JP7303948B2 - Hpk1阻害薬としてのアザラクタム化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルコキシ、-N(R5)(R6)、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、および(C3~C6)シクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、(C1~C6)アルキル、または(C1~C6)アルコキシである0または1個の置換基で置換されており、
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素か、またはハロゲン、(C1~C6)アルコキシ、シアノ、およびヒドロキシからなる群から独立に選択される0、1、もしくは2個の置換基で置換されている(C1~C6)アルキルであるか、または
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、およびハロ(C1~C6)アルコキシからなる群から独立に選択される0、1、または2個の置換基で置換されている(4~8員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R2は、N(R7)(R8)であり、
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素か、またはハロゲン、(C1~C6)アルコキシ、シアノ、もしくはヒドロキシである0、もしくは1個の置換基で置換されている(C1~C6)アルキルであるか、または
R7は、水素か、またはハロゲン、(C1~C6)アルコキシ、シアノ、もしくはヒドロキシである0、もしくは1個の置換基で置換されている(C1~C6)アルキルであり、R8は、それが結合している窒素と一緒になって、かつそれが結合しているR3aおよび炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1~C3)アルキル、ハロ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、およびハロ(C1~C6)アルコキシから独立に選択される0、1、または2個の置換基で置換されている(4~6員)ヘテロシクロアルキルを形成しているか、または
R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、およびハロ(C1~C6)アルコキシから独立に選択される0、1、または2個の置換基で置換されている(4~6員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R3aは、水素か、またはヒドロキシ、もしくは(C1~C3)アルコキシである0もしくは1個の置換基で置換されている(C1~C3)アルキルであり、
R3bは、水素か、または(C1~C3)アルキルであるが、ただし、R4が(R4-i)である場合、R3aおよびR3bは、両方一緒にはHではなく、
R4は、(R4-i)または(R4-ii)
R4Nは、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C1~C6)アルキルは、ヒドロキシである0または1個の置換基で置換されており、
R4Cは、水素、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルコキシ、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C1~C6)アルキルおよびハロ(C1~C6)アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または(C1~C6)アルコキシである0または1個の置換基で置換されており、
R4Dは、水素、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルコキシ、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C1~C6)アルキルおよびハロ(C1~C6)アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または(C1~C6)アルコキシである0または1個の置換基で置換されており、
R4Eは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、または(C1~C6)アルキルであり、
R4Fは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルコキシ、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C1~C6)アルキルおよびハロ(C1~C6)アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または(C1~C6)アルコキシである0または1個の置換基で置換されている]。
定義および例示
本明細書に含まれる本発明の好ましい実施形態および実施例の次の詳細な説明を参照することにより、本発明は、より容易に理解され得る。本明細書において使用される専門用語は、具体的な実施形態を説明することを目的としたものに過ぎず、限定的であることは意図されていないことは理解されるべきである。さらに、本明細書において具体的に定義されていない限り、本明細書において使用される専門用語は、関連分野において公知のとおりの、その従来の意味が与えられていることは理解されるべきである。
式Iの化合物は、本明細書に記載のとおり、アザラクタム(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン)核を含有し、ピロロ環は、その窒素原子を介して、R4で置換されているピリジンに結合している。
R4が、(R4-i)であり、
R4Nが、(C1~C6)アルキル、または(C3~C6)シクロアルキルであり、
R4Cが、水素、または(C1~C3)アルキルであり、R1、R2、R3a、およびR3bが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R4が、(R4-i)であり、R1が、-N(R5)(R6)、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C3~C6)シクロアルキルが、シクロプロピルであり、(C1~C6)アルキルである0または1個の置換基で置換されており、前記(C1~C6)アルキルが、メチルであり、
R5およびR6がそれぞれ独立に、水素または(C1~C3)アルキルであるか、または
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1~C6)アルキルである0、または1個の置換基で置換されている(5員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R2が、N(R7)(R8)であり、R7およびR8がそれぞれ独立に、水素か、またはメチルである(C1~C6)アルキルであり、
R3aが、(C1~C3)アルコキシである0または1個の置換基で置換されている(C1~C3)アルキルであり、
R3bが、水素、または(C1~C3)アルキルである、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R4が、(R4-ii)であり、
R4Dが、水素、(C1~C6)アルキル、またはハロ(C1~C6)アルキルであり、前記(C1~C6)アルキルが、ヒドロキシである0または1個の置換基で置換されており、
R4Eが、水素であり、
R4Fが、水素、(C1~C6)アルキル、またはハロ(C1~C6)アルキルであり、前記(C1~C6)アルキルが、ヒドロキシである0または1個の置換基で置換されており、R1、R2、R3a、およびR3bが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R4が、(R4-ii)であり、R1が、-N(R5)(R6)、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C3~C6)シクロアルキルが、シクロプロピルであり、(C1~C6)アルキルである0または1個の置換基で置換されており、前記(C1~C6)アルキルが、メチルであり、
R5およびR6がそれぞれ独立に、水素または(C1~C3)アルキルであるか、または
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1~C6)アルキルである0、または1個の置換基で置換されている(5員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R2が、N(R7)(R8)であり、R7およびR8がそれぞれ独立に、水素か、またはメチルである(C1~C6)アルキルであり、
R3aが、水素か、または(C1~C3)アルコキシである0もしくは1個の置換基で置換されている(C1~C3)アルキルであり、
R3bが、水素、または(C1~C3)アルキルである、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R1が、2-メチル-ピロリジン-1-イル、または2(R)-メチル-ピロリジン-1-イルであり、R2、R3a、R3bおよびR4が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R2が、N(R7)(R8)であり、R7およびR8がそれぞれ水素であり、R1、R3a、R3bおよびR4が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R3aが、(C1~C3)アルコキシである0または1個の置換基で置換されている(C1~C3)アルキルであり、R1、R2、R3bおよびR4が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R3bが、(C1~C3)アルキルであり、R1、R2、R3aおよびR4が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R2が、N(R7)(R8)であり、R7およびR8がそれぞれ、水素であり、R1、R3a、R3bおよびR4が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R2が、N(R7)(R8)であり、R7が、水素であり、R8が、(C1~C3)アルキルであり、R1、R3a、R3bおよびR4が、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
[式中、
R1は、-N(R5)(R6)、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C3~C6)シクロアルキルは、シクロプロピルであり、(C1~C6)アルキルである0または1個の置換基で置換されており、前記(C1~C6)アルキルは、メチルであり、
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または(C1~C3)アルキルであるか、または
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1~C6)アルキルである0、または1個の置換基で置換されている(5員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R2は、N(R7)(R8)であり、R7およびR8はそれぞれ独立に、水素か、またはメチルである(C1~C6)アルキルであり、
R3aは、(C1~C3)アルコキシである0または1個の置換基で置換されている(C1~C3)アルキルであり、
R3bは、水素、または(C1~C3)アルキルであり、
R4Nは、(C1~C6)アルキル、または(C3~C6)シクロアルキルであり、
R4Cは、水素、または(C1~C3)アルキルである]。
R3aが、(C1~C3)アルコキシである0または1個の置換基で置換されている(C1~C3)アルキルであり、
R3bが、(C1~C3)アルキルである、
式I-Aの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
[式中、
R1は、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルコキシ、-N(R5)(R6)、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、および(C3~C6)シクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、(C1~C6)アルキル、または(C1~C6)アルコキシである0または1個の置換基で置換されており:
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素か、またはハロゲン、(C1~C6)アルコキシ、シアノ、およびヒドロキシからなる群から独立に選択される0、1、もしくは2個の置換基で置換されている(C1~C6)アルキルであるか、または
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、およびハロ(C1~C6)アルコキシからなる群から独立に選択される0、1、または2個の置換基で置換されている(4~8員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R2は、N(R7)(R8)であり、
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素か、またはハロゲン、(C1~C6)アルコキシ、シアノ、もしくはヒドロキシである0、もしくは1個の置換基で置換されている(C1~C6)アルキルであるか、または
R7は、水素か、またはハロゲン、(C1~C6)アルコキシ、シアノ、もしくはヒドロキシである0、もしくは1個の置換基で置換されている(C1~C6)アルキルであり、かつR8は、それが結合している窒素と一緒になって、かつそれが結合しているR3aおよび炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1~C3)アルキル、ハロ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、もしくはハロ(C1~C6)アルコキシから独立に選択される0、1、または2個の置換基で置換されている(4~6員)ヘテロシクロアルキルを形成しているか、または
R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、およびハロ(C1~C6)アルコキシから独立に選択される0、1、または2個の置換基で置換されている(4~6員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R3aは、水素か、またはヒドロキシ、もしくは(C1~C3)アルコキシである0もしくは1個の置換基で置換されている(C1~C3)アルキルであり、
R3bは、水素、または(C1~C3)アルキルであり、
R4Dは、水素、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルコキシ、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C1~C6)アルキルおよびハロ(C1~C6)アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または(C1~C6)アルコキシである0または1個の置換基で置換されており、
R4Eは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、または(C1~C6)アルキルであり、
R4Fは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルコキシ、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C1~C6)アルキルおよびハロ(C1~C6)アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または(C1~C6)アルコキシである0または1個の置換基で置換されており、R2は、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである]。
R1が、-N(R5)(R6)、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C3~C6)シクロアルキルが、(C1~C3)アルキルである0または1個の置換基で置換されており、
R5およびR6がそれぞれ独立に、水素または(C1~C6)アルキルであるか、または
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1~C6)アルキルである0、1、または2個の置換基で置換されている(4~8員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R2が、N(R7)(R8)であり、R7およびR8がそれぞれ独立に、水素または(C1~C6)アルキルであり、
R3aが、水素か、または(C1~C3)アルコキシである0もしくは1個の置換基で置換されている(C1~C3)アルキルであり、
R3bが、水素、または(C1~C3)アルキルであり、
R4Dが、水素、(C1~C3)アルキル、またはハロ(C1~C3)アルキルであり、前記(C1~C3)アルキルが、ヒドロキシ、シアノ、または(C1~C3)アルコキシである0または1個の置換基で置換されており、
R4Eが、水素であり、
R4Fが、水素、(C1~C3)アルキル、またはハロ(C1~C3)アルキルであり、前記(C1~C3)アルキルが、ヒドロキシである0または1個の置換基で置換されている、
式I-Bの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R3aが、(C1~C3)アルコキシである0または1個の置換基で置換されている(C1~C3)アルキルであり、
R3bが、(C1~C3)アルキルであり、R1、R2、R4D、R4E、およびR4Fが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式I-Bの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R1が、-N(R5)(R6)、または(C3~C6)シクロアルキルであり、(C3~C6)シクロアルキルが、0または1個の(C1~C3)アルキルで置換されており、
R5およびR6がそれぞれ、(C1~C6)アルキルからなる群から独立に選択されるか、またはR5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、0または1個の(C1~C6)アルキルで置換されている(5員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R2が、N(R7)(R8)であり、R7およびR8がそれぞれ、水素であり、
R3aが、水素、または(C1~C3)アルキルであり、前記(C1~C3)アルキルが、0または1個の(C1~C3)アルコキシで置換されており、
R3bが、水素、または(C1~C3)アルキルであり、
R4Dが、水素、または(C1~C3)アルキルであり、(C1~C3)アルキルが、OH、およびFから選択される0~1個の置換基で置換されており、
R4Eが、水素であり、
R4Fが、水素、または(C1~C3)アルキルである、
式I-Bの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R1が、-N(R5)(R6)、またはメチルである0もしくは1個の置換基で置換されているシクロプロピルであり、
R5およびR6がそれぞれ独立に、水素または(C1~C3)アルキルであるか、または
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、メチルである0、または1個の置換基で置換されている(5員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R2が、N(R7)(R8)であり、R7およびR8がそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、
R3aが、(C1~C3)アルコキシである0または1個の置換基で置換されている(C1~C3)アルキルであり、
R3bが、水素、または(C1~C3)アルキルであり、R4D、R4E、およびR4Fが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式I-Bの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R4が、(R4-ii)であり、
R4Dが、水素、(C1~C6)アルキル、またはハロ(C1~C6)アルキルであり、前記(C1~C6)アルキルが、ヒドロキシである0または1個の置換基で置換されており、
R4Eが、水素であり、
R4Fが、水素、(C1~C6)アルキル、またはハロ(C1~C6)アルキルであり、前記(C1~C6)アルキルが、ヒドロキシである0または1個の置換基で置換されており、R1、R2、R3a、およびR3bが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
R4が、(R4-ii)であり、
R4Dが、水素、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、またはエチルであり、
R4Eが、水素であり、
R4Fが、水素であり、R1、R2、R3a、およびR3bが、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて定義されているとおりである、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
R1が、-N(R5)(R6)か、またはメチルである1個の置換基で置換されているシクロプロピルであり、
R5およびR6がそれぞれ独立に、水素または(C1~C3)アルキルであるか、または
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、メチルである0、または1個の置換基で置換されている(5員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R2が、N(R7)(R8)であり、R7およびR8がそれぞれ独立に、水素またはメチルであり、
R3aが、(C1~C3)アルコキシである0または1個の置換基で置換されている(C1~C3)アルキルであり、
R3bが、水素であり、
R4が、(R4-ii)であり、
R4Dが、水素、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、またはエチルであり、
R4Eが、水素であり、
R4Fが、水素、またはメチルである、
式I(R)もしくは式I(S)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R3bが水素であり(R3bが存在せず):
R3bが水素であり(R3bが存在せず):
4-[1-アミノエチル]-2-{6-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[1-アミノエチル]-2-{6-[5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[1-アミノエチル]-2-{6-[5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[1-アミノプロピル]-2-{3-[5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;もしくは
4-[1-アミノ-2-メトキシエチル]-6-(1-メチルシクロプロピル)-2-{6-[5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
である化合物;またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
4-[(1R)-1-アミノエチル]-2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[(1S)-1-アミノエチル]-2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[(1R)-1-アミノエチル]-2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[(1R)-1-アミノプロピル]-2-{3-[(5S)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[(1R)-1-アミノ-2-メトキシエチル]-6-(1-メチルシクロプロピル)-2-{6-[(5S)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;もしくは
4-[(1S)-1-アミノ-2-メトキシエチル]-6-(1-メチルシクロプロピル)-2-{6-[(5S)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
である化合物;またはその薬学的に許容できる塩である。
(i)化合物がカルボン酸官能基(-COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、(C1~C8)アルキルでの水素の置き換え;
(ii)化合物がアルコール官能基(-OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、(C1~C6)アルカノイルオキシメチルでの、またはホスファートエーテル基での水素の置き換え;および
(iii)化合物が第一級または第二級アミノ官能基(-NH2または-NHR、ここで、R≠H)を含有する場合、そのアミド、例えば、アミド、カルバマート、尿素、ホスホナート、スルホナートなどの適切に代謝不安定性な基での一方または両方の水素の置き換え
が含まれる。
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を単独で、または他の治療薬もしくは緩和薬と組み合わせて投与することを含む治療方法および使用を提供する。
本発明の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)、局所、および直腸投与が含まれる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる担体」は、生体に対して有意な刺激をもたらさず、かつ投与される化合物の生物学的活性および特性を排除しない担体または希釈剤を指す。
本発明の化合物を、血流、筋肉、または内臓に直接投与してもよい。非経口投与に適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適切なデバイスには、針(微細針を包含する)注射器、無針注射器、および点滴技術が含まれる。
前述の投与方式のいずれかでの使用について、それらの溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および/または安定性を向上させるために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
投与される活性化合物の量は、処置を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素質、および処方する処方医の裁量に依存するはずである。しかしながら、有効な投薬量は典型的には、単回用量または分割用量で1日あたり体重1kgあたり約0.001~約100mg、好ましくは約1~約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトでは、これは、約0.05~約7000mg/日、好ましくは、約0.1~約2500mg/日の量になるであろう。一部の場合には、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルでも十分すぎる一方で、他の場合には、何らかの有害な副作用を引き起こすことなく、より多い用量を用いることもできるが、ただし、そのような多い用量は典型的には、日中を通して投与するために複数回の少ない用量に分割される。
例えば、特定の疾患または状態を処置する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望まれ得る限りは、そのうちの少なくとも1種が本発明による化合物を含有する2種以上の医薬組成物を、それらの組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせることができることは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも1種が本発明の化合物を含有する2種以上の別個の医薬組成物、および前記組成物を別々に保持するための容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装のために使用される熟知されているブリスターパックである。
本明細書で使用される場合、「併用治療」という用語は、本発明の化合物を少なくとも1種の追加の医薬または薬剤(例えば、抗がん薬、ワクチン、抗菌薬、抗ウイルス薬、または抗寄生虫薬)と一緒に連続的に、または同時に投与することを指す。
式Iの化合物は、後記の方法により、有機化学の分野で公知の合成方法、または当技術分野において通常の技能を有する者が熟知している変更および変換を用いて調製することができる。本明細書において用いられる出発物質は、市販されているか、または当技術分野で公知のルーチン的な方法[Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XIII(Wiley-Interscience出版)などの標準的な参考文献に記事の方法など]により調製することができる。好ましい方法には、これに限定されないが、後記の方法が含まれる。
i. 式A-5の化合物とトリブチル(1-エトキシビニル)スズとの間のパラジウム媒介クロスカップリング、続く、ビニルエーテルの加水分解により、R3a置換基が、最終生成物である式Iにおいて所望されるのと同じ部分により表されるべきである、式E-1のケトンを得るか、または
ii. 式A-5の化合物とシアン化亜鉛との間のパラジウム媒介クロスカップリング、続く、アルキルグリニャール試薬との反応により、R3a置換基が、最終生成物である式Iにおいて所望されるのと同じ部分により表されるべきである、式E-1のケトンを得るか
のいずれかである。
i. ケトンの還元、続く、メシラートまたはクロリドとしての活性化、アジドでの置き換え、ならびに還元および任意選択の保護により、式A-7の化合物(R7およびR8は両方ともHであるか、またはR7はHであり、かつR8はBocまたは代替の保護基である)を得るか、または
ii. ケトンの還元、続く、メシラートまたはクロリドとしての活性化、アルキルアミンでの置き換え、および任意選択の保護により、式A-7の化合物(R7および/またはR8はH、アルキル、Bocまたは代替の保護基である)を得るか、または
iii. スルフィンアミドとの縮合、続く、還元により、式A-7の化合物(R7は、Hであり、R8はSOtBuである)を得るか
のいずれかである。
立体化学が既知である、本明細書において調製される中間体および実施例については、立体化学は表示されているとおりであり、名称により、具体的な立体化学が(R)または(S)として指定されている。本明細書において指定された場合の立体化学は既知であり、それというのも、その化合物が既知のキラル出発物質から合成されたか、またはラセミ混合物が分離されて、ある特定の実施例または中間体の立体化学が、X線結晶学を用いて確認されたためである。後者の場合には、次いで、他の実施例または中間体の立体化学が、前述の実施例または中間体の既知のキラリティーおよび合成経路に基づき推測されるであろう。立体化学が分かっていないが、鏡像異性体が分離される場合、キラル炭素原子のところに「or1」または「or2」がある。その名称においては、分割はされたが確認されていない立体化学中心を有する炭素は、記号「ξ」で同定されている。その炭素のところで表示される結合は、立体化学の表示であり、その炭素が、表示の結合配置(実線のくさび)または逆の配置(細断されたくさび)を有するであろうことを意味している。例えば、実施例6aおよび実施例6bを参照されたい。ラセミ化合物は、注記「&1」により示されており、結合は、規定の立体化学として表示されており、その炭素が、表示の結合配置(実線のくさび)また逆の配置(細断されたくさび)を有するであろうことを意味している。例えば、中間体15を参照されたい。
1H), 7.64 (dd, J = 0.9, 8.0 Hz, 1H), 4.08 (br. s, 2H). m/z (ESI): (C6H6BrN3O)
217.5 (M+H)+.
Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H). m/z (ESI): (C9H11BrN4O)
272.7 (M+H)+.
フラスコに、N’-[(6-ブロモピリジン-2-イル)カルボニル]-N,Nジメチルヒドラゾノホルムアミド(1b)(2.0g、7.4mmol)、エチルアミン(0.5mL、333mg、7.4mmol)、酢酸(3mL)およびMeCN(15mL、0.5M)を装入した。溶液を16時間、95℃で加熱した。EtOAc(10mL)およびH2O(10mL)を添加した。水層のpHが約pH8になるまで、固体K2CO3を添加した。層を分離し、水層をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をEtOAc(0.3mL)および石油エーテル(3mL)で5分間スラリー化した。固体を濾取して、中間体1(1.5g、80%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H),
7.79 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz,
3H); m/z (APCI+): (C9H9BrN4), 252.7 (M+H)+.
7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 4.45 (br. d, J = 1.0 Hz, 1H),
3.91 (br. s, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m,
1H), 1.48 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z (APCI): (C11H15BrN4O2),
315.0 (M+H-Boc)+.
(m, 1H), 4.39 (br. s, 1H), 3.85 (br. s, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.17 - 2.03
(m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z
(APCI): (C11H13BrN4O), 297.0 (M+H-Boc)+.
マイクロ波バイアルに、tert-ブチル{(2S)-4-[5-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ブタン-2-イル}カルバマート(2b)(150mg、0.378mmol)およびトリフルオロエタノール(1.89mL、0.2M)を装入し、密閉し、その後、マイクロ波で、30分間、180℃に加熱した。LCMS分析は出発物質の消費を示した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100%ヘプタンから1:10 MeOH/EtOAc)により精製して、中間体2(74.3mg、収率71%)を淡褐色のゴム状固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J =
7.9 Hz, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 2H),
2.55 - 2.44 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z (APCI): (C11H11BrN4),
279.1 (M+H)+.SFC(400~450バールにおいて、二酸化炭素中10~60%メタノール(0.5%NH3)、勾配時間=2分、流速=4mL/分、Chiralpack IC-U 50mm×3mm×1.6μmカラム)により、単一の鏡像異性体であると決定された。中間体2の立体化学を、ステップ1における(4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ペンタン酸の使用に基づき指定した。
3H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.5
Hz, 3H). LCMS m/z (APCI): (C11H22N2O4),
247.1 (M+H)+.
1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
4.50 (br. s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 3H), 1.65 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m,
1H), 1.47 (s, 9H), 1.32 - 1.30 (m, 3H), 0.99 - 0.95 (m, 3H). LCMS m/z (APCI):
(C8H15NO2), 158.2 (M+H-Boc)+.
- 2.33 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 1H),
1.46 (s, 9H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.4
Hz, 3H).
7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.69 (br. s,
1H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.49 (s,
9H), 1.45 (br. d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS
m/z (APCI): (C12H17BrN4O2), 329.0
(M+H-Boc)+.
7.65 (m, 1H), 4.35 (br. d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.65 (br. s, 1H), 3.07 (dt, J
= 6.1, 10.0 Hz, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.65 -
1.61 (m, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz,
3H). LCMS m/z (APCI): (C12H15BrN4O), 311.0
(M+H-Boc)+.
マイクロ波バイアルに、tert-ブチル{(3S)-1-[5-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ペンタン-3-イル}カルバマート(3g)(178mg、0.431mmol)およびトリフルオロエタノール(2.16mL、0.2M)を装入し、密閉し、その後、マイクロ波内で、60分間、180℃に加熱した。LCMS分析は出発物質の消費を示した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100%ヘプタンから1:10 MeOH/EtOAc)により精製して、中間体3(116mg、収率91%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 0.7, 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz,
1H), 7.49 (dd, J = 0.7, 7.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 3.07 - 2.89 (m,
3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 0.96 (t, J
= 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z (APCI): (C12H13BrN4),
293.0 (M+H)+.SFC(400~450バールにおいて、二酸化炭素中10~60%メタノール(0.5%NH3)、勾配時間=2分、流速=4mL/分、Kromasil(R,R)Whelk-O 50mm×3mm×1.8μmカラム)により、97.4%eeであると決定された。立体化学を、第1のステップでの(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸の使用に基づき指定した。中間体3の絶対配置は、低分子X線結晶学により明確に立証された。
7.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (ddd, J = 10.5, 7.6, 2.9 Hz, 1H), 3.40 -
3.28 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz,
1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 2H); m/z (APCI+): (C16H22ClN3O),
308.2 (M+H)+.
1H), 3.55 - 3.68 (m, 2H), 3.35 - 3.55 (m, 1H), 2.98 - 3.20 (m, 2H), 1.88 - 2.17
(m, 3H), 1.71 - 1.83 (m, 2H), 1.55 - 1.67 (m, 3H), 1.46 - 1.55 (m, 1H), 1.31 -
1.42 (m, 1H), 1.17 - 1.26 (m, 3H); m/z (APCI+): (C17H22ClN3O2),
336.1 (M+H)+.
(ddd, J = 10.5, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.97 (m,
2H), 1.75 (dt, J = 5.2, 2.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 1つの水素原子が水ピークにより不明確であると推定; m/z (APCI+): (C12H14ClN3O), 252.3
(M+H)+.
(m, 1H), 3.61 (ddd, J = 2.6, 7.6, 10.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.22 -
2.02 (m, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H); m/z (APCI+): (C13H14N4O),
243.1 (M+H)+.
6.98 (s, 1H), 6.59 (br. s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.28 (br. t, J = 5.7 Hz, 1H),
3.64 (ddd, J = 2.6, 7.5, 10.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.19
- 2.10 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.79 (td, J = 2.6, 5.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J
= 6.2 Hz, 3H); m/z (APCI+): (C14H17N3O2),
260.2 (M+H)+.
40mLバイアルに、4-アセチル-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(4f)(200mg、0.77mmol)、(S)-tert-ブチルスルフィンアミド(187mg、1.54mmol)、THF(1.54mL)およびTi(OEt)4(1.54mmol、0.323mL)を添加した。バイアルのキャップを締め、48時間、80℃に加熱した。次いで、反応物を-78℃(ドライアイス/アセトン浴)に冷却し、L-セレクトリド(1.54mmol、1.54mL、THF中の1.0M)を滴下した。得られた混合物を-78℃で3時間撹拌した。混合物を室温に加温し、飽和NH4Cl(2mL)を滴下してクエンチし、次いで、DCM(20mL)およびブライン(20mL)を添加した。混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、DCM(40mL)で洗浄した。有機層を収集し、水層をDCM(20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶媒はEtOAc中0~10%MeOH)により精製して、中間体4を黄色の泡状物(127mg、収率45%)として得た。(C18H28N4O2S)でのm/z(APCI+)、365.3(M+H)+。立体化学を、ステップ1における(2R)-2-メチルピロリジンおよびステップ7における(S)-tert-ブチルスルフィンアミドの使用に基づき指定した。
3.66 (ddd, J = 2.6, 7.4, 10.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m,
2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.81 (td, J = 2.5, 5.1 Hz, 1H),
1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H); m/z (APCI+): (C15H19N3O2),
274.2 (M+H)+.
THF(12.0mL)中の(S,S)-2-メチル-N-[(1E)-1-{6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル}プロピリデン]プロパン-2-スルフィンアミド(5b)(654mg、1.40mmol)の溶液を-78℃に冷却し、次いで、L-セレクトリドの溶液(THF中1.0M、2.5mL、2.5mmol)で滴下処理した。混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。追加のL-セレクトリド(1.0M、0.417mL、0.417mmol)を添加し、混合物を-78℃でさらに1.5時間撹拌した。混合物をMeOHでクエンチし、ブライン(50mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO212g、0~10%MeOH/DCM)により精製して、中間体5(300mg、収率57%)を黄色のゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H),
4.27 - 4.14 (m, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m,
2H), 1.98 - 1.81 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.07
(s, 9H), 0.86 - 0.73 (m, 3H); m/z (APCI+): (C19H30N4O2S),
379.2 (M+H)+.
1H), 3.50 (ddd, J = 2.4, 7.2, 9.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m,
1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.68 (td, J = 2.4, 4.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.40
(s, 3H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H); m/z (APCI+): (C15H22N4O),
275.2 (M+H)+.
2.28 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H). 19F NMR (376
MHz, CDCl3) δ -224.58 (s, 1F).
- 2.39 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.56 (s, 9H). 19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -233.52 (s, 1F).
- 3.75 (m, 1H), 2.40 (br. s, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). 19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -232.02 (s, 1F).
- 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 4.95 (br. d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.36
(m, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.49
(s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -232.01 (s, 1F). LCMS m/z (APCI): (C11H14BrFN4O2),
333.1 (M+H-Boc)+.
Hz, 1H), 4.43 (br. s, 1H), 4.08 - 3.84 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.29 -
2.06 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -231.82 (s, 1F). LCMS m/z (APCI): (C11H12BrFN4O),
315.0 (M+H-Boc)+.
マイクロ波バイアルに、tert-ブチル{(2R)-4-[5-(6-ブロモピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-フルオロブタン-2-イル}カルバマート(7e)(1.00g、2.41mmol)およびトリフルオロエタノール(10.4mL、0.17M)を装入し、密閉し、その後、マイクロ波中で30分間、180℃に加熱した。LCMS分析は出発物質の消費を示した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100%ヘプタンから1:10 MeOH/EtOAc)により精製して、中間体7(564mg、収率78%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz,
1H), 5.26 - 5.01 (m, 2H), 4.89 - 4.71 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 2.96 - 2.85
(m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -235.95 (s, 1F). LCMS m/z (APCI): (C11H10BrFN4),
297.0 (M+H)+.立体化学は、ステップ1における(5R)-5-(ブロモメチル)ピロリジン-2-オンの使用に基づき指定した。
(m, 1H), 3.69 - 3.47 (m, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.22 -
1.82 (m, 3H), 1.83 - 1.66 (m, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.41 (s, 7H), 1.19 (d, J =
18.2 Hz, 8H). m/z (ESI+): (C24H36N4O4),
445.4 (M+H)+.
*:Angew.Chem.Int.Ed.2014、53、2678で調製されたとおり。
THF(20.0mL)中のtert-ブチルメチル{[3-{(E)-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]メチル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-4-(ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]メチル}カルバマート(8b)(1.72g、3.41mmol)の溶液に0℃で、LiBH4(68.6mg、3.15mmol)を添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。TLC分析は出発物質の消費を示した。混合物を室温に加温し、NaOMeの溶液(MeOH中30%、6.24g、34.6mmol)を添加した。混合物を16時間、撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物量の形成を示した。反応物を濃縮乾固した。残渣をEtOAc(40mL)に溶解し、H2O(40mL)で洗浄した。水層をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製して、中間体8(750mg、収率66%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 - 6.79 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.43 - 4.33
(m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.58 (ddd, J = 2.5, 7.3, 10.0 Hz, 1H), 3.45 -
3.30 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 3H), 2.17 - 1.96 (m, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H),
1.53 - 1.37 (m, 9H), 1.26 - 1.23 (m, 3H); m/z (ESI+): (C19H28N4O3),
361.2 (M+H)+.
6.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz,
6H); m/z (ESI+): (C12H18ClN3O), 255.9 (M+H)+.
2.77 (s, 3H), 1.22 (br. d, J = 6.5 Hz, 6H); m/z (ESI+): (C13H18ClN3O2),
283.9 (M+H)+.
(s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H); m/z (ESI+): (C17H27ClN4O2S),
387.2 (M+H)+.
1.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H); m/z (ESI+): (C11H14ClN3O),
239.9 (M+H)+.
1.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 6H); m/z (ESI+):
(C13H17N3O3), 263.9 (M+H)+.
4.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.20 (d, J =
6.7 Hz, 6H); m/z (ESI+): (C12H17N3O2),
236.0 (M+H)+.
DCM(20.0mL)中の4-[(メチルアミノ)メチル]-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(9h)(940mg、11.4mmol)およびTEA(1.15g、11.4mmol)の溶液に、Boc2O(1.65mg、7.57mmol)を添加した。混合物を30分間、撹拌した。LCMS分析は出発物質の消費を示した。反応物を濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製して、中間体9(600mg、収率46%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (s, 1H), 6.57 - 6.42 (m, 1H), 4.91 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48
(s, 2H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.48 (s, 5H),
1.41 (s, 4H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H); m/z (ESI+): (C18H28N4O3),
349.2 (M+H)+.
9.01 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.80 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.89
(s, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 6H); m/z (APCI+): (C12H14N4O),
231.2 (M+H)+.
THF(6.0mL)中の6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-4-プロパノイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(10b)(124mg、0.475mmol)の溶液に、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(92mg、0.759mmol)およびTi(OEt)4(433mg、1.90mmol)を添加した。混合物を還流状態で42時間撹拌した。LCMS分析は出発物質の消費を示した。混合物を-78℃に冷却し、次いで、L-セレクトリド(THF中1.0M、1.9mL、1.90mmol)の溶液で滴下処理した。混合物を-78℃で4時間撹拌した。混合物をMeOHでクエンチし、ブライン(30mL)で希釈し、DCM(20×2mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO212g、0~10%MeOH/DCM)により精製して、中間体10(72mg、収率41%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.94 (quin, J
= 6.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.98 -
1.80 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 3.6, 6.7 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H), 0.83 (t, J = 7.3
Hz, 3H). m/z (APCI+): (C18H30N4O2S),
367.2 (M+H)+.立体化学を、ステップ2における(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドの使用に基づき指定した。
9H), 2.98 (s, 3H); m/z (ESI+): (C10H14ClN3O),
227.9 (M+H)+.
3.13 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); m/z (ESI+): (C11H14ClN3O2),
255.9 (M+H)+.
2.99 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.33 (d, J = 69.8 Hz, 9H); m/z
(ESI+): (C18H28N4O4), 365.3 (M+H)+.
(s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.41 (s, 4H), 1.20 (s, 5H), 1.12 (s, 9H);
m/z (ESI+): (C22H37N5O4S), 468.4
(M+H)+.
tert-ブチル{[6-(ジメチルアミノ)-4-(ジメチルカルバモイル)-3-{(E)-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]メチル}ピリジン-2-イル]メチル}メチルカルバマート(11d)(3.89、8.32mmol)を装入された丸底フラスコに、N2の雰囲気下で、THF(42mL)を添加した。混合物を0℃に冷却し、次いで、LiBH4の溶液(THF中2.0M、4.37mL、8.73mmol)で処理した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、NaOMeの溶液(MeOH中25%、17.1mL、74.9mmol)を同じ温度で添加した。反応物を室温にゆっくり加温し、16時間撹拌した。LCMS分析は、出発物質の消費を示した。混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO280g、0~100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、中間体11(1.7g、収率64%)を無色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.06 (s,
6H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (m, 9H); LCMS m/z (ESI+): (C16H24N4O3),
321.2 (M+H)+.
7.78 (dd, J = 0.7, 8.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 1.77 (sxt, J = 7.4 Hz,
2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H); m/z (ESI+): (C10H11BrN4),
266.7 (M+H)+.
(s, 2H) 2.94 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 1.19 (d, J = 6.60 Hz, 6H); m/z (APCI+): (C13H17N3O2),
248.2 (M+H)+.
THF(100mL)中のTi(OEt)4(29.9g、131mmol)中の4-アセチル-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(13a)(8.10g、32.75mmol)、(S)-tert-ブチルスルフィンアミド(7.94g、65.5mmol)の混合物をN2下で、72時間、90℃で加熱し、反応物をLCMSによりモニターした。次いで、反応物を0℃に冷却し、L-セレクトリド(THF中1M、131mmol、131mL)を0℃で滴下添加した。混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl(200mL)およびブライン(200mL)で0~5℃でクエンチした。懸濁液を、Celite(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾過ケーキをDCM(500mL)で洗浄した。濾液層を分離し、水層をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0~10%MeOH/DCM)により精製して、中間体13を黄色の固体(10g、87%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (br. s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 1H), 4.48 - 4.39
(m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 -
1.07 (m, 15H). m/z (APCI+): (C17H28N4O2S),
353.2 (M+H)+.立体化学を、ステップ1における(S)-tert-ブチルスルフィンアミドの使用に基づき指定した。
= 5.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 3H),
1.77 (br. dd, J = 2.5, 4.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.2
Hz, 3H), 1.22 (s, 9H). m/z (ESI): (C18H28N4O2S),
365.1 (M+H)+.立体化学を、(R)-tert-ブチルスルフィンアミドの使用に基づき指定した。
- 1.27 (m, 6H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.92 - 0.75 (m, 2H).
(m, 5H), 1.03 (q, J = 3.9 Hz, 2H); m/z (ESI+): (C13H13ClN2O2),
264.9 (M+H)+.
(br. s, 3H), 1.39 - 1.11 (m, 2H), 0.99 - 0.66 (m, 2H); m/z (ESI+): (C11H11ClN2O),
222.8 (M+H)+.
40mLバイアルに、4-クロロ-6-(1-メチルシクロプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン(15c)(200mg、0.898mmol)、Cs2CO3(644mg、1.98mmol)、N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-メチルセリン(394mg、1.80mmol)、NiCl2・グリム(39.5mg、0.18mmol)、ピリジン-2-イル-N-シアノアミジン(26.3mg、0.180mmol)、イリジウム(III)ビス[2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-メチルピリジン]-4,40-ジ-tert-ブチル-2,20-ビピリジンヘキサフルオロホスファート(18.2mg、0.018mmol)および無水DMF(27mL)を装入した。混合物にN2を2分間散布し、365nM光を15~25℃で18時間照射した(ファン速度5200r/分、撹拌速度1200r/分、LED100%)。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中10~20%[EtOAc中0%MeOH])により精製して、黄色の固体を得た。分取HPLC(カラム:YMC Triart C18 150×25μm×5μm、水(0.05%水酸化アンモニアv/v)-CAN)により精製して、中間体15を白色の固体(315mg、32%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J =
6.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.44
(m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (q, J = 3.6 Hz, 2H),
0.88 (q, J = 3.4 Hz, 2H); m/z (ESI+): (C19H27N3O4),
362.3 (M+H)+.
本明細書において調製される実施例は、立体化学が確認されている中間体の使用に基づき(例えば、実施例1および2)、または立体特異的出発物質から調製された中間体の使用に基づき(例えば、実施例3および4)指定された立体化学を有する。
4-[(1R)-1-アミノプロピル]-2-{6-[(5S)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
1,4-ジオキサン中4N HClの溶液(1.01mmol、0.252mL、4M)を、MeOH(12mL)中の(S,S)-2-メチル-N-[(1R)-1-(2-{6-[(5S)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピル]プロパン-2-スルフィンアミド(194mg、0.336mmol)の懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の生成物をChiral SFC(Phenomenex Lux Cellulose-1 4.6×100mm 3μmカラム 120バールにおいて、CO2中30%MeOH+10mM NH3、4mL/分)により精製して、実施例1(146mg、収率92%、>99%de)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.22 - 5.03 (m, 3H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.60 -
3.50 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H),
2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 5H), 1.69 - 1.62 (m,
1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz,
3H); m/z (APCI+): (C26H32N8O), 473.2 (M+H)+;
[α]D22 = +37.0°
(c=0.1 M, MeOH).
4-[(1R)-1-アミノエチル]-2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.11 - 5.02 (m, 2H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.61 -
4.49 (m, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 1H),
3.11 - 3.01 (m, 3H), 2.65 (td, J = 3.7, 7.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 3H), 2.07
(s, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.79 (br. d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 6.4
Hz, 3H), 1.31 - 1.28 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H); m/z
(ESI+): (C30H40N8O2S), 577.5 (M+H)+;
[α] D22 = +85.3°
(c=0.1 M, MeOH).
EtOAc(5mL)中の(S,S)-N-[(1R)-1-(2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(60mg、0.10mmol)の溶液に、EtOAc中4M HCl(3mL)を0℃で滴下添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣に、EtOAc(10mL)および水(10mL)を添加した。水層を、飽和NaHCO3で塩基性にし、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を16時間、凍結乾燥して、実施例2(47mg、95%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H),
6.58 (s, 1H), 5.33 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.99 (br.
t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (br. t,
J = 8.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 4H),
1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.24 - 1.20 (m, 3H), 0.93 (t, J
= 7.4 Hz, 3H); m/z (ESI+): (C26H32N8O), 473.4
(M+H)+.
7.97 - 7.87 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 2H),
4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.24 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.66 -
3.56 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 1H),
2.21 - 2.03 (m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.30 (d, J
= 6.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H). m/z (ESI): (C30H40N8O2S),
577.5 (M+H)+.
EtOAc(10mL)中の(S,R)-N-[(1S)-1-(2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2300mg、3.988mmol)の溶液に、EtOAc中4M HCl(20mL)を0℃で添加した。添加の後に、混合物を15℃で1時間撹拌した。反応をLCMSによりモニターした。得られた黄色の懸濁液を濃縮して、残渣を得、これをH2O(30mL)に溶解し、EtOAc(25mL)で抽出した。水層を飽和NaHCO3の溶液でpH約8に塩基性にし、DCM(3×35mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体を得、これに、DCM(50mL)を添加した。溶液を、ガラスマイクロファイバーフィルターGF/F(約0.7μm)に4回通して濾過した。濾液を濃縮して、黄色の固体を得、これを分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18 150×40mm×5μm、水(0.05%水酸化アンモニアv/v)-CAN、勾配時間12分、流速25mL/分)により精製した。これにより、実施例3(1.5g、79.6%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.90 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.26
(d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 4.23 (br. t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.09
(q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.53 (br. t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.07 -
2.83 (m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.16 - 1.85 (m, 6H), 1.77 - 1.64 (m, 2H),
1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
m/z (ESI): (C26H32N8O), 473.4 (M+H)+.
4-[(1R)-1-アミノエチル]-2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
1,4-ジオキサン中のHClの4N溶液(1.07mL、4.29mmol)を、MeOH(14.3mL、c=0.1M)中の(S,S)-N-[(1R)-1-(2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(808mg、1.43mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の生成物をChiral SFC(Phenomenex Lux Cellulose-1 21×250mmカラム、120バールに保持されたCO2中30%MeOH+10mM NH3、100mL/分)により精製して、実施例4(345mg、収率52%、>99%de、純度>99%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (dd, J = 1.0, 8.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 8.00 - 7.93
(m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 5.02 - 4.95
(m, 1H), 4.89 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.94
(m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.72
(m, 1H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.5
Hz, 3H); m/z (APCI+): (C25H32N8O), 461.3 (M+H)+.
[α]D22 = +120.5°
(c=0.1 M, MeOH).
1,4-ジオキサン中のHClの4N溶液(0.164mL、0.655mmol)を、MeOH(5.0mL、c=0.026M)中の(S,S)-2-メチル-N-[(1R)-1-(2-{3-[(5S)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)プロピル]プロパン-2-スルフィンアミド(74mg、0.13mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の生成物を、Chiral SFC(Phenomenex Lux Cellulose-1 4.6×100mm 3μmカラム、120バールにおいて、3.0分かけて勾配をかけたCO2中5~60%MeOH+10mM NH3、4mL/分)により精製して、実施例5(11.6mg、収率19%、>99% de、純度>95%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.35 (br. s, 2H), 8.07 (t, J = 8.0 Hz,
1H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 6.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.27 - 5.07 (m, 3H), 5.01
(br. s, 1H), 4.37 (br. s, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.94 (d, J = 1.5 Hz, 3H),
2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.1
Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3
Hz, 3H); m/z (APCI+): (C25H32N8O), 461.3 (M+H)+.
[α]D22 = +75.9°
(c=0.2 M, MeOH).
(m, 1H), 5.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 - 5.11 (m, 3H), 5.03 (d, J = 11.7 Hz,
1H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.27 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 3.16 - 2.94 (m, 4H), 2.50
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (q, J = 2.3
Hz, 2H), 0.92 (t, J = 2.6 Hz, 2H). m/z (ESI): (C30H37N7O4),
460.2 (M+H)+.
DCM(5mL)中のtert-ブチル{2-メトキシ-1-[6-(1-メチルシクロプロピル)-2-{6-[(5S)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル]エチル}カルバマート(170mg、0.304mmol)の溶液に、EtOAc中のHClの4M溶液(3mL)を0℃で滴下添加した。反応物を20℃で1時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をH2O(15mL)で希釈し、飽和NaHCO3の溶液でpH約8に塩基性にした。混合物をDCM(3×8mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。得られた固体を分取SFC(カラム:Daicel Chiralpak 250mm×30mm×10μm、0.1%NH3・H2O EtOH)により精製して、以下を得た:
第1に溶離する異性体を実施例6a(30mg、21%)として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56
(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57
(s, 1H), 5.48 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.12 (br. t, J =
6.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m,
3H), 3.13 - 2.86 (m, 3H), 2.40 (br. dd, J = 8.4, 11.9 Hz, 3H), 1.59 - 1.52 (m,
6H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 0.89 (d, J = 2.9 Hz, 2H). m/z (ESI): (C25H29N7O),
560.3 (M+H)+. [α] D22 = +66.1° (c=0.1 M, MeOH).
第2に溶離する異性体を実施例6b(33mg、23%)として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58
(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55
(s, 1H), 5.44 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.16 (br. t, J =
6.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H),
3.13 - 2.86 (m, 3H), 2.40 (br. dd, J = 8.2, 11.6 Hz, 1H), 2.12 (br. s, 2H),
1.59 - 1.48 (m, 6H), 1.30 - 1.23 (m, 2H), 0.88 (d, J=3.1 Hz, 2H). m/z (ESI): (C25H29N7O),
560.2 (M+H)+. [α] D22 = +41.5°.
4-(2-アミノプロパン-2-イル)-2-[6-(4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
7.90 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24 - 4.19
(m, 1H), 3.29 - 3.33 (m, 2H, 推定;水ピークにより一部不明確), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.71 - 1.69 (m, 1H),
1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H);
m/z (APCI+): (C24H30N8O), 447.3 (M+H)+.
2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-4-[(メチルアミノ)メチル]-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
1,4-ジオキサン中のHClの4N溶液(4.42mL、17.7mmol)を、DCM(22.1mL、c=0.08M)中のtert-ブチル[(2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)メチル]メチルカルバマート(1.01g、1.77mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の生成物をSFC(メタノールおよび10mM NH3を用いるZymorSPHER HADPカラム)により精製して、実施例200を淡黄色の固体(640mg、77%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (br. s, 1H), 8.60 (dd, J = 0.9, 8.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.06 (m,
1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.09 - 4.91
(m, 2H), 4.45 - 4.19 (m, 3H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.09 -
2.87 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 4H), 1.80 -
1.64 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI+):
(C26H32N8O), 473.3 (M+H)+. [α]D22 = +76.0° (c=0.1 M, MeOH).
2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-4-[(メチルアミノ)メチル]-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.13 - 4.85 (m, 4H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 3.10 - 2.96
(m, 6H), 2.96 - 2.93 (m, 3H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.87 -
1.74 (m, 1H), 1.53 (s, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 9H), 1.23 (dd, J = 2.8, 6.6 Hz,
6H), 1.00 - 0.87 (m, 3H); LCMS m/z (APCI): (C30H40N8O3),
561.3 (M+H)+.
磁気撹拌棒を備えていて、tert-ブチル[(2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)メチル]メチルカルバマート(344mg、0.62mmol)およびCH2Cl2(12.3mL、0.05M)を含有するフラスコに、HCl(1,4-ジオキサン中4M、1.53mL、6.2mmol)を添加した。室温で20時間撹拌した後に、LCMS分析は出発物質の消費を示した。トルエン(5mL)を反応フラスコに添加し、反応混合物を濃縮した。粗製の残渣を強イオン交換(SCX)カラムに通して、残留HClを除去し、濃縮して、実施例201(278mg、収率98%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m,
1H), 6.77 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.08 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.01
- 2.88 (m, 6H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.80 -
1.67 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS m/z
(APCI): (C25H32N8O), 461.3 (M+H)+.
1H), 6.72 (s, 1H), 5.40 (d, J = 30.1 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 48.3, 16.6 Hz, 4H),
4.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 1H), 3.59 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.39
(q, J = 9.0, 8.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.92 - 2.82 (m,
1H), 2.19 - 1.96 (m, 4H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.3
Hz, 3H). LCMS m/z (ESI): (C30H37FN8O3),
577.2 (M+H)+.
DCM(8mL)中のtert-ブチル[(2-{6-[(5R)-5-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)メチル]メチルカルバマート(120mg、0.208mmol)の懸濁液に、EtOAc中のHCl(4mL、4M)を0℃で滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、LCMSによりモニターした。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、EtOAc中のHCl(5.0mL、4M)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色の固体(100mg)を得た。残渣に、水(10mL)を添加し、EtOAc(10mL)で洗浄した。水層を16時間、凍結乾燥して、実施例202(94mg、88%、HCl塩)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 9.00 (m, 2H), 8.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H),
8.06 - 8.02 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.43 - 5.29 (m, 1H), 5.23 (d, J = 16.6 Hz,
1H), 5.09 - 4.91 (m, 3H), 4.40 - 4.29 (m, 3H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.13 - 2.92
(m, 3H), 2.79 - 2.71 (m, 4H), 2.15 - 1.96 (m, 3H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.21
(d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z (ESI): (C25H29FN8O),
477.4 (M+H)+.
6-(ジメチルアミノ)-4-[(メチルアミノ)メチル]-2-[6-(4-プロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.56 (s,
2H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.92 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.40
- 1.19 (m, 9H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS m/z (ESI+): (C26H34N8O3),
507.4 (M+H)+.
MeOH(20mL)中のtert-ブチル({6-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-[6-(4-プロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-4-イル}メチル)メチルカルバマート(1.96g、3.87mmol)の懸濁液に、HClの溶液(1,4-ジオキサン中4.0M、19.3mL、77.4mmol)を0℃でゆっくり添加した。混合物を3時間、0℃で撹拌し、次いで、室温にゆっくり加温した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。固体を1:9 MeOH/DCM(80mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いで、Na2CO3の飽和溶液(25mL)と共に20分間撹拌した。混合物を分離した。水層を1:19 MeOH/DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。固体をEtOAc中で40℃で、40分間スラリー化した。固体を濾取した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、次いで、16時間、真空炉内で30℃で乾燥して、実施例300(1.42g、収率90%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H),
8.00 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.57 (dd, J = 7.9,
6.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (h, J = 7.4 Hz,
2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS m/z (ESI+): (C21H26N8O),
407.3 (M+H)+.
HPK1生化学酵素アッセイ
蛍光ベースのキレート化増強蛍光(CHEF)方法(1)を用いることにより、およびシステイン残基がスルホンアミド-オキシンベースの誘導体でアルキル化されてC-Sox(CSx)と称されるアミノ酸をもたらす、特許権下の蛍光ペプチド基質を用いることにより、HPK1酵素阻害を測定した。反応を50μL体積で96ウェルプレート内で行ったが、これは、0.5nMヒト全長自己リン酸化組換えHPK1(生成方法については下記を参照されたい)、3μMホスホアクセプターペプチド基質(Ac-[CSx]HSLPRFNR-アミドペプチド基質、AQT0178としても公知、AssayQuant Technologies Inc.、Hopkinton、MA)、試験化合物(11用量3倍系列希釈物、最終的に2%DMSO)またはDMSOのみ、0.002%Tween-20、1mM DTTおよび2.5mM MgCl2を50mM MOPS(3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸)緩衝液、pH7.8中に含有し、20分のプレインキュベーションの後に45μM ATPの添加により反応を開始した。当初反応速度を、30℃で、15分間、Tecan M1000プレートリーダー(Tecan Group Ltd.、Maennedorf、Zuerich、スイス)においてペプチド蛍光(λex=360nm、λem=500nm)を追跡することにより決定した。非線形回帰法および実験的に測定されたみかけのATP Km(19μM)を用いることにより、強結合競合阻害について、当初反応速度をMorrison式(2)にフィットさせることにより阻害定数(Ki)値を計算した。阻害薬は、反応速度および結晶学的研究から、ATP競合性であることが示された。
全長ヒトHPK1をコードするDNA配列(Genbank NM_001042600.2)は、GenScriptで合成され、ある特定の制限エンドヌクレアーゼ酵素認識部位を除去するために、限られた数のサイレント塩基変化(silent base changes)を含み、タバコエッチウイルス(TEV)切断可能なN末端ポリヒスチジン精製タグをコードするDNA配列に融合していた。Bac-to-Bac法(InVitrogen)を用いることにより、組換えバキュロウイルスを調製し、9LのSf21昆虫細胞を感染させるために使用した。すべての精製ステップを4℃で実施した。組換えHPK1を含有する細胞を50mM HEPES-NaOH、pH7.5、250mM NaCl、1mMトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、10μMロイペプチン(Sigma)、10μM E-64(Sigma)、および緩衝液75mLあたり1錠の「EDTA不含」プロテアーゼ阻害薬錠剤(Roche)中で溶解させ、15,000×gで1時間遠心し、上清をProBond IMAC樹脂5mL(InVitrogen)に通した。洗浄後に、HPK1を12.5mLの50mM HEPES-NaOH、pH7.5、400mM NaCl、250mMイミダゾール-HCl pH7.5、1mM TCEP、2μMロイペプチン、および2μM E-64で溶離した。溶離されたHPK1を0.8Lの50mM HEPES-NaOH、pH7.5、400mM NaCl、20mMイミダゾール-HCl pH7.5、1mM TCEP、2uMロイペプチン、2uM E-64、2mM ATP-NaOH pH7.3、5mM MgCl2およびTEV1mgに対して終夜透析した(このステップは同時に、後続のリバースIMACクロマトグラフィーステップのための、調製物におけるイミダゾール濃度の低下、TEVプロテアーゼによるポリヒスチジン精製タグの除去、およびMgATPの存在下でのHPK1の自己リン酸化を可能にする)。タグを除去された自己リン酸化HPK1を40mMイミダゾール-HCl、pH7.5に調節し、同様に平衡化させたProBond樹脂の10mLカラムに通した。カラムに通した、タグを除去されたHPK1をおよそ7mLに濃縮し、417mM NaCl、および0.417mM TCEPを含有する41.7mM HEPES-NaOH緩衝液pH7.5中で平衡化および処理されたSuperdex 26/60サイズ排除カラム(GE Healthcare)でのゲル濾過によりさらに精製した。HPK1を含有するピーク画分を貯留し、遠心濃縮器(Millipore)を使用することにより、およそ2.5mLに濃縮した。濃縮したHPK1を、50%(v/v)グリセロールの添加により20%(v/v)グリセロールに調節すると、25mM HEPES-NaOH pH7.5、250mM NaCl、0.25mM TCEPおよび20%(v/v)グリセロールの最終配合物が生じた。Bradfordアッセイ(Pierce試薬)により、タンパク質標準としてウシ血清アルブミン(Pierce2mg/標準mL)を使用して決定すると、最終タンパク質濃度はおよそ1mg/mLであった。質量スペクトログラム分析は、自己リン酸化HPK1がモノマー1つあたり平均15のリン酸を含むことを示した。酵素のアリコットを液体窒素中で急速冷凍させ、-80℃で貯蔵した。クローニング戦略の結果として、最終産物は、グリシン-セリン伸長部を全長タンパク質のN末端に含有する。
ATGGCGTCGCATCACCATCACCATCACGATTACGATGGTGCTACGACCGAAAACCTGTATTTTCAG/
と共に含む。
GGATCCATGGACGTCGTGGACCCTGACATTTTCAATAGAGACCCCCGGGACCACTATGACCTGCTACAGCGGCTGGGTGGCGGCACGTATGGGGAAGTCTTTAAGGCTCGCGACAAGGTGTCAGGGGACCTGGTGGCACTGAAGATGGTGAAGATGGAGCCTGATGATGATGTCTCCACCCTTCAGAAGGAAATCCTCATATTGAAAACTTGCCGGCACGCCAACATCGTGGCCTACCACGGGAGTTATCTCTGGTTGCAGAAACTCTGGATCTGCATGGAGTTCTGTGGGGCTGGTTCTCTCCAGGACATCTACCAAGTGACAGGCTCCCTGTCAGAGCTCCAGATTAGCTATGTCTGCCGGGAAGTGCTCCAGGGACTGGCCTATTTGCACTCACAGAAGAAGATACACAGGGACATCAAGGGAGCTAACATCCTCATCAATGATGCTGGGGAGGTCAGATTGGCTGACTTTGGCATCTCGGCCCAGATTGGGGCTACACTGGCCAGACGCCTCTCTTTCATTGGGACACCCTACTGGATGGCTCCGGAAGTGGCAGCTGTGGCCCTGAAGGGAGGATACAATGAGCTGTGTGACATCTGGTCCCTGGGCATCACGGCCATCGAACTGGCCGAGCTACAGCCACCGCTCTTTGATGTGCACCCTCTCAGAGTTCTCTTCCTCATGACCAAGAGTGGCTACCAGCCTCCCCGACTGAAGGAAAAAGGCAAATGGTCGGCTGCCTTCCACAACTTCATCAAAGTCACTCTGACTAAGAGTCCCAAGAAACGACCCAGCGCCACCAAGATGCTCAGTCATCAACTGGTATCCCAGCCTGGGCTGAATCGAGGCCTGATCCTGGATCTTCTTGACAAACTGAAGAATCCCGGGAAAGGACCCTCCATTGGGGACATTGAGGATGAGGAGCCCGAGCTACCCCCTGCTATCCCTCGGCGGATCAGATCCACCCACCGCTCCAGCTCTCTGGGCATCCCAGATGCAGACTGCTGTCGGCGGCACATGGAGTTCAGGAAGCTCCGAGGAATGGAGACCAGACCCCCAGCCAACACCGCTCGCCTACAGCCTCCCCGAGACCTCAGGAGCAGCAGCCCCAGGAAGCAACTGTCAGAGTCGTCTGACGATGACTATGACGACGTGGACATCCCCACCCCTGCAGAGGACACACCTCCTCCACTTCCCCCCAAGCCCAAGTTCCGTTCTCCATCAGACGAGGGTCCTGGGAGCATGGGGGATGATGGGCAGCTGAGCCCGGGGGTGCTGGTCCGGTGTGCCAGTGGGCCCCCACCAAACAGCCCCCGTCCTGGGCCTCCCCCATCCACCAGCAGCCCCCACCTCACCGCCCATTCAGAACCCTCACTCTGGAACCCACCCTCCCGGGAGCTTGACAAGCCCCCACTTCTGCCCCCCAAGAAGGAAAAGATGAAGAGAAAGGGATGTGCCCTTCTCGTAAAGTTGTTCAATGGCTGCCCCCTCCGCATCCACAGCACGGCCGCCTGGACACATCCCTCCACCAAGGACCAGCACCTGCTCCTGGGGGCAGAGGAAGGCATCTTCATCCTGAACCGGAATGACCAGGAGGCCACGCTGGAAATGCTCTTTCCTAGCCGGACTACGTGGGTGTACTCCATCAACAACGTTCTCATGTCTCTCTCAGGAAAGACCCCCCACCTGTATTCTCATAGCATCCTTGGCCTGCTGGAACGGAAAGAGACCAGAGCAGGAAACCCCATCGCTCACATTAGCCCCCACCGCCTACTGGCAAGGAAGAACATGGTTTCCACCAAGATCCAGGACACCAAAGGCTGCCGGGCGTGCTGTGTGGCGGAGGGTGCGAGCTCTGGGGGCCCGTTCCTGTGCGGTGCATTGGAGACGTCCGTTGTCCTGCTTCAGTGGTACCAGCCCATGAACAAATTCCTGCTTGTCCGGCAGGTGCTGTTCCCACTGCCGACGCCTCTGTCCGTGTTCGCGCTGCTGACCGGGCCAGGCTCTGAGCTGCCCGCTGTGTGCATCGGCGTGAGCCCCGGGCGGCCGGGGAAGTCGGTGCTCTTCCACACGGTGCGCTTTGGCGCGCTCTCTTGCTGGCTGGGCGAGATGAGCACCGAGCACAGGGGACCCGTGCAGGTGACCCAGGTAGAGGAAGATATGGTGATGGTGTTGATGGATGGCTCTGTGAAGCTGGTGACCCCGGAGGGGTCCCCAGTCCGGGGACTTCGCACACCTGAGATCCCCATGACCGAAGCGGTGGAGGCCGTGGCTATGGTTGGAGGTCAGCTTCAGGCCTTCTGGAAGCATGGAGTGCAGGTGTGGGCTCTAGGCTCGGATCAGCTGCTACAGGAGCTGAGAGACCCTACCCTCACTTTCCGTCTGCTTGGCTCCCCCAGGCCTGTAGTGGTGGAGACACGCCCAGTGGATGATCCTACTGCTCCCAGCAACCTCTACATCCAGGAATGA
を示す。
MASHHHHHHDYDGATTENLYFQ/
と共に含む。
GSMDVVDPDIFNRDPRDHYDLLQRLGGGTYGEVFKARDKVSGDLVALKMVKMEPDDDVSTLQKEILILKTCRHANIVAYHGSYLWLQKLWICMEFCGAGSLQDIYQVTGSLSELQISYVCREVLQGLAYLHSQKKIHRDIKGANILINDAGEVRLADFGISAQIGATLARRLSFIGTPYWMAPEVAAVALKGGYNELCDIWSLGITAIELAELQPPLFDVHPLRVLFLMTKSGYQPPRLKEKGKWSAAFHNFIKVTLTKSPKKRPSATKMLSHQLVSQPGLNRGLILDLLDKLKNPGKGPSIGDIEDEEPELPPAIPRRIRSTHRSSSLGIPDADCCRRHMEFRKLRGMETRPPANTARLQPPRDLRSSSPRKQLSESSDDDYDDVDIPTPAEDTPPPLPPKPKFRSPSDEGPGSMGDDGQLSPGVLVRCASGPPPNSPRPGPPPSTSSPHLTAHSEPSLWNPPSRELDKPPLLPPKKEKMKRKGCALLVKLFNGCPLRIHSTAAWTHPSTKDQHLLLGAEEGIFILNRNDQEATLEMLFPSRTTWVYSINNVLMSLSGKTPHLYSHSILGLLERKETRAGNPIAHISPHRLLARKNMVSTKIQDTKGCRACCVAEGASSGGPFLCGALETSVVLLQWYQPMNKFLLVRQVLFPLPTPLSVFALLTGPGSELPAVCIGVSPGRPGKSVLFHTVRFGALSCWLGEMSTEHRGPVQVTQVEEDMVMVLMDGSVKLVTPEGSPVRGLRTPEIPMTEAVEAVAMVGGQLQAFWKHGVQVWALGSDQLLQELRDPTLTFRLLGSPRPVVVETRPVDDPTAPSNLYIQE
を示す。
ホスホ-SLP-76(Ser376)均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイ
Jurkat細胞を90,000細胞/ウェルで、10%FBSを含有するRPMI1640成長培地90uLに播種し、37℃で、5%CO2で終夜インキュベートした。翌日、化合物を10mMの最大用量から、11ポイント3倍希釈曲線のためにDMSO中で系列希釈した。化合物を成長培地中に1:100で中間希釈し、その後、細胞上で、最終濃度10μM~0.1nMのために0.1%DMSO中で1:10希釈した。化合物と共に30分間、事前処理した後に、細胞を、200μg/mLのF(ab)2複合化抗CD3(クローンUCTH1)を用いて、15分間、37℃で5%CO2で刺激した。氷冷PBSで刺激を停止し、細胞を遠心により収集し、その後、Cisbio溶解緩衝液(Cisbio、Bedford、MA)中で溶解した。溶解産物を、抗ホスホ-SLP-76-クリプタートおよび抗ホスホ-SLP-76-d2HTRF抗体を含有する白色低容積プレートに移し、製造者プロトコル(Cisbio、Bedford、MA)に従って、終夜、室温で遮光してインキュベートした。HTRFをPerkin Elmer Envisionで測定し、IC50値を4パラメーター非線形回帰分析を利用する濃度-応答曲線フィッティングにより計算した。
PRKD2(PKD2)およびRPS6KA2(RSK3)キナーゼアッセイをKmレベルのATPで、Thermo Fisher Scientific,Inc.(Madison、WI)において、タンパク質分解切断に対するリン酸化および非リン酸化ペプチドの感受性差に基づく、そのInvitrogen(商標)SelectScreen(商標)蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)Z’-LYTE(商標)技術を用いて行った。ヒト組換え全長GSTタグ付きPRKD2(PKD2)およびRPS6KA2(RSK3)は、Thermo Fisher Scientific,Inc.(Madison、WI)により生成された。キナーゼアッセイを10μL反応で行った。PRKD2(PKD2)反応は、50mM HEPES、pH7.5中の酵素0.64~5.84ng、25μM ATP(約Km)、2μMのSer/Thr 17(Z’-LYTE(商標)ペプチド基質)、10mM MgCl2、0.01%BRIJ-35、1mM EGTAを含有した。RPS6KA2(RSK3)反応を同様に行ったが、これは、酵素0.5~9ng、または10μM ATP(約Km)および2μM Ser/Thr06ペプチドを含有した。1時間のキナーゼ反応インキュベーションの後に、Z’-LYTE(商標)Development Reagent Aの1:256および1:4096希釈液5μLを、PRKD2(PKD2)およびRPS6KA2(RSK3)反応にそれぞれ添加した。ペプチド基質のFRETシグナルの変化をもたらしたキナーゼ反応の程度を測定し、各キナーゼについての阻害をDMSO対照に関して測定し、2連の測定の平均として報告した。それぞれの50%阻害濃度(IC50)決定は、10用量の2連の測定に基づくものであり、IDBS(Guildford、英国)製のXLfitソフトウェアを用いて標準的な4パラメーターIC50式にフィットさせた。用量反応曲線をモデル番号205(シグモイド用量反応モデル)に曲線フィットさせた。PRKD2 IC50のHPK1 Kiに対する比およびRSK3 IC50のHPK1 Kiに対する比が、PRKD2 IC50およびRSK3 IC50についての列に隣接するそれぞれのカラムに示されている。
Claims (17)
- 式Iの化合物:
[式中、
R1は、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルコキシ、-N(R5)(R6)、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、および(C3~C6)シクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、(C1~C6)アルキル、または(C1~C6)アルコキシである0または1個の置換基で置換されており、
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素か、またはハロゲン、(C1~C6)アルコキシ、シアノ、およびヒドロキシからなる群から独立に選択される0、1、もしくは2個の置換基で置換されている(C1~C6)アルキルであるか、または
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、およびハロ(C1~C6)アルコキシからなる群から独立に選択される0、1、または2個の置換基で置換されている(4~8員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R2は、N(R7)(R8)であり、
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素か、またはハロゲン、(C1~C6)アルコキシ、シアノ、もしくはヒドロキシである0、もしくは1個の置換基で置換されている(C1~C6)アルキルであるか、または
R7は、水素か、またはハロゲン、(C1~C6)アルコキシ、シアノ、もしくはヒドロキシである0、もしくは1個の置換基で置換されている(C1~C6)アルキルであり、R8は、それが結合している窒素と一緒になって、かつそれが結合しているR3aおよび炭素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1~C3)アルキル、ハロ(C1~C3)アルキル、(C1~C3)アルコキシ、およびハロ(C1~C6)アルコキシから独立に選択される0、1、または2個の置換基で置換されている(4~6員)ヘテロシクロアルキルを形成しているか、または
R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、およびハロ(C1~C6)アルコキシから独立に選択される0、1、または2個の置換基で置換されている(4~6員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R3aは、水素か、またはヒドロキシ、もしくは(C1~C3)アルコキシである0もしくは1個の置換基で置換されている(C1~C3)アルキルであり、
R3bは、水素か、または(C1~C3)アルキルであるが、ただし、R4が(R4-i)である場合、R3aおよびR3bは、両方一緒にはHではなく、
R4は、(R4-i)または(R4-ii)
R4Nは、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C1~C6)アルキルは、ヒドロキシである0または1個の置換基で置換されており、
R4Cは、水素、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルコキシ、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C1~C6)アルキルおよびハロ(C1~C6)アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または(C1~C6)アルコキシである0または1個の置換基で置換されており、
R4Dは、水素、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルコキシ、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C1~C6)アルキルおよびハロ(C1~C6)アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または(C1~C6)アルコキシである0または1個の置換基で置換されており、
R4Eは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、または(C1~C6)アルキルであり、
R4Fは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1~C6)アルキル、ハロ(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、ハロ(C1~C6)アルコキシ、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C1~C6)アルキルおよびハロ(C1~C6)アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、または(C1~C6)アルコキシである0または1個の置換基で置換されている]。 - R4が、(R4-i)であり、
R4Nが、(C1~C6)アルキル、または(C3~C6)シクロアルキルであり、
R4Cが、水素、または(C1~C3)アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - R1が、-N(R5)(R6)、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C3~C6)シクロアルキルが、シクロプロピルであり、(C1~C6)アルキルである0または1個の置換基で置換されており、前記(C1~C6)アルキルがメチルであり、
R5およびR6がそれぞれ独立に、水素または(C1~C3)アルキルであるか、または
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1~C6)アルキルである0、または1個の置換基で置換されている(5員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R2が、N(R7)(R8)であり、R7およびR8がそれぞれ独立に、水素か、またはメチルである(C1~C6)アルキルであり、
R3aが、(C1~C3)アルコキシである0または1個の置換基で置換されている(C1~C3)アルキルであり、
R3bが、水素、または(C1~C3)アルキルである、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - R4が、(R4-ii)であり、
R4Dが、水素、(C1~C6)アルキル、またはハロ(C1~C6)アルキルであり、前記(C1~C6)アルキルが、ヒドロキシである0または1個の置換基で置換されており、
R4Eが、水素であり、
R4Fが、水素、(C1~C6)アルキル、またはハロ(C1~C6)アルキルであり、前記(C1~C6)アルキルが、ヒドロキシである0または1個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - R1が、-N(R5)(R6)、または(C3~C6)シクロアルキルであり、前記(C3~C6)シクロアルキルが、シクロプロピルであり、(C1~C6)アルキルである0または1個の置換基で置換されており、前記(C1~C6)アルキルがメチルであり、
R5およびR6がそれぞれ独立に、水素または(C1~C3)アルキルであるか、または
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1~C6)アルキルである0、または1個の置換基で置換されている(5員)ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R2が、N(R7)(R8)であり、R7およびR8がそれぞれ独立に、水素か、またはメチルである(C1~C6)アルキルであり、
R3aが、水素か、または(C1~C3)アルコキシである0もしくは1個の置換基で置換されている(C1~C3)アルキルであり、
R3bが、水素、または(C1~C3)アルキルである、請求項1もしくは請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - R1が、2-メチル-ピロリジン-1-イル、または2(R)-メチル-ピロリジン-1-イルである、請求項1から5のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- R7およびR8がそれぞれ水素である、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- R7が水素であり、R8が(C1~C3)アルキルである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- R4が、5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル、(5R)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル、(5S)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル、5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル、(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル、または(5R)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イルである、請求項1および4から9のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- R4が、(5S)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル、または(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イルである、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- 4-[1-アミノプロピル]-2-{6-[5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[1-アミノエチル]-2-{6-[5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[1-アミノエチル]-2-{6-[5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1s,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[1-アミノエチル]-2-{6-[5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[1-アミノプロピル]-2-{3-[5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;もしくは
4-[1-アミノ-2-メトキシエチル]-6-(1-メチルシクロプロピル)-2-{6-[5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
である化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - 4-[(1R)-1-アミノプロピル]-2-{6-[(5S)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[(1R)-1-アミノエチル]-2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[(1S)-1-アミノエチル]-2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[(1R)-1-アミノエチル]-2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[(1R)-1-アミノプロピル]-2-{3-[(5S)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]フェニル}-6-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;
4-[(1R)-1-アミノ-2-メトキシエチル]-6-(1-メチルシクロプロピル)-2-{6-[(5S)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン;もしくは
4-[(1S)-1-アミノ-2-メトキシエチル]-6-(1-メチルシクロプロピル)-2-{6-[(5S)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
である、請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - 4-[(1R)-1-アミノプロピル]-2-{6-[(5S)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
である化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - 4-[(1R)-1-アミノエチル]-2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン
である化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - 4-[(1S)-1-アミノエチル]-2-{6-[(5S)-5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}-6-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オンである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
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