NL1029016C2 - Tetrahydronafthyridinederivaten. - Google Patents

Description

t '

Tetrahydronaftyridinederivaten 5 Deze uitvinding betreft tetrahydronaftyridinederiva- ten en werkwijzen voor de bereiding van, tussenproducten toegepast bij de bereiding van, preparaten die dergelijke derivaten bevatten en de toepassingen daarvan.

De tetrahydronaftyridinederivaten volgens de onderha-10 vige uitvinding zijn histamine H3-receptorliganden en hebben een aantal therapeutische toepassingen, in het bijzonder bij de behandeling van allergische rinitis.

Histamine H3~receptoren worden onder andere gevonden op presynaptische uiteinden van perifere zenuwen, waar de-15 ze autonome neurotransmissie moduleren en een verscheidenheid aan eindorgaanreacties moduleren onder regeling van het autonome zenuwstelsel. Deze zijn ook heteroreceptoren, en moduleren de afgifte van talrijke andere neurotransmitters zoals dopamine, glutamaat, noradrenaline, serotonine, 20 GABA, acetylcholine, sommige peptiden en co-transmitters.

Recent zijn talrijke histamine H3-receptorliganden ontwikkeld. Een overzicht van de huidige vooruitgang in H3-ligandonderzoek en octrooiering wordt gegeven in Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13(6). Voorbeelden van histami-25 ne H3-receptorliganden kunnen worden gevonden in WO02/76925, WO00/06254, W002/12190, WO02/12214 en W002/06223.

Er wordt aangenomen dat Hs-receptorliganden geschikt zijn voor de behandeling van diverse ziekten waaronder zo-30 wel aandoeningen van het centrale zenuwstelsel als ontste- kingsaandoeningen. Voorbeelden van ziekten waar behandeling met H3-liganden wordt aangenomen nuttig te zijn, zijn ontstekingsdarmziekte, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, slaapaandoeningen, migraine, dyskinesie, stress-geïndu-35 ceerde angst, psychotische aandoeningen, epilepsie, cogni- tiedeficiëntieziekten zoals ziekte van Alzheimer of milde cognitieve verslechtering, depressie, gemoedsaandoeningen, 4 λ λ n a 4 e < » 2 schizofrenie, angstaandoeningen, aandachtgebrek hyperacti-viteitaandoening (ADHD), psychotische aandoeningen, zwaarlijvigheid, duizeligheid, epilepsie, bewegingsziekte, duizeligheid, vrouwelijke en mannelijke seksuele disfunctie, 5 ademhalingsziekten zoals volwassen ademhalingsnoodsyn-droom, acuut ademhalingsnoodsyndroom, bronchitis, chronische bronchitis, chronische obstructieve longziekte, cys-tische fibrose, astma, emfyseem, rinitis, chronische sinu-sitis, allergie, allergie-geïnduceerde luchtwegreacties, 10 allergische rinitis, virale rinitis, niet-allergische rinitis, permanente en seizoensrinitis, neusverstopping, allergische verstopping.

Alhoewel H3~liganden bekend zijn is er nog altijd een behoefte om nieuwe H3~liganden te verschaffen die goede 15 geneesmiddelkandidaten zijn. In het bijzonder dienen voorkeursverbindingen krachtig te binden aan de histamine H3-receptor onder het vertonen van weinig affiniteit voor andere receptoren. Deze dienen goed te worden geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal, metabool stabiel zijn en gunstige 20 farmacokinetische eigenschappen bezitten. Deze dienen niet-toxisch te zijn en weinig bijwerkingen te demonstreren .

De onderhavige uitvinding verschaft derhalve een verbinding met formule I: 25 ..jCO'”

O N

30 of met formule (I’) in 35 A'NO'^^N‘i:^V^Nv'R1 1 0 2 9 0 1 6 ί * 3 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij: • R1 het1 is, eventueel gesubstitueerd door één of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit: 5 halogeen

(Ci-C4)alkyl, eventueel gesubstitueerd door halogeen (C1-C4)alkoxy, eventueel gesubstitueerd door halogeen -CN

morfolino 10 -NR2R3 -(CH2)nC(0)NR2R3 -(CH2)nC(0)0-R4 - (CH2) n-NR5-C (O) -R4 - (CH2)n-NR5-C (O.) -NR2R3 15 -S02-NR2R3 -S02-(C1-C4 alkyl) -R6 -0-R6 waarbij onafhankelijk voor elke substituent: 20 n een geheel getal is, gekozen uit 0, 1, 2 en 3 R2, R3 onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstof en (C1-C4) alkyl of R2 en R3 samen genomen met het N-atoom waaraan deze zijn bevestigd een 4-, 5-, 6- of 7-ledige verzadigde hete-25 rocyciische ring vormen R4 en R5 onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstof en (C1-C4)alkyl R6 fenyl, eventueel gesubstitueerd door halogeen, (C1-C4) alkyl of (C1-C4) alkoxy, is 30 · A: is (i) een groep met formule: R\ >N—(CH2)m-

V

35 1029016 4 . ‘ waarbij m een geheel getal van 2 tot 6 is R7 en R8 elk onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, (Ci~C6) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl en hydroxy (Ci-5 Cö) alkyl of R7 en R8 samen genomen met het N-atoom waaraan deze zijn bevestigd, een 4-, 5-, 6- of 7-ledige verzadigde heterocyclische ring vormen, waarbij één C-atoom eventueel is vervangen door N, 0, S, SO of SO2 en 10 waarbij genoemde verzadigde heterocyclische ring • eventueel is gesubstitueerd door één of twee groepen onafhankelijk gekozen uit (C1-C4) alkyl, C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkyl, hydroxy (C1-C4) alkyl, hy-droxy, C (0) O (C1-C4) alkyl, -C (O) - (C1-C4) alkyl-NH2, 15 -C(0)NH2, halogeen, amino, (C1-C4) alkylamino en di[(Ci~ C4) alkyl] amino of (ii) een groep met formule: 20 Q-<CH2)P - 25 waarbij p een geheel getal is, gekozen uit 0, 1 en 2 Q een 4-, 5- of 6-ledige verzadigde heterocyclische ring voorstelt eventueel gesubstitueerd door waterstof, (Ci-Cö)alkyl, 30 (C3-C7) cycloalkyl, hydroxy (Ci-Cg) alkyl, - (Ca-C4) alkyl- COOH en - (C1-C4) alkyl-0-(C1-C4) alkyl-COOH waarbij het1 wordt gekozen uit monocyclische of bicycli-sche heteroaromatische groepen met 5 tot 10 ringleden, welke 1, 2, 3 of 4 heteroatoom (heteroatomen) bevatten, 35 gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel.

Het voordeel van de verbindingen volgens de uitvinding is dat deze een verhoogde H3-kracht combineren met Λ O O Λ Λ tt t * 5 een potentieel voor verminderde cardiovasculaire bijwerkingen. Assays voor het bepalen van H3-kracht en cardiovasculaire bijwerkingen worden gegeven in de experimentele sectie hierna (respectievelijk H3-cel gebaseerde functio-5 nele assay en dofetilidebinding aan het hERG-product).

In de onderhavige beschrijving worden de volgende definities gebruikt, tenzij anderszins gespecificeerd: "halogeen" duidt een halogeenatoom aan, gekozen uit de groep bestaande uit fluor, chloor, broom en jood.

10 " (Ci~Cx) alkyl" duidt een verzadigde, rechtketenige of ver takte koolwaterstofgroep aan met 1 tot x koolstofatomen en omvat bijvoorbeeld (als x = 4) methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl en t-butyl en verder (als x = 6) pentyl, i-pentyl, n-pentyl en hexyl. Dit is 15 ook van toepassing als deze substituenten dragen of voorkomen als substituenten van andere resten, bijvoorbeeld in (C1-C4) alkoxyresten, hydroxy (Ci-Cö) alkylresten, (C1-C4)-alkoxy (C1-C4) alkylresten, (C1-C4) alkylaminoresten, di[(Ci-C4) alkyl] aminoresten, (C1-C4) alkyl-COOH-resten, (C1-C4)-20 alkyl-O-(C1-C4) alkyl-COOH-resten, enzovoorts. Voorbeelden van geschikte (C1-C4)alkoxyresten zijn methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy en tert-butoxy. Hydroxy(C1-C4)alkylresten zijn alkylresten gesubstitueerd door hydroxy. Deze kunnen 1 of verscheidene 25 hydroxysubstituenten bevatten, indien niet anderszins vermeld. Voorbeelden van geschikte hydroxy(Ci-C6)alkylresten zijn hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl of 2-hydroxyethyl.

In het geval waar de (Ci-Cx)alkylresten zijn gesubstitueerd door halogeen, kan een dergelijke rest 1 of verscheidene 1 30 halogeenatomen bevatten, indien niet anderszins vermeld.

Genoemde halogeen is bij voorkeur een fluor, een chloor, een broom of een jood, in het bijzonder fluor of chloor. Bijvoorbeeld kan in een fluor-gesubstitueerde alkylrest, een methylgroep aanwezig zijn als een difluormethyl- of 35 een trifluormethylgroep.

" (C3-C7)cycloalkyl" duidt een verzadigde monocyclische car-bocyclische groep aan met 3 tot 7 koolstofatomen en omvat Λ Λ Λ Λ Λ Λ » I » 6 bijvoorbeeld cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo-hexyl en cycloheptyl.

"Verzadigde heterocyclische ring" duidt een verzadigde mo-nocyclische groep aan met 4 tot 7 ringleden, welke 1 stik-5 stofatoom en 1 ander heteroatoom bevat, gekozen uit stikstof (N), zuurstof (0) en zwavel (S). Voorbeelden van geschikte verzadigde heterocyclische ringen zijn azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl en aze-panyl.

10 "het1" wordt in de onderhavige uitvinding gedefinieerd als een monocyclische of bicyclische heteroaromatische groep met 5 tot 10 ringleden, welke 1, 2, 3 of 4 heteroatoom (heteroatomen) bevat. De heteroatomen worden gekozen uit stikstof (N), zuurstof (O) en zwavel (S). In het bijzonder 15 bevat de heteroaromatische groep hetzij (a) 1 tot 4 stikstofatomen, (b) één zuurstofatoom of één zwavelatoom of (c) 1 zuurstofatoom of 1 zwavelatoom en 1 of 2 stikstof atomen. Bij voorkeur bevat de heteroaromatische groep hetzij 1 tot 4 ringstikstofatoom (atomen) hetzij 1 of 2 stik-20 stofatomen en 1 zuurstofatoom. De heteroaromatische groep is bij voorkeur C-verbonden, hetgeen betekent dat de groep is verbonden aan het aangrenzende atoom door een ring-koolstofatoom. De heteroaromatische groep kan ongesubstitueerd, monogesubstitueerd of digesubstitueerd zijn, zoals 25 aangegeven in de definitie van R1 hierboven voor algemene formule (I) en (I') volgens de onderhavige uitvinding.

Substitutie is bij voorkeur op een ringkoolstofatoom.

Voorbeelden van heteroaromatische groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: thiofenyl, furanyl, pyrrolyl, pyra-30 zolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetra-zolyl, pyranyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrida-zinyl, triazinyl, thiadiazinyl, isobenzofuranyl, benzofu-ranyl, chromenyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, inda-35 zolyl, purinyl, chinolinyl, isochinolyl, ftalazinyl, naf-tyridinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzoxazolyl, ben-zothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl en benzothienyl.

j Λ A Λ Λ J Λ 1 > 7

Volgens een voorkeursaspect van de uitvinding wordt het1 gekozen uit monocyclische heteroaromatische groepen met 5 of 6 ringleden, welke 1 tot 2 stikstofatomen of 1 stikstofatoom en 1 zuurstofatoom bevatten en bicyclische 5 aromatische heteroaromatische groep met 9 of 10 ringleden, welke 1 tot 4 stikstofatomen of 1 stikstofatoom en 1 zuurstofatoom bevatten. Met meer voorkeur wordt het1 gekozen uit monocyclische heteroaromatische groepen met 5 of 6 leden, welke 1 tot 2 stikstofatomen bevatten. Het1 is bij 10 voorkeur C-verbonden.

In de verbindingen met formule (I) of (I') zijn R4 en R5 bij voorkeur waterstof of methyl en is R6 bij voorkeur fenyl gesubstitueerd door methoxy.

De één of twee substituenten op R1 worden bij voorkeur 15 gekozen uit halogeen,

(C1-C4)alkyl, eventueel gesubstitueerd door halogeen (C1-C4)alkoxy, eventueel gesubstitueerd door halogeen CN

20 morfolino -NR2R3 -C(0)NR2R3 -so2-nr2r3 -R6 25 -O-R6 waarbij R2, R3 en R6 zijn zoals hierboven gedefinieerd .

Met meer voorkeur is R1 ongesubstitueerd of gesubstitueerd door (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, C(0)NR2R3 of -S02-30 NR2R3, waarbij R2 en R3 onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstof en (C1-C4)alkyl, bij voorkeur methyl.

Volgens een voorkeursaspect is A een groep met formule R\ ,N— (CH2)m- 35 f/ ί λ λ λ Λ Λ Λ « ' 8 waarbij m 2 of 3, bij voorkeur 3, is en R7 en R8 samen genomen met het N-atoom waaraan deze zijn bevestigd een 5-of 6-ledige verzadigde heterocyclische ring vormen, welke ongesubstitueerd is of gesubstitueerd door één of twee 5 (C1-C4)alkyl, bij voorkeur methyl. Met meer voorkeur vormen R7 en R8 samen genomen met het N-atoom waaraan deze zijn bevestigd een 5-ledige verzadigde heterocyclische ring, welke ongesubstitueerd is of gesubstitueerd door één of twee methyl.

10 Volgens een ander voorkeursaspect is A een groep met formule: —-(CH2)p -- 15 waarbij p 0 is en Q een 6-ledige verzadigde heterocyclische ring is, eventueel gesubstitueerd op het stikstofatoom door (C1-C4)alkyl, bij voorkeur isopropyl.

20 Specifieke voorkeursverbindingen volgens de uitvin ding zijn die vermeld in de Voorbeeldensectie hieronder, en meer in het bijzonder: 7-pyridazin-3-yl-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-5, 6,7,8-tetrahydro-1,7-naftyridine, 25 6-pyrazin-2-yl-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-5,6,7,8-tetra-hydro-1,6-naftyridine, 6-(6-methylpyridin-3-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)- 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine, 6-pyridazin-3-yl-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-5,6,7,8-30 tetrahydro-1,6-naftyridine, N-methyl-6-[2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8-dihydro-l,6-naftyridin-6(5H)-yl]nicotinamide, 6-[2-(3-piperidin-l-ylpropoxy)-7,8-dihydro-l,6-naftyridin-6(5H)-yl]nicotinamide, 35 2-(3-piperidin-l-ylpropoxy)-6-pyridazin-3-yl-5,6,7,8- tetrahydro-1,6-naftyridine, 1 o 2 9 0 1 6 t ' 9 N,N-dimethyl-6-[2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8-dihydro- 1.6- naftyridin-6(5H)-yl]nicotinamide, 2-{3-[(2R)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}-6-pyridazin-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine, 5 6-(6-methylpyridin-3-yl)-2-{3-[(2R)-2-methylpyrrolidin-l- yl]propoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine, 2-{3-[(2R)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}-6-pyridazin-2-yl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine, N-methyl-5-[2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8-dihydro-l,6-10 naftyridin-6(5H)-yl]pyridine-2-carboxamide, 2-{3-[(2 S)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}-6-pyridazin-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine, 2 —{3—[(2S)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}-6-pyridazin-2-yl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine, 15 6-(6-methylpyridin-3-yl)-2-{3-[(2 S)-2-methylpyrrolidin-l- yl] propoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine, N-methyl-6-[2-({3-[(2R)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}- 7.8- dihydro-l,6-naftyridin-6-(5H)-yl]nicotinamide, 2-[(l-isopropylpiperidin-4-yl)oxy]-6-pyrazin-2-yl-5, 6,7,8-20 tetrahydro-1,6-naftyridine, N,N-dimethyl-5-[2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8-dihydro- 1.6- naftyridin-6(5H)-yl]pyridine-2-carboxamide, N-methyl-5-[2-(3-[(2R)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}- 7.8- dihydro-l,6-naftyridin-6(5H)-yl]pyridine-2-carbox-25 amide, N-methyl-6-[2-(3-[(2S)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}- 7.8- dihydro-l,6-naftyridin-6(5H)-yl]nicotinamide, 2-[(l-isopropylpiperidin-4-yl)oxy]-6-(6-methylpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine, 30 6- [2- [ (l-isopropylpiperidin-4-yl)oxy]-7,8-dihydro-l, 6- naftyridin-6(5H)-yl]-N-methylnicotinamide, 5-[2-[ (l-isopropylpiperidin-4-yl)oxy]-7,8-dihydro-l, 6-nafyridin-6(5H)-yl]-N-methylpyridine-2-carboxamide en 5-[2[(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8-dihydro-l,6-naftyri-35 din-6(5H)-yl]pyridine-2-carboxamide, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

1029016 10

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule (I) of formule (I') omvatten de zuuradditie-en basezouten daarvan.

Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren 5 die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, asparagaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbo-naat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, glu-ceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hi-10 benzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, ma-leaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffosfaat/diwater-15 stoffosfaat-, saccharaat-, stearaat-, succinaat-, tar-traat-, tosylaat- en trifluoracetaatzouten.

Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, 20 diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.

Hemizouten van zuren en basen kunnen ook worden gevormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.

25 Voor een overzicht van geschikte zouten, zie Handbook of Pharmaceutical Salts: Propertjes, Selection, and Use door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen 30 met formule (I) of formule (I') kunnen worden bereid met behulp van één of meer van drie werkwijzen: (i) door het laten reageren van de verbinding met for mule (I) of formule (I') met het gewenste zuur of de gewenste base; 35 (ii) door het verwijderen van een zuur- of base-labiele beschermende groep van een geschikte voorloper van de verbinding met formule (I) of formule (I') of door ring- 1 o 2 9 0 1 6 t.

11 opening van een geschikte cyclische voorloper, bijvoorbeeld, een lacton of lactam, met behulp van het gewenste zuur of de gewenste base; of (iii) door het omzetten van één zout van de verbinding 5 met formule (I) of formule (I') in een andere door reactie met een geschikt zuur of geschikte base of met behulp van een geschikte ionenwisselaarkolom.

Alle drie de reacties worden in het algemeen uitgevoerd in oplossing. Het resulterende zout kan uitprecipi-10 teren en worden verzameld door filtratie of kan worden gewonnen door verdamping van het oplosmiddel. De mate van ionisatie in het resulterende zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot vrijwel niet-geïoniseerd.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voorko-15 men in zowel ongesolvateerde als gesolvateerde vormen. De term "solvaat" wordt hierin gebruikt om een moleculair complex te beschrijven, omvattende de verbinding volgens de uitvinding en een stoïchiometrische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, 20 bijvoorbeeld, ethanol. De term "hydraat" wordt toegepast als genoemd oplosmiddel water is.

Omvat binnen de omvang van de uitvinding zijn complexen zoals clathraten, geneesmiddel-gastheerinsluitings-complexen waarbij, in tegenstelling tot de hiervoor ge-25 noemde solvaten-, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in stoïchiometrische of niet-stoïchiometrische hoeveelheid. Ook omvat zijn complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische bestanddelen bevatten welke in stoïchiometrische of niet-stoïchio-30 metrische hoeveelheden kunnen zijn. De resulterende complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Voor een overzicht van dergelijke complexen, zie J. Pharm. Sci, 64_, (8), 1269-1288, door Ha- leblian (augustus 1975).

35 Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met formule (I) of formule (I') verwijzingen naar zouten, 1029016 4. * 12 solvaten en complexen daarvan en naar solvaten en complexen van zouten daarvan.

De verbindingen volgens de uitvinding omvatten verbindingen met formule (I) of formule (I') zoals hiervoor 5 gedefinieerd, waaronder alle polymorfen en kristalvormen daarvan, prodrugs en isomeren daarvan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren) zoals hierna gedefinieerd en isotoop-gelabelde verbindingen met formule (I) of formule (I').

10 Zoals aangegeven, zijn zogenaamde "pro-drugs" van de verbindingen met formule (I) of formule (I') ook binnen de omvang van de uitvinding. Derhalve kunnen bepaalde derivaten van verbindingen met formule (I) of formule (I') welke weinig of geen farmacologische activiteit zelf kunnen heb-15 ben, indien toegediend in of op het lichaam, worden omgezet in verbindingen met formule (I) of formule (I') met de gewenste activiteit, bijvoorbeeld door hydrolytische splitsing. Dergelijke derivaten worden aangeduid als "prodrugs". Verdere informatie over de toepassing van prodrugs 20 kan worden gevonden in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, band 14, ACS Symposium Series ({T. Higuchi en W. Stella) en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (red. E.B. Roche, American Pharmaceutical As-sociation).

25 Prodrugs volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden geproduceerd door het vervangen van geschikte functionaliteiten aanwezig in de verbindingen met formule (I) of formule (I') door bepaalde delen de vakman bekend als "pro-delen" zoals bijvoorbeeld beschreven in Design of 30 Prodrugs door H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Enige voorbeelden van prodrugs volgens de uitvinding omvatten: (i) waar de verbinding met formule (I) of formule (I') een carbonzuurfunctionaliteit (-COOH) bevat, een ester 35 daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de carbonzuurfunctionaliteit van de verbinding met formule (I) of formule (I') is vervangen door (Ci-Ce)alkyl; 1 0 2 9^0 1 6 13 (ii) waar de verbinding met formule (I) of formule (I') een alcoholfunctionaliteit (-0H) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld, een verbinding waarbij de waterstof van de alcoholfunctionaliteit van de verbinding met formule (I) 5 of formule (I') is vervangen door (Οχ-Οδ) alkanoyloxymethyl; en (iii) waar de verbinding met formule (I) of formule (I') een primaire of secundaire aminofunctionaliteit (-NH2 of -NHR waarbij R * H) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld 10 een verbinding waarbij, zoals het geval kan zijn, een of beide waterstoffen van de aminofunctionaliteit van de verbinding met formule (I) of formule (I') is/zijn vervangen door (C1-C10) alkanoyl.

Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen volgens de 15 voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere prodrug-typen kunnen worden gevonden in de hiervoor genoemde referenties. Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met formule (I) of formule (I') zelf fungeren als prodrugs van andere verbindingen met formule (I) of formule (I')-20 Ook omvat binnen de omvang van de uitvinding zijn me- tabolieten van verbindingen met formule (I) of formule (I') dat wil zeggen, verbindingen in vivo gevormd na toediening van het geneesmiddel. Enige voorbeelden van meta-bolieten volgens de uitvinding omvatten: 25 (i) waar de verbinding met formule (I) of formule (I') een methylgroep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 -» -CH20H); (ii) waar de verbinding met formule (I) of formule (I') een alkoxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -> 30 OH) ; (iii) waar de verbinding met formule (I) of formule (I') een tertiaire aminogroep bevat, een secundair aminoderi-vaat daarvan (-NRaRb -NHRa of -NHRb) ; (iv) waar de verbinding met formule (I) of formule (I') 35 een secundaire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHRa -» -NH2) ; 1 n OU 0 1 fi 14 (v) waar de verbinding met formule (I) of formule (I') een fenyldeel bevat, een f enolderivaat daarvan (-Ph -»

PhOH); en (vi) waar de verbinding met formule (I) of formule (I') 5 een amidegroep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONRcRd COOH) .

Verbindingen met formule (I) of formule (I') die één of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten kunnen voorkomen als twee of meer stereo-isomeren. Waar structurele 10 isomeren onderling kunnen worden omgezet via een lage energiebarrière, kan tautomere isomerie ("tautomerie") optreden. Dit kan de vorm aannemen van protontautomerie in verbindingen met formule (I) of formule (I') die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep bevatten, of zoge-15 naamde valentietautomerie in verbindingen die een aromatisch deel bevatten. Er volgt uit dat een enkelvoudige verbindingen meer dan een type isomerie kan vertonen.

Omvat binnen de omvang van de onderhavige uitvinding zijn alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tauto-20 mere vormen van de verbindingen met formule (I) of formule (I'), waaronder verbindingen die meer dan een type isomerie vertonen, en mengsels van één of meer daarvan. Ook om- i vat zijn zuuradditie- of basezouten waarbij het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld, dl-lactaat of 1-lysine, 25 of racemisch, bijvoorbeeld, dl-tartraat of dl-arginine.

Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie van afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese uit een geschikte optisch zuivere voorloper of resolutie van het racemaat (of het racemaat van een zout of deri-30 vaat) met behulp van, bijvoorbeeld, chirale hoge druk vloeistofchromatografie (HPLC).

Alternatief kan het racemaat (of een racemische voorloper) in reactie worden gebracht met een geschikte op tisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of, in 35 het geval waar de verbinding met formule (I) of formule (I') een zuur of basisch deel bevat, een base of zuur zoals 1-fenylethylamine of wijnsteenzuur. Het resulterende 1029016 Λ- 4 15 diastereomere mengsel kan worden gescheiden door chromato-grafie en/of fractionele kristallisatie en een of beide van de diastereomeren omgezet in het overeenkomstige zuivere enantiomeer (de overeenkomstige zuivere enantiomeren) 5 met behulp van de vakman algemeen bekende middelen.

Chirale verbindingen volgens de uitvinding (en chira-le voorlopers daarvan) kunnen worden verkregen in enantio-meer-verrijkte vorm met behulp van chromatografie, in het algemeen HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele 10 fase bestaande uit een koolwaterstof, in het algemeen hep-taan of hexaan, die 0 tot 50 vol% isopropanol bevat, in het algemeen 2 % tot 20 %, en 0 tot 5 vol% van een alkyla-mine, in het algemeen 0,1 % diethylamine. Concentratie van het eluaat levert het verrijkte mengsel.

15 Stereo-isomere conglomeraten kunnen worden gescheiden met behulp van de vakman bekende conventionele technieken - zie, bijvoorbeeld, Stereochemistry of Organic Compounds door E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, New York, 1994).

De onderhavige uitvinding omvat alle isotoop-20 gelabelde verbindingen met formule (I) of formule (I') waarbij één of meer atomen zijn vervangen door atomen met het zelfde atoomgetal, maar een atoommassa of massagetal verschillend van de atoommassa of het massagetal dat overweegt in de natuur.

25 Voorbeelden van isotopen geschikt voor opname in de verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals nC, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 18F, jood, zoals 123I en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 en 30 180, fosfor, zoals 32P, en zwavel, zoals 35S.

Bepaalde isotoop-gelabelde verbindingen met formule (I) of formule (I'), bijvoorbeeld die welke een radioactief isotoop opnemen, zijn nuttig bij geneesmiddel- en/of substraatweefselverdelingsonderzoeken. De radioactieve 35 isotopen tritium, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. 14C, zijn bijzonder nuttig voor dit doel met het oog op het ge- 1 π o o n 4 » - 16 mak van opname ervan en gemakkelijke middelen van detectie .

Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kunnen bepaalde therapeutische voordelen leve-5 ren resulterend uit grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld, verhoogde in vivo halfwaardetijd of verminderde do-seringsvereisten, en kunnen derhalve de voorkeur hebben onder sommige omstandigheden.

Substitutie met positron emitterende isotopen, zoals 10 nC, 18F, 150 en 13N, kunnen nuttig zijn bij Positron Emissie Topografie (PET) onderzoeken voor het onderzoeken van substraat receptorbezettingsgraad.

Isotoop-gelabelde verbindingen met formule (I) of formule (I') kunnen in het algemeen worden bereid met be-15 hulp van de vakman bekende conventionele technieken of met behulp van werkwijzen analoog aan die beschreven in de bij gevoegde Voorbeelden en Bereidingen met behulp van een geschikt isotoop-gelabeld reagens in plaats van het eerder toegepaste niet-gelabelde reagens.

20 Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uit vinding omvatten die waarbij het kristallisatieoplosmiddel isotoop gesubstitueerd kan zijn, b.v. D2O, dö-aceton, d6-DMSO.

De verbindingen met de formule (I) en. (I') volgens de 25 onderhavige uitvinding kunnen worden bereid met behulp van de procedures beschreven in de hieronder gepresenteerde algemene methoden of met behulp van de specifieke methoden beschreven in de Voorbeeldensectie en in de Bereidingensectie, of door routinemodificaties daarvan. De onderhavi-30 ge uitvinding omvat ook elk één of meer van deze werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen met formule (I) of formule (I'), behalve enige daarin gebruikte nieuwe tussenproducten.

Verbindingen met algemene formule (I) waarbij A en R1 35 zijn zoals hierboven gedefinieerd kunnen worden bereid volgens reactieschema 1: 1029016 17 Η /—\ ΗΟ^ΎΝΗ? Λ 4- ή -ϊ-χα“vjCCT” V Η . , 5 PG PG (V) V / (ν,) (II) (III) . \ / , 1 \ / R1—ΟΗ , \ / (ivf R1— ΟΗ \ / Ον)1" ' ' ίο «’-0ΧΧΤ "'νίΟ" Μ 0 Ν(|) (VIII) (VII)

Schema 1

Verbindingen met algemene formule (II) zijn hetzij 15 commercieel verkrijgbaar hetzij bekend in de literatuur.

PG is een beschermende groep zoals benzyl of allyl en is bij voorkeur benzyl. De toepassing van beschermende groepen wordt beschreven in "Protective Groups in Organic Syntheses, T. Greene en P. Wuts, 3e uitgave, 1999, John Wiley 20 and Sons.

Verbindingen met algemene formule (III) kunnen worden bereid uit verbindingen met formule (II) door processtap (i) : reactie met pyrrolidine onder Dean en Stark omstan digheden met bijkomende verwijdering van water, bij ver-25 hoogde temperatuur (b.v. 111-145°C) in een geschikt oplosmiddel zoals tolueen of xyleen gedurende 1-24 uur.

Alternatief kan verbinding (III) worden bereid onder dehydraterende omstandigheden, b.v. in aanwezigheid van dehydratatiemiddel zoals moleculaire zeven of magnesium-30 sulfaat, in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofu-ran. Typerende omstandigheden omvatten 1 equivalent verbinding (II) en 1-1,5 equivalenten (molair) pyrrolidine in tolueen, onder terugvloeikoeling verwarmd onder Dean en Stark omstandigheden gedurende 5 uur.

35 Verbindingen met algemene formule (V) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (III) door processtap (ii): reactie met een overmaat van verbinding 10 9-001« L—__ ________________ 18 (IV) [J. Amer. Chem. Soc. 110(12), 3965-9; 1988], bij verhoogde temperatuur (b.v. 111°C) in een geschikt oplosmid del zoals tolueen, ethanol, xyleen of tetrahydrofuran, gedurende 1-24 uur. Typerende omstandigheden omvatten 1 5 equivalent verbinding (III) en 1,5-2 equivalenten van verbinding (IV) in tolueen, onder terugvloeikoeling én Dean en Stark omstandigheden 8 uur verwarmd.

Alternatief kunnen verbindingen met formule (V) worden bereid uit verbindingen met formule (III) door een 10 tweestaps proces omvattende achtereenvolgende behandeling met diethylethoxymethyleenmalonaat in dioxaan bij terugvloeikoeling, NH4OAC en HC1 onder terugvloeikoeling (voor PG = benzyl zie EP588500) gevolgd door decarboxylering bij verhoogde temperaturen (b.v. 220-240°C) in een geschikt 15 oplosmiddel zoals di(ethyleenglycol).

Verbindingen met algemene formule (VI) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (V) door processtap (iii): reactie met een geschikt chloreringsmiddel zoals fosforoxychloride/fosforpentachloride, eventueel in 20 aanwezigheid van een geschikte base zoals triethylamine en een geschikt oplosmiddel zoals dioxaan, bij verhoogde tem- j peraturen (b.v. tot 145°C) gedurende 1-24 uur. Typerende omstandigheden omvatten 1 equivalent van verbinding (V) en 1 equivalent fosforpentachloride in overmaat fosforoxy-25 chloride 3 uur verwarmd onder terugvloeikoeling.

Alternatief kunnen verbindingen met algemene formule (VI) als volgt worden bereid: o X X ’ 30 ji H7 CH* ir^ü

Λ —- X —~ XJ

(xi) IX (*«> i J

PG V V

PG PG

(!D (XVI) (VI) 35 102901e * 19

Verbindingen met algemene formule (XVI) kunnen worden bereid uit verbindingen met formule (II) met behulp van processtap (xi): reactie met aceetamide onder Dean en

Stark omstandigheden met bijkomende verwijdering van wa-5 ter, bij verhoogde temperatuur, in aanwezigheid van een geschikt zuur zoals para-tolueensulfonzuur of trifluor-azijnzuur, in een geschikt oplosmiddel zoals xyleen of tolueen gedurende 1-24 uur. Typerende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent verbinding (II), 1,0-3,0 equivalenten 10 aceetamide en 1,0-1,2 equivalenten para-tolueensulfonzuur in tolueen, 18 uur verwarmd tot 50°C.

Verbinding met algemene formule. (VI) kunnen worden bereid uit verbindingen met formule (XVI) door processtap (xii): Vilsmeier-Haak-type reactie in aanwezigheid van een 15 geschikt Vilsmeier-reagens zoals N,N-dimethylformamide of (chloormethyleen)dimethyliminiumchloride, en fosforoxy-chloride, eventueel in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan, bij verhoogde temperatuur, gedurende 6-72 uur. Typerende omstandigheden omvat-20 ten 1,0 equivalent van verbinding (XVI), 1,0-1,2 equivalenten N,N-dimethylformamide en een overmaat fosforoxy-chloride, 6 uur verwarmd tot 75°C.

Verbindingen met algemene formule (VII) kunnen worden bereid uit verbinding (V) door processtap (iv)la]: een 25 Mitsunobu-reactie met een geschikte alcohol A-OH in aanwezigheid van een geschikt fosfine zoals tri-nbutylfosfine of trifenylfosfine en een geschikte azoverbinding zoals diethylazodicarboxylaat of 1', 1'-azobis(N,N-dimethylformamide) , in een geschikt oplosmiddel zoals tolueen, te-30 trahydrofuran of N,N-dimethylformamide, bij verhoogde temperatuur gedurende 1-48 uur. Typerende omstandigheden omvatten 1 equivalent verbinding (V), 1,0-1,2 equivalenten A-OH, 1,0-1,2 equivalenten tri-nbutylfosfine en 1,0-1,2 equivalenten 11'-azobis(N,N-dimethylformamide) in tolu-35 een, 18 uur verwarmd tot 85°C.

Bij voorkeur kunnen verbindingen met algemene formule (VII) worden bereid uit verbindingen met algemene formule 1023016 20 (VI) door processtap (iv)Ibl: reactie met alcohol A-OH in aanwezigheid van een geschikte base zoals natriumhydride of kalium-hbutoxide in een geschikt oplosmiddel zoals te-trahydrofuran of N,N-dimethylformamide bij verhoogde tem-5 peratuur (b.v. 67°C) gedurende 12-24 uur. Typerende om standigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (VI), 1-2 equivalenten kalium-tbutoxide en 1,0-1,5 equivalenten alcohol A-OH, in tetrahydrofuran, 18 uur verwarmd onder terugvloeikoeling.

10 Verbindingen met formule (VIII) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (VII) door processtap (v) : ontscherming van verbinding (VII) met behulp van standaardmethodologie zoals beschreven in "Protecting Groups in Organic Synthesis" door T.W. Greene en P. Wuts 15 (zie hierboven). Als PG benzyl is, omvatten typerende omstandigheden 1,0 equivalent van verbinding (VII), 5,0 equivalenten ammoniumformiaat en 10 % (gew/gew) PD-C (katalysator) , 1 uur verwarmd onder terugvloeikoeling in ethanol.

20 Verbindingen met formule (I) kunnen worden bereid uit verbindingen met formule (VIII) door processtap VItal: reactie met halogenide R*X, (waarbij R1 is zoals hierboven gedefinieerd en X halogeen en bij voorkeur chloor of broom is), in aanwezigheid van een geschikte base zoals natrium-25 fcbutoxide of triethylamine en een geschikt katalysatorsys-teem zoals Pd2(dba)3 met BINAP, in een geschikt oplosmiddel zoals ^utanol, verwarmd tot verhoogde temperatuur (b.v. 110°C) in een microgolfreactieverwarmer. Typerende omstandigheden omvatten 1 equivalent verbinding (VIII), 1-3 30 equivalenten R1-X, 1,2-3,6 equivalenten natrium-hbutoxide, 5-15 mol% PD2 (DBA) 3 en 10-30 mol% BINAP in ^utanol, bij 110°C gedurende 0,5-3,0 uur.

Alternatief kunnen verbindingen met formule (I) worden bereid uit verbindingen met formule (VIII) door pro-35 cesstap VIIbJ: reactie met halogenide RxX (waarbij R1 is zoals hierboven gedefinieerd en X halogeen en bij voorkeur chloor of broom is), eventueel in aanwezigheid van een ge- Λ A O Q Λ 4 * 21 schikte base zoals kaliumcarbonaat, natrium^butoxide of natriumcarbonaat, in . een geschikt oplosmiddel zoals chloorbenzeen, dimethylsulfoxide, of ’ÏDUtanol en NMP, bij 25-150°C gedurende 1-48 uur. Typerende omstandigheden om-5 vatten 1 equivalent verbinding (VIII) 1-1,5 equivalenten R2X en 1-1,5 equivalenten kaliumcarbonaat in chloorbenzeen en NMP, 24-48 uur verwarmd onder terugvloeikoeling.

Verbindingen met algemene formule (1') waarbij A en R1 zijn zoals hierboven gedefinieerd kunnen worden bereid 10 volgens reactieschema 2: COjEt I CH3 | r (Vr^— (V"" — (V"· (IX) (X) (XI) Οχ) 20 A_ÓH PG~X XnX/n-pg qXn'Y'Ng (x) (XV, « ^ (XIII) oV^· (v) (XII) 25 j jOO- XGv:

o N I

30 A (XV) C')

Schema 2 35 Verbinding (IX) kan worden bereid naar analogie met de methode van L. Estel c.s. (J. Organisch. Chem. 53(12), 2740-4; 1988).

4 Λ Λ A Λ μ 22

Verbinding (X) kan worden bereid uit verbinding (XI) door processtap (vii): hydrolyse met een geschikt zuur zoals zwavelzuur of chloorwaterstofzuur, in een geschikt oplosmiddel zoals water of methanol, bij verhoogde tempera-5 tuur (b.v. 100°C) gedurende 1-6 uur. Typerende omstandigheden omvatten 1 equivalent verbinding (IX) in overmaat verdund zwavelzuur, 1 uur verwarmd onder terugvloeikoe-ling.

Verbinding (XI) kan worden bereid uit verbinding (X) 10 door processtap (vii) : een analoge methode aan die van T.

Sakamoto c.s. (Chem. en Pharm. Buil. (33(11) 4764-8; 1985). Typerende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent verbinding (X), 1,2 equivalent ethylacrylaat, 10 mol% pal-ladiumacetaat, 20 mol% tri-(0-tolyl)fosfine, en 1-1,5 15 equivalenten tri-ethylamine in N,N-dimethylformamide bij 80°C gedurende 3 uur.

Verbinding (XII) kan worden bereid uit verbinding (XI) door processtap (ix) zoals beschreven in Chem. en

Pharm. Buil. 33(11), 4764-8; 1985. Typerende omstandighe- 20 den omvatten 1 equivalent verbinding (XI) en 4 equivalenten natriumethoxide in ethanol 1 uur verwarmd onder terug-vloeikoeling.

Verbindingen met algemene formule (XIII) kunnen worden bereid uit verbinding (XII) door processtap (x) : be-25 scherming van N-atoom met een geschikt beschermingsmiddel zoals allylbromide of benzylbromide, met behulp van stan-daardmethodologie zoals beschreven in "Protecting Groups in Organic Synthesis" door T.W. Greene en P. Wuts, gevolgd door reductie met een geschikt reductiemiddel zoals natri-30 umboorhydride, diisobutylammoniumhydride of lithiumalumi-niumhydride. Typerende omstandigheden omvatten 1 equivalent verbinding (XII) en 1,-1,5 equivalenten benzylbromide, in ethanol, 1-5 uur verwarmd onder terugvloeikoeling, gevolgd door toevoeging van 4,0-6,0 equivalenten natrium-35 boorhydride bij 0-4°C gedurende 0-60 minuten.

f 1 0 2 9 0 1 6 23

Verbindingen met algemene formule (XIV) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (XIII) door processtap (vi) [a] zoals beschreven in schema 1.

Verbindingen met algemene formule (XV) kunnen worden 5 bereid uit verbindingen met algemene formule (XIV) door processtap (v) zoals beschreven in Schema 1.

Verbindingen met algemene formule (I) kunnen worden bereid uit verbindingen met algemene formule (XV) door processtap (vi) Ial zoals beschreven in schema 1.

10 Alle bovenstaande reacties en de bereidingen van nieuwe uitgangsmaterialen met behulp van de voorgaande methoden zijn conventioneel en geschikte reagentia en reac-tieomstandigheden voor de prestatie of bereiding ervan alsmede procedures voor het isoleren van de gewenste pro-15 ducten zullen de vakman algemeen bekend zijn onder verwijzing naar literatuurprecedenten en voorbeelden en bereidingen hierbij.

Verbindingen volgens de uitvinding bedoeld voor farmaceutisch gebruik kunnen worden toegediend als kristal-20 lijne of amorfe producten. Deze kunnen bijvoorbeeld worden verkregen als vaste proppen, poeders of films met behulp van methoden zoals' precipitatie, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of.verdampend drogen. Microgolf- of ra-, diofrequentie-drogen kan voor dit doel worden toegepast.

25 Deze kunnen alleen worden toegediend of in combinatie met één of meer andere verbindingen volgens de uitvinding of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of als elke combinatie daarvan). In het algemeen zullen deze worden toegediend als een formulering geassocieerd met één 30 of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten. De term "excipiënt" wordt hierin gebruikt om elk ingrediënt te beschrijven anders dan de verbinding(en) volgens de uitvinding. De keuze van excipiënt zal in grote mate afhangen van factoren zoals de bepaalde wijze van toediening, het 35 effect van de excipiëntoplosbaarheid en stabiliteit, en de aard van de doseringsvorm.

1029016 24

Farmaceutische preparaten geschikt voor de aflevering van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor de bereiding ervan zullen de vakman gemakkelijk duidelijk zijn. Dergelijke preparaten en werkwijzen 5 voor de bereiding ervan kunnen bijvoorbeeld worden gevonden in Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 19e uitgave (Mack Publishing Company, 1995).

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan inhouden inslik-10 ken, zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnengaat, of buccaal of sublinguale toediening kan worden toegepast waardoor de verbinding de bloedstroom direct uit de mond binnengaat.

Formuleringen geschikt voor orale toediening omvatten 15 vaste formuleringen zoals tabletten, capsules die deel-tjesvormige stoffen bevatten, vloeistoffen, of poeders, zuigtabletten (waaronder vloeistof-gevulde), kauwgommen, multi- en nanodeeltjesvormige stoffen, gels, vaste oplossing, liposoom, films, ovules, sprays en vloeibare formu-20 leringen.

Vloeibare formuleringen omvatten suspensies, oplossingen, stropen en elixers. Dergelijke formuleringen kunnen worden toegepast als vulmiddelen in zachte of harde capsules en omvatten in het algemeen een drager, bijvoor-25 beeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellulose, of een geschikte olie, en één of meer emulgeermiddelen en/of suspendeermiddelen. Vloeibare formuleringen kunnen ook worden bereid door het opnieuw samenstellen van een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sa-30 chet.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden toegepast in snel oplossende, snel desintegreerden do-seringsvormen zoals die beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 1^ (6), 981-986, door Liang en Chen 35 (2002).

Voor tabletdoseringsvormen kan, afhankelijk van dosering, het geneesmiddel 1 gew.% tot 80 gew.% van de dose- 1029016 ( * 25 ringsvorm uitmaken, meer in het algemeen 5 gew.% tot 60 gew.% van de doseringsvorm. Behalve het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegratiemiddel. Voorbeelden van desintegratiemiddelen omvatten natriumzet-5 meelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, calciumcar-boxymethylcellulose, croscarmellosenatrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkristallijne cellulose, lager-alkyl-gesubstitueerd hydroxypropylcellu-lose, zetmeel, voor-gegelatineerde zetmeel en natriumalgi-10 naat. In het algemeen zal het desintegratiemiddel 1 gew.% tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 gew.% tot 20 gew.% van de doseringsvorm omvatten.

Bindmiddelen worden in het algemeen toegepast om co-hesiekwaliteiten aan een tabletformulering te geven. Ge-15 schikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voor-gegelatineerde zetmeel, hydroxypropylcellulose, en hydroxypropylmethyl-cellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen bevat-20 ten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd monohy-draat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dex-trose, sucrose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en dibasisch calciumfosfaatdihydraat.

Tabletten kunnen ook eventueel oppervlakteactieve 25 middelen omvatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysor-baat 80, en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talg. Indien aanwezig, kunnen oppervlakteactieve middelen 0,2 gew.% tot 5 gew.% van de tablet omvatten, en kunnen glijmiddelen 0,2 gew.% tot 1 gew.% van de tablet omvatten.

30 Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het algemeen 0,25 gew.% tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 gew.% 35 tot 3 gew.% van de tablet.

1029016 26

Andere mogelijke ingrediënten omvatten antioxidanten, kleurmiddelen, smaakmiddelen, conserveermiddelen en smaak-maskerende middelen.

Illustrerende tabletten omvatten tot ongeveer 80 % 5 geneesmiddel, ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85 gew.% verdun-ningsmiddel, ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desin-tegratiemiddel, en ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.

10 Tabletmengsels kunnen direct worden gecomprimeerd of door een roller om tabletten te vormen. Tabletmengsels of gedeelten van mengsels kunnen alternatief nat-, droog- of smelt-gegranuleerd, smelt-gestold of geëxtrudeerd worden voorafgaande aan tabletteren. De uiteindelijke formulering 15 kan één of meer lagen omvatten en kan bekleed of onbekleed zijn; deze kan zelfs ingekapseld zijn.

De formulering van tabletten wordt besproken in Phar-maceutical Dosaqe Forms: Tablets, band 1, door H. Lieber-man en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

20 Consumeerbare orale films voor menselijk of dierge neeskundig gebruik zijn in het algemeen flexibele wateroplosbare of water-zwelbare dunne film doseringsvormen welke snel oplossend of slijmvlieshechtend kunnen zijn en in het algemeen een verbinding met formule (I) of formule (I')/ 25 een filmvormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, ! een humectant, een weekmaker, een stabilisator of emulga-tor, een viscositeit modificerend middel en een oplosmiddel omvatten. Sommige bestanddelen van de formulering kunnen meer dan een functie uitoefenen.

30 De verbinding met formule (I) of formule (I') kan wa teroplosbaar of onoplosbaar zijn. Een wateroplosbare verbinding omvat in het algemeen 1 gew.% tot 80 gew.%, meer in het algemeen 20 gew.% tot 50 gew.%, van de opgeloste stoffen. Minder oplosbare verbindingen kunnen een grotere 35 verhouding van de samenstelling omvatten, in het algemeen tot 88 gew.% van de opgeloste stoffen. Alternatief kan de 1 o00 16 I * 27 verbinding met formule (I) of formule (I') in de vorm zijn van parels bestaande uit meerdere deeltjes.

Het filmvormende polymeer kan worden gekozen uit natuurlijke polysacchariden, proteïnen of synthetische hy-5 drocolloïden en is in het algemeen aanwezig in het traject van 0,01 tot 99 gew.%, meer in het algemeen in het traject van 30 tot 80 gew.%.

Andere mogelijke ingrediënten omvatten antioxidanten, kleurmiddelen, smaakmiddelen en smaakversterkers, conser-10 veermiddelen, speeksel stimulerende middelen, koelmidde-len, mede-oplosmiddelen (waaronder oliën), verzachtings-middelen, volumemiddelen, antischuimmiddelen, oppervlakte-actieve stoffen en smaakmaskerende middelen.

Films volgens de uitvinding worden in het algemeen 15 bereid door verdampend drogen van dunne waterige films bekleed op een afschilferbare rugdrager of papier. Dit kan worden gedaan in een droogoven of tunnel, in het algemeen een gecombineerde bekleder-droger, of door vriesdrogen of vacuümeren.

20 Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen wor den geformuleerd om onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, onderhouden, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.

25 Geschikte gemodificeerde afgifteformuleringen voor de doelen van de uitvinding worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 6.106.864. Details van andere geschikte afgiftetechnologieën zoals hoge energie dispersies en osmotische en beklede deeltjes kunnen worden gevonden in 30 Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, door Verma c.s. (2001). De toepassing van kauwgom om geregelde afgifte te bereiken wordt beschreven in WO 00/35298.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook direct in de bloedstroom, in spier, of in een inwendig or-35 gaan worden toegediend. Geschikte middelen voor parentera-le toediening omvatten intraveneuze, intra-arteriale, in-traperitoneale, intrathecale, intraventriculair, intra- 1029016 4 * 28 urethraal, intrasternaal, intracraniaal, intramusculair en subcutaan. Geschikte inrichtingen voor parenterale toediening omvatten naald (waaronder micronaald) injectoren, naaldvrije injectoren en infusietechnieken.

5 Parenterale formuleringen zijn in het algemeen wate rige oplossingen die excipiënten kunnen bevatten zoals zouten, koolhydraten en buffermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) , maar deze kunnen, voor sommige toepassingen meer geschikt worden geformuleerd als een ste-10 riele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm die moet worden toegepast samen met een geschikt vehikel zoals steriel, pyrogeenvrij water.

De bereiding van parenterale formuleringen onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door lyofilisatie, kun-15 nen gemakkelijk worden bewerkstelligd met behulp van de vakman algemeen bekende farmaceutische technieken.

De oplosbaarheid van verbindingen met formule (I) of formule (I') toegepast bij de bereiding van parenterale oplossingen kan worden verhoogd door de toepassing van ge-20 schikte formuleringstechnieken, zoals de opname van oplosbaarheid versterkende middelen.

. Formuleringen voor parenterale toediening kunnen worden geformuleerd om onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvat-25 ten vertraagde, onderhouden, gepulseerde, geregelde, ge richte en geprogrammeerde afgifte. Derhalve kunnen verbindingen volgens de uitvinding worden geformuleerd als een vaste stof, halfvaste stof of thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat gemodificeerde 30 afgifte van de actieve verbinding verschaft. Voorbeelden van dergelijke formuleringen omvatten geneesmiddel-beklede stents en poly(dl-melk-coglycol)zuur (PGLA) microbolle-tjes.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook to-35 pisch worden toegediend aan de huid of slijmvlies, d.w.z., dermaal of transdermaal. Typerende formuleringen voor dit doel omvatten gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crè- 1 029 0 1 6 29 mes, zalven, stofpoeders, verbanden, schuimen, films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, bandages en micro-emulsies. Liposomen kunnen ook worden toegepast. Typerende dragers omvatten alcohol, water, minera-5 le olie, vloeibare vaseline, witte vaseline, glycerine, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Penetratieverster-kers kunnen worden opgenomen - zie, bijvoorbeeld, J. Pharm. Sci., 8_8 (10), 955-958, door Finnin en Morgan (ok tober 1999).

10 Andere middelen van topische toediening omvatten af levering door elektroporatie, iontoforese, fonoforese, so-noforese en micronaald- of naaldvrije (b.v. Powderject™, Bioject™, enz.) injectie.

Formuleringen voor topische toediening kunnen worden 15 geformuleerd om onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, onderhouden, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in-20 tranasaal of door inhalatie worden toegediend, in het algemeen in de vorm van een droog poeder (hetzij alleen, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, of als een gemengd bestanddeeldeeltje, bijvoorbeeld, gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) uit een 25 droog poeder inhaler of als een aërosolspray uit een op druk gebrachte houder, pomp, spray, atomiseerapparaat (bij voorkeur een atomiseerapparaat dat elektrohydrodynamica toepast om een fijne mist te produceren), of vernevelaar, met of zonder de toepassing van een geschikt drijfmiddel, 30 zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-hepta-fluorpropaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een biohechtend middel omvatten, bijvoorbeeld chitosan of cy-clodextrine.

De op druk gebrachte houder, pomp, spray, atomiseer-35 apparaat, of vernevelaar bevat een oplossing of suspensie van de verbinding(en) volgens de uitvinding omvattende, bijvoorbeeld, ethanol, waterige ethanol of een geschikt .1029016 * * 30 alternatief middel voor het dispergeren, oplosbaar maken of uitbreiden van afgifte van het actieve middel, een drijfmiddel (drijfmiddelen) als oplosmiddel en een eventuele oppervlakteactieve stof, zoals sorbitantrioleaat, 5 oliezuur, of een oligomelkzuur.

Voorafgaande aan gebruik in een droogpoeder- of sus-pensieformulering wordt het geneesmiddelproduct gemicroni-seerd tot een afmeting' geschikt voor aflevering door inhalatie (in het algemeen kleiner dan 5 micron). Dit kan wor-10 den bereikt met behulp van elke geschikte verkleiningsme-thode, zoals spiraalstraalmalen, fluïde bed straalmalen, superkritisch fluïdum verwerken om nanodeeltjes te vormen, hoge druk homogenisatie of sproeidrogen.

Capsules (bijvoorbeeld gemaakt van gelatine of hy-15 droxypropylmethylcellulose), doordrukverpakkingen en patronen voor toepassing in een inhaler of insufflator kunnen worden geformuleerd om een poedermengsel van de verbinding volgens de uitvinding, een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een prestatiemodificator zoals 20 L-leucine, mannitol of magnesiumstearaat te bevatten. De lactose kan watervrij zijn of in de vorm van het monohy-draat, bij voorkeur het laatste. Andere geschikte excipi-' enten omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, xyli-tol, fructose, sucrose en trehalose.

25 Een geschikte oplossingformulering voor toepassing in een atomiseerapparaat dat elektrohydrodynamica toepast om een fijne mist te produceren kan 1 μg tot 20 mg van de verbinding volgens de uitvinding bevatten per werking en het werkvolume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een type-30 rende formulering kan een verbinding met formule (I) of formule (I1)/ propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride omvatten. Alternatieve oplosmiddelen die kunnen worden toegepast in plaats van propyleenglycol omvatten glycerol en polyethyleenglycol.

35 Geschikte smaakstoffen, zoals mentol en levomentol, of zoetstoffen, zoals saccharine of saccharinenatrium, kunnen worden toegevoegd aan die formuleringen volgens de 1029016 31 uitvinding bedoeld voor geïnhaleerde/intranasale toediening. Formuleringen voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen worden geformuleerd om onmiddellijk en/of gemodificeerde afgifte te zijn met behulp van, bijvoorbeeld, 5 PGLA. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, onderhouden, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.

In het geval van droog poeder inhalers en aërosolen wordt de doseringseenheid bepaald met behulp van een af-10 sluiter die een afgemeten hoeveelheid aflevert. Eenheden volgens de uitvinding worden in het algemeen gerangschikt om een afgemeten dosis of "puff" toe te dienen die 1 pg tot 4000 pg van de verbindingen met formule (I) of formule (I') bevat. De totale dagelijkse dosis zal in het algemeen 15 in het traject van 1 pg tot 20 mg zijn welke kan worden toegediend in een enkelvoudige dosis of, meer gebruikelijk, als verdeelde doses door de gehele dag. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, 20 pessarium of klysma. Cacaoboter is een traditionele zet-pilbasis, maar diverse alternatieven kunnen worden toegepast zoals geschikt.

Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen worden geformuleerd om onmiddellijke en/of gemodificeerde 25 afgifte te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, onderhouden, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook direct aan het oog of oor worden toegediend, in het algemeen 30 in de vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie of oplossing in isotone, pH-bijgestelde, steriele zoutoplossing. Andere formuleringen geschikt voor oog- en oor-toediening omvatten zalven, bioafbreekbare (b.v. absor-beerbare gelsponzen, collageen) en niet-bioafbreekbare 35 (b.v. siliconenimplantaten), wafels, lenzen en deeltjes- vormige stof of blaasjessystemen, zoals niosomen of lipo-somen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvi- 1029016 I ι···ι 1 II___|||||·1··1-^^ 32 nylalcohol, hyaluronzuur, een celluloseachtig polymeer, bijvoorbeeld hydroxpropylmethylcellulose, hydroxyethylcel-lulose of methylcellulose, of een heteropolysaccharidepo-lymeer, bijvoorbeeld gelangom, kan worden opgenomen samen 5 met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride. Dergelijke formuleringen kunnen ook worden afgeleverd door iontoforese.

Formuleringen voor oog/oortoediening kunnen worden geformuleerd om onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte 10 te zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, onderhouden, gepulseerde, geregelde, gerichte of geprogrammeerde afgifte.

t

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire eenheden, zo-15 als cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan of poly-ethyleenglycol bevattende polymeren, om hun oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, biobeschikbaarheid en/of stabiliteit voor gebruik in elk van de hiervoor genoemde wijzen van toediening te verbeteren.

20 Geneesmiddel-cyclodextrinecomplexen worden bijvoor beeld gevonden in het algemeen nuttig te zijn voor de meeste doseringsvormen en toedieningsroutes. Zowel inslui-tings- als niet-insluitingscomplexen kunnen worden toegepast. Als een alternatief voor directe complexering met 25 het geneesmiddel, kan het cyclodextrine worden toegepast als een hulptoevoegmiddel, d.w.z. als een drager, verdun-ningsmiddel of oplosbaar makende stof. Het meest gebruikelijk toegepast voor deze doelen zijn alfa-, bèta- en gam-ma-cyclodextrinen, waarvan voorbeelden worden gevonden in 30 internationale octrooiaanvragen nrs. WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.

Voor zover het gewenst kan zijn om een combinatie van actieve verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld voor het doel van het behandelen van een bepaalde ziekte of aandoe-35 ning, is het binnen de omvang van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding volgens de uitvinding bevat, 1029016 » * 33 geschikt kan worden gecombineerd in de vorm van een pakket geschikt voor mede-toediening van de preparaten.

Aldus omvat het pakket volgens de uitvinding twee of meer afzonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan ten 5 minste één een verbinding met formule (I) of formule (I') volgens de uitvinding bevat, en middelen voor het afzon derlijk behouden van genoemde preparaten, zoals een houder, verdeelde fles, of verdeeld foliepakket. Een voor beeld van een dergelijk pakket is de vertrouwde doordruk-10 verpakking toegepast voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.

Het pakket volgens de uitvinding is bijzonder geschikt voor het toedienen van verschillende doseringsvor-men, bijvoorbeeld orale en parenterale, voor het toedienen 15 van de afzonderlijke preparaten op verschillende dose- ringstussenpozen, of voor het titreren van de afzonderlijke samenstellingen tegen elkaar. Om volgzaamheid te helpen, omvat het pakket in het algemeen aanwijzingen voor toediening en kan zijn voorzien van een zogenaamd geheu-20 genhulpmiddel.

Voor toediening aan menselijke patiënten is de totale dagelijkse dosis van de verbindingen volgens de uitvinding in het algemeen in de 0,001 mg tot 2000 mg, vanzelfsprekend afhankelijk van de wijze van toediening. Bijvoorbeeld 25 kan orale toediening een totale dagelijkse dosis van 1 mg tot 2000 mg vereisen, terwijl een intraveneuze dosis slechts 0,01 mg tot 100 mg kan vereisen. De totale dagelijkse dosis kan worden toegediend in enkelvoudige of verdeelde doses en kan, naar het oordeel van de arts, buiten 30 het hierin gegeven typerende traject vallen.

Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde menselijke patiënt met een gewicht van ongeveer 60 kg tot 70 kg. De arts zal gemakkelijk in staat zijn doses te bepalen voor patiënten wiens gewicht buiten dit traject valt, zo-35 als kinderen en de ouderen.

1029016 Λ 34

Voor het vermijden van twijfel omvatten verwijzing hierin naar "behandeling" verwijzingen naar curatieve, palliatieve en profylactische behandeling.

Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige 5 uitvinding kunnen de verbindingen met de formule (I) of (I1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of preparaten daarvan, ook worden toegepast als een combinatie met één of meer additionele therapeutische middelen om mede te worden toegediend aan een patiënt om enig 10 bepaald gewenst therapeutisch eindresultaat te verkrijgen. De tweede en meer additionele therapeutische middelen kunnen ook een verbinding met de formule (I) of (I') zijn, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vormen of preparaten daarvan, of één of meer histamine H3-15 receptorliganden, bekend in de techniek. Meer in het algemeen zullen de tweede en meer therapeutische middelen worden gekozen uit een andere categorie therapeutische middelen .

Zoals hierin gebruikt, zijn de termen "mede- 20 toediening", "mede-toegediend" en "in combinatie met", verwijzend naar de verbindingen met formule (I) of (I') en één of meer andere therapeutische middelen, bedoeld te betekenen, en verwijst en omvat het volgende: • gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie 25 van veibinding (en) met formule (I) of (I') en therapeu tisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke bestanddelen samen worden geformuleerd in een enkelvoudige doserings-vorm welke genoemde bestanddelen op in hoofdzaak de 30 zelfde tijd aan genoemde patiënt afgeeft, • in hoofdzaak gelijktijdige toediening, van een dergelijke combinatie van verbinding(en) met formule (I) of (I') en therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiend die behandeling nodig heeft, als dergelijke be- 35 standdelen apart van elkaar worden geformuleerd in af zonderlijke doseringsvormen welke op in hoofdzaak de zelfde tijd worden genomen door genoemde patiënt, waarop 11)90 A 4 .

35 genoemde bestanddelen op in hoofdzaak de zelfde tijd aan genoemde patiënt worden afgegeven, • achtereenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van verbinding(en) met formule (I) of (I') en thera- 5 peutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke bestanddelen apart van elkaar worden geformuleerd in afzonderlijke doseringsvormen welke worden genomen op opeenvolgende tijden door genoemde patiënt met een aanzienlijke 10 tijdstussenpoos tussen elke toediening, waarop genoemde bestanddelen worden afgegeven op in hoofdzaak verschillende tijden aan genoemde patiënt; en • achtereenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van verbinding (en) met formule (I) of (I') en een 15 therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke verbindingen samen worden geformuleerd in een enkelvoudige doseringsvorm welke genoemde bestanddelen op een geregelde wijze afgeeft waarop deze gelijktijdig, achtereen-20 volgend en/of overlappend worden toegediend op de zelfde en/of verschillende tijden door genoemde patiënt, waarbij elk deel kan worden toegediend via hetzij de zelfde hetzij een verschillende route.

Geschikte voorbeelden van andere therapeutische mid-25 delen die kunnen worden toegepast in combinatie met de verbinding(en) met formule (I) of (I'), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen daarvan, omvatten, maar zijn op generlei wijze beperkt tot: 30 · histamine Hi-receptorantagonisten, bijvoorbeeld lorati- dine, desloratidine, fexofenadine en cetirizine, • histamine H4~receptorantagonisten, • histamine i^-receptorantagonisten, • leukotrieenantagonisten, waaronder antagonisten van 35 LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, in het bijzonder Montelukast, • fosfodiësteraseremmers zoals PDE4-remmers of PDE5-remmers, 1029016 36 • neurotransmitterheropnameremmers, bijvoorbeeld fluoxeti-ne, setraline, paroxetine, ziprasidon, • 5-lipoxygenase (5-LO) remmers of 5-lipoxygenase activerend proteïne (FLAP)antagonisten, 5 · ai- en 012-adrenoceptoragonist vaatvernauwende sympatho- mimetische middelen voor decongestieventoepassing, • muscarinische M3-receptorantagonisten of anticholinergi-sche middelen, • P2-adrenoceptoragonisten, 10 · theofylline, • natriumcromoglycaat, • COX-1 remmers (NSAIDs) en COX-2 selectieve remmers, • orale of geïnhaleerde glucocorticosteroïden, • monoklonale antilichamen actief tegen endogene ontste- 15 kingseenheden, • anti-tumornecrosefactor (anti-TNF-α) middelen, • hechtingsmolecuulremmers waaronder VLA-4-antagonisten, • kinine-Bi- en B2~receptorantagonisten, • immuno-onderdrukkende middelen, 20 · remmers van matrixmetalloproteases (MMPs) • tachykinine ΝΚχ-, NK2- en NK3-receptorantagonisten, • elastaseremmers, • adenosine A2a-receptoragonisten, • remmers van urokinase, 25 · verbindingen die werken op dopaminereceptoren, b.v. D2- agonisten, • modulatoren van het ΝΓκβ-pad, b.v. IKK-remmers, • middelen die kunnen worden geclassificeerd als mucolyti-ca of anti-hoestmiddel, 30 · antibiotica, • modulatoren van cytokine signalerende paden zoals p38 MAP-kinase-, syk-kinase- of JAK-kinaseremmer, • HDAC-remmers, en • PI3-kinaseremmers.

35 Volgens de onderhavige uitvinding hebben combinaties van de verbindingen met formule (I) of (I') met histamine Hl-receptorantagonisten (b.v. loratidine, desloratidine, 1029016 37 fexofenadine en cetirizine) , histamine H4-receptorantago-nisten, histamine H2-receptorantagonisten, leukotrieen-antagonisten, waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4 (in het bijzonder Montelukast), fosfodiësterase 5 PDE4-remmers en neurotransmitterheropnameremmers (b.v. fluoxetine, setraline, paroxetine, ziprasidon) de voorkeur.

De verbindingen met formule (I) of (I') hebben het vermogen in wisselwerking te treden met de H3~receptor en 10 hebben daardoor een brede reeks therapeutische toepassingen, zoals verder hieronder beschreven, vanwege de essentiële rol welke de H3-receptor. speelt in de fysiologie van alle zoogdieren. Volgens deze uitvinding zijn H3-liganden bedoeld te omvatten H3-receptorantagonisten, agonisten en 15 omgekeerde agonisten. Voor de voorkeursindicaties die moeten worden behandeld volgens de uitvinding, worden H3-antagonisten aangenomen het meest geschikt te zijn.

Derhalve betreft een verder aspect van de onderhavige uitvinding de verbindingen met formule (I) of (I'), of 20 farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of preparaten daarvan, voor toepassing bij de behandeling van ziekten, aandoeningen en kwalen waarbij de H3~receptor is betrokken. Meer specifiek betreft de onderhavige uitvinding ook de verbindingen met formule (I) of (I'), of far-25 maceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of preparaten daarvan, voor toepassing bij de behandeling van ziekten, aandoeningen en kwalen gekozen uit de groep bestaande uit: • ziekten van het centrale zenuwstelsel: slaapaandoenin- 30 gen, migraine, dyskinesie, stress-geïnduceerde angst, psychotische aandoeningen, epilepsie, cognitiedeficiën-tieziekten zoals ziekte van Alzheimer of milde cognitieve verslechtering, depressie, gemoedsaandoeningen, schizofrenie, angstaandoeningen, aandachtgebrek hyperactivi-35 teitaandoening (ADHD), psychotische aandoeningen, zwaarlijvigheid, duizeligheid, draaierigheid, epilepsie, be-wegingsziekte 1029016 • * 38 • ontstekingsziekten • ademhalingsziekten (volwassen ademhalingsnoodsyndroom, acuut ademhalingsnoodsyndroom, bronchitis, chronische bronchitis, chronische obstructieve longziekte, cysti- 5 sche fibrose, astma, emfyseem, rinitis, chronische sinu- sitis), allergie, allergie-geïnduceerde luchtwegreac-ties, allergische rinitis, virale rinitis, niet-allergische rinitis, permanente en seizoensrinitis, neusverstopping, allergische verstopping 10 · vrouwelijke seksuele disfunctie omvattende hypoactieve seksuele behoefteaandoening, seksuele opwekkingaandoe-ning, orgasmische aandoening en seksuele pijnaandoening • Mannelijke seksuele disfunctie waaronder mannelijke be-hoe.fteaandoeningen, mannelijke erectiedisfunctie, manne- 15 lijke orgasmische aandoeningen zoals premature ejacula tie • hartdisfuncties zoals myocardiale ischemie en arritmie • ziekten van het maagdarmkanaal zoals ontstekingsdarm-ziekte, ziekte van Crohn en colitis ulcerosa 20 · kanker • hoge bloeddruk • pijn en • overactieve blaasaandoeningen

De verbindingen met formule (I) of (I') volgens de 25 uitvinding zijn bijzonder geschikt voor de behandeling van allergie, allergie-geïnduceerde luchtwegreacties, allergische rinitis, virale rinitis, niet-allergische rinitis, permanente en seizoensrinitis, neusverstopping en allergische verstopping.

30 Een nog verder aspect van de onderhavige uitvinding betreft ook de toepassing van de verbindingen met formule (I) of (I')/ of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of preparaten daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel dat een H3-ligand is. In het bijzonder 35 betreft de onderhavige uitvinding de toepassing van de verbindingen met formule (I) of (I'), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen 102901e 39 daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van H3-gemedieerde ziekten en/of aandoeningen, in het bijzonder de hierboven vermelde ziekten en/of aandoeningen .

5 Als een gevolg verschaft de onderhavige uitvinding een bijzonder interessante werkwijze om een zoogdier, waaronder een menselijk wezen, te behandelen met een effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of (I') of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide 10 vorm of preparaat daarvan. Meer precies, verschaft de onderhavige uitvinding een bijzonder interessante werkwijze voor de behandeling van H3-gemedieerde ziekten en/of aandoeningen bij een zoogdier, waaronder een menselijk wezen, in het bijzonder de hierboven vermelde ziekten en/of aan-15 doeningen, omvattende het toedienen aan genoemd zoogdier van een effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of (I'), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen ervan.

De volgende voorbeelden illustreren de bereiding van 20 de verbindingen met formule (I) of (I') volgens de onderhavige uitvinding.

VOORBEELDSECTIE

25 XH Kernmagnetische resonantie (NMR) spectra waren in alle gevallen in overeenstemming met de voorgestelde structuren. Kenmerkende chemische verschuivingen (5) worden gegeven in delen-per-miljoen veldafwaarts van tetrame-thylsilaan met behulp van conventionele afkortingen voor 30 aanduiding van hoofdpieken: b.v. s, singlet; d, doublet; t, triplet, q, kwartet; m, multiplet; br, breed. De massa-spectra (m/z) werden opgenomen met behulp van hetzij elek-trospray-ionisatie (ESI) hetzij atmosferische druk chemische ionisatie (APCI). De volgende afkortingen zijn ge-35 bruikt:. Pd2(dba>3 is tris(dibenzylideenaceton)dipalladium, BINAP is 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl, TMEDA is N, N, N',N'-tetramethyleendiamine, NMP is l-methyl-2-pyrro- 1029016 • * 40 lidinon. "Ammoniak" betreft een geconcentreerde oplossing van ammoniak in water die een specifieke dichtheid van 0,88 bezit. Waar dunnelaagchromatografie (TLC) is toegepast betreft dit silicagel TLC met behulp van silicagel 60 5 F254-platen, Rf is de afstand afgelegd door een verbinding gedeeld door de afstand afgelegd door het oplosmiddelfront op een TLC-plaat. Microgolfuitrusting is Personal Chemis-try Emrys Liberator, of Personal Chemistry Smith Creator.

10 Voorbeeld 1 6-Pyrimidin-2-yl-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridine .

O ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1029016

Het product van bereiding 16 (80 mg, 0,31 mmol) en 2- 2 broompyrimidine (49 mg, 0,31 mmol) werden met elkaar ge 3 mengd in t-butanol (8 ml) en 12 uur bij 25°C geroerd. De 4 temperatuur werd vervolgens verhoogd tot 45°C en het reac- 5 tiemengsel werd 7 uur geroerd, waarbij additioneel 2- 6 broompyrimidine (5 mg) na 3 uur werd toegevoegd. Het op 7 losmiddel werd vervolgens onder verminderde druk verdampt 8 en de rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatogra- 9 fie over silicagel, eluerend met ethylacetaatrpentaan:0,88 10 ammoniak, 20:80:1 tot 60:40:1, gevolgd door dichloorme- 11 thaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:1 tot 90:10:1, om een 12 witte vaste stof te geven. Omkristallisatie van de vaste 13 stof uit cyclohexaan leverde de titelverbinding als een 14 witte vaste stof in 24 % opbrengst, 25 mg.

15 aHNMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1,70-1,90 (m, 4H) , 1,92-2,10 (m, 16 2H) , 2,47-2,75 (m, 6H) , 2,93-3,00 (m, 2H) , 4,18 (m, 2H) , 4,35 (m, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 6,50-6, 60 (m, 2H) , 7,38 (m, 1H), 8,39 (d, 2H) 41 MS APCI= m/z 334 [MH] +

Voorbeeld 2 6-Pyridin-2-yl-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-5,6,7,'8-tetra-5 hydro-1,6-naftyridine 10 \J 0

Een mengsel van het product van bereiding 16 (68 mg, 0,26 mmol), 2-broompyridine (62 mg, 0,39 mmol), natrium-15 tert-butoxide, (30 mg, 0,31 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 4 μιηοΐ en BINAP (9 mg, 14 pmol) werd gesuspendeerd in tert-butanol (2 ml) en het mengsel werd verwarmd tot 110°C in de microgolf gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd vervolgens opgelost in methanol, gefiltreerd en onder va-20 cuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met dichloor-methaanrmethanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 80:20:1, en leverde de titelverbinding in 64 % opbrengst, 57 mg.

^NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,70-1,90 (m, 4H) , 1,92-2,10 (m, 25 2H) , 2,47-2,72 (m, 6H) , 2,90-3,00 (m, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 4,30 (m, 2H), 4,60 (s, 2H) , 6, 59-6, 70 (m, 2H) , 6,86 (d, 1H), 7,45-7,60 (m, 2H), 8,10 (m, 1H) MS APCI= m/z 339 [MH]+

1 0 ? 9 0 1 R

... ιι i M!·^—^^^I——^^ 42

Voorbeeld 3 6-Pyridin-2-yl-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-5,6,7,8-tetra-hydro-1,6-naftyridine ςτ^ο-ζ)Ox-j 10

Het product van bereiding 16 (83 mg, 0,32 mmol) ,. 2- chloorpyrazine. (36 mg, 0,31 mmol), natrium-tert-butoxide (36 mg, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 8 μιηοΐ) en BINAP (22 mg, 35 pmol) werden gesuspendeerd in tert-butanol (2 ml) 15 en het mengsel werd 3 uur in de microgolf verwarmd tot 110°C het mengsel werd aangevuld met verdere hoeveelheden 2-chloorpyrazine (36 mg, 0,31 mmol), natrium-tert-butoxide (36 mg, 0,37 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 8 μιηοΐ) en BINAP (22 mg, 30 μιηοΐ) op tussenpozen van een uur. Het reactiemeng-20 sel werd vervolgens geazeotropeerd met methanol en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:1.

Dit werd gevolgd door verdere zuivering met behulp van ko-25 lomchromatografie op Biotage® aminosilicagel, eluerend met pentaan:ethylacetaat, 100:0 tot 0:100, en leverde de ti- telverbinding als een kleurloze olie in 76 % opbrengst, 80 mg.

1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,70-1,90 (m, 4H) , 1,91-2,04 (m, 30 2H) , 2,47-2, 63 (m, 6H) , 2,93-3,02 (m, 2H) , 3,90-3, 98 (m, 2H), 4,28-4,35 (m, 2H) , 4,63 (s, 2H), 6,60 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,21 (m, 1H) MS APCI+ m/z 340 [MH]+

Microanalyse gevonden (%); C (67,21, H (7,46), N (20,60); 35. C19H25N50 vereist (%); C (67,31), H (7,42), N (20, 63) 1 0 2 9 0 1 fi 43

Voorbeelden 4 tot 32

De volgende verbindingen met de hieronder getoonde algemene formule werden bereid uit het product van berei-5 dingen 16, 17, 18, 19, 20, 21 en 28 en het geschikte heterocyclische halogenide: R1C1 of R1Br. Een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven voor voorbeeld 3 werd toegepast waardoor het reactiemengsel werd verwarmd in een microgolf bij 110°C gedurende 1-3 uur. De voortgang van de 10 reacties werd gevolgd met behulp van TLC en het reactiemengsel werd behandeld met verdere hoeveelheden heterocyclisch halogenide, natrium-tert-butoxide, Pd2(dba)3 en BI-NAP op regelmatige tussenpozen totdat al het uitgangsmateriaal was geconsumeerd.

15 20

Nr. R1 Gegevens Op- _____brengst 4 6-(3-methylpyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- _propoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ CH 1HNMR (CDC13, 400 MHz) 5: 28 % a3 1,70-1,90 (brm, 4H), 1,98- 2,06 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) , 2,50-2,68 (brm, 6H) , 2,93-3,02 (m, 2H), 3,40- 3,44 (m, 2H), 4,28-4,35 (m, 4H) , 6,59 (d, 1H) , 6,85 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 8,19 (m, 1H) MS APCI + m/z 353 [MH]+ 1 0 2 9 0 1 6 « * 44 5 6-(3-methylpyridin-3-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- propoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ HC 1HNMR (CDC13/ 400 MHz) δ: 30 % |J ^ 1,70-1,90 (brm, 4H) , 1,98- 2,06 (m, 2H) , 2,42-2,68 (brm, 9H), 2,93-3,02 (m, 2H), 3,60 (m, 2H) , 4,22- 4,35 (m, 4H) , 6,59 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,39 (d, 1H) , 8,22 (m, 1H) __MS APCI+ m/z 353 [MH]* _ 6 2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-6-[5-(trifluormethyl)-_pyridin-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine p 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 71 % 1.70- 1,90 (brm, 4H) , 1,85- F ^Tj | .2,06 (m, 2H) , 2,45-2,62 (brm, 6H) , 2,93-3,02 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,41 (s, 1H) __[MS APCI+ m/z 407 [MH] + _ 7 2- (3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-6-[6-(trifluormethyl)- _pyridin-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ XHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 31 % 1.70- 1,90 (brm, 4H) , 1,98- F\ JL 2,06 (m, 2H), 2,50-2,68 N ^ F \p (brm, 6H), 2,93-3,02 (m, .2H) , 3,84-3,95 (m, 2H), 4,28-4,35 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,83 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,60 (m, 1H) __ MS APCIt m/z 407 [MH] * _ 1029016 45 8 2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-6-[4-(trifluormethyl)- _pyridin-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ XHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 13 % F 1,70-1,90 (brm, 4H), 1,98- F F 2,02 (m, 2H), 2,41-2,61 Ö(brm, 6H) , 2,96 (m, 2H) , 3,96 (m, 2H), 4,53 (m, n ^ 2H), 4,62 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 8,39 (d, 1H) __MS APCI+ m/z 407 [MH]+__ 9 2- (3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-6-[6-(2,2,2-trifluor- ethoxy)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-l, 6- _naftyridine___- 1HNMR (CDC13, 400 MHz) 6: 55 % F Jj^ 1,65-1,82 (brm, 4H) , 1,91-Fv^/xo'^N<5iJ's^ 2,01 (m, 2H) , 2,45-2,62 F (brm, 6H), 2,93-3,00 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,59 (s, 2H) , i 4,75 (m, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H) __[MS APCI+ m/z 437 [MH]* _ 10 6- (5-fluorpyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l- __ylpropoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 52 % 1,85-1,90 (m, 4H) , 1,95- j \ 2,06 (m' 2H) · 2'4b~2'10 N (brm, 6H), 2,93-3,02 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,58 (s, 2H) , 6,59 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 2H), 8,03 (m, 1H) MS APCI+ m/z 357 [MH]+ _I___ 1 o 2 9 0 1 6 46 11 2-(6-methoxypyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- _propoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 85 % 1,70-1,82 (m, 4H) , 1,91- 2,01 (m, 2H) , 2,45-2,62 (brm, 6H), 2,93-3,00 (m, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,30 (m, 2H) , 4,59 (s, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,38- 7,42 (m, 2H) __|MS APCI+ m/z 369 [MH]*__ 12 2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-6-chinolin-2-yl- __5,6,7,8-tetrahydro-l, 6-naftyridine__ 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 23 % f| 2, 03-2,20 (brm, 4H) , 2,30- 2,45 (m, 2H) , 3,00-3,35 (brm, 8H) , 4,05 (m, 2H) , 4.40 (m, 2 H), 4,82 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,30 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,95 (m, 1H) __IMS APCI+ m/z 389 [MH]4__ 13 2-[2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8-dihydro-l,6- __naftyridin-6(5H)-yl]-1,5-naftyridine_ 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6 % 1,98-2,18 (brm, 4H) , 2,22- 2,40 (m, 2H) , 2,98-3,24 N ^ (brm, 8H) , 4,05 (m, 2H) , 4,35 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,38 (m, 2H) , 8,00 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,60 (m, 1H) __MS APCI+ m/z 390 [MH]+ _ 1 n 9 q n 1 fi 47 14 6-(4-ethyl-5-fluorpyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l- __ylpropoxy)-5,6,1,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ XHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 36 % f 3 1/22 (t, 3H), 1,70-1,90 (brm, 4H) , 2,06-2,20 (m, T .] 2H) , 2,50-2,65 (brm, 8H) , 3,00 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,58 (s, 2H) , 6,57 (m, 2H) , 7,38 (m, 1H), 7,99 (s, 1H) __[MS APCI+ m/z 385 [MH] + _ 15 6-(4-ethylpyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- ___propoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine _ XHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 26 % f*w é3 1,20 (t, 3H), 1,70-1,90 (brm, 4H) , 1, 98-2,02 (m, 2H), 2,43-2, 63 (brm, 8H) , S^ 2,96 (m, 2H), 3,80-4,00 (m, 2H) , 4,30 (m, 2H) , 4,58 (s, 2H), 6,24-6,40 (m, 3H), 7,38 (m, 1H) , 8,02 (m, 1H) __|MS APCI+ m/z 367 [MH] +__ 16 6-(6-ethylpyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- _propoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ XHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 67 % 1,22 (t, 3H) , 1,70-1,82 H3pvA/\ 4H)' 1,98-2,03 (m, 2H), 2,45-2,70 (brm, 8H), 2,93-3,02 (m, 2H), 3,90- 3,98 (m, 2H), 4,28-4,35 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,50-6,60 (m, 3H), 7,37- 7,42 (m, 2H) __MS APCI+ m/z 367 [MH]+__ 17 6-(4-propoxypyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- _propoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ 1029016 48 I 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 55 % ,CH, O 1,00 (t, 3H) , 1,70-1,90 (brm, 6H) , 1, 98-2,02 (m, (j J 2H) , 2,41-2,61 (brm, 6H) , 2,96 (m, 2H) , 3,80-4,00 (m, 4H), 4,30 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,38 (m, 1H) , 8,00 (m, 1H) __MS APCI + m/z 397 [MH] +__ 18 6- (3-chloorpyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- propoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine__ C| 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 22 % 1,70-1,85 (m, 2H) , 1,95- k 2,05 (m, 4H) , 2,45-2,63 (brm, 6H) , 3,03 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,28-4,35 (m, 2H), 4,42 (s, 2H) , 6,57 (d, 1H) , 6,81 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,20 (m, 1H) __MS APCI+ m/z 373 [MH] + _ 19 N,N-dimethyl-6-[2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8- _dihydro-1,6-naftyridin-6(5H)-yl]pyridine-2-amine_ 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 82 % HC jf'-J 1,70-1,84 (m, 4H) , 1,91- 3 2,01 (m, 2H) , 2,45-2,62 CH3 (brm, 6H), 2,93-3,00 (m, 2H), 3,10 (s, 6H), 3,90 (m, 2H) , 4,30 (m, 2H), 4.59 (s, 2H) , 5,92 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H) __MS APCI+ m/z 382 [MH]* _ 20 N, N-dimethyl-6-[2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8-di-__hydro-1,6-naftyridin-6(5H)-yl]pyridine-2-sulfonamide 1029016 49 1HNMR (CDC13/ 400 MHz) δ: 24 % .Λ 1,83-2,00 (m, 4H) , 2,10- 2,22 (m, 2H) , 2,65-3,01 ΐ 0 (brm, 14H) , 3,98 (m, 2H) , ch3 4,35 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,81 (m, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 7,38 (d, 1H), 7,63 (m, 1H) __._MS APCI+ m/z 446 [MH]+___ 21 6-[pyridazin-3-yl-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)- __5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine__ ^NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 43 % 0 1,70-1,82 (m, 4H), 1,98- ^ 2,03 (m, 2H), 2,45-2,70 1X1 (brm, 6H) , 2,97-3,02 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,60 (d, 1H) , 6,98 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,60 (m, 1H) ___MS APCI+ m/z 340 [MH] *__ cr^&y ch3 22 2-{3-[(2R)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}-6- __pyridazin-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-l, 6-naftyridine_ XHNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 62 % f| 'l 1,14 (d, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,78 (m, 2H) , 1,96- 2,04 (m, 3H) , 2,26 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,96 (t, 2H) , 3,05 (m, 1H) , 3,21 (m, 1H), 4,00 (t, _1 2H) , 4,30 (t, 2H) , 4,71 I_ 1029016 50 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,49 (m, 1H) MS ES+ m/z 354 [MH] + [a]D = -40 (c = 0,185 in ___MeOH, 95 % ee)__ 23 2-{3-[(2R)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}-6- __pyridazin-2-yl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 62 % 1,12 (d, 3H) , 1,44 (m, 1H), 1,77 (m, 2H) , 1,93- N 2,04 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,95 (t, 2H) , 3,05 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,99 (t, 2H) , 4,30 (t, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 6,65 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,27 (d, 1H) MS ES+ m/z 354 [MH] + [ot]D = “54 (c = 0,140 in __[MeOH, 95 % ee)__ 24 . 6-(6-methylpyridin-3-yl)-2-{3-[(2R)-2-methylpyrro lidin-l-yl] propoxy } -5, 6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyri- __dine___ XHNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 46 % 3 1,11 (d, 3H), 1,43 (m, 1H) , 1,78 (m, 2H) , 1,91- 2.02 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3.03 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 4,28- 4,34 (m, 4H) , 6,53 (d, |___j_ 11H) , 7,16 (d, 1H), 7,43]_ 1029016 51 (m, 1H), 7,50 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H)MS ES+ m/z 367 [MH] + [a]D = -44 (c = 0,160 in _ MeOH, 95 .% ee)__ ^^SCH3 25 2 — {3—[(2 S)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}-6- pyridazin-3-yl-5, 6, 7,8-tetrahydro-l,,6-naftyridine_ 25 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 41 % f| J 1,10 (d, 3H) , 1,45 (m, 1H), 1,70 (m, 3H) , 1,95 (m, 3H) , 2,25 (m, 2H) , 2,99 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,96 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,60 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H), 7,22 (m, 1H),7,38 (m, 1H), 8,60 (m, 1H) MS APCI+ m/z 354 [MH]+ [<x]D = +46 (c = 0,115 in __MeOH, 90 % ee)__ 26 2-{3-[{2 S)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}-6- pyridazin-2-yl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ ÖXHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 64 % 1,09 (d, 3H), 1,41 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,83-2,30 (m, 6H), 2,99 (m, 3H), 3,20 (m, 1H) , . 3,96 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 4,64 (s, 2H) , 6,61 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), ___7,86 (m, 1H), 8,10 (m,__ 1029016 % 52 1H), 8,22 (s, 1H) MS APCI+ m/z 354 [MH]+ [a]D = +43 (c = 0,105 in __MeOH, 90 % ee)__ 27 6-(6-methylpyridin-3-yl)-2-{3-[(2 S)-2-methylpyrro-lidin-l-yl]propoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyri- _dine___ HC XHNMR (CDC13, 400 MHz) 6: 35 % 3 !/15 (d, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,78-1,81 (m, 2H) , 1,88-2,10 (m, 3H), 2,20- 2.38 (m, 2H), 2,42 (s, 4H), 2,93-3,00 (m, 2H), 3,01-3,10 (m, 1H), 3,20- 3.39 (s, 1H), 3,60-3,65 (m, 2H) , 4,30-4,38 (m, 4H), 6,61 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,42 (m, 1H) , 7,53 (d, 1H), 8,19 (d, 1H) MS APCI+ m/z 354 [MH]+ [a]D = +42 (c = 0,145 in MeOH, 90 % ee)__ CH, ch3 1 2 1029016 2—{3 —[(2R, 5R)-2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl]propoxy}- 6-(6-methylpyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6- 2 __naftyridine_ ur 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 11 % J| ^1 0,96 (d, 6H) , 1,28-1,42 (m, 2H) , 1, 88-2,03 (m, 4H), 2,40-2,58 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,98-3,10 ___(m, 4H) , 3,59 (m, 2H) ,__ 53 4,20-4,38 (m, 4H), 6,59 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 8,22 (d, 1H) _|__MS APCI+ m/z 381 [MH] +__ o—XXX' 29 . 2-(3-piperidin-l-ylpropoxy)-6-pyridazin-3-yl- 5,6,7,8-tetrahydro-l, 6-naftyridine___ Ö1HNMR (CDC13, 400 MHz) 6: 35 % 1,20-1,30 (m, 2H), 1,30- 1,70 (brm, 4H) , 1,90-2,05 (m, 2H), 2,30-2,50 (brm, 6H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,25- 4,35 (m, 2H), 4,77 (s, 2H) , 6,60 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,39 (d, 1H), 8,60 (d, 1H) __|MS APCI + m/z 354 [MH] +__ o—XO" 1 1029016 2-(3-azepan-l-ylpropoxy)-6-pyridazin-3-yl-5, 6,7,8- __tetrahydro-1,6-naftyridine_

OxHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 34 % 1,40-1,80 (m, 8H), 1,85- i\i ^ 2,05 (m, 2H), 2,50-2,80 (m, 6H) , 2,95-3,05 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,25-4,35 (m, 2H), 4,77 _ (s, 2H) , 6, 60 (d, 1H) , _ , » 54 6,98 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,60 (d, 1H) __|MS APCI+ m/z 368 [MH]*__ ct^XOl,

R

31 7-pyridin-2-yl-2- (3-pyr.rolidin-l-ylpropoxy) -5, 6,7,8- __tetrahydro-1,7-naftyridine__ 01HNMR (CD3OD 400 MHz) δ: 77 % 1,83 (m, 4H), 1,98-2,06 (m, 2H) , 2,61 (m, 4H) , 2,68 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,32 (m, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 6,60 (d, 1H) , 6,66 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,45 (d, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 8,10 (d, 1H) __|mS APCI+ m/z 339 [MH] +_ 32_7-pyridazin-3-yl-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-__5,6,7,8-tetrahydro-l,7-naftyridine_ 01HNMR (CD3OD 400 MHz) δ: 74 % 1,83 (m, 4H) , 2,02 (m, 2H) , 2,60 (m, 4H) , 2,66 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 7,34 (m, 1H) , 7,42-7,48 (m, 2H), 8,48 (d, 1H) __|MS APCI+ m/z 340 [MH]*__

Voorbeeld 9: Met behulp van het 2-broom-6-(2,2,2-tri- fluorethoxy)pyridine van bereiding 29.

1029016 55

Voorbeeld 13; l-Broom-2,6-naftyridinevoorloper kan worden bereid zoals beschreven in Eur. J. Org. Chem. (24), 4181-4184; 2002.

Voorbeeld 14: Met behulp van het 2-chloor-4-ethyl-5-fluor-5 pyridine van bereiding 31.

Voorbeeld 16: 2-Chloor-6-ethylpyridinevoorloper kan worden bereid zoals beschreven in Heterocycles 24 (12) 3337-3340; 1986

Voorbeeld 17: Met behulp van het 2-broom-4-propoxypyridine 10 van bereiding 32.

Voorbeeld 19: 6-Broom-2-(dimethylamino)pyridinevoorloper kan worden bereid zoals beschreven in J. Org. Chem. 53 (4), 786-790; 1988.

Voorbeeld 20: Met behulp van het 6-broom-N,N-dimethyl- 15 pyridine-2-sulfonamide van bereiding 33.

Voorbeeld 21: 3-Chloorpyridazinevoorloper kan worden bereid zoals beschreven in J. Med. Chem. 30 (2), 239-49; 1987 20 Voorbeelden 33 tot 41

De volgende verbindingen met de hieronder getoonde algemene formule werden bereid uit het product van bereidingen 16 of 17 en het geschikte heterocyclische haloge-25 nide: R1C1 of R1Br. Een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven voor voorbeeld 3 werd benut waar het reactiemeng-sel werd verwarmd in een microgolf bij 110°C gedurende 30-60 minuten.

30 ^R1 ςτ^Ο.

1 0 2 9 0 1 6 56

Nr. R1 Gegevens Op- ____brengst 33 6-pyrimidin-4-yl-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)- __5,6,7,8-tetrahydro-ly 6-naftyridine __ 01HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 6 % 1, 73-1, 90 (brm, 4H) , 1,98- im \ 2,06 (m, 2H) , 2,48-2,62 (brm, 6H) , 2,93-3,02 (m, 2H) , 3, 90-3, 98 (m, 2H) , 4,28-4,35 (m, 2H), 4,61- 4,65 (m, 2H) , 6,60 (m, 2H) , 7,39 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,62 (s, 1H) ___MS APCI+ m/z 340 [MH] +__ 34 6-(6-methylpyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- __propoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine _ 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 46 % jfj J 1,70-1,90 (brm, 4H) , 1,98- ^ 2,06 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 2, 50-2,66 (brm, 6H) , 2,93- 3,02 (m, 2H) , 3, 90-3, 98 (m, 2H) , 4,28-4,35 (m, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 6, 50-6, 60 (m, 3H), 7,37-7,41 (m, 2H) __'_|MS APCI+ m/z 353 [MH]*__ 35 6-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- _propoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ Η3°ν\ 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 66 % | j 1,70-1, 90 (m, 4H) , 1,98- 2,06 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 2,50-2,68 (brm, 6H), 2,93- 3,02 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H) , 4,28-4,35 (m, 2H) , 4,59 (s, 2H), 6,58, (d, 1H) , 6,70 (d, 1H), 7,37 (m, _2H) , 8,01 (m, 1H)__ 1029016

t I

57 __|MS APCI+ m/z 353 [MH] +_ 36 6-(4-methylpyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- _propoxy)-5,6,1,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: Kwanti- CH« 01/70-1,90 (m, 4H), 1,98- tatief 2,06 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,50-2,68 (brm, 6H) , 2,93- 3,02 (m, 2H) , 3,84-3, 95 (m, 2H) , 4,28-4,35 (m, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 6,43 (d, 1H), 6,50-6,60 (m, 2H) , 7,39 (d, 1H), 8,05 (m, 1H) ____|ms APCI+ m/z 353 [MH] +_ 37 6-(5-chloorpyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- _propoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ ^NMR (CDCI3, 4 00 MHz) δ: 24 % 1,90-2,02 (m, 4H) , 2,13- 2,29 (m, 2H) , 2,35-3,05 (brm, 8H), 3,85-3,90 (m, 2H), 4,32-4,37 (m, 2H) , 4,59 (s, 2H), 6,57 (d, 1H) , 6,66 (d, 1H), 7,37 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H), 8,13 (s, 1H) ___|MS APCI+ m/z 373 [MH]*__ 38 6-(4-methoxypyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- _propoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ CH 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 68 % 3 1,70-1,90 (brm, 4H) , 1,98- A. (m^ 2H), 2,50-2,68 Π J (brm, 6H), 2,93-3,02 (m, ^InT 2H) , 3, 84-3, 95 (m, 5H) , 4,28-4,35 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,19 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,01 (m, 1H) MS APCI+ m/z 369 [MH]+ 1 0 2 9 0 1 6 58 39 6-(3-methoxypyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- __propoxy) -5,6,1,8-tetrahydro-l, 6-naf tyridine ______ 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 35 % CH, | 3 1,80-1,90 (m, 4H), 2,06- a° 2,20 (m, 2H) , 2,75-2,90 .

(brm, 6H), 3,00 (ra, 2H) , N K 3,70 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,28-4,35 (m, 2H), 4,42 (s, 2h, 6,57 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,92 (m, 1H) __MS APCI+ m/z 369 [ΜΗ]+_[__ 40 6-(6-morfolin-l-ylpyridin-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l- _ylpropoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ JHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 51 % (| 1,70-1,90 (brm, 4H) , 1,98- 2,06 (m, 2H) , 2,50-2,68 O (brm, 6H), 2,93-3,02 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,84- 4,00 (m, 6H), 4,28-4,35 (m, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 6,00 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,39 (m, 2H) __MS APCI+ m/z 424 [ΜΗ]*__ cr-^xr 41 2- (3-piperidin-l-ylpropoxy)-6-pyridin-2-yl-5,6,7,8- tetrahydro-1,6-naftyridine_ 01HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 36 % 1,41-1,50 (m, 2H), 1,60- "N. 1,68 (m, 4H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 6H) , 2,90-2,95 (m, 2H), 3,93 (t, [___]_;_12H) , 4,28 (t, 2H), 4,59 (s, _ 1029016 59 2H) , 6,61-6,68 (m, 2H) , 6,91 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,11 (m, 1H) ____|_ [MS APCI+ m/z 353 [MH] +__

Voorbeeld 33: 4-Chloorpyrimidinevoorloper kan worden be reid zoals beschreven Bioorg. Chem.: 30(3), 188-198; 2002. Voorbeeld 39: 2-Chloor-3-methoxypyridinevoorloper kan wor-5 den bereid zoals beschreven in J. Med. Chem. 31 (3) , 618-624; 1988.

Voorbeeld 40: 2-Broom-5-morfolinopyridinevoorloper kan worden bereid zoals beschreven in Tet. Lett... 43 (44), 7967-7969; 2002.

10

Voorbeeld 42 6-[2-(3-Pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8-dihydro-l,6-naftyri-din-6(5H)-yl]nicotinonitril 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 n ? a o 1 e 2

Kaliumcarbonaat (26,5 mg, 0,19 mmol) werd toegevoegd 3 aan een oplossing van het product van bereiding 16 (50 mg, 4 0,19 mmol) en 4-chloorbenzonitril (53 mg, 0,38 mmol) in 5 chloorbenzeen (2 ml) en het mengsel werd 5 uur verwarmd 6 onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd vervol 7 gens verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische 8 laag werd afgescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat en 9 onder vacuüm geconcentreerd en gaf een oranje olie. De 10 olie werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie 11 over silicagel, eluerend met ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 80:20:1, en leverde de titelverbin-ding als een oranje vaste stof in 55 % opbrengst, 38 mg.

, I

60 XHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,70-1,82 (m, 4H) , 2,900-2,06 (m, 2H), 2,45-2,70 (brm, 6H) , 2,93-3,02 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,62 (s, 2H) , 6,59 (d, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,42 (m, 1H) 5 MS APCI+ m/z 364 [MH)+

Voorbeelden 43 tot 48

De volgende verbindingen met de hieronder getoonde 10 algemene formule werden bereid uit het product van bereidingen 16, 17 en 20 en het geschikte heterocyclische halo-genide, R1C1 of R1Br, met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven voor voorbeeld 42. De voortgang van de reacties werd gevolgd door TLC en het reactie-15 mengsel werd 18-48 uur verwarmd onder terugvloeikoeling tot alle uitgangsmateriaal was geconsumeerd.

20

Nr. R1 Gegevens Op- _____brengst 43 6-[2- (3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8-dihydro-l, 6- _naftyridin-6(5H)-yl]nicotinamide_ O XHNMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 41 % 1,70-1,90 (brm, 4H) , 1,95- lT 2,01 (m, 2H), 2,42-2,61 N ^ (brm, 6H), 2,95-3,01 (m, 2H) , 3,93 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,60- 5,90 (brs, 2H) , 6,59 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,62 (m, _[lH)__ 1029016 61 ___ MS APCI+ m/z 382 [MH]+__ 44 N-methyl-6-[2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8- dihydro-1, 6-naftyridin-6(5H)-yl]nicotinamide_ 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 56 % h,C 1,75-1,81 (m, 4H) , 2,01- “ [f J 2,05 (m, 2H) , 2,42-2,61 N (brm, 6H), 2,95-3,03 (m, 5H) , 3,93 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,95 (brs, 1H), 6,59 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,97 (m, 1H) , 8,58 (m, __1H)MS APCI+ m/z 396 [MH] + _ 45 N,N-dimethyl-6-[2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8- dihydro-1,6-naftyridin-6(5H)-yl]nicotinamide_ o 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 39 % 1,58-1, 90 (m, 4H) , 1,95- ch3 \ i 2,07 (m, 2H) , 2,27-2,65 (brm, 6H), 2,95-3,03 (m, 2H), 3,05-3,15 (s, 6H) , 3,90-4,00 (m, 2H), 4,28- 4,37 (m, 2H), 4,61-4,70 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,64- 7.70 (m, 1H), 8,31-8,38 (m, ____11H) MS APCI+ m/z 410 [MH] * _ 46 N,N-dimethyl-6-[2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8-__dihydro-1,6-naftyridin-6(5H)-yl]pyridine-3-sulfamide ch3 xHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 39 % hcJx/ 1, 76-1,84 (m, 4H) , 1,99- 3 2,08 (m, 2H) , 2,45-3,75 (brm, 12H) , 3,00 (m, 2H) , 4,00 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,80 (m, 1H) , 8,60 (m, __ 1H) MS APCI+ m/z 446 [MH]+ _ 4 Λ η η Λ 4 t> 62 ^^"ch3 4 7 6-[2-{3-[(2R)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}-7, 8- dihydro-1,6-naftyridin-6(5H)-yl]nicotinamide_ 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ:. 40 % 1,11 (d, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,78 {m' 2H)/ 1'91~2'03 3H), 2,16-2,24 <m, 2H) , 2.38 (m, 1H), 2,93 (m, 2H) , 3,03 (m, 1H) , 3,19 (m, 1H) , 4.01 (m, 2H) , 4,29 (m, 2H) , 4,69 (s, 2H), 6,63 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 8.02 (m, 1H), 8,66 (d, __1H) MS APCI+ m/z 396 [MH]+ _ 48 6-[2-(3-piperidin-l-ylpropoxy}-7,8-dihydro-l, 6- __naftyridin-6 (5H) -yl] nicotinamide_;__ Q 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 58 % 1,80-1,80 (brm, 6H) , 1,91- H’N II Ί 2/03 (m, 2H) , 2,30-2,50 (m, n ^ 6H), 2,95-3,05 (m, 2H) , 3,95-4,05 (m, 2H), 4,27- 4,33 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,61 (d, 1H) , 6,67 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H), 7, 90-8,20 (m, 1H), 8,61 (d, 1H) MS APCI + __[m/z 396 [MH] *__ « a ^ Λ A A & ________ 63

Voorbeelden 44, 45 en 47 en 48: Enkele druppels NMP werden ook toegevoegd om oplosbaarheid te helpen.

Voorbeeld 45: Met behulp van het 6-broom-N,N-dimethyl- nicotinamide van bereiding 36.

5 Voorbeeld 46: 2-Chloor-5-N,N-dimethylsulfonamidopyridine- voorloper kan worden bereid zoals beschreven in Helv. Chim. Acta. 22, 912-920, 1939

Voorbeeld 49 10 6-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)- 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine N—/ \ O-~~v£Cn·

Het product van bereiding 16 (50 mg, 0,19 mmol) , 2- 20 chloorbenzoxazool (29 mg, 0,19 mmol), natrium-tert-but-oxide (20 mg, 0,21 mmol), palladiumtrifluoracetaat (kat.) en tri^butylfosfine (katalysator.) werden toegevoegd aan tolueen (1 ml) en het mengsel werd 16 uur verwarmd tot 80°C in een afgesloten Reactivial® buis. Het reactiemeng-25 sel werd vervolgens opgelost in ethylacetaat en werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met ethylacetaat:methanol:0, 88 ammoniak, 90:10:1, en leverde de titelverbinding als een gele vaste stof in 55 % opbrengst, 40 mg.

30 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,59-1,90 (brm, 4H) , 1,99-2,05 (m, 2H), 2,45-2,65 (brm, 6H), 3,02 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,30 (m, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 6,60 (d, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35-7,42 (m, 2H) MS APCI+ m/z 379 [MH]+ 35 n o Q Π 1 fi " " , · 64

Voorbeeld 50 6-(l-Methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl-propoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine i„s 10

Het product van bereiding 16 (50 mg, 0,19 mmol) , 2- chloor-l-methyl-lH-benzimidazool [(32 mg, 0,19 mmol), J. Heterocyclic. Chem. 34(6) 1781-1788; 1997], kaliumfosfaat, (45 mg, 0,21 mmol), palladiumtrifluoracetaat (cat.) en 15 tri^butylfosfine (cat.) werden toegevoegd aan xyleen (1 ml) en het mengsel werd 3 uur verwarmd tot 120°C in een afgesloten Reactivial® buis. Additioneel tri-fcbutylfosfine (1,8 mg) werd toegevoegd en het mengsel werd een verdere 18 uur verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens opge-20 lost in methanol en werd gezuiverd met behulp van kolom-chromatografie over silicagel, eluerend met ethylace-taat:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 80:20:2. Het ruwe product werd verder gezuiverd met behulp van kolomchroma-tografie op Biotage® aminosilicagel, eluerend met pen- j 25 taan:ethylacetaat 100:0 tot 0:100, en leverde de titelver-binding als een kleurloze olie in 9 % opbrengst, 7 mg.

^NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,79-1,90 (m, 4H) , 1,99-2,05 (m, 2H), 2,50-2,65 (brm, 6H), 3,10 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,64 (s, 3H) , 4,30 (m, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 6,60 (d, 1H) , 7,19 30 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,60 (m, 1H) MS APCI+ m/z 392 [MH]+ 1029016 65 , »

Voorbeeld 51 6-(1,3-Oxazol-2-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridine 5 N—λ ςτ^ΧΌ ° 10

De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 16 en 2-broomoxazool (Chem. Mater. 6 (7), 1023- 1032; 1994), met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 50 in 2 % opbrengst.

15 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,25 (m, 4H) , 1,60 (m, 2H), 1,85 (m, 4H) , 2,10 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 3,85 (t, 2H) , 4,32 (t, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 6,59 (d, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H), 7,30 (d, 1H) MS APCI+ m/z 329 [MH]+ 20

Voorbeeld 52 6-[5-(4-Methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) -5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine 25 Het product van bereiding 16 (8 mg, 31 μιηοΐ) , tri- ethylamine (4,5 μΐ, 34 μιηοΐ), cesiumfluoride (9 mg, 0,059 mmol) en 2-chloor-5-(4-methoxyfenyl)pyrimidine [(6,8 mg, 31 μιηοΐ), Bioorg. en Med. Chem. Lett. 13 (4), 761-765; 2003] werden gemengd in dimethylsulfoxide (300 μΐ) en 24 30 uur verwarmd tot 100°C. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld en gezuiverd met behulp van HPLC met behulp van een Phenomenex Luna C18 systeem, eluerend met 95:5 tot 5:95 acetonitril:water/acetonitril/ammoniumacetaat (95:5: 0,005) en leverde de titelverbinding.

35 MS ES+ m/z 446 [MH]+ - / ll CH3 _1_0 2-.9 0 1 6 66

Voorbeelden 53 tot 58

De volgende verbindingen met de hieronder getoonde algemene formule werden bereid uit het product van berei-5 ding 16 en het geschikte heterocyclische halogenide, R2C1 of R2Br, met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven voor voorbeeld 52.

io _ r*"WR

Cf^oivO

Nr. R2 |MS ES* m/z 53 6-[5-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]-2-(3-pyrroli-__din-l-ylpropoxy)-5,6,7, 8-tetrahydro-l,6-naftyridine ~ 4 62 [MH] + | 3 54 6-(6-methoxypyrimidin-4-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- propoxy-5, 6, 7,8-tetrahydro-l, 6-naftyridine___' , ^CH3 370 [MH] +

X

1029016 \ · 67 55 6-(9-ethyl-9H-purin-6-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- _propoxy-5,6,7, 8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ 408 [MH] +

.N

\=N

56 2- (3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]-__pyrimidin-4-yl)-5,6,7, 8-tetrahydro-l,6-naftyridine 379 [MH] +

HN T

57 6-(9-methyl-9H-purin-6-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl- propoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine_ 394 [MH] +

HC

H3C"N T i

\=N

1 O 9 Q n 1 fi 68 58 6-(9H-purin-6-yl)-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy- __5,6,1,8-tetrahydro-l,6-naftyridine _ ^ I380 ‘MH>* <y-

Voorbeeld 54: 4-Chloor-6-methoxypyrimidinevoorloper kan worden bereid zoals beschreven in Helv. Chim. Acta. 42, 5 1317-1321; 1959

Voorbeeld 55: 6-Chloor-7-ethylpurinevoorloper kan worden bereid zoals beschreven in J. Amer. Chem. Soc. 79, 5238- 5242; 1957 10 Voorbeeld 59 2-(3-Piperidin-l-ylpropoxy)-6-pyrazin-2-yl-5,6,7,8-tetrahydro-l, 6-naftyridine

Qr^XCr-3 20 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 17 en 2-chloorpyrazine, met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 3, in 39 % opbrengst. XHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,40-1,50 (m, 2H) , 1,50-1,70 (brm, 4H) , 1, 90-2,00 (m, 2H), 2,30-2,50 (brm, 6H), 1,90- 25 2,10 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,25-4,40 (m, 2H), 4,60- 1029016 69 4, 65 (s, 2H), 6, 55-6, 60 (d, 1H) , 7,30-7,40 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,05-8,15 (m, 1H), 8,20-8,25 (m, 1H) MS APCI + m/z 354 [MH]+ 5 Voorbeeld 60 2-{3-[(2R,5R)-2,5-Dimethylpyrrolidin-l-yl]propoxy)-6-pyridazin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine

CH3 XX

U, οΛΧ' ch3 15 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 19 en 2-chloorpyridazine, met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 3, in 23 % op brengst.

1HNMR (CDC13, 400 MHz) 8: 1,08 (d, 6H), 1,40 (t, 2H), 1,90- 20 2,10 (m, 4H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,00- 3,20 (m, 4H) , 3, 90-4, 00 (m, 2H), 4,20-4,40 (m, 2H) , 4,75 (d, 2H) , 6,59 (d, 1H), 6,97 (m, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,37 (m, 1H), 8,61 (m, 1H) MS APCI + m/z 368 [MH]+ 25

Voorbeeld 61 5-[2-{3-[(2R)-2-Methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}-7,8-di-hydro-1,6-naftyridin-6(5H)-yl]pyridine-2-carbonzuur

O

30 Λ

f 11^ OH

1 F X-N U οΛ"^ ch3 35

De producten van bereiding 20 (200 mg, 0,73 mmol) en bereiding 34 (188 mg, 0,73 mmol), natrium-tert-butoxide 1 o λ a o 1 e 70 (86 mg, 0,89 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol) en BINAP (50 mg, 0,08 mmol) werden gesuspendeerd in tert-butanol (5 ml) en het mengsel werd 3 uur in de microgolf verwarmd tot 110°C. Het mengsel werd aangevuld met verdere hoeveelheden 5 natrium-tert-butoxide (86 mg, 0,89 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol) en BINAP (50 mg, 0,08 mmol) op tussenpozen van een uur. Het reactiemengsel werd vervolgens opgelost in methanol (100 ml) en ijsazijn (4 ml) en geconcentreerd tot laag volume onder vacuüm. De rest werd gezuiverd door elu- 10 tie door een SCS-2 ionenwisselaarpatroon, met methanol:2 M ammoniak, 100:0 tot 80:20. De relevante fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gewreven met diethylether en leverde de titelverbinding als een vaal oranje vaste stof. In 84 % opbrengst, 285 mg.

15 lHNMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,33 (d, 3H) , 1,65 (m, 1H), 1,94 (m, 2H) , 2,05-2,24 (m, 3H) , 2,84 (m, 4H) , 3,17 (m, 1H) , 3,26-3, 63 (m, 4H) , 4,29 (m, 4H) , 6,59 (m, 1H) , 7,29 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,37 (m, 1H) MS APCI+ m/z 397 [MH]+ 20

Voorbeeld 62 5-[2-(3-Pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8-dihydro-l,6-naftyri-din-6(5H)-yl]pyridine-2-carbonzuur 25

f /[OH

O— 30

De titelverbinding werd bereid uit de producten van bereiding 16 en 34, met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van voorbeeld 61, als een oranje vaste stof in 52 % opbrengst.

35 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,98-2,10 (m, 4H), 2,12-2,24 (m, 2H), 2,75-2,83 (m, 2H), 3,23-3, 42 (ra, 6H), 3,54-3, 63 (m, 1029016 71 2Η) , 4,24 (s, 2Η) , 4,28 (m, 2Η) , 6,55 (d, 1Η) , 7,27-7,35 (m, 1Η), 7,39 (d, 1Η), 7,83 (d, 1Η), 8,15-8,19 (m, 1Η) MS APCI+ m/z 383 [ΜΗ]+ 5 Voorbeeld 63 5-[2-[(l-Isopropylpiperidin-4-yl)oxy]-7,8-dihydro-l,6-naftyridin-6(5H)-yl]pyridine-2-carbonzuur

O

10 ?H3 f^ï\0H

15

De titelverbinding werd bereid uit de producten van bereiding 34 en 39, met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van voorbeeld 61, als een oranje vaste stof in 100 % opbrengst.

20 1HNMR (CD30D, 400 MHz) δ: 1,30 (m, 6H) , 2,05 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 3,20-3, 45 (brm, 3H) , 3,70 (m, 2H), 4,40 (s, 2H) , 5,20 (m, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 7,30-7,50 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 8,30 (m, 1H) MS ES+ m/z 397 [MH]+ 25 102901« 4 * 72

Voorbeeld 64 N-Methyl-5-[2-{3-[(2R)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}- 7,8-dihydro-l,6-naftyridin-6(5H)-yl]pyridine-2-carboxamide 5 O .

//\lH

JL f HjC

u, rvv CHg 10 1-Hydroxybenzotriazoolhydraat (97 mg, 0,72 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (194 mg, 1,00 mmol), methylaminehydrochloride (234 mg, 15 3, 85 mmol) en N-ethyldiisopropylamine (535 μΐ, 3,85 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van het product van Voorbeeld 61 (275 mg, 0,69 mmol) in N,N-dimethylaceetamide (6 ml) en het mengsel werd 72 uur geroerd. Het reactie-mengsel werd vervolgens onder verminderde druk droogge-20 dampt en de rest werd gesuspendeerd in verzadigde natrium-waterstofcarbonaatoplossing. Het waterige mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 40 ml) en de gecombineerde extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp 25 van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:1 en gaf een gele olie. Deze olie werd verder gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over Biotage® aminosilica-gel, eluerend met ethylacetaat:pentaan, 0:100 tot 100:0 en 30 leverde de titelverbinding als een vaal gele vaste stof in 30 % opbrengst, 84 mg.

1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,13 (d, 3H) , 1,42 (m, 1H), 1,77 (m, 2H) , 1, 92-2,05 (m, 3H) , 2,13-2,24 (m, 2H) , 2,38 (m, 1H), 2,93 (s, 3H) , 2,99 (m, 2H) , 3,03 (m, 1H) , 3,19 (m, 35 1H), 3,89 (m, 2H), 4,30 (m, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 6,65 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,36 (d, 1H) MS APCI+ m/z 410 [MH]+ 1029016 73

Voorbeeld 65 N-Methyl-5-[2-(3-Pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8-dihydro-l, 6-naftyridin-6(5H)-yl]pyridine-2-carboxamide 5

O

ΛH’°

10 N

De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 62 en methylaminehydrochloride, met behulp van 15 een werkwijze vergelijkbaar met die van voorbeeld 64, als een gele gom in 35. % opbrengst.

1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,75-1,90 (m, 4H), 1,99-2,08 (m, 2H) , 2,52-2,70 (m, 6H) , 2,98-3, 08 (m, 5H) , 3, 69-3,78 (m, 2H), 4,27-4,37 (m, 2H) , 4,42 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,20-20 7,28 (m, 1H), 7,32-7,38 (d, 1H), 7,72-7,82 (m, 1H), 8,05- 8,10 (d, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H) MS APCI+ m/z 396 [MH]+

Voorbeeld 66 25 5- [2- [ (l-Isopropylpiperidin-4-yl)oxy]-7,8-dihydro-l, 6- naftyridin-6(5H)-yl]-N-methylpyridine-2-carboxamide

O

CH3

I 3 II I

30 sK CH3 h3c n ^1 ij 'j1 35 De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 63 en methylaminehydrochloride, met behulp van 1079016 74 een werkwijze vergelijkbaar met die van voorbeeld 64, als een kleurloze vaste stof in 13 % opbrengst.

1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05-1,18 (m, 6H) , 1,72-1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,70-3,00 (brm, 8H), 3,78 5 (m, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 5,02 (m, 1H) , 6,61 (d, 1H) , 7,42 (m, 1H), 7,50 (m, 1 , 7,92 (m, 1H), 8,36 (m, 1H) MS APCI+ m/z 410 [MH]+

Voorbeeld 67 10 N,N-Dimethyl-5-[2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8-dihydro- 1,6-naftyridin-6(5H)-yl]pyridine-2-carboxamide

O

'jTn' n"ch’ 15 Hii 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 4 A A' A A .

Dimethylaminehydrochloride (50 mg, 0,61 mmol) en 0- 2 (lH-benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexa- 3 fluorfosfaat (50 mg, 0,16 mmol) werden toegevoegd aan een 4 oplossing van het product van voorbeeld 62 (45 mg, 0,12 5 mmol) in N,N-dimethylaceetamide (2 ml) en het mengsel werd 6 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund 7 met water en het waterige mengsel werd geëxtraheerd met 8 ethylacetaat (2x). De gecombineerde extracten werden ge 9 droogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm geconcen 10 treerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchroma- 11 tografie over silicagel, eluerend met ethylacetaat .-metha 12 nol :0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:1 en gaf een gele 13 olie. Deze olie werd verder gezuiverd met behulp van 14 kolomchromatografie over Biotage® aminosilicagel, eluerend 15 met ethylacetaat:pentaan, 0:100 tot 100:0 en leverde de 16 titelverbinding als een vaal gele vaste stof in 27 % opbrengst, 13 mg.

75 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,73-1,82 (m, 2H) , 1, 87-2,05 (m, 4H), 2,45-2, 63 (m, 6H) , 2,97-3, 05 (m, 2H) , 3,06 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,65-3,72 (m, 2H) , 4,28-4,36 (m, 2H), 4,42 (s, 2H) , 6,60 (d, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 5 1H), 7,61-7,68 (d, 1H), 8,22-8,28 (m, 1H) MS APCI+ m/z 410 [MH]+

Voorbeeld 68 N-Methyl-6-[2 —{3—[(2R)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}-10 7,8-dihydro-l,6-naftyridin-6(5H)-yl]nicotinamide

O

" "Ν' 4 ΧΗ3

Het product van bereiding 35 (66 mg, 0,31 mmol) , ka- 20 liumcarbonaat (38 mg, 0,28 mmol) en NMP (10 μΐ) werden toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 20 (76 mg, 0,28 mmol) in chloorbenzeen (4 ml) en het mengsel werd 72 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het re-actiemengsel werd vervolgens afgekoeld, geazeotropeerd met \ 25 methanol (30 ml) en onder verminderde druk drooggedampt. De rest werd verdeeld tussen ethylacetaat en water en de organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven natrium-sulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel, 30 eluerend met ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:1. Omkristallisatie van de relevante fractie uit ethylacetaat leverde de titelverbinding als een witte vaste stof in 49 % opbrengst, 55 mg.

1HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,13 (d, 3H), 1,45 (m, 1H) , 1,78 35 (m, 2H) , 1,92-2, 06 (m, 3H) , 2,17-2,28 (m, 2H) , 2,40 (m, 1H), 2,84 (s, 3H) , 2,93 (m, 2H) , 3,03 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H), 4,00 (m, 2H) , 4,30 (m, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 6,64 (d,

4 Λ 7 U ff 1 R

76 1H) , 6,89 (d, 1H), 7,52 (d, 1H) , 7,98 (m, 1H) , 8,60 (d, 1H) MS ES+ m/z 410 [MH) + 5 Voorbeeld 69 N-Methyl-6-[2-{3-[(2 S)-2-methylpyrrolidin-l-yl]propoxy}- 7,8-dihydro-l,6-naftyridin-6(5H)-yl]nicotinamide

O

Cr^vO'"" ch, 15

De titelverbinding werd bereid voor de producten van bereidingen 21 en 35, met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van voorbeeld 68. Zuivering van het ruwe product werd ten eerste uitgevoerd met behulp van kolom-20 chromatografie over silicagel, eluerend met ethylace-taat:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:1. Ten tweede werd de resulterende olie gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over Biotage® aminosilicagel, eluerend j met ethylacetaat:pentaan, 0:100 tot 100:0. Omkristallisa-25 tie van de relevante fractie uit ethylacetaat leverde vervolgens de titelverbinding als een vaste stof in 36 % opbrengst .

1HNMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,13 (d, 3H) , 1,45 (m, 1H), 1,78 (m, 2H) , 1, 92-2,06 (m, 3H) , 2,17-2,28 (m, 2H) , 2,40 (m, 30 1H), 2,84 (s, 3H), 2,93 (m, 2H) , 3,03 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H), 4,00 (m, 2H) , 4,30 (m, 2H) , 4,70 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,98 (m, 1H) , 8,60 (m, 1H) MS ES+ m/z 410 [MH]+ 35

Voorbeeld 70 6-[2-[(l-Isopropylpiperidin-4-yl)oxy]-7,8-dihydro-l,6- naftyridin-6(5H)-yl)-N-methylniocotinamide 77

5 X

CH3

h3c V | || N N

10

De titelverbinding werd bereid uit de producten van bereidingen 35 en 39 met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met voorbeeld 69, als een witte vaste stof in 47 15 % opbrengst.

1HNMR (CD30D, 400 MHz) δ: 1,09 (m, 6H) , 1,80 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 2,47 (m, 2H) , 2,77 (m, 1H) , 2,85 (m, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 2,94 (m, 2H) , 4,00 (m, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 5,03 (m, 1H), 6,61 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7,98 20 (m, 1H), 8,61 (m, 1H) MS ES+ m/z 410 [MH]+

Voorbeeld 71 2- [ (l-Isopropylpiperidin-4-yl)oxy]-6-pyrazin-2-yl-5,6,7,8-25 tetrahydro-1,6-naftyridine

.NL

De titelverbinding werd bereid uit het product van 35 bereiding 39 en 2-chloorpyrazine, met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van voorbeeld 33, als een gele olie in 32 % opbrengst.

moQDU

78 ^NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,90-1,18 (m, 6H) , 1,70-1,85 (m, 2H) , 1,96-2,18 (m, 2H) , 2,32-2,56 (m, 2H) , 2,67-2,98 (m, 5H), 3,80-3,91 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,00 (m, 1H) , 6,50, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,73-7,87 (m, 1H) , 7,99-8,04 (m, 1H), 5 8,20 (m, 1H) MS APCI + m/z 354 [MH]+

Voorbeeld 72 2-[(l-Isopropylpiperidin-4-yl)oxy]-6-(6-methylpyridin-3-10 yl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine CHg 1 I 11 15

De titelverbinding werd bereid uit het product van 20 bereiding 39 en 5-chloor-2-methylpyridine, met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met die van voorbeeld 33. Verdere zuivering van de ruwe verbinding met behulp van ko-lomchromatografie over silicagel, eluerend met ethylace- taat:pentaan:diethylamine, 65:30:5, leverde de titelver-25 binding als een gele olie in 16 % opbrengst.

1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 0, 94-1,08 (m, 6H) , 1,63-1,86 (m, 2H) , 1,89-2,08 (m, 2H) , 2,30-2,40 (m, 5H) , 2,64-2,80 (s, 3H), 2,83-3,00 (m, 2H) , 3,35-3, 63 (m, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 4,79-5,12 (m, 1H) , 6,48 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 7,14 (m, 30 1H), 7,26 (m, 1H), 8,11 (m, 1H) MS APCI+ m/z 367 [MH]+ 1 0 2 9 0 1 6

Voorbeeld 73 5-[2-(3-Pyrrolidin-l-ylpropoxy)-7,8-dihydro-l,6-naftyri- din-6(5H)-yl]pyridine-2-carboxamide 79 o· 10

Oxalylchloride (10 ml) in N,N-dimethylformamide (25 μΐ) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 62 (260 mg, 0,34 mmol) in dichloormethaan (20 15 ml) en het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur ge roerd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder verminderde druk drooggedampt en de rest werd geazeotropeerd met tolueen (10 ml) . De rest werd vervolgens opnieuw opgelost in dichloormethaan en een verzadigde oplossing van ammoni-20 ak in dichloormethaan (20 ml) werd toegevoegd. De oplossing werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met verder dichloormethaan (50 ml) en gewassen met water (20 ml) . De waterige fase werd afgescheiden en opnieuw geëxtraheerd met dichloorme-25 thaan (20 ml) en ethylacetaat (2 x 20 ml). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven magnesium-sulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met ethylacetaat:methanol:0, 88 ammoniak, 100:0:0 30 tot 90:10:1 gaf het ruwe product als een bruine vaste stof. De vaste stof werd gewreven met ethylacetaat en verder gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over Bio-tage® aminosilicagel, eluerend met pentaan:ethylacetaat, 100:0 tot 0:100 en leverde de titelverbinding als een 35 kleurloze vaste stof in 3 % opbrengst, 4 mg.

1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,83 (m, 4H) , 2,02 (m, 2H) , 2,60- 2,72 (brm, 6H) , 2,99 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,30 (m, 2H) , 4 Λ Ó η Λ 4 * 80 4,48 (s, 2H) , 6,63 (d, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,95 (m, 1H), 8,36 (m, 1H) MS APCI+ m/z 382 [MH]+ 5 De volgende Bereidingen illustreren de synthese van .

bepaalde tussenproducten toegepast bij de bereiding van de voorgaande Voorbeelden.

Bereiding 1: Propiolamide 10

Methylpropiolaat (12,6 g, 150 nunol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geconcentreerde ammoniumhydroxide-oplossing (42 ml) afgekoeld tot -78°C, en het mengsel liet men 1 uur roeren. Het reactiemengsel werd vervolgens opge-15 warmd tot 25°C over een periode van 1 uur en de resulterende gele oplossing werd onder verminderde druk droogge-dampt en leverde de titelverbinding als een vaal gele vaste stof, 10,5 g. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 4 Λ O Q Λ 4 *

Bereiding 2: 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin- 2 2(lH)-on 3 j 4 l-Benzyl-4-piperidon (15 g, 79,3 mmol) en pyrrolidine 5 (7,5 ml, 90 mmol) werden opgelost in tolueen (90 ml) en de 6 oplossing werd onder terugvloeikoeling verwarmd, onder 7 verwijdering van water onder Dean en Stark omstandigheden, 8 gedurende 5 uur. De oplossing werd vervolgens afgekoeld 9 tot kamertemperatuur en het product van bereiding 1 (10,5 10 g, 150 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd opnieuw 11 verwarmd onder terugvloeikoeling, met behulp van Dean en 12

Stark omstandigheden, gedurende een verdere 8 uur. Het re 13 actiemengsel liet men vervolgens afkoelen tot kamertempe 14 ratuur en werd gewreven met tolueen (150 ml) en gaf een 15 oranje gekleurde vaste stof. De vaste stof werd afgefil- 16 treerd en het filtraat werd onder verminderde druk droog-gedampt en gaf een rode olieachtige rest. De rest werd opgelost in dichloormethaan (400 ml), gewassen met verzadig- 81 de natriumwaterstofcarbonaatoplossing (2 x 300 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest met behulp van kolomchroma-tografie over silicagel, eluerend met dichloorme-5 thaan:methanol:0,88 ammoniak, 87:3:0,2 tot 92:7:0,7, gevolgd door wrijven met diethylether leverde het titelpro-duct in 30 % opbrengst, 5,57 g.

Bereiding 3: 6-Benzyl-2-chloor-5,6,,7,8-tetrahydro-l,6- 10 naftyridine

Een mengsel van het product van bereiding 2 (15,1 g, 63 mmol), fosforoxychloride (150 ml) en fosforpentachlori-de (13,2 g, 63 mmol) werd 3 uur verwarmd onder terugvloei-15 koeling. Het mengsel werd vervolgens voorzichtig op ijswater gegoten. Het waterige mengsel werd geneutraliseerd met verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm geconcen-20 treerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchroma-tografie over silicagel, eluerend met dichloorme-thaan:methanol:0, 88 ammoniak, 100:0:0 tot 95:5:0,5, en leverde het titelproduct als een vaste stof in 36 % opbrengst, 6 g.

25

Bereiding 4: 3-Pyrrolidin-l-ylpropan-l-ol i i 3-Broompropan-l-ol (27,3 ml, 302 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van pyrrolidine (47,2 g, 655 mmol) 30 in tolueen (1000 ml) en het mengsel werd 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt. De rest werd gedestilleerd en het titelproduct werd verkregen als een kleurloze vloeistof bij 35 100°C/7 mm Hg, (23,1 g, 59 %).

4 η n u n 4 * 82

Bereidingen 5 tot 9

De volgende verbindingen met de hieronder getoonde algemene formule werden bereid uit 3-broompropan-l-ol en 5 het geschikte cyclische amine, met behulp van een methode vergelijkbaar met bereiding 4.

R\ N—v 10 r8/

OH

Nr. NR7RB Op- Nr. NR7RB Op- __brengst____brengst 5 52 % 8 \ 39 % (X LT* ch3 6 /""Λ 10 % 9 -\ 42 % ch3 7 £Ha 23 % [ \ . ] 'ch3 L_J_____ 15 Bereidingen 8 en 9: Zuivere enantiomeren van 2-methyl- pyrrolidine kunnen worden verkregen door resolutie met +/- 1 ft 9 9 0 16 83 wijnsteenzuur zoals beschreven in Acta. Pharm. Suecica 15, 255-263; 1978.

Bereidingen 5-9: Verbindingen werden gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met 5 dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:1.

Bereiding_10: 6-Benzyl-2-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)- 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine 10

Het product van bereiding 4 (1,79 g, 13,9 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (100 ml) en de oplossing werd afgekoeld in een ijsbad. 1 M kalium-tert-butoxideoplossing in tetrahydrofuran (23,2 ml, 23,2 mmol) werd druppelsge-15 wijs toegevoegd en de oplossing werd 10 minuten bij 0°C geroerd. Een oplossing van het product van bereiding 3 (3 g, 11,6 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 18 uur verwarmd onder terugvloeikoe-ling. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot ka-20 mertemperatuur en werd verdund met een mengsel van ethyla-cetaat (150 ml) en pekel (150 ml) . De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 150 ml) . De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacu-25 urn geconcentreerd en gaven een oranje vaste stof. Zuivering van de vaste stof met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met dichloormethaan:methanol:0, 88 ammoniak, 100:0:0 tot 95:5:1, leverde de titelverbinding als een kleurloze vaste stof in 70 % opbrengst, 2,67 g.

30

Bereidingen 11 tot 15

De volgende verbindingen met de hieronder getoonde algemene formule werden bereid uit het product van berei-35 ding 3 en de geschikte alcohol, met behulp van een methode vergelijkbaar met bereiding 10.

1 n o Q n 1 A

ι · 84 9 5 r\ XXj r8/

Nr. NR7Rb Op- Nr. NR7R8 Op- __brengst____brengst 11 98 % 14 Γ""\ 50 % (X Q- ch3 12 62 % 15 \ 21 % CX Q" N^-y ch3 13 ' CHa 79 %

KV

CH, 10

Bereiding 16: 2-(3-Pyrrolidin-l-ylpropoxy)-5,6,7,8-tetra- hydro-1,6-naftyridine

Aan een met ijs gekoelde oplossing van het product 15 van bereiding 10 (4,55 g, 13,0 mmol) in methanol (250 ml) werd portiegewijs ammoniumformiaat (4,08 g, 64,8 mmol) en 10 gew.% Pd/C (2,5 g) toegevoegd. Het mengsel werd 35 mi- 4 n o Q Π 1 fi 85 nuten verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld, verdund met dichloormethaan (100 ml) en gefiltreerd door Arbocel®, door wassend met dichloormethaan (200 ml) . Het filtraat werd onder vacuüm 5 geconcentreerd en de rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met dichloormethaan rmethanol : 0, 88 ammoniak, 99:1:1 tot 80:20:1, en leverde het titelproduct als een witte vaste stof in 42 % opbrengst, 1,43 g.

10

Bereidingen 17 tot 21

De volgende verbindingen met de hieronder getoonde algemene formule werden bereid door de-benzylering van het 15 geschikte tetrahydro-1,6-naftyridine met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met bereiding 16.

R\ 20

FT

Nr. NR7R8 Op- Nr. NR7R8 Op- ___brengst brengst 17 45 % 20 -^ 94 % CH3 18 68 % 9=21 _^ 14 % O- L< ch3 1029016 , 1 86 19 CH, 78 % ύ- CH9

Bereiding 22: N-(4-Joodpyridin-3-yl) -2,2-dimethylpropan- amide 5 Een oplossing van 2,2-dimethyl-N-pyridin-3-ylpropan- amide [(1. g, 5,61 mmol), J. Org. Chem. 48 (20), 3401; 1998] in tetrahydrofuran (10' ml) en diethylether (30 ml) werd afgekoeld tot -78°C en TMEDA (2,1 ml, 14 mmol) en nbutyl-lithium (1,6 M in hexaan, 8,8 ml, 14 mmol) werden drup-10 pelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd 15 minuten geroerd en werd vervolgens verwarmd tot -10°C en een verdere 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd wederom afgekoeld tot -78°C en een oplossing van jodium (3,56 g, 14 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. De 15 resulterende suspensie werd 2 uur bij -78°C geroerd. Het mengsel werd verwarmd tot 0°C en werd geblust met verzadigde waterige natriumthiosulfaatoplossing (50 ml). De fasen werden gescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 30 ml) . De gecombineerde 20 organische fase werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met pentaan:ethylacetaat, 50:50, leverde de titelverbinding als een gele vaste stof in 38 % opbrengst, 655 mg.

25

Bereiding 23: 4-Joodpyridine-3-amine

Het product van bereiding 22 (4,69 g, 15,4 mmol) en verdund zwavelzuur (24 %, 120 ml) werden 1 uur verwarmd 30 onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd vervolgens afge-koeld, basisch gemaakt met vast natriumwaterstofcarbonaat 1029016 87 tot pH 8 en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 200 ml). De gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest met behulp van kolomchromatografie 5 over silicagel, eluerend met dichloormethaan:methanol, 100:0 tot 90:10, leverde de titelverbinding als een bruine vaste stof in 90 % opbrengst, 3,04 g.

Bereiding 24: Ethyl-3-(3-aminopyridin-4-yl)acrylaat 10

Het product van bereiding 23 (1,1 g, 5 mmol), ethyla-crylaat (0,65 ml, 6 mmol), palladiumacetaat (112 mg, 0,5 mmol), tri-(O-tolyl)fosfine (3,04 mg, 1 mmol), triethyla-mine (0,84 ml, 6 mmol) en N,N-dimethylformamide (10 ml) 15 werden met elkaar gemengd en 3 uur tot 80°C verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot 25°C en werd verdeeld tussen ethylacetaat (20 ml) en water (20 ml) . De fasen werden gescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (20 ml). De gecombineerde organi-20 sche oplossingen werden gewassen met pekel, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met dichloormethaan:methanol, 100:0 tot 95:5, en leverde het titelproduct als een donkerbruine 25 olie in 67 opbrengst, 648 mg.

Bereiding 25: 1,7-Naftyridin-2(1H)-on

Een oplossing van het product van bereiding 24 (1,32 30 g, 6,89 mmol) en natriumethoxide (21 % in ethanol, 10,3 ml, 27,56 mmol) in ethanol (30 ml) werd 1 uur verwarmd tot 90°C. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en werd onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie 35 over silicagel, eluerend met dichloormethaan:methanol, 100:0 tot 90:10, en leverde de titelverbinding als een witte vaste stof in 63 % opbrengst, 635 mg.

1029016 88

Bereiding 26: 7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,7-naftyridin- 2(1H)-on 5 Een suspensie van het product van bereiding 25 (423 mg, 2,8 9 mmol) in ethanol (10 ml) werd 5 minuten verwarmd tot 70°C, benzylbromide (0,34 ml, 2,89 mmol) werd vervolgens langzaam toegevoegd en het mengsel werd 3 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd afgekoeld 10 tot 0°C en natriumboorhydride (0,55 g, 14,5 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd 10 minuten bij 0°C geroerd en men liet dit vervolgens opwarmen tot kamertemperatuur. Er werd 6 M chloorwaterstofzuur (2 ml) voorzichtig toegevoegd en roeren werd voortgezet bij kamertemperatuur gedurende 15 90 minuten. Het resulterend mengsel werd basisch gemaakt tot pH 10 met 2 M natriumhydroxide (10 ml) en werd verdeeld tussen ethylacetaat (20 ml) en water (10 ml). De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met een dichloormethaan/methanolmengsel (95:5, 2 x 20 20 ml) . De organische fasen werden gecombineerd, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd en leverden de titelverbinding als een witte vaste stof in 90 % opbrengst, 626 mg.

25 Bereiding_27 :_7-Benzyl-2- (3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) - 5,6,7,8-tetrahydro-l,7-naftyridine

Aan een oplossing van het product van bereiding 2 6 (620 mg, '2,22 mmol) in tolueen (30 ml) werd het product 30 van bereiding 4 (344 mg, 2,64 mmol), tri-n-butylfosfine (0,66 ml, 2,64 mmol) en 1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) (458 mg, 2,24 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd 18 uur bij 85°C geroerd. Het oplosmiddel werd vervolgens onder verminderde druk drooggedampt en de rest werd gezui-35 verd met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 90:10:0,5. Het ruwe product werd opgelost in dichloorme- 1 o t a 0 1 6 t 89 thaan (20 ml), gewassen met 2 M natriumhydroxide, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd en leverde de titelverbinding in 33 % opbrengst, 255 mg.

5 Bereiding 28: 2-(3-Pyrrolidin-l-ylpropoxy)-5,6,7,8-tetra- hydro-1,7-naftyridine

De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 27, met behulp van een methode vergelijkbaar met 10 bereiding 16, als een kleurloze olie in 70 % opbrengst.

Bereiding 29: 2-Broom-6-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridine

Natriumhydride (60 % dispersie in minerale olie, 0,93 15 g, 23 inmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 2,6-dibroompyridine (5 g, 21 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) en men liet het mengsel 10 minuten roeren. Vervolgens werd 2,2,2-trifluorethanol (2,53 g, 25,2 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 90 minuten verwarmd tot 60°C. 20 Het reactiemengsel werd vervolgens verdeeld tussen water en ethylacetaat en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd gewassen met een verder volume water, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een vloeibare rest. Zuivering van de vloei-25 stof met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met petroleumether (60-80):dichloormethaan, 99:1, leverde de titelverbinding als een witte vloeistof in 80 5 opbrengst, 4,3 g.

30 Bereiding 30: 4-Ethyl-3-fluorpyridine nButyllithium (1,6 M in tetrahydrofuran, 62,4 ml, 100 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van diisopropylamine (10 g, 100 mmol) in tetrahydrofuran (110 35 ml), afgekoeld tot -78°C. 3-Fluorpyridine (10 g, 100 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het reactiemengsel werd 1 uur geroerd waarbij de temperatuur onder -60°C werd ge- 1 o 2 9 0 1 6 90 houden. Ethyljodide (31,2 g, 200 mmol) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel liet men 30 minuten bij kamertemperatuur roeren. Het reactiemengsel werd langzaam verdund met water, het oplosmiddel werd onder 5 verminderde druk drooggedampt en de rest werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een ruwe rest. De rest werd gedestilleerd en het titelproduct werd verkregen tijdens een 10 temperatuurtraject van 152-156°C, in 35 % opbrengst, 4,46 g·

Bereiding 31: 2-Chloor-4-ethyl-5-fluorpyridine 15 Het product van bereiding 30 (7,4 g, 50 mmol), waterig waterstofperoxide (15 %, 15 ml) en azijnzuur (25 ml) werd met elkaar gemengd en 24 uur tot 60°C verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en geazeotropeerd met water (2 x 50 ml) . De rest werd op-20 gelost in dichloormethaan (50 ml) en vast natriumcarbonaat werd toegevoegd tot neutralisatie optrad. Het resulterend mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en werd vervolgens gedroogd bóven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een gele olie. De olie 25 werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over si-licagel, eluerend met dichloormethaan:methanol:0, 88 ammoniak, 93:7:1, en leverde het tussenproduct pyridineoxide. Het tussenproduct werd vervolgens gemengd met fosforoxy-chloride (40 ml) en werd 30 minuten verwarmd tot 120°C. 30 Het oplosmiddel werd onder verminderde druk drooggedampt en de rest werd opgelost in dichloormethaan en op een mengsel van ijs en 0,88 ammoniak gegoten. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd 35 gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silica-gel, eluerend met hexaan:diethylether, 95:5 en leverde de 1029016

, I

91 titelverbinding als een heldere olie in 28 % opbrengst, 2,31 g.

Bereiding 32: 2-Broom-4-propoxypyridine 5

Aan een oplossing van natrium (480 mg, 21 mmol) opgelost in 1-propanol (45 ml) werd 2-broom-4-nitropyridine [(3,2 g, 19,2 mmol), J. Med. Chem. 46(7), 1273-1276; 2003] toegevoegd en het mengsel werd 2 uur tot 95°C verwarmd. 10 Het oplosmiddel werd vervolgens onder verminderde druk drooggedampt en de rest werd gesuspendeerd in chloroform en gefiltreerd. Het filtraat werd gewassen mét water, gedroogd boven magnesiumsulfaat, en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een olieachtige rest. De rest werd gedestil-15 leerd en titelproduct werd verkregen tijdens een tempera-tuurtraject van 145-150°C, als een vaste stof in 58 % opbrengst, 2,67 g.

Bereiding 33: 6-Broom-N,N-dimethylpyridine-2-sulfamide 20 2,6-Dibroompyridine (12 g, 50 mmol) werd opgelost in diethylether (150 ml) en de oplossing werd afgekoeld tot -7 0°C. n-Butyllithium (1,6 M in hexaan, 35 ml, 55 mmol) werd langzaam toegevoegd en de oplossing werd 15 minuten 25 geroerd. Zwaveldioxidegas werd vervolgens door het mengsel gevoerd tot een vaal geel precipitaat werd geproduceerd. Het reactiemengsel werd vervolgens verwarmd tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd onder verminderde druk drooggedampt. De resulterende rest werd gewreven met pe-30 troleumether en leverde het tussenproduct. Het zout werd vervolgens gesuspendeerd in dichloormethaan, afgekoeld tot -70°C en sulfurylchloride (75 ml, 93 mmol) werd langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel werd 75 minuten geroerd en dimethylamine werd vervolgens toegevoegd tot een basische 35 pH werd bereikt. Het mengsel werd gewassen met water en de organische oplossing werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Wrijven van de rest met 1029016 92 dichloormethaan en petroleumether leverde de titelverbin-ding als een witte vaste stof in 38 % opbrengst, 5,1 g.

Bereiding 34: 5-Broom-pyridine-2-carbonzuur-tert-butyl- 5 ester para-Tolueensulfonylchloride (262 mg, 1,38 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 5-broom-2-carboxypyridine (118 mg, 0,58 mmol) en pyridine (0,3 ml, 0,39 mmol) in 10 tert-butanol (1 ml) en het mengsel werd 10 minuten bij 40°C en 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Verzadigde na-triumwaterstofcarbonaatoplossing (4 ml) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd 5 minuten geroerd. Diethy-lether werd vervolgens toegevoegd en het tweefasenmengsel 15 werd een verdere 10 minuten geroerd. De organische laag werd vervolgens afgescheiden, gewassen met pekel, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met pentaan:ethylacetaat, 100:0 20 tot 80:20, leverde de titelverbinding als een kleurloze vaste stof in 73 % opbrengst, 110 mg.

Bereiding 35: 6-Broom-N-methyl-nicotinamide 25 N, N'-Carbonyldiimidazool (480 mg, 2,96 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-broomnicotinezuur (480 mg, 2,96 mmol) in dimethylsulfoxide (2 ml) en het mengsel werd 24 uur geroerd. Methylamine (2 M in THF, 6 ml, 12 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd een 30 verdere 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk drooggedampt en de rest werd verdund met water (25 ml) en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 10 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De 35 rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met ethylacetaat, en leverde de 1029016 93 titelverbinding als een kleurloze vaste stof in 59 % opbrengst, 300 mg.

Bereiding 36: 6-Broom-N, N-dimethyl-nicotinamide 5 N, N' -Carbonyldiimidazool (1 g, 6,17 inmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 6-broomnicotinezuur (1 g, 4,95 mmol) in dimethylsulfoxide (4,16 ml) en het mengsel werd 24 uur geroerd. Dimethylamine (40 % in water, 8,3 ml, 37 10 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd een verdere 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met dichloormethaan (20 ml) en gewassen met water (10 ml) . De organische laag werd gedroogd boven natrium-sulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd ge-15 zuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met ethylacetaat, en leverde de titelverbinding in 46 % opbrengst, 520 mg.

Bereiding 37: l-Isopropyl-piperidin-4-ol 20

Een mengsel van 4-hydroxypiperidine (10 g, 0,10 mol), aceton (21,8 ml, 0,30 mol), azijnzuur (5,7 ml, 0,10 mol) en tetrahydrofuran (150 ml) werd 15 minuten in een ijsbad geroerd. Natriumtriacetoxyboorhydride (31,3 g, 0,15 mol) 25 werd vervolgens portiegewijs toegevoegd en het mengsel werd een verdere 10 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens opgewarmd en 10 minuten bij kamertemperatuur en 2,5 uur bij 40°C geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en de rest werd opgelost in 30 water (50 ml) . De waterige oplossing werd basisch gemaakt tot pH 9 met 0,88 ammoniak en de oplossing werd 30 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens geëxtraheerd met diethylether (2 x 200 ml) en de gecombineerde extracten werden gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm 35 geconcentreerd en gaven een gele olie. De olie werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met dichloormethaanrmethanol:0, 88 ammoniak, . 1029016 94 96:4:1 tot 90:10:1, en leverde het titelproduct als een gele olie in kwantitatieve opbrengst, 14,6 g.

Bereiding 38: 6-Benzyl-2-[(l-isopropylpiperidin-4-yl)oxy]- 5 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridine

Kalium-tert-butoxide (2,37 g, 21 rranol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 37 (3 g, 21 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) en de oplossing 10 werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van het product van bereiding 3 (1,8 g, 6,9 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 18 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactie-mengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en 15 onder verminderde druk drooggedampt. De rest werd verdeeld tussen dichloormethaan (150 ml) en water (30 ml). De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met dichloormethaan (150 ml). De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd boven natriumsulfaat, en on-20 der vacuüm geconcentreerd en gaven een gele olie. Zuivering van de vaste stof met behulp van kolomchromatografie over silicagel, eluerend met dichloormethaan:methanol:0, 88 ammoniak, 96:4:1 tot 95:5:1, leverde de titelverbinding in 80 % opbrengst, 2,02 g.

25

Bereiding 39: 2-[(l-Isopropylpiperidin-4-yl)oxy]-5,6,7,8- tetrahydro-1,6-naftyridine

Palladium(II)hydroxide (50 mg) werd toegevoegd aan 30 een oplossing van het product van bereiding 38 (500 mg, 1,37 mmol) en 2 M chloorwaterstofzuur (1,37 ml) in ethanol (8 ml) en het mengsel werd 2 uur bij 50°C onder 50 psi waterstof geroerd. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd door Arbocel®, door wassend met ethanol, en het filtraat 35 werd onder verminderde druk drooggedampt. De rest werd opgelost in dichloormethaan en gewassen met verzadigde na-triumwaterstofcarbonaatoplossing. De organische fase werd 4 λ on n 4 « 95 gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd en leverde het titelproduct als een kleurloze olie in 21 % opbrengst, 1,43 g.

5 Een radioliqandbindinqsassay voor [3H]-dofetilidebinding aan het hERG-product tot expressie gebracht in HEK-293S-cellen hERG tot expressie brengende HEK-293S-cellen werden 10 verkregen van de University of Wisconsin en membranen bereid volgens standaard protocollen. Membranen werden verdund in assaybuffer, bestaande uit Tris-HCl 50 mM; KC1 10 mM; MgCl2 1 mM pH 7,4 met NaOH, en werden voor-gekoppeld met 120 mg/ml YSi polylysine Scintillation Proximity Beads 15 in een verhouding van 16 μg proteïne tot 1 mg parel gedurende 2 uur bij 4°C. De gekoppelde parels werden gescheiden van ongekoppeld proteïne door centrifugeren en opnieuw gesuspendeerd in koude assaybuffer en gaven een werkoplos-sing van 6,25 mg/ml. Er werd 20 μΐ testverbinding toege-20 voegd aan een 96-putjes microtiterplaat bij een uiteindelijke assaytopconcentratie van 10 μΜ in seriële 1/2 log verdunningen (1 in 3,162) om een 10-punts ICso-kromme te genereren. Er werd 20 μΐ 3H-UK068798 (Dofetilide, Amersham; specifieke activiteit 78-83 Ci/mmol) in elk putje van 96-25 putjes plaat geplaatst tot een uiteindelijke assayconcen-tratie van ~5 nm. Hieraan werd 160 μΐ parel/membraan-mengsel toegevoegd. De assayplaten werden 1 uur bij kamertemperatuur geschud en een verdere 30 minuten bij kamertemperatuur geïncubeerd om de parels te laten bezinken. De 30 platen werden vervolgens afgelezen op een Packard TopCount NXT. Het percentage vervanging van 3H-UK068798 werd berekend met behulp van 0 % zoals gedefinieerd door 1 % DMSO-vehikel in het putje en 100 % zoals gedefinieerd door 10 μΜ UK-068798. Dosis-reactiekrommen werden gepast met be-35 hulp van een 4 parameter logistieke passing en de Kj.-waarde werd afgeleid met behulp van de Cheng-Prusoff ver- 1 0 2 9 0 1 Θ 96 gelijking (Cheng, Y.C. & Prusoff, W.H. (1973). Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108).

H3-cel gebaseerde functionele assay 5

Verbindingen werden geëvalueerd met behulp van een cel-gebaseerde functionele assay die cAMP mat via β-lacta-maserapporteurgenactiviteit. Een stabiele cellijn werd gegenereerd uit HEK-293-cellen die een CRE β-lactamase-10 rapporteurgen tot expressie brachten en getransfecteerd met menselijk histamine H3-receptor cDNA. Cellen werden gezaaid met een dichtheid van 500.000 cellen/ml, en gedurende de nacht gekweekt in MEM (Invitrogen) aangevuld met 1 % gedialyseerd FBS (Sigma), 2 mM glutamine (Sigma), 1 mM 15 natriumpyruvaat (Sigma), 0,1 mM niet-essentiële aminozuren (Invitrogen) en 25 mM HEPES (Sigma) in poly-D-lysine beklede 384-putjes platen (BD Biosciences). H3-receptor-agonist imetit (Tocris) remde dosisafhankelijk 10 μΜ fors-koline (Calbiochem) gestimuleerde synthese van cAMP geme-20 ten na 4,5 uur door β-lactamasesplitsing van CCF4-AM-kleurstof (Invitrogen). Voor ICso-bepaling werden testver-bindingen bereid in PBS (Sigma) en DMSO '(Sigma) bij een dosisreactie van 5 x 10-10 tot 5 x 10‘5 M met een uiteindelijke DMSO-concentratie in de assay van 0,5 %. Cellen wer-25 den 15 minuten plus/minus verbinding geïncubeerd en hun vermogen om 10 μΜ forskoline-gestimuleerde cAMP-synthese toe te laten in aanwezigheid van 1 nM imetit werd gemeten zoals hierboven beschreven. Functionele Κι-waarden werden berekend uit de IC50 van verbindingen getest als antagonis-30 ten gebaseerd op een experimenteel bepaalde imetit EC50 (in de vergelijking voorgesteld als KD) van 350 pM, en een imetitconcentratie [LJ van 1 nM, volgens de Cheng-Prusoff vergelijking waar Ki = (IC50)/(1 + ([L]/KD)).

De verbindingen van de Voorbeelden zijn getest in de 35 hierboven beschreven H3-assays en werden gevonden een Ki-waarde kleiner dan 1000 nM te hebben in de H3-cel gebaseerde functionele assay. De voorbeelden met de meeste 1029016 97 voorkeur hebben een Κι-waarde kleiner dan 30 nM in de H3-cel gebaseerde functionele assay en een Ki-waarde groter dan 4500 nM in de dofetilidebindingsassay. De gegevens voor sommige van genoemde voorkeursverbindingen worden 5 hieronder gegeven als een kwestie van voorbeeld:

Vb. Ki (H3-cel Ki (dofetilide- Vb. Ki (H3~cel KA (dofetilide- nr. gebaseerde bindingsassay - nr. gebaseerde bindingsassay - assay - nM) nM) __assay - nM)__nM)_ 22 __9, 16__51750__64__4,67__55492_ 23 __10, 28__11500__65__16,28__46057 24 __8,21__35650__67__19, 65__100000 25 __5, 56__55900__68__8,28__100000_ 26 __5,24__ 9885__70__6, 32__94353_ 29__19,79__64400__71__13,73__22885_ 44__18,14__85800__72__4,86__13700_ 48__14,54 _100000_L__i__ 1029016

Claims (20)

1. Verbinding met formule I: .XX)'"'· O N ^ 10 of met formule (I') Η ΊΓ I m 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarbij: • R1 het1 is, eventueel gesubstitueerd door één of 20 twee substituenten onafhankelijk gekozen uit: halogeen (C1-C4)alkyl, eventueel gesubstitueerd door halogeen (C1-C4)alkoxy, eventueel gesubstitueerd door ha-25 logeen CN morfolino -NR2R3 - (CH2)nC(0)NR2R3 30 -(CH2)nC(0)0-R4 -(CH2)n-NR5-C{0)-R4 -(CH2)n-NR5-C(0)-NR2R3 -so2-nr2r3 -S02-(Ci~C4 alkyl)

35 -R6 -0-R6 1029016 waarbij onafhankelijk voor elke substitu-ent: n een geheel getal is, gekozen uit 0, 1, 2 en 3

2. Verbinding met formule (I) of (I') volgens conclusie 1, waarbij het1 wordt gekozen uit monocyclische hete- 25 roaromatische groepen met 5 of 6 ringleden, welke 1 tot 2 stikstofatomen of 1 stikstofatoom en 1 zuur stofatoom bevatten en bicyclische aromatische heteroaromatische groepen met 9 of 10 ringleden, welke 1 tot 4 stikstofatomen of 1 stikstofatoom en 1 zuur- 30 stofatoom bevatten.

3. Verbinding met formule (I) of (I') volgens conclusie 2, waarbij het1 wordt gekozen uit monocyclische heteroaromatische groepen met 5 of 6 leden, welke 1 tot 2 35 stikstofatomen bevatten. Λ Λ O O Π 1 &

4. Verbinding met formule (I) of (I') volgens één der voorgaande conclusies, waarbij R1 is gesubstitueerd door één of twee substituenten, gekozen uit halogeen, 5 (Ci-C4)alkyl, eventueel gesubstitueerd door halo geen, (C1-C4) alkoxy, eventueel gesubstitueerd door halogeen, CN, 10 morfolino, -NR2R3, -C(0)NR2R3 -so2-nr2r3 -R6

5. Verbinding met formule (I) of (I') volgens conclusie 20 4, waarbij R1 ongesubstitueerd is of gesubstitueerd door (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, C(0)NR2R3 of -S02-NR2R3, waarbij R2 en R3 onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstof en (C1-C4)alkyl.

5 R2, R3 onafhankelijk van elkaar worden geko zen uit waterstof en (Ci-C4) alkyl of R2 en R3 samen genomen met het N-atoom waaraan deze zijn bevestigd een 4-, 5-, 6- of 7-ledige verzadigde heterocyclische ring vormen 10 R4 en R5 onafhankelijk van elkaar worden ge kozen uit waterstof en (Ci-C4) alkyl R6 fenyl, eventueel gesubstitueerd door halogeen, (Ci-C4) alkyl of (Ci-C4) alkoxy, is • A is: 15 (i) een groep met formule: R\ ^N—(CH2)m- R8 20 waarbij m een geheel getal van 2 tot 6 is R7 en R8 elk onafhankelijk worden gekozen uit wa-25 terstof, (Ci—Cg) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl en hy droxy (Ci-C6) alkyl of R7 en R8 samen genomen met het N-atoom waaraan deze zijn bevestigd, een 4-, 5-, 6- of 7-ledige verzadigde heterocyclische ring vormen, waarbij 30 één C-atoom eventueel is vervangen door N, O, S, SO of SO2 en waarbij genoemde verzadigde heterocyclische ring eventueel is gesubstitueerd door één of twee groepen onafhankelijk gekozen uit (Ci-C4) alkyl, (Ci~C4) alkoxy, (Ci-C4) alkoxy (Ci~C4) -35 alkyl, hydroxy (Ci-C4) alkyl, hydroxy, C (O) 0 (Cj-C4)- alkyl, -C (O) - (Ci-C4) alkyl-NH2, -C(0)NH2, halogeen, amino, (Cx—C4) alkylamino en di [ (Ci-C4) alkyl] amino 1 0 2 9 0 1 6 β * of (ii) een groep met formule: 5 —(CH2)p - 10 waarbij p een geheel getal is, gekozen uit 0, 1 en 2 Q een 4-, 5- of 6-ledige verzadigde heterocyclische ring voorstelt eventueel gesubstitueerd door waterstof, (Ci-Cö)-15 alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, hydroxy (Ci-Ce) alkyl, - (C1-C4) alkyl-COOH en - (C1-C4) alkyl-O-(C1-C4) -alkyl-COOH waarbij het1 wordt gekozen uit monocyclische of bicy-clische heteroaromatische groepen met 5 tot 10 ring-20 leden, welke 1, 2, 3 of 4 heteroatoom (heteroatomen) bevatten, gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel.

6. Verbinding met formule (I) of (I') volgens één der voorgaande conclusies, waarbij A een groep is met formule: on R\

30 N—(CH2)m- R8 . waarbij m 2 of 3, bij voorkeur 3 is en R7 en R8 samen 35 genomen met het stikstofatoom waaraan deze zijn be vestigd een 5- of 6-ledige verzadigde heterocyclische ring vormen, welke ongesubstitueerd is of gesubstitu- 102901« , I eerd door één of twee (C1-C4) alkyl, bij voorkeur methyl.

7. Verbinding met formule (I) of (I') volgens conclusie 5 6, waarbij R7 en R8 samen genomen met het N-atoom waaraan deze zijn bevestigd een 5-ledige verzadigde heterocyclische ring vormen, welke ongesubstitueerd is of gesubstitueerd door één of twee methyl.

8. Verbinding met formule (I) of (I') volgens één der conclusies 1 tot 5, waarbij A een groep is met formu-le: Λ QJ-(CH2)p --

9. Verbinding volgens conclusie 1, welke 6-[2-[(1-iso-propylpiperidin-4-yl)oxy]-7,8-dihydro-l,6-naftyridin-6(5H)-yl]-N-methylnicotinamide met formule: 25 O CH, I 1 HgC N >| rp Sï:Y N N 3 is.

10. Verbinding met formule (VII) of (XIV): 1029016 > 1 rrr ιπο A'*0^n'/^'N"PG 5 (VII) (XIV) waarbij A is volgens conclusie 1 en PG een beschermende groep is, bij voorkeur benzyl of allyl. 10

11. Verbinding met formule (VIII) of (XV): A. XjOH A ΠΟ (VIII) N (XV) waarbij A is volgens conclusie 1. 20

12. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding met de formule (I) of (I') of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, volgens één der conclusies 1 tot 9, samen met een farmaceutisch aan- 25 vaardbare excipiënt.

13. Verbinding met formule (I) of (I') volgens één der conclusies 1 tot 9 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, voor toepassing als een ge- 30 neesmiddel.

14. Toepassing van een verbinding met formule (I) of (I') volgens één der conclusies 1 tot 9 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, voor de 35 bereiding van een geneesmiddel om een ziekte te be handelen waarvoor een H3-ligand wordt geïndiceerd. 1029016 » **

15. Toepassing van een verbinding met de formule (I) of (I') volgens conclusie 14, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van slaapaandoenin-gen, migraine, dyskinesie, stress-geïnduceerde angst, 5 psychotische aandoeningen, epilepsie, cognitiedefici- entieziekten zoals ziekte van Alzheimer of milde cognitieve verslechtering, depressie, gemoedsaandoeningen, schizofrenie, angstaandoeningen, aandachtgebrek hyperactiviteitaandoening (ADHD), psychotische aan- 10 doeningen, zwaarlijvigheid, draaierigheid, duizelig heid, epilepsie, bewegingsziekte, vrouwelijke en mannelijke seksuele disfunctie, ontstekingsziekten, volwassen ademhalingsnoodsyndroom, acuut ademhalings-noodsyndroom, bronchitis, chronische bronchitis, 15 chronische obstructieve longziekte, cystische fibro- se, astma, emfyseem, rinitis, chronische sinusitis, allergie, allergie-geïnduceerde luchtwegreacties, al- I lergische rinitis, virale rinitis, niet-allergische j rinitis, permanente en seizoensrinitis, neusverstop- 20 ping en allergische verstopping.

15 V__' waarbij p 0 is en Q een 6-ledige verzadigde heterocyclische ring is, eventueel gesubstitueerd op het 20 stikstofatoom door (C1-C4) alkyl.

15 -O-R6 waarbij R2, R3 en R6 zijn volgens één der voorgaande conclusies.

16. Werkwijze van behandeling van een zoogdier, waaronder een menselijk wezen, lijdend aan een ziekte waarvoor een Ha-ligand wordt geïndiceerd, omvattende het toe- 25 dienen aan genoemd zoogdier van een effectieve hoe veelheid van een verbinding met de formule (I) of (I') volgens één der conclusies 1 tot 9 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat daarvan. 30

17. Combinatie van een verbinding met formule (I) of (I*) volgens één der conclusies 1 tot 9 en een ander farmacologisch actief middel.

18. Combinatie volgens conclusie 17, waarbij het andere farmacologisch actieve middel een histamine Hi-recep-torantagonist is. 1 Ω 9 Q Ω 1 ft

19. Werkwijze om een verbinding met formule (I) of (I1) volgens één der conclusies 1 tot 9 te verkrijgen, omvattende de stap van het laten reageren van een halo-5 genide met formule Rx-X waarbij R1 is volgens één der conclusies 1 tot 9 en X halogeen is, in aanwezigheid van een base met respectievelijk een verbinding met formule (VIII): , xxy O N (VIII) 15 of met formule (XV): Ax -JL JL .NH

20 ON (XV) waarbij A is volgens één der conclusies 1 tot 9. 102901e