CN101432278A - 作为抗病毒剂的二酮基哌嗪和哌啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了具有药物与生物影响性质的式I的化合物或其可药用盐，在式(I)中，A选自式(II)所示的基团；其药物组合物，及使用方法。特别地，本发明涉及具有独特的抗病毒性质的二酮基哌嗪和哌啶衍生物。更特别地，本发明涉及可用于治疗HIV和AIDS的化合物。
Description
相关申请
本申请要求美国临时申请60/794,700与美国临时申请60/794,703的优先权，两案均于2006年4月25日提出申请。
技术领域
本公开提供具有药物与生物影响性质的化合物，其药物组合物，及使用方法。
特别地，本公开涉及具有独特抗病毒活性的二酮哌嗪与哌啶衍生物。更特别地，本发明涉及可用于治疗HIV与AIDS的化合物。
背景技术
HIV-1(人类免疫不全病毒-1)感染仍然是一项主要医疗问题，在2005年年末全世界估计有4千万人受感染。HIV与AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的病例数已迅速上升。在2005年，已报告大约5百万个新感染，而310万人死于AIDS。用于治疗HIV的目前可采用药物包括核苷反转录酶(RT)抑制剂，或经许可的单一丸剂组合：齐多夫定(zidovudine)(或AZT或)、二丹诺辛(didanosine)(或)、司他夫定(stavudine)(或
拉米夫定(lamivudine)(或3TC或
)、扎西他滨(zalcitabine)(或DDC或
)、阿巴卡韦(abacavir)琥珀酸盐(或泰诺福韦迪索普西尔(Tenofovir disoproxil)富马酸盐(或
恩曲他滨(emtricitabine)(或FTC)、
(含有-3TC加上AZT)、
(含有阿巴卡韦(abacavir)、拉米夫定(lamivudine)及齐多夫定(zidovudine))、
(含有阿巴卡韦(abacavir)与拉米夫定(lamivudine))、(含有
与恩曲他滨(emtricitabine))；非核苷反转录酶抑制剂：奈韦拉平(nevirapine)(或地拉韦啶(delavirdine)(或
)及依发韦仑(efavirenz)(或
)，以及拟肽蛋白酶抑制剂，或经许可的制剂：沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普瑞那伯(amprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)及
(洛匹那韦(lopinavir)与利托那韦(Ritonavir))。若单独使用，则各这些药物仅可暂时地抑制病毒复制。但是，当联合使用时，这些药物对病毒血症与疾病进展具有深远作用。事实上，在AIDS患者中，死亡率显著降低，最近已被记载为广泛应用组合疗法的结果。但是，尽管这些令人印象深刻的结果，30至50％的患者最终未能通过组合药物疗法。不足够的药物功效、不顺应性、经限制的组织穿透及在某些细胞类型内的专一药物限制(例如，大部份核苷类似物在休眠细胞中不能被磷酰基化)，均可构成敏感性病毒的不完全抑制。再者，HIV-1的高复制速率及快速转换，与频繁并入的突变合并，会导致抗药性变异株的出现，及当亚最佳药物浓度存在时的治疗失败。因此，需要显示不同抗药性型式与有利的药物动力学，以及安全特性的新型的抗-HIV剂，以提供更多的治疗选择。经改进的HIV融合抑制剂与HIV进入共受体拮抗剂，是目前正被许多研究人员研究的新型的抗-HIV剂种类的两种实例。
被称为HIV连接抑制剂的一类HIV进入抑制剂的性质已经努力改进，以获得具有最大程度的利用性与功效的化合物作为抗病毒剂。描述吲哚的公开，其中吲哚的代表结构如下文关于BMS-705所示，已被公开[抗病毒吲哚氧代乙酰基哌嗪衍生物]。
在文献中被称为BMS-806与BMS-043的两种其它化合物，已被描述学术和专利领域中：
其性质在人类临床试验上的一些描述已公开于文献中。
应注意的是，在所有这三种结构中，存在哌嗪酰胺(在这三种结构中为哌嗪苯基酰胺)，且该基团直接连接至氧代乙酰基部份。氧代乙酰基被连接在BMS-705中的4-氟基吲哚的3-位置上，且连接至BMS-806与BMS-043中的被取代氮杂吲哚的3-位置上。
在为获得经改进抗-HIV化合物的努力中，本领域后来的公开描述了关于吲哚与氮杂吲哚的经改变的取代型式。这种努力的实例包括：(1)新型的被取代的吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物，(2)被取代的哌嗪基氧代乙酰基吲哚衍生物，及(3)被取代的氮杂吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物。
这些基团以其它杂芳族化合物或被取代的芳族化合物或双环烃类的置换也显示是可行的。实例包括：(1)吲哚、氮杂吲哚及相关杂环族酰胺基哌嗪衍生物；(2)双环4.4.0抗病毒衍生物；及(3)二氮杂吲哚衍生物。
对于分子的哌嗪酰胺部份的数种新的选择置换，也已被描述于该领域中，且在这些实例中是(1)一些哌啶烯类；(2)一些吡咯烷酰胺类；(3)一些N-芳基或杂芳基哌嗪类；(4)一些哌嗪基脲类；及(5)一些含咔啉的化合物。
关于制备这种化合物的前体药物的方法，公开于哌嗪与被取代哌啶抗病毒剂的前体药物中(Ueda等人，美国非临时申请11/066,745，02/25/2005提出申请，或US20050209246A1或WO2005090367A1)。
已公开的PCT专利申请WO2003103607A1(2003年6月11日)公开可用于检测一些HIV抑制剂的试验。
数件已公开的专利申请描述使用哌嗪苯甲酰胺抑制剂的组合研究，例如US20050215543(WO2005102328A1)、US20050215544(WO2005102391A1)及US20050215545(WO2005102392A2)。
关于这种连接抑制剂中的新型的化合物的刊物(Jinsong Wang等人，Org.Biol.Chem.2005，3，1781-1786.)，与关于一些较遥远相关化合物的专利申请已披露在2005年2月24日公开的WO2005/016344中。
已公开的专利申请WO2005/016344与WO2005/121094也描述了哌嗪衍生物，其为HIV抑制剂。在这些申请中所述的化合物在结构上与本公开的化合物不同。
在这些参考文献中没有一项可被解释为公开或指出本公开的新型的化合物及其抑制HIV感染的用途。
发明内容
本发明涉及式I化合物，其可药用盐及/或溶剂合物(例如水合物)，其药物制剂，及其在患有或容易感染病毒诸如HIV的患者中的用途。式I化合物，其可药用盐及/或溶剂合物为有效的抗病毒剂，特别是作为HIV的抑制剂。其可用于治疗HIV与AIDS。
本发明的一项实施方案涉及式I化合物或其可药用盐，
其中：
A选自：
其中
--表示碳-碳键或不存在；
R1为氢、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R2为氢；
R4、R5、R6及R7各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、ORa、NRaRb、COORa及基团B；
Ra与Rb各自独立地选自氢、C1-C4烷基及基团B；
R4N为O或不存在；
Y选自苯基、C5-C7单环杂芳基、C9-C10双环芳基、C9-C10双环杂芳基、C4-C7杂脂环族及C5-C7环烷基，其中该杂芳基或杂脂环族含有1至4个选自O、N及S的杂原子，且前提条件是，当Y为双环杂芳基时，X与Y两者连接至共同环，其中该芳基、杂芳基及杂脂环族任选地被一至三个相同或不同卤素或一至三个相同或不同取代基取代，取代基选自氧代、羟基、C1-C6烷基、-NR55R56、-OC1-C3烷基、-S-R1、-S(O)2R1、CF3、CN；其中该C1-C6烷基可任选地被基团B取代；
Z选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、-COOR3、4，5或6员环的环N-内酰胺、-C(O)NR42R43、-C(O)R57，其中R57任选地被CN或基团B取代；-NR55R56、芳基及杂芳基；其中该芳基为苯基；该杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基及具有1-4个杂原子的C9-C10双环杂芳基；该芳基或杂芳基任选地被一或两个相同或不同成员取代，该成员选自胺基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、-C(O)NH2、C1-6烷基、-NHC(O)CH3、卤素、三氟甲基及基团B；
基团B选自-C(O)NR40R41、芳基、杂芳基、杂脂环族、C(O)R3、C(＝N-O-R1)R3、缩醛、UR8a、(C1-6)烷基NR40R41、(C1-6)烷基COOR8b；其中该芳基、杂芳基及杂脂环族任选地被一至三个相同或不同卤素或一至三个相同或不同的选自基团F的取代基取代；其中芳基为萘基或被取代的苯基；其中杂芳基为单或双环系统，其中单环系统含有3至7个环原子，而在稠合双环系统中为最多12个原子，包含1至4个杂原子；其中杂脂环族为3至7员单环的环，其可为部分不饱和，且可被一或两个氧代基团取代，及可含有1至2个杂原子在环骨架中，且其可被稠合至苯或吡啶环；
或基团B为(C1-6)烷基与(C2-6)烯基；其中该(C1-6)烷基与(C2-6)烯基独立任选地被选自苯基、杂芳基或-C(O)NR55R56的成员取代，或被一至三个相同或不同卤素取代；其中杂芳基为单环系统，其含有3至7个环原子，包含1至4个杂原子；
基团F选自氧代、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、(C1-6)硫基烷氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R57、苄基、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、-NR42C(O)-(C3-6)环烷基、-NR42C(O)-芳基、-NR42C(O)-杂芳基、-NR42C(O)-杂脂环族、4，5或6员环的环N-内酰胺、-NR42S(O)2-(C1-6)烷基、-NR42S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR42S(O)2-芳基、-NR42S(O)2-杂芳基、-NR42S(O)2-杂脂环族、S(O)2(C1-6)烷基、S(O)2芳基、-S(O)2NR42R43、NR42R43、(C1-6)烷 基 C(O)NR42R43、C(O)NR42R43、NHC(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、NHC(O)OR54、(C1-6)烷基NR42R43、COOR54及(C1-6)烷基COOR54；其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、(C1-6)烷氧基及芳氧基任选地被一至九个相同或不同卤素或一至五个相同或不同的选自基团G的取代基取代；其中芳基为苯基；杂芳基为单环系统，其含有3至7个环原子，包含1至4个杂原子；杂脂环族选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂
及吗啉；
基团G选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R57、苄基、具有1-2个杂原子的非芳族杂环族、-NR48C(O)-(C1-6)烷基、-NR48C(O)-(C3-6)环烷基、-NR48C(O)-芳基、-NR48C(O)-杂芳基、-NR48C(O)-杂脂环族、4，5或6员环的环N-内酰胺、-NR48S(O)2-(C1-6)烷基、-NR48S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR48S(O)2-芳基、-NR48S(O)2-杂芳基、-NR48S(O)2-杂脂环族、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、NR48R49、(C1-6)烷基C(O)NR48R49、C(O)NR48R49、NHC(O)NR48R49、OC(O)NR48R49、NHC(O)OR54’、(C1-6)烷基NR48R49、COOR54及(C1-6)烷基COOR54；其中芳基为苯基；杂芳基为单环系统，其含有3至7个环原子，包含1至4个杂原子；杂脂环族选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂
及吗啉；
R3选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基及杂脂环族；其中该C1-C4烷基、芳基、杂芳基及杂脂环族任选地被一至三个相同或不同卤素或被一至三个相同或不同的选自基团F的取代基取代；
其中关于R3、R8、R8a、R8b，芳基为苯基；杂芳基为单或双环系统，其中单环系统含有3至7个环原子，而在双环系统中含最多10个原子，包含1至4个杂原子；其中杂脂环族选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂
及吗啉；
R8选自氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基及杂脂环族；其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基及杂脂环族任选地被一至六个相同或不同卤素或一至五个相同或不同的选自基团F的取代基取代；
R8a为选自芳基、杂芳基及杂脂环族的成员；其中各成员独立任选地被一至六个相同或不同卤素或被一至五个相同或不同的选自基团F的取代基取代；
R8b选自氢、(C1-6)烷基及苯基；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地选自氢与(C1-6)烷基；其中该(C1-6)烷基任选地被一至三个相同或不同卤素或一个羟基或一个O(C1-6)烷基或一个NR55R56取代；或R9、R10之一，或R11、R12之一，可各自与R15、R16之一，或R13、R14之一，形成包含烷基或氮原子所桥接的一、二或三原子；
X为N或CH(当X为CH时，在中心X上的构型可为外消旋或纯(R)或纯(S)构型)；
U选自NH或NCH3、O及S；
R40与R41独立地选自(a)氢；(b)(C1-6)烷基，被一至三个相同或不同卤素取代；(c)(C1-6)烷氧基、芳基、杂芳基或杂脂环族；或R40与R41与其所连接的氮一起形成选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、六氢吡嗪、4-NMe哌嗪、哌啶、氮杂
及吗啉的成员；且其中该芳基、杂芳基及杂脂环族任选地被一至两个相同或不同的取代基取代，取代基选自C1-C3烷基、卤素、羟基、-OR55、-NR55R56；-C(O)NR55R56；其中关于R40与R41，芳基为苯基；杂芳基为单环系统，其含有3至6个环原子，包含1至4个杂原子；杂脂环族选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂及吗啉；
R42与R43独立地选自氢、(C1-6)烷基、烯丙基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基及杂脂环族；或R42与R43与其所连接的氮一起形成选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪(任选地被基团B取代)、4-NMe哌嗪、哌啶、氮杂及吗啉的成员；且其中该(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基及杂脂环族任选地被一至三个相同或不同卤素或一至两个相同或不同的选自基团G的取代基取代；其中关于R42与R43，芳基为苯基；杂芳基为单环系统，其含有3至6个环原子，包含1至4个杂原子；杂脂环族为选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂及吗啉的成员；
R46选自H、OR57及NR55R56；
R47选自H、胺基、卤素、苯基及(C1-6)烷基；
R48与R49独立地选自氢、(C1-6)烷基及苯基；
R50选自H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基及苄基；其中各该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基及苄基任选地被一至三个相同或不同卤素、胺基、OH、CN或NO2取代；
R54选自氢与(C1-6)烷基；
R54’为(C1-6)烷基；
R55与R56独立地选自氢与(C1-6)烷基；及
R57选自氢、(C1-6)烷基及苯基；且
前提条件是式(I)化合物不为
在优选实施方案中，R1为H。
在优选实施方案中，R5为H。
在优选实施方案中，R4N不存在。
在优选实施方案中，R4为卤素或ORa。
在优选实施方案中，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16各自独立地选自氢、C1-C4烷基及C1-C4氟烷基。
在优选实施方案中，A为或
在优选实施方案中，Y为苯基。
在优选实施方案中，Y为C5-C7单环杂芳基。
在优选实施方案中，Y为C9-C10双环芳基。
在优选实施方案中，Y为C9-C10双环杂芳基。
在优选实施方案中，Y为C4-C7杂脂环族。
在优选实施方案中，Y为C5-C7环烷基。
在优选实施方案中，Y为四唑、三唑、吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪。
本发明的另一实施方案为一种治疗被病毒感染的哺乳动物的方法，尤其是其中该病毒为HIV，其包括对该哺乳动物给予抗病毒有效量的式I化合物，与一种或多种可药用的载剂、赋形剂或稀释剂。式I化合物可任选地与抗病毒有效量的AIDS治疗剂联合给药，该治疗剂选自：(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗传染剂；(c)免疫调节剂；及(d)HIV进入抑制剂。
本发明的另一实施方案为一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的式I化合物，与一种或多种可药用的载剂、赋形剂、稀释剂，且任选地与抗病毒有效量的AIDS治疗剂联合使用，所述AIDS治疗剂选自：(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗传染剂；(c)免疫调节剂；及(d)HIV进入抑制剂。
发明详述
由于本发明的化合物可具有不对称中心，因此可作为非对映体与对映体的混合物存在，本发明除了其混合物以外，还包括式I化合物的各自的非对映异构与对应异构形式。
定义
本文使用的″C1-6烷基″(除非另有指定)是指直链或支链的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
″C1-C4氟烷基″指F-取代的C1-C4烷基，其中至少一个H原子被F原子取代，且各H原子可独立地被F原子取代。
″卤素″指氯、溴、碘或氟。
″芳基″指全碳单环或稠合环多环(意即，共有相邻碳原子对的环)基团，具有完整共轭的π-电子系统。芳基的实例为(但不限于)苯基、萘及蒽基。芳基可为被取代或未被取代。当被取代时，被取代的基团优选为选自以下的一种或多种：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、巯基、硫基芳氧基、硫基杂芳氧基、硫基杂脂环氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲基、脲基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三卤甲基及合并的五-或六-员杂脂环族环。
本文使用的″杂芳基″指单环或稠合环(意即，共有相邻原子对的环)基团，在环中，具有一或多个选自氮、氧及硫的原子，且另外具有完整共轭的π-电子系统。除非另有指出，否则杂芳基可被连接在杂芳基内的无论是碳或氮原子上。应注意的是，杂芳基一词意欲涵盖母体杂芳基的N-氧化物，若这种N-氧化物为化学上可行时，如本领域中所已知的。杂芳基的实例为(但不限于)呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基、四嗪基及四唑基。当被取代时，被取代的基团优选为选自以下的一或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、硫基烷氧基、巯基、硫基芳氧基、硫基杂芳氧基、硫基杂脂环氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲基、脲基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry均如上文定义。
本文使用的″杂脂环族″基团指单环或稠合环基团，在环中具有一或多个选自氮、氧及硫的原子。环选自提供键的稳定排列的那些，而并不意欲涵盖不存在的统。该环也可具有一或多个双键。但是，这些环不具有完整共轭的π-电子系统。杂脂环族基团的实例为(但不限于)氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑啶基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫代吗啉基及四氢吡喃基。当被取代时，被取代的基团优选为选自以下的一个或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、巯基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、硫基杂芳氧基、硫基杂脂环氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤基甲烷磺酰胺基、三卤基甲烷磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酸基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry均如上文定义。
″烷基″指饱和脂族烃，包括直链与支链基团。烷基优选具有1至20个碳原子(无论何时，如本文中陈述的数字范围，例如″1-20″，是指该基团，在这情况中为烷基，可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多达(且包含)20个碳原子)。其更优选为中等大小的烷基，具有1至10个碳原子。其最优选为低碳烷基，具有1至4个碳原子。该烷基可为被取代或未被取代的。当被取代时，取代基优选为各自选自以下的一种或多种：三卤烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、巯基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、硫基杂芳氧基、硫基杂脂环氧基、氰基、卤基、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、邻-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤基甲烷磺酰胺基、三卤基甲烷磺酰基及合并的五-或六-员杂脂环族环。
″环烷基″指全碳的单环或稠合环(意即，共有相邻碳原子对的环)，其中一或多个环不具有完整共轭的π-电子系统。环烷基的实例为(但不限于)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、环庚烷、环庚三烯及金刚烷。环烷基可为被取代或未被取代的。当被取代时，取代基优选为各自选自以下的一种或多种：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂脂环氧基、巯基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、硫杂芳基氧基、硫基杂脂环氧基、氰基、卤基、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤基-甲烷磺酰胺基、三卤基甲烷磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酸基、氨基及NRxRy，其中Rx与Ry如上文定义。
″烯基″指如本文中定义的烷基，具有至少两个碳原子及至少一个碳-碳双键。
″炔基″指如本文中定义的烷基，具有至少两个碳原子及至少一个碳-碳参键。
″羟基″指-OH基团。
″烷氧基″指-O-烷基与-O-环烷基两者，如本文定义。
″芳氧基″指-O-芳基与-O-杂芳基两者，如本文定义。
″杂芳基氧基″指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如本文定义。
″杂脂环氧基″指杂脂环族-O-基团，其中杂脂环族如本文定义。
″巯基″指-SH基团。
″硫基烷氧基″指-S-烷基与-S-环烷基两者，如本文定义。
″硫基芳氧基″指-S-芳基与-S-杂芳基两者，如本文定义。
″硫基杂芳氧基″指杂芳基-S-基团，其中杂芳基如本文定义。
″硫基杂脂环氧基″指杂脂环族-S-基团，其中杂脂环族如本文定义。
″羰基″指-C(＝O)-R″基团，其中R″选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(经过环碳结合)及杂脂环族(经过环碳结合)，各如本文定义。
″醛″基指羰基，其中R″为氢。
″硫代羰基″指-C(＝S)-R″基团，其中R″如本文定义。
″酮基″指-CC(＝O)C-基团，其中在C＝O的任一侧或两个侧上的碳，可为烷基、环烷基、芳基，或杂芳基或杂脂非环基团的碳。
″三卤基甲烷羰基″指Z3CC(＝O)-基团，其中该Z为卤素。
″C-羧基″指-C(＝O)O-R″基团，其中R″如本文定义。
″O-羧基″指R″C(-O)O-基团，其中R″如本文定义。
″羧酸″基团指C-羧基，其中R″为氢。
″三卤甲基″指-CZ3基团，其中Z为如本文定义的卤素基团。
″三卤基甲烷磺酰基″指Z3CS(＝O)2-基团，其中Z如上文定义。
″三卤基甲烷磺酰胺基″指Z3CS(＝O)2NRx-基团，其中Z如本文定义，且Rx为H或(C1-6)烷基。
″亚磺酰基″指-S(＝O)-R″基团，其中R″为(C1-6)烷基。
″磺酰基″指-S(＝O)2R″基团，其中R″为(C1-6)烷基。
″S-磺酰胺基″指-S(＝O)2NRXRY，其中RX与RY独立为H或(C1-6)烷基。
″N-磺酰胺基″指R″S(＝O)2NRx-基团，其中Rx为H或(C1-6)烷基。
″O-氨甲酰基″指-OC(＝O)NRxRy基团，其中RXRY独立为H或(C1-6)烷基。
″N-氨甲酰基″指RxOC(＝O)NRy基团，其中Rx与Ry独立为H或(C1-6)烷基。
″O-硫代氨甲酰基″指-OC(＝S)NRxRy基团，其中Rx与Ry独立为H或(C1-6)烷基。
″N-硫代氨甲酰基″指RxOC(＝S)NRy-基团，其中Rx与Ry独立为H或(C1-6)烷基。
″氨基″指-NH2基团。
″C-酰胺基″指-C(＝O)NRxRy基团，其中Rx与Ry独立为H或(C1-6)烷基。
″C-硫代酰胺基″指-C(＝S)NRxRy基团，其中Rx与Ry独立为H或(C1-6)烷基。
″N-酰胺基″指RxC(＝O)NRy-基团，其中Rx与Ry独立为H或(C1-6)烷基。
″脲基″指-NRxC(＝O)NRyRy2基团，其中Rx、Ry及Ry2独立为H或(C1-6)烷基。
″胍基″指-RxNC(＝N)NRyRy2基团，其中Rx、Ry及Ry2独立为H或(C1-6)烷基。
″脒基″指RxRyNC(＝N)-基团，其中Rx与Ry独立为H或(C1-6)烷基。
″氰基″指-CN基团。
″甲硅烷基″指-Si(R″)3，其中R″为(C1-6)烷基或苯基。
″膦酸基″指P(＝O)(ORx)2，其中Rx为(C1-6)烷基。
″肼基″指-NRxNRyRy2基团，其中Rx、Ry及Ry2独立为H或(C1-6)烷基。
4，5或6员环的环N-内酰胺指
任两个相邻R基团可合并而形成另外的芳基、环烷基、杂芳基或杂环，经稠合至最初带有这些R基团的环。
本领域中已知，杂芳基系统中的氮原子可为″参与杂芳基环双键″，且这指包含五员环杂芳基的两种互变异构结构中的双键形态。这表明，无论氮是否被取代，都是本领域中的化学家所公知的。本发明的公开与权利要求以化学键的已知一般原理为基础。应明了的是，权利要求并未涵盖已知不稳定或不能够存在的结构，以文献为基础。
本文中所公开化合物的生理学可接受的盐与前体药物，在本公开的范围内。本文及权利要求中使用的″可药用盐″一词，意欲包括无毒性的碱加成盐。适当的盐包括衍生自有机酸与无机酸的盐，所述酸诸如但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸等。本文使用的″可药用盐″一词，也意欲包括酸性基团诸如羧酸根与抗衡离子的盐，诸如铵，碱金属盐，特别是钠或钾的盐，碱土金属盐，特别是钙或镁的盐，及与适当有机碱诸如低碳烷基胺类(甲胺、乙胺、环己胺等)，或与被取代的低碳烷基胺类(例如羟基取代的烷基胺类，诸如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羟甲基)-氨基甲烷)，或与碱诸如哌啶或吗啉的盐。
在本发明的方法中，术语″抗病毒有效量″是指该方法各活性成份的总量，其足以显示有意义的患者利益，意即特征为抑制HIV感染的急性症状的痊愈。当被应用于各自活性成份时，单独给予该术语指单独成份。当被应用于组合时，这术语指会导致治疗效果的活性成份的合并量，无论是合并、连续或同时给药。″处理、治疗、治疗操作″的术语，当在本文及权利要求中使用时，是指预防或改善与HIV感染有关的疾病。
本发明也涉及化合物与一种或多种可用于治疗AIDS药剂的联合使用。例如，本公开的化合物可有效地给予，无论是在暴露前及/或暴露后的期间下，与诸如于下表中的有效量的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、防止传染剂或疫苗联合使用。
抗病毒剂
药物名称 制造商 适应征
097 Hoechst/Bayer HIV感染、AIDS、ARC(非核苷
反转录酶(RT)抑制剂)
安普那韦(Amprenivir)141 W94 Glaxo Wellcome HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶
GW141 抑制剂)
阿巴卡韦(Abacavir)(1592U89) Glaxo Wellcome HIV感染、AIDS、ARC(RT抑制
GW 1592 剂)
醋孟南(Acemannan) Carrington Labs(Irving，TX) ARC
阿昔洛韦(Acyclovir) Burroughs Wellcome HIV感染、AIDS、ARC，结合AZT
AD-439 Tanox Biosystems HIV感染、AIDS、ARC
AD-519 Tanox Biosystems HIV感染、AIDS、ARC
阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)Gilead Sciences Ethigen(Los HIV感染ARC、PGL HIV阳性、
AL-721 Angeles，CA) AIDS
α-干扰素 Glaxo Wellcome 卡波西氏肉瘤、
HIV结合Retrovir
安莎霉素(Ansamycin)LM 427 Adria实验室(Dublin， OH) ARC
Erbamont(Stamford，CT)
中和pH不稳定α迷行干扰素的 先进生物疗法概念公司 AIDS、ARC
抗体 (Rockville，MD)
AR177 Aronex Pharm HIV感染、AIDS、ARC
β-氟-ddA 国家癌症研究所 AIDS有关的疾病
BMS-232623(CGP-73547) Bristol-Myers Squibb/Novartis HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶
抑制剂)
BMS-234475(CGP-61755) Bristol-Myers Squibb/Novartis HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶
抑制剂)
CI-1012 Warner-Lambert HIV-1感染
西多福韦(Cidofovir) Gilead Science CMV视网膜炎、疱疹、乳头状瘤
病毒
可得兰(Curdlan)硫酸盐 AJI Pharma USA HIV感染
巨细胞病毒免疫血球蛋白 MedImmunez CMV视网膜炎
细胞维尼(Cytovene) Syntex 视力变坏
更昔洛韦(Ganciclovir) CMV末梢CMV视网膜炎
迪拉维利定(Delaviridine) Pharmacia-Upjohn HIV感染、AIDS、ARC(RT抑制
剂)
右旋醣酐硫酸盐 Ueno Fine Chem. Ind.AIDS、ARC、HIV阳性无征状
Ltd.(Osaka，Japan)
ddC二去氧胞嘧啶核苷 Hoffman-La Roche HIV感染、AIDS、ARC
ddI二去氧肌苷 Bristol-Myers Squibb HIV感染、AIDS、ARC；结合
AZT/d4T
DMP-450 AVID(Camden，NJ) HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶
抑制剂)
依发韦仑(Efavirenz)(DMP 266) Bristol Myers Squibb HIV感染、AIDS、ARC(非核苷
(-)6-氯-4-(S)-环丙基乙炔基-4(S)- RT抑制剂)
三氟-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并
噁嗪-2-酮，STOCRINE
EL10 Elan公司，PLC(Gainesville， HIV感染
GA)
泛昔洛韦(Famciclovir) Smith Kline 带状疱疹、
单纯疱疹
FTC Emory大学 HIV感染、AIDS、ARC(反转录
酶抑制剂)
GS 840 Gilead HIV感染、AIDS、ARC(反转录
酶抑制剂)
HBY097 Hoechst Marion Roussel HIV感染、AIDS、ARC(非核苷
反转录酶抑制剂)
金丝桃蒽酮 VIMRx Pharm. HIV感染、AIDS、ARC
重组人类干扰素β Triton，Bioscience(Almeda，CA)AIDS、卡波西氏肉瘤、ARC
干扰素α-n3 Interferon Sciences ARC、AIDS
茚地那韦(Indinavir) Merck HIV感染、AIDS、ARC、无征状
HIV阳性，也结合AZT/ddI/ddC
ISIS 2922 ISIS医药 CMV视网膜炎
KNI-272 国家癌症研究所 HIV有关联疾病
拉米夫定(Lamivudine)，3TC Glaxo Wellcome HIV感染、AIDS、ARC(反转录
酶抑制剂)；也具有AZT
洛布卡韦(Lobucavir) Bristol-Myers Squibb CMV感染
奈非那韦(Nelfinavir) Agouron医药 HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶
抑制剂)
奈韦拉平(Nevirapine) Boeheringer Ingleheim HIV感染、AIDS、ARC(RT抑制
剂)
诺发普瑞(Novapren) Novaferon Labs，Inc.(Akron， HIV抑制剂
OH)
肽T八肽序列 Peninsula Labs(Belmont，CA) AIDS
膦酸基甲酸三钠 Astra Pharm.产物公司 CMV视网膜炎、HIV感染、其它
CMV感染
PNU-140690 Pharmacia Upjohn HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶
抑制剂)
普罗布考(Probucol) Vyrex HIV感染、AIDS
RBC-CD4 Sheffield Med.Tech(Houston， HIV感染、AIDS、ARC
TX)
利托那韦(Ritonavir) Abbott HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶
抑制剂)
沙奎那韦(Saquinavir) Hoffmann-La Roche HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶
抑制剂)
司他夫定(Stavudine)； Bristol-Myers Squibb HIV感染、AIDS、ARC
d4T二脱氢脱氧胸腺嘧啶核苷
伐昔洛韦(Valaciclovir) Glaxo Wellcome 生殖器HSV&CMV感染
病毒唑(Virazole)三唑核苷 Viratek/ICN(Coast Mesa，CA) 无征状HIV阳性、LAS、ARC
VX-478 Vertex HIV感染、AIDS、ARC
扎西他滨(Zalcitabine) Hoffmann-La Roche HIV感染、AIDS、ARC，伴随着
AZT
齐多夫定(Zidovudine)；AZT Glaxo Wellcome HIV感染、AIDS、ARC、卡波西
氏肉瘤且并用其它疗法
泰诺福韦(Tenofovir)迪索普西尔 Gilead HIV感染、AIDS(反转录酶抑制
(disoproxil)富马酸盐
剂)
(Emtricitabine)) 剂)
剂)
阿巴卡韦(Abacavir)琥珀酸盐(或 GSK HIV感染、AIDS(反转录酶抑制
(或T-20) Roche/Trimeris HIV感染、AIDS、病毒融合抑制
剂
(或弗山普那伯 GSK/Vertex HIV感染、AIDS、病毒蛋白酶抑
(Fosamprenavir)钙) 制剂
玛拉维洛(Maraviroc)； (UK Pfizer HIV感染、AIDS(CCR5拮抗剂，
427857) 开发中)
PA-457 Panacos HIV感染、AIDS(成熟抑制剂，
开发中)
Sch-417690(vicriviroc) Schering-Plough HIV感染、AIDS(CCR5拮抗剂，
开发中)
TAK-652 Takeda HIV感染、AIDS(CCR5拮抗剂，
开发中)
GSK 873140(ONO-4128) GSK/ONO HIV感染、AIDS(CCR5拮抗剂，
开发中)
BMS-707035 Bristol-Myers Squibb HIV感染、AIDS(病毒整合酶抑
制剂)
整合酶抑制剂MK-0518 Merck HIV感染、AIDS、病毒整合酶抑
制剂，开发中
disoproxil)富马酸盐
与
(Emtricitabine))的组合
整合酶抑制剂GS917/JTK-303 Gilead/Japan烟草 HIV感染、AIDS、病毒整合酶抑
制剂，开发中
三重药物组合 Gilead/Bristol-Myers Squibb 泰诺福韦迪索普西尔(Tenofovir
disoproxil)富马酸盐
(Emtricitabine))及
(依发
韦仑(Efavirenz))的组合
免疫调节剂
药物名称 制造商 适应征
AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS
溴匹立明(Bropirimine) Pharmacia Upjohn 晚期AIDS
醋孟南(Acemannan) Carrington Labs，Inc. (Irving，AIDS、ARC
TX)
CL246,738 美国氰胺Lederle Labs AIDS、卡波西氏肉瘤
FP-21399 FukiImmunoPharm 阻断HIV与CD4+细胞融合
γ干扰素 Genentech ARC结合TNF(肿瘤坏死因子)
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 Sandoz遗传学研究所 AIDS
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 Hoechst-Roussel Immunex AIDS
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 Schering-Plough AIDS结合AZT
HIV核心粒子免疫刺激剂 Rorer 血清阳性HIV
IL-2白细胞介素-2 Cetus AIDS结合AZT
IL-2白细胞介素-2 Hoffman-LaRoche Immunex AIDS、ARC、HIV结合AZT
IL-2白细胞介素-2(aldeslukin) Chiro AIDS，增加CD4细胞计数
免疫球蛋白静脉内(人类) Cutter Biological(Berkeley，CA)儿科AIDS结合AZT
IMREG-1 Imreg(New Orleans，LA) AIDS、卡波西氏肉瘤、ARC、
PGL
IMREG-2 Imreg(New Orleans，LA) AIDS、卡波西氏肉瘤、ARC、
PGL
Imuthiol二乙基二硫代氨基甲酸酯 Merieux学会 AIDS、ARC
α-2干扰素 Schering Plough 卡波西氏肉瘤结合AZT、AIDS
甲硫胺酸-脑啡肽 TNI医药(Chicago，IL) AIDS、ARC
MTP-PE胞壁酰基-三肽 Ciba-Geigy公司 卡波西氏肉瘤
粒细胞集落刺激因子 Amgen AIDS结合AZT
Remune 免疫响应公司 免疫治疗
rCD4重组可溶性人类CD4 Genentech AIDS、ARC
rCD4-IgG杂交 AIDS、ARC
重组可溶性人类CD4 Biogen AIDS、ARC
干扰素α 2a Hoffman-La Roche 卡波西氏肉瘤AIDS、ARC，结
合AZT
SK & F106528可溶性T4 SmithKline HIV感染
胸腺喷丁(Thymopentin) 免疫生物学研究所(Annandale， HIV感染
NJ)
肿瘤坏死因子；TNF Genentech ARC并用γ干扰素
抗传染剂
药物名称 制造商 适应征
克林霉素与伯氨喹(Primaquine) Pharmacia Upjohn PCP
氟康唑(Fluconazole) Pfizer 脑膜炎隐球菌、
念珠菌病
锭剂制霉菌素锭剂 Squibb公司 口腔念珠菌病的
预防
鸟胺基艾弗洛尼辛(Ornidyl Merrell Dow PCP
Eflornithine)
戊烷脒羟乙磺酸盐(IM&IV) LyphoMed(Rosemont，IL) PCP治疗
甲氧苄啶 抗细菌剂
甲氧苄啶/硫酸 抗细菌剂
皮利催新(Piritrxim) Burroughs Wellcome PCP治疗
吸入用的戊烷脒羟乙磺酸盐 Fisons公司 PCP预防
螺旋霉素 Rhone-Poulenc腹泻 隐孢子虫病
伊曲康唑(Intraconazole)- Janssen-Pharm. 组织浆菌病；脑膜炎隐球菌
R51211
三甲曲沙(Trimetrexate) Warner-Lambert PCP
道诺红菌素 NeXstar，Sequus 卡波西氏肉瘤
重组人类红血球生成素 Ortho Pharm.公司 与AZT疗法有关的严重贫血
重组人类生长激素 Serono AIDS相关的消耗病、恶病质
醋酸甲地孕酮 Bristol-Myers Squibb AIDS相关的厌食治疗
睪酮 Alza，Smith Kline AIDS相关的消耗病
全肠营养素 Norwich Eaton医药 AIDS相关的腹泻与吸收不良
此外，本公开的化合物可与另外类别的治疗AIDS的药剂联合使用，其被称为HIV进入抑制剂。这种HIV进入抑制剂的实例讨论在未来药物(DRUGS OF THE FUTURE)1999，24(12)，第1355-1362页；细胞(CELL)，第9卷，第243-246页，Oct.29，1999；及(DRUG DISCOVERYTODAY)现代药物发现，第5卷，第5期，May 2000，第183-194页，及HIV进入宿主细胞的抑制剂.Meanwell，Nicholas A.；Kadow，John F.(CurrentOpinion in Drug Discovery & Development)药物发现与发展的现行见解(2003)，6(4)，451-461。明确而言，化合物可与目标涉及无论是CCR5或CXCR4共受体的其它连接抑制剂、融合抑制剂及化学因子受体拮抗剂联合使用。
应明了的是，本公开的化合物与AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗传染剂、HIV进入抑制剂或疫苗组合的范围，并不限于上文表中的清单，而是原则上包括与可用于治疗AIDS的任何药物组合物的任何组合。
优选组合为与本发明的化合物，及HIV蛋白酶的抑制剂及/或HIV反转录酶的非核苷抑制剂的同时或交替治疗。在这组合中的任选的第四种成份为HIV反转录酶的核苷抑制剂，诸如AZT、3TC、ddC或ddI。HIV蛋白酶的优选抑制剂为
(活性成份阿扎那韦(Atazanavir))。典型地，300至600毫克的剂量一天给予一次。其可与低剂量的利托那韦(Ritonavir)(50至500毫克)共同给药。HIV蛋白酶的另一种优选抑制剂为HIV蛋白酶的另一种可使用抑制剂为茚地那韦(indinavir)，其为N-(2(R)-羟基-1-(S)-二氢茚基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N′-(叔丁基羧酰胺基)-吡嗪基))-戊酰胺乙醇化物的硫酸盐，且根据U.S.5,413,999合成。茚地那韦(indinavir)一般于800毫克剂量下，一天给予三次。其它优选蛋白酶抑制剂为奈非那韦(nelfinavir)与利托那韦(ritonavir)。HIV蛋白酶的另一种优选抑制剂为沙奎那韦(saquinavir)，其于600或1200毫克的剂量下每日给予三次。HIV反转录酶的优选非核苷抑制剂包括依发韦仑(efavirenz)。ddC、ddI及AZT的制备也描述于EPO 0,484,071中。这些组合对于限制HIV感染的扩散与程度，可具有令人意外的作用。优选组合包括具有下列者，(1)茚地那韦(indinavir)与依发韦仑(efavirenz)，及任选地选用的AZT及/或3TC及/或ddI及/或ddC；(2)茚地那韦(indinavir)及任何AZT及/或ddI及/或ddC及/或3TC，特别是茚地那韦(indinavir)与AZT及3TC；(3)司他夫定(stavudine)与3TC及/或齐多夫定(zidovudine)；(4)寄多夫定(zidovudine)与拉米夫定(lamivudine)及141W94与1592U89；(5)齐多夫定与拉米夫定。
在这种组合中，本发明的化合物及其它活性剂，可各自或联合给予。此外，一种药剂的给药可在其它药剂给药之前、同时或之后。
优选组合为与本发明化合物，及HIV蛋白酶的抑制剂及/或HIV反转录酶的非核苷抑制剂的同时或交替治疗。在这组合中的任选的第四种成份为HIV反转录酶的核苷抑制剂，诸如AZT、3TC、ddC或ddI。HIV蛋白酶的优选抑制剂为茚地那韦(indinavir)，其为N-(2(R)-羟基-1-(S)-二氢茚基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N′-(叔丁基羧酰胺基)-吡嗪基))-戊酰胺乙醇化物的硫酸盐，且根据U.S.5,413,999合成。茚地那韦(indinavir)一般于800毫克剂量下，一天给予三次。其它优选蛋白酶抑制剂为奈非那韦(nelfinavir)与利托那韦(ritonavir)。HIV蛋白酶的另一种优选抑制剂为沙奎那韦(saquinavir)，其于600或1200毫克的剂量下每日给予三次。HIV反转录酶的优选非核苷抑制剂包括依发韦仑(efavirenz)。ddC、ddI及AZT的制备也描述于EPO0,484,071中。这些组合对于限制HIV感染的扩散与程度，可具有令人意外的作用。优选组合包括具有下列者，(1)茚地那韦(indinavir)与依发韦仑(efavirenz)，及任选地选用的AZT及/或3TC及/或ddI及/或ddC；(2)茚地那韦(indina vir)及任何AZT及/或ddI及/或ddC及/或3TC，特别是茚地那韦(indinavir)与AZT及3TC；(3)司他夫定(stavudine)与3TC及/或齐多夫定(zidovudine)；(4)寄多夫定(zidovudine)与拉米夫定(lamivudine)及141W94与1592U89；(5)齐多夫定与拉米夫定。
在这种组合中，本发明的化合物及其它活性剂，可各自或结合给予。此外，一种药剂的给药可在其它药剂给药的前、同时或的后。
缩写
下列缩写被使用于整个本公开的说明文与实施例中，其大部份为本领域技术人员公知的缩写。所使用的一些缩写如下：
h ＝小时
rt ＝室温
mol ＝摩尔
mmol ＝毫摩尔
g ＝克
mg ＝毫克
mL ＝毫升
TFA ＝三氟乙酸
DCE ＝1，2-二氯乙烷
CH2Cl2 ＝二氯甲烷
TPAP ＝过钌酸四丙基铵
THF ＝四氢呋喃
DEPBT ＝3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮
DMAP ＝4-二甲氨基吡啶
P-EDC ＝聚合体所承载的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
EDC ＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺
Hunig氏碱＝N，N-二异丙基乙胺
MCPBA＝间-氯过苯甲酸
氮杂吲哚＝1H-吡咯并吡啶
4-氮杂吲哚＝1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
5-氮杂吲哚＝1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
6-氮杂吲哚＝1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
7-氮杂吲哚＝1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
PMB ＝4-甲氧基苄基
DDQ ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯
OTf ＝三氟甲烷磺酰氧基
NMM ＝4-甲基吗啉
PIP-COPh＝1-苯甲酰基哌嗪
NaHMDS ＝六甲基二硅氮化钠
EDAC ＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
TMS ＝三甲基甲硅烷基
DCM ＝二氯甲烷
DCE ＝二氯乙烷
MeOH ＝甲醇
THF ＝四氢呋喃
EtOAc ＝乙酸乙酯
LDA ＝二异丙基氨基锂
TMP-Li ＝2，2，6，6-四甲基哌啶基锂
DME ＝二甲氧基乙烷
DIBALH ＝氢化二异丁基铝
HOBT ＝1-羟基苯并三唑
CBZ ＝苄氧羰基
PCC ＝氯铬酸吡锭
本公开的化合物可以口服、非肠道(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或灌注技术)，借助吸入喷雾或直肠方式，以含有常规无毒性可药用的载剂、佐剂及稀释剂的剂量单位剂型给药。
因此，根据本公开进一步提供治疗病毒感染诸如HIV感染与AIDS的方法与药物组合物。治疗涉及对需要这种治疗的患者给予药物组合物，其包含药物载剂与治疗有效量的本公开的化合物。
这药物组合物可为可经口给予的悬浮剂或片剂的形式；鼻喷雾剂、无菌可注射制剂，例如作成无菌可注射水性或油性悬浮剂，或栓剂。
当以悬浮剂经口给予时，这些组合物根据药物制剂领域中所公知的技术制成，且可含有赋予膨松度的微晶纤维素，作为助悬剂的藻酸或藻酸钠，作为粘度增强剂的甲基纤维素，及本领域中已知的增甜剂/矫味剂。作为立即释出片剂，这些组合物可含有本领域中已知的微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁及乳糖及/或其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂及润滑剂。
可注射溶液或悬浮剂可根据已知领域配制，使用适当的无毒性、非肠道可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液，或适当的分散剂或润湿剂与悬浮剂，诸如无菌、缓和、不挥发油，包括合成的单或二甘油酯，与脂肪酸类，包括油酸。
本公开的化合物可以分开的剂量，以1至100毫克/公斤体重的剂量范围，以经口方式给予人。一个优选剂量范围为1至10毫克/公斤体重，以经口方式，以分开的剂量给用。另一个优选剂量范围为1至20毫克/公斤体重，以分开的剂量给用。但是，应明了的是，对任何特定患者的特定剂量程度与剂量频率可以改变，且根据多种因素而定，包括所采用特定化合物的活性、代谢稳定性及该化合物的作用时间长度，年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药模式与时间、排泄速率、药物组合、特定症状的严重性及进行治疗的宿主。
化学
本公开包括式I化合物，其药物制剂，及其在患有或容易感染HIV感染的患者中的用途。式I化合物包括其可药用盐。建构式I化合物及可用于其合成的中间物的一般程序，描述于下文反应路线中。
化学反应路线：
式I化合物的制备
模板A-CO-CO-Cl与A-CO-CO-OH的制备已被详细描述于US6469006B1、US6573262B2、US6900323B2、US20050090522A1、US6825201、US20050261296A1、US20040186292A1、US20050267130A1、US6900206B2、US20040063746、WO-00076521、WO-00162255、WO-00204440、WO-02062423、WO-02085301、WO-03068221及US-2004/0063744中。
本领域技术人员知道许多关于使胺与酰基卤1(反应路线1)及羧基酸4(反应路线2)反应的标准条件，其可用以使酰基氯或酸转化成所要的酰胺产物。这些操作法与使用指示的一些一般参考资料被包含在″综合有机转变(Comprehesive Organic Transformation)″，Richard C.Larock，Wiley-VCH，New York，1989，972(羧酸类成为酰胺类)，979(酰基卤类成为酰胺类)中。
反应路线1
反应路线1描绘关于从哌嗪脒2与酰基氯1形成酰胺的一般方法。在室温下，将适当碱(从催化量至过量)，选自氢化钠、碳酸钾、三乙胺、DBU、吡啶、DMAP或二-异丙基乙胺，添加至试剂2与酰基氯在适当溶剂中的溶液内，该溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF、乙醚、二氧杂环己烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶。反应在室温或实验上所测得的最适温度最多达150℃下进行，历经一段时间(30分钟至16小时)，而得化合物3，其可为式I化合物或前体。一些所选定涉及这种反应的参考资料包括a)Indian J.Chem.，Sect B 1990，29，1077；2)Chem.Sci.1998，53，1216；3)Chem.Pharm.Bull.1992，40，1481；4)Chem.Heterocycl.Compd.2002，38，539。
反应路线2
或者，如反应路线2中所示，结构2可使用标准的可形成酰胺键或肽键的偶合试剂，与酸4偶合。关于酰胺键偶合的许多试剂为本领域技术人员所已知，且其几乎全部均可应用于实现经偶合的酰胺产物。EDAC与三乙胺在四氢呋喃中，或BOPCl与二异丙基乙胺在氯仿中的组合，已最频繁地被利用，但可利用DEPBT或其它偶合试剂，诸如PyBop。另一种有用的偶合条件采用HATU((a)J.Chem.Soc.Chem Comm.1994，201；(b)J.Am.Chem.Soc.1994，116，11580)。此外，DEPBT(3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮)与N，N-二异丙基乙胺，一般称为Hunig氏碱，代表另一种形成酰胺键且提供式I化合物的有效方法。DEPBT购自Adrich或根据Organic Lett.，1999，1，91中所述程序制成。典型地，使用惰性溶剂，诸如DMF或THF，但可使用其它非质子性溶剂。
其用途被举例于反应路线1与2中的一般试剂2，市购可得，或可借助实验段落中所述的一般方法制成。市购可得或经合成的试剂2的数种非限制性实例如下文所列：
当X在式I中为N时，其也可经由使酰基氯1或酸4与Boc-保护的哌嗪，在反应路线1与2中所述的条件下偶合而制成，获得化合物5。在酸性条件下，下述Boc基团的经良好建立的去除保护提供哌嗪酰胺6。TFA与HCl水溶液为用以实现Boc基团去除的典型酸类，而最常用的溶剂为醚或二氯甲烷。在一些情况中，TFA可被采用作为试剂与溶剂两者。其它酸性剂诸如甲酸与溶剂也可用以实现BOC去除。酰胺6可与卤化物，在SN2、SNAr及金属所介导的交叉偶合下反应，以提供化合物3(式I化合物或前体)。
反应路线3
反应路线4
关于SN2与SNAr反应，在非质子性(例如THF、DMF、DMSO、苯)或质子性溶剂(例如MeOH、EtOH、PrOH、BuOH)中，在室温至150℃的温度下，在碱诸如NaH、吡啶、Et3N、二-Pr2NEt、Na2CO3、K2CO3的不存在或存在的条件下，哌嗪酰胺6可与卤化物或杂芳基砜7反应，以获得化合物3。
关于金属所介导的交叉偶合，温度可从室温改变至150℃，且溶剂优选为非质子性溶剂，诸如THF、二氧杂环己烷、DME、DMF及DMSO。碱可选自NaH、KH、吡啶、Et3N、二-Pr2NEt、Na2CO3、K2CO3、NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、Na3PO4、Na2HPO4及NaH2PO4。可利用Pd、Rh、Ru、Ni或Pt剂作为催化剂。
实施例
下述实施例说明式I化合物按一般性地如上文所述的典型合成。这些实施例仅为说明性，并不意欲以任何方式限制本发明。试剂与起始物质均为本领域技术人员所容易取得的。
化学
典型程序与经选择实施例的特征鉴定：
除非另有述及，否则溶剂与试剂以得自商业来源直接使用，且反应在氮气氛下进行。急骤式色谱法在硅胶60(0.040-0.063粒子大小；EMScience供应)上进行。1H NMR光谱被记录在Bruker DRX-500f上，于500MHz下(或Bruker DPX-300B或Varian Gemini 300，于300MHz下，如所述)。化学位移在相对于δ TMS＝0的δ尺度下，以ppm报告。下列内参考物用于残留质子，在下述溶剂中：CDCl3(δH7.26)，CD3OD(δH3.30)及DMSO-d6(δH2.50)。标准头字语被采用以说明多重性图形：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，b(宽峰)，app(表观)。偶合常数(J)以赫兹表示。所有液相色谱法(LC)数据被记录在ShimadzuLC-10AS液体色谱法仪上，使用SPD-10A VUV-Vis检测器，具有所测得的质量光谱(MS)数据，使用LC的Micromass平台，以电喷雾模式。
所有液相色谱法(LC)数据被记录在Shimadzu LC-10AS液体色谱法仪上，使用SPD-10AV UV-Vis检测器，具有所测得的质量光谱(MS)数据，使用LC的Micromass平台，以电喷雾模式。
模板A-CO-CO-Cl与A-CO-CO-OH的制备，除非经特别指出，否则已被详细描述于US6469006B1、US6573262B2、US6900323B2、US20050090522A1、US6825201、US20050261296A1、US20040186292A1、US20050267130A1、US6900206B2、US20040063746、WO-00076521、WO-00162255、WO-00204440、WO-02062423、WO-02085301、WO-03068221或US-2004/0063744中。更明确而言，7-溴-4-氟基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶、2-(4-氟基-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸、2-(4-甲氧基-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸、2-(7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸及2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸的制备，按US20050090522A1中所述制成。
实施例化学段落A
下列一般方法应用于实施例化学段落A：
LC/MS方法(意即化合物确认)
柱A： Xterra MS C18 5微米4.6 x 30毫米柱
柱B： Phenomenex 5u C18 4.6 x 30毫米柱
柱C： Xterra MS C18 4.6 x 30毫米柱
柱D： Phenomenex 4.6 x 50毫米C185微米柱
柱E： Xterra 4.6 x 30毫米S5柱
柱F： Phenomenex-Luna 4.6 x 50毫米S10柱
柱G： Phenomenex 10u 3.0 x 50毫米柱
柱H： Phenomenex-Luna 4.6 x 30毫米S5柱
柱I： Phenomenex 4.6 x 30毫米10u柱
柱J： Phenomenex C18 10u 3.0 x 50毫米柱
柱K： Phenomenex，Onyx Monolithic C18 50 x 4.6毫米柱
梯度： 100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B
梯度时间：全部LC-MS，除非另有指定，否则使用2分钟的梯度时间。
停留时间： 1分钟
流率： a. 5毫升/分钟
b. 4毫升/分钟
(全部LC-MS，除非指定使用流率b，否则利用流率a获得)
检测器波长：220毫微米
溶剂系统I
溶剂A： 10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸
溶剂B： 10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸
溶剂系统II
溶剂A： 5％MeCN/95％H2O/10 mM乙酸铵
溶剂B： 95％MeCN/5％H2O/10 mM乙酸铵
(于下述段落中的全部LC-MS，除非指定使用溶剂系统II，否则利用溶剂系统I获得)
使借助制备性HPLC纯化的化合物稀释于甲醇(1.2毫升)中，并使用下述方法，在Shimadzu LC-10A自动化制备性HPLC统上纯化。
制备性HPLC方法(意即化合物纯化)
纯化方法：最初梯度(40％B，60％A)激升至最后梯度(100％B，0％A)，历经20分钟，停留3分钟(100％B，0％A)
溶剂A： 10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸
溶剂B： 10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸
柱： YMC C18 S5 20 x 100毫米柱
检测器波长： 220毫微米
典型程序与经选择实例的表征：
试剂2的制备
方法A
将过量哌嗪(5-10当量)添加至亲电试剂在THF、二氧杂环己烷或DMF中的溶液内。将反应物在室温或115℃下搅拌17小时，然后用饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。用EtOAc提取水相。将合并的有机层用水洗涤，并用MgSO4干燥，过滤，且使滤液浓缩成残余物，将其使用于进一步反应中，无需纯化，或借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
方法B
将过量碱(1-20当量，诸如Et3N、iPr2NEt或NaH)添加至N-Boc哌嗪(2-5当量)在THF、二氧杂环己烷或DMF中的溶液内，接着添加亲电试剂(1当量)。将反应物在室温或115℃下搅拌17小时，然后用饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。将水相用EtOAc提取。使合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并使滤液浓缩成残余物，将其使用于进一步反应中，无需纯化，或借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
使N-Boc哌嗪衍生物溶于TFA或HCl在CH2Cl2、醚、二氧杂环己烷或醇中的酸性溶液内。0.5至17小时后，在真空下浓缩溶液，获得盐残余物，使其在NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。将水相用EtOAc提取。使合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并使滤液浓缩成残余物，将其使用于进一步反应中，无需纯化，或借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
方法C
向哌嗪(2当量)在无水THF中的经搅拌溶液内，在室温下，添加在THF中的n-BuLi(2至4当量)。在室温下搅拌0.5小时后，将芳基卤化物(1当量)添加至阴离子的溶液中，并将反应混合物在室温至115℃下再搅拌1至17小时。用MeOH使反应混合物淬灭，并蒸发溶剂。使残余物在EtOAc与饱和NaHCO3的间分配。将水层用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥，及浓缩，获得粗产物，使其借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
方法D
向甲硫基衍生物(1当量)在无水CH2Cl2或HOAc中的溶液内，在室温下，添加mCPBA(2-5当量)。在室温下搅拌17小时后，用NaHSO3使反应混合物淬灭，并蒸发溶剂。使残余物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。将水层用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥，及浓缩，获得粗产物，使其借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
将过量哌嗪(5-10当量)添加至砜或亚砜衍生物在1-丁醇或1-戊醇中的溶液内。使反应物回流17小时。在冷却下来后，用饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。将水相用EtOAc提取。将合并的有机层用水洗涤，并用MgSO4干燥，过滤，且使滤液浓缩成残余物，将其使用在进一步反应中，无需纯化，或借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
方法E
向醇衍生物(1当量)在无水吡啶中的溶液内，在室温下，添加Ts-Cl(1-2当量)。在室温下搅拌17小时后，蒸发溶剂。使残余物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。将水层用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥，及浓缩，获得粗产物，使其借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
在密封管中，将过量哌嗪(5-10当量)与甲苯磺酸酯(1当量)的混合物，在115℃至70℃下加热1至17小时。在冷却下来后，用饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。将水相用EtOAc提取。将合并的有机层用水洗涤，并用MgSO4干燥，过滤，且使滤液浓缩成残余物，将其使用在进一步反应中，无需纯化，或借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
方法F
向二卤化物衍生物(1当量)在无水THF或二氧杂环己烷或DMF中的溶液内，在室温下，单独添加胺(1-1.5当量)，或醇(1-1.5当量)与NaH(1-5当量)。在室温或115℃下搅拌17小时后，添加哌嗪衍生物(1-5当量)，并将所形成的混合物加热至高达115℃，历经1小时至1周。然后蒸发溶剂。使残余物在EtOAc与饱和NaHCO3的间分配。将水层用EtOAc提取。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，及浓缩，获得粗产物，使其借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
方法G
向N-Boc哌啶衍生物(1当量)与亲核剂诸如胺(1-5当量)在无水THF或二氧杂环己烷或DMF中的溶液内，在密封管中，添加iPr2Net(1-10当量)。将反应物加热至115℃至170℃，历经1-17小时，然后冷却下来。接着用NaHCO3使反应混合物淬灭。将水层用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥，及浓缩，获得粗产物，使其借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
使N-Boc哌啶衍生物溶在TFA或HCl在CH2Cl2、醚、二氧杂环己烷或醇中的酸性溶液内。0.5至17小时后，在真空下浓缩溶液，获得盐残余物，使其在NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。将水相用EtOAc提取。使合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并使滤液浓缩成残余物，将其使用于进一步反应中，无需纯化，或借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
方法H
向哌啶或哌嗪胺衍生物(1-2当量)及不饱和酯(1当量)在无水THF或二氧杂环己烷中的溶液内，添加NaOMe(1-10当量)。将反应物在室温或120℃下搅拌1-17小时。在真空下除去溶剂，并使残余物在NaHCO3与EtOAc之间分配。将水层用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥，及浓缩，获得粗制内酰胺产物，使其借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
在0℃下，将LiAlH4(1-5当量)添加至内酰胺衍生物(1当量)在无水THF中的溶液内。将反应物在室温下搅拌17小时，然后借助MeOH使反应淬灭。在真空下除去溶剂，并使残余物在NaHCO3与EtOAc之间分配。将水层用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥，及浓缩，获得粗制内酰胺产物，使其借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
方法I
在室温下，将MeI(1-5当量)添加至硫基衍生物(1当量)，具有KOH(5-10当量)在水中，或具有NaH(5-10当量)在THF、二氧杂环己烷或DMF中的溶液内。将反应物在室温下搅拌1至17小时。在真空下除去溶剂，并使残余物在NaHCO3与EtOAc之间分配。将水层用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥，及浓缩，获得粗制甲硫基产物，使其借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
向甲硫基衍生物(1当量)在无水CH2Cl2或HOAc中的溶液内，在室温下，添加mCPBA(2-5当量)。在室温下搅拌17小时后，用NaHSO3使反应混合物淬灭，并蒸发溶剂。使残余物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。将水层用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥，及浓缩，获得粗产物、砜或/及亚砜衍生物，使其借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
将砜或亚砜衍生物(1当量)添加至哌嗪阴离子(5-10当量)的THF溶液中，其从在室温下的无水THF中的哌嗪与BuLi(BuLi的当量/哌嗪之当量＝1至2)制得。将反应物在室温下搅拌，或回流17小时。在冷却下来后，用饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。将水相用EtOAc提取。将合并的有机层用水洗涤，并用MgSO4干燥，过滤，且使滤液浓缩成残余物，将其使用于进一步反应中，无需纯化，或借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
方法J
将羟基或硫基衍生物(1当量)添加至具有或不具有DMF的POCl3或POBr3中。将反应物加热至100℃至170℃，历经1至17小时。在冷却下来后，用饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。将水相用EtOAc提取。将合并的有机层用水洗涤，并用MgSO4干燥，过滤，且使滤液浓缩成残余物，将其使用于进一步反应中，无需纯化，或借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
将过量哌嗪(5-10当量)与卤化物(1当量)在BuOH、PnOH、THF、二氧杂环己烷或DMF中的混合物，在室温下搅拌，或在170℃下加热1至17小时。可利用Cu或Pd催化剂。用饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。将水相用EtOAc提取。将合并的有机层用水洗涤，并用MgSO4干燥，过滤，且使滤液浓缩成残余物，将其使用于进一步反应中，无需纯化，或借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
表A-1
化合物3的制备
方法A
将Et3N或iPr2Net(1-100当量)添加至2-酮基酰基氯(1当量)与哌嗪或哌啶衍生物(1-5当量)在非质子性溶剂(诸如THF、DMF、二氧杂环己烷、醚、乙腈)中的溶液内，并将反应物在室温或50℃或80℃或115℃下搅拌17小时，然后用饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。将水层用乙酸乙酯提取。合并有机相，并用无水MgSO4干燥。在真空中浓缩，提供粗产物，使其经由研磨或重结晶或硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
方法B
将2-酮酸(1当量)、哌嗪(1-5当量)、3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)或四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(TBTU)(1-5当量)及Hunig氏碱或N-甲基吗啉(1-100当量)在THF或DMF中合并。将混合物在室温下搅拌17小时。经由减压蒸发除去THF或DMF，并使残余物在乙酸乙酯与5-10％ Na2CO3水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯提取。合并有机相，并用无水MgSO4干燥。在真空中浓缩，提供粗产物，使其经由研磨或重结晶或硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
方法C
将Et3N或iPr2Net(1-100当量)添加至2-酮基酰基氯(1当量)与Boc-哌嗪(1-5当量)在非质子性溶剂(诸如THF、DMF、二氧杂环己烷、醚、乙腈)中的溶液内，并将反应物在室温或50℃或80℃或115℃下搅拌17小时，然后用饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。将水层用乙酸乙酯提取。合并有机相，并用无水MgSO4干燥。在真空中浓缩，提供粗产物，使其经由研磨或重结晶或硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
使N-Boc哌嗪酮酰胺衍生物溶于TFA或HCl在CH2Cl2、醚、二氧杂环己烷或醇中的酸性溶液内。0.5至17小时后，在真空下浓缩溶液，获得盐残余物，将其使用于下一步骤，无需纯化。或盐从溶液沉淀析出，将其以CH2Cl2、醚、二氧杂环己烷或醇洗涤，接着进一步使用。
将过量碱(1-20当量，诸如Et3N、iPr2NEt或NaH)添加至2-酮基酰基哌嗪(1当量)在THF或DMF中的溶液内，接着添加亲电试剂(1至10当量)。将反应物在室温或115℃下搅拌17小时，然后用饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。将水相用EtOAc提取。使合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，且使滤液浓缩成残余物，将其使用于进一步反应中，无需纯化，或借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
方法D
将2-酮酸(1当量)、N-Boc哌嗪(1-5当量)、3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)或四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(TBTU)(1-5当量)及Hunig氏碱(1-100当量)在THF或DMF中合并。将混合物在室温下搅拌17小时。经由减压蒸发除去THF或DMF，并使残余物在乙酸乙酯与5-10％ Na2CO3水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯提取。合并有机相，并用无水MgSO4干燥。在真空中浓缩，提供粗产物，使其经由研磨或重结晶或硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
使N-Boc哌嗪酮酰胺衍生物溶于TFA或HCl在CH2Cl2、醚、二氧杂环己烷或醇中的酸性溶液内。0.5至17小时后，在真空下浓缩溶液，获得盐残余物，将其使用于下一步骤，无需纯化。或盐从溶液沉淀析出，将其以CH2Cl2、醚、二氧杂环己烷或醇洗涤，然后进一步使用。
将过量碱(1-20当量，诸如Et3N、iPr2NEt或NaH)添加至2-酮基酰基哌嗪(1当量)在THF或DMF中的溶液内，接着添加亲电试剂(1至10当量)。将反应物在室温或115℃下搅拌17小时，然后用饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。将水相用EtOAc提取。使合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，且使滤液浓缩成残余物，将其使用于进一步反应中，无需纯化，或借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
方法E
在密封管中，将氮吲哚或吲哚卤化物(溴化物或氯化物)、硼或锡烷剂(1-20当量)、Pd催化剂(包括但不限于Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)2，0.05-2当量)、碱(包括但不限于Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Na2HPO3、NaH2PO3、Na3PO4、NaOAc、NaOEt、NaOtBu、Et3N、iPr2NEt、NaH、K2HPO3、KH2PO3、K3PO4、KOAc、KOEt、KOtBu，1-20当量)，在水存在或不存在的条件下，在二氧杂环己烷、甲苯或DMF中合并，使用或不使用配位体(包括但不限于BINOL、BINAP、2，2′-联吡啶、三-烷基膦、dppe、dppf、AsPh3，1-2当量)。将反应物在50-170℃下加热2-17小时。在混合物冷却至室温后，将其倒入水中。用EtOAc或二氯甲烷提取溶液。浓缩合并的提取液，获得残余物，使其借助硅胶柱色谱法或Shimadzu自动化制备性HPLC系统纯化。
表A-2
实例化学段落B
下列一般方法系应用于实例化学段落B：
LCMS数据：
方法1
梯度时间： 2分钟
流速： 4毫升/分钟
停止时间： 梯度时间+1分钟
开始浓度： 0％ B
溶离剂A： 10％ MeOH/90％ H2O，具有0.1％ TFA
溶离剂B： 90％ MeOH/10％ H2O，具有0.1％ TFA
柱： Phenomenex-luna 3.0 x 50毫米S10
方法2
梯度时间： 2分钟
流速： 5毫升/分钟
停止时间： 梯度时间+1分钟
开始浓度： 0％B
溶离剂A： 10％MeOH/90％H2O，具有0.1％TFA
溶离剂B： 90％MeOH/10％H2O，具有0.1％TFA
柱： Phenomenex-luna 10u C18 3.0 x 50毫米
方法3
梯度时间： 2分钟
流速： 5毫升/分钟
停止时间： 梯度时间+1分钟
开始浓度： 0％B
溶离剂A： 5％ ACN/95％ H2O，具有10mM乙酸铵
溶离剂B： 95％ ACN/5％ H2O，具有10mM乙酸铵
柱： Luna 4.6 x 500毫米S10
方法4
梯度时间： 3分钟
流速： 4毫升/分钟
停止时间： 梯度时间+1分钟
开始浓度： 0％ B
溶离剂A： 10％ MeOH/90％ H2O，具有0.1％ TFA
溶离剂B： 90％ MeOH/10％ H2O，具有0.1％ TFA
柱： Phenomenex-luna 10u C18 3.0 x 50毫米
方法5
梯度时间： 4分钟
流速： 4毫升/分钟
停止时间： 梯度时间+1分钟
开始浓度： 0％ B
溶离剂A： 10％ MeOH/90％ H2O，具有0.1％ TFA
溶离剂B： 90％ MeOH/10％ H2O，具有0.1％ TFA
柱： Phenomenex-luna 10u C18 3.0 x 50毫米
方法6
梯度时间： 3分钟
流速： 4毫升/分钟
停止时间： 梯度时间+1分钟
开始浓度： 0％ B
溶离剂A： 10％ MeOH/90％ H2O，具有0.1％ TFA
溶离剂B： 90％ MeOH/10％ H2O，具有0.1％ TFA
柱： Phenomenex-luna 10u C18 30 X 4.6毫米
方法7
梯度时间： 3分钟
流速： 4毫升/分钟
停止时间： 梯度时间+1分钟
开始浓度： 0％ B
溶离剂A： 10％ MeOH/90％ H2O，具有0.1％ TFA
溶离剂B： 90％ MeOH/10％ H2O，具有0.1％ TFA
柱： Phenomenex-luna 10u C18 3.0 x 50毫米
1-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(化合物B-1)的制备
化合物B-1
将7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(2.0克，9.3毫摩尔)添加至AlCl3(7.5克，55.8毫摩尔)与氯化乙基甲基咪唑鎓(2.7克，18.6毫摩尔)的混合物中。将氯代氧基乙酸甲酯(2.1毫升，18.6毫摩尔)慢慢添加至上述溶液中，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应烧瓶置于冰浴中，并慢慢添加水，直到白色沉淀物形成为止。借助过滤收集固体，并用水洗涤，获得2-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(2.4克，92％)。LCMS：m/e 287(M+H)+，保留时间0.91分钟(方法1)。
使2-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(5.0克，17.5毫摩尔)溶于DMF(100毫升)中，并用1-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪(4.0克，17.5亳摩尔)、Hunig氏碱(9.2毫升，52.6毫摩尔)及TBTU(5.6克，17.5毫摩尔)处理，且将反应混合物在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂，并添加水。白色固体沉淀析出，并将其借助过滤收集，且以MeOH重结晶两次，获得标题化合物(4.58克)，为白色固体。浓缩母液，并使用硅胶纯化(CH2Cl2至5％ MeOH/CH2Cl2)，获得更多标题化合物(1.8克)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ 8.47(s，1H)，8.16(s，1H)，7.70-7.59(m，5H)，3.67(m，2H)，3.44(m，2H)，3.37(m，2H)，3.20(m，2H).LCMS：m/e 499(M+H)+，保留时间1.50分钟(方法1)。
1-(4-氟-7-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(化合物B-2)与1-(4-氟-7-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(化合物B-3)的制备
化合物B-2 化合物B-3
将1-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(50毫克，0.1毫摩尔)、碳酸钾(13毫克，0.1毫摩尔)、铜(6.0毫克，0.1毫摩尔)及3-甲基吡唑(32微升，0.4毫摩尔)在N-甲基四氢吡咯酮(0.5毫升)中的混合物，于160℃下加热6小时。添加MeOH(3毫升)，并使溶液经过硅藻土过滤。在真空中除去溶剂，并使残余物溶于DMF中，且使用反相制备性HPLC纯化，获得1-(4-氟-7-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(6.9毫克)，为白色固体；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.46(d，J＝2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55-7.50(m，5H)，6.25(d，J＝2.0Hz，1H)，3.78(m，2H)，3.56(m，2H)，3.35(m，2H)，3.25(m，2H)，2.36(s，3H).LCMS：m/e 501(M+H)+，保留时间2.34分钟(方法2)，与1-(4-氟-7-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(13.7毫克)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.25(m，1H)，8.08(bs，1H)，7.65(m，1H)，7.60(m，5H)，6.27(m，1H)，3.87(m，2H)，3.66(m，2H)，3.46(m，2H)，3.36(m，2H)，2.83(s，3H).LCMS：m/e 501(M+H)+，保留时间2.34分钟(方法2)。
1-(7-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(化合物B-4)与1-(7-(5-氨基-1H-吡唑-1-基)-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(化合物B-5)的制备
化合物B-4 化合物B-5
将1-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(100毫克，0.2毫摩尔)、碳酸钾(26毫克，0.2毫摩尔)、铜(13毫克，0.2毫摩尔)及3-氨基吡唑(100微升，1毫摩尔)在N-甲基四氢吡咯酮(0.5毫升)中的混合物，于160℃下加热5小时。在真空中除去溶剂，并使残余物溶于DMF中，且使用反相制备性HPLC纯化，获得1-(7-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(15.9毫克)，为淡黄色固体；1H NMR(500MHz，DMSO)δ 8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(d，J＝1.5Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.70-7.58(m，5H)，5.92(d，J＝2.5Hz，1H)，5.25(m，2H)，3.71(m，2H)，3.47(m，2H)，3.32(m，2H)，3.16(m，2H).LCMS：m/e 502(M+H)+，保留时间1.26分钟(方法3)；与1-(7-(5-氨基-1H-吡唑-1-基)-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(8.8毫克)，为淡黄色固体；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.21(m，1H)，8.11(bs，1H)，7.60(m，6H)，6.94(m，2H)，5.52(m，1H)，3.71(m，2H)，3.47(m，2H)，3.31(m，2H)，3.16(m，2H)；LCMS：m/e 502(M+H)+，保留时间1.26分钟(方法3)。
1-(4-氟-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备
B-28
将2-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(500毫克，1.0毫摩尔)(化合物B-1)、3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑(358毫克，1毫摩尔)及四(三苯膦)钯(0)(346毫克，0.3毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(3毫升)中的混合物，于110℃下加热6小时。使反应物冷却至室温，用DMF与甲醇稀释，经过硅藻土过滤，及在减压下浓缩。然后，使粗制物再溶于DMF中，并使用反相HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体(180毫克，37％)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.17(s，2H)，3.33(s，2H)，3.47(s，2H)，3.72(s，2H)，6.97(s，1H)，7.59(s，1H)，7.64(s，2H)，7.69(s，2H)，7.96(s，1H)，8.25(s，1H)，8.31(s，1H).LCMS：m/e 487(M+H)+，保留时间1.32分钟(方法2)。
1-(4-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备
将DMF(1毫升)中的1-(4-氟-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(30毫克，0.06毫摩尔)用氢化钠(60％，在油中，31.2毫克，0.78毫摩尔)处理，并在室温下搅拌5分钟。添加碘甲烷(56微升，0.9毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌1小时。用H2O使反应淬灭，及在减压下浓缩。使残余物溶于DMF中，并使用反相制备性HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体(20毫克，67％)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 3.15(s，2H)，3.32(s，2H)，3.47(s，2H)，3.71(s，2H)，4.05(s，3H)，6.92(s，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.69(s，2H)，7.91(s，1H)，8.30(d，J＝12.83Hz，2H)，12.30(s，1H).LCMS：m/e 501(M+H)+，保留时间1.37分钟(方法3)。
1-(7-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备
将DMF(1毫升)中的1-(4-氟-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(40毫克，0.08毫摩尔)以氢化钠(60％，在油中，33.0毫克，0.8毫摩尔)处理，并在室温下搅拌5分钟。添加2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(115.2毫克，0.8毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌1小时。用H2O使反应淬灭，及在减压下浓缩。使残余物溶于DMF中，并使用反相制备性HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体(15毫克，34％)。1H NMR(500 MHz，MeOD)δppm 2.96(s，6H)，3.37(s，2H)，3.63(s，2H)，3.82(s，2H)，3.89(s，2H)，4.76(s，2H)，7.11(s，1H)，7.59(s，1H)，7.64(s，2H)，7.68(s，2H)，7.92(s，1H)，8.25(s，1H)，8.36(s，1H).LCMS：m/e 558(M+H)+，保留时间1.37分钟(方法3)。
1-(4-氟-7-(1-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-（1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备
B-31
将DMF(1毫升)中的1-(4-氟-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(40毫克，0.08毫摩尔)以氢化钠(60％，在油中，33毫克，0.8毫摩尔)处理，并在室温下搅拌5分钟。添加4-(2-氯乙基)吗啉(149毫克，0.8毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌1小时。用H2O使反应淬灭，及在减压下浓缩。使残余物溶于DMF中，并使用反相制备性HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体(20毫克，67％)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 3.43(s，1H)，3.77(s，5H)，3.81(s，5H)，4.08(s，2H)，4.28(s，3H)，4.37(s，4H)，5.27(s，6H)，7.56(s，1H)，8.06-8.12(m，2H)，8.13(s，2H)，8.38(s，1H)，8.70(s，1H)，8.85(s，1H).LCMS：m/e 600(M+H)+，保留时间1.22分钟(方法3)。
4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物的制备
将10％ HCl水溶液(20毫升)中的3-(2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酰基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(2.0克，4.9毫摩尔)于100℃下加热18小时。使反应物在减压下浓缩，并用乙酸乙酯与氯仿洗涤残余物。添加NaOH(1N)，直到实现pH＝7为止；然后添加乙酸乙酯，用洗涤固体。将含有3-(羧基羰基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物的固体采用于下一步骤，无需进一步纯化。
将含有得自上文3-(羧基羰基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物的固体(200毫克，0.84毫摩尔)、三乙胺(0.5毫升)、1-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪(234毫克，1.01毫摩尔)及TBTU(404毫克，1.26毫摩尔)在DMF(1毫升)中的混合物，在室温下搅拌24小时。添加H2O，并使反应混合物减压浓缩。将残余物使用反相制备性HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体(15毫克，4％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 3.32(s，2H)，3.37(s，2H)，3.56(s，2H)，3.79(s，2H)，4.13(s，3H)，6.83(d，J＝7.32Hz，1H)，7.53(d，J＝6.71Hz，1H)，7.54-7.60(m，3H)，8.16(s，1H)，8.34(d，J＝6.71Hz，1H)。 LCMS：m/e 449(M+H)+，保留时间0.99分钟(方法2)。
1-(7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(化合物B-6)的制备
化合物B-6
向2-(7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(5.3克，20.8毫摩尔)(按US20050090522A1中所述制成)在DMF(100毫升)中的溶液内，添加1-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪(4.8克，20.8毫摩尔)、TBTU(7.4克，23.0毫摩尔)及N，N-二异丙基乙胺(12.0毫升，68.9毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌16小时。在减压下除去溶剂，并使其余残余物溶于热MeOH中。在冷却时，沉淀物形成。借助过滤收集沉淀物，并用H2O(3 x 75毫升)洗涤。使母液在减压下浓缩，接着，使其接受第二次结晶，使用相同方法。合并沉淀物，获得1-(7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮，为淡褐色固体(7.3克，15.6毫摩尔)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 9.64(s，1H)，8.11(s，1H)，7.76(s，1H)，7.62-7.50(m，5H)，4.00(s，3H)，3.83-3.81(m，2H)，3.57-3.56(m，2H)，3.43-3.41(m，2H)，3.33-3.32(m，2H)。 LCMS：m/e 467.3(M+H)+，保留时间1.99分钟(方法2)。
3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(化合物B-7)的制备
(化合物B-7)
向1-(7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(2.50克，5.35毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(60毫升)中的悬浮液内，在可密封烧瓶中，添加3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(2.30克，5.36毫摩尔)，接着为四(三苯膦)钯(0)(1.86克，1.61毫摩尔)。将混合物用N2吹洗，密封烧瓶，并将混合物加热至120℃，历经16小时。使混合物冷却至室温，并用MeOH(50毫升)稀释。通过使混合物经过硅藻土垫过滤而除去残留的固体，并用MeOH(25毫升)洗涤。使残留的溶剂在减压下浓缩。使所形成的残余物溶于MeOH中，并装载至硅胶上。在硅胶干燥后，柱使用具有CH2Cl2中的0至10％ MeOH梯度洗脱的Biotage系统操作。在浓缩所需级份后，回收1.05克3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯，为橙色固体。LCMS：m/e 571.2(M+H)+，保留时间2.01分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 12.39-12.72(m，1H)，8.37(s，1H)，8.11(s，1H)，7.52-7.76(m，6H)，4.68-4.85(m，1H)，4.38(q，J＝7.02Hz，2H)，3.98-4.06(m，3H)，3.67-3.73(m，2H)，3.43-3.49(m，2H)，3.28-3.36(m，2H)，3.14-3.22(m，2H)，1.36(t，J＝7.17Hz，3H)。
N-(2-羟乙基)-3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA(化合物B-8)的制备
(化合物B-8)
将3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.100克，0.175毫摩尔)与乙醇胺(0.75毫升)，在可密封管中合并。将混合物用N2吹洗，并将管密封。将混合物在室温下搅拌67小时。用DMF稀释混合物，并装载至反相制备性HPLC上供纯化。在浓缩含有产物的级份后，回收0.085克N-(2-羟乙基)-3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA，为灰白色固体。LCMS：m/e 586.3(M+H)+，保留时间1.19分钟(方法1。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 12.51(s，1H)，8.64(s，1H)，8.36(s，1H)，8.10(s，1H)，7.56-7.71(m，6H)，7.25(brs，1H)，4.01(s，3H)，3.70(s，2H)，3.55(t，J＝6.22 Hz，2H)，3.27-3.48(m，7H)，3.16(s，2H)。
N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA(化合物B-9)的制备
(化合物B-9)
将3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.100克，0.175毫摩尔)与2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.75毫升)，在可密封管中合并。将混合物用N2吹洗，并将管密封。将混合物在室温下搅拌67小时。用DMF稀释混合物，并装载至反相制备性HPLC上供纯化。在浓缩含有产物的级份后，回收0.064克N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA，为灰白色固体。LCMS：m/e 630.2(M+H)+，保留时间1.84分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm8.55-8.62(m，1H)，7.99-8.07(m，1H)，7.53-7.75(m，6H)，4.07-4.18(m，3H)，3.79-3.88(m，2H)，3.58-3.76(m，8H)，3.29-3.43(m，6H)。
3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA(化合物B-10)的制备
(化合物B-10)
将3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.100克，0.175毫摩尔)与1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(0.75毫升)，在可密封管中合并。将混合物用N2吹洗，并将管密封。将混合物在室温下搅拌67小时。用DMF稀释混合物，并装载至反相制备性HPLC上供纯化。在浓缩含有产物的级份后，回收0.093克3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA，为灰白色固体。LCMS：m/e 682.4(M+H)+，保留时间1.11分钟(方法1。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.48(s，1H)，10.82(s，1H)，8.82(s，1H)，8.35(s，1H)，8.11(s，1H)，7.53-7.72(m，6H)，4.01(s，3H)，3.10-3.79(m，20H)，2.89(s，3H)，1.88-2.03(m，2H)。
3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶7-基)-N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA(化合物B-11)的制备
(化合物B-11)
将3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.100克，0.175毫摩尔)与1-(2-氨基乙基)-四氢吡咯(0.75毫升)，在可密封管中合并。将混合物用N2吹洗，并将管密封。将混合物在室温下搅拌67小时。用DMF稀释混合物，并装载至反相制备性HPLC上供纯化。在浓缩含有产物的级份后，回收0.100克3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA，为暗橙色固体。LCMS：m/e 639.3(M+H)+，保留时间1.78分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm8.56(s，1H)，8.06(s，1H)，7.55-7.73(m，6H)，4.11(s，3H)，3.79-3.92(m，4H)，3.13-3.67(m，12H)，2.03-2.25(m，4H)。
3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA(化合物B-12)的制备
(化合物B-12)
将3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.100克，0.175毫摩尔)与4-(2-氨基乙基)-吡啶(0.75毫升)，在可密封管中合并。将混合物用N2吹洗，并将管密封。将混合物在室温下搅拌67小时。用DMF稀释混合物，并装载至反相制备性HPLC上供纯化。在浓缩含有产物的级份后，回收0.035克3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA，为灰白色固体。LCMS：m/e 647.2(M+H)+，保留时间1.77分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm8.74-8.83(m，2H)，8.52-8.60(m，1H)，8.02-8.12(m，3H)，7.56-7.74(m，6H)，4.08-4.16(m，3H)，3.79-3.90(m，4H)，3.59-3.67(m，2H)，3.28-3.45(m，6H)。
3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA(化合物B-13)的制备
(化合物B-13)
将3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.075克，0.131毫摩尔)与4-(2-氨基乙基)吗啉(0.75毫升)，在可密封管中合并。将混合物用N2吹洗，并将管密封。将混合物在室温下搅拌67小时。用DMF稀释混合物，并装载至反相制备性HPLC上供纯化。在浓缩含有产物的级份后，回收0.073克3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA，为灰白色固体。LCMS：m/e 655.3(M+H)+，保留时间1.74分钟(方法2)。1H NMR(300MHz，MeOD)δ ppm 8.57(s，1H)，8.07(s，1H)，7.56-7.74(m，6H)，3.17-4.17(m，23H)。
3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA(化合物B-14)的制备
(化合物B-14)
将3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.100克，0.175毫摩尔)与1-(2-氨基甲基)哌嗪(0.75毫升)，在可密封管中合并。将混合物用N2吹洗，并将管密封。将混合物在室温下搅拌67小时。用DMF稀释混合物，并装载至反相制备性HPLC上供纯化。在浓缩含有产物的级份后，回收0.089克3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA，为棕褐色固体。LCMS：m/e 654.3(M+H)+，保留时间1.73分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm8.54-8.62(m，1H)，8.01-8.10(m，1H)，7.54-7.74(m，6H)，4.08-4.16(m，3H)，3.77-3.89(m，4H)，3.60(s，10H)，3.22-3.47(m，6H)。
N-(3-(二甲氨基)丙基)-3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA(化合物B-15)的制备
(化合物B-15)
将3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.125克，0.219毫摩尔)与3-二甲氨基丙胺(0.70毫升)，在可密封管中合并。将混合物用N2吹洗，并将管密封。将混合物在室温下搅拌36小时。用DMF稀释混合物，并装载至反相制备性HPLC上供纯化。在浓缩含有产物的级份后，回收0.010克N-(3-(二甲氨基)丙基)-3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA，为灰白色固体。LCMS：m/e 627.6(M+H)+，保留时间1.75分钟(方法2)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.78-9.19(m，2H)，8.23(s，1H)，8.09(s，1H)，7.55-7.73(m，6H)，4.00(s，3H)，2.70-2.79(m，6H)，2.68-3.93(m，12H)，1.96-2.15(m，2H)。
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA(化合物B-16)的制备
(化合物B-16)
将3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.05克，0.088毫摩尔)与N，N-二甲基乙二胺(0.70毫升)，在可密封管中合并。将混合物用N2吹洗，并将管密封。将混合物在室温下搅拌38小时。用DMF稀释混合物，并装载至反相制备性HPLC上供纯化。在浓缩含有产物的级份后，回收0.020克N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA，为棕褐色固体。LCMS：m/e 613.2(M+H)+，保留时间1.75分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.56(s，1H)，8.08(s，1H)，7.59-7.73(m，6H)，4.13(s，3H)，3.82-3.86(m，4H)，3.62-3.66(m，2H)，3.40-3.48(m，4H)，3.33-3.37(m，2H)，3.03(s，6H)。
1-(7-氨基-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(化合物B-17)的制备
化合物B-17
将4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-胺(2.26克，15毫摩尔)添加至AlCl3(12.0克，90.0毫摩尔)与氯化乙基甲基咪唑鎓(4.38克，30.0毫摩尔)的混合物中。将氯代氧基乙酸甲酯(3.6毫升，30.0毫摩尔)慢慢添加至上述溶液中，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应烧瓶置于冰浴中，并慢慢添加水，直到白色沉淀物形成为止。借助过滤收集固体，并悬浮于DMF中。添加TEA(7毫升)，且将混合物在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂。添加氯仿(50毫升)，并借助过滤收集固体，获得2-(7-氨基-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸，为嫩黄色固体(2.3克，90％纯)。LCMS：m/e 238(M+H)+，保留时间0.96分钟(方法3)。
使2-(7-氨基-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(2.3克，10.0毫摩尔)溶于DMF(66毫升)中，并用1-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪(2.31克，10.0毫摩尔)、三乙胺(2.8毫升，20.0毫摩尔)及TBTU(3.5克，11.0毫摩尔)与催化量的DMAP处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂，并添加水。白色固体沉淀析出，且将其借助过滤收集，及用MeOH重结晶，获得标题化合物(2.4克)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ 8.53(s，1H)，7.81(d，J＝4.0Hz；1H)，7.75-7.54(m，5H)，3.69(m，2H)，3.44(m，2H)，3.33(m，2H)，3.17(m，2H)。LCMS：m/e 436(M+H)+，保留时间1.73分钟(方法2)。
N-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)乙酰胺(化合物B-18)的制备
化合物B-18
使1-(7-氨基-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(100毫克，0.23毫摩尔)溶于吡啶(2毫升)中，并将混合物在50℃下加热。添加乙酰氯(65微升，0.92毫摩尔)，并将混合物在该温度下搅拌1小时。在真空中除去溶剂，并将残余物使用反相制备性HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体(55毫克)。1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δ 8.34(s，1H)，8.04(d，J＝1.0Hz，1H)，7.70-7.58(m，5H)，3.69(m，2H)，3.45(m，2H)，3.34(m，2H)，3.16(m，2H)，2.17(s，3H)。LCMS：m/e 478(M+H)+，保留时间1.07分钟(方法3)。
3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1，1-二甲脲(化合物B-19)的制备
化合物B-19
使1-(7-氨基-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(100毫克，0.23毫摩尔)溶于吡啶(1毫升)中。添加二甲基氨甲酰氯(0.21毫升，2.3毫摩尔)，并将混合物在50℃下加热18小时。在真空中除去溶剂，并将残余物使用反相制备性HPLC纯化，获得标题化合物，为淡棕褐色固体(10毫克)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ 8.89(s，1H)，8.25(s，1H)，7.70-7.59(m，5H)，3.67(m，2H)，3.44(m，2H)，3.37(m，2H)，3.20(m，2H)，3.11(s，3H)，2.88(s，3H)。LCMS：m/e 507(M+H)+，保留时间1.04分钟(方法3)。
N1-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N2，N2-二甲基草酰胺(化合物B-20)的制备
化合物B-20
使1-(7-氨基-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(100毫克，0.23毫摩尔)溶于DMF(2毫升)中，并用N，N-二甲基草氨酸(27毫克，0.23毫摩尔)、Hunig氏碱(0.14毫升，0.8毫摩尔)及TBTU(81毫克，0.25毫摩尔)处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂，并添加水。固体沉淀析出，并将其借助过滤收集，溶于DMF中，且使用反相制备性HPLC纯化，获得标题化合物，为淡黄色固体(11毫克)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ 8.47(s，1H)，8.16(s，1H)，7.70-7.50(m，5H)，5.76(m，1H)，4.10-3.10(m，6H)，3.16(s，6H)。LCMS：m/e 535(M+H)+，保留时间1.33分钟(方法1)。
3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-甲醛与(3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
使3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(3.94克，9.18毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的溶液冷却至-78℃。将DIBAL-H在甲苯中的1M溶液(11.5毫升，11.5毫摩尔)慢慢添加至混合物中。使混合物温热至0℃，并搅拌9小时。9小时后，用H2O(50毫升)小心地使混合物淬灭，同时混合物仍然正在被冷却。使混合物用EtOAc分配，并将化合物用EtOAc提取(4 x 75毫升)。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，及在减压下浓缩。然后，将残余物装载至硅胶柱上，并使用具有己烷中的0至40％ EtOAc梯度洗脱的Biotage系统纯化，用首先除去醛与未反应的起始物质。接着，将柱用MeOH溶液中的50％ CH2Cl2冲洗，以除去残留的醇。在浓缩所需级份后，回收3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-甲醛(1.125克)，为透明无色油，并回收(3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(0.525克)，为白色固体。关于3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-甲醛的LCMS：m/e 387.2(M+H)+，保留时间2.01分钟(方法3)，且关于(3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的LCMS：m/e 389.3(M+H)+，保留时间2.59分钟(方法2)。
下述氨基吡唑中间体借助下文标准化的还原胺化作用程序形成：
2-((3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)乙醇(吡唑1)
N1，N1-二甲基-N2-((3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙烷-1，2-二胺(吡唑2)
N1，N1，N2-三甲基-N2-((3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙烷-1，2-二胺(吡唑3)
2-(吡啶-4-基)-N-((3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙胺(吡唑4)
向3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-甲醛(1.0当量，大约0.5毫摩尔规模)在DCE(2-3毫升)中的溶液内，添加AcOH(1.0当量)，接着添加胺(1.05-1.1当量)，且最后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.4当量)。将混合物在室温下搅拌1-3小时。用1N NaOH(pH＝13)使混合物呈碱性，并用CH2Cl2提取三次。使合并的有机层用Na2SO4干燥，借助过滤除去干燥剂，并使所形成的溶液在减压下浓缩。不必进一步纯化。关于2-((3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)乙醇的LCMS：m/e 432.1(M+H)+，保留时间2.52分钟(方法2)。关于N1，N1-二甲基-N2-((3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙烷-1，2-二胺的LCMS：m/e 459.2(M+H)+，保留时间3.44分钟(方法4)。关于N1，N1，N2-三甲基-N2-((3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙烷-1，2-二胺的LCMS：m/e 473.3.1(M+H)+，保留时间2.65分钟(方法2)。关于2-(吡啶-4-基)-N-((3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙胺的LCMS：m/e 493.6(M+H)+，保留时间4.29分钟(方法5)。
3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸(化合物B-21)的制备
(化合物B-21)
向3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.124克，0.217毫摩尔)在DMF(1.5毫升)与H2O(1.5毫升)中的悬浮液内，添加LiOH—水合物(0.027克，0.651毫摩尔)。将混合物加热至120℃，历经24小时。反应并未完成，因此，将另一份0.05克LiOH水合物，伴随着2毫升H2O添加至混合物中，且将其再一次加热至120℃。在加热24小时后，借助LCMS，反应接近完成，因此，使其冷却至室温，且以6N HCl使其呈酸性(pH＝1)。用H2O稀释混合物，并用EtOAc分配。产物从两层之间沉淀，及借助过滤收集。将固体用冷的MeOH与H2O洗涤。收集3-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.08克)，为淡黄色固体。LCMS：m/e542.97(M+H)+，保留时间1.86分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 12.10-12.22(s，1H)，8.25(s，1H)，8.10(s，1H)，7.56-7.77(m，5H)，7.39(s，1H)，3.99(s，3H)，3.67-3.72(m，2H)，3.40-3.46(m，2H)，3.29-3.36(m，2H)，3.14-3.20(m，2H)。
1-(7-(5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(化合物B-22)的制备
(化合物B-22)
在可密封烧瓶中，制备1-(7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.150克，0.321毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(5毫升)中的混合物。添加(3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(0.137克，0.353毫摩尔)，接着添加四(三苯膦)钯(0)(0.150克，0.130毫摩尔)。将混合物用N2吹洗，并将烧瓶密封。然后，将混合物加热至120℃，历经14小时。在冷却至室温后，用DMF稀释混合物，并经过硅藻土填充柱过滤，以除去任何固体。在减压下浓缩液体，并使残余物溶于DMF中。使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，获得0.037克灰白色固体，为1-(7-(5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮。LCMS：m/e 529.2(M+H)+，保留时间1.78分钟(方法2)。1HNMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.65(s，1H)，7.98(s，1H)，7.56-7.80(m，5H)，7.16(s，1H)，4.81(s，2H)，4.15(s，3H)，3.83-3.87(m，2H)，3.63-3.68(m，2H)，3.40-3.44(m，2H)，3.34-3.39(m，2H)。
N1，N1-二甲基N2-（1H-吡唑-3-基)乙烷-1，2-二胺的制备
使3-氨基吡唑(5.0克，60.2毫摩尔)溶于AcOH(20毫升)中。将H2O溶液中的50％氯乙醛(8.0毫升，63.2毫摩尔)慢慢添加至混合物中。使混合物冷却至0℃，并将氰基硼氢化钠(4.2克，66.8毫摩尔)以二份添加至已冷却的溶液中，历经十分钟。使混合物温热至室温，并搅拌5小时。用1N NaOH小心地使混合物呈碱性至pH＝10。使混合物用CH2Cl2分配，并提取五次。使合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，及在减压下浓缩。柱使用CH2Cl2中的0至5％ MeOH梯度洗脱，以纯化产物。回收所形成的N-(2-氯乙基)-1H-吡唑-3-胺，为透明无色油(2.1克)。LCMS：m/e 146.2(M+H)+，保留时间0.72分钟(方法3)。
在可密封烧瓶中，将N-(2-氯乙基)-1H-吡唑-3-胺(0.214克，1.47毫摩尔)与1.5毫升二甲胺(40％，在H2O中)合并。将混合物烧瓶密封，并将混合物加热至100℃，历经16小时。使混合物冷却至室温，并与MeOH一起转移至圆底烧瓶中。在减压下除去溶剂，以定量产率获得N1，N1-二甲基-N2-(1H-吡唑-3-基)乙烷-1，2-二胺。LCMS：m/e 155.3(M+H)+，保留时间0.96分钟(方法3)。
1-(7-(3-(2-(二甲氨基)乙基氨基)-1H-吡唑-1-基)-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮·TFA(化合物B-23)的制备
(化合物B-23)
将1-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.100克，0.200毫摩尔)与N1，N1-二甲基-N2-(1H-吡唑-3-基)乙烷-1，2-二胺(0.140克，0.200毫摩尔)、1-甲基-2-四氢吡咯酮(0.5毫升)、K2CO3(0.028克，0.200毫摩尔)及Cu粉末(0.013克，0.200毫摩尔)合并。将混合物加热至160℃，历经4.5小时。使混合物冷却至室温，并用DMF稀释。使DMF混合物经过硅藻土垫过滤，以除去任何固体，并使溶液借助制备性HPLC纯化。在纯化后，回收1-(7-(3-(2-(二甲氨基)乙基氨基)-1H-吡唑-1-基)-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮·TFA(0.010克)，为褐色固体。LCMS：m/e 573.5(M+H)+，保留时间1.88分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.42(d，J＝2.52Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.95(d，J＝2.06Hz，1H)，7.56-7.72(m，5H)，6.01(d，J＝2.75Hz，1H)，3.78-3.86(m，4H)，3.59-3.64(m，2H)，3.42-3.46(m，2H)，3.34-3.39(m，4H)，2.95(s，6H)。
1-(7-(5-((2-羟乙基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮·TFA(化合物B-24)的制备
(化合物B-24)
在可密封烧瓶中，制备1-(7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.240克，0.509毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(5毫升)中的混合物。添加2-((3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)乙醇(0.241克，0.560毫摩尔)，接着添加四(三苯膦)钯(0)(0.177克，0.153毫摩尔)。将混合物用N2吹洗，并将烧瓶密封。然后，将混合物加热至120℃，历经14小时。在冷却至室温后，用DMF稀释混合物，并经过硅藻土填充柱过滤，以除去任何固体。在减压下浓缩液体，并使残余物溶于DMF中。使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，获得0.050克淡黄色固体，为1-(7-(5-((2-羟乙基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮·TFA。LCMS：m/e 572.5(M+H)+，保留时间1.68分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm8.57(s，1H)，8.06(s，1H)，7.60-7.75(m，5H)，7.42(s，1H)，4.54(s，2H)，4.14(s，3H)，3.83-3.91(m，4H)，3.62-3.68(m，2H)，3.24-3.45(m，6H)。
1-(7-(5-((2-(二甲氨基)乙基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮·TFA(化合物B-25)的制备
(化合物B-25)
在可密封烧瓶中，制备1-(7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.140克，0.306毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(5毫升)中的混合物。添加2-((3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)乙醇(0.14克，0.306毫摩尔)，接着添加四(三苯膦)钯(0)(0.106克，0.092毫摩尔)。将混合物用N2吹洗，并将烧瓶密封。然后，将混合物加热至120℃，历经15小时。在冷却至室温后，用DMF稀释混合物，并经过硅藻土填充柱过滤，以除去任何固体。在减压下浓缩液体，且使残余物吸附至硅胶。急骤式柱使用CH2Cl2中的0至100％ MeOH梯度洗脱。产物仍然在柱上，因此，将其以DMF冲洗，以除去产物。在减压下除去大部份DMF，并通过使产物溶于CH2Cl2中，且将有机层用H2O洗涤5次而进一步除去。使有机层用Na2SO4干燥，过滤，及在减压下浓缩。回收1-(7-(5-((2-(二甲氨基)乙基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮·TFA(0.053克)，为淡黄色固体。LCMS：m/e 599.4(M+H)+，保留时间1.73分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.27(s，1H)，7.95(s，1H)，7.54-7.68(m，5H)，6.92(s，1H)，4.02(s，3H)，3.93(s，2H)，3.77-3.82(m，2H)，3.52-3.58(m，2H)，3.35-3.40(m，2H)，3.24-3.30(m，2H)，2.78(t，J＝6.71Hz，2H)，2.53(t，J＝6.71Hz，2H)，2.28(s，6H)。
1-(7-(5-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮·TFA(化合物B-26)的制备
(化合物B-26)
在可密封烧瓶中，制备1-(7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.165克，0.353毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(5毫升)中的混合物。添加N1，N1，N2-三甲基-N2-((3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙烷-1，2-二胺(0.175克，0.371毫摩尔)，接着添加四(三苯膦)钯(0)(0.122克，0.106毫摩尔)。将混合物用N2吹洗，并将烧瓶密封。然后，将混合物加热至120℃，历经15小时。借助LCMS得知反应不完全后，添加另一份0.050克N1，N1，N2-三甲基-N2-((3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙烷-1，2-二胺，伴随着添加0.075克四(三苯膦)钯(0)。将混合物用N2吹洗，密封，并再加热至120℃，历经6小时。在冷却至室温后，用DMF稀释混合物，且经过硅藻土填充柱过滤，以除去任何固体。在减压下浓缩液体，并使残余物溶于DMF中。使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，获得0.040克淡黄色固体，为1-(7-(5-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮·TFA。LCMS：m/e 613.4(M+H)+，保留时间1.80分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.66(s，1H)，8.06(s，1H)，7.59-7.74(m，5H)，7.45(s，1H)，4.33(s，2H)，4.15(s，3H)，3.82-3.87(m，2H)，3.62-3.67(m，2H)，3.56(t，J＝6.56Hz，2H)，3.39-3.44(m，2H)，3.32-3.38(m，4H)，2.99(s，6H)，2.66-2.69(m，3H)。
1-(4-甲氧基-7-(5-((2-(吡啶-4-基)乙基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮·TFA(化合物B-27)的制备
(化合物B-27)
在可密封烧瓶中，制备1-(7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.195克，0.417毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(7毫升)中的混合物。添加2-(吡啶-4-基)-N-((3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙胺(0.205克，0.417毫摩尔)，接着添加四(三苯膦)钯(0)(0.144克，0.125毫摩尔)。将混合物用N2吹洗，并将烧瓶密封。然后，将混合物加热至120℃，历经14小时。在冷却至室温后，用CH2Cl2与MeOH稀释混合物，并经过硅藻土填充柱过滤，以除去任何固体。将固体用MeOH洗涤，以确定没有任何产物留下。在减压下浓缩液体，并使残余物溶于DMF中。使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，获得0.028克淡黄色固体，为1-(7-(5-((2-羟乙基氨基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮·TFA。LCMS：m/e 633.4(M+H)+，保留时间1.70分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm8.80-8.85(m，J＝6.10Hz，2H)，8.60(s，1H)，8.05-8.10(m，3H)，7.59-7.73(m，5H)，7.50(s，1H)，4.61(s，2H)，4.14(s，3H)，3.81-3.87(m，2H)，3.60-3.68(m，4H)，3.04-3.07(m，6H)。
3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备
向含有在1，4-二氧杂环己烷(20毫升)中的1-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(化合物B-1)(1.24克，2.48毫摩尔)的密封管中，添加3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.12克，2.61毫摩尔)与Pd(PPh3)4(0.87克，0.75毫摩尔)。将混合物用N2吹洗，并密封，且加热至100℃。在加热14小时后，使混合物冷却至室温，用MeOH稀释，并经过硅藻土垫过滤，以除去任何固体。使溶液在减压下浓缩，并再溶于DMF中。将DMF溶液装载于制备性HPLC上供纯化。在纯化后，标题产物被分离，为灰白色固体(0.901克)。LCMS：m/e 559.6(M+H)+，保留时间2.283分钟(方法2)。1H NMR(500 MHz，DMSO-D6)δ ppm 14.52(s，1H)，12.35(s，1H)，8.26-8.41(m，2H)，7.36-7.76(m，6H)，4.29-4.47(m，J＝6.71Hz，2H)，3.09-3.80(m，8H)，1.36(s，3H)。
3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸的制备
向含有在DMF(5毫升)与水(5毫升)中的3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.058克，0.10毫摩尔)的圆底烧瓶中，添加氢氧化锂—水合物(0.044克，1.05毫摩尔)。将混合物加热至100℃，历经21.5小时。使混合物冷却至室温，并添加HCl至PH＝1。固体从溶液沉淀析出，且借助过滤收集，获得标题化合物，为黄色固体(0.03克)。LCMS：m/e531.15(M+H)+，保留时间2.10分钟(方法2)。1 HNMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 14.37(s，1H)，13.58(s，1H)，12.23(s，1H)，8.21-8.42(m，2H)，7.52-7.77(m，5H)，7.35(s，1H)，3.08-3.76(m，8H)。
C-7吡唑羧酰胺使用两种不同方法制成。提供关于各方法的一般程序，伴随着得自各方法的这些化合物的表征。
方法1
向含有在DMF(2毫升)中的3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.02-0.07克，1当量)的烧瓶中，添加Hunig氏碱(0.2毫升)，接着添加胺(1.2当量)与TBTU(1.1当量)。将混合物用N2吹洗，并在室温下搅拌。15-72小时后，用水使混合物淬灭，并使溶液在减压下浓缩。使所形成的残余物溶于DMF中，且经过硅藻土垫过滤，以除去任何残留的固体。使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，获得酰胺产物，为其TFA盐。
化合物：N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA
1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.37-8.42(m，1H)，8.29(s，1H)，7.58-7.74(m，5H)，7.49(s，1H)，3.97-4.04(m，2H)，3.82-3.87(m，2H)，3.61-3.67(m，2H)，3.27-3.55(m，9H)，3.06(s，6H)
化合物：3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA
1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.45(s，1H)，8.28(d，J＝2.75Hz，1H)，7.57-7.71(m，5H)，7.42(d，J＝6.71Hz，1H)，3.71-3.89(m，6H)，3.62-3.66(m，2H)，3.16-3.46(m，7H)
化合物：3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-羟乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA
1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.39(s，1H)，8.24(d，J＝2.44Hz，1H)，7.57-7.71(m，5H)，7.44(s，1H)，3.81-3.85(m，2H)，3.76(t，J＝5.65Hz，2H)，3.61-3.66(m，2H)，3.55(t，J＝5.65Hz，2H)，3.36-3.41(m，2H)，3.29-3.35(m，2H)
化合物：N-(3-(二甲氨基)丙基)-3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA
1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.40(s，1H)，8.29(s，1H)，7.59-7.73(m，5H)，7.47(s，1H)，3.81-3.87(m，2H)，3.69-3.76(m，2H)，3.62-3.66(m，2H)，3.16-3.48(m，7H)，2.97(s，6H)，2.87-2.91(m，2H)，2.11-2.25(m，2H)
化合物：3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA
1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.37(s，1H)，8.27(d，J＝2.44Hz，1H)，7.58-7.74(m，5H)，7.46(s，1H)，3.80-3.86(m，2H)，3.60-3.66(m，2H)，3.27-3.58(m，14H)，3.05-3.12(m，2H)，2.94(s，3H)，1.99-2.07(m，2H)
方法2
向含有3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.05克，0.09毫摩尔)的可密封烧瓶中，添加胺(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌三天，然后用DMF稀释，并通过硅藻土垫，以除去任何固体。接着，使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，获得所需的酰胺产物。
化合物：3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA
1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.38(s，1H)，8.25(d，J＝2.44Hz，1H)，7.56-7.70(m，5H)，7.45(s，1H)，3.78-3.89(m，6H)，3.61-3.66(m，2H)，3.50(t，J＝5.80Hz，2H)，3.35-3.41(m，2H)，3.29-3.35(m，2H)，3.16-3.26(m，2H)，2.01-2.26(m，4H)。
化合物：3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA
1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.78(d，J＝6.71Hz，2H)，8.37(s，1H)，8.23(d，J＝2.44Hz，1H)，8.07(d，J＝6.71Hz，2H)，7.62-7.69(m，5H)，7.38(s，1H)，3.80-3.86(m，4H)，3.61-3.64(m，2H)，3.28-3.41(m，6H)。
化合物：3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA
1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.38(s，1H)，8.27(d，J＝2.75Hz，1H)，7.58-7.71(m，5H)，7.47(s，1H)，4.11(s，2H)，3.68-3.89(m，8H)，3.63(d，J＝4.88Hz，4H)，3.61-3.65(m，2H)，3.48(t，J＝5.95Hz，2H)，3.37-3.40(m，2H)。
3-(4-氟-1-甲基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯与3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备
B-43与B-60
向3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.050克，0.09毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，逐滴添加THF溶液中的2M NaHMDS(0.11毫升，0.22毫摩尔)，接着添加MeI(0.05毫升，0.9毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌60分钟，并用2毫升H2O使反应淬灭。在减压下除去溶剂，并使残余物再溶于DMF中。使DMF溶液通过硅藻土填充柱，以除去任何残留的固体，并借助制备性HPLC纯化，获得3-(4-氟-1-甲基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.011克)，与3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.011克)，为产物。
3-(4-氟-1-甲基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯：LCMS：m/e 587.7(M+H)+，保留时间2.213分钟(方法2)。1H NMR(500 MHz，MeOD)δ ppm 8.42(s，1H)，8.31(s，1H)，7.51-7.70(m，5H)，7.25(s，1H)，4.40(q，J＝6.92Hz，2H)，4.27(s，3H)，3.77-3.83(m，2H)，3.73(s，3H)，3.57-3.63(m，2H)，3.33-3.40(m，2H)，3.26-3.33(m，2H)，1.39(t，J＝7.02Hz，3H)。
3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯：LCMS：m/e 573.5(M+H)+，保留时间1.747分钟(方法1。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δ ppm 11.55(s，1H)，8.43(s，1H)，8.29(s，1H)，7.73(s，1H)，7.48-7.67(m，5H)，4.35-4.48(m，2H)，4.31(s，3H)，3.80-3.89(m，2H)，3.62-3.72(m，2H)，3.30-3.47(m，4H)，1.34-1.49(m，3H)。
3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-羟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA的制备
向含有3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.047克，0.08毫摩尔)的可密封烧瓶中，添加乙醇胺(0.7毫升)。将混合物密封，并加热至50℃，历经20.5小时。使混合物冷却至室温，并用DMF稀释，且通过硅藻土填充柱，以除去任何固体。使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，获得3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-羟乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA(0.014克)，为灰白色固体。LCMS：m/e 588.7(M+H)+，保留时间2.03分钟(方法2)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm8.35(s，1H)，8.23(s，1H)，7.50-7.61(m，6H)，4.29(s，3H)，3.78-3.85(m，4H)，3.54-3.64(m，4H)，3.40(s，2H)，3.29-3.34(m，2H)，2.79(s，1H)。
N-(3-(二甲氨基)丙基)-3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA的制备
向含有3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.058克，0.10毫摩尔)的可密封烧瓶中，添加N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.7毫升)。将混合物密封，并加热至50℃，历经20.5小时。使混合物冷却至室温，并用DMF稀释，且通过硅藻土填充柱，以除去任何固体。使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，获得N-(3-(二甲氨基)丙基)-3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA(0.020克)为灰白色固体。LCMS：m/e 629.5(M+H)+，保留时间1.93分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.75(s，1H)，8.61(s，1H)，7.97-8.11(m，5H)，7.79(s，1H)，4.69(s，3H)，4.21-4.25(m，2H)，4.01-4.04(m，2H)，3.91(t，J＝6.26Hz，2H)，3.76-3.82(m，J＝3.66Hz，2H)，3.65-3.75(m，10H)，2.45-2.52(m，2H)。
4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲腈的制备
向含有1，4-二氧杂环己烷(5毫升)中的1-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.10克，0.20毫摩尔)的可密封烧瓶中，添加三丁基氰化锡(0.07克，0.22毫摩尔)，接着添加Pd(PPh3)4(0.07克，0.06毫摩尔)。将混合物用N2吹洗，并将管密封，且加热至100℃。在加热16小时后，使混合物冷却至室温，并在真空中除去溶剂。使残余物溶于DMF中，并经过硅藻土垫过滤，以除去任何残留的固体。使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，获得标题化合物，为灰白色固体(0.028克)。LCMS：m/e 446.2(M+H)+，保留时间1.81分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm14.06(s，1H)，8.66(s，1H)，8.50(d，J＝2.14Hz，1H)，7.56-7.70(m，5H)，3.67-3.72(m，2H)，3.33-3.50(m，4H)，3.13-3.17(m，2H)。
1-(7-乙酰基-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备
向含有1，4-二氧杂环己烷(5毫升)中的1-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.10克，0.20毫摩尔)的可密封烧瓶中，添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.079克，0.22毫摩尔)，接着添加Pd(PPh3)4(0.07克，0.06毫摩尔)。将混合物用N2吹洗，并将管密封，且加热至100℃。在加热16小时后，使混合物冷却至室温，并在真空中除去溶剂。使残余物溶于DMF中，并经过硅藻土垫过滤，以除去任何残留的固体。使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，获得标题化合物，为灰白色固体(0.025克)。LCMS：m/e463.38(M+H)+，保留时间1.88分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 11.02(s，1H)，8.35(s，1H)，8.31(d，J＝2.75 Hz，1H)，7.52-7.62(m，5H)，3.81-3.85(m，2H)，3.61-3.65(m，2H)，3.39-3.43(m，2H)，3.31-3.35(m，2H)，2.80-2.83(m，3H)。
(E)-1-(4-氟-7-(1-(甲氧亚氨基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备
向1-(7-乙酰基-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.05克，0.11毫摩尔)在EtOH(10毫升)中的悬浮液内，添加甲氧基胺盐酸盐(0.05克，0.60毫摩尔)。将混合物加热至回流，历经1小时，然后冷却至室温，并在真空中浓缩。用MeOH稀释残余物，并收集所形成的固体，且用水洗涤。标题化合物被分离，为淡黄色固体(0.025克)。LCMS：m/e 492.4(M+H)+，保留时间2.068分钟(方法2)。1H NMR(500 MHz，DMSO-D6)δ ppm 12.02(s，1H)，8.36(d，J＝2.14Hz，1H)，8.27(d，J＝3.36Hz，1H)，7.56-7.71(m，5H)，4.13-4.16(m，3H)，3.68-3.73(m，2H)，3.43-3.48(m，2H)，3.29-3.36(m，2H)，3.13-3.18(m，2H)，2.36(s，3H)。
(E)-1-(4-氟-7-(1-(羟亚氨基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备
向1-(7-乙酰基-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.05克，0.11毫摩尔)在EtOH(10毫升)中的悬浮液内，添加羟胺盐酸盐(0.04克，0.58毫摩尔)。将混合物加热至回流，历经1小时，然后冷却至室温，并在真空中浓缩。用MeOH稀释残余物，并收集所形成的固体，且用水洗涤。标题化合物被分离，为灰白色固体(0.027克)。LCMS：m/e 478.5(M+H)+，保留时间1.53分钟(方法1。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 11.95(s，1H)，11.61(s，1H)，8.34(d，J＝1.83Hz，1H)，8.30(d，J＝3.36Hz，1H)，7.56-7.71(m，5H)，3.68-3.72(m，2H)，3.43-3.48(m，2H)，3.30-3.34(m，2H)，3.13-3.17(m，2H)，2.35(s，3H)。
4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-羧酰胺的制备
向含有1，4-二氧杂环己烷(20毫升)中的1-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(1.0克，2.0毫摩尔)的可密封烧瓶中，添加三丁基氰化锡(0.70克，2.2毫摩尔)，接着添加Pd(PPh3)4(0.12克，0.1毫摩尔)。将混合物用N2吹洗，并将管密封，且加热至100℃。在加热20小时后，使混合物冷却至室温，并用MeOH(50毫升)稀释，且经过硅藻土垫过滤，以除去固体。在该溶液中，添加H2O(20毫升)，并将混合物用加热枪加热。固体系在冷却时形成，并借助过滤收集。使固体溶于DMF中，且借助制备性HPLC纯化，获得标题化合物，为灰白色固体(30毫克)。LCMS：m/e 464.11(M+H)+，保留时间1.095分钟(方法3)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm12.78(s，1H)，8.34(d，J＝2.14Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.25(d，J＝3.36Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.56-7.71(m，5H)，3.67-3.72(m，2H)，3.43-3.47(m，2H)，3.30-3.34(m，2H)，3.13-3.17(m，2H)。
3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备
向含有在1，4-二氧杂环己烷(5毫升)中的2-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.15克，0.52毫摩尔)的可密封烧瓶中，添加2-(7-(5-(乙氧羰基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.24克，0.55毫摩尔)，接着添加Pd(PPh3)4(0.18克，0.16毫摩尔)。将混合物用N2吹洗，并将管密封，且加热至100℃。在加热3小时后，使混合物冷却至室温，并用MeOH稀释。使溶液通过硅藻土垫，以除去固体，并在减压下浓缩所形成的溶液。使残余物溶于DMF中，且装载于制备性HPLC上供纯化。2-(7-(5-(乙氧羰基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸被分离，为灰白色固体(0.043克)。LCMS：m/e 347.3(M+H)+，保留时间1.68分钟(方法2)。
向2-(7-(5-(乙氧羰基)-1H-吡唑-3-基)-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.017克，0.049毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液内，添加TBTU(0.017克，0.054毫摩尔)、二异丙基乙胺(0.15毫升)及1-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪(0.011克，0.049毫摩尔)。将混合物在N2及室温下搅拌14.5小时，并用10毫升H2O使反应淬灭。在减压下除去溶剂并使残余物溶于DMF中。使DMF溶液通过硅藻土填充柱，以除去固体，并使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体(13.3毫克)。LCMS：m/e 557.4(M+H)+，保留时间1.79分钟(方法1)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.44(s，1H)，8.31(d，J＝2.44Hz，1H)，7.95(d，J＝7.32Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.56(s，1H)，7.46(t，J＝7.63Hz，2H)，7.36(t，J＝7.48Hz，1H)，4.46(q，J＝7.22Hz，2H)，3.88-3.92(m，2H)，3.65-3.70(m，2H)，3.00-3.04(m，2H)，2.91-2.95(m，2H)，1.45(t，J＝7.02Hz，3H)。
3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-羟乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA的制备
向含有3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.025克，0.045毫摩尔)的烧瓶中，添加乙醇胺(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌15.5小时，并用DMF稀释，且通过硅藻土垫，以除去任何固体。使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，而得标题化合物，为灰白色固体(0.010克)。LCMS：m/e 572.4(M+H)+，保留时间1.87分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 12.23(s，1H)，8.67(s，1H)，8.36(s，1H)，8.28(s，1H)，7.95-8.00(m，2H)，7.57-7.64(m，2H)，7.38-7.44(m，6.87Hz，2H)，7.28(t，J＝6.56Hz，1H)，3.74-3.80(m，2H)，3.32-3.62(m，7H)，2.84-2.91(m，2H)，2.73-2.80(m，2H)。
N-(3-(二甲氨基)丙基)-3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酰胺·TFA的制备
向含有3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.043克，0.077毫摩尔)的烧瓶中，添加N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌113小时，并用DMF稀释，且通过硅藻土垫，以除去任何固体。使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，获得标题化合物，为灰白色固体(0.03克)。LCMS：m/e 613.3(M+H)+，保留时间1.91分钟(方法6).1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.40(s，1H)，8.27(d，J＝2.75Hz，1H)，7.94(d，J＝7.32Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.43-7.47(m，3H)，7.35(t，J＝7.32Hz，1H)，3.87-3.91(m，2H)，3.64-3.68(m，2H)，3.53(t，J＝6.41Hz，2H)，3.24-3.29(m，2H)，2.99-3.03(m，2H)，2.95(s，6H)，2.90-2.94(m，2H)，2.05-2.13(m，2H)。
3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-N-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺TFA的制备
向含有3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.038克，0.068毫摩尔)的烧瓶中，添加2-吗啉基乙胺(0.5毫升)。将混合物在室温下搅拌113小时，并用DMF稀释，且通过硅藻土垫，以除去任何固体。使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，获得标题化合物，为灰白色固体(0.041克)。LCMS：m/e 641.6(M+H)+，保留时间1.73分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.39(s，1H)，8.25-8.31(m，1H)，7.92-7.97(m，2H)，7.63(s，1H)，7.42-7.47(m，3H)，7.35(t，J＝7.48Hz，1H)，4.07-4.16(m，2H)，3.79-3.91(m，6H)，3.70-3.77(m，2H)，3.63-3.69(m，2H)，3.46-3.50(m，2H)，3.20-3.31(m，2H)，2.98-3.03(m，2H)，2.89-2.94(m，2H)。
4-氟-N-(2-羟乙基)-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-羧酰胺的制备
向含有1-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.05克，0.10毫摩尔)的15毫升圆底烧瓶中，添加DMF(2.0毫升)、三乙胺(0.4毫升)、乙醇胺(0.02克，0.33毫摩尔)，且最后添加Pd(PPh3)4(0.03克，0.03毫摩尔)。将烧瓶置于装有压力计与气体入口管阀的帕尔反应容器中。将容器密封，并用N2涤气三次，然后用一氧化碳涤气三次，留下一氧化碳的最后充填压力在50psi下。将容器加热至50℃。在加热15小时后，使混合物冷却至室温，借助真空除去一氧化碳，并将容器用N2吹洗。使混合物在减压下浓缩，且以DMF稀释。使DMF溶液通过硅藻土填充柱，以除去固体，并借助制备性HPLC纯化。回收标题化合物，为灰白色固体(0.014克)。LCMS：m/e 508.3(M+H)+，保留时间1.35分钟(方法1。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 12.85(s，1H)，8.82(s，1H)，8.36(s，1H)，8.28(s，1H)，7.56-7.71(m，5H)，3.67-3.72(m，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.39-3.50(m，5H)，3.30-3.35(m，2H)，3.13-3.17(m，2H)。
4-(二甲氨基)-N-(2-羟乙基)-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-羧酰胺·TFA的制备
向含有1-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.05克，0.10毫摩尔)的15毫升圆底烧瓶中，添加DMF(2.0毫升)、三乙胺(0.4毫升)、乙醇胺(0.02克，0.33毫摩尔)，且最后添加Pd(PPh3)4(0.03克，0.03毫摩尔)。将烧瓶置于装有压力计与气体入口管阀的帕尔反应容器中。将容器密封，并用N2涤气三次，然后用一氧化碳涤气三次，留下一氧化碳的最后充填压力在50psi下。将容器加热至70℃。在加热15小时后，使混合物冷却至室温，借助真空除去一氧化碳，并将容器用N2吹洗。使混合物在减压下浓缩，且以DMF稀释。使DMF溶液通过硅藻土填充柱，以除去固体，及借助制备性HPLC纯化。回收标题化合物，为黄色固体(0.020克)。LCMS：m/e 533.5(M+H)+，保留时间1.35分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.96(s，1H)，8.65(s，1H)，7.59-7.72(m，5H)，3.86-3.89(m，2H)，3.79(t，J＝5.65Hz，2H)，3.68-3.71(m，2H)，3.64(t，J＝5.65Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.40-3.44(m，2H)，3.30-3.35(m，2H)。
4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-羧酸乙酯的制备
向含有1-(7-溴-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.10克，0.20毫摩尔)的15毫升圆底烧瓶中，添加DMF(4.0毫升)、三乙胺(0.8毫升)、乙醇(0.05克，1.00毫摩尔)，且最后添加Pd(PPh3)4(0.06克，0.06毫摩尔)。将烧瓶置于装有压力计与气体入口管阀的帕尔反应容器中。将容器密封，并用N2涤气三次，然后用一氧化碳涤气三次，留下一氧化碳的最后充填压力在50psi下。将容器加热至100℃。在加热6小时后，使混合物冷却至室温，借助真空除去一氧化碳，并将容器用N2吹洗。使混合物在减压下浓缩，且以DMF稀释。使DMF溶液通过硅藻土填充柱，以除去固体，及借助制备性HPLC纯化。回收标题化合物，为灰白色固体(0.020克)。LCMS：m/e 493.4(M+H)+，保留时间1.82分钟(方法2)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 12.82(s，1H)，8.43(s，1H)，8.35(d，J＝3.05Hz，1H)，7.57-7.70(m，5H)，4.46(q，J＝7.12Hz，2H)，3.67-3.72(m，2H)，3.43-3.47(m，2H)，3.31-3.35(m，2H)，3.13-3.17(m，2H)，1.39(t，J＝7.17Hz，3H)。
2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-(三甲基锡烷基)噻唑的制备
向含有分子筛4A(0.25克)的具有经连接Dean-Stark集气瓶的圆底烧瓶中，添加4-溴噻唑-2-甲醛(4.4克，22.91毫摩尔)。使起始物质溶于苯(45毫升)中，并添加乙二醇(1.406毫升25.2毫摩尔)，接着添加pTsOH(0.218克，1.146毫摩尔)。将混合物加热至回流，历经3小时。使混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3水溶液分配。将混合物用饱和NaHCO3(40毫升)洗涤2次，然后用饱和NaCl(40毫升)洗涤一次。使有机层用Na2SO4干燥。借助过滤除去干燥剂，并在减压下浓缩混合物。使残余物借助Biotage急骤式色谱法纯化，使用40+M柱及己烷中的0至20％ EtOAc梯度洗脱。收集产物4-溴-2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑(5.1克，21.60毫摩尔，94％产率)，为淡黄色油。
向4-溴-2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑(5.09克，21.56毫摩尔)在甲苯(100毫升)中的溶液内，添加六甲基二锡(10克，30.5毫摩尔)，接着添加Pd(PPh3)4(2.491克，2.156毫摩尔)。将混合物连接至回流冷凝器，并用N2吹洗。将混合物加热至100℃，历经4小时。使混合物冷却至室温，并装载至40+M biotage卫柱，使其用具有0.1％ Et3N的己烷预饱和。将所需的产物使用己烷中的0-20％ EtOAc，具有0.1％ Et3N梯度洗脱纯化。在真空中浓缩产物后，2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-(三甲基锡烷基)噻唑(4.64克，14.50毫摩尔，67.3％产率)被分离，为淡黄色油。LCMS：m/e 322.0(M+H)+，保留时间2.23分钟(方法7)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 7.39(s，1H)，6.20(s，1H)，4.03-4.20(m，4H)，0.27-0.42(m，9H)。
1-(7-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑-4-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮的制备
向含有1-(7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.3克，0.643毫摩尔)的可密封75毫升烧瓶中，添加2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-(三甲基锡烷基)噻唑(0.210克，0.655毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液。将混合物用N2吹洗，并添加Pd(PPh3)4(0.149克，0.129毫摩尔)。将混合物再一次用N2吹洗，并将烧瓶密封，且于油浴中加热至100℃。在加热20小时后，使混合物冷却至室温。将混合物转移至圆底烧瓶中，使用MeOH作为转移溶剂。在减压下除去溶剂。残余物再溶于DMF中，并通过硅藻土垫，以除去任何残留的固体。使DMF溶液借助制备性HPLC纯化。在制备性HPLC后，收集大部份纯的试样，为灰白色固体。除去少部份此物质，且借助急骤式色谱法再纯化(在二氯甲烷中的0-5％MeOH梯度洗脱)[20毫克，在纯化后]。使产物的其余部份进行至下一步骤，无需另外纯化(0.305克)。LCMS：m/e 588.1(M+H)+，保留时间1.30分钟(方法3)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ ppm 12.20(s，1H)，8.38(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11(s，1H)，7.68-7.72(m，2H)，7.57-7.66(m，3H)，6.29(s，1H)，4.16-4.20(m，2H)，4.07-4.10(m，2H)，3.99(s，3H)，3.67-3.71(m，2H)，3.41-3.45(m，2H)，3.30-3.32(m，2H)，3.15-3.19(m，2H)。
1-(4-甲氧基-7-(2-“甲基氨基)甲基)噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮·TFA的制备
B-59
向1-(7-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)噻唑-4-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.305克，0.519毫摩尔)在H2O(2毫升，111毫摩尔)中的悬浮液内，添加TFA(1毫升，12.98毫摩尔)。将混合物加热至70℃。在加热18小时后，使混合物冷却至室温，并在室温下再搅拌20小时。在减压下浓缩混合物。使残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和NaHCO3分配。将混合物用二氯甲烷(3 x 10毫升)提取，并用Na2SO4干燥。借助过滤除去干燥剂。使有机溶液在减压下浓缩，且使所形成的混合物借助急骤式色谱法纯化(在二氯甲烷中的0至5％甲醇梯度洗脱)。收集产物4-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)噻唑-2-甲醛(0.103克，0.189毫摩尔，36.5％产率)，为淡黄色固体。
向4-(4-甲氧基-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)噻唑-2-甲醛(0.088克，0.162毫摩尔)在DCE(3毫升)中的溶液内，添加乙酸(9.27微升，0.162毫摩尔)与2M(在THF中)甲胺(0.405毫升，0.809毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌15分钟，并将三乙酰氧基硼氢化钠添加至混合物(0.069克，0.324毫摩尔)中。将混合物在室温下搅拌4小时。添加另一份0.05克Na(OAc)3BH，并将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3中和混合物。用二氯甲烷(3 x 10毫升)提取混合物，且用Na2SO4干燥。借助过滤除去干燥剂，并使溶液在减压下浓缩。使所形成的残余物溶于DMF中，及经过硅藻土垫过滤，以除去任何固体。使DMF溶液借助制备性HPLC纯化，获得1-(4-甲氧基-7-(2-((甲基氨基)甲基)噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮，TFA(32.6毫克，0.048毫摩尔，29.9％产率)，为淡黄色固体。LCMS：m/e 559.1(M+H)+，保留时间1.12分钟(方法3)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ ppm 8.54-8.59(m，2H)，8.08(s，1H)，7.57-7.74(m，5H)，4.82(s，2H)，4.11(s，3H)，3.82-3.86(m，2H)，3.60-3.63(m，2H)，3.39-3.42(m，2H)，3.33(s，2H)，2.95(s，3H)。
实施例化学段落C
下述一般方法系应用于实施例化学段落C：
HPLC方法
#1 Dynamex C18，4.6 x 250毫米，8微米，溶液A，水中的0.05％TFA/ACN(90：10)，溶液B，水中的0.05％ TFA/ACN(10：90)，梯度洗脱0％B至100％B；
#2 Phenomenex Gemini C18，4.6 x 150毫米，5微米，溶液A，水中的10mM碳酸氢铵(pH 7.8)/ACN(95：5)，溶液B，水中的10mM碳酸氢铵(pH 7.8)/ACN(10：90)，梯度洗脱10％ B至50％ B；
#3 Waters Xterra C18，4.6 x 150毫米，3.5微米，溶液A，水中的10nM乙酸铵(pH6.8)/ACN(95：5)，溶液B，水中的10nM乙酸铵(pH6.8)/ACN(10：90)，梯度洗脱5％B至100％ B(13.15分钟滞留)。
1-((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二酮(化合物C-1)的制备
化合物C-1
(3R，5S)-3，5-二甲基-1-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪经由化学段落1中的方法A，使用(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪与5-氯-1-苯基-1H-四唑制成。使(3R，5S)-3，5-二甲基-1-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪与2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸偶合，使用关于化学段落A中的制备化合物3的方法B，提供所需的产物1-((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二酮，具有下述特征：
经由各HPLC方法所获得的纯度与保留时间：
方法1)98.6％纯度，15.8分钟保留时间
方法2)98.8％纯度，12.85分钟保留时间
方法3)99.1％纯度，13.15分钟保留时间
MS516(M+H)+，514(M-H)-
HRMS计算值516.2020
实测值516.2007
熔点254-256℃
1H NMR DMSO-d6：1.19-1.24(t，6H，J＝6.6Hz)，2.99-3.05(dd，1H，J＝3.9，12.6Hz)，3.15-3.21(dd，1H，J＝4.5，12.6Hz)，3.24-3.42(m，2H)，3.87-3..90(m，1H)，4.58-4.61(m，1H)，7.62-7.71(m，5H)，8.11-8.12(d，1H，J＝0.9Hz)，8.30-8.31(m，2H)，9.00-9.01(d，1H，J＝1.2Hz)，13.04(s，1H)。
实施例化学段落D
下列一般方法系应用于实施例化学段落D：
LC-MS分析方法：
方法1
梯度洗脱时间： 4分钟
流率： 3毫升/分钟
停止时间： 梯度洗脱时间+1分钟
开始浓度： 10％ B
洗脱液A： H2O，具有10mM NH4OAc
洗脱液B： ACN
柱： Phenomenex，Onyx Monolithic C18 50 x 4.6毫米
方法2
梯度洗脱时间： 3分钟
流率： 1毫升/分钟
停止时间： 梯度洗脱时间+1分钟
开始浓度： 0％ B
洗脱液A： 5：95 ACN：水，具有10mM NH4OAc
洗脱液B： 95：5 ACN：水，具有10mM NH4OAc
柱： Waters Xbridge 2.1 x 50毫米5微米C18
方法3
梯度洗脱时间： 7.5分钟
流率： 1.2毫升/分钟
停止时间： 梯度洗脱时间+1分钟
开始浓度： 10％ B
洗脱液A： 水，具有10mM NH4OAc
洗脱液B： ACN
柱： Agilent Zorbax SB-CN 4.6 x 75毫米3.5微米
化合物D的制备
方法A
将2-酮酸(1当量)、哌嗪(1-5当量)、四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(TBTU)(1-5当量)及Hunig氏碱(1-5当量)在DMF中合并。将混合物在室温下搅拌17小时。使产物借助Waters或Dinox自动化制备性HPLC系统纯化。
方法B
将2-酮酸(1当量)、哌嗪(1-5当量)、(六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)(HATU)(1-5当量)及Hunig氏碱(1-5当量)在DMF中合并。将混合物在室温下搅拌17小时。使产物借助Waters或Dinox自动化制备性HPLC系统纯化。
表D-1
实施例化学段落E
1-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基-3-基)-2-(4-(1-(吡啶-2-基)-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(化合物E-1)的制备
部份A：向2-氨基吡啶(9.41克，100毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液内，在25℃下，添加硫代羰基二咪唑(18.75克，100毫摩尔)，并将所形成的混合物于25℃下搅拌20小时。然后，向反应混合物中，添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18.60克，100毫摩尔)，并将所形成的混合物于25℃下再搅拌24小时。用乙醚稀释混合物，用水(X3)及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。进行硅胶柱色谱法(洗脱液：0-20％乙醚/二氯甲烷)，在1-氯丁烷/己烷的混合物中结晶之后，获得4-(吡啶-2-基胺甲基硫代酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13.60克)，为无色固体；1H NMR(300MHz，CDC13)δ 7.97(m，1H)，7.64(m，2H)，6.88(m，1H)，4.00(m，4H)，3.51(m，4H)，1.44(s，9H)。
当市购可得时，于25℃下，使异硫氰酸酯直接与哌嗪-1-羧酸叔丁酯在二氯甲烷中反应。然后，所需的硫脲如上述被单离。
部份B：将4-(吡啶-2-基胺甲基硫代酰基carbamothioyl)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15.30克，47.5毫摩尔)、碳酸钾(13.10克，95.0毫摩尔)、碘甲烷(3.00毫升，47.5毫摩尔)及DMSO(200毫升)的混合物，于25℃下搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水(X4)及盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以提供4-(甲硫基(吡啶-2-基亚氨基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12.00克)，为蜡状固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(m，1H)，7.63(m，1H)，6.88(m，2H)，3.70(m，4H)，3.52(m，4H)，2.04(s，3H)，1.44(s，9H)。
部份C：向4-(甲硫基(吡啶-2-基亚氨基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12.00克，36.0毫摩尔)在DMF(200毫升)中的溶液内，在25℃下，添加叠氮化钠(11.60克，178毫摩尔)，接着添加氯化汞(II)(10.90克，40.0毫摩尔)，并将所形成的混合物于25℃下搅拌19天。然后过滤混合物，并将固体用DMF洗涤。使合并的滤液在真空下浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。再一次过滤所形成的混合物。将滤液用水(X3)与盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，及浓缩。进行硅胶柱色谱法(洗脱液：0-20％乙醚/二氯甲烷)，在1-氯丁烷/己烷的混合物中结晶之后，获得4-(1-(吡啶-2-基)-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.10克)，为灰白色固体；质谱：m/e：332.11(M+H)+[计算值：332.17]；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.57(m，1H)，7.94(m，1H)，7.79(d，1H，J＝8Hz)，7.40(m，1H)，3.52(m，4H)，3.34(m，4H)，1.43(s，9H)。
下列四唑中间体采用上述程序，从所指示的市购的起始物质制得。
部份D：向4-(1-(吡啶-2-基)-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.166克，0.50毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液内，在25℃下，添加1，4-二氧杂环己烷中的4.00N HCl(10毫升)，并将混合物于25℃下搅拌16小时。然后在真空下浓缩混合物。使所形成的固体溶于DMF(10毫升)中。在该溶液中，相继添加2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.137克，0.50毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.165毫升，1.50毫摩尔)及TBTU(0.176克，0.55毫摩尔)，并将混合物于25℃下搅拌24小时。过滤反应混合物，并使滤液在真空下浓缩。使残余物溶于热甲醇中，且接着，使溶液慢慢冷却至室温。借助过滤回收沉淀物，用甲醇洗涤，及在真空下干燥，以提供1-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基-3-基)-2-(4-(1-(吡啶-2-基)-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.076克)，为灰白色固体；HRMS：489.1662(M+H)+[计算值：489.1660]；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ 13.08(br s，1H)，9.02(s，1H)，8.67(m，1H)，8.39(s，1H)，8.16(t，1H，J＝7.8Hz)，8.13(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.8Hz)，7.64(m，1H)，3.74(m，2H)，3.50(m，2H)，3.44(m，2H)，3.26(m，2H)。
下列化合物系采用上述程序制成。
1-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)乙烷-1，2-二酮(化合物E-13)的制备
部份A：向N-Boc-六氢异烟碱酸(4.85克，21.2毫摩尔)在四氢呋喃(80毫升)中的溶液内，在25℃下，添加羰基二咪唑(3.80克，23.3毫摩尔)，并将反应混合物于25℃下搅拌1.00小时。向所形成的混合物中，添加苯胺(2.10毫升，23.3毫摩尔)与1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(3.20毫升，21.2毫摩尔)，并将溶液于25℃下再搅拌90小时。将反应混合物用水、1.00N盐酸(80毫升)及乙酸乙酯稀释。分离液相，且用水(X2)及盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。进行硅胶柱色谱法(洗脱液：0-20％乙醚/二氯甲烷)，获得4-(苯胺甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.25克)为白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48(d，2H，J＝8.0Hz)，7.29(t，2H，J＝8.0Hz)，7.20(br s，1H)，7.08(t，1H，J＝8.0Hz)，4.16(m，2H)，2.75(m，2H)，2.35(m，1H)，1.89-1.61(m，4H)，1.43(s，9H)。
部份B：向4-(苯胺甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.24克，13.9毫摩尔)与偶氮二羧酸二异丙酯(5.40毫升，27.9毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液内，在25℃下，添加三苯膦(7.31克，27.9毫摩尔)。所形成的反应混合物显示稍微放热，接着，将溶液于环境温度下搅拌～0.25小时，直到反应混合物已回复至25℃为止。向所形成的混合物中，添加叠氮基三甲基硅烷(3.65毫升，27.9毫摩尔)。于数分钟内形成沉淀物，且然后，将混合物于25℃下搅拌7天。使反应混合物在真空下浓缩，获得粗产物。进行硅胶柱色谱法(洗脱液：10-50％乙酸乙酯/己烷)，在从1-氯丁烷/己烷的混合物结晶之后，获得4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.58克)，为白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.58(m，3H)，7.38(m，2H)，4.12(m，2H)，2.98(m，1H)，2.76(m，2H)，1.96-1.74(m，4H)，1.42(s，9H)。
部份C：向4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.165克，0.50毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液内，在25℃下，添加1，4-二氧杂环己烷中的4.00N HCl(10毫升)，并将混合物于25℃下搅拌16小时。然后在真空下浓缩混合物。使所形成的固体溶于DMF(10毫升)中。在该溶液中，相继添加2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.137克，0.50毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.165毫升，1.50毫摩尔)及TBTU(0.176克，0.55毫摩尔)，并将混合物于25℃下搅拌24小时。过滤反应混合物，并使滤液在真空下浓缩。使残余物溶于热甲醇中，且接着，使溶液慢慢冷却至室温。借助过滤回收沉淀物，用甲醇洗涤，及在真空下干燥，以提供1-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)乙烷-1，2-二酮(0.142克)，为灰白色固体；熔点：257-258℃；HRMS：487.1740(M+H)+[计算值：487.1755]；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ 13.06(br s，1H)，9.02(s，1H)，8.32(d，1H，J＝1.8Hz)，8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，7.58(s，5H)，4.37(m，1H)，3.67(m，1H)，3.32(m，1H)，3.25(m，1H)，3.03(m，1H)，2.01(m，1H)，1.88(m，1H)，1.83-1.70(m，2H)。
实施例化学段落F
酰胺基吡唑化合物库的制备
将3-(4-氟-3-(2-氧代-2-(4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-羧酸(42毫克，0.8毫摩尔)、胺(3.36毫摩尔)、TBTU(0.88毫摩尔)及DIPEA(38.4毫摩尔)的混合物，在室温下搅拌过夜。将粗制反应混合物使用反相制备性HPLC纯化。
用于分析最后化合物的LC条件：
柱：Waters Xbridge 4.6 x 50毫米5微米C18
方法：10％ B/90％ A+改变剂至95％ B/5％ A+改变剂
A＝水
B＝ACN
改变剂＝10mM NH4OAc
流量＝2.5毫升/分钟
梯度洗脱时间：4分钟
停止时间：5分钟
实施例化学段落G
化合物G-1a与G-2b的制备
步骤-1
使氢化钠(0.12克)溶于无水DMF(5毫升)中，并在0℃下，慢慢添加3-氨基-4-苯基异噁唑的溶液(0.2克，在2毫升DMF中)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，并极慢地添加双-(2-氯乙基胺)盐酸盐(0.22克)在DMF(1毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用冷水(5毫升)使反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 40毫升)提取。在减压下蒸发溶剂，获得粗产物，使其借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(2：8)作为洗脱液，获得G-1-In，为纯固体产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.02(d，4H)，3.50(d，4H)，7.27-7.80(m，5H)。
LCMS：230.9(M++1)。
步骤-2
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.18克)、G-1-In(0.1克)、TBTU(0.15克)及Hunig氏碱(0.15毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。用乙酸乙酯(50毫升)稀释所形成的油，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及在减压下浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱液，获得G-1a，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.58(s，3H)，3.26(bs，2H)，3.36(bs，2H)，3.63(bs，2H)，3.89(bs，2H)，4.06(s，3H)，7.53(s，3H)，7.77(d，3H，J＝8Hz)，8.21(s，1H)，9.13(s，1H)，11.04(s，1H)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ 14.04，40.48，45.1，48.91，49.26，57.02，115.77，121.39，123.2，124.14，126.25，127.79，129.21，129.55，130.7，136.52，141.13，147.66，149.71，158.53，166.37，185.23。
LCMS：514.1(M++1)，512.6(M+-1)。
HPLC：97.6％(NH4OAc/ACN；柱：C18 XDB，250 x 4.6毫米)。
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.18克)、G-1-In(0.1克)、TBTU(0.15克)及Hunig氏碱(0.15毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。使有机层用无水Na2SO4干燥，及在减压下浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱液，获得G-1b，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.27(t，2H，J＝6Hz)，3.35(t，2H，J＝6Hz)，3.71(t，2H，J＝6Hz)，3.90(t，2H，J＝6Hz)，7.52(t，3H，J＝4Hz)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.94(s，1H)，8.16(s，1H)，8.39(s，1H)，8.77(s，1H)，11.29(s，1H)。
LCMS：488.1(M++1)。
HPLC：96.6％(NH4OAc/ACN；柱：C18 XDB，250 x 4.6毫米)。
化合物G-2a、G-2b及G-2c的制备
中间体G-2-In的制备
步骤-1
向已在2升3颈圆底烧瓶中的4，7-二甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶盐酸盐(50克)内，添加250毫升N-甲基-2-四氢吡咯酮，接着添加8毫升水，并加热至90℃，历经约4小时。使反应混合物冷却至室温，用水(1升)稀释，并将全部混合物在冷室中保持约一小时。借助过滤收集所形成的固体，用冷水洗涤，并于50℃下，在真空烘箱中干燥4小时，获得7-羟基-4-甲氧基-6-氮杂吲哚，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ 3.70(s，3H)，6.32-6.33(dd，1H)，6.38(s，1H)，7.25-7.26(d，1H，J＝4Hz)，10.5(bs，1H)，12.1(bs，1H)。
步骤-2
向已在单颈圆底烧瓶中的上述化合物7-羟基-4-甲氧基-6-氮杂吲哚(33克)内，添加氯化磷酰phosphorusoxychloride(400毫升)，并将混合物加热至100℃，历经18小时。使反应混合物冷却至室温，并浓缩，以除去过量氯化磷酰。将残余物慢慢倒入冰中，并用固态碳酸氢钠中和。将混合物用乙酸乙酯(3 x 100毫升)提取。使合并的有机层用无水硫酸钠干燥，及浓缩，获得7-氯-1-4-甲氧基-6-氮杂吲哚，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 4.03(s，3H)，6.73-6.74(dd，1H)，7.36-7.37(t，1H)，7.63(s，1H)，8.9(bs，1H)。
LCMS：182.7(M++1)。
步骤-3
将7-氯-4-甲氧基-6-氮杂吲哚(3克)与氯化铝(2.3克)在100毫升二氯甲烷中的溶液，添加至氯草酸甲酯(6克)与氯化铝(3.7克)在50毫升二氯甲烷中的混合物内。将全部混合物在室温及氮气氛下搅拌18小时。用100毫升饱和乙酸铵水溶液使反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(2 x 100毫升)提取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，及在减压下浓缩。将所形成的粗产物用甲醇处理，并过滤，获得纯酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ 3.85-3.88(s，3H)，3.94(s，3H)，7.83(s，1H)，8.45(s，1H)，13.3(bs，1H)。
步骤-4
将上述酯(1克)与K2CO3(0.95克)在6毫升甲醇/水(1：1)混合物中合并，并在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯提取，以除去非极性杂质。并用1.5N HCl使水层中和至pH5。使反应混合物在减压下浓缩，获得所需的酸，2-(7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸，将其使用于下一步骤，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ 3.91(s，3H)，7.79(s，1H)，8.35(s，1H)，13.30(bs，1H)。
LCMS：254.9(M++1)。
步骤-5
向已溶解在无水DMF(10毫升)中的氢化钠(2.1克)内，在0℃及氮气下，逐滴添加已溶于无水DMF(20毫升)中的5-氯-1H-四唑(5克)，将反应混合物在0℃下搅拌约30分钟，并在0℃下，逐滴添加DMF(10毫升)中的哌嗪(2.8克)，历经约10分钟。将全部混合物加热至80℃，历经18小时，然后冷却至室温，且慢慢地倒入冰中。过滤所形成的固体，用水洗涤，并干燥，获得1-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪，为固体产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.91-2.93(m，4H)，3.22-3.33(m，4H)，7.49-7.63(m，5H)。
步骤-6
向已溶解在无水DMF(3毫升)中的2-(7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.15克)内，添加1-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪(0.1克)、TBTU(0.219克)及Hunig氏碱(0.2毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使反应淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3(2 x 20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。使有机层用无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱液，获得G-2-In，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ 3.31-3.34(s，3H)，3.39(bs，2H)，3.47(bs，2H)，3.87-3.91(s，2H)，4.09(s，3H)，7.570-7.7(s，1H)，8.31-8.34(d，1H)，13.3(bs，1H)。
LCMS：465.3(M++1)。
G-2a的制备
步骤-1
向已溶解在无水THF(15毫升)中的氢化钠(0.20克)内，在氮气及0℃下，添加N-甲基哌嗪(0.93毫升)。在0℃下，将已溶于15毫升无水THF中的2，3-二溴吡嗪(2克)添加至上述混合物中。使反应混合物回流过夜，并用水(5毫升)使反应淬灭。在真空下除去有机层。使所形成的粗制物质借助柱色谱法纯化，获得2-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪，为纯产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.39(s，3H)，2.57(t，4H，J＝6Hz)，3.62(t，4H，J＝6Hz)，7.88(s，1H)，8.14(s，1H)。
步骤-2
向已溶解在无水DMF(5毫升)中的化合物2-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪(0.25克)内，添加六正丁基二锡(0.615毫升)。将反应混合物于氩气氛下脱气3-5次。将四(三苯膦)钯(0.128克)添加至上述混合物中，并于氩气氛下进一步脱气3-5次。使反应混合物回流过夜，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，且经过硅藻土床过滤。使滤液浓缩，及借助柱色谱法纯化，获得化合物2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三丁基锡烷基)吡嗪，为淡黄颜色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.36(s，10H)，1.58(s，6H)，1.63(s，6H)，1.69(s，6H)，2.39(s，3H)，3.95(s，4H)，4.07(s，4H)，8.18(s，1H)，9.30(s，1H)。
步骤-3
向已溶解在无水二甲苯(15毫升)中的中间体2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三丁基锡烷基)吡嗪(0.25克)与G-In-2(0.38克)的经搅拌溶液内，在氮气氛下，添加碘化铜(I)(10毫克)。将反应混合物使用氮脱气，并在该混合物中，添加Pd(Ph)4(0.065克)。在130℃下，使反应混合物回流24小时。使反应混合物冷却至室温，及在真空下浓缩，以除去溶剂。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱液，获得G-2a，为白色固体产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ 2.26(s，3H)，3.16(s，2H)3.32与3.42(m，7H)，3.67(s，7H)，3.97(s，3H)，7.57-7.64(m，3H)，7.69(d，2H，J＝8Hz)，8.10(s，1H)，8.18(d，1H，J＝4Hz)，8.33(s，1H)，9.07(s，1H)，12.45(s，1H)。
LCMS：609.2(M++1)。
HPLC：95.3％(NH4OAc+0.1％ TFA/ACN；柱：C18 XDB，250 x4.6毫米)。
G-2b的制备
步骤-1
向已溶解在THF(15毫升)中的氢化钠(0.20克)内，在氮气及0℃下，添加吗啉(0.735毫升)。将反应混合物搅拌约15分钟，然后添加已溶于无水THF(15毫升)中的2，3-二溴吡嗪(2克)。将反应混合物在回流条件下搅拌过夜。用水(5毫升)使反应混合物淬灭，并在真空下除去挥发性物质。使所形成的粗制物质借助柱色谱法纯化，获得纯4-(5-溴吡嗪-2-基)吗啉。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 3.53(t，4H，J＝6Hz)，3.84(t，4H，J＝6Hz)，7.88(s，1H)，8.16(s，1H)。
步骤-2
向已溶解在无水THF(5毫升)中及冷却至-78℃的化合物4-(5-溴吡嗪-2-基)吗啉(0.25克)内，添加正丁基锂(0.4毫升，在己烷中的1M溶液)，于-78℃下搅拌2小时。向上述反应混合物中，在-78℃下，逐滴添加三正丁基氯化锡(1.1毫摩尔)。将反应混合物于-78℃下搅拌一小时，用饱和氯化铵溶液使反应淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 15毫升)提取。将有机层用水(20毫升)，接着以盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，及使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，获得4-(5-(三丁基锡烷基)吡嗪-2-基)吗啉，为淡黄颜色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.36(s，10H)，1.58(s，6H)，1.63(s，6H)，1.67(s，6H)，3.57(s，4H)，3.85(s，4H)，8.13(s，1H)，8.36(s，1H)。
步骤-3
向已溶解在无水二甲苯中的中间体4-(5-(三丁基锡烷基)吡嗪-2-基)吗啉(0.25克)与G-2-In(0.38克)的经搅拌的溶液内，在氮气氛下，添加碘化铜(I)(10毫克)。将反应混合物使用氮脱气，并添加Pd(PPh3)4(0.065克)。使反应混合物回流24小时，在真空下浓缩，以除去溶剂。使粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱液，获得G-2b，为白色固体产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 3.16(s，2H)，3.42(s，3H)，3.63，3.68，3.75(3s，11H)，4.04(s，3H)，7.57-7.7(m，6H)，8.1，8.19，8.32(3s，3H)，9.09(s，1H)。
LCMS：596.1(M++1)。
HPLC：92％(0.1％ TFA/ACN；柱：C18 BDS，4.6 x 250毫米)。
G-2c的制备
步骤-1
向THF(15毫升)中的氢化钠(0.20克)内，添加咪唑(0.57克)，并冷却至0℃。向上述混合物中，添加2，3-二溴吡嗪(2克)，并使全部反应混合物回流过夜。用水5毫升使反应混合物淬灭，在真空下除去挥发性物质。使所形成的粗制物质借助柱色谱法纯化，获得2-溴-5-(1H-咪唑-1-基)吡嗪，为纯产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.30(s，1H)，7.65(s，1H)，8.44(s，1H)，8.58(s，1H)，8.60(s，1H)。
步骤-2
向已溶解在无水二甲苯中的化合物2-溴-5-(1H-咪唑-1-基)吡嗪(0.25克)内，添加六正丁基二锡(0.615毫升)。将反应混合物于氩气氛下脱气3-5次。向其中，添加四(三苯膦)钯(0.128克)，及在氩气氛下进一步脱气3-5次。将反应混合物于回流条件下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并经过硅藻土床过滤。使滤液浓缩，且借助柱色谱法纯化，获得2-(1H-咪唑-1-基)-5-(三丁基锡烷基)吡嗪，为淡黄颜色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.36(s，10H)，1.58(s，6H)，1.63(s，6H)，1.67(s，6H)，3.57(d，1H)，4.45(d，1H)，4.65(s，1H)，8.13(s，1H)，8.36(s，1H)。
步骤-3
向已溶解在无水二甲苯中的中间体2-(1H-咪唑-1-基)-5-(三丁基锡烷基)吡嗪(0.25克)与G-2-In(0.38克)的经搅拌的溶液内，在氮气氛下，添加碘化铜(I)(10毫克)。将反应混合物使用氮脱气，并添加Pd(PPh3)4(0.065克)。使反应混合物回流24小时，在真空下浓缩，以除去溶剂。使粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱液，获得G-2c，为白色固体产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ 3.17(t，2H，J＝8Hz)，3.44(t，2H，J＝4Hz)，3.69(t，2H，J＝6Hz)，4.04(s，3H)，7.24(bs，1H)，7.56-7.71(m，5H)，8.12(d，1H，J＝8Hz)，8.26(s，2H)，8.73(bs，1H)，9.18(s，1H)，9.48(s，1H)，12.65(s，1H)。
LCMS：575.2(M+-1。
HPLC：90.6％(0.1％ TFA/ACN；柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米)。
化合物G-3a与G-3b的制备
步骤-1
向已溶解在无水甲苯(10毫升)中的1-(3-碘吡啶-2-基)哌嗪(0.5克)内，在氮气氛下，添加苯基硼酸(0.25克)。向反应混合物中，添加Pd(PPh3)4(10毫克)与碳酸钠(0.3克)在水(2毫升)中的溶液。使反应混合物用氮气起泡约10分钟，并回流过夜。使反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。使有机层用无水Na2SO4干燥，及在减压下浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用EtOAc/己烷(2：8)作为洗脱液，获得G-3-In，为褐色粘稠液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.06(d，4H)，3.14(d，4H)，6.94(s，1H)，7.31(s，1H)，7.38-7.68(m，5H)，8.25(s，1H)。
LCMS：239.9(M++1)。
步骤-2
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.18克)、G-3-In(0.1克)、TBTU(0.15克)及Hunig氏碱(0.15毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。使有机层用无水Na2SO4干燥，及在减压下浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱液，获得G-3a，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.56(s，3H)，3.15(s，2H)，3.28(s，2H)，3.44(s，2H)，3.71(s，2H)，4.04(s，3H)，7.0(t，1H，J＝6Hz)，7.34(t，1H，J＝6Hz)，7.44(t，2H，J＝6Hz)，7.53与7.57(2 x d，3H，J＝8Hz与4Hz)，7.72(s，1H)，8.17(d，1H，J＝2Hz)，8.25(d，1H，J＝2Hz)，9.09(s，1H)，11.03(s，1H)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ 14.16，41.12，45.72，48.49，49.09，56.93，115.86，117.62，121.29，123.11，124.14，127.51，127.74，127.89，128.92，136.44，141.32，149.66，162.2，166.47，185.64.
LCMS：523.1(M++1)。
HPLC：97.7％(NH4OAc/ACN；柱：C18 XDB，250 x 4.6毫米)。
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.18克)、G-In-3(0.1克)、TBTU(0.15克)及Hunig氏碱(0.15毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。使有机层用无水Na2SO4干燥，及在减压下浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱液，获得G-3b，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.15(t，2H，J＝4Hz)，3.29(t，2H，J＝6Hz)，3.49(d，2H，J＝8Hz)，3.73(t，2H，J＝4Hz)，7.01(d，1H，J＝8Hz)，7.36(d，1H，J＝8Hz)，7.45(t，2H，J＝8Hz)，7.54与7.57(dd，3H，J＝8Hz与4Hz)，7.93(s，1H)，8.14(s，1H)，8.25(d，1H，J＝4Hz)，8.33(d，1H，J＝4Hz)，8.76(s，1H)，11.22(s，1H)。
LCMS：497.1(M++1)。
HPLC：95.7％(NH4OAc/ACN；柱：C18 XDB，250 x 4.6毫米)。
化合物G-4a、G-4b、G-4c及G-4d的制备
步骤-1
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的氰基中间体G-4-In-1(300毫克)的经搅拌溶液内，在室温及氮气下，添加N-二氯亚甲基N，N-二甲基氯化铵(0.39克)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。使反应混合物在50℃下回流一小时。使反应混合物冷却至室温，并逐滴添加二氯甲烷(5毫升)中的苯基肼(0.168克)、三乙胺(0.6毫升)，历经一小时。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后，使其在55℃下回流一小时。使反应混合物冷却至-10℃，并添加水(10毫升)，及浓KOH(2克，在5毫升)，且将其在-10℃下搅拌15分钟。用二氯甲烷(5 x 20毫升)提取反应混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，及在真空下浓缩。使所形成的G-4-In-2与G-4-In-3的粗制混合物借助急骤式柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯(2：8)作为洗脱剂，获得纯G-4-In-2与G-4-In-3，为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 1.45(s，9H)，2.95(s，6H)，3.09(t，4H，J＝4Hz)，3.44(bs，4H)，7.38(t，1H，J＝8Hz)，7.51(t，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H，J＝8Hz)。
LCMS：373(M++1)。
HPLC：97.6％(0.1％ HCOOH/ACN；柱：Genesis C18，4.6 x 50毫米)。
步骤-2
在0℃下，将已溶于无水二氯甲烷(10毫升)与TFA(5毫升)中的BOC保护的胺G-4-In-2(500毫克)添加至其中。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。在减压下完全除去挥发性物质，并将所形成的粗制物用二氯甲烷(10毫升)稀释。用饱和NaHCO3(2 x 10毫升)与盐水(20毫升)洗涤有机层，且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺In-4-In-4，将其用于下一反应，而无需任何纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.68(s，6H)，2.73(m，4H)，3.17(t，4H，J＝4Hz)，7.31(m，1H)，7.48(m，4H)。
13C NMR(DMSO-d6)：δ 40.21(2C)，41.29(2C)，45.37，47.06，123.57(2C)，127.09，129.57(2C)，139.3，158.16，162.97。
LCMS：273(M++1)。
HPLC：97.5％(0.1％ TFA/ACN；柱：C18 BDS，4.6 x 50毫米)。
步骤-3
向2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加胺G-4-In-4(0.099克)、TBTU(0.178克)及DIPEA(0.15毫升)合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及在旋转蒸发器下浓缩。使所形成的半固体借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(0.5：9.5)作为洗脱剂，获得G-4a，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ 2.85(s，6H)，3.06(bs，2H)，3.17(bs，2H)，3.49(bs，2H)，3.71(bs，2H)，7.30(t，1H，J＝8Hz)，7.47(t，2H，J＝8Hz)，7.65(d，2H，J＝8Hz)，8.10(s，1H)，8.35(s，1H)，9.01(s，1H)，13.05(s，1H)。
LCMS：530.1(M++1)。
HPLC：95.9％(0.1％ TFA/ACN；柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米)。
步骤-4
向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加胺G-4-In-4(0.090克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.15毫升)合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(0.5：9.5)作为洗脱剂，获得G-4b，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.5(s，3H)，2.87(s，6H)，3.07(bs，2H)，3.16(bs，2H)，3.43(bs，2H)，3.69(bs，2H)，3.99(s，3H)，7.30(t，1H，J＝8Hz)，7.48(t，2H，J＝8Hz)，7.66(d，2H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，8.22(s，1H)，9.24(s，1H)，12.39(s，1H)。
LCMS：556.1(M++1)，554.4(M+-1)。
HPLC：98.5％(0.1％ TFA/ACN；柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米)。
步骤-5
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的BOC保护的胺G-4-In-3(500毫克)内，在0℃下，将TFA(5毫升)添加至其中。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。在减压下完全除去挥发性物质，并用二氯甲烷(10毫升)稀释残余物。将有机层用饱和NaHCO3(2 x 10毫升)与盐水(20毫升)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，及浓缩至干，获得胺G4-In-5，将其使用于下一步骤，而无需任何纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.68(s，6H)，2.75(bs，4H)，3.18(bs，4H)，7.31(m，1H)，7.49(m，4H)。
13C NMR(DMSO-d6)：δ 40.21(2C)，41.29(2C)，45.37，47.06，123.57(2C)，127.09，129.57(2C)，139.3，158.16，162.97。
LCMS：272.9(M++1)。
HPLC：97.5％(0.1％ TFA/ACN；柱：C18 BDS，4.6 x 50亳米)。
步骤-6
向2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加胺G-4-In-5(0.099克)、TBTU(0.127克)及DIPEA(0.15毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将该油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(0.5：9.5)作为洗脱剂，获得G-4c，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.69(s，6H)，3.28(s，3H)，3.41(d，2H，J＝4Hz)，3.47(d，2H，J＝4Hz)，3.73(t，2H，J＝6Hz)，7.32(m，1H)，7.44-7.50(m，4H)，8.12(s，1H)，8.32(d，1H，J＝4Hz)，8.36(s，1H)，9.01(d，1H，J＝4Hz)。
LCMS：530.2(M++1)。
HPLC：96.3％(0.1％ TFA/ACN；Hypersi1 BDS C18，4.6 x 50)。
步骤-7
向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加胺G-4-In-5(0.090克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.15毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并于减压下除去溶剂。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(0.5：9.5)作为洗脱剂，获得G-4d，为固体产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.49(s，3H)，2.70(s，6H)，3.28(bs，2H)，3.42(bs，4H)，3.70(bs，2H)，3.99(s，3H)，7.32(m，1H)，7.49(m，4H)，7.89(s，1H)，8.24(s，1H)，9.24(s，1H)，12.39(s，1H)。
LCMS：556.1(M++1)，554.4(M+-1)。
HPLC：99.5％(0.1％ TFA/ACN；柱：Hypersi1 BDS C18，4.6 x 50毫米)。
化合物5a与5b的制备
中间体G-5-In的制备
步骤-1
向一升三颈圆底烧瓶中，在氮气氛下，添加Boc-哌嗪(20克)、无水碳酸钾(44.5克)及无水DMF(150毫升)。使反应混合物冷却至0℃，并将溴苯乙酮(23.5克)极慢地添加至反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应的进展借助TLC监测。在起始物质消耗后，将冰冷的水(200毫升)添加至反应混合物中。过滤已沉淀的白色固体，用水(4 x 50毫升)洗涤，并干燥，获得4-(2-氧代-2-苯基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为纯产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48(s，9H)，2.59(s，4H)，3.52-3.54(s，4H)，3.87(s，2H)，7.27-7.29(m，1H)。
步骤-2
向已在圆底烧瓶中的化合物4-(2-氧代-2-苯基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18克)内，在氮气氛下，极慢地添加Bredereck氏试剂(11.33克)。将反应混合物于55℃下搅拌过夜。反应的进展借助TLC监测。在起始物质消耗后，将乙醚添加至反应混合物中。过滤所形成的固体，并减压干燥，获得4-(1-(二甲氨基)-3-氧代-3-苯基丙-1-烯-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为纯产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.36-1.41(s，9H)，2.87(s，4H)，3.01(s，6H)，3.33(s，4H)，6.53(s，1H)，7.32-7.42(m，5H)。
步骤-3
向已溶解在乙醇(40毫升)中的化合物4-(1-(二甲氨基)-3-氧代-3-苯基丙-1-烯-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4克)内，添加水合肼(1.17克)，并使反应混合物回流6小时，且激烈搅拌。反应的进展借助TLC监测。在起始物质消耗后，使反应混合物冷却至室温，及减压浓缩，获得4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48(s，9H)，2.81(s，4H)，3.48-3.55(m，4H)，7.27-7.43(m，5H)，7.94(s，1H)，8.3(bs，1H)。
步骤-4
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的BOC保护的胺4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1克)内，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。完全除去挥发性物质，并将所形成的残余物用二氯甲烷(20毫升)稀释。用饱和NaHCO3(2 x 10毫升)、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-5-In，将其用于下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.81(s，4H)，3.48-3.55(m，4H)，7.27-7.43(m，5H)，7.94(s，1H)，8.3(bs，1H)。
LCMS：228.29(M++1)。
HPLC：99.64％(TFA/ACN；柱：C18 BDS，4.6 x 50毫米)。
G-5a的制备
向2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(90毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加G-5-In(75毫克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使反应淬灭，及在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(2：8)作为洗脱剂，获得G-5a，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.78(d，2H)，2.87(d，2H)，3.53(d，2H)，3.77(d，2H)，7.27-7.63(m，5H)，8.0(s，1H)，8.12(s，1H)，8.34(d，2H)，9.01(s，1H)，12.62(bs，1H)，13.06(bs，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)：δ 54.14，51.83，52.13，112.53，122.59，121.18，121.39，122.37，125.31，125.58，126.36，127.84，128.24，130.96，133.24，133.58，140.85，150.42，153.0，164.92，183.79。
LCMS：486.1(M++1)。
HPLC：98.28％(H2O/ACN；柱：C18 XDB，4.6 x 250毫米)。
G-5b的制备
向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加G-5-In(75毫克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使反应淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(2：8)作为洗脱剂，获得G-5b，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.48(s，3H)，2.78(m，2H)，2.87(m，2H)，3.35(m，2H)，3.49(m，2H)，4.01(s，3H)，7.27(m，5H)，7.40-8.23(m，3H)，9.24(s，1H)，12.39(bs，1H)，12.63(bs，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)：δ 14.44，46.02，52.82，52.95，57.34，114.71，121.57，123.27，124.24，126.20，127.35，128.85，130.11，139.18，142.67，149.77，161.85，166.67，186.09。
LCMS：512.0(M++1)。
HPLC：97.27％(H2O/ACN；柱：C18 XDB，4.6 x 250毫米)。
化合物G-6a与G-6b的制备
中间体G-In-6的制备
步骤-1
向已在经冷却至0℃的干燥100毫升3颈圆底烧瓶中的氢化钠(0.1克)内，添加无水二甲基甲酰胺(2毫升)。向上述混合物中，在0℃下，慢慢添加DMF(2毫升)中的化合物4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5克)。30分钟后，将DMF(1毫升)中的2-氯-N，N-二甲基乙胺(200毫克)添加至上述混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用冰使反应淬灭，并用乙酸乙酯提取。用水(10毫升)、盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。过滤有机层，及减压浓缩。使所形成的粗产物借助柱色谱法纯化，使用己烷中的6％乙酸乙酯作为洗脱剂，获得4-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为半白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.49(s，9H)，2.33(s，6H)，2.83-2.85(t，4H)，2.87(t，2H)，3.53(t，4H)，4.25(t，2H)，7.27-7.29(m，1H)，8.01(s，1H)。
步骤-2
在0℃下，将已溶于无水二氯甲烷(5毫升)中的BOC保护的胺4-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300毫克)与HCl的含醚溶液(10毫升)添加至其中。使反应混合物达到室温，并搅拌一小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和反应混合物，并用二氯甲烷(3x 10毫升)提取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，及减压浓缩。将所形成的粗产物G-6-In带至下一步骤，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.33(s，6H)，2.83-2.85(t，4H)，2.87(t，2H)，3.53(t，4H)，4.25(t，2H)，7.27-7.29(m，1H)，8.01(s，1H)。
G-6a的制备
向已溶解在无水DMF(3毫升)中的2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.15克)内，添加胺G-6-In(0.1克)、TBTU(0.219克，0.67毫摩尔)及Hunig氏碱(0.2毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％ NaHCO3(2 x 20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-6a，为固体产物。
1H NMR(CDCl3)：δ 2.58(s，8H)，2.8-3.0(m，5H)，3.35(bs，2H)，3.61(s，2H)，3.86(s，2H)，4.1(s，2H)，4.55(s，2H)，7.32(m，1H)，7.41(m，3H)，7.97(d，2H)，8.24(s，1H)，9.12(s，1H)。
LCMS：583.3(M++1)。
HPLC：94.1％(水/ACN；柱：C18，XDB，4.6 x 250毫米)。
G-6b的制备
向已溶解在无水DMF(3毫升)中的2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.15克)内，添加胺G-6-In(0.1克)、TBTU(0.219克)及Hunig氏碱(0.2毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％ NaHCO3(2 x 20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-6b，为固体产物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.31(s，6H)，2.80(m，6H)，3.53(s，2H)，3.76(s，2H)，4.18(t，2H，J＝6Hz)，7.24(t，1H，J＝6Hz)，7.38(t，2H，8Hz)，7.67(s，1H)，7.96(d，2H，J＝8Hz)，8.09(s，1H)，8.25(s，1H)，8.31(s，1H)，9.02(s，1H)。
LCMS：557.1(M++1)。
HPLC：99％(0.1％HCOOH/ACN；柱：Genesis C18，50 x 4.6毫米，3μ)。
化合物G-7a与G-7b的制备
中间体G-7-In的制备
步骤-1
向已在经冷却至0℃的干燥100毫升3颈圆底烧瓶中的氢化钠(0.1克)内，在氮气下，添加无水DMF(2毫升)。向上述混合物中，慢慢添加DMF(2毫升)中的化合物4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5克)，并将其在0℃下搅拌30分钟。在0℃下，将DMF(1毫升)中的2-氯甲基吡啶(300毫克)慢慢添加至上述混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用冰使反应淬灭。用乙酸乙酯(3 x 10毫升)提取产物。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，及减压浓缩。使所形成的粗产物借助柱色谱法纯化，使用己烷中的6％乙酸乙酯，获得4-(3-苯基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为半白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48(s，9H)，2.80(s，4H)，3.53(s，4H)，5.57(s，2H)，7.27-7.33(m，5H)，7.85-8.02(m，4H)，8.61(s，1H)。
步骤-2
向已溶解在无水二氯甲烷(5毫升)中的4-(3-苯基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300毫克)内，在0℃下，添加HCl的含醚溶液(10毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌一小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和反应混合物，并用二氯甲烷(3 x 10毫升)提取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，及减压浓缩。将所形成的粗产物G-7-In带至下一步骤，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.80(s，4H)，3.53(s，4H)，5.57(s，2H)，7.27-7.33(m，5H)，7.85-8.02(m，4H)，8.61(s，1H)。
G-7a的制备
向已溶解在无水DMF(3毫升)中的2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.15克)内，添加胺G-7-In(0.1克)、TBTU(0.219克)及Hunig氏碱(0.2毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％ NaHCO3(2x 20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-7a，为固体产物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.77(s，2H)，2.87(s，2H)，3.49(s，3H)，3.74(s，2H)，4.01(s，3H)，5.38(s，2H)，7.08(d，1H，J＝8Hz)，7.35(m，4H)，7.79(m，2H)，7.89(s，1H)，7.96(d，2H，J＝4Hz)，8.23(s，1H)，8.53(s，1H)，9.25(s，1H)，12.38(bs，1H)。
LCMS：603.2(M++1)。
HPLC：96％(0.1％ TFA/ACN；柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米，5μ)。
G-7b的制备
向已溶解在无水DMF(3毫升)中的2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.15克)内，添加胺G-7-In(0.1克)、TBTU(0.219克)及Hunig氏碱(0.2毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％ NaHCO3(2 x 20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-7b，为固体产物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.77(s，2H)，2.87(s，2H)，3.54(s，2H)，3.77(s，2H)，5.37(s，2H)，7.08(d，1H，J＝8Hz)，7.32(m，4H)，7.76(s，2H)，7.96(d，2H，J＝8Hz)，8.12(s，1H)，8.34(d，2H，J＝12Hz)，8.53(s，1H)，9.02(s，1H)。
HPLC：98％(0.1％TFA/ACN；柱：Hypersil BDS C18，5μ，4.6 x50毫米)。
化合物G-8a与G-8b的制备
中间体G-8-In的制备
步骤-1
向N-Boc哌嗪(1克)在无水THF(20毫升)中的经搅拌溶液内，逐滴添加三乙胺(3毫升)，接着添加氯乙腈(5.02毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯(20毫升)稀释。使有机层减压浓缩至干，获得4-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，将其用于下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47(s，9H)，2.55(t，4H，J＝6Hz)，3.49(t，4H，J＝4Hz)，3.55(s，2H)。
GC MS：225
步骤-2
向已溶解在无水DMF(5毫升)中的氢化钠(0.1克)内，在氮气下，添加化合物4-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5克)，并将其在室温下搅拌半小时。将苯甲醛(280毫克)添加至上述反应混合物中，并将其在室温下搅拌3小时。用冰水(50毫升)使反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 10毫升)提取。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，及减压浓缩。使所形成的残余物借助柱色谱法纯化，使用MeOH：CH2Cl2(0.5：9.5)作为洗脱剂，获得4-(1-氰基-2-苯基乙烯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为纯产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48(s，9H)，3.09(t，4H，J＝6Hz)，3.56(t，4H，J＝4Hz)，6.22(s，1H)，7.30(d，1H，J＝12Hz)，7.38(d，2H，J＝8Hz)，7.55(d，2H，J＝8Hz)。
步骤-3
向已溶解在无水DMSO(2毫升)中的4-(1-氰基-2-苯基乙烯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克)的经搅拌溶液内，添加叠氮化钠(0.2克)，并加热至110℃过夜。用水(10毫升)小心地使反应混合物淬灭，并用二氯甲烷(3 x 10毫升)提取反应混合物。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，及减压浓缩。使所形成的残余物借助柱色谱法纯化，使用MeOH：CH2Cl2(1：9)作为洗脱剂，获得4-(5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 1.4(s，9H)，2.92(d，4H，J＝4Hz)，3.43(m，4H)，7.33(m，1H，J＝12Hz与16Hz)，7.45(t，2H，8Hz)，7.85(d，2H，J＝8Hz)，14.32(s，1H)。
步骤-4
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的4-(5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500毫克)内，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。完全除去挥发性物质，并将所形成的残余物用二氯甲烷(20毫升)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(2 x 10毫升)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-8-In，将其用于下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.84(2s，8H)，7.32(t，1H，J＝8Hz)，7.45(t，2H，J＝6Hz)，7.83(d，2H，J＝8Hz)。
LCMS：230.1(M++1)。
G-8a的制备
步骤-5
向2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加G-8-In(0.083克)、TBTU(0.128克)及DIPEA(0.1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使反应淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(2：8)作为洗脱剂，获得G-8a，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.99(s，2H)，3.09(s，2H)，3.57(s，2H)，3.8(s，2H)，7.35(d，1H，J＝8Hz)，7.45(t，2H，J＝6Hz)，7.87(d，2H，J＝8Hz)，8.12(s，1H)，8.34(d，2H，J＝16Hz)，9.02(s，1H)，13.08(s，1H)，14.4(s，1H)。
LCMS：487.1(M++1)。
HPLC：95.2％(0.1％ TFA/ACN；柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米)。
G-8b的制备
向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加G-8-In(0.076克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使反应淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(2：8)作为洗脱剂，获得G-8b，为非晶质固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.50(s，3H)，2.99(t，2H，J＝4Hz)，3.1(t，2H，J＝6Hz)，3.52(t，2H，J＝4Hz)，3.77(t，2H，J＝6Hz)，4.0(s，3H)，7.34(t，1H，J＝8Hz)，7.46(t，2H，J＝8Hz)，7.88(t，3H，J＝4Hz)，8.23(s，1H)，9.25(s，1H)，12.4(bs，1H)，14.5(bs，1H)。
LCMS：513.1(M++1)。
HPLC：90.39％(0.1％ TFA/ACN；柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米)。
化合物G-9a与G-9b的制备
步骤-1
使氢化钠(0.3克)溶于无水DMF(2毫升)中，并在0℃下，慢慢添加5-氨基-1-苯基-吡唑的溶液(0.5克)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。使反应混合物再一次在0℃下冷却，并极慢地添加双(2-氯乙基胺)盐酸盐(0.61克)在DMF(2毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用冷水(5毫升)使反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 40毫升)提取。在减压下蒸发溶剂，获得粗产物，使其借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(2：8)作为洗脱剂，获得G-9-In，为纯固体产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.36-3.06(m，8H)，5.95(s，1H)，7.29(m，1H)，7.30-8.32(m，5H)。
13C NMR(DMSO-d6)：δ 45.45，52.50，94.80，122.58，126.91，129.47，140.16，140.53，152.63。
步骤-2
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-9-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏碱(0.1毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并于减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-9a，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.57(s，3H)，2.93-2.94(t，2H)，3.02-3.04(t，2H)，3.55-3.57(t，2H)，3.80-3.82(t，2H)，4.06(s，3H)，5.93(s，1H)，7.27(s，1H)，7.31-7.46(m，5H)，7.80(bs，1H)，8.20(s，1H)，9.12(s，1H)，11.06(bs，1H)。
13C NMR(CDCl3)：δ 14.13，41.03，45.63，50.77，51.15，56.97，94.80，115.74，121.38，123.13，124.15，127.22，129.11，129.70，136.51，139.74，139.90，141.28，149.63，150.74，162.12，166.39，185.36。
LCMS：512.1(M++1)。
HPLC：96.12％(H2O/ACN；柱：C18 XDB，4.6 x 250毫米)。
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-9-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏碱(0.1毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-9b，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 2.93-2.95(t，2H)，3.01-3.04(t，2H)，3.57-3.59(t，1H)，3.79-3.81(t，1H)，6.10(s，1H)，7.41(m，1H)，7.51-7.75(m，5H)，8.01(s，1H)，8.21(s，1H)，8.39(s，1H)，8.93(s，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)：δ 31.13，45.47，51.06，51.42，95.85，113.44，113.50，122.34，122.55，122.72，123.58，126.27，127.16，129.61，132.22，134.42，140.16，140.22，142.83，151.26，151.47，154.05，166.08，184.49.
LCMS：486.1(M++1)。
HPLC：99.08％(HCOOH/ACN；柱：C18 XDB，4.6 x 50毫米)。
G-10a与G-10b的制备
中间体G-10-In的制备
步骤-1
向经冷却至-10℃，已溶解在无水甲苯(50毫升)中的4-[(2-氨基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(6克)内，在氮气氛下，慢慢添加无水甲苯中的三甲基铝。使反应混合物温热至室温，并将第二批4-[(2-氨基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的溶液(6克，在50毫升甲苯中)极慢地添加至其中。将合并的混合物加热至高达55℃，历经30分钟。于55℃下，将苯甲酸乙酯的溶液(7.4克，在50毫升无水甲苯中)极缓慢地添加至反应混合物中，历经40分钟期间。在添加完成后，使反应混合物回流过夜。使反应混合物冷却至0℃，并添加水(3 x 50毫升)。使合并的混合物经过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，并使所形成的油借助柱色谱法纯化，获得4-(2-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为纯产物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 1.45(s，9H)，1.71-1.75(m，4H)，2.62(m，2H)，3.85(m，1H)，3.95(m，4H)，4.91(m，2H)，7.56-7.63(m，5H)。
LCMS：330.1(M++1)。
步骤-2
向已溶解在无水二氯甲烷(100毫升)中的4-(2-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.2克)内，在0℃下，添加TFA(50毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。除去挥发性物质，并用二氯甲烷稀释残余物。将有机层用饱和NaHCO3(2 x 50毫升)、盐水(40毫升)洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-10-In，将其使用于下一步骤，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.88-1.91(m，2H)，2.15-2.21(m，2H)，2.85-2.90(m，2H)，3.22-3.25(m，2H)，3.88-4.05(m，5H)，7.46-7.74(m，5H)，10.98(bs，1H)。
13C NMR(DMSO-d6)：δ 26.05，42.12，43.31，45.48，51.19，123.20，129.07，129.83，133.54，166.19。
LCMS：229.9(M++1)。
G-10a的制备
向无水DMF(5毫升)中的2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.09克)内，添加胺G-10-In(0.08克)、TBTU(0.12克)及Hunig氏碱(0.2毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去溶剂。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的半固体借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-10a，为固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 2.22(m，4H)，3.77(m，4H)，4.2(m，2H)，4.6(m，2H)，7.70(m，5H)，8.01(s，1H)，8.43(s，1H)，8.5(s，1H)，8.93(s，1H)。
13C NMR(CD3OD)：δ 30.14，30.89，41.25，45.92，46.23，48.36，79.47，114.44.124.50，124.69，124.96，126.02，126.30，128.26，129.21，129.56，130.32，132.84，134.46，147.54，153.38，155.95，168.48，185.58。
LCMS：487.1(M++1)。
HPLC：98.14％(NH4OAc/ACN；柱：C18 XDB，4.6 x 250毫米)。
G-10b的制备
向已溶解在无水DMF(5毫升)中的2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)内，添加G-10-In(0.076克)、TBTU(0.117克)及Hunig氏碱(0.2毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-10b，为固体产物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 2.55(s，3H)，2.76-2.81(bs，1H)，3.03-3.09(t，1H)，3.78-3.97(m，6H)，4.65(s，3H)，4.90(d，1H)，7.57-7.58(d，5H)，7.83(s，1H)，8.29(s，1H)，9.22(s，1H)。
13C NMR(CD3OD)：δ 13.73，30.31，30.77，41.48，45.62，46.36，48.36，48.58，54.70，57.35，115.64，122.02，124.98，127.28，129.17，130.08，130.54，131.53，132.05，141.34，143.24，151.20，162.78，168.53，168.59，187.35。
LCMS：513.1(M++1)。
HPLC：95.26％(NH4OAc/ACN；柱：C18 XDB，4.6 x 250毫米)。
G-11a与G-11b的制备
中间体G-11-In的制备
步骤-1
使-4-(2-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1克)与二氧化镍溶于无水苯(20毫升)中，并在100℃下回流过夜。使反应混合物回复至室温，经过硅藻土垫过滤，并用CHCl3(2 x 20毫升)洗涤。在减压下除去有机溶剂，获得油，使其借助柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯。蒸发溶剂，获得纯产物4-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 1.47(s，9H)，1.89-1.96(m，4H)，3.0(m，2H)，4.23(m，2H)，4.32(d，1H)，7.08(d，1H)，7.38(s，1H)，7.52-7.55(m，5H)。
LCMS：328.1(M++1)。
步骤-2
在0℃下，将已溶于无水二氯甲烷(10毫升)与TFA(5毫升)中的4-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(600毫克)添加至其中。将反应混合物在室温下搅拌，并搅拌过夜。完全除去挥发性物质，并用二氯甲烷稀释残余物。将有机层用饱和NaHCO3(2 x 10毫升)与盐水(20毫升)洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-11-In，将其使用于下一步骤，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 1.88-2.02(m，4H)，2.64(m，2H)，3.31(m，2H)，4.91(m，1H)，7.09(d，1H)，7.37(d，1H)，7.47-7.56(m，5H)。
13C NMR(CD3OD)：δ 34.83，43.73，46.16，55.27，62.18，118.47，128.36，128.47，128.64，129.52，129.61，130.33，130.46，148.59。
G-11a的制备
向已溶解在无水DMF(5毫升)中的2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)内，添加胺G-11-In(0.074克)、TBTU(0.12克)及Hunig氏碱(0.2毫升)，并将其在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％ NaHCO3(2 x 20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-11a，为固体产物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 2.05-2.17(m，4H)，2.94(bs，1H)，3.27-3.32(bs，1H)，3.95(d，1H)，4.73(bs，1H)，4.90(d，1H)，7.11(s，1H)，7.44-7.92(m，5H)，8.01(s，1H)，8.21(s，1H)，8.41(s，1H)，8.92(s，1H)。
13C NMR(CD3OD)：δ 33.69，34.54，41.73，46.44，55.03，114.80，114.85，118.64，123.64，127.23，127.51，128.92，130.02，130.40，130.60，131.52，134.80，141.91，148.70，167.63，185.78。
LCMS：485.1(M++1)。
HPLC：95.38％(0.1％ TFA/ACN；柱：C18 BDS，4.6 x 250毫米)。
G-11b的制备
向已溶解在无水DMF(5毫升)中的2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)内，添加胺G-11-In(0.079克)、TBTU(0.11克)及Hunig氏碱(0.1毫升)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％NaHCO3(2 x 20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-11b，为固体产物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 2.05-2.20(m，4H)，2.55(s，3H)，2.94-3.20(t，1H)，3.23-3.27(bs，1H)，3.87(d，1H)，4.06(s，3H)，4.51(bs，1H)，4.91(d，1H)，7.11(s，1H)，7.43(s，1H)，7.53-7.55(m，5H)，7.81(s，1H)，8.28(s，1H)，9.20(s，1H)。
13C NMR(CD3OD)：δ 13.77，33.80，34.32，41.68，46.43，55.09，57.38，115.74，118.62，122.15，124.64，125.30，128.96，130.01，130.40，130.56，131.03，131.56，139.49，142.80，148.70，151.08，162.93，168.46，187.54。
LCMS：511.2(M++1)。
HPLC：95.35％(NH4OAc/ACN；柱：C18 XDB，250 x 4.6毫米)。
化合物G-12a与G-12b的制备
中间体G-12-In的制备
步骤-1
向N-苯乙烯二胺(2克)在无水醇(30毫升)中的经搅拌溶液内，在氮气下，添加二硫化碳(2.23克)。使反应混合物回流三小时，并回温到室温。过滤所形成的白色固体(硫酰胺中间体)，干燥，且带至下一步骤，无需进一步纯化。
向硫酰胺中间体(2克)在无水甲醇(20毫升)中的经搅拌溶液内，添加碘甲烷(3.1克)。使反应混合物回流三小时。在真空下除去挥发性物质，并将所形成的白色固体2-(甲硫基)-1-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑带至下一步骤，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.65(s，3H)，4.06(t，2H)，4.38(t，2H)，7.46-7.57(m，5H)。
LCMS：192.9(M++1)。
步骤-2
向2-(甲硫基)-1-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑(100毫克)在甲苯(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加N-Boc哌嗪(0.48克)，并使全部反应混合物回流过夜。完全除去溶剂，并将乙酸乙酯添加至残余物中。过滤所形成的白色固体4-(1-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，干燥，且用于下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 1.49(s，9H)，3.17(m，4H)，3.32(m，4H)，3.89(t，2H)，4.25(t，2H)，7.40-7.56(m，5H)。
LCMS：331.1(M++1)。
步骤-3
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的4-(1-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500毫克)内，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。使用减压除去挥发性物质，并用二氯甲烷(10毫升)稀释残余物。将有机层用饱和NaHCO3(2 x 10毫升)、盐水(20毫升)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-12-In，将其带至下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.52(m，4H)，3.06(m，4H)，3.66(t，2H)，4.04(t，2H)，7.18-7.44(m，5H)。
LCMS：230.9(M++1)。
G-12a的制备
向2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(50毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加胺G-12-In(41毫克)、TBTU(64毫克)及DIPEA(0.1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使反应淬灭，及在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-12a，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 3.21(d，2H)，3.34(m，4H)，3.66(d，2H)，3.73-3.77(t，2H)，4.14-4.18(t，2H)，7.30-7.50(m，5H)，8.11(s，1H)，8.28(s，1H)，8.35(s，1H)，9.0(s，1H)。
LCMS：488.1(M++1)。
HPLC：99.66％(0.1％ TFA/ACN；柱：C18 BDS，4.6 x 50毫米)。
G-12b的制备
向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(50毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加胺G-12-In(38毫克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使反应淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-12b，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.72(s，3H)，3.06(d，2H)，3.18(d，2H)，3.31(t，2H)，3.33-3.62(m，4H)，3.90(t，2H)，3.95(s，3H)，7.02-7.26(m，5H)，7.82(s，1H)，8.18(s，1H)，9.28(s，1H)，11.89(bs，1H)。
LCMS：514.2(M++1)。
HPLC：99.25％(NH4OAc/ACN；柱：C18 XDB，250 x 4.6毫米)。
G-13a与G-13b的制备
步骤-1
向4-溴-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑(0.2克)在无水甲苯(5毫升)中的溶液内，添加哌嗪(0.36克)与叔丁醇钠(0.12克)，并将反应混合物脱气5分钟。然后，将BINAP(0.05克)、Pd(dba)2及DMF(0.1毫升)添加至上述反应混合物中，并用氮再一次脱气5分钟。使反应混合物回流过夜。使反应混合物经过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(2 x 20毫升)洗涤。在减压下除去挥发性物质。使所形成的粗产物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(2：8)作为洗脱剂，获得G-13-In，为淡黄色油，
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.50(m，4H)，2.64(m，4H)，3.67(s，3H)，7.30(s，1H)，7.36-7.53(m，5H)。
13C NMR(CD3OD)：δ 30.77，41.09，46.34，48.37，52.90，53.78，54.09，129.88，130.65，131.21，134.72，135.53，136.39，163.08。
LCMS：242.9(M++1)。
步骤-2
向2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(150毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加G-13-In(96毫克)、TBTU(175毫克)及DIPEA(0.2毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使反应淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-13a，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.50(t，2H)，2.70(t，2H)，3.38(bs，2H)，3.61(t，2H)，3.69(s，3H)，7.39(s，1H)，7.42-7.55(m，5H)，8.12(s，1H)，8.31(bs，1H)，9.01(s，1H)，13.05(bs，1H)。
LCMS：500.2(M++1)。
HPLC：97.37％(0.1％ TFA/ACN；柱：C18 BDS 4.6 x 50毫米)。
向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(150毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加G-13-In(96毫克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.2毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使反应淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-13b，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.56(s，3H)，2.84(s，1H)，2.93(bs，1H)，3.50(bs，2H)，3.77(bs，4H)，4.09(s，3H)，7.27(s，1H)，7.37-7.48(m，5H)，8.18(s，1H)，9.10(s，1H)，11.03(s，1H)。
LCMS：526.2(M++1)。
HPLC：94.59％(NH4OAc/ACN；柱：C18 XDB，4.6 x 250毫米)。
化合物G-14a与G-14b的制备
中间体G-14-In的制备
步骤-1
在氮气氛下，向100毫升三颈圆底烧瓶中，添加6-苯基-5-(哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(2.0克)、无水碳酸钾(2.1克)及无水DMF(150毫升)。将反应混合物在室温下搅拌，并将苯甲酰氯(1.5克)极慢地添加至反应混合物中。将反应混合物于120℃下加热4小时。反应的进展借助TLC监测。在起始物质消耗后，使反应混合物冷却至0℃，将冰冷的水(20.0毫升)添加至反应混合物中，并在乙酸乙酯(4 x 20毫升)中提取有机化合物。使合并的有机层干燥(Na2SO4)，及浓缩。使粗制物质借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得5-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.94-3.41(bs，4H)，3.49-3.73(bs，4H)，6.33(s，1H)，7.27-7.68(m，10H)，11.5(bs，1H)。
LCMS：361.0(M++1)。
步骤-2
向已在单颈圆底烧瓶中的5-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(1.3克)内，添加氯化磷酰(10毫升)，并将混合物加热至80℃，历经4小时。使反应混合物冷却至室温，并浓缩，以除去过量氯化磷酰。将残余物慢慢倒入冰中，并用固体碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯(3 x 100毫升)提取混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，及浓缩，获得(4-(6-氯-3-苯基哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.96-3.09(bs，4H)，3.43-3.51(bs，2H)，3.80(bs，2H)，6.94(s，1H)，7.26-7.84(m，10H)。
LCMS：378.8(M+-1)。
步骤-3
向已溶解在甲醇(40毫升)中的(4-(6-氯-3-苯基哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮(1克)内，在氮气氛下，添加THF中的二甲胺(10毫升)，并将反应混合物加热至60℃，历经18小时。反应的进展借助TLC监测。在起始物质消耗后，使反应混合物冷却至室温，并用固体碳酸氢钠中和。用二氯甲烷(3 x 10毫升)提取混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，及浓缩，获得(4-(6-(二甲氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮，为黄色液体。
LCMS：387.9(M++1)。
步骤-4
向已在圆底烧瓶中的(4-(6-(二甲氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮(18克)内，添加浓盐酸(10毫升)。将反应混合物于85℃下搅拌6小时。反应的进展借助TLC监测。在起始物质消耗后，使反应混合物冷却至室温。将残余物慢慢倒入冰中，并用固体碳酸氢钠中和。用二氯甲烷(3 x 10毫升)提取混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，及浓缩，获得G-14-In，为黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.46(s，6H)，2.96-3.13(d，4H)，3.14-3.49(d，4H)，6.14(s，1H)，7.27-7.43(m，5H)，7.87(s，1H)。
LCMS：283.9(M++1)。
G-14a的制备
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-14-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏碱(0.1毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-14a，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.90(t，2H)，3.0(t，2H)，3.11(s，6H)，3.31(m，2H)，3.31(t，2H)，6.38(s，1H)，7.36-7.47(m，5H)，8.12(s，1H)，8.31(t，2H)，9.01(s，1H)，13.01(bs，1H)。
LCMS：541.1(M++1)。
HPLC：99.64％(0.1％ TFA/ACN；柱：BDS C18，4.6 x 50毫米)。
G-14b的制备
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-14-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏碱(0.1毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-14b，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.50(s，3H)，2.91(t，2H)，2.99(t，2H)，3.12(s，6H)，3.35(m，2H)，3.58(t，2H)，3.99(s，3H)，6.40(s，1H)，7.35-7.47(m，5H)，7.89(s，1H)，8.20(s，1H)，9.22(s，1H)，12.35(bs，1H)。
LCMS：567.2(M++1)。
HPLC：99.82％(0.1％ TFA/ACN；柱：BDS C18，4.6 x 50毫米)。
G-15a与G-15b的制备
中间体G-15-In的制备
步骤-1
向已溶解在甲醇(40毫升)中的(4-(6-氯-3-苯基哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮(1克)内，在氮气氛下，极慢地添加钯碳(10摩尔％)，并将反应混合物于氢气氛(1千克压力)下搅拌3小时。反应的进展借助TLC监测。在起始物质消耗后，使反应混合物经过硅藻土过滤，用甲醇洗涤，并减压浓缩滤液，获得苯基(4-(3-苯基哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.45-4.04(bs，8H)，7.40(s，1H)，7.42-7.95(m，10H)，9.0(s，1H)。
步骤-2
向已在圆底烧瓶中的苯基(4-(3-苯基哒嗪-4-基)哌嗪-1-基)甲酮(18克)内，添加浓盐酸(10毫升)。将反应混合物于85℃下搅拌6小时。反应的进展借助TLC监测。在起始物质消耗后，使反应混合物冷却至室温。将残余物慢慢倒入冰中，并用固体碳酸氢钠中和。用二氯甲烷(3 x 10毫升)提取混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，及浓缩，获得G-15-In，为黄色液体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.64(d，4H)，2.80(d，4H)，4.09(s，1H)，7.11(s，1H)，7.42-7.83(m，5H)，8.82(s，1H)。
G-15a的制备
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-15-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏碱(0.1毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-15a，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.94(t，2H)，3.07(t，2H)，3.39(m，2H)，3.62(t，2H)，7.20(s，1H)，7.46-7.54(m，5H)，8.12(s，1H)，8.31(d，2H)，8.88(d，1H)，9.01(s，1H)，13.01(bs，1H)。
LCMS：498.1(M++1)。
HPLC：99.41％(0.1％ HCOOH/ACN；柱：Genesis C18，4.6 x 50毫米)。
G-15b的制备
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-15-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏碱(0.1毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-15b，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.50(s，3H)，2.94(t，2H)，3.06(t，2H)，3.33(m，2H)，3.58(t，2H)，3.98(s，3H)，7.23(d，1H)，7.46-7.54(m，5H)，8.21(s，1H)，8.89(d，1H)，9.24(s，1H)，12.39(bs，1H)。
LCMS：524.1(M++1)。
HPLC：96.79％(0.1％ HCOOH/ACN；柱：Genesis C18，4.6 x 50毫米)。
化合物G-16的制备
步骤-1
使氢化钠(0.1克)溶于无水DMF(2毫升)中，并在0℃下，慢慢添加4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的溶液(0.5克，在2毫升DMF中)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并极慢地添加2-氯乙基吗啉盐酸盐(0.3克)在DMF(1毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用冷水(5毫升)使反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 40毫升)提取。在减压下蒸发溶剂，获得粗产物，使其借助柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷(2：8)作为洗脱剂，获得化合物4-(1-(2-吗啉基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为纯固体产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48(s，9H)，2.65-2.70(m，4H)，2.84(t，2H)，3.3-3.54(m，4H)，3.63(m，6H)，3.76(m，4H)，7.27-7.43(m，5H)，7.54(s，1H)。
LC-MS：441(M++1)。
步骤-2
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的4-(1-(2-吗啉基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1克)内，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。完全除去挥发性物质，并将所形成的残余物用二氯甲烷(20毫升)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(2 x 10毫升)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-16-In，将其用于下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.65-2.70(m，4H)，2.84(t，2H)，3.3-3.54(m，4H)3.53(m，6H)，3.66(m，4H)，7.27-7.43(m，5H)，7.54(s，1H)。
LC-MS：340(M++1)。
步骤-3
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-16-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏碱(0.1毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/氯仿(1：9)作为洗脱剂，获得G-16，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.41(m，4H)，2.69-2.75(m，4H)，2.84(s，2H)，3.53(d，6H，4Hz)，3.76(s，2H)，4.16(t，2H，J＝8Hz)，7.25(t，1H，J＝6Hz)，7.38(t，2H，J＝8Hz)，7.66(s，1H)，7.96(d，2H，J＝8Hz)，8.11(s，1H)，8.30与8.34(2s，2H)，9.02(s，1H)，13.12(s，1H)。
LCMS：599.2(M++1)。
HPLC：95.4％(0.1％ TFA/ACN；柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米)。
化合物G-17a与G-17b的制备
中间体G-17-In的制备
步骤-1
向哌啶4-羧酸甲酯HCl盐(5克)在二氯甲烷中的经搅拌溶液内，添加三乙胺，直到溶液呈碱性为止。向该经碱化的反应混合物中，添加Boc-酐(7.2克)，并将其在室温下搅拌过夜。用水(20毫升)使反应混合物淬灭，并用二氯甲烷(3 x 10毫升)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，及浓缩至干，获得哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯，为白色固体，将其带至下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.45(s，9H)，1.62-1.64(m，2H)，1.89(m，2H)，2.83(m，2H)，3.69(s，3H)，4.1(m，2H)。
LC-MS：244(M++1)。
步骤-2
向冷却至-10℃，已溶解在无水甲苯(50毫升)中的苯乙烯二胺(3克)的经搅拌溶液内，逐滴添加三甲基铝(36毫升，在己烷中的2M溶液)，历经30分钟。使反应混合物回温到室温，并加热至50℃。将已溶于无水甲苯(50毫升)中的哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-甲酯(8克)以逐滴方式添加至上述混合物中。将合并的混合物于110℃下搅拌5小时，然后，将其在室温下搅拌过夜。于反应混合物中，添加水(50毫升)，接着添加甲醇(50毫升)，并将其在0℃下搅拌15分钟。然后，使全部混合物经过硅藻土床过滤，且用氯仿洗涤。减压浓缩合并的滤液。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/氯仿(2：8)作为洗脱剂，获得4-(1-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为固体产物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 1.47(s，9H)，1.57-1.60(m，2H)，1.72-1.76(m，2H)，2.56-2.57(m，3H)，3.84(m，2H)，3.92(m，2H)，4.08(m，2H)，7.27-7.48(m，5H)。
LCMS：230.1(M++1)。
步骤-3
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的4-(1-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500毫克)内，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。完全除去挥发性物质，并将所形成的残余物用二氯甲烷(20毫升)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(2 x10毫升)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-17-In，将其用于下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 1.93(m，2H)，2.01(m，2H)，2.94(m，2H)，3.33(m，2H)，3.42(m，2H)，4.11(m，2H)，4.36(m，1H)，7.51-7.62(m，5H)。
13C NMR(CD3OD)：δ 31.28，35.85，46.45，49.45，52.11，54.67，79.48，126.54，127.54，130.76，142.57，170.43。
LCMS：231.0(M++1)。
G-17a的制备
向2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加G-17-In(0.083克)、TBTU(0.128克)及DIPEA(0.1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使反应淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/氯仿(2：8)作为洗脱剂，获得G-17a，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.5-1.9(m，4H)，2.73(t，2H)，3.01(t，1H)，3.58(d，1H)，3.77(t，2H)，3.94(t，2H)，4.36(d，1H)，7.3(m，3H)，7.45(m，2H)，8.0(s，1H)，8.06(s，1H)，9.03(s，1H)。
LCMS：487.1(M++1)。
HPLC：94.7％(0.1％ HCOOH/ACN；柱：Genesis C18 50 x 4.6毫米，3μ)
G-17b的制备
向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加G-17-In(0.076克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使反应淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/氯仿(2：8)作为洗脱剂，获得G-17b(30毫克，17％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.65(m，4H)，2.49(s，3H)，2.80(m，2H)，3.01(t，1H)，3.55(t，1H)，3.72(m，4H)，3.95(s，3H)，4.29(d，1H)，7.20(m，3H)，7.40(t，2H)，7.83(s，1H)，8.15(s，1H)，9.24(s，1H)。
LCMS：513.2(M++1)。
HPLC：90.3％(0.1％ TFA/CAN；柱：C18 BDS，4.6 x 250毫米)。
化合物G-18的制备
中间体G-18-In的制备
步骤-1
向4-(1-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100毫克)在无水苯(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加已溶于无水苯(20毫升)中的二氧化镍(350毫克)。使反应混合物回流过夜，并经过硅藻土垫过滤，使用CHCl3作为洗脱剂。在减压下除去合并的有机层。使所形成的油借助柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷(3：7)，获得4-(1-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为纯产物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 1.47(s，9H)，1.67-1.70(m，2H)，1.72-1.76(m，2H)，2.56-2.57(m，1H)，3.3(m，2H)，3.5(m，2H)，7.0-7.2(s，2H)，7.27-7.48(m，5H)。
LC-MS：328.1(M++1)。
步骤-2
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的4-(1-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500毫克)内，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。使用减压除去挥发性物质，并用二氯甲烷(10毫升)稀释残余物。将有机层用饱和NaHCO3(2 x 10毫升)、盐水(20毫升)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-18-In，将其带至下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 1.76-1.82(m，2H)，2.56(m，2H)，2.76-2.80(m，1H)，3.05(m，2H)，3.5(m，2H)，7.0-7.15(s，2H)，7.37-7.48(m，5H)。
LCMS：228.1(M++1)。
G-18a的制备
向2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加G-18-In(0.076克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使反应淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/氯仿(1：9)作为洗脱剂，获得G-18a，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.8(m，4H)，3.0(m，3H)，3.62(d，1H)，4.36(d，1H)，6.97(s，1H)，7.24(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(m，3H)，8.12(s，1H)，8.25(s，1H)，8.31(s，1H)，9.02(s，1H)，13.06(bs，1H)。
LCMS：485.1(M++1)。
HPLC：97.3％(0.1％ TFA/ACN；柱：C18 BDS，4.6 x 50毫米)。
G-18b的制备
向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加G-18-In(0.076克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使反应淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/氯仿(1：9)作为洗脱剂，获得G-18b，为黄色固体。
1H NMR(CD3OD)：δ 1.9(m，4H)，2.56(s，3H)，2.85(m，1H)，3.12(m，2H)，3.8(d，1H)，4.04(s，3H)，4.59(d，1H)，7.05(s，1H)，7.16(s，1H)，7.43(s，2H)，7.56(m，3H)，7.84(s，1H)，8.27(s，1H)，9.23(s，1H)。
13C NMR(CD3OD)：δ 13.76，31.63，32.18，34.95，42.24，47.52，57.55，115.88，122.15，122.71，124.57，125.39，127.52(2C)，127.94，130.25，130.98(2C)，131.65，138.62，139.54，142.83，151.21，151.64，162.93，168.43，187.37。
LCMS：511.2(M++1)。
HPLC：97.3％(0.1％ TFA/ACN；柱C18，BDS 4.6 x 50毫米)。
G-19a与G-19b的制备
中间体G-19-In的制备
步骤-1
向甲脒乙酸盐(2.8克)在三乙胺(6毫升)中的经搅拌溶液内，在密封管中，添加4-(1-(二甲氨基)-3-氧代-3-苯基丙-1-烯-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0克)，并将反应混合物于140℃下加热6小时。使反应混合物回温到室温，并在减压下除去三乙胺。将水(10毫升)添加至残余物中，并在乙酸乙酯(4 x 20毫升)中提取有机化合物。使合并的有机层干燥(Na2SO4)，及浓缩。使粗制物质借助柱色谱法纯化，使用甲醇/氯仿(1：9)，获得4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48(s，9H)，2.59(s，4H)，3.52-3.54(s，4H)，7.27-7.50(m，5H)，8.41(s，1H)，8.97(s，1H)。
LC-MS：341(M++1)。
步骤-2
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1克)内，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。完全除去挥发性物质，并将所形成的残余物用二氯甲烷(20毫升)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(2 x 10毫升)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-19-In(0.5克)，将其用于下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.59(s，4H)，3.52-3.54(s，4H)，7.27-7.50(m，5H)，8.41(s，1H)，8.97(s，1H)。
LC-MS：240(M++1)。
G-19a的制备
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-19-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏碱(0.1毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/氯仿(1：9)作为洗脱剂，获得G-19a，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.92(bs，2H)，3.02(bs，2H)，3.45(bs，2H)，3.67(bs，2H)，7.47-7.53(m，3H)，8.09-8.12(m，3H)，8.33(m，2H)，8.56(s，1H)，8.89(s，1H)，9.01(s，1H)，13.06(bs，1H)。
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 14.13，41.03，45.63，50.77，51.15，56.97，94.80，115.74，121.38，123.13，124.15，127.22，129.11，129.70，136.51，139.74，139.90，141.28，149.63，150.74，162.12，166.39，185.36。
LCMS：498.1(M++1)。
HPLC：96.67％(0.1％ TFA/ACN；柱：Hypersil，BDS C18，4.6 x 50毫米)。
G-19b的制备
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、G-19-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏碱(0.1毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/氯仿(1：9)作为洗脱剂，获得G-19b，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.57(s，3H)，3.03(t，2H)，3.12(t，2H)，3.57(t，2H)，3.82(t，2H)，4.08(s，3H)，7.27-7.51(m，5H)，7.78(s，1H)，8.22(s，1H)，8.45(s，1H)，9.00(s，1H)，9.12(s，1H)，11.05(bs，1H)。
LCMS：524.1(M++1)。
HPLC：98.38％(在H2O中的0.1％ TFA/ACN；柱：Hypersil BDSC18，4.6 x 50毫米)。
化合物20的制备
步骤-1
使氢化钠(0.1克)溶于无水DMF(2毫升)中，并在0℃下，慢慢添加4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的溶液(0.5克，在2毫升DMF中)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并极慢地添加溴乙酸乙酯(1克)在DMF(1毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用冷水(5毫升)使反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 40毫升)提取。在减压下蒸发溶剂，获得粗产物，使其借助柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷(2：8)作为洗脱剂，获得4-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为纯固体产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.2(t，3H)，1.48(s，9H)，2.86(m，4H)，3.54(m，4H)，4.08(t，2H)，5.0(s，2H)，7.28-7.43(m，5H)，7.8(s，1H)。
LC-MS：415(M++1)。
步骤-2
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的4-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1克)内，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。完全除去挥发性物质，并将所形成的残余物用二氯甲烷(20毫升)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(2 x 10毫升)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-20-In，将其用于下一反应，无需进一步纯化。
步骤-3
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)、胺G-20-In(0.08克)、TBTU(0.12克)及Hunig氏碱(0.15毫升)在无水DMF(5毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用5％甲醇/氯仿(1：9)作为洗脱剂，获得G-20。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.2(t，3H)，2.75(t，2H)，2.86(t，2H)，3.54(t，2H)，3.77(t，2H)，4.18(t，2H)，5.0(s，2H)，7.28(m，1H)，7.3(m，2H)，7.6(s，1H)，7.95(d，2H)，8.1(s，1H)，8.35(d，2H)，9.0(s，1H)，13(s，1H)。
LC-MS：572(M++1)。
HPLC：95.166％(0.1％ TFA/ACN；柱：Hypersil BDS C185u(4.6 x50)毫米)。
化合物G-21的制备
步骤-1
使氢化钠(0.1克)溶于无水DMF(2毫升)中，并在0℃下，慢慢添加4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的溶液(0.5克，在2毫升DMF中)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并极慢地添加氯乙腈(0.138克)在DMF(1毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用冷水(5毫升)使反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 40毫升)提取。在减压下蒸发溶剂，获得粗产物，使其借助柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷(2：8)作为洗脱剂，获得4-(1-(氰基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为纯固体产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.48(s，9H)，2.90(s，4H)，3.53-3.55(s，4H)，5.05(s，2H)，7.26-7.44(m，5H)，7.99(s，1H)。
LC-MS：367(M++1)。
步骤-2
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的4-(1-(氰基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1克)内，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。完全除去挥发性物质，并将所形成的残余物用二氯甲烷(20毫升)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(2 x10毫升)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-21-In，将其用于下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.90(s，4H)，3.53-3.55(s，4H)，5.05(s，2H)，7.26-7.44(m，5H)，7.99(s，1H)。
LC-MS：367(M++1)。
步骤-3
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.098克)、化合物G-21-In(0.076克)、TBTU(0.116克)及Hunig氏碱(0.1毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/氯仿(1：9)作为洗脱剂，获得G-21，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.6(s，3H)，2.9-3.2(d，4H)，3.63(s，2H)，3.9(s，2H)，4.1(s，3H)，5.06(s，2H)，7.31-7.45(m，4H)，7.79(s，1H)，7.95(d，2H)，8.23(s，1H)，9.15(s，1H)，11.02(s，1H)。
LCMS：551.1(M++1)。
HPLC：95.7％(0.1％ TFA/ACN；柱：Hypersil BDS C18，4.6 x 50毫米)。
化合物G-22a与G-22b的制备
中间体G-22-In的制备
步骤-1
在氮气氛下，使1，2，3-三唑(5克)、2-溴吡啶(8.5毫升)及碘化铜(0.68克)溶于无水DMF中。将1，2-(N，N-二甲基)环己基二胺(1.02克)与磷酸钾(30.73克)添加至上述混合物中。使反应混合物在110℃下回流过夜。TLC确认无起始物质，并使反应混合物经过硅藻土过滤。将滤液用水稀释，并用二氯甲烷提取产物。蒸发有机层，且使粗产物借助柱色谱法纯化，使用60-120硅胶及石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得化合物2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.47(m，1H)，8.0(s，1H)，8.13(d，2H)，8.6(d，2H)，8.84(s，1H)。
LC-MS：147(M++1)。
步骤-2
向100毫升3颈圆底烧瓶中，在氮气下，使2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶(2克)溶于无水THF(2毫升)中。在-78℃下添加正丁基锂(2.3毫升)，并搅拌5分钟，然后，将溴(1.86毫升)逐滴添加至上述反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。TLC确认无起始物质，且用饱和氯化铵(50毫升)使反应混合物淬灭，并添加乙酸乙酯。将有机层用硫酸氢钠、盐水洗涤，干燥，及浓缩。使粗产物借助柱色谱法纯化，使用石油醚&乙酸乙酯作为洗脱剂，获得化合物2-(5-溴-1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.68(m，1H)，7.86(m，1H)，8.1(s，1H)，8.15(m，1H)，8.7(m，1H)。
LC-MS：226(M++1)。
步骤-3
向100毫升单颈圆底烧瓶中，使2-(5-溴-1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶(1.5克)、哌嗪(2.8克)及叔丁醇钠(0.56克)溶于无水甲苯(20毫升)中，并脱气20分钟。然后添加Pd(dba)2(0.3克)、BINAP(0.41克)，并再一次脱气10分钟。使反应混合物在107℃下回流过夜。TLC确认无起始物质。将反应混合物以25毫升水稀释，并用二氯甲烷提取。分离有机层，及浓缩。使粗产物借助柱色谱法纯化，使用60-120硅胶及6％甲醇/氯仿作为洗脱剂，获得化合物G-22-In，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.6-2.87(d，8H)，7.41(s，1H)，7.5-7.6(m，1H)，7.73(d，1H)，8.0(m，1H)，8.64(d，1H)。
LC-MS：231(M++1)。
G-22a的制备
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.119克)、化合物G-22-In(0.1克)、BOP试剂(0.19克)及Hunig氏碱(0.22毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/氯仿(1：9)作为洗脱剂，获得G-22a，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.96-2.98(t，2H)，3.11(t，2H)，3.37-3.46(t，2H)，3.68-3.71(t，2H)，7.52(s，1H)，7.58(d，1H)，7.8(d，1H)，8.1(t，2H)，8.31-8.36(d，2H)，8.65(t，1H)，9.0(s，1H)，13(s，1H)。
LC-MS：487(M++1)。
HPLC：84.9％(0.1％ H3PO4/ACN；柱：YMC-PACK ODS-AQ(4.6x 250)毫米)。
G-22b的制备
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.12克)、化合物G-22-In(0.1克)、BOP试剂(0.19克)及Hunig氏碱(0.22毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/氯仿(1：9)作为洗脱剂，获得G-22b，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.5(s，3H)，2.96-2.98(t，2H)，3.11(t，2H)，3.37-3.46(t，2H)，3.68-3.71(t，2H)，4.0(s，1H)，7.52(s，1H)，7.58(m，1H)，7.8(d，1H)，7.88(s，1H)8.1(t，1H)，8.31-8.36(d，1H)，8.65(d，1H)，9.23(s，1H)。
LC-MS：513(M++1)。
HPLC：96.9％(0.1％ H3PO4/ACN；柱：YMC-PACK ODS-AQ(4.6x 250)毫米)。
化合物G-23的制备
步骤-1
使氢化钠(0.02克)溶于无水DMF(5毫升)中，并在0℃下，慢慢添加4-(5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的溶液(0.015克，在5毫升DMF中)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并极慢地添加碘甲烷(0.13克)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用冷水(5毫升)使反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 40毫升)提取。在减压下蒸发溶剂，获得粗产物，使其借助柱色谱法纯化，使用60-120硅胶，甲醇/二氯甲烷(1：9)作为洗脱剂，获得4-(2-甲基-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.4(s，9H)，2.92(d，4H)，3.43(m，5H)，4.05(m，2H)，7.33(m，1H)，7.45(t，2H)，7.85(d，2H)。
LCMS：345.1(M++1)。
步骤-2
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的4-(2-甲基-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500毫克)内，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。完全除去挥发性物质，并将所形成的残余物用二氯甲烷(20毫升)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(2 x10毫升)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-23-In，将其用于下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.92(d，4H)，3.23(m，5H)，4.05(m，2H)，7.33(m，1H)，7.45(t，2H)，7.85(d，2H)。
LCMS：245.1(M++1)。
步骤-3
向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(100毫克)在无水DMF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加G-23-In(0.076克)、TBTU(0.117克)及DIPEA(0.1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使反应淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并用10％NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/二氯甲烷(2：8)作为洗脱剂，获得G-23，为非晶质固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.5(s，3H)，2.98-3.0(t，2H)，3.0-3.10(t，2H)，3.5-3.53(t，2H)，3.73-3.79(t，2H)，4.01(s，3H)，4.07(s，3H)，7.33(m，1H)，7.45(t，2H)，7.85(d，2H)，7.9(s，1H)，8.23(s，1H)，9.25(s，1H)，12.42(s，1H)。
LCMS：527(M++1)。
HPLC：95％(0.1％ H3PO4/ACN；柱：YMC-PACK ODS-AQ(4.6 x250)毫米)。
化合物G-24a与G-24b的制备
中间体G-24-In的制备
步骤-1
向N-Boc哌嗪(5克)在无水二氯甲烷(100毫升)中的经搅拌溶液内，逐滴添加三乙胺(10毫升)，接着添加氯乙腈(25.02毫升)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并将残余物用二氯甲烷(200毫升)稀释。将有机层用水、盐水洗涤，及减压浓缩至干，获得4-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，将其用于下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.47(s，9H)，2.55(t，4H)，3.49(t，4H)，3.55(s，2H)。
GC MS：225。
步骤-2
向100毫升3颈圆底烧瓶中，在氮气下，使中间体4-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7克)溶于无水THF(125毫升)中。在-78℃下逐滴添加双三甲基甲硅烷基氨基锂(10.8克)，并搅拌1小时，然后，将5毫升无水THF中的氯代磷酸二乙酯(5.84克)逐滴添加至上述反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。TLC确认无起始物质，并用饱和氯化铵(250毫升)使反应混合物淬灭，且添加乙酸乙酯。用盐水洗涤有机层，干燥，及浓缩。使粗产物借助柱色谱法纯化，使用230-400硅胶，2.5％甲醇/氯仿作为洗脱剂，获得化合物4-(氰基(二乙氧基磷酰基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.37(t，6H)，1.47(s，9H)，2.55(t，2H)，3.0(t，2H)，3.55(m，4H)，3.87-3.93(d，1H)，4.3(q，4H)。
LCMS：262(M+-101)。
步骤-3
向100毫升3颈圆底烧瓶中，在氮气下，使中间体4-(氰基(二乙氧基磷酰基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.5克)溶于无水THF(25毫升)中。在0℃下逐滴添加双三甲基甲硅烷基氨基钠(3.3克)，并搅拌30分钟，然后在0℃下，将15毫升无水THF中的吡啶-2-甲醛(1.67克)逐滴添加至上述反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC确认无起始物质，且用饱和氯化铵(50毫升)使反应混合物淬灭，及添加乙酸乙酯。将有机层用盐水洗涤，干燥，及浓缩，获得粗产物化合物4-(1-氰基-2-(吡啶-2-基)乙烯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.47(s，9H)，3.10-3.2(t，4H)，3.55(t，4H)，6.24(s，1H)，7.14(m，1H)，7.55-7.67(m，2H)，8.58-8.6(d，1H)。
LCMS：315(M++1)。
步骤-4
使4-(1-氰基-2-(吡啶-2-基)乙烯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5克)、叠氮化钠(0.4克)的经搅拌溶液溶于无水DMSO(4毫升)中，并加热至110℃过夜。用水(10毫升)小心地使反应混合物淬灭，并用二氯甲烷(3 x 10毫升)提取反应混合物。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，及减压浓缩。使所形成的残余物借助柱色谱法纯化，使用甲醇：氯仿(1：9)作为洗脱剂，获得4-(5-(吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.49(s，9H)，3.17-3.2(t，4H)，3.65(t，4H)，7.44(m，1H)，8.0(m，1H)，8.1(d，1H)，8.88(d，1H)。
LCMS：331(M++1)。
步骤-5
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的4-(5-(吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500毫克)内，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。完全除去挥发性物质，并将所形成的残余物用二氯甲烷(20毫升)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(2 x10毫升)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-24-In，将其用于下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 3.17-3.2(t，4H)，3.45(t，4H)，7.44(m，1H)，8.0(d，2H)，8.65(d，1H)，8.88(bs，1H)。
LCMS：231(M++1)。
G-24a的制备
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(95毫克)、化合物G-24-In(100毫克)、BOP试剂(0.16毫克)及Hunig氏碱(0.2毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作为洗脱剂，获得G-24a，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 3.17-3.2(t，4H)，3.55(t，2H)，3.8(t，2H)，7.44(m，1H)，7.9-8.0(m，2H)，8.15(s，1H)，8.33-8.36(d，2H)，8.5(m，1H)，9(s，1H)，13(bs，1H)，14.48(s，1H)。
LCMS：488.8(M++1)。
HPLC：90.4％(0.1％ H3PO4/ACN；柱：YMC-PACK ODS-AQ(4.6x 250)毫米)。
G-24b的制备
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(95毫克)、化合物G-24-In(100毫克)、BOP试剂(0.16毫克)及Hunig氏碱(0.2毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作为洗脱剂，获得G-24b，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.55(s，3H)，3.17-3.2(t，4H)，3.55(t，2H)，3.8(t，2H)，4(s，3H)，7.31(m，1H)，7.9-8.0(m，3H)，8.25(s，1H)，8.63(d，1H)，9.24(s，1H)，12.4(bs，1H)，14.48(s，1H)。
LCMS：512.8(M++1)。
HPLC：98.0％(0.1％ H3PO4/ACN；柱：YMC-PACK ODS-AQ(4.6x 250)毫米)。
化合物G-25a与G-25b的制备
中间体G-25-In的制备
步骤-1
向100毫升3颈圆底烧瓶中，在氮气下，使4-(氰基(二乙氧基磷酰基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.0克)溶于无水THF(25毫升)中。在0℃下逐滴添加双三甲基甲硅烷基氨基钠(3.0克)，并搅拌30分钟，然后在0℃下，将15毫升无水THF中的噻唑-2-甲醛(1.60克)逐滴添加至上述反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC确认无起始物质，并用饱和氯化铵(50毫升)使反应混合物淬灭，且添加乙酸乙酯。将有机层用盐水洗涤，干燥，及浓缩，获得粗产物4-(1-氰基-2-(噻唑-2-基)乙烯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.49(s，9H)，3.33(t，4H)，3.55(m，4H)，6.8(s，1H)，7.31(s，1H)，7.82(s，1H)。
LCMS：321(M++1)。
步骤-2
使4-(1-氰基-2-(噻唑-2-基)乙烯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.25克)、叠氮化钠(0.4克)的经搅拌溶液溶于无水DMSO(4毫升)中，并加热至110℃过夜。用水(10毫升)小心地使反应混合物淬灭，并用二氯甲烷(3 x 10毫升)提取反应混合物。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，及减压浓缩。使所形成的残余物借助柱色谱法纯化，使用甲醇：氯仿(1：9)作为洗脱剂，获得4-(5-(噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。
uH NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.55(s，9H)，3.33(t，4H)，3.68(m，4H)，7.45(s，1H)，7.98(s，1H)。
LCMS：335.7(M++1)。
步骤-5
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的4-(5-(噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500毫克)内，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。完全除去挥发性物质，并将所形成的残余物用二氯甲烷(20毫升)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(2 x10毫升)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-25-In，将其用于下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.33(t，4H)，3.68(m，4H)，7.45(s，1H)，7.98(s，1H)。
LCMS：237(M++1)。
G-25a的制备
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(95毫克)、化合物G-25-In(100毫克)、BOP试剂(0.16毫克)及Hunig氏碱(0.2毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作为洗脱剂，获得G-25a，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 3.47-3.56(dd，6H)，3.8(t，2H)，7.7-7.9(s，2H)，8.15(s，1H)，8.33-8.36(d，2H)，9(s，1H)，13(bs，1H)，14.7(s，1H)。
LCMS：492(M+-1)。
HPLC：86.6％(0.1％ H3PO4/ACN；柱：YMC-PACK ODS-AQ(4.6x 250)毫米)。
G-25b的制备
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(95毫克)、化合物G-25-In(100毫克)、BOP试剂(0.16毫克)及Hunig氏碱(0.2毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作为洗脱剂，获得G-25b，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.5(s，3H)，3.37-3.46(m，2H)，3.5(m，4H)，3.8(t，2H)，3.99(s，3H)，7.7(s，1H)，7.9(s，2H)，8.25(s，1H)，9.24(s，1H)，12.4(bs，1H)，14.7(s，1H)。
LCMS：518.6(M+-1)。
HPLC：91.2％(0.1％ H3PO4/ACN；柱：YMC-PACK ODS-AQ(4.6x 250)毫米)。
化合物G-26a与G-26b的制备
中间体G-26-In的制备
步骤-1
向苯基肼(3克)在无水醇(30毫升)中的经搅拌溶液内，在氮气氛下，慢慢添加N-氰基二硫代碳酸二甲酯(4克)。将反应混合物于80℃下搅拌两小时。反应的进展借助TLC监测。在起始物质消耗后，将挥发性物质在减压下从反应混合物除去。使所形成的残余物从石油醚重结晶，获得3-(甲硫基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-胺，为黄色固体。将所获得的固体取自下一步骤，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.50(s，3H)，6.54(s，2H)，7.33-7.53(m，5H)。
LCMS：206.7(M++1)。
步骤-2
使氢化钠(4.7克)溶于无水DMF(100毫升)中，并在0℃下，慢慢添加化合物3-(甲硫基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-胺的溶液(4克，在10毫升DMF中)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并极慢地添加双(2-氯乙基)胺盐酸盐(4.15克)在无水DMF(20毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用冷水(5毫升)使反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 40毫升)提取。在减压下蒸发溶剂，获得粗产物，使其借助柱色谱法纯化，使用甲醇/二氯甲烷(1：9)作为洗脱剂，获得1-(3-(甲硫基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪G-26-In，为褐色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.50(s，3H)，2.54-2.72(m，4H)，2.82-3.37(m，4H)，7.38-7.60(m，5H)。
LCMS：275.9(M++1)。
G-26a的制备
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)、胺G-26-In(0.09克)、TBTU(0.128克)及Hunig氏碱(0.15毫升)在无水DMF(5毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/二氯甲烷(1：9)作为洗脱剂，获得G-26a。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.54(s，3H)，3.0(m，2H)，3.08(m，2H)，3.38(m，2H)，3.69(m，2H)，7.38-7.66(m，5H)，8.12(s，1H)，8.31(d，2H)，9.01(s，1H)。
LCMS：532.9(M++1)。
HPLC：97.66％(0.1％ TFA/ACN；柱：C18 BDS，250 x 4.6毫米)。
G-26b的制备
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)、胺G-26-In(0.09克)、TBTU(0.11克)及Hunig氏碱(0.15毫升)在无水DMF(5毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/二氯甲烷(1：9)作为洗脱剂，获得G-26b。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.48(s，3H)，2.50(s，3H)，3.08(m，2H)，3.20(m，2H)，3.42(m，2H)，3.67(m，2H)，3.98(s，3H)，7.39-7.67(m，5H)，7.88(s，1H)，8.22(s，1H)，9.23(s，1H)。
LCMS：559.0(M++1)。
HPLC：99.71％(0.1％ TFA/ACN；柱：C18 BDS，50 x 4.6毫米)。
化合物G-27a与G-27b的制备
中间体G-27-In的制备
向阮内镍(2克)在无水THF(10毫升)中的经搅拌溶液内，在氮气氛下，慢慢添加无水THF(10毫升)中的化合物1-(3-(甲硫基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪(1克)。使反应混合物于70℃下回流三小时。反应的进展借助TLC监测。在起始物质消耗后，催化剂借助于甲醇(10 x2毫升)经由过滤而除去。浓缩滤液，以除去挥发性物质。使所形成的粗产物借助柱色谱法纯化，甲醇/二氯甲烷(1：9)作为洗脱剂，获得G-27-In，为无色液体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 2.84-2.87(t，4H)，3.11-3.13(t，4H)，7.45-7.79(m，5H)，7.92(s，1H)。
LCMS：229.9(M++1)。
G-27a的制备
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)、胺G-27-In(0.08克)、TBTU(0.12克)及Hunig氏碱(0.15毫升)在无水DMF(5毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/二氯甲烷(1：9)作为洗脱剂，获得G-27a。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 3.07(m，2H)，3.20(m，2H)，3.48(m，2H)，3.71(m，2H)，7.40-7.83(m，5H)，8.12(s，1H)，8.31(s，2H)，8.35(s，1H)，9.01(s，1H)，13.01(bs，1H)。
LCMS：487.1(M++1)。
HPLC：94.16％(0.1％ TFA/ACN；柱：C18 BDS，250 x 4.6毫米)。
G-27b的制备
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(0.1克)、胺G-27-In(0.076克)、TBTU(0.11克)及Hunig氏碱(0.15毫升)在无水DMF(5毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用甲醇/二氯甲烷(1：9)作为洗脱剂，获得G-27b。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.50(s，3H)，3.09(m，2H)，3.20(m，2H)，3.43(m，2H)，3.67(m，2H)，3.98(s，3H)，7.40-7.57(m，5H)，7.84(s，1H)，7.88(s，1H)，8.22(s，1H)，9.24(s，1H)，12.39(bs，1H)。
LCMS：513.1(M++1)。
HPLC：99.01％(0.1％ TFA/ACN；柱：C18 BDS，250 x 4.6毫米)。
化合物G-28a与G-28b的制备
中间体G-28-In的制备
步骤-1
向G-26-In(5克)在二氯甲烷(10毫升)中的经搅拌溶液内，添加三乙胺(7.6毫升)，直到溶液呈碱性，向该经碱化的反应混合物中，添加Boc-酐(4.8克)，并将其在室温下搅拌过夜。
用水(20毫升)使反应混合物淬灭，并用二氯甲烷(3 x 10毫升)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，及浓缩至干，获得4-(3-(甲硫基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6克)，为白色固体，将其带至下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.49(s，9H)，2.50(s，3H)，2.54-2.72(m，4H)，2.82-3.37(m，4H)，7.38-7.60(m，5H)。
LC-MS：378(M++1)。
步骤-2
向4-(3-(甲硫基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3克)在二氯甲烷(25毫升)中的经搅拌溶液内，添加间-氯过苯甲酸(5.5克)，并将其在室温下搅拌过夜。使反应混合物经过硅藻土过滤，并将硅藻土垫用氯仿(3 x 10毫升)洗涤。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，及浓缩至干，获得粗制4-(3-(甲磺酰基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将其带至柱色谱法，使用60-120硅胶及1.0％甲醇/氯仿作为洗脱剂，获得纯化合物4-(3-(甲磺酰基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.49(s，9H)，3.1(t，4H)，3.31-3.36(m，7H)，7.38-7.60(m，5H)。
LC-MS：411(M++1)。
步骤-3
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的4-(3-(甲磺酰基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500毫克)内，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。完全除去挥发性物质，并将所形成的残余物用二氯甲烷(20毫升)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(2 x 10毫升)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺G-28-In，将其用于下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 3.1(t，4H)，3.31-3.36(m，4H)，3.4-3.5(s，3H)，7.38-7.60(m，5H)。
LC-MS：310(M++1)。
G-28a的制备
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(60毫克)、化合物G-28-In(80毫克)、BOP试剂(0.1克)及Hunig氏碱(0.2毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作为洗脱剂，获得G-28a，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 3.15(t，2H)，3.28(t，2H)，3.3(s，3H)，3.48(t，2H)，3.69(t，2H)，7.5(m，1H)，7.53(m，2H)，7.71(d，2H)，8.12(s，1H)，8.31(s，1H)，8.36(s，1H)，9.01(s，1H)，13.07(s，1H)。
LC-MS：565(M++1)。
HPLC：95.2％(0.1％ H3PO4/ACN；柱：YMC-PACK ODS-AQ(4.6x 250)毫米)。
G-28b的制备
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(75毫克)、化合物G-28-In(80毫克)、BOP试剂(0.1克)及Hunig氏碱(0.2毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作为洗脱剂，获得G-28b，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.5(s，3H)，3.15(t，2H)，3.28(t，2H)，3.3(s，3H)，3.48(t，2H)，3.69(t，2H)，3.97(s，3H)，7.5(m，1H)，7.53(m，2H)，7.61(d，2H)，7.88(s，1H)，8.23(s，1H)，9.21(s，1H)，12.4(s，1H)。
LC-MS：591(M++1)。
HPLC：96.0％(0.1％ H3PO4/ACN；柱：YMC-PACK ODS-AQ(4.6x 250)毫米)。
化合物G-29a与G-29b的制备
中间体G-29-In的制备
步骤-1
将无水甲醇(10毫升)添加至装有回流冷凝管、搅拌棒及氮起泡器的干净且干燥的3颈圆底烧瓶中。在室温下，将钠金属(564毫克)分次添加至上述反应混合物中。在钠金属完全溶解后，添加5毫升甲醇中的4-(3-(甲磺酰基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0克)，并将反应物质加热至60℃。将反应混合物于60℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，且用冰慢慢地使反应淬灭。用乙酸乙酯提取产物，并将有机层用水、盐水洗涤，干燥，及浓缩，获得纯4-(3-甲氧基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.49(s，9H)，3.0(t，4H)，3.3(m，4H)，4.0(s，3H)，7.38-7.60(m，5H)。
LC-MS：360(M++1)。
步骤-2
向已溶解在无水二氯甲烷(10毫升)中的4-(3-甲氧基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500毫克)内，在0℃下，添加TFA(5毫升)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。完全除去挥发性物质，并将所形成的残余物用二氯甲烷(20毫升)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(2 x 10毫升)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得所需的胺化合物G-29-In，将其用于下一反应，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 3.0(t，4H)，3.3(m，4H)，4.0(s，3H)，7.38-7.60(m，5H)。
LC-MS：259(M++1)。
G-29a的制备
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(95毫克)、化合物G-29-In(100毫克)、BOP试剂(0.16毫克)及Hunig氏碱(0.2毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作为洗脱剂，获得G-29a，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 3.08(t，2H)，3.2(t，2H)，3.46(t，2H)，3.68(t，2H)，3.83(s，3H)，7.36(m，1H)，7.48(m，2H)，7.65(m，2H)，8.11(s，1H)，8.3(s，1H)，8.35(s，1H)，9.01(s，1H)，13.06(s，1H)。
LC-MS：517(M++1)。
HPLC：97.4％(0.1％ H3PO4/ACN；柱：YMC-PACK ODS-AQ(4.6x 250)毫米)。
G-29b的制备
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(116毫克)、化合物G-29-In(100毫克)、BOP试剂(0.176毫克)及Hunig氏碱(0.2毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(1：9)作为洗脱剂，获得G-29b，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.48(s，3H)，3.08(t，2H)，3.2(t，2H)，3.46(t，2H)，3.68(t，2H)，3.83(s，3H)，3.98(s，3H)，7.36(m，1H)，7.48(m，2H)，7.65(m，2H)，7.88(s，1H)，8.22(s，1H)，9.23(s，1H)。
LC-MS：543(M++1)。
HPLC：97.1％(0.1％ H3PO4/ACN；柱：YMC-PACK ODS-AQ(4.6x 250)毫米)。
化合物G-30a与G-30b的制备
中间体G-30-In的制备
步骤-1
在氮气氛下，使1，2，3-三唑(5克)、碘代苯(9.72毫升)及碘化铜(0.68克)溶于无水DMF中。将1，2-(N，N-二甲基)环己基二胺(1.02克)与磷酸钾(30.73克)添加至上述混合物中。使反应混合物于110℃下回流过夜。TLC确认无起始物质，并使反应混合物经过硅藻土过滤。将滤液用水稀释，并用二氯甲烷提取产物。蒸发有机层，且使粗产物借助柱色谱法纯化，使用60-120硅胶及石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得1-苯基-1H-1，2，3-三唑，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.47(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.9(d，2H)，7.98(s，1H)，8.84(s，1H)。
LC-MS：145.6(M++1)。
步骤-2
向100毫升3颈圆底烧瓶中，在氮气下，使1-苯基-1H-1，2，3-三唑(1.2克)溶于无水THF(25毫升)中。在-78℃下添加正丁基锂(3.36毫升)，并搅拌5分钟，然后，将溴(3.76毫升)逐滴添加至上述反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。TLC确认无起始物质，并用饱和氯化铵(50毫升)使反应混合物淬灭，且添加乙酸乙酯。将有机层用硫酸氢钠、盐水洗涤，干燥，及浓缩。使粗产物借助柱色谱法纯化，使用石油醚&乙酸乙酯作为洗脱剂，获得5-溴-1-苯基-1H-1，2，3-三唑，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.47(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.9(d，2H)，8.05(s，1H)。
LC-MS：225(M++1)。
步骤-3
向100毫升单颈圆底烧瓶中，使5-溴-1-苯基-1H-1，2，3-三唑(0.6克)、哌嗪(1.11克)及叔丁醇钠(0.38克)溶于无水甲苯(20毫升)中，并脱气20分钟。然后添加Pd(dba)2(0.11克)、BINAP(0.16克)，并再一次脱气10分钟。使反应混合物于107℃下回流过夜。TLC确认无起始物质。将反应混合物以25毫升水稀释，并用二氯甲烷提取。分离有机层，及浓缩。使粗产物借助柱色谱法纯化，使用60-120硅胶及6％甲醇/氯仿作为洗脱剂，获得化合物G-30-In，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.5-2.72(d，8H)，7.41(s，1H)，7.5-7.6(m，3H)，7.73(d，2H)。
LC-MS：230(M++1)。
G-30a的制备
将2-(4-氟-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(60毫克)、化合物G-30-In(50毫克)、BOP试剂(0.094克)及Hunig氏碱(0.2毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-30a，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.86-2.88(t，3H)，2.97-2.99(t，3H)，3.45-3.38(t，3H)，3.67-3.7(t，3H)，7.52(s，2H)，7.6(m，2H)，7.78(m，2H)，8.12(s，1H)，8.3-8.35(d，2H)，9.0(s，1H)，13.0(s，1H)。
LC-MS：487(M++1)。
HPLC：96.4％(0.1％ H3PO4/ACN；柱：YMC-PACK ODS-AQ(4.6x 250)毫米)。
G-30b的制备
将2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(60毫克)、化合物G-30-In(50毫克)、BOP试剂(0.094克)及Hunig氏碱(0.2毫升)在无水DMF(4毫升)中合并。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用甲醇(10毫升)使混合物淬灭，并在减压下除去挥发性物质。将所形成的油用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用10％ NaHCO3与盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，及减压浓缩。使所形成的粗制物借助柱色谱法纯化，使用MeOH/CHCl3(1：9)作为洗脱剂，获得G-30b，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.5(s，3H)，2.86-2.88(t，2H)，2.95-2.98(t，2H)，3.4-3.42(t，2H)，3.65-3.67(t，2H)，3.97(s，3H)，7.52(s，2H)，7.6(m，2H)，7.76-7.78(d，2H)，7.89(s，1H)，8.22(s，1H)，9.24(s，1H)，12.4(s，1H)。
LC-MS：513(M++1)。
HPLC：97.7％(0.1％ H3PO4/ACN；柱：YMC-PACK ODS-AQ(4.6x 250)毫米)。
生物学
· ″μM″是指微摩尔浓度；
· ″mL″是指毫升；
· ″μl″是指微升；
· ″mg″是指毫克；
用来获得在表3-4中报导的结果的材料与实验程序描述于下文。
细胞：
·病毒生产-使人胚胎肾脏细胞系293T在含有10％胎牛血清(FBSSigma，St.Louis，MO)的Dulbecco氏改进Eagle培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中繁殖。
· 病毒感染-使表达HIV-1受体CD4的人上皮细胞系HeLa在含有10％胎牛血清(FBSS，Sigma，St.Louis，MO)且经补充0.2毫克/毫升基因素(Invitrogen，Carlsbad，CA)的Dulbecco氏改进Eagle培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中繁殖。
病毒-单轮感染报告病毒借助由共同转染具有HIV-1被膜DNA表达载体的人胚胎肾脏293细胞，与含有被膜缺失突变及替代HIV-1 nef序列所插入的虫萤光素酶报告基因的前病毒cDNA而产生(Chen等人，参考41)。转移感染使用lipofectAMINE PLUS试剂，按制造商所述进行(Invitrogen，Carlsbad，CA)。
实验
1.将HeLa CD4细胞铺板在96孔板中，在细胞密度为每孔1 X 104个细胞下，在含有10％胎牛血清的100微升Dulbecco氏改进Eagle培养基中，并培养过夜。
2.化合物在2微升二甲亚砜溶液中添加，以致最后检测浓度系≤10μM。
3.然后，将Dulbecco氏改进Eagle培养基中的100微升单轮感染报告病毒，在约感染多重度(MOI)为0.01下，添加至经铺板的细胞与化合物上，使得最后体积为每孔200微升。
4.将已被病毒感染的细胞在37℃下，在CO2培养器中培养，并在感染后72小时采集。
5.监测病毒感染，其方式是使用虫萤光素酶报告基因检测试剂盒，按制造商所述(Roche分子生物化学品，Indianapolis，IN)，从被感染细胞中的病毒DNA，测量虫萤光素酶表达。除去被感染细胞上层清液，且每孔添加50微升溶胞缓冲剂。15分钟后，每孔添加50微升刚重配的虫萤光素酶检测试剂。然后，使用Wallac Microbeta闪烁计数器，借助测量发光，定量检测虫萤光素酶活性。
6.计算各化合物的抑制百分比，其方式是定量测量在各化合物存在下被感染细胞中虫萤光素酶表达的水平，作为化合物不存在下被感染细胞的测量值的百分比，并从100减去该测定值。
7.EC50提供一种比较本公开的化合物的抗病毒功效的方法。关于50％抑制的有效浓度(EC50)使用Microsoft Excel Xlfit曲线配合软件计算。对各化合物，曲线系利用四参数计算术模式(模式205)，自10种不同浓度下计算的抑制百分比产生。化合物的EC50数据示于表4中。表3为关于表4中数据的索引。
结果
表3.EC50的生物学数据索引
| 具有EC50＜＝0.5μM的化合物 | 具有EC50＞0.5μM的化合物 |
| 组A | 组B |
表4
Claims (42)
1.式I化合物或可药用盐，
其中：
A选自：
及
其中
--表示碳-碳键或不存在；
R1为氢、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
R2为氢；
R4、R5、R6及R7各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、ORa、NRaRb、COORa及基团B；
Ra与Rb各自独立地选自：氢、C1-C4烷基及基团B；
R4N为O或不存在；
Y选自：苯基、C5-C7单环杂芳基、C9-C10双环芳基、C9-C10双环杂芳基、C4-C7杂脂环族及C5-C7环烷基，其中该杂芳基或杂脂环族含有1至4个选自O、N及S的杂原子，且前提条件是，当Y为双环杂芳基时，X与Y两者都连接至共同环，其中该芳基、杂芳基及杂脂环族任选地被一至三个相同或不同卤素或一至三个相同或不同取代基取代，该取代基选自：氧代、羟基、C1-C6烷基、-NR55R56、-OC1-C3烷基、-S-R1、-S(O)2R1、CF3、CN；其中该C1-C6烷基任选地被基团B取代；
Z选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、-COOR3、4，5或6员环的环N-内酰胺、-C(O)NR42R43、-C(O)R57，其中R57任选地被CN或基团B取代；-NR55R56、芳基及杂芳基；其中该芳基为苯基；该杂芳基选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基及具有1-4个杂原子的C9-C10双环杂芳基；该芳基或杂芳基任选地被一或两个相同或不同成员取代，该成员选自：氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、-C(O)NH2、C1-6烷基、-NHC(O)CH3、卤素、三氟甲基及基团B；
基团B选自：-C(O)NR40R41、芳基、杂芳基、杂脂环族、C(O)R3、C(＝N-O-R1)R3、缩醛、UR8a、(C1-6)烷基NR40R41、(C1-6)烷基COOR8b；其中该芳基、杂芳基及杂脂环族任选地被一至三个相同或不同卤素或一至三个相同或不同的选自基团F的取代基取代；其中芳基为萘基或经取代的苯基；其中杂芳基为单环或双环系统，其中单环系统系含有3至7个环原子，在稠合双环系统中含有最多12个原子，包含1至4个杂原子；其中杂脂环族为3至7员单环，其可为部分不饱和的，且可被一或两个氧代基团取代，且可含有1至2个杂原子在环骨架中，且其可被稠合至苯或吡啶环；
或基团B为(C1-6)烷基与(C2-6)烯基；其中该(C1-6)烷基与(C2-6)烯基独立地任选地被选自苯基、杂芳基或-C(O)NR55R56的成员或被一至三个相同或不同卤素取代；其中杂芳基为单环系统，其含有3至7个环原子，包含1至4个杂原子；
基团F选自：氧代、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、(C1-6)硫代烷氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R57、苄基、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、-NR42C(O)-(C3-6)环烷基、-NR42C(O)-芳基、-NR42C(O)-杂芳基、-NR42C(O)-杂脂环族、4，5或6员环的环N-内酰胺、-NR42S(O)2-(C1-6)烷基、-NR42S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR42S(O)2-芳基、-NR42S(O)2-杂芳基、-NR42S(O)2-杂脂环族、S(O)2(C1-6)烷基、S(O)2芳基、-S(O)2NR42R43、NR42R43、(C1-6)烷基C(O)NR42R43、C(O)NR42R43、NHC(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、NHC(O)OR54、(C1-6)烷基NR42R43、COOR54及(C1-6)烷基COOR54；其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、(C1-6)烷氧基及芳氧基任选地被一至九个相同或不同卤素或一至五个相同或不同的选自基团G的取代基取代；其中芳基为苯基；杂芳基为单环系统，其含有3至7个环原子，包含1至4个杂原子；杂脂环族选自：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂
及吗啉；
基团G选自：(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R57、苄基、具有1-2个杂原子的非芳族杂环族、-NR48C(O)-(C1-6)烷基、-NR48C(O)-(C3-6)环烷基、-NR48C(O)-芳基、-NR48C(O)-杂芳基、-NR48C(O)-杂脂环族、4，5或6员环的环N-内酰胺、-NR48S(O)2-(C1-6)烷基、-NR48S(O)2、-(C3-6)环烷基、-NR48S(O)2-芳基、-NR48S(O)2-杂芳基、-NR48S(O)2-杂脂环族、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、NR48R49、(C1-6)烷基C(O)NR48R49、C(O)NR48R49、NHC(O)NR48R49、OC(O)NR48R49、NHC(O)OR54’、(C1-6)烷基NR48R49、COOR54及(C1-6)烷基COOR54；其中芳基为苯基；杂芳基为单环系统，其含有3至7个环原子，包含1至4个杂原子；杂脂环族选自：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂
及吗啉；
R3选自：C1-C4烷基、芳基、杂芳基及杂脂环族；其中该C1-C4烷基、芳基、杂芳基及杂脂环族任选地被一至三个相同或不同卤素或被一至三个相同或不同的选自基团F的取代基取代；
其中关于R3、R8、R8a、R8b，芳基为苯基；杂芳基为单环或双环系统，其中单环系统含有3至7个环原子，在双环系统中含有最多10个原子，包含1至4个杂原子；其中杂脂环族选自：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂
及吗啉；
R8选自：氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基及杂脂环族；其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基及杂脂环族任选地被一至六个相同或不同卤素或一至五个相同或不同的选自基团F的取代基取代；
R8a为选自芳基、杂芳基及杂脂环族的成员；其中各成员独立地任选地被一至六个相同或不同卤素或一至五个相同或不同的选自基团F的取代基取代；
R8b选自：氢、(C1-6)烷基及苯基；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地选自：氢与(C1-6)烷基；其中该(C1-6)烷基任选地被一至三个相同或不同卤素或一个羟基或一个O(C1-6)烷基或一个NR55R56取代；或R9、R10之一，或R11、R12之一，可分别地与R15、R16之一，或R13、R14之一，形成包含烷基或氮原子所桥接的一、二或三原子；
X为N或CH(当X为CH时，在中心X上的构型可为外消旋或纯(R)或纯(S)构型)；
U选自：NH或NCH3、O及S；
R40与R41独立地选自：(a)氢；(b)(C1-6)烷基，被一至三个相同或不同卤素取代；(c)(C1-6)烷氧基、芳基、杂芳基或杂脂环族；或R40与R41与其所连接的氮一起，形成选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、4-NMe哌嗪、哌啶、氮杂及吗啉的成员；且其中该芳基、杂芳基及杂脂环族任选地被一至两个相同或不同取代基取代，该取代基选自C1-C3烷基、卤素、羟基、-OR55、-NR55R56；-C(O)NR55R56；其中关于R40与R41，芳基为苯基；杂芳基为单环系统，其含有3至6个环原子，包含1至4个杂原子；杂脂环族选自：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂
及吗啉；
R42与R43独立地选自：氢、(C1-6)烷基、烯丙基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基及杂脂环族；或R42与R43与其所连接的氮一起，形成选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪(任选地被基团B取代)、4-NMe哌嗪、哌啶、氮杂
及吗啉的成员；且其中该(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基及杂脂环族任选地被一至三个相同或不同卤素或一至二个相同或不同的选自基团G的取代基取代；其中关于R42与R43，芳基为苯基；杂芳基为单环系统，其含有3至6个环原子，包含1至4个杂原子；杂脂环族为选自包括氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂
及吗啉的成员；
R46选自：H、OR57及NR55R56；
R47选自：H、氨基、卤素、苯基及(C1-6)烷基；
R48与R49独立地选自：氢、(C1-6)烷基及苯基；
R50选自：H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基及苄基；其中各该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基及苄基任选地被一至三个相同或不同卤素、氨基、OH、CN或NO2取代；
R54选自：氢与(C1-6)烷基；
R54’为(C1-6)烷基；
R55与R56独立地选自：氢与(C1-6)烷基；及
R57选自：氢、(C1-6)烷基及苯基；且
前提条件是式(I)化合物不为
2.如权利要求1的化合物，其中R1为H，R5为H，R4N不存在。
3.如权利要求2的化合物，其中R4为卤素或ORa。
4.如权利要求3的化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16各自独立地选自：氢、C1-C4烷基及C1-C4氟烷基。
5.如权利要求4的化合物，其中A为
6.如权利要求5的化合物，其中Y为苯基。
7.如权利要求5的化合物，其中Y为C5-C7单环杂芳基。
8.如权利要求5的化合物，其中Y为C9-C10双环芳基。
9.如权利要求5的化合物，其中Y为C9-C10双环杂芳基。
10.如权利要求5的化合物，其中Y为C4-C7杂脂环族。
11.如权利要求5的化合物，其中Y为C5-C7环烷基。
12.如权利要求5的化合物，其中Y为四唑。
13.如权利要求5的化合物，其中Y为三唑。
14.如权利要求5的化合物，其中Y为吡唑。
15.如权利要求5的化合物，其中Y为咪唑。
16.如权利要求5的化合物，其中Y为吡啶。
17.如权利要求5的化合物，其中Y为吡嗪。
18.如权利要求5的化合物，其中Y为嘧啶。
19.如权利要求5的化合物，其中Y为哒嗪。
20.如权利要求4的化合物，其中A为
21.如权利要求20的化合物，其中Y为苯基。
22.如权利要求20的化合物，其中Y为C5-C7单环杂芳基。
23.如权利要求20的化合物，其中Y为C9-C10双环芳基。
24.如权利要求20的化合物，其中Y为C9-C10双环杂芳基。
25.如权利要求20的化合物，其中Y为C4-C7杂脂环族。
26.如权利要求20的化合物，其中Y为C5-C7环烷基。
27.如权利要求20的化合物，其中Y为四唑。
28.如权利要求20的化合物，其中Y为三唑。
29.如权利要求20的化合物，其中Y为吡唑。
30.如权利要求20的化合物，其中Y为咪唑。
31.如权利要求20的化合物，其中Y为吡啶。
32.如权利要求20的化合物，其中Y为吡嗪。
33.如权利要求20的化合物，其中Y为嘧啶。
34.如权利要求20的化合物，其中Y为哒嗪。
35.选自以下的化合物：
36.药物组合物，其包含抗病毒有效量的权利要求1的式I化合物或可药用盐，及一种或多种可药用的载剂、赋形剂或稀释剂。
37.如权利要求36的药物组合物，其进一步包含具有抗-HIV活性的第二种化合物。
38.如权利要求36的药物组合物，其可用于治疗HIV感染，其另外包含抗病毒有效量的选自以下的AIDS治疗剂：
(a)AIDS抗病毒剂；
(b)抗传染剂；
(c)免疫调节剂；及
(d)HIV进入抑制剂。
39.治疗被病毒感染的哺乳动物的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用抗病毒有效量的权利要求1的式I化合物或可药用盐及一种或多种可药用的载剂、赋形剂或稀释剂。
40.如权利要求39的方法，包括对所述哺乳动物给用抗病毒有效量的式I化合物联合抗病毒有效量的AIDS治疗剂，该AIDS治疗剂选自：AIDS抗病毒剂；抗传染剂；免疫调节剂；及HIV进入抑制剂。
41.如权利要求39的方法，其中该病毒为HIV。
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