KR20210090675A - 암의 치료를 위한 hpk1 억제제로서의 2,3-디히드로-1h-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 유도체 - Google Patents

암의 치료를 위한 hpk1 억제제로서의 2,3-디히드로-1h-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 유도체 Download PDF

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사지브 크리쉬난 나이르
로버트 스티븐 카니아
오마르 칼레드 아마드
테드 윌리엄 존슨
재미슨 브라이스 터틀
메흐란 잘라이에
미셸 앤 맥티그
다후이 저우
매튜 엘. 델 벨
뤼 저우
밍잉 허
앤-마리 데커트 슈미트
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 억제제로서의 하기 화학식 (I)의 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 암을 비롯한 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00277

여기서 R1, R1a, R2, R3, R4, 및 (R5)a는 본원에 정의된 바와 같다. 구체적인 예시적인 화합물은 예를 들어 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온이다. 본원 상세한 설명은 예시적인 화합물의 제조 뿐만 아니라 그의 약리학적 데이터 (예를 들어 82 내지 211면; 실시예 1 내지 188; 표 1 내지 5)를 개시한다.

Description

암의 치료를 위한 HPK1 억제제로서의 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-C]피리딘-1-온 유도체
본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물 및 염을 포함하는 제약 조성물, 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 염 및 조성물은 비정상적 세포 증식성 장애, 예컨대 암을 치료 또는 호전시키는 데 유용하다.
조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) (미토겐 활성화 단백질 키나제 1 (MAP4K1)로 또한 공지됨)은 JNK 및 ERK 신호전달 경로를 통해 작동하는 세린/트레오닌 키나제의 포유동물 Ste20-유사 패밀리의 구성원이다. HPK1은 주로 조혈 기관 및 세포 (예를 들어, T-세포, B-세포, 및 수지상 세포)에서 발현되며, 이는 림프구를 포함한 조혈 계통에서의 신호전달 조절에서의 HPK1의 잠재적 수반을 시사한다. (Shui, et al., "Hematoppietic progenitor kinase 1 negatively regulates T cell receptor signaling and T cel-mediated immune responses", Nature Immunology 8, 84-91 (2006)). 예를 들어, T-세포 수용체 (TCR)의 활성화 시, HPK1 키나제가 형질 막에 사용되어 완전한 키나제 활성화를 유발한다. 이러한 완전한 키나제 활성화는 어댑터 단백질 SLP76의 HPK1 인산화로 이어지고, 궁극적으로 TCR 신호전달 복합체의 탈안정화로 이어지고, 이는 T-세포 활성화 및 증식에 필수적인 하류 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제 신호전달 이벤트를 방해한다. (Hernandez, et al., "The kinase activity of hematopoietic progenitor kinase 1 is esential for the regulation of T cell function", Open Cell Reports 25, 80-94, October 2, 2018). HPK1 키나제는 또한 PKA-의존성 방식으로 PGE2 수용체에 의해 T-세포 신호전달을 음성적으로 조절하는 것으로 나타났다. 또한, HPK1 키나제는 i) 활성화-유도된 세포 사멸 (AICD) 및 JNK 활성화; ii) SLP76 SH2-도메인의 결합에 대한 부착 및 탈과립화 촉진 어댑터 단백질 (ADAP)과의 직접 경쟁에 의한 T-세포 상의 백혈구 기능-연관 항원-1 (LFA-1) 인테그린 활성화의 조절; 및 iii) IKK-α 및 -β와의 상호작용에 의한 핵 인자 κB (NF-κB) 신호전달을 통한 활성화의 조절에서 역할을 하는 것으로 보고되어 있다. 연구는 또한 HPK1이 T-세포에서 MAP 키나제 경로 신호전달 및 Ap-1 전사를 음성적으로 조절한다는 것을 보여주었다. (Hernandez, et al. 2018).
HPK1 키나제에 대해 현재까지 수행된 연구는 HPK1이 T-세포 반응을 증진시키고 항종양 면역을 강화시키는 데 역할을 한다는 것을 시사한다.
본 발명은 부분적으로 화학식 I, II 및 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이러한 화합물은 HPK1 키나제의 활성을 억제하여 생물학적 기능에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 염을 단독으로 또는 추가의 항암 치료제 또는 완화제와 조합하여 포함하는 제약 조성물 및 의약이 제공된다.
본 발명은 또한 부분적으로 본 발명의 화합물, 제약상 허용되는 염 및 조성물의 제조 방법, 및 그의 사용 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -N(R6)(R7), 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 및 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐, (C1-C6)알콕시, 시아노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, 및 할로(C1-C6)알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1a는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는:
i) -(CH2)mN(R8)(R9)이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3으로부터 선택된 정수이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐, (C1-C6)알콕시, 시아노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
ii) (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐, (C1-C6)알콕시, -N(R6)(R7), 시아노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
iii) (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 탄소 또는 질소이고;
R4는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 내지 10-원)헤테로아릴이고, 여기서 상기 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록시, -N(R10)(R11), (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 및 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2로부터 선택된 정수이고; R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a는 0 또는 1로부터 선택된 정수이고, 단 X가 질소인 경우 a는 0이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 및 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적 세포 성장, 특히 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 단일 작용제로서 투여될 수 있거나, 또는 다른 항암 치료제, 특히 특정한 암에 적절한 표준 관리 작용제와 조합되어 투여될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 일정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는 데 함께 효과적인 양의 추가의 항암 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적 세포 성장, 특히 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 의약, 특히 암의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 비정상적 세포 성장, 특히 암의 치료를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 비정상적 세포 성장의 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정상적 세포 성장의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
상기 화합물, 방법 및 용도의 빈번한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법 및 용도는 하기 효과 중 하나 이상을 유발한다: (1) 암 세포 증식의 억제; (2) 암 세포 침습성의 억제; (3) 암 세포의 아폽토시스 유도; (4) 암 세포 전이의 억제; (5) 혈관신생의 억제; (6) T-세포 반응의 증진; 또는 (7) 항종양 활성의 강화.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HPK1-의존성 장애, 특히 암을 치료하는 데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HPK1-의존성 장애를 치료하고 면역 반응을 증진시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 장애는 HPK1 키나제의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 암이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 대상체에게 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는 데 함께 효과적인 양의 추가의 항암 치료제 또는 완화제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 하기 기재된 본 발명의 화합물의 각각의 실시양태는 그것이 조합되는 실시양태(들)와 모순되지 않는 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있다.
상기 일반적 기재내용 및 하기 상세한 설명은 둘 다 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 청구된 바와 같이, 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 하기 본 발명을 기재하는 실시양태 각각은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 그의 범주 내에 고려한다. 따라서, 어구 "또는 그의 제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 모든 화합물의 기재에 내포되어 있다.
정의 및 예시
하기의 본 발명의 바람직한 실시양태의 상세한 설명 및 본원에 포함된 실시예를 참조로 본 발명이 더욱 쉽게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 특정 실시양태의 기술을 목적으로 할 뿐이며 본 발명을 제한하지는 않는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 그의 통상적인 의미로 주어질 것이라는 것이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 단수 형태는 달리 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 치환기는 1개 이상의 치환기를 포함한다.
용어 "약"은 명목상 값의 대략 플러스 또는 마이너스 10%를 표시하는 상대적 용어를 지칭하며, 한 실시양태에서 플러스 또는 마이너스 5%, 또 다른 실시양태에서 플러스 또는 마이너스 2%를 지칭한다. 본 개시내용의 분야에서, 이러한 근사치 수준은, 값에 대해 보다 엄격한 범위를 요구하도록 구체적으로 언급되지 않는 한 적절한 것이다.
본원에 사용된 용어 "n-원" (여기서 n은 정수임)은 전형적으로 모이어티 내 고리-형성 원자의 개수를 기재하며, 여기서 고리-형성 원자의 개수는 n이다. 예를 들어, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 고리의 한 예이고, 티오펜은 5-원 헤테로아릴 고리의 한 예이다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 군으로 또는 범위로 개시되어 있다. 이는 구체적으로 본 발명이 이러한 군 및 범위의 구성원 각각 및 그의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 C1 알킬 (메틸), C2 알킬 (에틸), C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 또 다른 예에 대해, 용어 "5- 내지 6-원 헤테로아릴 기"는 구체적으로 임의의 5-, 6-원 헤테로아릴 기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "HPK1 길항제" 또는 "HPK1 억제제"는 HPK1의 생물학적 활성 (예를 들어, 세린/트레오닌 키나제 활성, TCR 활성화 시 TCR 복합체로의 동원, 단백질 결합 파트너, 예컨대 SLP76과의 상호작용) 중 하나 이상을 감소, 억제 또는 달리 축소시키는 분자이다. HPK1 길항제를 사용한 길항작용이 반드시 HPK1 활성의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다. 대신에, 활성은 통계적으로 유의한 양만큼 감소될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적절한 대조군과 비교하여 HPK1 활성을 적어도 약 2.5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 50%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, HPK1 길항제는 HPK1의 세린/트레오닌 키나제 활성을 감소, 억제 또는 달리 축소시킨다. 이들 실시양태 중 일부에서, HPK1 길항제는 SLP76 및/또는 Gads의 HPK1-매개 인산화를 감소, 억제 또는 달리 축소시킨다. 본원에 개시된 화합물은 HPK1에 직접 결합하여 그의 키나제 활성을 억제한다.
본원에 기재된 본 발명은 적합하게는 본원에 명백히 개시되지 않은 임의의 요소(들)의 부재 하에 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원의 각각의 예에서, 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 어느 하나는 다른 두 용어로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기, 예컨대 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 지칭한다. (C1-C6)알킬은 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -(C1-C6)알콕시, 및 -N(R6)(R7)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다. 예를 들어, (C1-C6)알킬 모이어티는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 "할로(C1-C6)알킬"을 형성할 수 있다. 할로(C1-C6)알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치환된(C1-C6)알킬의 다른 대표적인 예는 시아노부틸 및 에톡시에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로(C1-C6)알킬"은 알킬 기가 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 할로(C1-C6)알킬은 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸로부터 선택될 수 있다.
용어 "(C2-C6)알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함하여, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물이 (C2-C6)알케닐 기를 함유하는 경우에, 화합물은 순수한 E (엔트게겐(entgegen)) 형태, 순수한 Z (주잠멘(zusammen)) 형태, 또는 그의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다. (C2-C6)알케닐은 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -(C1-C6)알콕시, 및 -N(R6)(R7)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
용어 "(C2-C6)알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함하여, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. (C2-C6)알키닐은 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -(C1-C6)알콕시, 및 -N(R6)(R7)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 지칭한다. (C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. (C1-C6)알콕시는 임의로 치환될 수 있고, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -(C1-C6)알콕시, 및 -N(R6)(R7)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다. 예를 들어, (C1-C6)알콕시는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 "할로(C1-C6)알콕시"를 형성할 수 있다. 할로(C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로(C1-C6)알콕시"는 알콕시 기가 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, 할로(C1-C6)알콕시는 플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로메톡시, 디플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알킬티오"는 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 상기 정의된 바와 같은(C1-C6)알킬 기를 지칭한다. (C1-C6)알킬티오의 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. (C1-C6)알킬티오는 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -(C1-C6)알콕시, 및 -N(R6)(R7)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C6)시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득된 카르보시클릭 치환기를 지칭한다. "시클로알킬"은 모노시클릭 고리일 수 있으며, 그의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. (C3-C6)시클로알킬은 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -(C1-C6)알콕시, 및 -N(R6)(R7)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬에서, 고리 탄소 원자 중 적어도 1개가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 것을 지칭한다. 용어 "(4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 치환기가 총 4 내지 6개의 고리 원자를 함유하며, 그 중 적어도 1개는 헤테로원자인 것을 의미한다. 용어 "(4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 치환기가 총 4 내지 8개의 고리 원자를 함유하며, 그 중 적어도 1개는 헤테로원자인 것을 의미한다. "(6-원)헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 치환기가 총 6개의 고리 원자를 함유하며, 그 중 적어도 1개는 헤테로원자인 것을 의미한다. "(5-원)헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 치환기가 총 5개의 고리 원자를 함유하며, 그 중 적어도 1개는 헤테로원자인 것을 의미한다. 헤테로시클로알킬 치환기는 적절한 원자가를 갖는 질소 원자를 통해, 또는 임의의 고리 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로시클로알킬 모이어티는 적절한 원자가를 갖는 질소 원자에서, 또는 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
헤테로시클로알킬 고리의 예는 아제티디닐, 디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-트리아지닐, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로옥사지닐, 테트라히드로피리미디닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아지닐, 테트라히드로티아디아지닐, 테트라히드로-옥사졸릴, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로디아지닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬 고리의 추가의 예는 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-티아지난-3-일, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 1,4-옥사진-4-일, 2-옥소-피페리디닐 (예를 들어, 2-옥소-피페리딘-1-일), 아자비시클로[2.2.1]헵틸 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬의 한 구체적 예는 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일이다. 헤테로시클로알킬은 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -(C1-C6)알콕시, 및 -N(R6)(R7)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
"(C6-C10)아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 공액 파이-전자계를 갖는 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합된-고리 폴리시클릭 방향족 기, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 융합될 수 있는 고리를 갖는 방향족 카르보시클릭계를 지칭하며, 융합은 상기에서 정의된다. "(5- 내지 10-원) 헤테로아릴" 고리는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 적어도 1개는 질소이고, 나머지 고리 원자는 독립적으로 탄소, 산소, 황, 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. "(5- 내지 6-원) 헤테로아릴" 고리는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 적어도 1개는 질소이고, 나머지 고리 원자는 독립적으로 탄소, 산소, 황, 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴의 예는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸), 피라지닐, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 이미다조피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 디히드로피롤로트리아졸릴 및 옥사디아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴의 보다 구체적인 예는 이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 티아디아졸릴 또는 트리아졸릴을 포함한다.
헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 기에, 또는 헤테로시클로알킬 기에 임의로 융합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
헤테로아릴 치환기는 적절한 원자가를 갖는 질소 원자를 통해, 또는 임의의 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 적절한 원자가를 갖는 질소 원자에서, 또는 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. (5-내지 6-원)헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있고, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -(C1-C6)알콕시, 및 -N(R6)(R7)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다. 치환기는 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 헤테로아릴 모이어티에, 또는 헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우에 헤테로원자에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 염소, 플루오린, 브로민 또는 아이오딘 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 의미한다.
본원에 사용된 "시아노"는 -CN 기를 의미하며, 이는 또한
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로 도시될 수 있다.
본원에 사용된 "니트로"는 -NO2 기를 의미한다.
본원에 사용된 "임의로 치환된"은 치환이 임의적인 것을 의미하고, 따라서 비치환 및 치환된 원자 및 모이어티를 모두 포함한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는 지정된 원자 또는 모이어티 상의 임의의 수소가 제시된 치환기 군으로부터 선택된 것으로 대체될 수 있으며 (지정된 탄소 또는 모이어티 상의 모든 수소 원자가 제시된 치환기로부터 선택된 것으로 대체되는 것까지 포함됨), 단 지정된 원자 또는 모이어티의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환이 안정한 화합물을 생성한다. 예를 들어, 메틸 기 (즉, -CH3)가 임의로 치환되는 경우에, 탄소 원자 상의 최대 3개의 수소 원자가 치환기로 대체될 수 있다.
"환자" 또는 "대상체"는 온혈 동물, 예컨대 예를 들어, 돼지, 소, 닭, 말, 기니 피그, 마우스, 래트, 저빌, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지, 및 인간을 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들 및/또는 그를 사용하여 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 치료될 장애의 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 완화시킬, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. HPK1 키나제-매개 장애 (예를 들어, 암)의 치료와 관련하여, 치료 유효량은 HPK1 키나제-매개 장애와 연관된 1종 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시키는 (또는, 예를 들어 제거하는) 효과를 갖는 양을 지칭한다. 예를 들어, 치료 유효량은 (1) 종양의 크기를 감소시키고/거나, (2) 종양 전이를 억제하고/거나 (즉, 어느 정도까지 늦추고/거나, 바람직하게는 정지시키고/거나), (3) 종양 성장 또는 종양 침습성을 어느 정도까지 억제하고/거나 (즉, 어느 정도까지 늦추고/거나, 바람직하게는 정지시키고/거나), (4) 암과 연관된 1종 이상의 징후 또는 증상을 어느 정도까지 완화시키는 (또는, 바람직하게는 제거하는) 효과를 갖는 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 반전시키거나, 완화하거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 "치료하는"이 정의되어 있는 바와 같이 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 보조 및 신보조 치료를 포함한다.
"이성질체"는 하기 정의된 바와 같은 "입체이성질체" 및 "기하 이성질체"를 의미한다.
"입체이성질체"는 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 지칭하며, 각각의 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 라세미체 및 그의 혼합물을 포함한다.
"기하 이성질체"는 시스, 트랜스, 안티, 엔트게겐 (E) 및 주잠멘 (Z) 형태 뿐만 아니라 그의 혼합물로 존재할 수 있는 화합물을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 치환기의 부착 지점은 치환기의 임의의 적합한 위치로부터일 수 있다. 예를 들어, 피리디닐 (또는 피리딜)은 2-피리디닐 (또는 피리딘-2-일), 3-피리디닐 (또는 피리딘-3-일), 또는 4-피리디닐 (또는 피리딘-4-일)일 수 있다.
치환되거나 또는 임의로 치환된 모이어티가, 이러한 모이어티가 치환기에 결합되도록 하는 원자를 나타내지 않으면서 기재되는 경우에, 이때 치환기는 이러한 모이어티의 임의의 적절한 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들어, 임의로 치환된 (5- 내지 10-원)헤테로아릴에서, 헤테로아릴 상의 치환기는 원자가가 허용하는 헤테로아릴 부분 상의 임의의 탄소 원자 또는 헤테로아릴의 헤테로원자에 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에 허용가능하다.
본 명세서는 용어 "치환기", "라디칼" 및 "기"를 상호교환가능하게 사용한다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택되는" 것으로서 기재되는 경우, 각 경우의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
화합물
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 아자락탐 (2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온) 코어를 함유하고, 여기서 피롤로 고리는 그의 질소 원자를 통해 6-원 헤테로아릴 (피리딘 또는 피리미딘)에 부착되고, 이는 R4 및 임의적인 R5 치환기로 치환된다.
한 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 각각 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 각각 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7 중 1개는 수소이고, 다른 1개는 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7 중 1개는 메틸이고, 다른 1개는 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. R6 및 R7이 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하는 경우에, 상기 헤테로시클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 및 아자비시클로[2.2.1]헵틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 아제티디닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 피롤리디닐이다.
특정의 다른 실시양태에서, R1은 (C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. R1이 (C3-C6)시클로알킬인 경우에, (C3-C6)시클로알킬은 시클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 (C1-C6)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 수소이다.
R1의 임의의 상기 언급된 하위군 (실시양태)은 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 R1a, R2, R3, R4, R5, a, 및 X에 대한 임의의 하위군과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에서, R2은 -(CH2)mN(R8)(R9)이고, 여기서 m은 1이고, R8 및 R9 중 1개는 수소이고, 다른 1개는 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -(CH2)mN(R8)(R9)이고, 여기서 m은 1이고, R8 및 R9는 둘 다 수소이다.
특정의 다른 실시양태에서, R2는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬이고, 헤테로시클로알킬은 아제티디닐이다.
R2의 임의의 상기 언급된 하위군 (실시양태)은 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 R1, R1a, R3, R4, R5, a, 및 X에 대한 임의의 하위군과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에서, R3은 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에서, R4은 할로겐, 시아노, 히드록시, -N(R10)(R11), (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 및 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (5- 내지 6-원)헤테로아릴이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2로부터 선택된 정수이고; R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. R4가 (5- 내지 6-원)헤테로아릴인 경우에, 헤테로아릴은 1, 2, 3-트리아졸릴, 1, 2, 4-트리아졸릴 또는 피라졸릴일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R4는 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록시, -N(R10)(R11), (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 및 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2로부터 선택된 정수이고; R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. R4가 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬인 경우에, 헤테로시클로알킬은 옥소 치환기로 임의로 치환된 옥사졸리디닐일 수 있다.
R4의 임의의 상기 언급된 하위군 (실시양태)은 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 R1, R1a, R2, R3, R5, a, 및 X에 대한 임의의 하위군과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에서, X는 질소이고, a는 0이다.
또 다른 실시양태에서, X는 탄소이고, a는 1이고, R5는 수소 또는 할로겐이다. R5가 할로겐인 경우에, R5는 플루오린 원자일 수 있다.
X의 임의의 상기 언급된 하위군 (실시양태)은 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 R1, R1a, R2, R3, R4, R5, 및 a에 대한 임의의 하위군과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1a는 H이고;
R1은 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, -N(R6)(R7), 및 (C3-C4)시클로알킬이고, 여기서 상기 (C3-C4)시클로알킬은 1개의 (C1-C6)알킬로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로 임의로 치환되고;
R2는 -(CH2)mN(R8)(R9)이고, 여기서 m은 1이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H이고;
X는 탄소이고;
R5는 수소이고;
a는 1이고;
R4는 (5-원)헤테로시클로알킬 또는 (5-원)헤테로아릴이고, 각각은 옥소, 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 n은 0 또는 1인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
여기서
R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -N(R6)(R7), 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 및 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐, (C1-C6)알콕시, 시아노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, 및 할로(C1-C6)알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1a는 H이고;
R2는 CH2N(R8)(R9)이고, 여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐, (C1-C6)알콕시, 시아노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 H이고;
X는 탄소이고;
R5는 수소이고;
a는 1이고;
R4는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 내지 10-원)헤테로아릴이고, 여기서 상기 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록시, -N(R10)(R11), (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 및 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2로부터 선택된 정수이고; R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1은 (C1-C4)알킬, CF3, -N(R6)(R7), 및 (C3-C4)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C4)시클로알킬은 1개의 CH3으로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 5-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 1 내지 2개의 CH3 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 CH2N(R8)(R9)이고, 여기서 R8은 수소이고, R9는 수소 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 (5-원)헤테로시클로알킬 또는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 상기 (5-원)헤테로시클로알킬은 1,3-옥사졸리딘-3-일이고, 상기 (5-원)헤테로아릴은 1H-피라졸릴 또는 트리아졸릴이고, 각각 옥소, (C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알킬, 및 -CH2-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1은 (C1-C4)알킬, CF3, -N(R6)(R7), 및 (C3-C4)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C4)시클로알킬은 1개의 CH3으로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 5-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 1 내지 2개의 CH3 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 CH2N(R8)(R9)이고, 여기서 R8은 수소이고, R9는 수소 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 (5-원)헤테로시클로알킬 또는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 상기 (5-원)헤테로시클로알킬은 1개의 CH3, CH2F, CHF2, 또는 CF3으로 임의로 치환된 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일이고, 상기 (5-원)헤테로아릴은 (C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알킬, 및 -CH2-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 1H-피라졸릴 또는 트리아졸릴인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 -N(R6)(R7)이고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 -N(R6)(R7)이고, 여기서 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 5-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 아제티디닐 또는 피롤리디닐이고, 상기 헤테로시클로알킬은 1 내지 2개의 CH3 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1은 -N(R6)(R7), 및 (C3-C4)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C4)시클로알킬은 1개의 CH3으로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 5-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 CH3, 또는 할로(C1)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 -CH2N(R8)(R9)이고, 여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 (5-원)헤테로시클로알킬 또는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 상기 (5-원)헤테로시클로알킬은 CH3, CHF2-, 및 CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일이고, 상기 (5-원)헤테로아릴은 (C1-C5)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 및 -(C4-C5)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 티아디아졸릴, 또는 트리아졸릴이고, 여기서 상기 (C1-C5)알킬은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1은 -N(R6)(R7)이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1 내지 2개의 CH3으로 임의로 치환된 피롤리딘-1-일을 형성하고;
R2는 -CH2N(R8)(R9)이고, 여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 CH3-, CH3-CH2-, 및 CH3-CH2-CH2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 트리아졸-3-일인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
R1a는 H이고;
R3은 H이고;
a는 1이고;
X는 탄소이고;
R5는 수소인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 본 발명의 화합물은 하기에 의해 나타내어지는 구조를 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서 R1, R2, 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물 중 임의의 1개 이상에 관한 것이다:
6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-[(메틸아미노)메틸]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-[(메틸아미노)메틸]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-2-[6-(4-에틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
여기서
R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -N(R6)(R7), 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는:
i) -(CH2)mN(R8)(R9)이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3으로부터 선택된 정수이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
ii) (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 및 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0 또는 1의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 II에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, (R6) 및 (R7)은 각각 독립적으로 메틸이다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, (R6) 및 (R7)은 각각 독립적으로 에틸이다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, (R6) 및 (R7) 중 1개는 수소이고, 다른 1개는 메틸이다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, (R6) 및 (R7) 중 1개는 메틸이고, 다른 1개는 에틸이다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. R6 및 R7이 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하는 경우에, 상기 헤테로시클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 및 아자비시클로[2.2.1]헵틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 아제티디닐이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 피롤리디닐이다.
화학식 II의 특정의 다른 실시양태에서, R1은 (C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. R1이 (C3-C6)시클로알킬인 경우에, (C3-C6)시클로알킬은 시클로프로필이다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 (C1-C6)알킬이다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소이다.
R1의 임의의 상기 언급된 하위군 (화학식 II의 실시양태)은 화학식 II에 대해 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 R2, R5, 및 R12에 대한 임의의 하위군과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 II에서, R2은 -(CH2)mN(R8)(R9)이고, 여기서 m은 1이고, (R8) 및 (R9) 중 1개는 수소이고, 다른 1개는 메틸이다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서, R2는 -(CH2)mN(R8)(R9)이고, 여기서 m은 1이고, (R8) 및 (R9)은 둘 다 수소이다.
화학식 II의 특정의 다른 실시양태에서, R2는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬이고, 헤테로시클로알킬은 아제티디닐이다.
R2의 임의의 상기 언급된 하위군 (화학식 II의 실시양태)은 화학식 II에 대해 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 R1, R5, 및 R12에 대한 임의의 하위군과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 II에서, R12은 에틸, 에틸, 프로필, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 (C1-C6)알킬이다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서, R12는 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로부타닐, 및 트리플루오로펜타닐로 이루어진 군으로부터 선택된 할로(C1-C6)알킬이다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서, R12는 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 n은 1이고, (C3-C6)시클로알킬은 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 II-A 또는 II-B에 나타낸 바와 같은 절대 입체화학을 갖는다:
Figure pct00006
여기서 R1, R2, R5, 및 R12는 화학식 II에 대해서와 같이 정의된다.
화학식 II와 관련하여 본원에 기재된 각각의 실시양태는 또한 화학식 II-A 및 II-B의 화합물에 적용가능하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00007
여기서
R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -N(R6)(R7), 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는:
i) -(CH2)mN(R8)(R9)이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3으로부터 선택된 정수이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
ii) (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 및 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 III에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 III의 또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 각각 메틸이다.
화학식 III의 또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 각각 에틸이다.
화학식 III의 또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7 중 1개는 수소이고, 다른 1개는 메틸이다.
화학식 III의 또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7 중 1개는 메틸이고, 다른 1개는 에틸이다.
화학식 III의 또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. R6 및 R7이 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하는 경우에, 상기 헤테로시클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 및 아자비시클로[2.2.1]헵틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 아제티디닐이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 피롤리디닐이다.
화학식 III의 특정의 다른 실시양태에서, R1은 (C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. R1이 (C3-C6)시클로알킬인 경우에, (C3-C6)시클로알킬은 시클로프로필이다.
화학식 III의 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 (C1-C6)알킬이다.
화학식 III의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소이다.
R1의 임의의 상기 언급된 하위군 (화학식 III의 실시양태)은 화학식 III에 대해 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 R2, R5, 및 R12에 대한 임의의 하위군과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 III에서, R2는 -(CH2)mN(R8)(R9)이고, 여기서 m은 1이고, (R8) 및 (R9) 중 1개는 수소이고, 다른 1개는 메틸이다.
화학식 III의 또 다른 실시양태에서, R2는 -(CH2)mN(R8)(R9)이고, 여기서 m은 1이고, R8 및 R9는 둘 다 수소이다.
화학식 III의 특정의 다른 실시양태에서, R2는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬이고, 헤테로시클로알킬은 아제티디닐이다.
R2의 임의의 상기 언급된 하위군 (화학식 III의 실시양태)은 화학식 III에 대해 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 R1, R5, 및 R12에 대한 임의의 하위군과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 III에서, R12는 에틸, 에틸, 프로필, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 (C1-C6)알킬이다.
화학식 III의 또 다른 실시양태에서, R12는 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로부타닐, 및 트리플루오로펜타닐로 이루어진 군으로부터 선택된 할로(C1-C6)알킬이다.
화학식 III의 또 다른 실시양태에서, R12는 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 n은 1이고 (C3-C6)시클로알킬은 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 III-A 또는 III-B에 나타낸 바와 같은 절대 입체화학을 갖는다:
Figure pct00008
여기서 R1, R2, R5, 및 R12는 화학식 III에 대해서와 같이 정의된다.
화학식 III과 관련하여 본원에 기재된 각각의 실시양태는 또한 화학식 III-A 및 III-B의 화합물에 적용가능하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
4-[(메틸아미노)메틸]-6-(피롤리딘-1-일)-2-(6-{4-[(2S)-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-(6-{4-[(2S)-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
2-{6-[4-(시클로프로필메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
2-(6-{4-[(2S)-부탄-2-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-일)-6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-(디메틸아미노)-2-[6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-2-{6-[4-(시클로프로필메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-6-(디메틸아미노)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-6-(디메틸아미노)-2-{6-[5-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-6-(디메틸아미노)-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-6-(디메틸아미노)-2-(6-{4-[(2S)-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-트리플루오로펜탄-3-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-트리플루오로펜탄-3-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-(디메틸아미노)-2-{5-플루오로-6-[5-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일}-4-[(메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-(아제티딘-1-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-6-[(2R,4R)-2,4-디메틸아제티딘-1-일]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-[(1s,4s)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-6-시클로프로필-2-{6-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-[(2R,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-(디에틸아미노)-2-[6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-[(2R,4R)-2,4-디메틸아제티딘-1-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-6-(디메틸아미노)-2-{6-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-6-시클로프로필-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-(아제티딘-1-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-6-[(2R,4S)-2,4-디메틸아제티딘-1-일]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-6-(디메틸아미노)-2-{6-[5-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-[(메틸아미노)메틸]-6-(프로판-2-일)-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-시클로프로필-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-6-[(2R,4R)-2,4-디메틸아제티딘-1-일]-2-{6-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-시클로프로필-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-6-(디에틸아미노)-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-2-{6-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-6-(프로판-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-(디에틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-6-(아제티딘-1-일)-2-{6-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-6-(1-메틸시클로프로필)-2-{6-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-[(메틸아미노)메틸]-6-(1-메틸시클로프로필)-2-{6-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-[에틸(메틸)아미노]-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-(디메틸아미노)-2-{6-[(4R)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-4-[(메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-메틸-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-[(메틸아미노)메틸]-6-(1-메틸시클로프로필)-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
2-{6-[(4R)-4-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-tert-부틸-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-(아미노메틸)-6-tert-부틸-2-{6-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-tert-부틸-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[(4S)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-아미노-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-tert-부틸-4-[(메틸아미노)메틸]-2-(6-{4-[(3ξ)-1,1,1-트리플루오로펜탄-3-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
6-[(2R,4S)-2,4-디메틸아제티딘-1-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 측면에서, 본 발명은 실시예 1 및 53을 포함하는, 표 1에 예시된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원 실시예 1 내지 53에 예시된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 예시된 임의의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 HPK1 키나제에 대한 선택성에 대해 최적화되었다.
"제약 조성물"은 활성 성분으로서의 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 추가의 항암 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 중 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 추가의 항암 치료제 또는 완화제를 추가로 포함한다. 일부 이러한 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 작용제는 하기 기재된 바와 같은 항암 치료제이다. 일부 이러한 실시양태에서, 조합물은 상가적, 상가적 초과, 또는 상승작용적 항암 효과를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비정상적 세포 성장의 치료를 필요로 하는 대상체에게 일정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는 데 함께 효과적인 양의 추가의 치료제 (예를 들어, 항암 치료제)와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 제공된 방법의 빈번한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다. 본 발명의 화합물은 단일 작용제로서 투여될 수 있거나, 또는 다른 항암 치료제, 특히 특정한 암에 적절한 표준 관리 작용제와 조합되어 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 하기 효과 중 하나 이상을 제공한다: (1) 암 세포 증식의 억제; (2) 암 세포 침습성의 억제; (3) 암 세포의 아폽토시스 유도; (4) 암 세포 전이의 억제; (5) 혈관신생의 억제; (6) T-세포 반응의 증진; 또는 (7) 항종양 활성의 강화.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HPK1 키나제 활성에 의해 매개되는 장애, 예컨대 특정 암을 치료하는 데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은, 그의 염, 용매화물, 수화물 및 복합체, 및 그의 염의 용매화물, 수화물 및 복합체, 예컨대 그의 다형체, 입체이성질체 및 동위원소 표지된 버전에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본원에 제공된 화학식 중 1종의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예컨대 예를 들어 산 부가염 및 염기 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염(들)"은, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 개시된 화학식의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.
예를 들어, 자연에서 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물로의 투여에 대해 제약상 허용되어야 하지만, 실제로는 처음에 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 허용되지 않는 염으로서 단리시키고, 이어서 알칼리 시약으로의 처리에 의해 유리 염기 화합물로 추후 역으로 단순히 전환시키고, 이후의 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 후속적으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 중에서 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 후속적으로 등량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 용매의 증발시, 목적 고체 염이 수득된다. 목적 산 염은 또한 적절한 무기 또는 유기 산을 용액에 첨가함으로써 유기 용매 중 유리 염기의 용액으로부터 침전시킬 수 있다.
이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은, 비-독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]염을 형성하는 것이다.
염의 예는 아세테이트, 아크릴레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트 (예컨대 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 및 메톡시벤조에이트), 비카르보네이트, 비술페이트, 비술파이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부틴-1,4-디오에이트, 에데트산칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 데카노에이트, 디히드로클로라이드, 디히드로겐포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헵타노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, γ-히드록시부티레이트, 아이오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메탄-술포네이트, 메틸술페이트, 모노히드로겐포스페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피오네이트, 프탈레이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로판술포네이트, 프로피오네이트, 프로피올레이트, 피로포스페이트, 피로술페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 수베레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트, 술파이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오도드 및 발레레이트 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망가니즈, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
염기성 모이어티, 예컨대 아미노 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급된 산 이외에, 다양한 아미노산과 함께 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
자연에서 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이들 염은 모두 통상적인 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 본원의 산성 화합물과 함께 비-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이들 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등을 사용하여 유리 산을 처리함으로써 제조할 수 있다. 이들 염은 또한 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학상 허용되는 양이온을 함유하는 수성 용액으로 처리한 다음, 생성된 용액을, 바람직하게는 감압 하에 증발 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올 용액 및 목적하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 다음, 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 어느 경우에나, 시약의 화학량론적 양은, 바람직하게는 반응의 완결 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위한 양으로 사용된다.
자연계에서 산성인 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비-독성 염기 염은 약리학상 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘)으로부터 유도된 것, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 제약상 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
산 및 염기의 헤미염이 또한 형성될 수 있으며, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본 발명의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 화합물의 용액과 목적하는 산 또는 염기를 함께 혼합하는 것에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전시켜 여과에 의해 수집할 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수할 수 있다. 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것에서부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 염기성 관능기를 갖는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물이 화학량론적 과량의 적절한 산으로 처리함으로써 산 부가염으로 전환될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은, 전형적으로 수성 용매의 존재 하에 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 화학량론적 과량의 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 재전환될 수 있다. 유리 염기 형태는 통상의 수단, 예컨대 유기 용매로의 추출에 의해 단리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 산 부가염은 염의 차등 용해도, 산의 휘발성 또는 산도를 이용함으로써, 또는 적절하게 로딩된 이온 교환 수지로 처리함으로써 상호교환될 수 있다. 예를 들어, 상호교환은 출발 염의 산 성분보다 낮은 pK의 약간의 화학량론적 과량의 산과 본 발명의 화합물의 염의 반응에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 전환은 전형적으로 약 0℃ 내지 절차를 위한 매질로서 사용되는 용매의 비점의 온도에서 수행된다. 전형적으로 유리 염기 형태의 매개를 통해 염기 부가염과 유사한 교환이 가능하다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 강하게 결합된 경우에, 복합체는 습도와 관계없이 명확한 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 좌우될 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에 사용된다. 용어 '수화물'은 용매가 물인 경우에 사용된다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은, 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 수화물 및 용매화물, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
또한, 상기 언급된 용매화물과 달리, 약물 및 호스트가 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-호스트 포접 복합체인 클라트레이트와 같은 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있는 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체가 또한 포함된다. 생성된 복합체는 이온화, 부분 이온화, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해서, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 또한 본원에 제공된 화학식의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 그 자체로는 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 본 발명의 화합물의 특정 유도체는 환자에게 투여되는 경우에 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '전구약물'로 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 ['Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있으며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)] (그 개시내용이 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 '전구-모이어티'로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 비제한적 예는 다음을 포함한다:
(i) 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH)를 함유하는 경우에, 그의 에스테르, 예를 들어 수소의 (C1-C8)알킬로의 대체;
(ii) 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에, 그의 에테르, 예를 들어 수소의 (C1-C6)알카노일옥시메틸로의, 또는 포스페이트 에테르 기로의 대체; 및
(iii) 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는 -NHR, 여기서 R ≠ H)를 함유하는 경우에, 그의 아미드, 예를 들어 1개 또는 2개의 수소의 적합하게는 대사적으로 불안정한 기, 예컨대 아미드, 카르바메이트, 우레아, 포스포네이트, 술포네이트 등으로의 대체.
상기 예에 따른 대체 기의 추가의 예 및 다른 전구약물 유형의 예는 상기 언급된 참고문헌에서 찾을 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 특정 화합물은 그 자체로 다른 본 발명의 화합물의 전구약물로서의 역할을 할 수 있다.
본원에 기재된 화학식의 화합물의 대사물, 즉 약물 투여 시에 생체내에서 형성되는 화합물이 본 발명의 범주 내에 또한 포함된다.
본원에 제공된 화학식의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선 (
Figure pct00009
), 쐐기형 실선 (
Figure pct00010
) 또는 쐐기형 점선 (
Figure pct00011
)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 상기 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 특정 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 오직 제시된 입체이성질체만이 포함됨을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 1개 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 이들 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 입체중심에 부착된 모든 가능한 입체이성질체가 포함됨을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 라세미체 및 그의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물에서 1개 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 표시하기 위한 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 표시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내는 것으로 의도된다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 입체이성질체, 예컨대 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
본원의 화학식의 화합물의 입체이성질체는 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 포함하여 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 (R) 및 (S) 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애이성질체, 형태 이성질체 및 호변이성질체; 및 그의 혼합물 (예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함할 수 있다.
반대이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기 부가염, 예를 들어 d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미체, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이 또한 포함된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2가지의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는, 하나의 균질한 형태의 결정이 생성된 상기 지칭된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 두 형태의 결정이 등몰량으로 생성된 라세미 혼합물 또는 집성체이다.
본 발명의 화합물은 호변이성질현상 및 구조 이성질현상의 현상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화합물은 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태를 포함하는 여러 호변이성질체 형태 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 1종의 호변이성질체가 지배적이다. 1종의 호변이성질체가 기재될 수 있다 하더라도, 본 발명은 제공된 화학식의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)를 형성할 수 있다. 회전장애이성질체는, 단일 결합의 양쪽 말단에서의 치환기가 비대칭인 경우에 분자의 다른 부분과의 입체 상호작용의 결과로서 분자 내의 단일 결합에 대한 회전이 방해되거나 또는 크게 느려지는 형태 입체이성질체이다. 회전장애이성질체의 상호전환은 미리 결정된 조건 하에 분리 및 단리를 가능하게 하기에 충분히 느리다. 열적 라세미화에 대한 에너지 장벽은 키랄 축을 형성하는 하나 이상의 결합의 자유 회전에 대한 입체 장애에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E)이성질체가 가능하다. 시스/트랜스 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리할 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리에 대한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리할 수 있고, 부분입체이성질체 중 1종 또는 둘 다를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50%, 전형적으로는 2 내지 20%의 이소프로판올, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 사용하여 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 이용하여, 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축물로 풍부한 혼합물을 수득한다.
입체이성질체 집성체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있고; 예를 들어 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)]을 참조하며, 그 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 화합물의 거울상이성질체 순도는 거울상이성질체 과잉률 (ee)의 관점에서 기재될 수 있으며, 이는 샘플이 하나의 거울상이성질체를 다른 것보다 더 많은 양으로 함유하는 정도를 나타낸다. 라세미 혼합물은 0%의 ee를 가지는 반면, 단일의 완전히 순수한 거울상이성질체는 100%의 ee를 갖는다. 유사하게, 부분입체이성질체 순도는 부분입체이성질체 과잉률 (de)의 관점에서 기재될 수 있다.
본 발명은 또한 제공된 화학식 중 하나에 언급된 화합물과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 동위원소-표지된 시약으로 비-동위원소-표지된 시약을 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
제약 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물 또는 그의 혼합물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들어 고체 플러그, 분말, 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로웨이브 또는 고주파 건조가 이 목적을 위해 사용될 수 있다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 다른 치료제 또는 완화제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 및 용도를 추가로 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다. 빈번한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 일정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 일정량의 추가의 항암 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 상기 양은 상기 암을 치료하는 데 함께 효과적인 것인, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암 세포 증식을 억제하는 데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암 세포 침습성을 억제하는 데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 세포 침습성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는 데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 화합물은 HPK1 키나제의 활성을 억제하는 데 사용된다. 미토겐 활성화 단백질 키나제1 또는 MAP4K1로 또한 지칭되는 HPK1은 Ste20-관련 세린/트레노닌 키나제의 배(germinal) 중심 키나제 서브패밀리의 구성원이다. HPK1 키나제는 MAPK Jnk의 활성화로 이어지는 MEKKI, MLK3 및 TAK1을 비롯한 MAP3K 단백질의 인산화 및 활성화에 의해 MAP4K로서 기능한다.
HPK1 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드는 관련 기술분야에 공지되어 있다 (문헌 [Hu et al. (1996) Genes Dev. 10: 2251-2264] (그의 전문이 본원에 참조로 포함됨)). HPK1 폴리펩티드는 다양한 보존된 구조적 모티프를 포함한다. HPK1 폴리펩티드는 아미노산 잔기 23-46으로부터의 ATP-결합 부위를 포함하여 아미노산 잔기 17-293에 걸쳐 있는 아미노-말단 Ste20-유사 키나제 도메인을 포함한다. 키나제 도메인 다음에는 SH3-함유 단백질, 예컨대 CrkL, Grb2, HIP-55, Gads, Nek 및 Crk에 대한 결합 부위로서 작용하는 4개의 프롤린-풍부 (PR) 모티프가 존재한다. 4개의 PR 모티프는 각각 아미노산 잔기 308-407, 394-402, 432-443, 및 468-477에 걸쳐있다. HPK1은 TCR 또는 BCR 자극에 반응하여 인산화되고 활성화된다. PR1과 PR2 사이에 위치한 위치 381에서의 티로신의 TCR- 및 BCR-유도된 인산화는 SLP-76 또는 BLNK SH2 도메인을 통해 T 세포에서의 SLP-76 또는 B 세포에서의 BLNK에 대한 결합을 매개하며, 이는 키나제의 활성화에 요구된다. 대략 잔기 495-800에 걸쳐 있는, HPK1의 C-말단에서 발견되는 시트론 상동성 도메인은 조절 도메인으로서 작용할 수 있으며, 거대분자 상호작용에 수반될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 HPK1에 직접 결합하여 그의 키나제 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 SLP76 및/또는 Gads의 HPK1-매개 인산화를 감소, 억제 또는 달리 축소시킨다. 본원에 개시된 화합물은 특이적 HPK1 억제제이거나 아닐 수 있다. 특이적 HPK1 억제제는 임의의 다른 단백질 (예를 들어, 다른 세린/트레오닌 키나제)에 대한 억제제의 억제 효과보다 통계적으로 더 큰 양만큼 HPK1의 생물학적 활성을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 HPK1의 세린/트레오닌 키나제 활성을 특이적으로 억제한다.
본원에 개시된 화합물은 HPK1을 억제하는 방법에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 HPK1을 유효량의 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 용어 "접촉시키는"은 화합물이 HPK1에 결합하여 그의 활성을 억제할 수 있도록 화합물을 단리된 HPK1 효소 또는 HPK1을 발현하는 세포 (예를 들어, T 세포, B 세포, 수지상 세포)에 충분히 근접하여 가까워지도록 하는 것을 의미한다. 화합물은 대상체에게 화합물의 투여를 통해 생체내에서 또는 시험관내에서 HPK1과 접촉할 수 있다.
시험관내 키나제 검정, HPK1의 인산화 표적, 예컨대 SLP76 및 Gads에 특이적인 항체를 사용한 이뮤노블롯, 또는 HPK1 키나제 활성의 하류 생물학적 효과, 예컨대 인산화 SLP7 및 Gads로의 14-3-3 단백질의 동원, LAT-함유 마이크로클러스터로부터의 SLP76-Gads-14-3-3 복합체의 방출, 또는 T 또는 B 세포 활성화의 측정을 포함한, HPK1의 키나제 활성을 측정하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법이 HPK1이 억제되었는지를 결정하는 데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 HPK1-의존성 장애 (예를 들어, 암)를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "HPK1-의존성 장애"는 HPK1 활성이 병리학적 상태의 발생 또는 유지에 필요한 병리학적 상태이다.
본원에 개시된 화합물은 또한 면역 반응의 증진을 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 증진시키는 데 사용된다. 이러한 방법은 유효량의 본원에 개시된 화합물 (즉, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 대사물 또는 유도체)을 투여하는 것을 포함한다. 용어 "면역 반응을 증진시키는"은 항원에 대한 임의의 면역원성 반응의 개선을 지칭한다. 항원에 대한 면역원성 반응의 개선의 비제한적 예는 수지상 세포의 증진된 성숙 또는 이동, T 세포 (예를 들어, CD4 T 세포, CD8 T 세포)의 증진된 활성화, 증진된 T 세포 (예를 들어, CD4 T 세포, CD8 T 세포) 증식, 증진된 B 세포 증식, T 세포 및/또는 B 세포의 증가된 생존, 항원 제시 세포 (예를 들어, 수지상 세포)에 의한 개선된 항원 제시, 개선된 항원 클리어런스, T 세포에 의한 시토카인 (예를 들어, 인터류킨-2) 생산의 증가, 프로스타글란딘 E2-유도된 면역 억제에 대한 증가된 저항성, 및 CD8 T 세포의 증진된 프라이밍 및/또는 세포용해 활성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 CD8 T 세포는 화학식 I, II, III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 대사물 또는 유도체의 투여 전에 비해 증진된 프라이밍, 활성화, 증식 및/또는 세포용해 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD8 T 세포 프라이밍은 CD8 T 세포에서의 상승된 CD44 발현 및/또는 증진된 세포용해 활성을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, CD8 T 세포 활성화는 y-IFN+ CD8 T 세포의 상승된 빈도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, CD8 T 세포는 항원-특이적 T-세포이다.
일부 실시양태에서, 대상체에서의 항원 제시 세포는 화학식 I, II, III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 대사물 또는 유도체의 투여 전에 비해 증진된 성숙 및 활성화를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항원 제시 세포는 수지상 세포이다. 일부 실시양태에서, 항원 제시 세포의 성숙은 CD83+ 수지상 세포의 증가된 빈도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 항원 제시 세포의 활성화는 수지상 세포 상의 CD80 및 CD86의 상승된 발현을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 시토카인 IL-10 및/또는 뮤린 KC의 인간 상동체인 케모카인 IL-8의 혈청 수준은 화학식 I, II, III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 대사물 또는 유도체의 투여 전에 비해 감소된다.
TCR의 결속은 HPK1 활성화로 이어지며, 이는 TCR-유도된 AP-1 반응 경로의 음성 조절제로서 기능한다. HPK1은 Ser376에서 SLP76 (Di Bartolo et al. (2007) JEM 204:681-691) 및 Thr254에서 Gads를 인산화하여 신호전달 마이크로클러스터의 지속성을 감소시킴으로써 T 세포 활성화를 음성적으로 조절하는데, 이는 인산화된 SLP76 및 Gads에 결합하는 14-3-3 단백질의 동원을 유도하여, LAT-함유 마이크로클러스터로부터 SLP76-Gads-14-3-3 복합체를 방출하며, 이는 세포 무반응 및 소진을 비롯하여 T 세포 기능장애를 유도하는 것으로 여겨진다 (Lasserre et al. (2011) J Cell Biol 195(5):839-853). 면역 기능장애와 관련된 용어 "기능장애"는 항원 자극에 대한 감소된 면역 반응성의 상태를 지칭한다. 상기 용어는 항원 인식이 일어날 수 있지만 그로 인한 면역 반응이 감염 또는 종양 성장을 제어하는 데에는 효과적이지 않은 소진 및/또는 무반응 둘 다의 공통 요소를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "기능장애성"은 또한 항원 인식에 대한 불응성 또는 미반응성, 특히 항원 인식을 하류 T-세포 이펙터 기능, 예컨대 증식, 시토카인 생성 (예를 들어, IL-2, 감마-IFN) 및/또는 표적 세포 사멸로 번역하는 능력의 손상을 포함한다.
용어 "무반응"은 T-세포 수용체를 통해 전달된 불완전한 또는 불충분한 신호로부터 발생하는 항원 자극에 대한 비반응성의 상태 (예를 들어, ras-활성화의 부재 하에 세포내 Ca에서의 증가)를 지칭한다. T 세포 무반응은 또한 공동-자극 부재 하에 항원으로의 자극시에 발생할 수 있으며, 이는 심지어 공동자극과 관련하여 항원에 의한 후속 활성화에 대하여 세포가 불응성이 되도록 한다. 미반응성 상태는 종종 인터류킨-2의 존재에 의해 무효화될 수 있다. 무반응성 T-세포는 클론 확장을 겪고/거나 이펙터 기능을 획득하지 않는다.
용어 "소진"은 다수의 만성 감염 및 암 동안 일어나는 지속된 TCR 신호전달로부터 발생한 T 세포 기능장애의 상태로서 T 세포 소진을 지칭한다. 이는 불완전하거나 부족한 신호전달을 통해 발생하는 것이 아니라 오히려 지속적인 신호전달로부터 발생한다는 점에서 무반응과 구별된다. 이는 불량한 이펙터 기능, 억제 수용체의 지속된 발현 및 기능적 이펙터 또는 기억 T 세포의 것과 구별되는 전사 상태에 의해 정의된다. 소진은 감염 및 종양의 최적의 억제를 방해한다. 소진은 외인성 음성 조절 경로 (예를 들어, 면역조절 시토카인) 뿐만 아니라 세포 고유의 음성 조절 (공동자극) 경로 (PD-1, B7-H3, B7-H4 등) 둘 다로부터 발생할 수 있다.
"T 세포 기능을 증진시키는 것"은 T 세포가 지속된 또는 증폭된 생물학적 기능을 갖도록 유도, 유발 또는 자극하는 것, 또는 소진된 또는 불활성 T 세포를 재생 또는 재활성화시키는 것을 의미한다. T 세포 기능을 증진시키는 것의 예는 시토카인 (예를 들어, 감마-인터페론, IL-2, IL-12 및 TNFa)의 증가된 분비, 증가된 증식, 개입 전의 반응성 수준에 비해 증가된 항원 반응성 (예를 들어, 바이러스, 병원체 또는 종양 클리어런스), 및 CD8 T 세포, 예컨대 그랜자임 B에 의한 증가된 이펙터 과립 생산을 포함한다.
따라서, 본원에 개시된 화학식 I, II, III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 대사물 또는 유도체는 T 세포 기능이상적 장애를 치료하는 데 유용하다. "T 세포 기능이상적 장애"는 항원 자극에 대한 감소된 반응성을 특징으로 하는 T 세포의 장애 또는 상태이다. 특정한 실시양태에서, T 세포 기능이상적 장애는 HPK1의 증가된 키나제 활성과 특이적으로 연관된 장애이다. 또 다른 실시양태에서, T-세포 기능이상적 장애는 T 세포가 무반응성이거나 또는 시토카인 분비, 증식 또는 세포용해 활성을 수행하는 능력이 감소된 것이다. 구체적 측면에서, 감소된 반응성은 면역원을 발현하는 병원체 또는 종양을 비효과적으로 제어한다. T-세포 기능장애를 특징으로 하는 T 세포 기능이상적 장애의 예는 미해결 급성 감염, 만성 감염 및 종양 면역을 포함한다.
따라서, 본원에 개시된 화합물은 증진된 면역원성이 요구되는 상태를 치료하는 데, 예컨대 암의 치료를 위해 종양 면역원성을 증가시키는 데 사용될 수 있다. "면역원성"은 면역 반응을 일으키기 위한 특정한 물질의 능력을 지칭한다. 종양은 면역원성이고, 면역 반응에 의한 종양 세포의 클리어런스에서 종양 면역원성 도움을 증진시킨다.
"종양 면역"은 종양이 면역 인식 및 클리어런스를 회피하는 과정을 지칭한다. 따라서, 치료 개념으로서, 종양 면역은 이러한 회피가 감쇠되고, 종양이 면역계에 의해 인식되고 공격받는 경우에 "치료"된다. 종양 인식의 예는 종양 결합, 종양 수축 및 종양 클리어런스를 포함한다.
한 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, II, III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 대사물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 흑색종을 갖는다. 흑색종은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 결장직장암을 갖는다. 결장직장암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비소세포 폐암을 갖는다. 비소세포 폐암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 췌장암을 갖는다. 췌장암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 혈액 악성종양을 갖는다. 혈액 악성종양은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 난소암을 갖는다. 난소암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유방암을 갖는다. 유방암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 신세포 암종을 갖는다. 신세포 암종은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 상승된 수준의 T-세포 침윤을 갖는다.
일부 실시양태에서, 치료는 치료 중지 후에 대상체에서 지속된 반응을 유발한다. "지속 반응"은 치료 중지 후 종양 성장을 감소시키는 지속 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계 초기의 크기와 비교하여 동일하거나 보다 작게 남아있을 수 있다.
본원에 개시된 치료 방법은 부분 또는 완전 반응을 유발할 수 있다. 본원에 사용된 "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소멸을 지칭하고; "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선 최장 직경의 합 (SLD)을 참조하여 표적 병변의 SLD의 적어도 30% 감소를 지칭하고; "안정 질환" 또는 "SD"는 치료가 시작된 이후 최소 SLD를 참조하여 PR을 만족시키는 표적 병변의 충분한 수축도 아니고 PD를 만족시키는 충분한 증가도 아닌 상태를 지칭한다. 본원에 사용된 "전체 반응률" (ORR)은 완전 반응 (CR) 비율 및 부분 반응 (PR) 비율의 합을 지칭한다.
본원에 개시된 치료 방법은 HPK1 길항제를 투여받은 대상체의 무진행 생존 및 전체 생존을 증가시킬 수 있다. 본원에 사용된 "무진행 생존" (PFS)은 치료 동안 및 후에 치료될 질환 (예를 들어, 암)이 악화되지 않는 기간을 지칭한다. 무진행 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간의 양, 뿐만 아니라 환자가 안정 질환을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "전체 생존"은 특정한 지속 기간 후에 살아있을 가능성이 있는 군 내의 대상체의 백분율을 지칭한다.
본원에 제공된 방법의 빈번한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 HPK1 키나제의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 암이다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 HPK1 키나제의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 암을 갖는 것으로 확인된다.
본원에 제공된 방법의 빈번한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 전립선암, 폐암 (NSCLC, SCLC, 편평 세포 암종 또는 선암종 포함), 식도암, 두경부암, 결장직장암, 신장암 (RCC 포함), 간암 (HCC 포함), 췌장암, 위암 (stomach cancer) (즉, 위암 (gastric cancer)) 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다. 본원에 제공된 방법의 추가 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 식도암, 간암, 췌장암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, 암은 HPK1 키나제의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 암은 유방암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, 암은 HPK1 키나제의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 유방암 또는 난소암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 암은 (a) 유방암 또는 난소암이고; (b) HPK1 키나제의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 암은 난소암이다. 일부 이러한 실시양태에서, 난소암은 HPK1 키나제의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 암은 유방암, 예컨대 예를 들어 ER-양성/HR-양성 유방암, HER2-음성 유방암; ER-양성/HR-양성 유방암, HER2-양성 유방암; 삼중 음성 유방암 (TNBC); 또는 염증성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 내분비 내성 유방암, 트라스투주맙 내성 유방암, 또는 CDK4/CDK6 억제에 대한 원발성 또는 후천성 내성을 나타내는 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 진행성 또는 전이성 유방암이다. 상기 각각의 일부 실시양태에서, 유방암은 HPK1 키나제의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1차 요법으로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 내분비 치료제 및/또는 CDK4/CDK6 억제제로의 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 내분비 치료제로의 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CDK4/CDK6 억제제로의 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 탁산 또는 백금 작용제를 포함하는 1종 이상의 화학요법 레지멘으로의 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HER2 표적화 작용제, 예를 들어 트라스투주맙으로의 치료 후에 2차 (또는 이후) 요법으로서 투여된다.
용어 "비정상적 세포 성장" 및 "과다증식성 장애"는 본 출원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 "비정상적 세포 성장"은 달리 나타내지 않는 한, 정상적 조절 메카니즘과는 독립적인 세포 성장 (예를 들어 접촉 억제의 상실)을 나타낸다. 비정상적 세포 성장은 양성 (비암성) 또는 악성 (암성)일 수 있다.
비정상적 세포 성장은 (1) HPK1 키나제의 증가된 발현을 나타내는 종양 세포 (종양); (2) 이상 HPK1 키나제에 의해 증식하는 종양; (3) HPK1 키나제의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 하는 종양 및 (4) 내분비 요법, HER2 길항제 또는 CDK4/6 억제에 내성인 종양의 비정상적 성장을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "추가의 항암 치료제"는 암의 치료에 사용되거나 사용될 수 있는, 본 발명의 화합물 이외의 임의의 1종 이상의 치료제, 예컨대 하기 부류로부터 유래된 작용제를 의미한다: 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 항종양 항생제, 토포이소머라제 I 및 II 억제제, 식물 알칼로이드, 호르몬제 및 길항제, 성장 인자 억제제, 방사선, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제의 억제제, 세포 주기 억제제, 생물학적 반응 조절제, 효소 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오티드 유도체, 세포독성 및 면역-종양학 작용제.
본원에 사용된 "암"은 비정상적 세포 성장에 의해 유발된 임의의 악성 및/또는 침습성 성장 또는 종양을 지칭한다. 암은 그를 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된 고형 종양, 혈액, 골수 또는 림프계의 암을 포함한다. 고형 종양의 예는 육종 및 암종을 포함한다. 혈액의 암은 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암은 또한 신체 내 특정 부위에서 기원하는 원발성 암, 그것이 시작된 위치로부터 신체의 다른 부분으로 확산된 전이성 암, 완화 후 원래의 원발성 암으로부터의 재발, 및 선행 암 병력을 갖는 사람에서의 선행 암과 상이한 유형의 새로운 원발성 암인 제2 원발성 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 식도암, 간암, 췌장암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, 암은 HPK1 키나제의 증폭 또는 과다발현을 특징으로 한다.
투여 형태 및 요법
본 발명의 화합물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 실시될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소, 및 직장 투여를 포함한다.
투여 요법은 최적의 목적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스(bolus)가 투여될 수 있거나, 몇몇의 분할 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 또는 용량은 치료 상황의 긴급성에 의해 표시되는 바와 같이 그에 비례하여 감소 또는 증가할 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료받을 포유동물 대상체를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 바람직한 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 관한 상세사항은 (a) 화학요법제 고유의 특성 및 달성하고자 하는 특정한 치료적 또는 예방적 효과, 및 (b) 개체에서 감수성 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 관련 기술분야에 존재하는 제한사항에 의해 지시되고 이에 직접적으로 좌우된다.
따라서, 통상의 기술자는 본원에 제공된 개시내용을 바탕으로 용량 및 투여 요법이 치료 분야에 널리 공지된 방법에 따라 조정된다는 것을 인지할 것이다. 즉, 최대 허용 용량을 용이하게 확립할 수 있고, 환자에게 검출가능한 치료 이익을 제공하는 유효량을 또한 결정할 수 있으며, 환자에게 검출가능한 치료 이익을 제공하도록 각각의 작용제를 투여하기 위한 일시적인 요건을 결정할 수 있다. 따라서, 특정 용량 및 투여 요법이 본원에서 예시되지만, 이러한 예는 본 발명의 실행에서 환자에게 제공될 수 있는 용량 및 투여 요법을 결코 제한하지 않는다.
투여량 값은 경감될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 또는 다중 투여를 포함할 수 있음을 주목해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해, 특이적인 투여 요법은 개체의 필요성 및 조성물을 투여하고 그의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본원에서 제시되는 투여량 범위는 단지 예시적인 것이며, 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하고자 의도되지 않음이 추가로 이해되어야 한다. 예를 들어, 용량은, 독성 효과 및/또는 실험실 값과 같은 임상 효과를 포함할 수 있는 약동학적 및 약역학적 파라미터를 기준으로 하여 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정되는 환자내 용량 증가 요법 (intra-patient dose-escalation)을 포함한다. 화학요법제의 적절한 투여량 및 투여 요법의 결정은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 본원에 개시된 교시가 제공되는 경우 통상의 기술자에 의해 포괄되는 것으로 이해해야 할 것이다.
투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료받을 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여율, 화합물의 성질, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 투여량은 1일에 kg 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일 범위의 단일 또는 분할 용량이다. 70 kg인 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 약 7 g/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2.5 g/일의 양일 것이다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한치 미만인 투여량 수준이 보다 적절할 수 있으나, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 어떠한 유해 부작용도 유발하지 않으면서 사용될 수 있으며, 단 이러한 더 많은 용량은 먼저 하루에 걸쳐 수회의 작은 용량으로 분할되어 투여된다.
투여 제제 및 경로
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 유기체에 상당한 자극을 일으키지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 임의의 통상적인 제약 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 담체 및/또는 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 담체 또는 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 따라 크게 달라질 것이다.
적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매 (예컨대 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 제약 조성물은, 원하는 경우에, 추가의 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정한 복합체 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 부형제의 예는 제한 없이 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석은 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적 예는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 바람직한 경우에는, 그 안의 활성 화합물과 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 원하는 경우에 유화제 또는 현탁화제를, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 그의 조합과 함께 배합할 수 있다.
제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 현탁액과 같은 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼 같은 비경구 주사에 적합한 형태, 연고 또는 크림 같은 국소 투여에 적합한 형태, 또는 좌제 같은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 원하는 경우에 적합하게 완충될 수 있다.
제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은 예를 들어, 문헌 ['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있으며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 협측 또는 설하 투여는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접 들어가게 함으로써 이용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제 예컨대 정제, 미립자를 함유하는 캡슐, 액체 또는 분말, 로젠지 (액체-충전 포함), 츄잉제(chews), 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포솜, 필름 (점막-접착제 포함), 오뷸(ovule), 스프레이 및 액체 제제가 포함된다.
액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제제는 또한 고체의 재구성에 의해, 예를 들어 사쉐로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 그의 개시내용 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]에 기재되어 있는 형태들과 같이 빠르게 용해되는 속붕해성 투여 형태로 사용될 수 있다.
정제 투여 형태의 경우, 용량에 따라, 약물은 투여 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 전형적으로 투여 형태의 5 중량% 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%를 구성할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집 품질을 부여하는 데 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스 (1수화물, 분무-건조된 1수화물, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 2수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 임의로 표면 활성제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재할 경우, 표면 활성제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%의 양이며, 활택제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%이다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산마그네슘과 소듐 라우릴 술페이트의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.
다른 통상적인 성분에는 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차폐제가 포함된다.
예시적인 정제는 약 80 중량% 이하의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 블렌드는 직접적으로 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 대안적으로, 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부가 정제화 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융 응집 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있으며, 코팅되거나 또는 코팅되지 않거나; 또는 캡슐화될 수 있다.
정제의 제제화는 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 상세하게 논의되어 있으며, 그의 개시내용 전문은 본원에 참조로 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그래밍화된 방출을 포함한다.
적합한 변형 방출 제제는 미국 특허 번호 6,106,864에 기재되어 있다. 고에너지 분산 및 삼투 및 코팅 입자와 같은 다른 적합한 방출 기술에 대한 세부사항은 문헌 [Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾아볼 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용이 WO 00/35298에 기재되어 있다. 이들 참고문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로, 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치에는 바늘 (미세 바늘 포함) 주사기, 바늘-무함유 주사기 및 주입 기술이 포함된다.
비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용을 위해서는 멸균 비-수성 용액으로 제제화하거나, 또는 적합한 비히클, 예컨대 발열원 무함유 멸균수와 함께 사용되는 건조된 형태로 제제화하는 것이 보다 적합할 수 있다.
예를 들어, 동결건조에 의한 멸균 조건 하에서의 비경구 제제의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 제약 기술을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용해도는 적절한 제제화 기술, 예컨대 용해도-증진제의 혼입을 사용하여 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그래밍화된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식 데포로서 투여하기 위해 고체, 반고체, 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 마이크로구체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 이식물, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있으며; 예를 들어 문헌 [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다. 다른 국소 투여 수단은 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 미세 바늘 또는 바늘-무함유 (예를 들어 파우더젝트(Powderject)TM, 바이오젝트(Bioject)TM) 등) 주사에 의한 전달을 포함한다. 이들 참고문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
국소 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그래밍화된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 (단독으로 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드 내 혼합물로서, 또는 예를 들어 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서) 형태로, 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 전기유체역학을 사용하여 미세 연무를 생성시키는 아토마이저) 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이로서, 비내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 사용의 경우, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 또는 네뷸라이저는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성물질의 분산, 가용화 또는 방출 연장을 위한 적합한 대안적 작용제, 용매로서의 추진제(들) 및 임의의 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제제에서 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크로미터 미만)로 미분화된다. 이는 임의의 적절한 파분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어 젤라틴 또는 HPMC로 제조), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분, 및 성능 개질제 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 1수화물 형태일 수 있으며, 바람직하게는 후자이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
전기유체역학을 사용하여 미세 연무를 생성하는 아토마이저에 사용하기에 적합한 용액 제제는 작동당 1 μg 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1 μL 내지 100 μL로 달라질 수 있다. 전형적인 제제는 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함한다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 대안적 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 소듐이 흡입/비강내 투여를 위한 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제제는 즉시 방출되고/거나 예를 들어 폴리(DL-락트산-코글리콜산)(PGLA)을 사용하여 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그래밍화된 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 원하는 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"를 투여하도록 설정된다. 전체 1일 용량은 단일 용량으로, 또는 보다 통상적으로는 하루에 걸쳐 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 좌제, 질좌제 또는 관장제의 형태로 직장으로 또는 질내로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대체물이 사용될 수 있다.
직장/질 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그래밍화된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체 예컨대 가교 결합 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
안구/이내 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 또는 프로그램화된 방출을 포함한다.
다른 기술
본 발명의 화합물은 상기 언급된 투여 방식들 중 임의의 것에서의 사용을 위해 그의 용해도, 용해 속도, 맛-차폐, 생체이용률 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여, 가용성 거대분자체, 예컨대 시클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다.
약물-시클로덱스트린 복합체는, 예를 들어 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비-포접 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접 복합체화에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린을 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제, 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이며, 그의 예는 PCT 공개 번호 WO 91/11172호, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾아볼 수 있고, 이들 개시내용 전문이 본원에 참조로 포함된다.
투여량
활성 화합물이 투여되는 양은 치료받을 대상체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여율, 화합물의 배치, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 투여량은 전형적으로 단일 또는 분할 용량으로 1일에 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg인 인간의 경우, 이는 약 0.07 내지 약 7000 mg/일, 바람직하게는 약 0.7 내지 약 2500 mg/일의 양일 것이다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한치 미만인 투여량 수준이 보다 적절할 수 있으나, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이 어떠한 유해 부작용도 유발하지 않으면서 사용될 수 있으며, 이때 이러한 더 많은 용량은 전형적으로 하루에 걸쳐 수회의 보다 작은 용량으로 분할되어 투여된다.
부분들의 키트
예를 들어 특정한 질환 또는 상태의 치료 목적을 위해 활성 화합물의 조합을 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 2종 이상의 제약 조성물 (이중 적어도 1종은 본 발명에 따른 화합물을 함유함)이 조성물의 공투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합될 수 있으며, 이는 본 발명의 범주에 속한다. 따라서, 본 발명의 키트는 2종 이상의 개별 제약 조성물 (이 중 적어도 1종은 본 발명의 화합물을 함유함), 및 상기 조성물들을 개별적으로 유지하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 익숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하거나, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하거나, 개별 조성물을 서로에 대하여 적정하는 데에 특히 적합하다. 순응도를 보조하기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함하며, 기억 보조물이 제공될 수 있다.
조합 요법
본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 본 발명의 화합물과 함께 적어도 1종의 추가의 제약 작용제 또는 의약제 (예를 들어, 항암제)를 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 지칭한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 추가의 항암제와 조합하여 사용될 수 있다. 특정 종양에서의 본 발명의 화합물의 효능은 다른 승인된 또는 실험적 암 요법, 예를 들어 방사선, 수술, 화학요법제, 표적화 요법, 종양에서 조절이상인 다른 신호전달 경로를 억제하는 작용제, 및 다른 면역 증진제, 예컨대 PD-1 길항제 등과의 조합에 의해 증진될 수 있다.
조합 요법이 사용되는 경우에, 1종 이상의 추가의 항암제는 본 발명의 화합물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 추가의 항암제는 본 발명의 화합물의 투여 전에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항암제는 본 발명의 화합물의 투여 후에 포유동물에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 항암제는 본 발명의 화합물과 동시에 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 일정량의 본 발명의 화합물 (상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 용매화물 및 다형체 포함)을 1종 이상 (바람직하게는 1 내지 3종)의 항암 치료제와 조합하여 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 표적화된 작용제, 예컨대 PI3 키나제, mTOR, PARP, IDO, TDO, ALK, ROS, MEK, VEGF, FLT3, AXL, ROR2, EGFR, FGFR, Src/Abl, RTK/Ras, Myc, Raf, PDGF, AKT, c-Kit, erbB, CDK4/CDK6, CDK5, CDK7, CDK9, SMO, CXCR4, HER2, GLS1, EZH2 또는 Hsp90의 억제제, 또는 면역조정제, 예컨대 PD-1 또는 PD-L1 길항제, OX40 효능제 또는 4-1BB 효능제와 조합되어 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 표준 관리 작용제, 예컨대 타목시펜, 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카페시타빈, 겜시타빈, 비노렐빈, 엑세메스탄, 레트로졸, 풀베스트란트, 아나스트로졸 또는 트라스투주맙과 조합되어 투여될 수 있다.
합성 방법
화학식 I, II 및 III의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 변형 및 변환과 함께 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 상용 방법 [예컨대 표준 참고 교재, 예컨대 문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XIII (published by Wiley-Interscience)]에 개시된 방법]에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되는지는 않는다.
임의의 하기 합성 순서 동안, 임의의 관련 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 예컨대 본원에 참조로 포함된 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것에 의해 달성될 수 있다.
화학식 I, II 및 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에서 하기 논의되는 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식에서의 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 R13이 R4로부터 발생하는 치환기임을 인식할 것이다. R13의 비제한적 예는 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 및 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬을 포함하며, 여기서 n은 0 또는 1이다. 하기 반응식에서 R13에 대한 (C1-C6)알킬의 비제한적 예는 CH3-, CH3-CH2-, 및 CH3-CH2-CH2-를 포함한다.
생성물의 단리 및 정제는 통상의 기술을 가진 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 달성된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 반응식, 방법 및 실시예에서 사용된 다양한 기호, 위첨자, 아래첨자가 표시의 편의상 사용되고/거나 그들이 반응식에 도입되는 순서를 반영하는 것이고, 첨부된 청구범위에서의 기호, 위첨자, 또는 아래첨자와 반드시 상응하도록 의도된 것은 아님을 이해할 것이다. 추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 많은 경우에 이들 화합물이 혼합물 및 거울상이성질체일 것이며 결정화, 정상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 키랄 크로마토그래피와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 합성 반응식의 다양한 단계에서 분리되어 단일 거울상이성질체를 제공할 수 있음을 인식할 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는 데 유용한 대표적인 방법이다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한해서는 안된다.
본 발명의 화합물은 본원에 제공된 예시적인 절차 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 변형에 따라 제조된다.
하기 약어가 실시예 전반에 걸쳐 사용된다: "Ac"는 아세틸을 의미하고, "AcO" 또는 "OAc"는 아세톡시를 의미하고, "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고, "aq"는 수성을 의미하고, "atm"은 분위기(들)를 의미하고, "BOC", "Boc" 또는 "boc"는 N-tert-부톡시카르보닐을 의미하고, "Bn"은 벤질을 의미하고, "Bu"는 부틸을 의미하고, "nBu"는 노르말-부틸을 의미하고, "tBu"는 tert-부틸을 의미하고, "DBU"는 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데스-7-엔을 의미하고, "Cbz"는 벤질옥시카르보닐을 의미하고, "DCM" (CH2Cl2)은 메틸렌 클로라이드를 의미하고, "de"는 부분입체이성질체 과잉률을 의미하고, "DEA"는 디에틸아민을 의미하고, "DIPEA"는 디이소프로필 에틸 아민을 의미하고, "DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미하고, "DME"는 1,2-디메톡시에탄을 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸 포름아미드를 의미하고, "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미하고, "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 의미하고, "ee"는 거울상이성질체 과잉률을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하고, "HOAc" 또는 "AcOH"는 아세트산을 의미하고, "i-Pr" 또는 "iPr"은 이소프로필을 의미하고, "IPA"는 이소프로필 알콜을 의미하고, "LAH"는 수소화알루미늄리튬을 의미하고, "LHMDS"는 리튬 헥사메틸디실라지드 (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)를 의미하고, "mCPBA"는 메타-클로로퍼옥시-벤조산을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "MS"는 질량 분광측정법을 의미하고, "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 의미하고, "NCS"는 N-클로로숙신이미드를 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, "TBHP"는 tert-부틸 히드로퍼옥시드를 의미하고, "TBME"는 tert-부틸 메틸 에테르를 의미하고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고, "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미하고, "Rf"는 체류 인자를 의미하고, "~"는 대략을 의미하고, "rt"는 체류 시간을 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "equiv"는 당량을 의미하고, "sat."는 포화를 의미한다.
합성 중간체의 제조
중간체 1: 2-브로모-6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘
단계 1: 6-브로모피리딘-2-카르보히드라지드 (1a)
Figure pct00012
메탄올 (120 mL) 중 메틸 6-브로모-2-피리딘카르복실레이트 (16.0 g, 74.0 mmol)의 용액에 히드라진 1수화물 (5.23 g, 88.8 mmol, 85%)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 대략 절반 부피로 농축시킨 다음, 메틸 tert-부틸 에테르 40 mL를 첨가하여 연화처리하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (15 g, 94%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (br. s., 1H), 8.13 (dd, J=0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (dd, J=0.9, 8.0 Hz, 1H), 4.08 (br. s., 2H).
m/z (ESI) - (C6H6BrN3O) 217.5 (M+H)+
단계 2: N'-[(6-브로모피리딘-2-일)카르보닐]-N,N-디메틸히드라조노포름아미드 (1b)
Figure pct00013
디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈 (80 mL) 중 6-브로모피리딘-2-카르보히드라지드 (1a) (15.0 g, 69.4 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (60 mL)를 이 잔류물에 첨가하고, 이것을 40분 동안 교반하고, 생성된 황색 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (16 g, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.0, 7.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H).
m/z (ESI) - (C9H11BrN4O) 272.7 (M+H)+
단계 3: 2-브로모-6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (중간체 1)
Figure pct00014
N'-[(6-브로모피리딘-2-일)카르보닐]-N,N-디메틸히드라조노포름아미드 (1b) (16.0 g, 59.0 mmol) 및 이소-프로필아민 (12.0 g, 200 mmol)을 아세트산 (33 mL) 및 아세토니트릴 (130 mL) 중에 용해시켰다. 연기 발생이 가라앉음을 관찰한 후, 생성된 용액을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이 반응의 또 다른 배치 (5 g 규모)와 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 물 (130 mL)로 희석하고, 1N 수성 수산화나트륨 (120 mL)을 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (2 x 130 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (16.9 g, 평균 수율 82%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.57 (spt, J=6.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J=6.5 Hz, 6H).
m/z (ESI) - (C10H11BrN4) 268.8 (M+H)+
중간체 2: tert-부틸 ((6-클로로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸)(메틸)카르바메이트
단계 1: 4-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (2a)
Figure pct00015
N-브로모숙신이미드 (5.43 g, 30.5 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴 (453 mg, 2.76 mmol)을 사염화탄소 (35 mL, 0.8 M) 중 메틸 2-클로로-3-메틸피리딘-4-카르복실레이트 (5.12 g, 27.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 사염화탄소 (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨의 포화 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연갈색 오일을 수득하였으며, 이를 메탄올 중 7 N 암모니아 (39 mL, 276 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨의 포화 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (4.58 g, 98%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=4.89 Hz, 1H), 7.75 (d, J=5.01 Hz, 1H), 6.70 (br. s., 1H), 4.54 (s, 2H).
m/z (APCI+) - (C7H5ClN2O) 168.7 (M+H)+
단계 2: 메틸 1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (2b)
Figure pct00016
100 mL 압력 탱크 반응기에 4-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (2a) (787 mg, 4.67 mmol), 메탄올 (30 mL), 아세트산칼륨 (913 mg, 9.30 mol), 및 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (168 mg, 0.145 mmol)을 넣었다. 용기를 일산화탄소 기체 (4 bar)로 가압하고, 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 메탄올로 세척하였다. 이어서, 고체를 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (744 mg, 83%)로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.87 (d, J=4.77 Hz, 1H), 7.93 (d, J=4.77 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
m/z (APCI+) - (C9H8N2O3)193.0 (M+H)+
단계 3: 2-(tert-부틸) 4-메틸 1-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2,4-디카르복실레이트 (2c)
Figure pct00017
트리에틸아민 (0.81 mL, 5.81 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.07 g, 4.65 mmol) 및 4-디메틸아민 피리딘 (48.3 mg, 0.387 mmol)을 DCM (4.0 mL, 1 M) 중 메틸 1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (2b) (744 mg, 3.87 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 30-100% 에틸 아세테이트)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (74 mg, 66%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J=4.89 Hz, 1H), 8.02 (d, J=4.89 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
m/z (APCI+) - (C14H16N2O5) 293.3 (M+H)+
단계 4: 2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시카르보닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘 5-옥시드 (2d)
Figure pct00018
우레아-과산화수소 (1.14 g, 12.1 mmol)를 아세토니트릴 (38 mL, 0.15 M) 중 2-(tert-부틸) 4-메틸 1-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2,4-디카르복실레이트 2c (1.68 g, 5.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산 무수물 (1.6 mL, 11.5 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 티오황산나트륨 (80 mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2.23 g, 125% ~80 중량% 순도)로서 수득하였다.
m/z (APCI+) - (C14H16N2O6) 308.9 (M+H)+
단계 5: 2-(tert-부틸) 4-메틸 6-클로로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2,4-디카르복실레이트 (2e)
Figure pct00019
2,6-루티딘 (0.34 mL, 2.90 mmol)을 DCM (29 mL, 0.1 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메톡시카르보닐)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘 5-옥시드 (2d) (1.05 g, 2.90 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, 옥시염화인(V) (0.54 mL, 5.79 mmol) 및 DMF (0.14 mL, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, LCMS는 단지 출발 물질만을 나타내었으며, 옥시염화인(V) (0.32 mL, 3.47 mmol) 및 DMF (0.14 mL, 1.74 mmol)를 첨가하고, 반응 및 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 수성 중탄산나트륨의 포화 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 30-100% 에틸 아세테이트)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (722 mg, 76%)로서 수득하였다. (약 8% 메틸 6-클로로-2-포르밀-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 함유, 1H NMR에 의함).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 1.55 (s, 9 H).
m/z (APCI+) - (C14H15ClN2O5) 328.9 (M+H)+
단계 6: 메틸 6-클로로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (2f)
Figure pct00020
디옥산 중 4 N HCl의 용액 (7.0 mL, 29.0 mmol)을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 2-(tert-부틸) 4-메틸 6-클로로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2,4-디카르복실레이트 (2e) (722 mg, 2.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 물질을 톨루엔과 공비혼합하고, 이어서 진공 하에 추가로 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (520 mg, 90%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H).
m/z (APCI+) - (C9H7ClN2O3) 226.90 (M+H)+
단계 7: 6-클로로-4-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (2g)
Figure pct00021
THF 중 수소화붕소리튬의 2.0 M 용액 (8.8 mL, 17.7 mmol)을 0℃에서 THF (60 mL, 0.074 M) 중 메틸 6-클로로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (2f) (1.0 g, 3.80 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1N HCl (0.5 mL)의 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM 중 20% 이소프로판올 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (795 mg, 91%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (br. s., 1 H) 7.60 (s, 1 H) 5.59 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 4.72 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H).
m/z (APCI+) - (C8H7ClN2O2) 199.0 (M+H)+
단계 8: tert-부틸 ((6-클로로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (중간체 2)
Figure pct00022
메탄술포닐 클로라이드 (0.04 mL, 0.483 mmol)를 0℃에서 DCM (6.0 mL, 0.02 M) 중 6-클로로-4-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (2g) (48.0 mg, 0.240 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF 중 메틸아민의 2 M 용액 (1.21 mL, 2.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (6 mL)에 녹였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (66.6 mg, 0.290 mmol) 및 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.725 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 50-100% 에틸 아세테이트)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (40 mg, 53%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.54 (br. s., 2H), 2.94 (s, 3H), 1.50 (br. s., 9H).
m/z (APCI+) - (C14H18ClN3O3) 312.0 (M+H)+.
중간체 3: tert-부틸 ((6-(디메틸아미노)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸)(메틸)카르바메이트
단계 1: 메틸 6-(디메틸아미노)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (3a)
Figure pct00023
DMF (2 mL) 중 디메틸아민 히드로클로라이드 (30.8 mg, 0.377 mmol) 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.03 mmol) 및 메틸 6-클로로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 2f (77.7 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 그 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 반응은 완결되지 않았다. 디메틸아민 히드로클로라이드 (30.8 mg, 0.377 mmol) 및 트리메틸아민 (0.14 mL, 1.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)에 녹이고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 메탄올)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 연갈색 오일 (35 mg, 43%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 3.22 (s, 6 H).
m/z (APCI+) - (C11H13N3O3) 236.0 (M+H)+
단계 2: 6-(디메틸아미노)-4-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (3b)
Figure pct00024
수소화붕소리튬 (0.27 mL, 0.536 mmol, THF 중 2.0 M)을 0℃에서 THF (5.0 mL, 0.03 M) 중 메틸 6-(디메틸아미노)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (3a) (35 mg, 0.130 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, DCM 중 10% 메탄올 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (24 mg, 78%)로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
m/z (APCI+) - (C10H13N3O2) 208.1 (M+H)+
단계 3: tert-부틸 ((6-(디메틸아미노)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (중간체 3)
Figure pct00025
DCM (16.0 mL) 중 6-(디메틸아미노)-4-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (3b) (24 mg, 0.120 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.579 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.02 mL, 0.232 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, THF (1.2 mL, 1.16 mmol) 중 메틸아민의 1 M 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (10 mL) 및 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.579 mmol)에 녹이고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (39.1 mg, 0.174 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, DCM 중 10% 메탄올 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 메탄올)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 (17 mg, 46%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (s, 1H), 6.61 - 6.44 (m, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.97 - 2.89 (m, 3H), 1.51 -1.39 (s, 9H).
m/z (APCI+) - (C16H24N4O3) 321.0 (M+H)+.
대안적으로, 중간체 3을 다음과 같이 제조하였다:
단계 1: 2-클로로-6-(디메틸아미노)-N,N-디메틸피리딘-4-카르복스아미드 (3c)
Figure pct00026
메틸 2,6-디클로로피리딘-4-카르복실레이트 (58.0 g, 281 mmol)로 채워진 3.0 L 둥근 바닥 플라스크에 N2의 분위기 하에 N,N-디메틸아민 (38.1 g, 845 mmol)을 0-10℃에서 첨가하였다. THF (200 mL)을 첨가하였다. i-PrMgCl의 용액 (THF 중 2.0 M, 352 mL, 704 mmol)을 반응 온도를 0-10℃로 유지하면서 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 추가로 10분 동안, 이어서 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 반응 온도를 <20℃로 유지하면서 차가운 포화 수성 NH4Cl (500 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 헵탄 (200 mL)에 녹이고, 고체가 형성될 때까지 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 현탁액을 0.5시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 헥산 (3x50 mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 1:20 EtOAc/석유 에테르 (100 mL)로 슬러리로 만들고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 1:20 EtOAc/석유 에테르 (3x30 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 2-클로로-6-(디메틸아미노)-N,N-디메틸피리딘-4-카르복스아미드 (51 g, 80% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.09 (m, 9H), 2.98 (s, 3H);
m/z (ESI+) - (C10H14ClN3O), 227.9 (M+H)+.
단계 2: 2-클로로-6-(디메틸아미노)-3-포르밀-N,N-디메틸피리딘-4-카르복스아미드 (3d)
Figure pct00027
이 변환을 2개의 병행 반응으로 수행하였다. DMF (250 mL)이 들은 교반하는 둥근 바닥 플라스크에 15-25℃에서 POCl3 (85.9 g, 560 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15-25℃에서 15분 동안 교반한 다음, 2-클로로-6-(디메틸아미노)-N,N-디메틸피리딘-4-카르복스아미드 (25.5 g, 112 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 2개의 반응물을 합한 다음, pH를 ~9로 유지하면서 차가운 수성 포화 Na2CO3에 천천히 부어 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (4x1.0 L)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (5x600 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 7.5 g 및 5.0 g의 2-클로로-6-(디메틸아미노)-N,N-디메틸피리딘-4-카르복스아미드를 사용하여 동일한 방식으로 수행한 2개의 추가의 반응물과 합하였다. 물질을 EtOAc (200 mL)에 녹이고, 20분 동안 슬러리로 만들었다. 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (2x50 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 1:1 석유 에테르/EtOAc (80 mL)로 20분 동안 슬러리로 만들었다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 1:1 석유 에테르/EtOAc (60 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켰다. 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 1:1 석유 에테르/EtOAc (100 mL)으로 30분 동안 슬러리로 만들었다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 1:1 석유 에테르/EtOAc (2x50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 합한 건조 고체를 석유 (200 mL)으로 10분 동안 슬러리로 만들고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (100 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 합한 여과물을 진공 하에 ~50 mL로 농축시키고, 이어서 2일 동안 정치시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 3:2 석유 에테르/EtOAc (2x50 mL)로 세척하였다. 고체를 합하여 2-클로로-6-(디메틸아미노)-3-포르밀-N,N-디메틸피리딘-4-카르복스아미드 (52 g, 73% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.21 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J=0.6 Hz, 1H), 3.19 (s, 6H), 3.13 (s, 3H), 2.77 (s, 3H);
m/z (ESI+) - (C11H14ClN3O2), 255.9 (M+H)+.
단계 3: tert-부틸 {[6-(디메틸아미노)-4-(디메틸카르바모일)-3-포르밀피리딘-2-일]메틸}메틸카르바메이트 (3e)
Figure pct00028
135 mL THF 중 tert-부틸 디메틸카르바메이트 (3.41 g, 23.5 mmol) 및 N,N,N,N-테트라메틸렌디아민 (3.27 g, 28.2 mmol)의 혼합물을 N2의 분위기 하에 -55℃로 냉각시켰다. s-BuLi의 용액 (시클로헥산 중 1.4 M, 20.1 mL, 28.2 mmoL)을 용액 온도 (내부)를 <-52℃로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -55℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 반응 온도를 <-52℃로 유지하면서 ZnCl2 (2-메틸테트라히드로푸란 중 1.9 M, 14.8 mL, 28.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용액을 -55℃에서 추가로 40분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켜 {[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}(클로라이도)아연 (c = 0.195 M)의 용액을 제공하였다. 사전에 제조한 아연산염 용액의 일부 (90.2 mL, 17.6 mmoL)을 N2의 분위기 하에 오븐-건조된 250 mL 둥근 바닥에 옮기고, 농축 건조시켜 백색 발포체를 수득하였다. 플라스크를 N2로 역으로 채웠다. 분리형 플라스크에 2-클로로-6-(디메틸아미노)-3-포르밀-N,N-디메틸피리딘-4-카르복스아미드 (3.0 g, 10 mmol), PdCl2(dppf) (0.858 g, 1.17 mmol), 1,4-디옥산 (50 mL) 및 H2O (0.159 g, 8.8 mmol)를 채웠다. 현탁액을 캐뉼라삽입을 통해 아연산염이 들은 플라스크로 옮긴 다음, 혼합물을 80℃에서 80분 동안 교반하였다. LCMS는 약간의 잔류 출발 물질과 함께 목적 생성물 물질의 형성을 나타내었다. {[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}(클로라이도)아연 용액의 추가의 분취물 (2.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 20분 동안 교반하였다. 추가의 전환은 관찰되지 않았다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (10 mL) 및 H2O (20 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc (4x)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄에 의해 정제하였다. 생성된 백색 발포체를 MTBE로 연화처리하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 {[6-(디메틸아미노)-4-(디메틸카르바모일)-3-포르밀피리딘-2-일]메틸}메틸카르바메이트 (3.8 g, 95% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.15 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.33 (d, J=69.8 Hz, 9H);
m/z (ESI+) - (C18H28N4O4), 365.3 (M+H)+.
단계 4: tert-부틸 {[6-(디메틸아미노)-4-(디메틸카르바모일)-3-{(E)-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸}피리딘-2-일]메틸}메틸카르바메이트 (3f)
Figure pct00029
THF (40 mL) 중 tert-부틸 {[6-(디메틸아미노)-4-(디메틸카르바모일)-3-포르밀피리딘-2-일]메틸}메틸카르바메이트 (3.0 g, 8.0 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (1.2 g, 9.88 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 에톡시드 (5.63 g, 24.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (50 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 용액을 20분 동안 격렬히 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 DCM (3x)으로 세척하였다. 합한 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 {[6-(디메틸아미노)-4-(디메틸카르바모일)-3-{(E)-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸}피리딘-2-일]메틸}메틸카르바메이트 (3.89 g, 97% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.77 - 4.55 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.95 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.41 (s, 4H), 1.20 (s, 5H), 1.12 (s, 9H);
m/z (ESI+) - (C22H37N5O4S), 468.4 (M+H)+
단계 5: tert-부틸 {[6-(디메틸아미노)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}메틸카르바메이트
Figure pct00030
N2의 분위기 하에 tert-부틸 {[6-(디메틸아미노)-4-(디메틸카르바모일)-3-{(E)-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸}피리딘-2-일]메틸}메틸카르바메이트 (3.89, 8.32 mmol)을 채운 둥근 바닥 플라스크에 THF (42 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, LiBH4의 용액 (THF 중 2.0 M, 4.37 mL, 8.73 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, NaOMe의 용액 (MeOH 중 25%, 17.1 mL, 74.9 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 중간체 3 (1.7 g, 64% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (m, 9H);
LCMS m/z (ESI+) - (C16H24N4O3), 321.2 (M+H)+.
중간체 4: 2-브로모-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘
Figure pct00031
단계 1: N'-아세틸-6-브로모피리딘-2-카르보히드라지드 (4a)
Figure pct00032
0℃에서 DCM (23 mL) 중 6-브로모피리딘-2-카르보히드라지드 (1a) (1.5 g, 6.94 mmol)의 용액에 TEA (1.4 mL, 10.4 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.56 mL, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 58시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 N'-아세틸-6-브로모피리딘-2-카르보히드라지드를 백색 고체 (1.0 g, 56%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (d, J=1.6 Hz, 1H), 10.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H);
m/z (ESI) - (C8H8BrN3O2), 257.9 (M+H)+.
단계 2: 2-브로모-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘
Figure pct00033
DCM (6 mL) 및 MeCN (6 mL) 중 N'-아세틸-6-브로모피리딘-2-카르보히드라지드 (4a) (240 mg, 0.93 mmol)의 용액에 TEA (0.78 mL, 5.6 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (195 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% 메탄올/DCM)로 정제하여 2-브로모-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘을 백색 고체 (80 mg, 36%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H);
m/z (ESI) - (C8H6BrN3O), 241.5 (M+H)+.
중간체 5: 2-브로모-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘
Figure pct00034
HC(OEt)3 (4.0 mL) 중 6-브로모피리딘-2-카르보히드라지드 (1a) (1.0 g, 4.63 mmol)의 용액을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, HC(OEt)3 (4.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 3시간 동안, 이어서 135℃ 16시간 동안, 150℃에서 16시간 동안, 및 135℃에서 19시간 동안 교반되도록 하였다. LCMS 분석은 최소량의 잔류 출발 물질과 함께 목적 생성물 물질의 형성을 나타내었다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:10 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 5 (400 mg, 38% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H);
m/z (ESI) - (C7H4BrN3O), 225.8, 227.8 (M+H)+.
중간체 6: 2-브로모-6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘
Figure pct00035
단계 1: 6-브로모-N'-포르밀피리딘-2-카르보히드라지드 (6a)
Figure pct00036
순수한 포름산 (3.2 g, 69.4 mmol)을 Ac2O (5.9 g, 57.9 mmol)에 N2의 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. THF (20.0 mL)를 첨가하였다. 용액을 THF (40 mL) 중 6-브로모피리딘-2-카르보히드라지드 (1a)의 용액 (5.0 g, 23.1 mmol)으로 0℃에서 옮겼다. 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL)으로 슬러리화하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 DCM (50 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-N'-포르밀피리딘-2-카르보히드라지드 (6a) (3.7 g, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 2H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.86 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1H);
m/z (ESI) - (C7H6BrN3O2), 245.7 (M+H)+.
단계 2: 2-브로모-6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘
Figure pct00037
크실렌 (420 mL) 중 6-브로모-N'-포르밀피리딘-2-카르보히드라지드 (6a) (4.2 g, 17.4 mmol)의 용액에 오황화인 (2.3 g, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 45분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:3 EtOAc/석유 에테르)로 다시 정제하여 중간체 6 (587 mg, 14% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.32 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.86 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H).;
m/z (ESI) - (C7H4BrN3S), 243.8 (M+H)+.
중간체 7: tert-부틸 [(6-클로로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00038
단계 1: (6-클로로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸 메탄술포네이트 (7a)
Figure pct00039
N2의 분위기 하에 THF (50.0 mL) 중 6-클로로-4-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (2.0 g, 10.1 mmol) 및 TEA (3.1 mg, 30.2 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, MsCl (1.73 g, 15.1 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 혼합물을 H2O (50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (50 mL), 및 염수 (2x50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (6-클로로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸 메탄술포네이트 (2.0 g, 72% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
m/z (ESI+) - (C9H9ClN2O4S), 276.9 (M+H)+.
단계 2: 4-(아지도메틸)-6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (7b)
Figure pct00040
MeCN (70 mL) 중 (6-클로로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸 메탄술포네이트 (2.0 g, 7.23 mmol), 18-크라운-6 (191 mg, 0.723 mmol), 및 NaN3 (705 mg, 10.8 mmol)의 용액을 10℃에서 20시간 동안 교반하였다. LMCS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(아지도메틸)-6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (1.62 g, >99% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
m/z (ESI+) - (C8H6ClN5O), 223.7 (M+H)+.
단계 3: 4-(아미노메틸)-6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (7c)
Figure pct00041
THF (40.0 mL) 및 H2O (4.0 mL)의 혼합물 중 4-(아지도메틸)-6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (1.62 g, 7.23 mmol) 및 PPh3 (2.84 mg, 10.8 mmol)의 용액을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. HCl의 용액 (EtOAc 중 4.0 M, 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 H2O (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 고체 NaHCO3을 사용하여 pH ~8로 염기성화시켜 4-(아미노메틸)-6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (c ~ 0.12 M, 60 mL)의 수용액을 수득하고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: tert-부틸 [(6-클로로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00042
4-(아미노메틸)-6-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온의 용액 (수성 NaHCO3 중 0.12 M, 25 mL)에 TEA (620 mg, 6.03 mmol) 및 DCM (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, Boc2O (790 mg, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, H2O (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL)으로 희석하였다. 석유 에테르 (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 15분 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 중간체 7 (809 mg, 90% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (br. t, J=6.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H);
m/z (ESI+) - (C13H16ClN3O3), 197.9 (M-Boc+H)+.
중간체 8: tert-부틸 메틸{[6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00043
단계 1: 에틸 3-시아노-2-히드록시-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-카르복실레이트 (8a)
Figure pct00044
EtOH (50 mL) 중 2-시아노아세트아미드 (10.0 g, 119 mmol) 및 TEA (12.0 g, 119 mmol)의 혼합물을 고체가 용해될 때까지 65℃ (내부)로 가열하고, 이어서 에틸 3-(1-메틸시클로프로필)-3-옥소프로파노에이트 (24.6 g, 124 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (1:10 EtOAc/석유 에테르)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 10℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 MTBE (3x10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOH (10 mL)로 희석하고, MTBE (30 mL)를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 EtOH (5 mL) 및 MTBE (2x10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 합하여 에틸 3-시아노-2-히드록시-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-카르복실레이트 (25.0 g, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br. s, 1H), 6.63 (br. s, 1H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.45 - 1.27 (m, 6H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.92 - 0.75 (m, 2H).
단계 2: 에틸 2-클로로-3-시아노-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-카르복실레이트 (8b)
Figure pct00045
MeCN (487 mL) 중 에틸 3-시아노-2-히드록시-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-카르복실레이트 (24.0 g, 97.5 mmol)의 용액에 POCl3 (74.7 g, 487 mmol)을 30℃에서 적가하였다. 혼합물을 65℃에서 60시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (EtOAc)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 용액을 농축시켜 잔류 POCl3을 제거하였다. 잔류물을 얼음에 붓고, NaHCO3을 사용하여 pH ~ 8로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:10 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 2-클로로-3-시아노-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-카르복실레이트 (21.9 g, 85% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (s, 1H), 4.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 5H), 1.03 (q, J=3.9 Hz, 2H);
m/z (ESI+) - (C13H13ClN2O2), 264.9 (M+H)+.
단계 3: 4-클로로-6-(1-메틸시클로프로필)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (8c)
Figure pct00046
EtOH (500 mL) 중 에틸 2-클로로-3-시아노-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-카르복실레이트 (2.5 g, 9.44 mmol)의 용액에 라니 Ni (2.0 g 34.1 mmol)를 첨가하였다. 흑색 혼합물을 30 psi의 H2 분위기 하에 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (1:10 EtOAc/석유 에테르)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (250 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL)으로 20분 동안 슬러리로 만들고, 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (2 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-클로로-6-(1-메틸시클로프로필)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (1.1 g, 52% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (br. s, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 2H), 1.55 (br. s, 3H), 1.39 - 1.11 (m, 2H), 0.99 - 0.66 (m, 2H);
m/z (ESI+) - (C11H11ClN2O), 222.8 (M+H)+.
단계 4: tert-부틸 메틸{[6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00047
DMF (135 mL) 중 4-클로로-6-(1-메틸시클로프로필)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (1.0 g, 4.49 mmol), 소듐 [(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]아세테이트 (1.9 g, 8.98 mmol), NiCl2ㆍ글림 (197 mg, 0.898 mmol), 피리딘-2-일-N-시아노아미딘 (131 mg, 0.898 mmol), 및 이리듐(III) 비스[2-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피리딘-N,C20]-4,40-디-tert-부틸-2,20-비피리딘 헥사플루오로포스페이트 (22.8 mg, 0.0225 mmol)의 혼합물을 배기시키고 N2로 재충전하였다 (3회). 혼합물을 주위 온도에서 7시간 동안 유량 (8 mL/분)으로 송풍기 냉각시키면서 2개의 72 W 자주색 LED 스트립을 사용하여 조사하였다. 혼합물을 16시간 동안 유량 (3 mL/분)으로 송풍기 냉각시키면서 1개의 72 W 자주색 LED 스트립을 사용하여 추가로 조사하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (5 g SiO2, 30-80% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 8 (856 mg, 58% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (br. s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.47 - 1.31 (m, 5H), 1.31 - 1.10 (m, 6H), 0.86 - 0.81 (m, 2H);
m/z (ESI+) - (C18H25N3O3), 332.1 (M+H)+.
중간체 9: 4-클로로-6-[에틸(메틸)아미노]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00048
단계 1: 에틸 2-클로로-6-[에틸(메틸)아미노]피리딘-4-카르복실레이트 (9a)
Figure pct00049
DMF (3.0 mL) 중 에틸 2,6-디클로로피리딘-4-카르복실레이트 (1.61 g, 7.34 mmol) 및 N-메틸에탄아민 (1.30 g, 22.0 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 에틸 2-클로로-6-[에틸(메틸)아미노]피리딘-4-카르복실레이트 (1.65 g, 93% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H);
m/z (APCI+) - (C11H15ClN2O2), 243.1 (M+H)+.
단계 2: 에틸 2-클로로-6-[에틸(메틸)아미노]-3-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 (9b)
Figure pct00050
N2의 분위기 하에 DMF (508 mg, 6.95 mmol)에 POCl3 (800 mg, 5.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, DCM (25.5 mL) 중 에틸 2-클로로-6-[에틸(메틸)아미노]피리딘-4-카르복실레이트 (1.65 g, 6.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 포화 NaHCO3 (100 mL)에 천천히 부어 켄칭하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, EtOAc (2x80 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 에틸 2-클로로-6-[에틸(메틸)아미노]-3-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 (1.51 g, 82% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H) 6.37 (s, 1H) 4.43 (q, J=7.09 Hz, 2H) 3.67 (br. d, J=4.03 Hz, 2H) 3.16 (d, J=9.29 Hz, 3H) 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3H) 1.23 (t, J=7.09 Hz, 3H);
m/z (APCI+) - (C12H15ClN2O3), 271.1 (M+H)+.
단계 3: 4-클로로-6-[에틸(메틸)아미노]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00051
에틸 2-클로로-6-[에틸(메틸)아미노]-3-포르밀피리딘-4-카르복실레이트 (1.33 g, 4.91 mmol) 및 NH3의 용액의 혼합물 (MeOH 중 7.0 N, 7.01 mL, 49.1 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (10.0 mL) 및 TFA (5.59 g, 49.1 mmol) 중에 용해시키고, Et3SiH (1.14 g, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 9 (823 mg, 74% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (s, 1H) 6.41 (br. s, 1H) 4.37 (s, 2H) 3.63 (q, J=7.09 Hz, 2H) 3.10 (s, 3H) 1.19 (t, J=7.09 Hz, 3H);
m/z (APCI+) - (C10H12ClN3O), 226.1 (M+H)+.
중간체 10: 4-클로로-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00052
단계 1: {2-클로로-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-4-일}(피페리딘-1-일)메타논 (10a)
Figure pct00053
DMF (1.5 mL) 중 (2,6-디클로로피리딘-4-일)(피페리딘-1-일)메타논 (600 mg, 2.32 mmol) 및 (2R)-2-메틸피롤리딘 (591 mg, 6.95 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g SiO2, 0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 {2-클로로-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-4-일}(피페리딘-1-일)메타논 (664 mg, 93% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.44 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (ddd, J=10.5, 7.6, 2.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 2H);
m/z (APCI+) - (C16H22ClN3O), 308.2 (M+H)+.
단계 2: 2-클로로-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-3-카르브알데히드 (10b)
Figure pct00054
DCM (3.0 mL) 중 DMF (473 mg, 6.47 mmol)의 용액에 POCl3 (992 mg, 6.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DCM (3.0 mL) 중 {2-클로로-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]피리딘-4-일}(피페리딘-1-일)메타논 (664 mg, 2.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 15시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 농축 건조시키고, 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)에 천천히 부었다. 혼합물을 DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g SiO2, 0-40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 2-클로로-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-3-카르브알데히드 (568 mg, 78% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.13 - 4.65 (m, 1H), 3.68 - 3.83 (m, 1H), 3.55 - 3.68 (m, 2H), 3.35 - 3.55 (m, 1H), 2.98 - 3.20 (m, 2H), 1.88 - 2.17 (m, 3H), 1.71 - 1.83 (m, 2H), 1.55 - 1.67 (m, 3H), 1.46 - 1.55 (m, 1H), 1.31 - 1.42 (m, 1H), 1.17 - 1.26 (m, 3H);
m/z (APCI+) - (C17H22ClN3O2), 336.1 (M+H)+.
단계 3: N-[(E)-{2-클로로-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-3-일}메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (10c)
Figure pct00055
THF (10.0 mL) 중 2-클로로-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-3-카르브알데히드 (432 mg, 1.29 mmol), (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (187 mg, 1.54 mmol), 및 티타늄(IV) 에톡시드 (880 mg, 3.86 mmol)의 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 ~25% 잔류 출발 물질을 나타내었다. (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (62.4 mg, 0.515 mmol), 및 티타늄(IV) 에톡시드의 추가의 배치 (293 mg, 1.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-[(E)-{2-클로로-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-3-일}메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (495 mg, 88% 수율)을 백색 검으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
m/z (APCI+) - (C21H31ClN4O2S), 440.2 (M+H)+.
단계 4: 4-클로로-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00056
THF (15.0 mL) 중 N-[(E)-{2-클로로-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-3-일}메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (495 mg, 1.13 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, LiBH4의 용액 (THF 중 2.0 M, 620 mL, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, NaOMe의 용액 (MeOH 중 25%, 2.5 mL, 10.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (60 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g SiO2, 50-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 중간체 10 (199 mg, 70% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.68 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.58 (ddd, J=10.5, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 3.39 (q, J=8.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.75 (dt, J=5.2, 2.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H). 1개의 수소 원자는 물 피크에 의해 가려진 것으로 추정됨;
m/z (APCI+) - (C12H14ClN3O), 252.3 (M+H)+.
중간체 11: 4-클로로-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00057
단계 1: 2-클로로-N,N-디메틸-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]피리딘-4-카르복스아미드 (11a)
Figure pct00058
MeCN (120 mL) 중 2,6-디클로로-N,N-디메틸피리딘-4-카르복스아미드 (30.0 g, 137 mmol) 및 N-메틸프로판-2-아민 (50.1 g, 685 mmol)의 혼합물을 3개의 밀봉된 반응 용기에 나누고, 각각을 100℃에서 60시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 합하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-클로로-N,N-디메틸-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]피리딘-4-카르복스아미드 (30.5 g, 87% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.45 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.82 (p, J=6.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.7 Hz, 6H);
m/z (ESI+) - (C12H18ClN3O), 255.9 (M+H)+.
단계 2: 2-클로로-3-포르밀-N,N-디메틸-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]피리딘-4-카르복스아미드 (11b)
Figure pct00059
DCE (120 mL) 중 DMF (21.9 g, 299 mmol)의 용액에 POCl3 (45.9 g, 299 mmol)을 5-15℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 2-클로로-N,N-디메틸-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]피리딘-4-카르복스아미드 (25.5 g, 99.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 Na2CO3 (900 mL)에 적가하였다. 혼합물을 DCM (2x300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5x500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-클로로-3-포르밀-N,N-디메틸-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]피리딘-4-카르복스아미드 (23.7 g, 84% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 6.25 (br. s, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.02 - 2.85 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.22 (br. d, J=6.5 Hz, 6H);
m/z (ESI+) - (C13H18ClN3O2), 283.9 (M+H)+.
단계 3: 2-클로로-N,N-디메틸-3-{(E)-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸}-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]피리딘-4-카르복스아미드 (11c)
Figure pct00060
THF (250 mL) 중 2-클로로-3-포르밀-N,N-디메틸-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]피리딘-4-카르복스아미드 (23.7 g, 83.5 mmol), (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (12.1 g, 100 mmol), 및 티타늄(IV) 에톡시드 (38.1 g, 167 mmol)의 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. LMCS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (300 mL)과 함께 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 H2O (3x80 mL) 및 석유 에테르 (3x50 mL)로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 2-클로로-N,N-디메틸-3-{(E)-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸}-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]피리딘-4-카르복스아미드 (32.3 g, >99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.36 - 5.10 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.54 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H);
m/z (ESI+) - (C17H27ClN4O2S), 387.2 (M+H)+.
단계 4: 4-클로로-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00061
THF (200 mL) 중 2-클로로-N,N-디메틸-3-{(E)-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸}-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]피리딘-4-카르복스아미드 (32.3 g, 83.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, LiBH4 (1.82 g, 83.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. NaOMe (165 g, 919 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (3x200 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (300 mL) 중에 용해시키고, H2O (500 mL)로 세척하였다. 수성 층을 DCM (2x300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 DCM (50 mL) 및 석유 에테르의 혼합물 (120 mL)로 30분 동안 슬러리로 만들었다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 중간체 11 (11.3 g, 56% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.19 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.82 (p, J=6.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J=1.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.7 Hz, 6H);
m/z (ESI+) - (C11H14ClN3O), 239.9 (M+H)+.
중간체 12: 2-브로모-6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
Figure pct00062
플라스크에 N'-[(6-브로모피리딘-2-일)카르보닐]-N,N 디메틸히드라조노포름아미드 (2.0 g, 7.4 mmol), 에틸아민 (0.5 mL, 333 mg, 7.4 mmol), 아세트산 (3 mL) 및 MeCN (15 mL, 0.5 M)을 채웠다. 용액을 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 희석하였다. 고체 K2CO3을 수성 층의 pH가 ~pH 8일 때까지 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (0.3 mL) 및 석유 에테르 (3 mL)으로 5분 동안 슬러리로 만들었다. 고체를 여과에 의해 수집하여 중간체 12 (1.5 g, 80%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.19 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.79 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H);
m/z (APCI+) - (C9H9BrN4), 252.7 (M+H)+.
중간체 13: 2-브로모-6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
Figure pct00063
MeCN (440 mL) 및 아세트산 (110 mL) 중 N'-[(6-브로모피리딘-2-일)카르보닐]-N,N-디메틸히드라조노포름아미드 (1b) (29.0 g, 106.8 mmol) 및 프로판-1-아민 (31.6 g, 534 mmoL)의 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (50 mL)에 녹이고, 1 N NaOH (~500 mL)을 사용하여 pH ~9로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)으로 10분 동안 슬러리화하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (2x50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 13 (21.0 g, 74% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.20 (dd, J=0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.78 (dd, J=0.7, 8.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 1.77 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H);
m/z (ESI+) - (C10H11BrN4), 266.7 (M+H)+.
중간체 14: 2-브로모-6-[4-(펜탄-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘
Figure pct00064
MeCN (24 mL) 및 아세트산 (6 mL) 중 N'-[(6-브로모피리딘-2-일)카르보닐]-N,N-디메틸히드라조노포름아미드 (1b) (3.10 g, 11.4 mmol) 및 펜탄-3-아민 (2.99 g, 34.4 mmoL)의 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 14 (2.3 g, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.01 (tt, J=8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.85 (ddt, J=14.1, 8.5, 7.2 Hz, 4H), 0.73 (t, J=7.4 Hz, 6H);
m/z (ESI+) - (C12H15BrN4), 295.0 (M+H)+.
중간체 15: 2-브로모-6-{4-[(2S)-부탄-2-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘
Figure pct00065
MeCN (100 mL) 및 아세트산 (25 mL) 중 N'-[(6-브로모피리딘-2-일)카르보닐]-N,N-디메틸히드라조노포름아미드 (1b) (4.40 g, 16.2 mmol) 및 (2S)-부탄-2-아민 (1.25 g, 17.0 mmoL)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 Na2CO3 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (2x30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (120 g SiO2, 1-5% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 15 (3.0 g, 66% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 (s, 1H), 8.30 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.53 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 5.42 (h, J=6.9 Hz, 1H), 1.87 (ddq, J=30.1, 14.1, 7.2 Hz, 2H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H);
m/z (ESI+) - (C11H13BrN4), 282.8 (M+H)+.
중간체 16: 6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00066
단계 1: 6-아미노피리딘-2-카르보히드라지드 (16a)
Figure pct00067
MeOH (1.0 L) 중 메틸 6-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (100 g, 657 mmol)의 용액에 N2H4ㆍH2O (69.7 g, 1.18 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 상당한 양의 백색 침전물이 형성되었다. TLC 분석 (1:10 MeOH/DCM)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (3x100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-아미노피리딘-2-카르보히드라지드 (95.4 g, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.08 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.45 (d, J=4.7 Hz, 2H);
m/z (ESI) - (C6H8N4O), 152.8 (M+H)+.
단계 2: N'-(6-{(2E)-2-[(디메틸아미노)메틸리덴]히드라진카르보닐}피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄이미드아미드 (16b)
Figure pct00068
N,N-디메틸디메톡시메틸아민 (500 mL) 중 6-아미노피리딘-2-카르보히드라지드 (95.4 g, 627 mmol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (1:10 MeOH/DCM)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 15℃에서 EtOAc (100 mL) 및 석유 에테르 (200 mL)의 혼합물로 5분 동안 슬러리로 만들었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 N'-(6-{(2E)-2-[(디메틸아미노)메틸리덴]히드라진카르보닐}피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄이미드아미드 (156 g, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.94 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.03 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 6H);
m/z (ESI) - (C12H18N6O), 263.0 (M+H)+.
단계 3: 6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00069
PhMe (800 mL) 중 N'-(6-{(2E)-2-[(디메틸아미노)메틸리덴]히드라진카르보닐}피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄이미드아미드 (100 g, 381 mmol)의 용액에 프로판-1-아민 (113 g, 1.91 mol) 및 아세트산 (160 g, 2.67 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 90-100℃에서 24시간 동안 교반하였다 (내부). LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 50% 수성 NaOH를 첨가하여 pH ~10-11로 조정한 다음, H2O로 세척하였다. 수성 층을 5:1 DCM/THF (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 농축시켰다 EtOAc (3x). 고체를 1:2 EtOAc/헵탄으로 30분 동안 슬러리로 만들었다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 중간체 16 (25.6 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.48 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.67 (h, J=7.4 Hz, 2H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H);
m/z (ESI) - (C10H13N5), 204.2 (M+H)+.
중간체 17: 2-브로모-6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
Figure pct00070
이 변환을 5개의 병행 배치로 수행하였다. 피리딘 (20.0 mL)을 빙조에서 0℃까지 냉각시켰다. TFA (950 mg, 8.33 mmol), 프로판-1-아민 (1.48 g, 25.0 mmol), 및 2-브로모-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘 (중간체 4) (2.00 g, 8.33 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 3.5일 동안 교반하는 중에 1.5일 및 2.5일 후에 각각 반응물에 추가의 프로판-1-아민 (1.48 g, 25.0 mmol)을 첨가하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 병행 반응물을 합하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 정제용 HPLC에 의해 YMC 트리아르트(Triart) C18 칼럼 (250x50 mm, 7 μm 입자 크기)를 사용하여 다시 정제하고, 이를 30-70% MeCN/H2O (+0.225% 포름산)을 사용하여 유량 25 mL/분으로 용리시켰다. 목적 분획을 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH ~8로 염기성화시켰다. 용액을 농축시켜 MeCN을 제거한 다음, DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 17 (6.11 g, 52% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.00 (td, J=7.4, 2.9 Hz, 3H).
m/z (ESI+) - (C11H13BrN4), 282.9 (M+H)+.
중간체 18: 2-브로모-6-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
Figure pct00071
단계 1: 6-브로모-N'-프로파노일피리딘-2-카르보히드라지드
Figure pct00072
0℃에서 DCM (46.3 mL) 중 6-브로모피리딘-2-카르보히드라지드 (중간체 1a) (3.00 g, 13.9 mmol)의 교반 혼합물에 TEA (2.11 g, 20.8 mmol) 및 프로파노일 클로라이드 (1.35 g, 15.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (1:1 EtOAc/석유 에테르)은 잔류 출발 물질을 나타내었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 추가의 TEA (2.11 g, 20.8 mmol) 및 프로파노일 클로라이드 (1.45 g, 15.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (1:1 EtOAc/석유 에테르)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 H2O (60 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc (10 mL) 및 석유 에테르 (30 mL)로 10분 동안 20℃에서 슬러리로 만들었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-N'-프로파노일피리딘-2-카르보히드라지드 (3.0 g, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (br.d, J=5.4 Hz, 1H), 8.36 (br.d, J=5.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.70 (m, 1H), 7.65 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 2.38 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3H).
단계 2: 2-브로모-6-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘
Figure pct00073
DCM (50.0 mL) 및 MeCN (50.0 mL) 중 6-브로모-N'-프로파노일피리딘-2-카르보히드라지드 (3.00 g, 11.0 mmol)의 교반 용액에 TEA (6.69 g, 66.2 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (2.31 g, 12.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 60시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (EtOAc)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (50 mL) 중에 용해시키고, DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc (3 mL) 및 석유 에테르 (6 mL)로 주위 온도에서 30분 동안 슬러리로 만들었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 2-브로모-6-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘 (1.34 g, 48% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 3.00 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.6 Hz, 3H).
m/z (ESI+) - (C9H8BrN3O), 256.0 (M+H)+.
단계 3: 2-브로모-6-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
Figure pct00074
피리딘 (8.0 mL)을 빙조에서 0℃까지 냉각시켰다. TFA (301 mg, 2.64 mmol), 2-브로모-6-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘 (670 mg, 2.64 mmol), 및 에틸아민 (476 mg, 10.5 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 18 (500 mg, 67% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.37 (m, 1H), 4.47 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.34 (m, 6H).
m/z (ESI+) - (C11H13BrN4), 280.7 (M+H)+.
중간체 19: tert-부틸 메틸({6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트
Figure pct00075
단계 1: tert-부틸 ({3-포르밀-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일}메틸)메틸카르바메이트
Figure pct00076
1,4-디옥산 (25.0 mL) 중 2-클로로-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-3-카르브알데히드 (중간체 10b) (600 mg, 1.79 mmol) 및 PdCl2(dppf) (261 mg, 0.357 mmol)의 용액을 N2로 5분 동안 폭기한 다음, 80℃로 가열하였다. {[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}(클로라이도)아연의 용액 (THF 중 0.158 M, 39.6 mL)을 80℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 35분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 DCM (5x10 mL)으로 세척하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 100 mg 2-클로로-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-3-카르브알데히드를 사용하여 동일한 방식으로 수행한 병행 반응으로부터 수득한 조 물질과 합하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ({3-포르밀-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일}메틸)메틸카르바메이트 (900 mg, 97% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 6.40 - 6.06 (m, 1H), 4.91 - 4.45 (m, 2H), 4.52 - 3.92 (m, 1H), 3.69 - 3.47 (m, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.22 - 1.82 (m, 3H), 1.83 - 1.66 (m, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.41 (s, 7H), 1.19 (d, J=18.2 Hz, 8H).
m/z (ESI+) - (C24H36N4O4), 445.4 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 메틸{[3-{(E)-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸}-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00077
THF (50.0 mL) 중 tert-부틸 ({3-포르밀-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일}메틸)메틸카르바메이트 (1.40 g, 3.15 mmol), 티타늄(IV) 에톡시드 (1.44 g, 6.30 mmol), 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (573 mg, 4.72 mmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 티타늄(IV) 에톡시드 (359 mg, 1.57 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (115 mg, 0.945 mmol)의 추가의 배치를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성과 함께 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (150 mL)으로 켄칭하고, DCM (100 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 메틸{[3-{(E)-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸}-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (1.7 g, >99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
m/z (ESI+) - (C28H45N5O4S), 548.5 (M+H)+.
단계 3: tert-부틸 메틸({6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트
Figure pct00078
0℃에서 THF (20.0 mL) 중 tert-부틸 메틸{[3-{(E)-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]메틸}-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일]메틸}카르바메이트 (1.72 g. 3.41 mmol)의 용액에 LiBH4 (68.6 mg, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, NaOMe의 용액 (MeOH 중 30%, 6.24 g, 34.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 물질의 형성을 나타내었다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (40 mL) 중에 용해시키고, H2O (40 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 19 (750 mg, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 - 6.79 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.58 (ddd, J=2.5, 7.3, 10.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 3H), 2.17 - 1.96 (m, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 9H), 1.26 - 1.23 (m, 3H);
m/z (ESI+) - (C19H28N4O3), 361.2 (M+H)+.
중간체 20: (4R)-3-(6-브로모피리딘-2-일)-4-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00079
단계 1: 메틸 (4R)-2-옥소-3-(트리페닐메틸)-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00080
PhMe (1.8 L) 중 메틸 N-(트리페닐메틸)-D-세리네이트 (90.0 g, 249 mmol) 및 TEA (69.8 g, 690 mmol)의 용액을 PhMe (300 mL) 중 트리포스겐 (69.8 g, 41.5 mmol)의 용액에 N2의 분위기 하에 온도 (내부)를 -5 - 10℃으로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석 (1:2 EtOAc/석유 에테르)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 1 N HCl (600 mL)의 적가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 2 N NaOH를 첨가하여 pH ~8-9로 염기성화시키고, 이어서 DCM/PhMe (1:5, 1.5 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 실온에서 EtOAc/석유 에테르 (1:3, 400 mL)로 30분 동안 슬러리로 만들었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 (4R)-2-옥소-3-(트리페닐메틸)-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실레이트 (71 g, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 15H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.21 (dd, J=3.3, 8.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H).
단계 2: (4S)-4-(히드록시메틸)-3-(트리페닐메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00081
THF (2.4 L) 중 메틸 (4R)-2-옥소-3-(트리페닐메틸)-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실레이트 (158 g, 409 mmol)의 용액을 -65℃ (내부)로 냉각시키고, LiAlH4 (18.6 g, 490 mmol)를 온도를 -60℃ 미만 (내부)으로 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 -10℃ (내부)에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (1:2 EtOAc/석유 에테르)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 기체 발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 Na2SO4ㆍ10H2O를 조심스럽게 첨가하여 혼합물을 켄칭하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (500 mL) 중에 현탁시키고, 10분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (660 g SiO2, 0-80% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (4S)-4-(히드록시메틸)-3-(트리페닐메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (29.9 g, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.10 (m, 15H), 4.36 - 4.12 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 3.22 - 2.94 (m, 2H).
단계 3: (4R)-4-(플루오로메틸)-3-(트리페닐메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00082
MeCN (400 mL) 중 (4S)-4-(히드록시메틸)-3-(트리페닐메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (29.9 g, 83.3 mmol) 및 TEA (75.9 g, 750 mmol)의 용액을 빙수조를 사용하여 0℃ (내부)로 냉각시키고, 반응 온도를 5-10℃ (내부)로 유지하면서 노나플루오로부탄술포닐 플루오라이드 (75.5 g, 250 mmol)를 천천히 첨가하였다. 용액을 0℃ (내부)에서 5분 동안 교반하였다. TLC 분석 (1:2 EtOAc/석유 에테르)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (40.3 g, 250 mmol)을 적가하고, 용액을 5-10℃ (내부)에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)와 H2O (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (200 mL) 및 EtOAc (100 mL)으로 2시간 동안 주위 온도에서 슬러리화하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (80 g SiO2, 30-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축 건조시키고, 사전에-단리한 필터 케이크와 합하여 (4R)-4-(플루오로메틸)-3-(트리페닐메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (26.7 g, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.22 (m, 15H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.08 - 3.82 (m, 3H);
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -231.64 (s, 1F).
단계 4: (4R)-4-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00083
DCM (90.0 mL) 중 (4R)-4-(플루오로메틸)-3-(트리페닐메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (26.7 g, 74.0 mmol)의 현탁액을 0℃ (내부)로 냉각시키고, TFA (90.0 mL)로 적가 처리하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (200 mL) 중에 용해시키고, 용액을 빙수조를 사용하여 0℃ (내부)로 냉각시켰다. 혼합물을 내부 온도를 5-15℃ (내부)로 유지하면서 진한 수성 NH4OH을 사용하여 pH ~9로 염기성화시켰다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 셀라이트의 패드를 통해 농축시켰다. 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여 (4R)-4-(플루오로메틸)-3-(트리페닐메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (3.86 g, 44% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.41 (br s, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H);
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -229.49 (s, 1F).
단계 5: (4R)-3-(6-브로모피리딘-2-일)-4-(플루오로메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00084
1,4-디옥산 중 (4R)-4-(플루오로메틸)-3-(트리페닐메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (4.70 g, 39.5 mmol), 2,6-디브로모피리딘 (14.5 g, 61.2 mmol), 및 Cs2CO3 (32.1 g, 98.7 mmol)의 혼합물 (250.0 mL)을 N2로 2분 동안 폭기하였다. Pd(OAc)2 (886 mg, 3.95 mmol) 및 Xantphos (2.74 g, 4.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 폭기하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (5x30 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (330 g SiO2, 0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 20 (3.72 g, 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.49 (m, 1H), 7.26 (dd, J=7.6, 0.7 Hz, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 1H), 4.96 - 4.61 (m, 2H), 4.60 - 4.48 (m, 2H);
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -237.04;
m/z (ESI+) - (C9H8BrFN2O2), 276.7 (M+H)+; [α]D 30 = +97.3° (c = 1.0, MeOH).
실시예
일반적 방법
달리 언급되지 않는 한, 반응식에서의 가변기는 본원에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 아민은 관련 기술분야에 공지된 표준 조건 하에 탈보호되는 보호된 아민을 구성할 수 있다.
방법 A
Figure pct00085
방법 A는 상기 도시된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 하나의 합성 순서를 나타낸다. 방법 A와 관련하여, 제1 단계에서 N-브로모숙신이미드를 사용한 화학식 A-1의 화합물 (예를 들어, 에틸 2-클로로-3-메틸이소니코티네이트)의 브로민화 (J. Med. Chem., 47(25), 6363-6372; 2004)로 화학식 A-2의 화합물을 수득한다. 이 단계 동안, R3 치환기는 최종 생성물인 화학식 I, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 후속 단계에서, 화학식 A-2의 화합물은 암모니아를 사용한 가암모니아분해를 거쳐 화학식 A-3의 4-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 화합물을 형성한다. 이어서 화학식 A-3의 화합물은 팔라듐 촉매작용 하에 일산화탄소 및 메탄올을 사용하여 클로라이드의 카르보닐화를 거치고, 이어서 보호되어 화학식 A-4의 에스테르를 제공한다. 후속 단계에서, 표준 조건 (우레아 과산화수소) 하에 화학식 A-4의 화합물의 N-옥시드 형성에 이어서 옥시염화인을 사용한 화학식 A-5의 화합물의 염소화로 화학식 A-6의 클로라이드를 제공한다. 다음에, 화학식 A-6의 카르바메이트 보호기의 탈보호에 이어서 클로라이드를 R1 (예를 들어, 아민)과 반응시켜 화학식 A-7의 화합물 (예를 들어, 아미노피리딘)을 수득한다. 이 단계 동안, R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 I, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음 단계에서, 화학식 A-7의 에스테르 관능기의 환원으로 화학식 A-8의 알콜을 제공한다. 화학식 A-8의 알콜 관능기의 메실레이트 (A-9, Y= OSO2CH3)로서의 활성화에 이어서, 하기에 따라:
i) 표준 조건 하에 아지드화 (A-9, Y= N3) 및 아지드 관능기의 환원으로 1급 아민 (화학식 A-9, Y= NH2)의 제공하거나; 또는
ii) 메실레이트 (화학식 A-9, Y= OSO2CH3)를 1급 아민으로 직접 대체하여 상응하는 2급 아민 (화학식 A-9, Y= N(R8)(R9), R8 및 R9 = H 및/또는 알킬)을 제공하여 화학식 A-9의 화합물을 수득한다.
상응하는 tert-부틸 카르바메이트로서의 아미노 관능기의 보호, 화학식 A-9 (Y= N(R8)Boc, R8= H 또는 알킬)에 이어서 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 A-10의 브로모 피리딘과 커플링시켜 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)Boc, R8 = H 또는 알킬)을 제공한다. 이 단계 동안, 화학식 A-10의 R4 및 (R5)a 치환기는 최종 생성물인 화학식 I, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음에, 표준 조건 하에 카르바메이트 보호기를 탈보호하여 화학식 I의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9), R8 및 R9= H 및/또는 알킬)을 수득한다.
방법 B
Figure pct00086
방법 B는 상기 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 하나의 합성 순서를 나타낸다. 방법 B와 관련하여, 제1 단계에서 N-브로모숙신이미드를 사용한 화학식 B-1의 화합물 (예를 들어, 에틸 2-클로로-3-메틸이소니코티네이트)의 벤질 브로민화 (J. of Med. Chem., 47(25), 6363-6372; 2004)로 화학식 B-2의 화합물을 제공한다. 후속 단계에서, 화학식 B-2의 화합물은 암모니아를 사용한 가암모니아분해를 거쳐 화학식 B-3의 4-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 화합물을 형성한다. 이어서 화학식 B-3의 화합물은 팔라듐 촉매작용 하에 일산화탄소 및 메탄올을 사용하여 클로라이드의 카르보닐화를 거치고, 이어서 보호되어 화학식 B-4의 에스테르를 제공한다. 후속 단계에서, 표준 조건 (우레아 과산화수소) 하에 화학식 B-4의 화합물의 N-옥시드 형성에 이어서 옥시염화인을 사용한 화학식 B-5의 화합물의 염소화로 화학식 B-6의 클로라이드를 제공한다. 다음에, 화학식 B-6의 화합물의 카르바메이트 보호기의 탈보호에 이어서 클로라이드를 R1 (예를 들어 아민)과 반응시켜 화학식 B-7의 화합물을 수득한다. 이 단계 동안, R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 II, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음 단계에서, 화학식 B-7의 에스테르 관능기의 환원으로 화학식 B-8의 알콜 화합물을 제공한다. 화학식 B-8의 알콜 관능기의 메실레이트 (B-9, Y= OSO2CH3)로서의 활성화에 이어서, 하기에 따라:
i) 표준 조건 하에 아지드화 (B-9, Y= N3) 및 아지드 관능기의 환원으로 1급 아민 (화학식 B-9, Y= NH2)을 제공하거나; 또는
ii) 메실레이트 (화학식 B-9, Y= OSO2CH3)를 1급 아민으로 직접 대체하여 상응하는 2급 아민 (화학식 B-9, Y= N(R8)(R9), R8 및 R9 = H 및/또는 알킬)을 수득하여 화학식 B-9의 화합물을 수득한다.
상응하는 tert-부틸 카르바메이트로서의 아미노 관능기의 보호, 화학식 B-9 (Y= N(R8)Boc, R8= H 또는 알킬)에 이어서 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 B-10의 브로모 피리딘과 커플링시켜 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)Boc, R8= H 및/또는 알킬)을 제공한다. 이 단계 동안, 화학식 B-10의 R5 및 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 II, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
다음에, 표준 조건 하에 카르바메이트 보호기를 탈보호하여 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 화학식 II (R2=CH2N(R8)(R9), R8 및 R9= H 및/또는 알킬)를 수득한다.
화학식 B-10의 화합물의 제조는 화학식 B-11의 브로모피리딘 에스테르의 히드라진분해 (J. of Med. Chem., 60(2), 722-748; 2017)에 의해 달성되어 화학식 B-12의 화합물을 형성할 수 있다. 이 단계 동안, 화학식 B-11의 R5 치환기는 최종 생성물인 화학식 II 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음에, 화학식 B-12의 히드라지드를 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 화학식 B-13의 화합물을 제공한다. 화학식 B-13의 화합물을 아민 (예를 들어, R12-NH2)과 축합시켜 화학식 B-10의 트리아졸을 수득한다. 이 단계 동안, 아민의 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 II, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
방법 C
Figure pct00087
방법 C는 상기 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 방법 C와 관련하여, 제1 단계에서, 화학식 B-6의 화합물의 에스테르 관능기의 환원으로 화학식 C-1의 알콜 화합물을 제공한다. 다음에, 화학식 C-1의 알콜 관능기의 메실레이트 (C-2, Y= OSO2CH3)로서의 활성화에 이어서, 하기에 따라:
i) 표준 조건 하에 아지드화 (C-2, Y= N3) 및 아지드 관능기의 환원으로 1급 아민 (화학식 C-2, Y= NH2)을 제공하거나; 또는
ii) 메실레이트 (화학식 C-2, Y= OSO2CH3)를 1급 아민으로 직접 대체하여 상응하는 2급 아민 (화학식 C-2, Y= N(R8)(R9), R8 및 R9 = H 및/또는 알킬)을 수득하여 화학식 C-2의 화합물을 수득한다.
상응하는 tert-부틸 카르바메이트로서 아미노 관능기를 보호하여 C-2 (Y= N(R8)Boc, R8= H 또는 알킬)를 수득한 후, 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 B-10의 브로모 피리딘과 커플링시켜 화학식 C-3 (R2=CH2N(R8)Boc, R8 = H 또는 알킬)의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온을 제공한다. 이 단계 동안, 화학식 B-10의 R5 및 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 II, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음에, 화학식 C-3을 아민, 보호된 아민 또는 알킬 트리플루오로보레이트/보론산/보로네이트/아연산염 또는 알케닐 보론산 에스테르와 팔라듐 또는 구리-매개 교차-커플링시킨 다음, 환원 또는 시클로프로판화하고, 후속적으로 카르바메이트 보호기를 탈보호시켜 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 화학식 II (R2=CH2N(R8)(R9), R8 및 R9= H 및/또는 알킬, R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 II, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티에 의해 나타내어져야 함)를 수득한다.
방법 D
Figure pct00088
방법 D는 상기 도시된 바와 같이 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 합성 순서를 나타낸다. 방법 D와 관련하여, 제1 단계에서, 팔라듐 촉매작용 하에 화학식 D-1의 2,6-디브로모피리딘과 화학식 D-2의 옥사졸리디논의 커플링으로 화학식 D-3의 브로모피리딘을 제공한다. 이 단계 동안, 화학식 D-1의 R5 치환기 및 화학식 D-2의 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 III, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음에, 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 D-3의 화합물과 화학식 B-9의 화합물 (Y= N(R8)Boc, R8 = H 또는 알킬)의 커플링으로 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8) Boc, R8 = H 또는 알킬, R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 III, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 함)을 제공한다. 다음 단계에서, 표준 조건 하에 카르바메이트 보호기를 탈보호하여 화학식 III의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9)Boc, R8 및 R9 = H 및/또는 알킬)을 수득한다.
방법 E
Figure pct00089
방법 E는 상기 도시된 바와 같이 화학식 E-4의 화합물의 제조를 위한 합성 순서를 나타낸다. 방법 E와 관련하여, 제1 단계에서, 화학식 E-1의 화합물 (예를 들어 4-브로모-5-이소프로필-1H-피라졸)을 테트라히드로피라닐 (THP) 기로 보호하여 화학식 E-2의 피라졸을 수득한다. 이 단계 동안, 화학식 E-1의 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 E-4 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음에, E-2의 화학식을 화학식 D-1의 2,6-디브로모피리딘 (예를 들어, R5 =H 또는 F)과 커플링시켜 화학식 E-3의 브로모피리딘을 수득한다. 이 단계 동안, 화학식 D-1의 R5 치환기는 최종 생성물인 화학식 E-4 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음 단계에서, 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 E-3과 화학식 B-9의 화합물 (Y= N(R8)Boc, R8 = H 또는 알킬)의 커플링으로 화학식 E-4의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2 = CH2N(R8)Boc, R8 = H 또는 알킬)을 제공한다. 이 단계 동안, 화학식 B-9의 R1 치환기 및 화학식 E-3의 R5 치환기는 최종 생성물인 화학식 E-4 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음에, 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온을 표준 조건 하에 탈보호시켜 화학식 E-4의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2 = CH2N(R8)(R9), R8 및 R9 = H 및/또는 알킬)을 수득한다.
방법 F
Figure pct00090
방법 F는 상기 도시된 바와 같이 화학식 F-3의 화합물의 제조를 위한 합성 순서를 나타낸다. 방법 F와 관련하여, 제1 단계에서, 아미노알킬 라디칼의 공급원으로서 사르코신 (F-1)을 사용하는 광산화환원 촉매작용 조건 하에 화학식 B-3의 화합물의 커플링 (Zuo, et al., "Merging photoredox with nickel catalysis: Coupling of α-carboxyl sp3-carbons with aryl halides", Science 2014,345, 437-440)으로 화학식 F-2의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온을 제공한다. 다음에, 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 F-2의 화합물과 화학식 B-10의 브로모 피리딘 화합물의 커플링으로 화학식 F-3 (R8=Boc)의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온을 제공한다. 이 단계 동안, 화학식 B-10의 R5 및 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 F-3, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음 단계에서, 표준 조건 하에 카르바메이트 보호기의 탈보호는 R8 = H인 화학식 F-3의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온을 생성한다.
방법 G
Figure pct00091
방법 G는 상기 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 방법 G와 관련하여, 제1 단계에서, 산화성 탈카르복실화 조건 하에 질산은 및 산화제 (과황산암모늄)를 사용하여 화학식 G-1의 화합물 (예를 들어, 메틸 3-메틸이소니코티네이트)과 카르복실산 (예를 들어, R1CO2H)의 친핵성 라디칼 치환 반응을 수행하여 화학식 G-2의 에스테르를 제공한다. 이 단계 동안, 카르복실산의 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 II, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음에, N-브로모숙신이미드를 사용한 브로민화로 화학식 G-3의 브로마이드를 수득한다. 후속 단계에서, 화학식 G-3의 브로마이드를 암모니아로 가암모니아분해하여 화학식 G-4의 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온을 수득한다. 다음에, 산화성 조건 하에 N-Boc 보호된 아미노산을 사용하여 탈카르복실 라디칼 치환을 수행하여 화학식 B-9의 벤질계 아민 (Y=N(R8)Boc, R8 = H 또는 알킬)을 생성한다. 다음 단계에서, 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 B-10의 브로모 피리딘과의 커플링은 화학식 II의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)Boc, R8 = H 또는 알킬)을 제공한다. 다음에, 표준 조건 하에 카르바메이트 보호기를 탈보호하여 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 화학식 II (R2= CH2N(R8)(R9), R8 및 R9 = H 및/또는 알킬)를 수득한다.
방법 H
Figure pct00092
방법 H는 상기 도시된 바와 같이 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 합성 순서를 나타낸다. 방법 H와 관련하여, 제1 단계에서, 화학식 H-2의 옥사졸리디논을 트리포스겐을 사용하여 화학식 H-1의 메틸 트리틸-D-세리네이트의 고리화를 통해 제조한다. 다음에, 화학식 H-2의 에스테르의 환원으로 화학식 H-3의 알콜을 제공한다. 다음 단계에서,
(i) 화학식 H-3의 화합물을 탈옥시플루오린화시켜 화학식 H-4의 화합물 (W = 플루오로알킬, 예를 들어, CH2F)을 수득하거나, 또는
(ii) 화학식 H-3의 알콜을 화학식 H-4의 알데히드 (W = CHO)로 산화시키고, 이어서 디플루오로메틸화시켜 화학식 H-4의 화합물 (W = CHF2)을 제공한다.
다음에, 화학식 H-4의 N-트리틸 기의 탈보호에 이어서 화학식 H-5의 상응하는 옥사졸리디논의 화학식 D-1의 2,6-디브로모피리딘으로의 커플링으로 화학식 D-3의 브로모 피리딘을 제공한다. 이 단계 동안, 화학식 D-1의 R5 치환기, 여기서 화학식 H-5의 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 III 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음에, 화학식 D-3의 화합물을 화학식 B-9의 화합물 (R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 III, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티에 의해 나타내어져야 함, Y = N(R8)Boc, R8 = H 또는 알킬)에 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 커플링시켜 화학식 III의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2 = CH2N(R8)Boc, R8 = H 또는 알킬, R12 = CH2F 또는 CHF2)을 제공한다. 최종 단계에서, 표준 조건 하에 카르바메이트 보호기를 탈보호시켜 화학식 III의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2 = CH2N(R8)(R9), R8 및 R9 = H 및/또는 알킬)을 수득한다.
방법 I
Figure pct00093
방법 I는 상기 도시된 바와 같이 화학식 I-5의 화합물의 제조를 위한 합성 순서를 나타낸다. 방법 I와 관련하여, 제1 단계에서, 화학식 I-1의 2-브로모-6-플루오로피리딘의 히드라진분해로 화학식 I-2의 화합물을 수득한다. 다음 단계에서, 화학식 I-2의 히드라진의 디아조화로 화학식 I-3의 아지드를 수득한다. 다음에, 화학식 I-3의 아지드를 알킨과 고리화첨가하여 화학식 I-4의 1,2,3-트리아졸을 제공한다. 이 단계 동안, 알킨의 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 I-5, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음 단계에서, 팔라듐 촉매작용 하에 화학식 I-4의 화합물과 B-9 (Y=N(R8)Boc, R8 = H 또는 알킬, R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 I-5, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티에 의해 나타내어져야 함)의 커플링으로 화학식 I-5의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온을 제공한다. 다음에, 표준 조건 하에 카르바메이트 보호기를 탈보호하여 화학식 I-5의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2 = CH2N(R8)(R9), R8 및 R9 = H 및/또는 알킬)을 수득한다.
방법 J
Figure pct00094
방법 J는 상기 도시된 바와 같이 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 방법 J와 관련하여, 제1 단계에서, 메탄올 및 과황산암모늄을 사용한 화학식 G-4의 화합물의 라디칼 매개 히드록시메틸화로 화학식 B-9 (Y= OH)의 화합물을 제공한다. 이 단계 동안, 화학식 G-4의 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 III, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음에, 알콜 관능기의 메실레이트 (B-9, Y= OSO2CH3)로서의 활성화에 이어서 표준 조건 하에 아지드화 (B-9, Y= N3) 및 아지드 관능기의 환원으로 1급 아민 (B-9, Y= NH2)을 제공한다. 다음 단계에서, 아미노 관능기를 상응하는 tert-부틸 카르바메이트로서 보호하여 B-9 (Y= N(R8)Boc, R8 = H)를 수득한다. 다음에, 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 D-3의 화합물과 B-9의 커플링으로 화학식 III의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온을 제공한다 (R2 = CH2N(R8)Boc, R8 = H, R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 III, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티에 의해 나타내어져야 함). 최종 단계에서, 표준 조건 하에 카르바메이트 보호기를 탈보호시켜 화학식 III의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2 = CH2N(R8)(R9), R8 및 R9= H)을 수득한다.
방법 K
Figure pct00095
방법 K는 상기 도시된 바와 같이 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 방법 K와 관련하여, 제1 단계에서, 화학식 K-1의 2-시아노아세트아미드를 화학식 K-2의 옥살레이트 에스테르와 축합시켜 화학식 K-3 (Z = OH)의 히드록시 피리딘을 수득한다. 이 단계 동안, 화학식 K-2의 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 III, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음 단계에서, 표준 조건 (POCl3) 하에서의 염소화로 화학식 K-3 (Z= Cl)의 클로로피리딘을 제공한다. 다음에, 아미노알킬 라디칼의 공급원으로서 사르코신을 사용하는 화학식 K-3 (Z = Cl)의 클로로피리딘의 광산화환원 촉매작용 조건 하의 커플링 (Zuo, et al., "Merging photoredox with nickel catalysis: Coupling of α-carboxyl sp3-carbons with aryl halides", Science 2014,345, 437-440)으로 화학식 K-4의 벤질 아민 (Y = N(CH3)Boc)을 제공한다. 다음 단계에서, 시아노 기의 환원 및 수반되는 고리화로 화학식 B-9의 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (Y = N(CH3)Boc)을 수득한다. 다음에, 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 D-3의 화합물과 B-9 (Y = N(CH3)Boc)의 커플링으로 화학식 III의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2 = CH2N(CH3)Boc, R5 및 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 III, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티에 의해 나타내어져야 함)을 제공한다. 최종 단계에서, 표준 조건 하에 카르바메이트 보호기를 탈보호시켜 화학식 III의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2 = CH2N(CH3)H)을 수득한다.
방법 L
Figure pct00096
방법 L은 상기 도시된 바와 같이 화학식 L-5의 화합물의 제조를 위한 합성 순서를 나타낸다. 방법 L과 관련하여, 제1 단계에서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여 화학식 F-2의 락탐을 카르바메이트 보호기로 보호하여 화학식 L-1의 화합물을 수득한다. 다음에, 아연 트리플루오로메탄술피네이트 및 tert-부틸 히드로퍼옥시드를 사용하여 화학식 L-1의 화합물을 트리플루오로메틸화시켜 화학식 L-2의 6-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘 및 화학식 L-3의 7-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘의 혼합물을 수득한다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리 후, 산성 조건 (TFA) 하에 화학식 L-2의 카르바메이트 보호기를 전반적으로 탈보호시킨 다음, 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 트리메틸아민을 사용하여 카르바메이트 보호기로 벤질 아민 관능기를 선택적으로 보호하여 화학식 L-4의 트리플루오로메틸 락탐을 제공한다. 후속 단계에서, 팔라듐 촉매작용 하에 화학식 L-4의 화합물과 화학식 B-10의 화합물의 커플링으로 화학식 L-5의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R8 = Boc)을 제공한다. 이 단계 동안, 화학식 B-10의 R5 및 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 L-5, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 최종 단계에서, 표준 조건 하에 카르바메이트 보호기를 탈보호하여 화학식 L-5의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R8 = H)을 수득한다.
방법 M
Figure pct00097
방법 M은 상기 도시된 바와 같이 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 방법 M과 관련하여, 제1 단계에서, 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 D-3의 화합물을 화학식 C-2의 화합물 (Y = N(R8)Boc, R8 = H 또는 알킬)에 커플링시켜 화학식 M-1의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2 = CH2N(R8)Boc, R8 = H 또는 알킬)을 제공한다. 이 단계 동안, 화학식 D-3의 R5 및 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 III 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음에, 화학식 M-1을 아민, 보호된 아민 또는 알킬 트리플루오로보레이트/보론산/보로네이트/아연산염 또는 알케닐 보론산 에스테르와 팔라듐 또는 구리-매개 교차-커플링시킨 다음, 환원 또는 시클로프로판화하고, 후속적으로 카르바메이트 보호기를 탈보호시켜 화학식 III의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (여기서 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 III 또는 그의 보호된 변형체에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 함) (R2 = CH2N(R8)(R9), R8 및 R9 = H 및/또는 알킬)을 수득한다.
방법 N
Figure pct00098
방법 N은 상기 도시된 바와 같이 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 방법 N과 관련하여, 제1 단계에서, 화학식 C-2 (Y = N(R8)Boc, R= H 또는 알킬)의 화합물과 아민, 보호된 아민 또는 알킬 트리플루오로보레이트/보론산/보로네이트/아연산염 또는 알케닐 보론산 에스테르 사이의 팔라듐 또는 구리-매개 교차-커플링에 이어서 환원 또는 시클로프로판화로 화학식 B-9의 화합물을 제공한다. 이 단계 동안, 화학식 B-9의 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 III, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음 단계에서, 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 D-3을 화학식 B-9의 화합물에 커플링시킨 다음, 카르바메이트 보호기를 탈보호시켜 화학식 III의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2 = CH2N(R8)(R9), R8 및 R9 = H 및/또는 알킬)을 제공한다. 이 단계 동안, 화학식 D-3의 R5 및 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 III, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
방법 O
Figure pct00099
방법 O는 상기 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 방법 O와 관련하여, 제1 단계에서, 필수적인 커플링 파트너 또는 아민 (또는 그의 보호된 버전)과 화학식 O-1의 디클로로피리딘 (V = N(CH3)2 또는 OH 또는 피페리딘 또는 OMe) 사이의 교차 커플링 또는 친핵성 방향족 치환으로 O-2 (R1 = NR6R7 또는 알킬)를 수득한다. 이어서 O-2의 포르밀화로 알데히드 O-3을 제공한다. 엘만(Ellman) 술핀아미드와의 후속 축합으로 화학식 O-4의 화합물을 제공한다. 후속 환원으로 화학식 O-5의 화합물을 제공하였다. 팔라듐 촉매작용 하에 일산화탄소 및 메탄올을 사용하는 화학식 O-5의 클로라이드의 카르보닐화는 화학식 O-6의 에스테르를 제공한다. 화학식 O-6의 에스테르의 환원은 벤질계 알콜 B-9 (Y = OH)를 제공한다. 알콜 관능기의 활성화로 메실레이트 (B-9, Y= OSO2CH3)를 생성한다. 다음 단계에서:
i) 표준 조건 하에 아지드화 (B-9, Y= N3) 및 아지드 관능기의 환원으로
1급 아민 (화학식 B-9, Y= NH2)을 제공하거나; 또는
ii) 메실레이트 (화학식 B-9, Y= OSO2CH3)를 1급 아민으로 직접 대체하여
상응하는 2급 아민 (화학식 B-9, Y= N(R8)(R9), R8 및 R9 = H 및/또는 알킬)을 수득하여 화학식 B-9의 화합물을 수득한다.
아미노 관능기를 상응하는 tert-부틸 카르바메이트로서 보호하고, B-9 (Y= N(R8)Boc), 이어서 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 브로모피리딘 트리아졸 B-10과 커플링시켜 화학식 II의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)Boc, R8 = H 또는 알킬, R1= N(R6)(R7) 또는 알킬)을 제공한다. 이 단계에서, 화학식 B-10의 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 II 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 표준 조건 하에 보호기(들)를 절단하여 화학식 II의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9), R1= N(R6)(R7) 또는 알킬)을 수득한다.
방법 P
Figure pct00100
방법 P는 상기 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서 화학식 O-3의 화합물 (V= N (CH3)2 또는 OH 또는 피페리딘 또는 OMe 또는 OEt 또는 OiPr)로부터
i. 필수적인 카르복실산과의 이리듐-매개 탈카르복실화 광산화환원 커플링에 의해 화학식 P-1의 화합물 (Y = N(R8)Boc)을 제공하거나; 또는
ii. 필수적인 아미노알킬아연산염과 네기시(Negishi) 커플링시켜 화학식 P-1의 화합물 (Y = N(R8)Boc)을 제공하거나; 또는
iii. 필수적인 트리플루오로보레이트 염, 보론산 또는 보론산 에스테르와의 스즈키(Suzuki) 교차 커플링으로 화학식 P-1의 화합물 (Y = N(R8)Boc)을 제공한다.
엘만 술핀아미드와의 후속 축합 및 환원으로 화학식 B-9의 화합물을 제공한다. 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 브로모피리딘 트리아졸 B-10과의 커플링으로 화학식 II의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)Boc)을 제공한다. 이 단계에서, 화학식 B-10의 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 II 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 표준 조건 하에 보호기(들)를 절단하여 화학식 II의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 수득한다.
방법 Q
Figure pct00101
방법 Q는 상기 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 화학식 Q-1의 아민의 환원성 아미노화 또는 알킬화는 화학식 II의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 제공한다. 이 단계에서, 화학식 Q-1의 R5, R12 및 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 II에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
방법 R
Figure pct00102
방법 R은 상기 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 화학식 O-3의 화합물을 등가의 암모니아로 또는 대안적으로 엘만 술핀아미드로 환원성 아미노화시켜 화학식 O-5의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, 화학식 O-3의 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 II 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 브로모피리딘 트리아졸 B-10과의 커플링으로 화학식 R-1의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, 화학식 B-10의 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 II, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 적절한 트리플루오로보레이트와의 스즈키 교차-커플링에 이어서 표준 조건 하에 보호기(들)의 탈보호로 화학식 II의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 수득한다.
방법 S
Figure pct00103
방법 S는 상기 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 화학식 K-3 (Z=Cl)의 화합물의 니트릴의 니켈-매개 환원으로 화학식 O-5의 화합물을 수득한다. 이 단계에서, 화학식 K-3의 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 II, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음 단계에서,
i) 화학식 O-5의 화합물을 필수적인 산과 니켈-매개 탈카르복실화 광산화환원 교차 커플링시켜 화학식 B-9의 화합물 (Y= N(R8)Boc)을 제공하거나; 또는
ii) 팔라듐 촉매작용 하에 일산화탄소 및 메탄올을 사용하는 화학식 O-5의 클로라이드의 카르보닐화로 에스테르를 제공하고, 이어서 이를 환원시키고 (B-9, Y= OH) 메실레이트 (B-9, Y= OSO2CH3)로서 활성화시킨다. 다음 단계에서,
a. 메실레이트를 1급 아민으로 직접 대체하여 화학식 B-9의 상응하는 2급 아민 (Y= N(R8)(R9))을 제공하거나; 또는
b. 표준 조건 하에 아지드화 (B-9, Y= N3) 및 아지드 관능기의 환원으로 화학식 B-9의 1급 아민 (Y= NH2)을 제공한다.
팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 B-9의 화합물과 브로모피리딘 트리아졸 B-10의 커플링에 이어서 표준 조건 하에 보호기(들)의 절단으로 화학식 II의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온을 제공한다.
방법 T
Figure pct00104
방법 T는 상기 도시된 바와 같이 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 화학식 B-9의 화합물 (Y= N(R8)Boc, R1는 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호된 버전에 나타낸 바와 같음)을 화학식 브로모피리딘 D-3의 화합물 (방법 H에 기재된 바와 같이 제조됨)과 팔라듐 또는 구리-매개 커플링으로 커플링시켜 화학식 III의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)Boc)을 제공한다. 표준 조건 하에 보호기(들)를 절단하여 화학식 III의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 수득한다.
방법 U
Figure pct00105
방법 U는 상기 도시된 바와 같이 화학식 U-4의 화합물의 제조를 위한 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 화학식 B-12의 화합물을 적절한 아실 클로라이드와 반응시켜 화학식 U-1의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, 아실 클로라이드의 R13 치환기는 최종 생성물인 화학식 U-4 또는 그의 보호된 버전에서 나타낸 바와 같다. 화학식 U-1의 화합물의 고리화는 화학식 U-2의 화합물을 제공한다. 화학식 U-2의 브로모피리딘 (예를 들어 중간체 4)을 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 B-9의 화합물과 커플링시켜 화학식 U-3의 화합물 (Y=N(R8)Boc)을 제공한다. 이 단계에서, U-2의 R5 치환기 및 B-9의 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 U-4 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 화학식 U-3의 화합물을 필수적인 아민과 반응시켜 U-4의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온의 화합물을 제공한다. 표준 조건 하에 보호기(들)를 절단하여 화학식 U-4의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 수득한다.
방법 V
Figure pct00106
방법 V는 상기 도시된 바와 같이 화학식 V-5의 화합물의 제조를 위한 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 화학식 V-1의 이미다졸의 알킬화로 화학식 V-2의 화합물 (여기서 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 V-5 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 함)을 제공한다. 화학식 V-2의 화합물과 화학식 V-3의 화합물의 팔라듐-매개 커플링으로 화학식 V-4의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, V-3의 R5 치환기는 최종 생성물인 화학식 V-5 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 V-4의 화합물과 화학식 B-9의 화합물의 커플링으로 화학식 V-5의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)Boc)을 제공한다. 이 단계에서, B-9의 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 V-5, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 표준 조건 하에 보호기(들)를 절단하여 화학식 V-5의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 수득한다.
방법 W
Figure pct00107
방법 W는 상기 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 화학식 C-2의 화합물 (Y=N(R8)Boc) 및 W-1의 니켈-매개 광산화환원 교차 커플링은 화학식 B-9의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, W-1의 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 II 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 화학식 B-9의 화합물을 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 B-10의 화합물과 커플링시킨 다음, 표준 조건 하에 보호기(들)를 절단하여 화학식 II의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 수득한다. 이 단계에서, B-10의 R5 및 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 II 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
방법 AA
Figure pct00108
방법 AA는 상기 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 화학식 O-3의 화합물 (V= 피페리딘, 디메틸아민, OH, OMe, OEt, OiPr)을 화학식 AA-1의 피리딘 아민을 사용하여 환원성 아미노화시켜 화학식 AA-2의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, O-3의 R1 치환기 및 화학식 AA-1의 R5 및 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 II, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 다음에, 화학식 AA-2를 화학식 AA-3의 트리플루오로보레이트 또는 아연산염과 팔라듐-매개 교차-커플링시키고, 이어서 표준 조건 하에 보호기(들)를 절단하여 화학식 II의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온을 제공한다. 이 단계에서, R2 치환기는 최종 생성물인 화학식 II, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
화학식 B-10의 화합물을 팔라듐 촉매작용 하에 tert-부틸 카르바메이트와 커플링시킨 다음, 표준 조건 하에 카르바메이트 보호기를 절단하여 화학식 AA-1의 아미노 피리딘을 수득한다.
방법 AB
Figure pct00109
방법 AB는 상기 도시된 바와 같이 화학식 U-4의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 O-5의 화합물을 화학식 U-2의 브로모피리딘과 커플링시켜 화학식 R-1의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, 화학식 O-5의 R1 치환기 및 화학식 U-2의 R5 및 R13 치환기는 최종 생성물인 화학식 U-4 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 적절한 트리플루오로보레이트와의 스즈키 교차-커플링 또는 필수적인 아미노알킬 아연산염과의 네기시 교차 커플링에 이어서 표준 조건 하에 보호기(들)의 탈보호로 화학식 U-4의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 수득한다.
방법 AC
Figure pct00110
방법 AC는 상기 도시된 바와 같이 화학식 U-4의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 화학식 U-2의 브로모피리딘 (예를 들어 중간체 4)을 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 C-2의 화합물과 커플링시켜 화학식 AC-1의 화합물 (Y=N(R8)Boc)을 제공한다. 이 단계에서, U-2의 R5 및 R13 치환기는 최종 생성물인 화학식 U-4 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 화학식 AC-1의 화합물을 필수적인 아민 또는 보론산 에스테르 또는 보론산 또는 테트라플루오로보레이트 염과 팔라듐-매개 커플링시켜 화학식 U-3의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, U-3의 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 U-4 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 화학식 U-3의 화합물을 필요한 아민과 반응시켜 화학식 U-4의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온의 화합물을 제공한다. 표준 조건 하에 보호기(들)를 절단하여 화학식 U-4의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 수득한다.
방법 AD
Figure pct00111
방법 AD는 상기 도시된 바와 같이 화학식 U-4의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 화학식 U-2의 브로모피리딘 (예를 들어 중간체 4)을 필수적인 아민과 반응시켜 화학식 X-3의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, U-2의 R5 및 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 U-4 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 X-3의 화합물과 화학식 B-9의 화합물을 커플링시켜 화학식 U-4의 화합물 (Y=N(R8)Boc)을 제공한다. 이 단계에서, B-9의 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 U-4 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 표준 조건 하에 보호기(들)를 절단하여 화학식 U-4의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 수득한다.
방법 AE
Figure pct00112
방법 AE는 상기 도시된 바와 같이 화학식 U-4의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 화학식 AC-1 (Y=N(R8)Boc)의 화합물과 필수적인 아민의 반응으로 화학식 AE-1의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, R5 및 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 U-4 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 화학식 AE-1의 화합물은 필수적인 아민 또는 보론산 에스테르 또는 보론산 또는 테트라플루오로보레이트 염과의 팔라듐-매개 커플링을 거쳐 화학식 U-4의 보호된 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온의 화합물을 제공한다. 표준 조건 하에 보호기(들)를 절단하여 화학식 U-4의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 수득한다.
방법 AF
Figure pct00113
방법 AF는 상기 도시된 바와 같이 화학식 U-4의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 O-5의 화합물을 브로모피리딘 X-3과 커플링시켜 화학식 AF-1의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, 화학식 O-5의 R1 치환기 및 화학식 X-3의 R5, R12 및 R13 치환기(들)는 최종 생성물인 화학식 U-4 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 적절한 트리플루오로보레이트와의 스즈키 교차-커플링 또는 적절한 아미노알킬 아연산염과의 네기시 교차 커플링에 이어서 표준 조건 하에 보호기(들)의 탈보호로 화학식 U-4의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 수득한다.
방법 AG
Figure pct00114
방법 AG는 상기 도시된 바와 같이 화학식 AG-2의 화합물의 제조를 위한 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 B-9의 화합물을 브로모피리딘 AG-1 (예를 들어, Q= O, 중간체 5 또는 Q= S, 중간체 6)과 커플링시켜 화학식 AH-2의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, 화학식 B-9의 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 AG-2, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 표준 조건 하에 보호기(들)를 절단하여 화학식 AG-2의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 수득한다.
방법 AH
Figure pct00115
방법 AH는 상기 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 화학식 O-5의 R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 II 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 하며,
i. 화학식 O-5의 화합물을 필수적인 산과 니켈-매개 탈카르복실 교차 커플링시켜 화학식 B-9의 화합물 (Y = N(R8)Boc)을 제공하거나; 또는
ii. 필수적인 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보레이트 염과의 스즈키 또는 몰란더(Molander) 교차 커플링으로 화학식 B-9의 화합물 (Y = N(R8)Boc)을 제공하거나; 또는
iii. 필수적인 아미노알킬 아연산염과의 네기시 교차 커플링으로 화학식 B-9의 화합물 (Y= N(R8)Boc)을 제공하거나; 또는
iv. 팔라듐 촉매작용 하에 일산화탄소 및 메탄올을 사용하여 화학식 O-5의 클로라이드의 카르보닐화로 에스테르를 제공하고, 이어서 이를 환원시키고 (B-9, Y= OH), 메실레이트 (B-9, Y= OSO2CH3)로서 활성화시킨다. 후속 단계에서,
a. 메실레이트를 필수적인 1급 아민으로 직접 대체하여 화학식 B-9의 상응하는 2급 아민 (Y= N(R8)(R9))을 제공하거나; 또는
b. 표준 조건 하에 아지드화 (B-9, Y= N3) 및 아지드 관능기의 환원으로 화학식 B-9 (Y= NH2)의 1급 아민을 제공한다.
팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 B-9의 화합물과 브로모피리딘 트리아졸 B-10의 커플링에 이어서 표준 조건 하에 보호기(들)의 절단으로 화학식 II의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온을 제공한다.
방법 AI
Figure pct00116
방법 AI는 상기 도시된 바와 같이 화학식 U-4의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 화학식 X-3의 브로모피리딘을 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 C-2의 화합물 (Y=N(R8)Boc)과 커플링시킨다. 이 단계에서, X-3의 R5, R12 및 R13 치환기는 최종 생성물인 화학식 U-4 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 화학식 AI-1의 화합물을 필수적인 아민 또는 보론산 에스테르 또는 테트라플루오로보레이트 염과 팔라듐-매개 커플링시켜 화학식 U-4의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, R1 치환기는 최종 생성물인 화학식 U-4 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 표준 조건 하에 보호기(들)를 절단하여 화학식 U-4의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 수득한다.
방법 AJ
Figure pct00117
방법 AJ는 상기 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 제1 단계에서, 화학식 B-9의 화합물을 팔라듐 또는 구리 촉매작용 하에 화학식 B-11의 브로모피리딘과 커플링시켜 화학식 AJ-1의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, B-9의 R1 치환기 및 B-11의 R5 치환기는 최종 생성물인 화학식 II 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 화학식 AJ-1의 화합물의 히드라진분해로 화학식 AJ-2의 화합물을 제공한다. 다음에, 화학식 AJ-2의 히드라진을 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 화학식 AJ-3의 화합물을 제공한다. 화학식 AJ-3의 화합물을 적절한 아민 (예를 들어, R12-NH2)과 축합시키고, 이어서 표준 조건 하에 보호기(들)를 절단하여 화학식 U-3의 피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (R2=CH2N(R8)(R9))을 수득한다. 이 단계 동안, 아민의 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 II 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
방법 AK
Figure pct00118
방법 AK는 상기 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 또 다른 합성 순서를 나타낸다. 방법 AK에서, 화학식 P-1의 화합물은 화학식 AA-1의 피리딘 아민을 사용한 환원성 아미노화에 이어서 보호기의 절단을 거쳐 화학식 II의 화합물을 제공한다. 이 단계에서, P-1의 R1 치환기 및 화학식 AA-1의 R5 및 R12 치환기는 최종 생성물인 화학식 II, 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
대표적인 실시예
실시예 1
6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00119
단계 1: tert-부틸 [(6-클로로-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트
Figure pct00120
마이크로웨이브 바이알에 tert-부틸 [(6-클로로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트 (224 mg, 0.72 mmol), 2-브로모-6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (192 mg, 0.72 mmol), 탄산칼륨 (218 mg, 1.6 mmol), 2-(디메틸아미노)에틸아민 (0.04 mL, 0.36 mmol), 아이오딘화구리 (34 mg, 0.18 mmol) 및 아세토니트릴 (3 mL, 0.2 M)을 채웠다. 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 DCM/에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (210 mg, 59%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.63 - 8.72 (m, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.01 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 5.65 - 5.86 (m, 1 H) 5.26 (br.s., 2 H) 4.63 (br. s., 2 H) 3.04 (s, 3 H) 1.72 (d, J=5.26 Hz, 6 H) 1.40 (br. s., 9 H).
m/z (APCI+) - (C24H28ClN7O3) 497.9 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 {[6-(디메틸아미노)-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}메틸카르바메이트
Figure pct00121
플라스크에 tert-부틸 [(6-클로로-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트 (50 mg, 0.10 mmol), 탄산세슘 (98.1 mg, 0.30 mmol), THF 중 2 M 디메틸아민 (0.11 mL, 0.21 mmol), 1,4-디옥산 (3 mL) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (8.4 mg, 0.01 mmol)을 채웠다. 반응물을 질소 분위기 하에 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 조 혼합물을 이 반응의 또 다른 조 배치 (210 mg 규모)와 합하였다. 합한 물질을 여과하고, 1:10 메탄올/DCM (30 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (20:1 DCM/메탄올)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (160 mg, 평균 수율 61%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.81 - 5.41 (m, 1H), 5.14 - 4.90 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.02 (s, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 6H), 1.46 - 1.29 (m, 9H)
m/z (APCI+) - (C26H34N8O3) 507.3 (M+H)+.
단계 3: 6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00122
플라스크에 tert-부틸 {[6-(디메틸아미노)-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}메틸카르바메이트 (43 mg, 0.09 mmol) 및 에틸 아세테이트 (2 mL)를 채웠다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 중 HCl의 4 M 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 20℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였으며, 이때 반응 혼합물이 현탁액이 되었다. 현탁액을 여과하고, 고체를 수집하여 표제 화합물을 황색 고체 (35 mg, 93%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (br s, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.48 (quin, J=6.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.32 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.73 (t, J=5.4 Hz, 3H), 1.61 (d, J=6.8 Hz, 6H).
m/z (APCI+) - (C21H26N8O) 429.1 (M+Na)+.
실시예 2
6-(아제티딘-1-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00123
단계 1: tert-부틸 {[6-(아제티딘-1-일)-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}메틸카르바메이트
Figure pct00124
플라스크에 tert-부틸 [(6-클로로-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트 (70.0 mg, 0.14 mmol), 아제티딘 히드로클로라이드 (39 mg, 0.42 mmol), 탄산세슘 (210 mg, 0.65 mmol), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (11.8 mg, 0.014 mmol) 및 1,4-디옥산 (2.8 mL, 0.05 M)을 채웠다. 반응물을 heated at 100℃에서 18시간 동안 가열하였으며, 이때 추가의 아제티딘 (39 mg, 0.42 mmol) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (11.8 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (1:1 DCM/에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (45 mg, 62%)로서 수득하였다.
m/z (APCI+) - (C27H34N8O3) 519.95 (M+H)+.
단계 2: 6-(아제티딘-1-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00125
플라스크에 tert-부틸 {[6-(아제티딘-1-일)-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}메틸카르바메이트 (45 mg, 0.09 mmol) 및 DCM (3 mL, 0.03 M)을 채웠다. 트리플루오로아세트산 (0.8 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 톨루엔 (2x)과 공비혼합하고, 생성된 잔류물을 SFC (HA-모르폴린 60 Å 5μm, 150 x 21.2 mm 칼럼 40℃에서, CO2 중 12-30% MeOH의 구배로 7분에 걸쳐 용리시킴. 압력 120 bar로 유지, 유량 85 mL/분, UV 224 nm에 의해 모니터링)로 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 48%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.93 (m, 1 H) 8.50 - 8.62 (m, 1 H) 7.97 - 8.08 (m, 1 H) 7.83 - 7.93 (m, 1 H) 6.36 - 6.55 (m, 1 H) 5.51 (dt, J=13.42, 6.68 Hz, 1 H), 5.06 - 5.18 (m, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 4 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 2.24 - 2.32 (m, 5 H) 1.51 (d, J=6.60 Hz, 6 H).
m/z (APCI+) - (C22H26N8O) 420.0 (M+H)+.
실시예 3
6-[(2R,4R)-2,4-디메틸아제티딘-1-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00126
단계 1: tert-부틸 [(6-[(2R,4R)-2,4-디메틸아제티딘-1-일]-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트
Figure pct00127
플라스크에 tert-부틸 [(6-클로로-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트 (100 mg, 0.20 mmol), (2R,4R)-2,4-디메틸아제티딘 히드로클로라이드 (45.6 mg, 0.40 mmol) 및 1,4-디옥산 (4 mL, 0.05 M)을 채웠다. 탄산세슘 (196 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고, 이어서 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (16.8 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (실리카 겔, 1:4 석유 에테르/에틸 아세테이트, 2회)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (40 mg, 36%). TLC Rf = 0.3 (EtOAc, UV 가시화)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 7.88-7.97 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 5.06 (br d,J=19.32 Hz, 2H), 4.32-4.53 (m, 4H), 3.57 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.08 (br t, J=6.36 Hz, 2H), 1.56-1.70 (m, 6H), 1.37 (br s, 11H), 1.09-1.28 (m, 6H).
m/z - (C29H38N8O3) 569.4 (M+Na)+.
단계 2: 6-[(2R,4R)-2,4-디메틸아제티딘-1-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00128
플라스크에 tert-부틸 [(6-[(2R,4R)-2,4-디메틸아제티딘-1-일]-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트 (40 mg, 0.07 mmol) 및 DCM (3 mL, 0.02)을 채우고, 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.06 mL, 0.73 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 빙수 (20 mL)에 첨가하였다. 고체 중탄산나트륨을 용액이 pH = 9일 때까지 첨가하였다. 수성 층을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 메탄올)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (20 mg, 61%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.93 (m, 1 H) 8.50 - 8.62 (m, 1 H) 7.97 - 8.08 (m, 1 H) 7.83 - 7.93 (m, 1 H) 6.36 - 6.55 (m, 1 H) 5.51(dt, J=13.42, 6.68 Hz, 1 H) 5.06 - 5.18 (m, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 4 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 2.24 - 2.32 (m, 6 H) 1.51 (d, J=6.60 Hz, 6 H).
m/z (APCI+) - (C24H30N8O) 447.2 (M+H)+.
실시예 4
6-(디에틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00129
단계 1: tert-부틸 {[6-(디에틸아미노)-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}메틸카르바메이트
Figure pct00130
플라스크에 tert-부틸 [(6-클로로-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트 (100 mg, 0.20 mmol), 디에틸 아민 (0.04 mL, 0.40 mmol), 탄산세슘 (229 mg, 0.70 mmol) 및 1,4-디옥산 (4 mL, 0.05 M)을 채웠다. (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (16.8 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 기체 (3회)로 탈기하고, 16시간 동안 100℃에서 가열하였으며, 이때 디에틸 아민 (0.04 mL, 0.40 mmol) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (16.8 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 기체 (3회)로 탈기하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (15 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 황색 검 (100 mg)로서 수득하였다. 조 물질을 정제용 TLC (20:1 에틸 아세테이트/메탄올, 에틸 아세테이트 중 Rf = 0.5, UV 가시화)을 이용하여 정제하여 황색 고체 (60 mg)를 수득하였다. 화합물을 정제용 HPLC에 의해 워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) 정제용 PBD C18 150*30 10 μm 칼럼 상에서 이동상으로서 물 (0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)을 이용하여 추가로 정제하였다. 표제 화합물 (40 mg, 37%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.78 - 5.45 (m, 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.60 (q, J=7.1 Hz, 4H), 3.08 - 3.02 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 6H), 1.46 - 1.30 (m, 9H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 6H).
m/z (APCI+) - (C28H38N8O3) 535.4 (M+H)+.
단계 2: 6-(디에틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00131
플라스크에 tert-부틸 {[6-(디에틸아미노)-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}메틸카르바메이트 (40 mg, 0.075 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 mL, 0.02 M)를 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (5 mL, 20 mmol) 중 4 M 염산의 용액을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 메탄올 (3 mL)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 16시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (28 mg, 79%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (br s, 1H), 9.60 (br s, 2H), 8.69 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.18 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.98 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.65 - 5.48 (m, 1H), 5.22 (br s, 2H), 4.25 (br s, 2H), 3.63 (br d, J=6.6 Hz, 4H), 2.77 - 2.58 (m, 3H), 1.65 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.15 (br t, J=6.5 Hz, 6H)].
m/z (APCI+) - (C23H30N8O) 435.3 (M+H)+.
실시예 5
6-시클로프로필-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00132
단계 1: tert-부틸 [(6-시클로프로필-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트
Figure pct00133
플라스크에 tert-부틸 [(6-클로로-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트 (100 mg, 0.20 mmol), 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (59.4 mg, 0.40 mmol), 아세트산팔라듐 (9.0 mg, 0.04 mmol), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (21.6 mg, 0.06 mmol), 탄산세슘 (196 mg, 0.60 mmol), 물 (0.25 mL) 및 톨루엔 (2.5 mL, 0.08 M)을 채웠다. 반응물을 110℃에서 20시간 동안 가열하였으며, 그 시점에 반응을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 용액을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% 메탄올)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (80 mg, 79%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.95 Hz, 1H), 8.12 (t, J=8.07 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.20(br s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.26-2.35 (m, 1H), 1.58 (br s, 6H), 1.18-1.45 (m, 9H), 0.93-1.05 (m, 4H)).
m/z (APCI+) - (C27H33N7O3) 404.2 (M+H)+.
단계 2: 6-시클로프로필-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00134
플라스크에 tert-부틸 [(6-시클로프로필-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트 (80 mg, 0.16 mmol) 및 DCM (3 mL, 0.5 M)을 채웠다. 용액을 10℃ 미만으로 냉각시키고, TFA (0.12 mL, 1.6 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 빙수 (20 mL)로 희석하고, 고체 중탄산나트륨을 수성 층이 ~ pH 9에 도달할때까지 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 이 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 메탄올)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (30 mg, 47%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.11 (t, J=8.01 Hz, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.58 (quin, J=6.76 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.59 (d, J=6.72 Hz, 6H), 0.97-1.04 (m, 4H).
m/z (APCI+) - (C22H25N7O) 404.2 (M+H)+.
실시예 6
4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00135
단계 1: tert-부틸 메틸[(6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00136
플라스크에 tert-부틸 [(6-클로로-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트 (96 mg, 0.19 mmol), N-메틸이소프로필아민 (0.1 mL, 0.96 mmol), 탄산세슘 (188 mg, 0.58 mmol), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (16 mg, 0.019 mmol), 및 1,4-디옥산 (3.9 mL)을 채웠다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, DCM 중 10% 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 물질을 칼럼 크로마토그래피 (1:1 DCM/에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (60 mg, 58%)로서 수득하였다.
m/z (APCI+) - (C28H38N8O3) 535.3 (M+H)+.
단계 2: 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00137
플라스크에 tert-부틸 메틸[(6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]카르바메이트 (60 mg, 0.11 mmol) 및 DCM (6 mL)을 채웠다. 1,4-디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 (2 mL, 8.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 진공 하에 부분적으로 농축시킨 다음, 톨루엔 (2x)과 공비혼합하였다. 생성된 물질을 SFC (DCPak SFC-B 150 x 21.2 mm, 5 μm 칼럼 40℃에서, 이산화탄소 중 15-35% 메탄올 구배로 7분에 걸쳐 용리시킴, 압력 120 bar에서 유지, 유량 85 mL/분)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 고체 (28.9 mg, 59%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H) 8.63 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 5.54(dt, J=13.36, 6.71 Hz, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 4.89 - 5.05 (m, 1 H) 3.98 (s, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 1.59 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.16 (d, J=6.72 Hz, 6H).
m/z (APCI+) - (C23H30N8O) 435.0 (M+H)+
실시예 7
4-[(메틸아미노)메틸]-6-(1-메틸시클로프로필)-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00138
단계 1: 4-[(메틸아미노)메틸]-6-(1-메틸시클로프로필)-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00139
플라스크에 tert-부틸 [(6-클로로-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트 (88 mg, 0.18 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-메틸시클로프로필)-1,3,2-디옥사보롤란 (43 mg, 0.26 mmol), 아세트산팔라듐 (7.9 mg, 0.035 mmol), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (19 mg, 0.053 mmol), 탄산세슘 (172 mg, 0.53 mmol), 톨루엔 (4 mL) 및 물 (0.4 mL)을 채웠다. 혼합물을 질소로 8분 동안 탈기한 다음, 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-80% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 담황색 고체 (96 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계 직접에 사용하였다. 플라스크에 단리된 고체, DCM (2 mL), 및 트리플루오로아세트산 (0.4 mL)을 채웠다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (이동상 A 중 5-100% 이동상 B, 이동상 A: 물 중 0.05% TFA (v/v), 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA (v/v), 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18 19x100, 5 μm 칼럼, 유량: 25 mL/분)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체 (2 단계에 걸쳐 94 mg, 90%)로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H) 8.63 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=7.98 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 5.43 (quin, J=6.60 Hz, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 2.77 (s, 3 H) 1.57 - 1.62 (m, 9 H) 1.42 - 1.47 (m, 2 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H).
m/z (APCI+) - (C23H27N7O) 418.2 (M+H)+.
실시예 8
6-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00140
단계 1: tert-부틸 [(6-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트
Figure pct00141
플라스크에 tert-부틸 [(6-클로로-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트 (100 mg, 0.20 mmol), (2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘 HCl 염 (55 mg, 0.40 mmol), 탄산세슘 (196 mg, 0.60 mmol), 1,4-디옥산 (3 mL) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (17 mg, 0.02 mmol)를 채웠다. 분위기를 질소 기체로 교환하고, 반응물을 100℃에서 40시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (50 mL)으로 희석하였다. 용액을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 검을 수득하였다. 조 물질을 정제용 TLC (1:4 석유 에테르/에틸 아세테이트)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 담녹색 고체 (10 mg, 9%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.82 - 5.47 (m, 1H), 5.15 -4.93 (m, 2H), 4.63 - 4.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 3H), 2.30 (br s, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 8H), 1.45 - 1.30 (m, 11H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 6H).
m/z (APCI+) - (C30H40N8O3) 561.4 (M+H)+.
단계 2: 6-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00142
플라스크에 tert-부틸 [(6-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2-{6-[4-(프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]메틸카르바메이트 (10 mg, 0.018 mmol) 및 DCM (3 mL)을 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.2 mL)을 적가 방식으로 첨가하였다. 용액을 25℃로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (10 mL)로 희석하고, 고체 탄산나트륨을 첨가하여 pH를 pH = 9로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (8 mg, 97%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.95 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.55 (td, J=6.7, 13.3 Hz,1H), 5.21 - 5.08 (m, 2H), 4.27 (br s, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (br s, 2H), 1.65 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 1.58 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.36 - 1.28 (m,2H), 1.17 - 1.07 (m, 6H).
m/z (APCI+) - (C25H32N8O) 483.3 (M+Na)+.
실시예 9
6-(디에틸아미노)-2-[6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00143
단계 1: 2-브로모-6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘
Figure pct00144
플라스크에 N'-[(6-브로모피리딘-2-일)카르보닐]-N,N-디메틸히드라조노포름아미드 (2.0 g, 7.4 mmol), 에틸아민 (0.5 mL, 333 mg, 7.4 mmol), 아세트산 (3 mL) 및 아세토니트릴 (15 mL, 0.5 M)을 채웠다. 용액을 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 고체 탄산칼륨을 수성 층의 pH가 ~ pH 8일 때까지 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (1.8 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (0.3 mL) 및 석유 에테르 (3 mL)로 희석하고, 이것을 5분 동안 교반하고, 여과하였다. 표제 화합물을 연황색 고체 (1.5 g, 80%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.59 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.52 (t, J=7.2 Hz, 3H).
m/z (APCI+) - (C9H9BrN4), 252.7 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 ({6-클로로-2-[6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트
Figure pct00145
플라스크에 tert-부틸 ((6-클로로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (100 mg, 0.32 mmol), 2-브로모-6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (97.4 mg, 0.39 mmol), 아이오딘화구리 (15.3 mg, 0.08 mmol), 탄산칼륨 (97.5 mg, 0.71 mmol) 및 아세토니트릴 (5 mL, 0.06 M)을 채웠다. 용액을 질소 기체로 5분 동안 버블링하고, 밀봉하고, 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (100 mL)으로 희석하였다. 용액을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 검 (200 mg)을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (10:1 DCM/MeOH)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (120 mg, 77%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.24 (br s, 2H), 4.72 (br s, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.47 - 1.28 (m, 12H).
m/z (APCI+) - (C23H26ClN7O) 484.1 (M+H)+.
단계 3: tert-부틸 ({6-(디에틸아미노)-2-[6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트
Figure pct00146
플라스크에 tert-부틸 ({6-클로로-2-[6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (120 mg, 0.25 mmol), 탄산세슘 (242 mg, 0.74 mmol), 디에틸아민 (0.05 mL, 0.52 mmol) 및 1,4-디옥산 (4 mL, 0.06 M)을 채웠다. (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (20.7 mg, 0.025 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (10:1 DCM/메탄올)을 이용하여 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 46%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 - 8.69 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.93 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.10 - 4.92 (m, 2H), 4.72 (br s, 2H), 4.50 (br s, 2H), 3.59 (q, J=7.3 Hz, 4H), 2.99 (br s, 3H), 1.46 - 1.31 (m, 11H), 1.21 (t, J=7.0 Hz, 6H).
m/z (APCI+) - (C27H36N8O3) 521.3 (M+H)+.
단계 4: 6-(디에틸아미노)-2-[6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00147
플라스크에 tert-부틸 ({6-(디에틸아미노)-2-[6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (60 mg, 0.12 mmol) 및 에틸 아세테이트 (2 mL, 0.06 M)를 채우고, 반응물을 5℃ 미만으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 중 4 M 염산의 용액 (5 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 페노메넥스시너지(PhenomenexSynergi) C18 150 * 30 mm *4 μm 칼럼 상에서 물 (0.05% HCl)/아세토니트릴을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (30 mg, 57%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.67 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.65 (q, J=6.8 Hz, 4H), 2.73 (t, J=5.3 Hz, 3H), 1.52 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.16 (t, J=6.9 Hz, 6H).
m/z (APCI+) - (C22H28N8O) 442.9 (M+Na)+.
본 발명의 추가의 화합물을 본원에 예시된 방법의 변형에 의해 제조하였다. 달리 나타낸 경우를 제외하고는, 키랄 중심을 갖는 모든 화합물은 공지된 상대 배위를 갖는 단일 거울상이성질체로서 제조 및/또는 단리되었다. "절대 입체화학 공지되지 않음"으로 표시된 화합물을 전형적으로 라세미 중간체로부터 제조하고, 특징화 및 시험 전에 적절한 키랄 정제용 SFC 방법에 의해 단일 거울상이성질체로 분해하였다. 한 쌍의 거울상이성질체에 대해 절대 입체화학이 공지되지 않은 경우에, 표 1에 나타낸 입체화학은 공지된 절대 배위를 갖는 화합물과 유사하게, 광회전의 사인 ([α]D 20) 및 상대 생물학적 활성에 기초하여 할당된다. "절대 입체화학 공지됨"으로 표시된 화합물은 전형적으로 공지된 입체화학을 갖는 키랄 중간체로부터 제조하였다.
선택된 화합물 및 그의 상응하는 특징화 데이터는 하기 표 1에 제시되며, 여기서 화합물을 제조하는 데 사용된 방법은 아래 괄호에 실시예 번호로 제공된다:
표 1
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
*구조에서의 or1 및 명칭 내의 ξ의 사용은 2종의 개별 거울상이성질체로 분해되었으나 구체적인 거울상이성질체는 확인되지 않은 키랄 중심을 확인하기 위한 것이고; 쐐기형 실선 또는 쐐기형 파선이 구조에 그려져 있지만, 실제 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체일 수 있다.
실시예 46
6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00167
단계 1: tert-부틸 ({6-(디메틸아미노)-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트
Figure pct00168
1,4-디옥산 (46 mL) 중 중간체 3 (1.33 g, 4.15 mmol), 중간체 13 (1.16 g, 4.36 mmol), Pd2(dba)3 (380 mg, 0.415 mmol), Xantphos (480 g, 0.830 mmol), 및 K3PO4 (2.64 g, 12.5 mmoL)의 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시키고, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응물을 분석하였으며, 이는 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (15 mL)으로 10분 동안 슬러리화하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 EtOAc (4x)로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄에 이어서 10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하였다. 물질을 1:9 EtOH/DCM 중에 용해시키고, 울트라-퓨어 Si-티오(Ultra-pure Si-Thio) SiO2 (1.59 g)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 1:9 EtOH/DCM으로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1:9 EtOH/DCM 중에 용해시키고, 울트라-퓨어 Si-티오 SiO2 (1.32 g)로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 1:9 EtOH/DCM으로 세척하고, 합한 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 1:9 EtOH 중에 용해시키고, 울트라-퓨어 Si-티오 SiO2 (1.22 g)로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 1:9 EtOH/DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켜 tert-부틸 ({6-(디메틸아미노)-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (2.08 g, 95% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.05 (d, J=11.7 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.92 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.40 - 1.19 (m, 9H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H);
LCMS m/z (ESI+) - (C26H34N8O3), 507.4 (M+H)+.
대안적 단계 1: tert-부틸 ({6-(디메틸아미노)-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트
MeOH (9.1 mL) 중 tert-부틸 {[6-(디메틸아미노)-4-(디메틸카르바모일)-3-포르밀피리딘-2-일]메틸}메틸카르바메이트 (3e) (500 mg, 1.37 mmol) 및 6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 16) (293 mg, 1.44 mmol)의 용액에 데카보란 (62.0 mg, 0.508 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, NaOMe의 용액 (MeOH 중 25%, 5.02 mL, 22.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. 추가의 NaOMe (MeOH 중 0.5 M, 13.7 mL, 6.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 황색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 H2O (2x3 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ({6-(디메틸아미노)-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (518 mg, 75% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS m/z (ESI+) - (C26H34N8O3), 507.5 (M+H)+.
단계 2: 6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00169
MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 ({6-(디메틸아미노)-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (1.96 g, 3.87 mmol)의 현탁액에 HCl의 용액 (1,4-디옥산 중 4.0 M, 19.3 mL, 77.4 mmoL)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 고체를 1:9 MeOH/DCM (80 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 포화 수성 Na2CO3 (25 mL)과 함께 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 분리하였다. 수성 층을 1:19 MeOH/DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (2x30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 40℃에서 EtOAc로 40분 동안 슬러리로 만들었다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척한 다음, 진공 오븐 중에서 30℃에서 16시간 동안 건조시켜 6-(디메틸아미노)-4-[(메틸아미노)메틸]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (1.42 g, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 8.00 (dd, J=7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.57 (dd, J=7.9, 6.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (h, J=7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H);
LCMS m/z (ESI+) - (C21H26N8O), 407.3 (M+H)+.
실시예 55
4-[(메틸아미노)메틸]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00170
단계 1: tert-부틸 ({6-클로로-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트
Figure pct00171
MeCN (10.0 mL) 중 중간체 2 (430 mg, 1.38 mmol), 중간체 13 (368 mg, 1.38 mmol), K2CO3 (419 mg, 3.03 mmol), 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (60.7 mg, 0.690 mmol)의 용액에 CuI (65.7 mg, 0.345 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 폭기한 다음, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 H2O (3x3 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 ({6-클로로-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (430 mg, 63% 수율)을 황색 유리로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.76 - 4.50 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.94 (s, 3H);
m/z (ESI+) - (C24H28ClN7O3), 498.2 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 메틸({6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트
Figure pct00172
1,4-디옥산 (5.0 mL) 중 tert-부틸 ({6-클로로-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (200 mg, 0.402 mmol) 및 Cs2CO3 (720 mg, 2.21 mmol)의 용액을 아르곤으로 3분 동안 폭기하고, RuPhos Pd G3 (33.6 mg, 0.0402 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 폭기하고, (2R)-2-메틸피롤리딘 (171 mg, 2.01 mml)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (2x10 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (8 g SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 메틸({6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (210 mg, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 - 8.62 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.13 - 4.85 (m, 2H), 4.76 - 4.58 (m, 2H), 4.64 - 4.42 (m, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 3.01 (br. s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.48 - 1.31 (m, 9H), 1.27 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J=6.3 Hz, 3H);
m/z (ESI+) - (C29H38N8O3), 547.4 (M+H)+.
단계 3: 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 히드로클로라이드-염
Figure pct00173
0℃에서 DCM (5.0 mL) 중 tert-부틸 메틸({6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (210 mg, 0.384 mmol)의 용액에 HCl의 용액 (EtOAc 중 1.0 M, 5.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 DCM (5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 물질을 H2O (30 mL) 중에 용해시키고, 동결건조에 의해 건조시켜 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (히드로클로라이드로서 단리) (170 mg, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.53 (dt, J=6.2, 2.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 3.84 (2H는 용매 피크에 의해 가려짐), 3.28 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 4H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H);
m/z (ESI+) - (C24H30N8O), 447.1 (M+H)+.
실시예 56
4-(아미노메틸)-6-[에틸(메틸)아미노]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 히드로클로라이드
Figure pct00174
단계 1: tert-부틸 ({6-클로로-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트
Figure pct00175
MeCN (10.0 mL) 중 중간체 7 (300 mg, 1.01 mmol), 중간체 13 (306 mg, 2.22 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민 (44.4 mg, 0.504 mmol), 및 K2CO3 (306 mg, 2.22 mmol)의 용액에 CuI (48.0 mg, 0.252 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 폭기하였다. 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 1.5시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O (80 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O (3x5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ({6-클로로-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (290 mg, 60% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.58 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.83 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H);
m/z (ESI+) - (C23H26ClN7O3), 484.2 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 ({6-[에틸(메틸)아미노]-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트
Figure pct00176
1,4-디옥산 (10.0 mL) 중 tert-부틸 ({6-클로로-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (290 mg, 0.599 mmol) 및 Cs2CO3 (586 mg, 1.8 mmol)의 용액을 아르곤으로 3분 동안 폭기하고, RuPhos Pd G3 (50.1, 0.0599 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 폭기하고, N-메틸에탄아민 (70.8 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 정제용 TLC (SiO2, 1:20 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 ({6-[에틸(메틸)아미노]-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (90 mg, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
m/z (ESI+) - (C26H34N8O3), 507.3 (M+H)+.
단계 3: 4-(아미노메틸)-6-[에틸(메틸)아미노]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 히드로클로라이드
Figure pct00177
EtOAc (5.0 mL) 중 tert-부틸 ({6-[에틸(메틸)아미노]-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (90 mg, 0.18 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl의 용액 (EtOAc 중 4.0 M, 3.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 20시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 YMC-악투스(Actus) 트리아르트 C-18 칼럼 (150x30 mm, 5 μm 입자 크기)을 이용하여, 이를 11-51% MeCN/H2O (+0.05% HCl), 유량 30 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 4-(아미노메틸)-6-[에틸(메틸)아미노]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (히드로클로라이드로서 단리)을 황색 고체로서 (37 mg, 47% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 3H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.59 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.22 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.71 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.89 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.11 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H);
m/z (ESI+) - (C21H26N8O), 407.3 (M+H)+.
실시예 57
4-[(메틸아미노)메틸]-6-(1-메틸시클로프로필)-2-{6-[4-(펜탄-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00178
단계 1: tert-부틸 메틸{[6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-2-{6-[4-(펜탄-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00179
N2의 분위기 하에 1,4-디옥산 (5.0 mL) 중 중간체 8 (100 mg, 0.302 mmol), 중간체 14 (89.1 mg, 0.302 mmol), 및 K3PO4 (192 mg, 0.905 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (27.6 mg, 0.0302 mmol) 및 Xantphos (34.9 mg, 0.0603 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기하였다. 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 H2O (1.5 mL)로 희석하고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (SiO2, 1:30 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 메틸{[6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-2-{6-[4-(펜탄-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트 (100 mg, 61% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.17 (d, J=23.7 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.38 (s, 5H), 1.23 (s, 4H), 1.18 (s, 4H), 0.91 - 0.82 (m, 4H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 6H);
m/z (ESI+) - (C30H39N7O3), 546.5 (M+H)+.
단계 2: 4-[(메틸아미노)메틸]-6-(1-메틸시클로프로필)-2-{6-[4-(펜탄-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00180
DCM (3.0 mL) 중 tert-부틸 메틸{[6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-2-{6-[4-(펜탄-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}카르바메이트 (100 mg, 0.183 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TFA (1.0 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 동결건조에 의해 건조시켜 4-[(메틸아미노)메틸]-6-(1-메틸시클로프로필)-2-{6-[4-(펜탄-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-일}-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (33 mg, 40% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.43 (td, J=8.7, 4.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.34 (s, 4H), 1.99 - 1.86 (m, J=6.7 Hz, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.25 (p, J=3.5 Hz, 2H), 0.87 (q, J=3.6 Hz, 2H), 0.83 (s, 6H);
m/z (ESI+) - (C25H31N7O), 446.5 (M+H)+.
실시예 58
2-(6-{4-[(2S)-부탄-2-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-일)-4-[(메틸아미노)메틸]-6-(1-메틸시클로프로필)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00181
중간체 8 (68.4 mg, 0.206 mmol), 중간체 15 (58.0 mg, 0.210 mmol), K2CO3 (71.3 mg, 0.516 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민 (8.61 mg, 0.0977 mmol), 및 CuI의 혼합물 (9.3 mg, 0.0488 mmol)을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 90분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 10% MeOH/DCM으로 세척하고, 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (2.0 mL) 중에 용해시키고, TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 SFC에 의해 ZymorSPHERE HADP 칼럼 (4.6x150 mm, 5 μm 입자 크기)을 이용하여, 이를 5-50% MeOH/CO2, 유량 4.0 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 (57.6 mg, 65% 수율)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.93 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.31 (p, J=7.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.92 (ddp, J=36.2, 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.57 (d, J=8.2 Hz, 6H), 1.42 - 1.37 (m, 2H), 0.91 (d, J=5.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H);
m/z (ESI+) - (C24H29N7O), 432.2 (M+H)+.
실시예 59
6-[에틸(메틸)아미노]-4-[(메틸아미노)메틸]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00182
단계 1: tert-부틸 ({6-클로로-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트
Figure pct00183
MeCN (7.0 mL) 중 중간체 2 (200 mg, 0.642 mmol), 중간체 13 (180 mg, 0.674 mmol), K2CO3 (195 mg, 1.41 mmol), 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (28.3 mg, 0.321 mmol)의 용액에 CuI (30.5 mg, 0.160 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 다음, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 EtOAc (100 mL) 중에서 교반하고, 여과하여 미용해 고체를 제거하였다. 여과물을 농축 건조시켜 tert-부틸 ({6-클로로-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (270 mg, 85% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.37 (s, 5H), 1.24 (s, 4H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H);
m/z (ESI+) - (C24H28ClN7O3), 498.2 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 ({6-[에틸(메틸)아미노]-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트
Figure pct00184
1,4-디옥산 (8.0 mL) 중 tert-부틸 ({6-클로로-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (270 mg, 0.542 mmol), N-메틸에탄아민 (64.1 mg, 1.08 mmol), 및 Cs2CO3 (530 mg, 1.63 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 폭기하고, RuPhos Pd G3 (45.4 mg, 0.542 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 추가로 3분 동안 폭기한 다음, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (1:20 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 ({6-[에틸(메틸)아미노]-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (99 mg, 35% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.38 (s, 4H), 1.23 (s, 5H), 1.07 (d, J=7.9 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.5 Hz, 3H).;
m/z (ESI+) - (C27H36N8O3), 521.4 (M+H)+.
단계 3: 6-[에틸(메틸)아미노]-4-[(메틸아미노)메틸]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온, 히드로클로라이드
Figure pct00185
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 ({6-[에틸(메틸)아미노]-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (99 mg, 0.19 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, HCl의 용액 (EtOAc 중 4.0 M, 5.0 mL)로 적가 처리하였다. 반응물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. LCMS은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 YMC-악투스 트리아르트 C18 칼럼 (150x30 mm, 5 μm 입자 크기)을 이용하여, 이를 12-52% MeCN/H2O (+0.05% HCl), 유량 30 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 6-[에틸(메틸)아미노]-4-[(메틸아미노)메틸]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (히드로클로라이드로서 단리)을 황색 고체 (62.2 mg, 72% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.58 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.33 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.72 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.73 (t, J=5.4 Hz, 3H), 1.87 (h, J=7.4 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H);
m/z (ESI+) - (C22H28N8O), 421.2 (M+H)+.
실시예 60
4-(아미노메틸)-6-[에틸(메틸)아미노]-2-[6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00186
단계 1: 4-클로로-6-[에틸(메틸)아미노]-2-[6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00187
MeCN (4.0 mL) 중 4-클로로-6-[에틸(메틸)아미노]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (중간체 9) (123 mg, 0.487 mmol), 중간체 12 (110 mg, 0.487 mmol), K2CO3 (196 mg, 1.42 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민 (28.4 mg, 0.322 mmol), 및 CuI (30.7 mg, 0.161 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 90분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 10% MeOH/DCM으로 세척하고, 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g SiO2, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 4-클로로-6-[에틸(메틸)아미노]-2-[6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (173 mg, 89% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
m/z (APCI+) - (C19H20ClN7O), 398.2 (M+H)+.
단계 2: 4-(아미노메틸)-6-[에틸(메틸)아미노]-2-[6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00188
t-AmOH (4.0 mL) 및 H2O (0.4 mL) 중 4-클로로-6-[에틸(메틸)아미노]-2-[6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (172 mg, 0.432 mmol), 칼륨 N-Boc-아미노메틸트리플루오로보레이트 (205 mg, 0.865 mmol), K2CO3 (299 mg, 2.16 mmol), 카탁시움(cataCXium) A (31.0 mg, 0.0865 mmol), Pd(OAc)2 (19.4 mg, 0.0865 mmol), 및 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 (93.8 mg, 0.432 mmol)의 혼합물을 N2의 분위기 하에 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)로 희석하고, DCM (2x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2.0 mL)에 녹이고, TFA (1.0 mL)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 SFC에 의해 프린스턴 SFC HA-모르폴린(Princeton SFC HA-Morpholine) 칼럼 (150x4.6 mm, 5 μm 입자 크기)을 이용하여, 이를 5-50% MeOH/CO2, 유량 4.0 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 4-(아미노메틸)-6-[에틸(메틸)아미노]-2-[6-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (114.4 mg, 67% 수율)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 3H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.61 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.70 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.47 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H);
m/z (APCI+) - (C20H24N8O), 393.0 (M+H)+.
실시예 61
4-(아미노메틸)-2-[6-(4-에틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00189
단계 1: 4-클로로-2-[6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00190
MeCN (3.0 mL) 중 중간체 10 (142 mg, 0.593 mmol), 중간체 4 (120 mg, 0.477 mmol), K2CO3 (145 mg, 1.05 mmol), CuI (22.7 mg, 0.119 mmol), 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (21.0 mg, 0.238 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 90분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 4-클로로-2-[6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (162 mg, 83% 수율)을 연황색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.91 - 8.08 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.23 (quin, J=5.84 Hz, 1H), 3.59 - 3.70 (m, 1H), 3.36 - 3.50 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.10 - 2.29 (m, 2H) 1.97 - 2.09 (m, 1H), 1.74 - 1.86 (m, 1H) 1.28 (d, J=6.36 Hz, 3H);
m/z (APCI+) - (C20H19ClN6O2), 411.0 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 ({2-[6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트
Figure pct00191
t-BuOH (6.0 mL) 및 H2O (0.6 mL) 중 4-클로로-2-[6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (160 mg, 0.389 mmol), 칼륨 N-Boc-아미노메틸트리플루오로보레이트 (369 mg, 1.56 mmol), 카탁시움 (27.9 mg, 0.0779 mmol), Pd(OAc)2 (17.5 mg, 0.0779 mmol), 및 테트라에틸암모늄 테트라플루오로보레이트 (84.5 mg, 0.389 mmol)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)로 희석하고, DCM (2x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g SiO2, 30-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 ({2-[6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (182 mg, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z (APCI+) - (C26H31N7O4), 506.2 (M+H)+.
단계 3: 4-(아미노메틸)-2-[6-(4-에틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00192
NMP (1.0 mL) 중 tert-부틸 ({2-[6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (84 mg, 0.17 mmol), 에틸아민 히드로클로라이드 (279 mg, 3.42 mmol), 및 TEA (353 mg, 3.49 mmol)의 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (5.0 mL) 중에 용해시키고, HCl의 용액 (1,4-디옥산 중 4.0 N, 1.0 mL)로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 페노메넥스 제미니(Phenemonex Gemini) NX C18 칼럼 (150x21.2 mm, 5 μm 입자 크기)을 이용하여, 이를 30-100% MeCN/H2O (+10 mM NH4OAc), 유량 40 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 ({2-[6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (24.0 mg, 33% 수율)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.96 (dd, J=7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.56 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.53 - 3.43 (4H는 용매 피크에 의해 가려짐), 3.21 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.2 Hz, 3H);
m/z (APCI+) - (C23H28N8O), 433.3 (M+H)+.
실시예 62
4-[(메틸아미노)메틸]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00193
단계 1: tert-부틸 ({6-클로로-2-[6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트
Figure pct00194
MeCN (2.0 mL) 중 중간체 2 (200 mg, 0.642 mmol), 중간체 4 (154 mg, 0.642 mmol), K2CO3 (195 mg, 1.41 mmol), CuI (30.5 mg, 0.160 mmol), 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (28.3 mg, 0.321 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 폭기한 다음, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 100분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0-70% [8:1:1 EtOAc/MeOH/DCM]/헵탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 ({6-클로로-2-[6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (217 mg, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.43 (s, 4H), 1.36 (s, 5H);
m/z (ESI+) - (C22H23ClN6O4), 471.3 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 ({6-클로로-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트
Figure pct00195
이 반응을 2개의 병행 배치로 수행하였다. MeCN (2.5 mL) 중 tert-부틸 ({6-클로로-2-[6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (100 mg, 0.212 mmol) 및 아세트산 (31.9 mg, 0.531 mmol)의 혼합물에 N-프로필아민 히드로클로라이드 (203 mg, 2.12 mmol) 및 TEA (215 mg, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 합한 조 반응물 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g SiO2, 40-100% EtOAc/헵탄에 이어서 10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 ({6-클로로-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (68.4 mg, 31% 수율)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.37 (s, 5H), 1.23 (s, 4H), 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H);
m/z (ESI+) - (C25H30ClN7O3), 512.3 (M+H)+.
단계 3: 4-[(메틸아미노)메틸]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온, 트리플루오로아세테이트
Figure pct00196
tert-부틸 ({6-클로로-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (50.0 mg, 0.098 mmol), (2R)-2-메틸피롤리딘 (41.6 mg, 0.488 mmol), Cs2CO3 (95.5 mg, 0.293 mmol), 및 RuPhos-Pd G3 (12.3 mg, 0.0146 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 폭기한 다음, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 10% MeOH/EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (1.5 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 워터스 선파이어 C-18 칼럼 (19x100 mm, 5 μm 입자 크기)을 이용하여, 이를 5-100% MeCN/H2O (+0.05% TFA), 유량 25 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 4-[(메틸아미노)메틸]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (트리플루오로아세테이트 염으로서 단리)을 고체 (38 mg, 68% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 3H), 8.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.44 (dd, J=8.6, 6.6 Hz, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 3H), 3.65 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.85 - 1.71 (m, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H);
m/z (ESI+) - (C25H32N8O), 461.7 (M+H)+. [α]D 22 = -53.3° (c= 0.5, MeOH).
실시예 63
4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00197
단계 1: 메틸 6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00198
MeOH (200 mL) 중 중간체 11 (11.3 g, 47.1 mmol), PdCl2(dppf) (2.16 g, 2.95 mmol), 및 TEA (14.3 g, 141 mmol)의 혼합물을 50 psi의 CO 분위기 하에 80℃에서 40시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (1:1 EtOAc/석유 에테르)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (200 mL) 중에 용해시키고, DCM (2x150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL)으로 30분 동안 슬러리로 만들었다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (3x5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 여과물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 40-70% EtOAc/DCM)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축 건조시키고, 상기 필터 케이크와 합하여 메틸 6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (12.3 g, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.89 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J=1.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 6H);
m/z (ESI+) - (C13H17N3O3), 263.9 (M+H)+.
단계 2: 4-(히드록시메틸)-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00199
THF (60 mL) 중 메틸 6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (1.0 g, 3.80 mmol)의 혼합물에 LiAlH4의 용액 (THF 중 2.5 M, 1.67 mL, 4.18 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (1:1 EtOAc/석유 에테르)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 20% 수성 NaOH (0.5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물에 Na2SO4 (4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켜 4-(히드록시메틸)-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (890 mg, >99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.85 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J=4.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (t, J=4.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H);
m/z (ESI+) - (C12H17N3O2), 236.0 (M+H)+.
단계 3: {6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸 메탄술포네이트
Figure pct00200
THF (20.0 mL) 중 4-(히드록시메틸)-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (890 mg, 3.78 mmol) 및 TEA (957 mg, 9.46 mmol)의 혼합물에 N2의 분위기 하에 0℃에서 MsCl (953 mg, 8.23 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (30 mL)으로 희석하고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 {6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸 메탄술포네이트 (1.2 g, >99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
m/z (ESI+) - (C13H19N3O4S), 314.0 (M+H)+.
단계 4: 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00201
THF (20.0 mL) 중 {6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸 메탄술포네이트 (1.18 g, 3.78 mmol)의 혼합물에 메틸아민의 용액 (THF 중 2.0 M, 37.8 mL, 75.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시켜 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (940 mg, >99% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
m/z (ESI+) - (C13H20N4O), 249.0 (M+H)+.
단계 5: tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트
Figure pct00202
DCM (20.0 mL) 중 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (940 mg, 11.4 mmol) 및 TEA (1.15 g, 11.4 mmol)의 용액에 Boc2O (1.65 mg, 7.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (600 mg, 46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (s, 1H), 6.57 - 6.42 (m, 1H), 4.91 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.35 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.48 (s, 5H), 1.41 (s, 4H), 1.17 (d, J=6.7 Hz, 6H);
m/z (ESI+) - (C18H28N4O3), 349.2 (M+H)+.
단계 6: tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트
Figure pct00203
1,4-디옥산 (3.0 mL) 중 tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (80 mg, 0.23 mmol), 중간체 13 (64.4 mg, 0.24 mmol), 및 K3PO4 (146 mg, 0.69 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (21.0 mg, 0.023 mmol) 및 Xantphos (26.6 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기한 다음, 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (90 mg, 73% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.41 (s, 5H), 1.33 (s, 4H), 1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.98 - 0.91 (m, 3H);
m/z (ESI+) - (C28H38N8O3), 535.4 (M+H)+.
단계 7: 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온, 히드로클로라이드
Figure pct00204
EtOAc (5.0 mL) 중 tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (90 mg, 0.17 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl의 용액 (EtOAc 중 4.0 M, 2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (히드로클로라이드로서 단리) (62.9 mg, 79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.65 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 7.99 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.60 (dd, J=8.1, 6.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.88 (h, J=7.3 Hz, 2H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H);
m/z (ESI+) - (C23H30N8O), 435.3 (M+H)+.
실시예 64
4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00205
단계 1: tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트
Figure pct00206
N2의 분위기 하에 1,4-디옥산 (10.0 mL) 중 tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (실시예 63의 합성 참조) (200 mg, 0.574 mmol), 중간체 17 (169 mg, 0.603 mmol), 및 K3PO4 (366 mg, 1.72 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (52.6 mg, 0.0574 mmol) 및 Xantphos (66.4 mg, 0.115 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (EtOAc)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:20 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하였다. 하기 단계를 5회 연속으로 수행하였다: 잔류물을 1:10 MeOH/EtOAc (30 mL) 중에 용해시키고, 울트라-퓨어 Si-티오 SiO2 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 1:10 MeOH/EtOAc (3x30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (250 mg, 79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.94 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.47 - 1.27 (m, 9H), 1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H);
LCMS m/z (ESI+) - (C29H40N8O3), 549.6 (M+H)+.
단계 2: 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온, 히드로클로라이드
Figure pct00207
EtOAc (5.0 mL) 중 tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (250 mg, 0.456 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, HCl의 용액 (EtOAc 중 4.0 N, 3.0 mL)로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 페노메넥스 제미니-NX 칼럼 (150x30 mm, 5 μm 입자 크기)을 이용하여, 이를 19-39% MeCN/H2O (+0.05% HCl), 유량 30 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (염산 염으로서 단리)을 황색 고체 (140 mg, 63% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 2H), 8.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.30 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.71 (t, J=5.4 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.87 (p, J=7.5 Hz, 2H), 1.17 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H);
LCMS m/z (ESI+) - (C24H32N8O), 449.2 (M+H)+.
대안적으로, 실시예 64를 또한 하기에 따라 제조하였다:
단계 1: tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트
N2의 분위기 하에 1,4-디옥산 (70 mL) 중 tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (실시예 63의 합성 참조) (7000 mg, 20.09 mmol), 중간체 17 (5650, 20.1 mmol), 및 K3PO4 (12800 mg, 60.3 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (1840 mg, 2.01 mmol) 및 Xantphos (2320 mg, 4.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (EtOAc)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (250 mL)로 세척하였다. 여과물을 잔류물로 농축시키고, 이를 EtOAc:H2O의 60:40 혼합물 35 mL로 연화처리하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (10400 mg, 94% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.94 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.47 - 1.27 (m, 9H), 1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H);
LCMS m/z (ESI+) - (C29H40N8O3), 549.3 (M+H)+.
단계 2: 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
EtOAc (15.0 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (10400 mg, 18.95 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, HCl의 용액 (EtOAc 중 4.0 N, 100 mL)로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC (EtOAc, 254 nM, UV)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물로 농축시키고, 이를 물 (200 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 수성 층에 DCM (250 mL)을 첨가하고, 이어서 고체 NaHCO3을 혼합물의 pH가 ~8가 될때까지 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:MeCN의 10:1 혼합물 22 mL로 연화처리하고, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 진공 건조시켜 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (5.59 g, 66% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.92 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H);
LCMS m/z (ESI+) - (C24H32N8O), 449.2 (M+H)+.
실시예 65
2-[6-(4-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-6-(1-메틸시클로프로필)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00208
단계 1: 메틸 6-[4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00209
N2 하에 1,4-디옥산 (50.0 mL) 중 중간체 8 (1.50 g, 4.53 mmol), 메틸 6-브로모피리딘-2-카르복실레이트 (1.17 g, 5.43 mmol) 및 K3PO4 (2.88 g, 13.6 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (414 mg, 0.453 mmol) 및 Xantphos (524 mg, 0.905 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기하고, 이어서 밀봉하고, 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:3 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 6-[4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]피리딘-2-카르복실레이트 (1.89 g, 89% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 - 8.61 (m, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.62 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.64 (d, J=10.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 9H), 1.33 (q, J=3.7 Hz, 2H), 0.95 - 0.77 (m, 2H);
LCMS m/z (ESI+) - (C25H30N4O5), 467.4 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 ({2-[6-(히드라진카르보닐)피리딘-2-일]-6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트
Figure pct00210
MeOH (50.0 mL) 중 메틸 6-[4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]피리딘-2-카르복실레이트 (1.89 g, 4.05 mmol)의 현탁액에 히드라진 1수화물 (715 mg, 12.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (1:3 EtOAc/석유 에테르)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 농축 건조시켜 tert-부틸 ({2-[6-(히드라진카르보닐)피리딘-2-일]-6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (1.74 g, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 - 9.54 (m, 1H), 8.73 - 8.52 (m, 1H), 8.17 - 7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.29 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.81 - 4.07 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (br. s, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 7H), 0.94 - 0.70 (m, 2H);
LCMS m/z (ESI+) - (C24H30N6O4), 467.3 (M+H)+.
단계 3: tert-부틸 {[2-(6-{(2E)-2-[(디메틸아미노)메틸리덴]히드라진카르보닐}피리딘-2-일)-6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}메틸카르바메이트
Figure pct00211
N,N-디메틸디메톡시메틸아민 (40.0 mL) 중 tert-부틸 ({2-[6-(히드라진카르보닐)피리딘-2-일]-6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (1.74 g, 3.84 mmol)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (1:10 MeOH/EtOAc)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 TBME (40 mL)으로 20분 동안 슬러리로 만들었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 {[2-(6-{(2E)-2-[(디메틸아미노)메틸리덴]히드라진카르보닐}피리딘-2-일)-6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}메틸카르바메이트 (1.76 g, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 - 10.44 (m, 1H), 8.82 - 8.34 (m, 1H), 8.25 - 7.98 (m, 2H), 7.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.30 (br. d, J=11.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.43 (s, 4H), 1.25 (d, J=6.9 Hz, 5H), 1.11 (s, 2H), 0.93 - 0.73 (m, 2H);
LCMS m/z (ESI+) - (C27H35N7O4), 522.4 (M+H)+.
단계 4: tert-부틸 ({2-[6-(4-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트
Figure pct00212
MeCN (2.0 mL) 중 tert-부틸 {[2-(6-{(2E)-2-[(디메틸아미노)메틸리덴]히드라진카르보닐}피리딘-2-일)-6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일]메틸}메틸카르바메이트 (180 mg, 0.345 mmol)의 현탁액에 시클로부탄아민 (61.4 mg, 0.863 mmol) 및 아세트산 (0.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (1:10 MeOH/EtOAc)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (20 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 ({2-[6-(4-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (104 mg, 57% 수율)을 백색 유리로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (br. s, 1H), 8.62 (br. d, J=8.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 1H), 7.91 (br. s, J=7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.74 - 5.55 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.47 - 1.10 (m, 15H), 0.94 - 0.73 (m, 2H);
LCMS m/z (ESI+) - (C29H35N7O3), 530.3 (M+H)+.
단계 5: 2-[6-(4-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-6-(1-메틸시클로프로필)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00213
DCM (5.0 mL) 중 tert-부틸 ({2-[6-(4-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-(1-메틸시클로프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (104 mg, 0.196 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TFA (3.0 mL)로 처리하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 H2O (20 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3 (~3 mL)을 사용하여 pH~9로 염기성화시켰다. 혼합물을 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 아겔라 듀라쉘(Agela DuraShell) C18 칼럼 (150x25 mm, 5 μm 입자 크기)을 이용하여, 이를 33-63% MeCN/H2O (+0.04% NH4OH, +10 mM NH4HCO3), 유량 2 mL/분으로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 정제용 HPLC에 의해 페노메넥스 제미니 NX 칼럼 (150x30 mm, 5 μm 입자 크기)을 이용하여, 이를 36-76% MeCN/H2O (+0.05% NH4OH), 유량 30 mL/분으로 용리시키면서 다시 정제하여 실시예 65 (15.4 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.24 - 8.01 (m, 1H), 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.74 (p, J=8.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.38 - 1.09 (m, 2H), 1.06 - 0.66 (m, 2H);
LCMS m/z (ESI+) - (C24H27N7O), 430.2 (M+H)+.
실시예 66
2-[6-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00214
단계 1: tert-부틸 ({2-[6-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트
Figure pct00215
N2의 분위기 하에 1,4-디옥산 (5.0 mL) 중 중간체 19 (80.0 mg, 0.222 mmol), 중간체 18 (93.6 mg, 0.333 mmol), 및 K3PO4 (141 mg, 0.666 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (20.3 mg, 0.0223 mmol) 및 Xantphos (25.7 mg, 0.0444 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기하고, 이어서 밀봉하고, 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (EtOAc)은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 ({2-[6-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (120 mg, >99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br. d, J=8.3 Hz, 1H), 8.09 (br. d, J=7.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.73 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.14 - 4.90 (m, 2H), 4.73 - 4.43 (m, 5H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 2H), 2.99 (br. s, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.20 - 1.96 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.43 - 1.38 (m, 3H), 1.32 - 1.11 (m, 3H).
LCMS m/z (ESI+) - (C30H40N8O3), 561.4 (M+H)+.
단계 2: 2-[6-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온, 히드로클로라이드
Figure pct00216
EtOAc (10.0 mL) 중 tert-부틸 ({2-[6-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (120 mg, 0.222 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, HCl의 용액 (EtOAc 중 4.0 N, 5.0 mL)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 페노메넥스 제미니-NX 칼럼 (150x30 mm, 5 μm 입자 크기)을 이용하여, 이를 12-42% MeCN/H2O (+0.05% HCl), 유량 30 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 2-[6-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (염산 염으로서 단리)을 황색 고체 (72.0 mg, 66% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 - 9.29 (m, 2H), 8.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.13 (m, 1H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 3H), 3.65 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 1H), 3.10 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J=5.3 Hz, 3H), 2.21 - 1.93 (m, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 1H), 1.51 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H);
LCMS m/z (ESI+) - (C25H32N8O), 461.3 (M+H)+.
실시예 67
2-[6-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00217
단계 1: tert-부틸 ({2-[6-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트
Figure pct00218
N2의 분위기 하에 1,4-디옥산 (5.0 mL) 중 tert-부틸 메틸({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)카르바메이트 (실시예 63의 합성 참조) (100 mg, 0.287 mmol), 중간체 18 (80.7 mg, 0.287 mmol), 및 K3PO4 (183 mg 중 , 0.861 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (26.3 mg, 0.0287 mmol) 및 Xantphos (33.2 mg, 0.0574 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 폭기하고, 밀봉하고, 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시키고, 정제용 TLC (EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 ({2-[6-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (120 mg, 76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 2H), 4.71 - 4.62 (m, 2H), 4.58 - 4.26 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.89 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.51 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 12H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
LCMS m/z (ESI+) - (C29H40N8O3), 549.2 (M+H)+.
단계 2: 2-[6-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온, 히드로클로라이드
Figure pct00219
EtOAc (1.0 mL) 중 tert-부틸 ({2-[6-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일}메틸)메틸카르바메이트 (120 mg, 0.219 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, HCl의 용액 (EtOAc 중 4.0 N, 5.0 mL)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 2-[6-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (염산 염으로서 단리)을 황색 고체 (95 mg, 90% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (br. s, 2H), 8.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 1H), 7.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.57 (q, J=6.4 Hz, 2H), 4.33 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 5H), 2.72 (t, J=5.4 Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.39 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H);
LCMS m/z (ESI+) - (C24H32N8O), 449.2 (M+H)+.
실시예 68
4-(아미노메틸)-2-{6-[(4R)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
Figure pct00220
단계 1: tert-부틸 [(6-클로로-2-{6-[(4R)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00221
중간체 20 (462 mg, 1.68 mmol), 중간체 7 (500 mg, 1.68 mmol), K2CO3 (511 mg, 3.69 mmol), 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (74.0 mg, 0.840 mmol)의 용액에 CuI (80.0 mg, 0.420 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 폭기한 다음, 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 1.5 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 H2O (8 mL) 및 MeCN (1 mL)으로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 H2O (3x2 mL) 및 MeCN (4x1 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 [(6-클로로-2-{6-[(4R)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]카르바메이트 (595 mg, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (t, J=6.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.00 (m, 4H), 4.87 - 4.71 (m, 1H), 4.65 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.41 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -238.40 (s, 1F);
m/z (ESI+) - (C22H23ClFN5O5), 436.1 (M-tBu+H)+.
단계 2: tert-부틸 [(2-{6-[(4R)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]카르바메이트
Figure pct00222
1,4-디옥산 중 tert-부틸 [(6-클로로-2-{6-[(4R)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]카르바메이트 (595 mg, 1.21 mmol), (2R)-2-메틸피롤리딘 (294 mg, 2.42 mmol), 및 Cs2CO3 (2.36 g, 7.26 mmol)의 용액을 아르곤으로 3분 동안 폭기하고, RuPhos Pd G3 (101 mg, 0.121 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 폭기하고, 밀봉하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (2x10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (8 g SiO2, 1:1 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 (2:1, 10 mL)으로 5분 동안 실온에서 슬러리화하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 EtOAc/석유 에테르 (2:1, 3x10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 MeOH/EtOAc (1:10, 30 mL) 중에 용해시켰다. 울트라-퓨어 Si-티오 SiO2 (1 g)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH/EtOAc (1:10, 3x30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축 건조시켰다. 울트라-퓨어 Si-티오 SiO2로 처리하고, 동일한 방식으로 반복하였다 (4x). 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 1:10 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 [(2-{6-[(4R)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]카르바메이트 (330 mg, 51% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.20 - 4.90 (m, 4H), 4.79 (dd, J=45.8, 10.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.26 (dd, J=6.0, 2.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.20 (d, J=5.4 Hz, 3H);
19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -238.33 (s, 1F);
m/z (ESI+) - (C27H33FN6O5), 541.3 (M+H)+.
단계 3: 4-(아미노메틸)-2-{6-[(4R)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온, 히드로클로라이드
Figure pct00223
EtOAc (5.0 mL) 및 MeOH (10.0 mL) 중 tert-부틸 [(2-{6-[(4R)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸]카르바메이트 (300 mg, 0.610 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, HCl의 용액 (EtOAc 중 4.0 N, 5.0 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 고체를 H2O (25 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 페노메넥스 제미니-NX 칼럼 (150x30 mm, 5 μm 입자 크기)을 이용하여, 이를 24-44% MeCN/H2O (+0.05% HCl), 유량 30 mL/분으로 용리시키면서 정제하여 4-(아미노메틸)-2-{6-[(4R)-4-(플루오로메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]피리딘-2-일}-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (염산 염으로서 단리)을 황색 고체 (200 mg, 69% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br. s, 3H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.21 - 4.99 (m, 4H), 4.74 (br. d, J=9.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=3.3, 8.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.63 (br. t, J=8.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.0 Hz, 3H);
19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -238.09 (s, 1F);
m/z (ESI+) - (C22H25FN6O3), 441.3 (M+H)+.
표 1A 및 1B의 본 발명의 추가의 화합물을 본원에 예시된 방법의 변형에 의해 제조하였다. 구조에서의 or1 및 명칭 내의 ξ의 사용은 2종의 개별 거울상이성질체로 분해되었으나 구체적인 거울상이성질체는 확인되지 않은 키랄 중심을 확인하기 위한 것이고; 쐐기형 실선 또는 쐐기형 파선이 구조에 그려져 있지만, 실제 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체일 수 있다. 이들은 "절대 입체화학 공지되지 않음"으로 표시되고, 광학 회전을 포함한다. "절대 입체화학 공지됨"으로 표시된 화합물은 전형적으로 공지된 입체화학을 갖는 중간체로부터 제조하였다.
화합물 및 그의 상응하는 특징화 데이터는 하기 표 1A에 제시되며, 여기서 화합물을 제조하는 데 사용된 방법은 아래 괄호에 실시예 번호로 제공된다:
표 1A
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
*구조에서의 or1 및 명칭 내의 입체화학에 대한 ξ의 사용은 거울상이성질체들로 분해되었으나 구체적인 거울상이성질체는 확인되지 않은 키랄 중심을 확인하기 위한 것이고; 쐐기형 실선 또는 쐐기형 파선이 구조에 그려져 있지만, 이는 다른 거울상이성질체일 수 있다.
표 1B
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
*구조에서의 or1 및 명칭 내의 입체화학에 대한 ξ의 사용은 거울상이성질체들로 분해되었으나 구체적인 거울상이성질체는 확인되지 않은 키랄 중심을 확인하기 위한 것이고; 쐐기형 실선 또는 쐐기형 파선이 구조에 그려져 있지만, 이는 다른 거울상이성질체일 수 있다.
생물학적 검정 및 데이터
HPK1 생화학적 효소 검정
HPK1 효소 억제를 마이크로유체 이동성 변화 검정 (MSA)을 사용하여 측정하였다. 반응을 0.5 nM 인간 전장 재조합 HPK1, 3 μM 포스포수용자 펩티드, 5FAM-AKRRRLSSLRA-COOH (씨피씨 사이언티픽(CPC Scientific), 캘리포니아주 서니베일), 시험 화합물 (11-용량 3배 연속 희석물, 2% DMSO 최종) 또는 DMSO 단독, 0.002% 트윈(Tween)-20, 1 mM DTT, 및 50 mM MOPS (3-(N-모르폴리노)프로판술폰산) 중 2.5 mM MgCl2 (pH 7.8) 완충제를 함유하는 96-웰 플레이트에서 50 μL 부피로 수행하였으며, 20분 사전인큐베이션 후에 75 μM ATP의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 반응을 37℃에서 60분 동안 수행하고, 0.015 M EDTA (pH 8) 50 μL의 첨가에 의해 정지시키고, 반응의 정도 (억제제 없이 ~15-20% 전환)를 랩칩 EZ 리더 II(LabChip EZ Reader II) (퍼킨엘머, 인크.(PerkinElmer, Inc.), 매사추세츠주 월섬) 상에서 형광 표지된 펩티드 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리 후에 결정하였다.
HPK1의 억제를 또한 형광 기반 킬레이트화-증진 형광 (CHEF) 방법 (1)을 사용하여 독점적 형광 펩티드 기질을 사용하여 측정하였으며, 여기서 시스테인 잔기는 술폰아미도-옥신 기반 유도체로 알킬화되어 C-Sox (CSx)로 명명된 아미노산이 수득된다. 검정은 3 μM Ac-[CSx]HSLPRFNR-아미드 펩티드 기질 (어세이퀀트 테크놀로지스 인크.(AssayQuant Technologies Inc., 매사추세츠주 홉킨톤)로부터 구입한 경우 AQT0178로 또한 공지됨) 및 45 μM ATP를 사용한 것을 제외하고는, 상기 MSA 방법에 대해 기재된 바와 유사하게 수행하였다. 초기 반응 속도는 테칸(Tecan) M1000 플레이트 판독기 (테칸 그룹 리미티드(Tecan Group Ltd.), 스위스 취리히 맨네도르프)에서 30℃에서 15분 동안 펩티드 형광 (λex = 360 nm, λem = 500 nm)에 따라 결정하였다. 억제 상수 (Ki) 값은 비-선형 회귀 방법 및 실험적으로 측정된 ATP Km (각각 MSA에 의해 29 μM 및 CHEF에 의해 19 μM)을 사용하여 강력-결합 경쟁적 억제에 대해 % 전환 기반 (MSA 방법) 또는 형광 기반 초기 속도 (CHEF 방법)를 모리슨 방정식 (2)에 피팅함으로써 계산하였다. 억제제는 동역학적 및 결정학적 연구로부터 ATP-경쟁적인 것으로 나타났다. 섹션 "재조합 자가인산화 전장 HPK1의 생산"에 기재된 바와 같이 실험실 내에서 HPK1 단백질을 생산하고 MgATP를 사용한 효소의 자가인산화에 의해 예비활성화시켰다.
세포 기반 검정
포스포-SLP-76 (Ser376) 균질 시간 분해
형광 (HTRF) 검정
Jurkat 세포를 10% FBS를 함유하는 RPMI1640 성장 배지 90uL 중에 90,000개 세포/웰로 시딩하고, 5% CO2 하에 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 화합물을 DMSO 중 11-포인트 3배 희석 곡선을 위해 10mM 최고 용량으로부터 연속 희석하였다. 화합물을 성장 배지 내로 1:100으로 중간 희석한 후, 0.1% DMSO 중 10μM 내지 0.1nM의 최종 농도를 위해 세포 상에서 1:10으로 희석하였다. 화합물로 30분 전처리한 후, 세포를 200 μg/mL의 F(ab)2 복합체화된 항-CD3 (클론 UCTH1)을 사용하여 15분 동안 37℃에서 5% CO2 하에 자극하였다. 자극을 빙냉 PBS로 정지시키고, 세포를 원심분리에 의해 수거한 후, 시스바이오(Cisbio) 용해 완충제 (시스바이오, 매사추세츠주 베드포드) 중에서 용해시켰다. 용해물을 항-포스포-SLP-76-크립테이트(Cryptate) 플러스 항-포스포-SLP-76-d2 HTRF 항체를 함유하는 백색의 저부피 플레이트로 옮기고, 제조업체의 프로토콜 (시스바이오, 매사추세츠주 베드포드)에 따라 광보호하여 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. HTRF를 퍼킨 엘머 엔비전(Perkin Elmer Envision) 상에서 측정하고, IC50 값을 4-파라미터 비선형 회귀 분석을 이용하여 농도-반응 곡선 피팅에 의해 계산하였다.
HPK1 이동성 변화 검정 및 포스포-SLP-76 (Ser376) 균질 시간 분해 형광 (HTRF) 검정에서의 선택된 화합물에 대한 생물학적 활성 데이터를 표 2에 IC50 (μM)으로서 제공하였다.
표 2.
Figure pct00265
Figure pct00266
HPK1 이동성 변화 검정 및 포스포-SLP-76 (Ser376) 균질 시간 분해 형광 (HTRF) 검정에서의 실시예 55 내지 68에 대한 생물학적 활성 데이터를 표 3에 제공하였다.
표 3
Figure pct00267
표 3 내지 5에서, 실행 횟수에 대한 칼럼에서 NA (적용가능하지 않음)와 함께, ND는 결정되지 않았음을 의미한다.
HPK1 이동성 변화 검정 및 포스포-SLP-76 (Ser376) 균질 시간 분해 형광 (HTRF) 검정에서의 표 1A의 실시예에 대한 생물학적 활성 데이터를 표 4에 제공하였다.
표 4
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
HPK1 이동성 변화 검정 및 포스포-SLP-76 (Ser376) 균질 시간 분해 형광 (HTRF) 검정에서의 표 1B의 실시예에 대한 생물학적 활성 데이터를 표 5에 제공하였다.
표 5
Figure pct00271
Figure pct00272
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 첨부된 청구범위의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 그에 대한 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.

Claims (76)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00273

    여기서
    R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -N(R6)(R7), 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 및 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐, (C1-C6)알콕시, 시아노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, 및 할로(C1-C6)알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1a는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는:
    i) -(CH2)mN(R8)(R9)이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3으로부터 선택된 정수이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐, (C1-C6)알콕시, 시아노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    ii) (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐, (C1-C6)알콕시, -N(R6)(R7), 시아노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    iii) (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 탄소 또는 질소이고;
    R4는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 내지 10-원)헤테로아릴이고, 여기서 상기 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록시, -N(R10)(R11), (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 및 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2로부터 선택된 정수이고; R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5는 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    a는 0 또는 1로부터 선택된 정수이고, 단 X가 질소인 경우 a는 0이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서, R6 및 R7은 각각 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제2항에 있어서, R6 및 R7 중 1개는 수소이고, 다른 1개는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제2항에 있어서, R6 및 R7 중 1개는 메틸이고, 다른 1개는 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R1은 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 및 아자비시클로[2.2.1]헵틸로 이루어진 군으로부터 선택된 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬이고, 여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 및 아자비시클로[2.2.1]헵틸은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 아제티디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제10항에 있어서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 피롤리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, R1은 (C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, 상기 (C3-C6)시클로알킬은 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)mN(R8)(R9)이고, m은 1이고, R8 및 R9 중 1개는 수소이고, 다른 1개는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)mN(R8)(R9)이고, m은 1이고, R8 및 R9는 둘 다 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬이고, 헤테로시클로알킬은 아제티디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로겐, 시아노, 히드록시, -N(R10)(R11), (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 및 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (5- 내지 6-원)헤테로아릴이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2로부터 선택된 정수이고; R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, (5- 내지 6-원)헤테로아릴은 1, 2, 3-트리아졸릴, 1, 2, 4-트리아졸릴 또는 피라졸릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록시, -N(R10)(R11), (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 및 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2로부터 선택된 정수이고; R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제21항에 있어서, (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬은 옥소 치환기로 임의로 치환된 옥사졸리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X는 질소이고, a는 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X는 탄소이고, a는 1이고, R5는 수소 또는 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제24항에 있어서, R5는 할로겐이고, 할로겐은 플루오로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00274

    여기서
    R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -N(R6)(R7), 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는:
    i) -(CH2)mN(R8)(R9)이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3으로부터 선택된 정수이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    ii) (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5는 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 및 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0 또는 1의 정수이다.
  27. 제26항에 있어서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제27항에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제27항에 있어서, R6 및 R7은 각각 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제27항에 있어서, R6 및 R7 중 1개는 수소이고, 다른 1개는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제27항에 있어서, R6 및 R7 중 1개는 메틸이고, 다른 1개는 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제26항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제26항에 있어서, R1은 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제26항에 있어서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제34항에 있어서, R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 및 아자비시클로[2.2.1]헵틸로 이루어진 군으로부터 선택된 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬이고, 여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 및 아자비시클로[2.2.1]헵틸은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 제35항에 있어서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 아제티디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제35항에 있어서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 피롤리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  38. 제26항에 있어서, R1은 (C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  39. 제38항에 있어서, 상기 (C3-C6)시클로알킬은 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  40. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)mN(R8)(R9)이고, m은 1이고, R8 및 R9 중 1개는 수소이고, 다른 1개는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  41. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)mN(R8)(R9)이고, m은 1이고, R8 및 R9는 둘 다 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  42. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬이고, 헤테로시클로알킬은 아제티디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  43. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 에틸, 에틸, 프로필, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  44. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로부타닐, 및 트리플루오로펜타닐로 이루어진 군으로부터 선택된 할로(C1-C6)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  45. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 n은 1이고, (C3-C6)시클로알킬은 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  46. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00275

    여기서
    R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -N(R6)(R7), 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는:
    i) -(CH2)mN(R8)(R9)이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 또는 3으로부터 선택된 정수이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    ii) (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5는 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 및 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0 또는 1의 정수이다.
  47. 제46항에 있어서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  48. 제47항에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  49. 제47항에 있어서, R6 및 R7은 각각 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  50. 제47항에 있어서, R6 및 R7 중 1개는 수소이고, 다른 1개는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  51. 제47항에 있어서, R6 및 R7 중 1개는 메틸이고, 다른 1개는 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  52. 제46항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  53. 제46항에 있어서, R1은 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  54. 제46항에 있어서, R1은 -N(R6)(R7)이고, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  55. 제46항에 있어서, R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 및 아자비시클로[2.2.1]헵틸로 이루어진 군으로부터 선택된 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬이고, 여기서 아제티디닐, 피롤리디닐, 및 아자비시클로[2.2.1]헵틸은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  56. 제55항에 있어서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 아제티디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  57. 제55항에 있어서, R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 피롤리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  58. 제46항에 있어서, R1은 (C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  59. 제58항에 있어서, 상기 (C3-C6)시클로알킬은 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  60. 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)mN(R8)(R9)이고, m은 1이고, R8 및 R9 중 1개는 수소이고, 다른 1개는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  61. 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CH2)mN(R8)(R9)이고, m은 1이고, R8 및 R9는 둘 다 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  62. 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬이고, 헤테로시클로알킬은 아제티디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  63. 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 에틸, 에틸, 프로필, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  64. 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로부타닐, 및 트리플루오로펜타닐로 이루어진 군으로부터 선택된 할로(C1-C6)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  65. 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 n은 1이고, (C3-C6)시클로알킬은 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  66. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00276

    여기서
    R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -N(R6)(R7), 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 및 (C3-C6)시클로알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐, (C1-C6)알콕시, 시아노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, 및 할로(C1-C6)알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1a는 H이고;
    R2는 CH2N(R8)(R9)이고, 여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐, (C1-C6)알콕시, 시아노, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 할로겐, 히드록시, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 및 할로(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 H이고;
    X는 탄소이고;
    R5는 수소이고;
    a는 1이고;
    R4는 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 내지 10-원)헤테로아릴이고, 여기서 상기 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록시, -N(R10)(R11), (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 및 -(CH2)n(C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2로부터 선택된 정수이고; R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
  67. 제66항에 있어서,
    R1은 (C1-C4)알킬, CF3, -N(R6)(R7), 및 (C3-C4)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C4)시클로알킬은 1개의 CH3으로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 5-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 1 내지 2개의 CH3 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 CH2N(R8)(R9)이고, 여기서 R8은 수소이고, R9는 수소 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 (5-원)헤테로시클로알킬 또는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 상기 (5-원)헤테로시클로알킬은 1,3-옥사졸리딘-3-일이고, 상기 (5-원)헤테로아릴은 1H-피라졸릴 또는 트리아졸릴이고, 각각 옥소, (C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알킬, 및 -CH2-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  68. 제66항에 있어서,
    R1은 (C1-C4)알킬, CF3, -N(R6)(R7), 및 (C3-C4)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C4)시클로알킬은 1개의 CH3으로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 5-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 1 내지 2개의 CH3 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 CH2N(R8)(R9)이고, 여기서 R8은 수소이고, R9는 수소 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 (5-원)헤테로시클로알킬 또는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 상기 (5-원)헤테로시클로알킬은 1개의 CH3, CH2F, CHF2, 또는 CF3으로 임의로 치환된 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일이고, 상기 (5-원)헤테로아릴은 (C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알킬, 및 -CH2-시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 1H-피라졸릴 또는 트리아졸릴인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  69. 제66항에 있어서,
    R1은 -N(R6)(R7), 및 (C3-C4)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C4)시클로알킬은 1개의 CH3으로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 5-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 이는 (CH3, 또는 할로(C1)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 -CH2N(R8)(R9)이고, 여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 (5-원)헤테로시클로알킬 또는 (5-원)헤테로아릴이고, 여기서 상기 (5-원)헤테로시클로알킬은 CH3, CHF2-, 및 CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일이고, 상기 (5-원)헤테로아릴은 (C1-C5)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 및 -(C4-C5)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 티아디아졸릴, 또는 트리아졸릴이고, 여기서 상기 (C1-C5)알킬은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  70. 제66항에 있어서,
    R1은 -N(R6)(R7)이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1 내지 2개의 CH3으로 임의로 치환된 피롤리딘-1-일을 형성하고;
    R2는 -CH2N(R8)(R9)이고, 여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 CH3-, CH3-CH2-, 및 CH3-CH2-CH2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 트리아졸-3-일인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  71. 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    4-[(메틸아미노)메틸]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    4-[(메틸아미노)메틸]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온; 및
    4-(아미노메틸)-2-[6-(4-에틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  72. 제71항에 있어서, 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  73. 제71항에 있어서, 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2-[6-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  74. 제71항에 있어서, 4-[(메틸아미노)메틸]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  75. 제71항에 있어서, 4-[(메틸아미노)메틸]-6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-2-[6-(5-메틸-4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  76. 제71항에 있어서, 4-(아미노메틸)-2-[6-(4-에틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]-6-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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