2H, m), 3,60-3,82 (3H, m), 4,00-4,12 (1H, m), 5,27-5,42 (1H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 8,09-8,19 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8.90 (1H, s).
Ejemplo 310
1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)-N-metil-N-((3R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida
A una mezcla de 1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)-N-((3R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida (0,12 g) y DMF (2,0 ml) se anadio hidruro de sodio (60 %, 19 mg) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla durante 30 min. A la mezcla se anadio yoduro de metilo (0,034 ml) y se agito la mezcla durante 2,5 h con enfriamiento con hielo. A la mezcla se anadieron solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, acetato de etilo y piridina y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del tftulo (0,087 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 61,65-2,02 (5H, m), 2,16-2,36 (1H, m), 2,48-2,77 (3H, m), 2,84-3,02 (3H, m), 3,24-3,35 (2H, m), 3,60-3,81 (3H, m), 4,00-4,11 (1H, m), 5,29-5,41 (1H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 8,10-8,19 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8.90 (1H, s).
Ejemplo 311
N-(2-fluoroetil)-1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-carboxamida
A una mezcla de 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-carboxamida (0,12 g) y DMF (2,0 ml) se anadio hidruro de sodio (60 %, 19 mg) y se agito la mezcla durante 30 min. A la mezcla se anadio una solucion de 4-metilbencenosulfonato de 2-fluoroetilo (0,11 g) en DMF (1,0 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla se anadio solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (3,4 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 81,61-2,04 (8H, m), 2,17 (3H, s), 2,56-2,85 (3H, m), 3,06-3,22 (2H, m), 3,38-3,89 (5H, m), 3,97-4,15 (2H, m), 4,35-4,74 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,31-8,45 (3H, m).
Ejemplo 312
N-(2-fluoroetil)-1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida
A una mezcla de 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida (0,12 g) y DMF (2,0 ml) se anadio hidruro de sodio (60 %, 20 mg) y se agito la mezcla durante 30 min. A la mezcla se anadio una solucion de 4-metilbencenosulfonato de 2-fluoroetilo (0,11 g) en DMF (1,0 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla se anadio solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (12 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,70-2,06 (5H, m), 2,18 (3H, s), 2,23-2,41 (1H, m), 2,62-2,84 (3H, m), 3,06-3,22 (2H, m), 3,51-3,90 (5H, m), 4,03-4,14 (1H, m), 4,42-5,00 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,31-8,43 (3H, m).
Ejemplo 313
N-(2-fluoroetil)-1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida
A una mezcla de 1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-((3R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-carboxamida (0,12 g) y DMF (2,0 ml) se anadio hidruro de sodio (60 %, 20 mg) y se agito la mezcla durante 30 min. A la mezcla se anadio una solucion de 4-metilbencensulfonato de 2-fluoroetilo (0,11 g) en DMF (1,0 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla se anadio solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del fftulo (12 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 81,70-2,04 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,22-2,39 (1H, m), 2,62-2,84 (3H, m), 3,07-3,22 (2H, m), 3,50-3,92 (5H, m), 4,03-4,14 (1H, m), 4,43-5,01 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,31-8,44 (3H, m).
Ejemplo 314
N-bencil-N-(2-fluoroetil)-4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-carboxamida
A una mezcla de N-bencil-4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-carboxamida (0,11 g), eter 15-corona-5 (0,078 ml) y THF (2,0 ml) se anadio hidruro de sodio (16 mg) con enfriamiento con hielo y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se anadio una solucion (1,0 ml) de 4-metilbencenosulfonato de 2-fluoroetilo (0,12 g) en THF y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 dfas. Se enfrio rapidamente la reaccion con solucion acuosa de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (43 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 82,91-3,01 (4H, m), 3,28-3,50 (6H, m), 4,42-4,65 (4H, m), 7,17-7,38 (5H, m), 7,43-7,52 (3H, m), 8,03-8,10 (2H, m), 8,40 (1H, s), 8,94 (1H, s).
Ejemplo 315
N-(4-fluorobencil)-N-(2-fluoroetil)-4-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazin-1-carboxamida
A una mezcla de N-(4-fluorobencil)-4-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazin-1-carboxamida (0,12 g), eter 15-corona-5 (0,079 ml) y THF (2,0 ml) se anadio hidruro de sodio (0,016 g) a 0°C y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se anadio una solucion (1,0 ml) de 4-metilbencenosulfonato de 2-fluoroetilo (0,12 g) en THF y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 dfas. A la mezcla se anadio solucion acuosa de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (0,072 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 82,17 (3H, s), 2,87-2,96 (4H, m), 3,32-3,50 (6H, m), 4,44-4,67 (4H, m), 6,99-7,09 (2H, m), 7,17-7,25 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,28 (1H, s), 8,36-8,40 (2H, m).
Ejemplo 316
((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)(1-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona
Se agito una mezcla de 1-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carbox^lico (0,080 g), hidrocloruro de (S)-3-fluoropirrolidina (0,040 g),HATU (0,12 g), DIPEA (0,12 ml) y Dm F (2,0 ml) a temperature ambiente durante 18 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del tftulo (0,075 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,78-2,65 (10H, m), 2,87-3,02 (2H, m), 3,17-3,28 (2H, m), 3,49-4,03 (4H, m), 5,16­ 5,47 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,59 (1H, s).
Ejemplo 317
(3-fluoroazetidin-1-il)(1-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (0,080 g), hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (0,035 g),HATU (0,12 g), DIPEA (0,12 ml) y DMF (2,0 ml) a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del tftulo (0,071 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8 1,74-1,92 (2H, m), 2,12-2,28 (2H, m), 2,29-2,41 (1H, m), 2,53 (3H, d, J = 0,9 Hz), 2,86-2,99 (2H, m), 3,15-3,27 (2H, m), 4,07-4,57 (4H, m), 5,22-5,50 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,58 (1H, s).
Ejemplo 318
(1-(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)metanona
A) 1-(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se agito una mezcla de 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-3-fluoropiridina (3,0 g), piperidin-4-carboxilato de etilo (4,2 ml) y NMP (12 ml) a 180°C durante 4 h. Se purifico la mezcla por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano) y se lavo con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del tftulo (2,3 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 81,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,73-1,91 (2H, m), 1,95-2,07 (2H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,68­ 2,82 (2H, m), 2,99-3,13 (2H, m), 4,18 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,70 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,44 (1H, s), 8,58 (1H, s).
B) Acido 1-(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico
Se agito una mezcla de 1-(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (1,2 g), solucion acuosa 2 M de hidroxido de sodio (2,4 ml), THF (4,0 ml) y etanol (4,0 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentro la mezcla y se neutralizo el residuo con acido clorhfdrico 2 M (2,4 ml). Se recogio el precipitado por filtracion, se lavo con agua y se seco a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (1,1 g).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 81,54-1,72 (2H, m), 1,77-1,90 (2H, m), 2,26-2,41 (1H, m), 2,64-2,77 (2H, m), 2,83­ 2,95 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,96 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,48 (1H, s), 8,77 (1H, s), 12,26 (1H, s). C) (1-(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1-(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carboxflico (0,30 g), hidrocloruro de (S)-3-fluoropirrolidina (0,13 g), HATU (0,39 g), DIPEA (0,37 ml) y Dm F (3,0 ml) a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del tftulo (0,31 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 81,73-2,59 (7H, m), 2,68-2,85 (2H, m), 3,06-3,21 (2H, m), 3,47-4,01 (4H, m), 5,14-5,44 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,69 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,46 (1H, s), 8,61 (1H, s).
Ejemplo 319
(1 -(4-(4-bromo-1H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-fluoroazetidin-1 -il)metanona
Se agito una mezcla de acido 1 -(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-carbox^lico (0,078 g), hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (0,025 g), HATU (0,11 g), trietilamina (0,12 ml) y DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se anadio agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y se cristalizo en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (0,052 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 81,68-2,03 (4H, m), 2,17-2,37 (1H, m), 2,64-2,84 (2H, m), 3,03-3,19 (2H, m), 4,02-4,53 (4H, m), 5,15-5,49 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,69 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,44 (1H, s), 8,59 (1H, s).
Ejemplo 322
(1 -(4-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)metanona
Se agito una mezcla de (S)-(1-(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-fluoropirrolidin-1-il)metanona (0,10 g), carbonato de potasio (0,13 g), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaladio(II) (0,017 g), sal potasica de trifluoroborato de ciclopropilo (0,11 g), tolueno (2,0 ml) y agua (0,40 ml) con irradiacion de microondas a 110°C durante 12 h. Se purifico la mezcla por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y HPLC (C18, fase movil: agua/acetonitrilo (con TFA al 0,1 %)). Se concentraron las fracciones obtenidas, se neutralizo el residuo con solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida para dar el compuesto del titulo (0,046 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 80,55-0,66 (2H, m), 0,87-0,99 (2H, m), 1,70-2,57 (8H, m), 2,65-2,83 (2H, m), 3,07-3,21 (2H, m), 3,46-4,01 (4H, m), 5,13-5,45 (1H, m), 7,48-7,71 (2H, m), 8,32-8,64 (3H, m).
Ejemplo 323
(1-(4-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona
Se agito una mezcla de (1-(4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona (0,10 g), carbonato de potasio (0,14 g), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaladio (II) (0,017 g), sal potasica de trifluoroborato de ciclopropilo (0,11 g), tolueno (2,0 ml) y agua (0,40 ml) con irradiacion de microondas a 110°C durante 12 h. Se purifico la mezcla por cromatograffa en columna de gel de sflice (NH, acetato de etilo/hexano) y HPLC (C18, fase movil: agua/acetonitrilo (con TFA al 0,1 %)). Se concentraron las fracciones obtenidas, se neutralizo el residuo con solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo el disolvente a presion reducida para dar el compuesto del titulo (0,045 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 80,56-0,63 (2H, m), 0,88-0,97 (2H, m), 1,67-2,00 (5H, m), 2,21-2,33 (1H, m), 2,63-2,80 (2H, m), 3,05-3,18 (2H, m), 4,04-4,52 (4H, m), 5,18-5,50 (1H, m), 7,46-7,73 (2H, m), 8,30-8,61 (3H, m).
Los compuestos de los ejemplos producidos de acuerdo con los metodos antes mencionados o un metodo analogo a los mismos se muestran en las siguientes tablas (tabla 1-1 a tabla 1-33). MS en las tablas significa el valor medido real.
Tabla 1-1
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Figure imgf000087_0001
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Tabla 1-2
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Tabla 1-3
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Tabla 1-4
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Tabla 1-5
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Tabla 1-6
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Tabla 1-7
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Tabla 1-8
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Tabla 1-9
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Tabla 1-10
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Tabla 1-11
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Tabla 1-12
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Tabla 1-13
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Tabla 1-16
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Tabla 1-17
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Tabla 1-18
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Tabla 1-19
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Tabla 1-20
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Tabla 1-21
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Tabla 1-22
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Tabla 1-23
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Tabla 1-24
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Tabla 1-25
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Tabla 1-27
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Tabla 1-28
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Tabla 1-29
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Tabla 1-30
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Tabla 1-31
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Tabla 1-32
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Tabla 1-33
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Ejemplo de formulacion 1 (produccion de capsula)
1) compuesto del ejemplo 1 30 mg
2) celulosa en polvo fino 10 mg
3) lactosa 19 mg
4) estearato de magnesio 1 mg
Total 60 mg
Se mezclan 1), 2), 3) y 4) y se envasan en una capsula de gelatina.
Ejemplo de formulacion 2 (produccion de comprimido)
1) compuesto del ejemplo 1 30 g
2) lactosa 50 g
3) almidon de mafz 15 g
4) carboximetilcelulosa de calcio 44 g
5) estearato de magnesio 1 g
total 1000 comprimidos 140 g
Se amasa la cantidad total de 1), 2) y 3) y 4) (30 g) con agua, se seca al vado y se tamiza. Se mezcla el polvo tamizado con 4) (14 g) y 5) (1 g) y se punzona la mezcla con una maquina para fabricar comprimidos, obteniendose de ese modo 1000 comprimidos con 30 mg del compuesto del ejemplo 1 por comprimido.
Ejemplo experimental 1: Construccion de un vector de expresion de la CH24H humana (CYP46)
Se produjo un ADN plasmndico para expresar la CH24H humana en una celula 293 FreeStyle como sigue. Utilizando la coleccion de genes de marnferos de longitud completa numero 4819975 (Invitrogen) como una plantilla, y los dos tipos siguientes de ADN sintetizados:
5'-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3' (SEQ ID NO: 1) y
5'-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3' (SEQ ID NO: 2),
Se llevo a cabo la PCR para multiplicar la region de las pb 91 a 1625 de la CH24H humana (BC022539) El fragmento obtenido fue clonado mediante el kit de clonacion TOpO TA (Invitrogen). El fragmento obtenido fue subclonado a pcDNA3,1(+) digerido con BamHI y Xhol para proveer un ADN plasmfdico para la expresion de la CH24H humana (pcDNA3,1(+)/hCH24H).
Ejemplo experimental 2: Expresion de la CH24H humana y preparacion de lisado de CH24H humana
La expresion de la CH24H humana se llevo a cabo mediante el sistema de expresion FreeStyle 293 (Invitrogen). De acuerdo con el manual adjunto al sistema de expresion FreeStyle 293 y con el uso del ADN plasmfdico para la expresion de la CH24H humana (pcDNA3,1 (+)/hcH24H) construido en el ejemplo experimental 1, se llevo a cabo una expresion transitoria mediante celulas de FreeStyle 293-F. Despues de la transfeccion, se cultivaron las celulas a 37°C, CO2 al 8 % con agitacion a 13 rad/s (125 rpm) durante 2 dfas. Se recogieron las celulas por centrifugacion, y se suspendieron en un tampon de suspension (fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4), AEDT 0,1 mM, DTT 1 mM, glicerol al 20 %). El producto suspendido fue disgregado mediante un homogeneizador Polytron (fabricado por Kinematica) y centrifugado a 9000 * g durante 10 min y se recogio el material sobrenadante. El material sobrenadante recogido fue crioconservado (-80°C) como un producto estandar de lisado de CH24H humana.
Ejemplo experimental 3: Medicion de la actividad inhibidora de la CH24H
Para la medicion de la actividad inhibidora de la CH24H, utilizando el lisado de CH24H humana preparado en el ejemplo experimental 2, se midio la cantidad de 24-HC producido a partir de colesterol por la actividad catalttica de la CH24H en presencia de un compuesto de ensayo y se comparo con la medida en ausencia del compuesto de ensayo. Es decir, se mezclo una solucion de compuesto de ensayo a diversas concentraciones con un tampon de reaccion (fosfato de potasio 50 mM que contema b Sa al 0,1 % y Complete, libre de AEDT, pH 7,4) y lisado de CH24H humana. Seguidamente, se anadio [14C] colesterol (actividad espedfica 53 mCi/mmol, 15 j M) y se llevo a cabo la reaccion de la CH24H a 37°C durante 5 h. Despues de la terminacion de la reaccion, se anadio una solucion de enfriamiento rapido que consistfa en cloroformo/metanol/agua destilada (2:2:1 v/v) y se extrajo el 24-HC resultante por agitacion. Se aplico al extracto cromatograffa en gel de sflice de capa fina (acetato de etilo: tolueno = 4:6) y se midio la fraccion de 14C-24HC obtenida con BAS2500 (Fujifilm Corporation).
Se calculo el coeficiente de inhibicion (%) a partir de la relacion de la radiactividad en presencia de un compuesto de ensayo con respecto a la radiactividad en ausencia del compuesto de ensayo. Los resultados se muestran en las siguientes tabla 2-1 a tabla 2-4.
Tabla 2-1
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Tabla 2-2
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Tabla 2-3
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Tabla 2-4
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Ejemplo experimental 4: Ensayo de cuantificacion de 24-HC
Los animales utilizados fueron ratones C57BL/6N hembra de 6 semanas (3 ratones/grupo). Se suspendio un compuesto de ensayo en una solucion de metilcelulosa acuosa al 0,5 % [133-14255 WAKO] (1 mg/ml). Se midio el peso corporal de los ratones y se administro la solucion oralmente de manera forzada y repetidamente una vez al d^a durante 3 dfas. A las 16 horas despues de la tercera administracion, se recogio la mitad del cerebro y se midio la

Claims (15)

\201y\224z\227n\225\\201zListado de secuencias<110> TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED <120> Compuestos heterocfclicos<130> 092118<150> JP2012-270445<151> 2012-12-11<150> JP2013-210439<151> 2013-10-07<160>2<170> PatentIn version 3.4<210> 1<211> 26<212> DNA<213> Artificial<220><223> cebador PCR<400> 1gccccggagc catgagcccc gggctg 26<210>2<211> 26<212> DNA<213> Artificial<220><223> cebador PCR<400> 2gtcctgcctg gaggccccct cagcag 26 REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la formula (I):
Figure imgf000131_0001
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
el anillo A es
Figure imgf000131_0002
cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo alquilo C1-6y
(c) un grupo oxo o
(2) un anillo 8-azabiciclo[3,2,1]octano, un anillo 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano o un anillo 3-azabiciclo[3,1,0]hexano;
R1 es
(1) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo ciano,
(b) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6,
(c) un grupo aril C6-14-oxi,
(d) un grupo cicloalquilo C3-8,
(e) un grupo pirazolilo,
(f) un grupo indazolilo y
(g) un grupo dihidropiridilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14,
(3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno,
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo cicloalquilo C3-8,
(iv) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno y un grupo alcoxi C1-6,
(v) un grupo piridilo y
(vi) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6,
(b) un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(c) un grupo arilo C6-14y
(d) un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo tetrahidrofurilo y un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6,
(4) un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14,
(5) un grupo arilo C6-14 o
(6) un grupo heterodclico no aromatico, monodclico, de 3 a 8 miembros o un grupo 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo oxo,
(e) un grupo carbamoflo opcionalmente mono- o disustituido por grupos alquilo C1-6,
(f) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un grupo hidroxi y
(ii) un grupo alcoxi C1-6,
(g) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y
(i) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno o
R1 esta ligado al atomo en el anillo A para formar, junto con el anillo A, un anillo 2,8-diazaespiro[4,5]decano sustituido por oxo y esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 grupos alquilo C1-6;
R2 es
(1) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno y
(b) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno o
(2) un grupo heterodclico aromatico, monodclico, de 5 o 6 miembros o un grupo heterodclico aromatico, fusionado, de 8 a 12 miembros, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno y
(d) un grupo cicloalquilo C3-8 y
R3 es un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno cuando X1 es un atomo de carbono o esta ausente cuando X1 es un atomo de nitrogeno, (se excluye 4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo) o una de sus sales.
2. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 es:
(1) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo ciano,
(b) un grupo arilo Ca-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alcoxi C1-6,
(c) un grupo aril C6-14-oxi,
(d) un grupo cicloalquilo C3-8,
(e) un grupo pirazolilo,
(f) un grupo indazolilo y
(g) un grupo dihidropiridilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14,
(3) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno,
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo cicloalquilo C3-8,
(iv) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno y un grupo alcoxi C1-6,
(v) un grupo piridilo y
(vi) un grupo oxetanilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6,
(b) un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(c) un grupo arilo C6-14 y
(d) un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo tetrahidrofurilo y un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos alquilo C1-6,
(4) un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos arilo C6-14,
(5) un grupo arilo C6-14 o
(6) un grupo heterodclico no aromatico, monodclico, de 3 a 8 miembros o un grupo 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo hidroxi,
(d) un grupo oxo,
(e) un grupo carbamoflo opcionalmente mono- o disustituido por grupos alquilo C1-6,
(f) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un grupo hidroxi y
(ii) un grupo alcoxi C1-6,
(g) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y
(i) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno o
R1 esta ligado al atomo en el anillo A para formar, junto con el anillo A, un anillo 2,8-diazaespiro[4,5]decano sustituido por oxo y esta opcionalmente sustituido ademas por 1 a 3 grupos alquilo C1-6.
3. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde:
R1 es
(1) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes seleccionados de:
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(i) un atomo de halogeno y
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(b) un grupo tetrahidropiranilo y
(c) un grupo tetrahidrofurilo o
(2) un grupo azetidinilo o un grupo pirrolidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo carbamoMo,
(d) un grupo alquilo C1-6 y
(e) un grupo alcoxi C1-6;
R2 es
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno o
(2) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo o un grupo tiadiazolilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno,
(b) un grupo alquilo C1-6 y
(c) un grupo ciclopropilo;
X1 es un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000134_0001
4. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde:
R1 es un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno y
(b) un grupo ciano;
R2 es un grupo pirazolilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(a) un atomo de halogeno y
(b) un grupo alquilo C1-6;
X1 es un atomo de carbono;
R3 es un atomo de hidrogeno y
el anillo A es
Figure imgf000135_0001
5. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, que se selecciona de:
(2R)-1-((1-(4-(4-metil-1Hpirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirroMdin-2-carbonitrilo o una de sus sales, (2R)-1-((1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo o una de sus sales, (2R)-4,4-difluoro-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo o una de sus sales,
(3-fluoroazetidin-1-il)(1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)metanona o una de sus sales,
(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona o una de sus sales,
(1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)metanona o una de sus sales, (1-(4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)metanona o una de sus sales, NbencilN-(2-fluoroetil)-4-(4-fenilpirimidin-5-il)piperazin-1-carboxamida o una de sus sales,
N-(4-fluorobencil)-N-(2-fluoroetil)-4-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperazin-1-carboxamida o una de sus sales, ((3S)-3-fluoropirrolidin-1-il)(1-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona o una de sus sales, (3-fluoroazetidin-1-il)(1-(4-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)metanona o una de sus sales,
(1-(4-(4-bromo-1Hpirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona o una de sus sales y
(1-(4-(4-ciclopropil-1Hpirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona o una de sus sales.
6. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, que es (2R)-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo o una de sus sales.
7. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, que es (2R)-1-((1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo o una de sus sales.
8. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, que es (2R)-4,4-difluoro-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo o una de sus sales.
9. Un medicamento que comprende el compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicacion 1.
10. El medicamento de acuerdo con la reivindicacion 3, para uso como inhibidor de la colesterol 24 hidroxilasa.
11. El medicamento de acuerdo con la reivindicacion 9, para uso en la prevencion o el tratamiento de la epilepsia o una enfermedad neurodegenerativa.
12. El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo leve, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson o esclerosis multiple.
13. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, para uso en la prevencion o el tratamiento de la epilepsia o una enfermedad neurodegenerativa.
14. El compuesto o sal para uso de acuerdo con la reivindicacion 13, en donde la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo leve, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson o esclerosis multiple.
15. Una composicion que comprende (2R)-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo, (2R)-1-((1-(4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo o (2R)-4,4-difluoro-1-((1-(4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbonil)pirrolidin-2-carbonitrilo o una de sus sales y otro principio activo.
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