JP7118267B2 - がんの処置のためのＨＰＫ１阻害剤としての２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン誘導体 - Google Patents

がんの処置のためのＨＰＫ１阻害剤としての２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩、そのような化合物および塩を含む医薬組成物、ならびにそれらの使用に関する。本発明の化合物、塩および組成物は、がん等の異常細胞増殖性障害を処置するまたは改良するために有用である。
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）としても公知である造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、ＪＮＫおよびＥＲＫシグナル伝達経路を介して動作するセリン／トレオニンキナーゼの哺乳動物のＳｔｅ２０様ファミリーのメンバーである。ＨＰＫ１は、造血器官および細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞および樹状細胞）において主に発現され、リンパ球を含む造血系におけるシグナル伝達の調節へのＨＰＫ１の潜在的な関与を示唆している（Ｓｈｕｉら、「Ｈｅｍａｔｏｐｐｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ １ ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８、８４～９１（２００６））。例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の活性化時、ＨＰＫ１キナーゼは、原形質膜に用いられて完全なキナーゼ活性化をもたらす。この完全なキナーゼ活性化は、アダプタータンパク質ＳＬＰ７６のＨＰＫ１リン酸化につながり、最終的に、Ｔ細胞活性化および増殖に必要な下流のマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼシグナル伝達事象を妨げる、ＴＣＲシグナル伝達複合体の不安定化につながる（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、「Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ １ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｏｐｅｎ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２５、８０～９４、２０１８年１０月２日）。ＨＰＫ１キナーゼは、ＰＧＥ２受容体によってＰＫＡ依存性方式でＴ細胞シグナル伝達を負に調節することも示されている。さらに、ＨＰＫ１キナーゼは、ｉ）活性化誘発性細胞死（ＡＩＣＤ）およびＪＮＫ活性化；ｉｉ）ＳＬＰ７６ ＳＨ２ドメインの結合を巡る接着および脱顆粒促進アダプタータンパク質（ＡＤＡＰ）との直接競合による、Ｔ細胞におけるリンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）インテグリン活性化の調節；ならびにｉｉｉ）ＩＫＫ－αおよび－βと相互作用することによる核因子κＢ（ＮＦ－κＢ）シグナル伝達を介する活性化の調節において役割を果たすことが報告されている。研究は、ＨＰＫ１が、Ｔ細胞におけるＭＡＰキナーゼ経路シグナル伝達およびＡｐ－１転写を負に調節することも示している（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、２０１８）。
ＨＰＫ１キナーゼについてこれまでに行われた調査は、ＨＰＫ１が、Ｔ細胞応答を強化し抗腫瘍免疫を高める際に役割を果たすことを示唆している。
本発明は、一つには、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩を提供する。そのような化合物は、ＨＰＫ１キナーゼの活性を阻害することができ、それにより、生物学的機能を達成する。本発明の化合物または塩を、単独でまたは追加の抗がん治療剤もしくは苦痛緩和剤と組み合わせて含む、医薬組成物および医薬も提供される。
本発明は、一つには、本発明の化合物、薬学的に許容できる塩および組成物を調製するための方法、ならびに前述を使用する方法も提供する。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 0007118267000001
 または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から８員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１ａは、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、
ｉ）－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ここで、ｍは、０、１、２または３から選択される整数であり、Ｒ８およびＲ９は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から６員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、
ｉｉ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、または
ｉｉｉ）（４から６員の）ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい
であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
Ｘは、炭素または窒素であり、
Ｒ４は、（４から６員の）ヘテロシクロアルキルまたは（５から１０員の）ヘテロアリールであり、前記（４から６員の）ヘテロシクロアルキルおよび（５から１０員の）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよび－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ｎは、０、１または２から選択される整数であり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
ａは、０または１から選択される整数であり、ただし、Ｘが窒素である場合、ａは０である］
を提供する。
別の実施形態では、本発明は、本明細書で記述されている式のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２つ以上の薬学的に許容できる担体および／または添加剤を含む。
本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、治療方法および使用も提供する。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象における、異常な細胞成長、特にがんの処置のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。本発明の化合物は、単剤として投与されてもよいし、または他の抗がん治療剤、特に、特定のがんに適切な標準治療の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。
さらなる実施形態では、本発明は、それを必要とする対象における、異常な細胞成長、特にがんの処置のための方法であって、対象に、ある量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、ある量の追加の抗がん治療剤と組み合わせて投与するステップを含み、それらの量が一緒になって前記異常な細胞成長を処置するのに有効である、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、医薬、特にがんの処置用の医薬として使用するための、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、対象における、異常な細胞成長、特にがんの処置において使用するための、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、対象における、異常な細胞成長、特にがんの処置のための、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象における、異常な細胞成長の処置において使用するための医薬組成物に関し、この組成物は、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、対象における異常な細胞成長の処置用の医薬の調製のための、本明細書で記述されている式のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
前述の化合物、方法および使用のいくつもの実施形態では、異常な細胞成長は、がんである。
いくつかの実施形態では、提供される方法および使用は、下記の効果：（１）がん細胞増殖を阻害すること、（２）がん細胞浸潤性を阻害すること、（３）がん細胞のアポトーシスを誘発すること、（４）がん細胞転移を阻害すること、（５）血管新生を阻害すること、（６）Ｔ細胞応答を強化すること、または（７）抗腫瘍活性の高まりのうちの１つまたは複数をもたらす。
別の実施形態では、本発明は、対象におけるＨＰＫ１依存性障害の処置のためおよび免疫応答を強化するための方法であって、対象に、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、前記障害、特にがんを処置するために有効な量で投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、障害は、ＨＰＫ１キナーゼの増幅または過剰発現によって特徴付けられるがんである。
いくつかの実施形態では、本明細書で記述されている方法および使用は、対象に、ある量の追加の抗がん治療剤または苦痛緩和剤を投与するステップをさらに含み、それらの量が一緒になって前記異常な細胞成長を処置するのに有効である。後述する本発明の化合物の実施形態のそれぞれを、それが組み合わせられる実施形態と矛盾しない、本明細書で記述されている本発明の化合物の１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができる。
前述の概要および下記の詳細な記述はいずれも例示的かつ説明的なものに過ぎず、特許請求される通りの発明の制限ではないことを理解されたい。
加えて、本発明について記述している以下の実施形態のそれぞれは、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を想定している。したがって、語句「または薬学的に許容できるその塩」は、本明細書で記述されているすべての化合物の記述に内在する。
定義および例示
本発明は、本発明の好ましい実施形態の下記の詳細な記述および本明細書に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解され得る。本明細書で使用される術語は、具体的な実施形態を記述することのみを目的とし、限定的であることは意図されていないことを理解されたい。本明細書で具体的に定義されているのでない限り、本明細書で使用される術語は、関連技術分野において公知の通り、その慣習的な意味が与えられていることをさらに理解されたい。
本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段の指示がない限り、複数の参照物を含む。例えば、「ａ」置換基は、１個または複数の置換基を含む。
用語「約」は、公称値のプラスまたはマイナス１０％の近似を表示する相対的な用語を指し、一実施形態では、プラスまたはマイナス５％、別の実施形態では、プラスまたはマイナス２％を指す。本開示の分野では、このレベルの近似は、値がより狭い範囲を要求すると具体的に述べられていない限り、適切である。
本明細書において使用される場合、用語「ｎ員の」は、ｎが整数である場合、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を記述する。例えば、ピリジンは、６員のヘテロアリール環の例であり、チオフェンは、５員のヘテロアリール環の例である。
本明細書の種々の箇所において、本発明の化合物の置換基は、群でまたは範囲で開示される。本発明は、そのような群および範囲の員のありとあらゆる個々のサブ組合せを含むことが具体的に意図されている。例えば、用語「Ｃ１～６アルキル」は、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを含むことが具体的に意図されている。別の例では、用語「５から６員のヘテロアリール基」は、任意の５、６員のヘテロアリール基を含むことが具体的に意図されている。
本明細書において使用される場合、「ＨＰＫ１アンタゴニスト」または「ＨＰＫ１阻害剤」は、ＨＰＫ１の生物学的活性（例えば、セリン／トレオニンキナーゼ活性、ＴＣＲ活性化時のＴＣＲ複合体への動員、ＳＬＰ７６等のタンパク質結合パートナーとの相互作用）の１つまたは複数を、低減させる、阻害するまたは別様に低下させる分子である。ＨＰＫ１アンタゴニストを使用する拮抗作用は、ＨＰＫ１活性の全排除を必ずしも指し示すとは限らない。代わりに、活性は、統計学的に有意な量だけ減少する場合がある。例えば、本発明の化合物は、ＨＰＫ１活性を、適切な対照と比較して、少なくとも約２．５％から約１００％、約１０％から約９０％まで、約２０％から約７０％まで、約３０％から約６０％まで、約４０％から約５０％まで減少させ得る。いくつかの実施形態では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＨＰＫ１のセリン／トレオニンキナーゼ活性を、低減させる、阻害するまたは別様に低下させる。これらの実施形態の一部では、ＨＰＫ１アンタゴニストは、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓのＨＰＫ１媒介性リン酸化を、低減させる、阻害するまたは別様に低下させる。現在開示されている化合物は、ＨＰＫ１と直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。
本明細書で記述されている発明は、好適には、本明細書で具体的に開示されていない任意の要素の非存在下で実践され得る。故に、例えば、本明細書の各事例において、用語「を含む」、「から本質的になる」および「からなる」のいずれかを、他２つの用語のいずれかで置きかえてよい。
用語「（Ｃ１～Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ－ヘキシル等であるがこれらに限定されない、１から６個までの炭素原子を含有する飽和、分枝鎖状または直鎖アルキル基を指す。（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、置換されていてもよく、ここで、１個または複数の水素原子は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＦ５、ニトロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよび－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される。例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル部分は、１個または複数のハロゲン原子で置換されて、「ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル」を形成することができる。ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルの代表的な例は、フルオロメチル、２－フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルを含むがこれらに限定されない。置換（Ｃ１～Ｃ６）アルキルの他の代表的な例は、シアノブチルおよびエトキシエチルを含むがこれらに限定されない。
用語「ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、アルキル基が、１個または複数のハロゲン原子で置換されている、上記で定義されている通りの（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基を指す。例えば、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択され得る。
用語「（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を含む、２から６個までの炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、脂肪族炭化水素を指す。代表的な例は、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル等を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物が（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（エントゲーゲン）形態、純粋なＺ（ツザメン）形態、またはそれらの任意の混合物として存在し得る。（Ｃ２～Ｃ６）アルケニルは、置換されていてもよく、ここで、１個または複数の水素原子は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＦ５、ニトロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよび－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される。
用語「（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖を含む、２から６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。代表的な例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを含むがこれらに限定されない。（Ｃ２～Ｃ６）アルキニルは、置換されていてもよく、ここで、１個または複数の水素原子は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＦ５、ニトロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよび－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される。
用語「（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を経由して親分子部分に結合された、上記で定義されている通りの（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基を指す。（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含むがこれらに限定されない。（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシは、置換されていてもよく、ここで、１個または複数の水素原子は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＦ５、ニトロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよび－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される。例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシは、１個または複数のハロゲン原子で置換されて、「ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ」を形成することができる。ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシの代表的な例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを含むがこれらに限定されない。
用語「ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、アルコキシ基が１個または複数のハロゲン原子で置換されている、上記で定義されている通りの（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ基を指す。例えば、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシは、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシから選択され得る。
用語「（Ｃ１～Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を経由して親分子部分に結合された、上記で定義されている通りの（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基を指す。（Ｃ１～Ｃ６）アルキルチオの代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等を含むがこれらに限定されない。（Ｃ１～Ｃ６）アルキルチオは、置換されていてもよく、ここで、１個または複数の水素原子は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＦ５、ニトロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよび－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される。
本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル」は、３から６個までの炭素原子を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することによって取得された炭素環式置換基を指す。「シクロアルキル」は、単環式環であってよく、その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、置換されていてもよく、ここで、１個または複数の水素原子は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＦ５、ニトロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよび－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される。
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、環炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置きかえられている、上記で定義されている通りのシクロアルキルを指す。用語「（４から６員の）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４から６個の環原子を含有し、そのうちの少なくとも１個はヘテロ原子であることを意味する。用語「（４から８員の）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４から８個の環原子を含有し、そのうちの少なくとも１個はヘテロ原子であることを意味する。「（６員の）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計６個の環原子を含有し、そのうちの少なくとも１個はヘテロ原子であることを意味する。「（５員の）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計５個の環原子を含有し、そのうちの少なくとも１個はヘテロ原子であることを意味する。ヘテロシクロアルキル置換基は、適切な原子価を有する窒素原子を介してまたは任意の環炭素原子を介して結合していてよい。ヘテロシクロアルキル部分は、適切な原子価を有する窒素原子においてまたは任意の利用可能な炭素原子において、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
ヘテロシクロアルキル環の例は、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－トリアジニル、テトラヒドロラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロ－オキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニルを含むがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル環のさらなる例は、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、イミダゾリジン－１－イル、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－４－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、１，３－オキサゾリジン－３－イル、イソチアゾリジニル、１，３－チアゾリジン－３－イル、１，２－ピラゾリジン－２－イル、１，２－テトラヒドロチアジン－２－イル、１，３－チアジナン－３－イル、１，２－テトラヒドロジアジン－２－イル、１，３－テトラヒドロジアジン－１－イル、１，４－オキサジン－４－イル、２－オキソ－ピペリジニル（例えば、２－オキソ－ピペリジン－１－イル）、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル等を含む。ヘテロシクロアルキルの１つの具体例は、２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イルである。ヘテロシクロアルキルは、置換されていてもよく、ここで、１個または複数の水素原子は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＦ５、ニトロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよび－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される。
「（Ｃ６～Ｃ１０）アリール」は、フェニルまたはナフチル等の、６から１０個までの炭素原子を含有する共役パイ電子系を有する、全炭素単環式または縮合環多環式芳香族基を指す。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、１、２または３個の環を有し、ここで、そのような環は、縮合していてもよく、縮合は上記で定義されている、芳香族炭素環系を指す。「（５から１０員の）ヘテロアリール」環は、５から１０個までの環原子を有し、該環原子のうちの少なくとも１個が窒素であり、残りの環原子が、炭素、酸素、硫黄および窒素からなる群から独立して選択される、ヘテロアリールを指す。「（５から６員の）ヘテロアリール」環は、５から６個までの環原子を有し、該環原子のうちの少なくとも１個が窒素であり、残りの環原子が、炭素、酸素、硫黄および窒素からなる群から独立して選択される、ヘテロアリール環を指す。ヘテロアリールの例は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３－トリアゾールまたは１，２，４－トリアゾール）、ピラジニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、ジヒドロピロロトリアゾリルおよびオキサジアゾリルを含むがこれらに限定されない。ヘテロアリールのより具体的な例は、イミダゾリル、１Ｈ－ピラゾリル、チアジアゾリルまたはトリアゾリルを含む。
ヘテロアリールは、本明細書で定義されている通りのシクロアルキル基とまたはヘテロシクロアルキル基と、縮合していてもよいことを理解されたい。
ヘテロアリール置換基は、適切な原子価を有する窒素原子を介してまたは任意の炭素原子を介して結合していてよい。ヘテロアリール部分は、適切な原子価を有する窒素原子においてまたは任意の利用可能な炭素原子において、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。（５から６員の）ヘテロアリールは、置換されていてもよく、ここで、１個または複数の水素原子は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＳＦ５、ニトロ、－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよび－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される。置換基は、任意の利用可能な炭素原子においてヘテロアリール部分と、またはヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合、ヘテロ原子と、結合することができる。
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、本明細書において使用される場合、－ＯＨ基を意味する。
「シアノ」は、本明細書において使用される場合、－ＣＮ基を意味し、これは、
Figure 0007118267000002
 とも描写され得る。
「ニトロ」は、本明細書において使用される場合、－ＮＯ２基を意味する。
「置換されていてもよい」は、本明細書において使用される場合、置換が任意選択であることを意味し、したがって、非置換および置換されている原子および部分の両方を含む。「置換されている」原子または部分は、指定された原子または部分上の任意の水素が、指示されている置換基群からの選択肢で置きかえられ得る（指定された原子または部分上のすべての水素原子を含むそれ以下の数の水素原子が指示されている置換基群からの選択肢で置きかえられる）ことを指し示し、ただし、指定された原子または部分の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。例えば、メチル基（すなわち、－ＣＨ３）が置換されていてもよい場合、炭素原子上の最大３個の水素原子が置換基群で置きかえられ得る。
「患者」または「対象」は、例えば、ブタ、雌ウシ、ニワトリ、ウマ、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒト等の、温血動物を指す。
「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の原料および／またはそれで処置されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合性でなくてはならないことを指し示す。
用語「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、処置されている障害の症状の１つまたは複数をある程度和らげるであろう、投与されている化合物の量を指す。ＨＰＫ１キナーゼ媒介性障害（例えば、がん）の処置に関して、治療有効量は、ＨＰＫ１キナーゼ媒介性障害に関連する１つまたは複数の症状をある程度和らげる（または、例えば、排除する）効果を有する量を指す。例えば、治療有効量は、（１）腫瘍のサイズを低減させる、（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは、停止させる）、（３）腫瘍成長または腫瘍侵襲性をある程度阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは、停止させる）、および／または（４）がんに関連する１つまたは複数の兆候または症状をある程度和らげる（または、好ましくは、排除する）効果を有する量を指す。
用語「処置すること」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、逆転させること、緩和すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。用語「処置」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「処置すること」が本明細書で定義されている通りに処置する行為を指す。用語「処置すること」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置も含む。
「異性体」は、以下で定義される通りの「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
「立体異性体」は、ＲまたはＳ配置でそれぞれ存在し得る、１つまたは複数のキラル中心を保有する化合物を指す。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、鏡像異性体およびエピマー形態、ならびにそれらのラセミ体および混合物を含む。
「幾何異性体」は、シス、トランス、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）およびツザメン（Ｚ）形態ならびにそれらの混合物で存在し得る化合物を指す。
本明細書において使用される場合、指定されない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の好適な位置からのものであり得る。例えば、ピリジニル（またはピリジル）は、２－ピリジニル（またはピリジン－２－イル）、３－ピリジニル（またはピリジン－３－イル）または４－ピリジニル（またはピリジン－４－イル）であることができる。
置換されているまたは置換されていてもよい部分が、それを介してそのような部分が置換基と結合する原子を指し示すことなく記述される場合、置換基は、そのような部分において任意の適切な原子を介して結合していてよい。例えば、置換されていてもよい（５から１０員の）ヘテロアリールにおいて、ヘテロアリール上の置換基は、原子価が許せば、ヘテロアリール部上のまたはヘテロアリールのヘテロ原子上の任意の炭素原子と結合することができる。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ容認できる。
本明細書は、用語「置換基」、「ラジカル」および「基」を交換可能に使用する。
置換基がある群から「独立して選択される」として記述される場合、置換基の各事例は、他から独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であってもよく、または異なっていてもよい。
化合物
上述した通りの式Ｉの化合物は、ピロロ環が、その窒素原子を介して、Ｒ４および任意選択のＲ５置換基で置換されている６員のヘテロアリール（ピリジンまたはピリミジン）に結合された、アザラクタム（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン）コアを含有する。
一実施形態では、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよい。
別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれメチルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれエチルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７の一方は水素であり、他方はメチルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７の一方はメチルであり、他方はエチルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から８員の）ヘテロシクロアルキルを形成する。Ｒ６およびＲ７が一緒になって（４から８員の）ヘテロシクロアルキルを形成する場合、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニルおよびアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいピロリジニルである。
ある特定の他の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ１が（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである場合、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
Ｒ１の上記で言及した亜属（実施形態）のいずれかを、上記および以下で記述する通りの、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａおよびＸの亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
別の実施形態では、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ８およびＲ９の一方は水素であり、他方はメチルである。
別の実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ８およびＲ９は、いずれも水素である。
ある特定の他の実施形態では、Ｒ２は、（４から６員の）ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルである。
Ｒ２の上記で言及した亜属（実施形態）のいずれかを、上記および以下で記述する通りの、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａおよびＸの亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
別の実施形態では、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ３は、水素である。
さらに別の実施形態では、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよび－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（５から６員の）ヘテロアリールであり、ここで、ｎは、０、１または２から選択される整数であり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ４が（５から６員の）ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリルまたはピラゾリルであってよい。
別の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよび－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から６員の）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ｎは、０、１または２から選択される整数であり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ４が（４から６員の）ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキルは、オキソ置換基で置換されていてもよいオキサゾリジニルであってよい。
Ｒ４の上記で言及した亜属（実施形態）のいずれかを、上記および以下で記述する通りの、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ａおよびＸの亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
さらに別の実施形態では、上述した通りの式Ｉ中、Ｘは、窒素であり、ａは、０である。
別の実施形態では、Ｘは、炭素であり、ａは、１であり、Ｒ５は、水素またはハロゲンである。Ｒ５がハロゲンである場合、Ｒ５は、フッ素原子であることができる。
Ｘの上記で言及した亜属（実施形態）のいずれかを、上記および以下で記述する通りの、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびａの亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１ａが、Ｈであり、
Ｒ１が、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および（Ｃ３～Ｃ４）シクロアルキルであり、前記（Ｃ３～Ｃ４）シクロアルキルが、１個の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７が、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合した窒素と一緒になって、１から３個の（Ｃ１～Ｃ６）アルキルまたはハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい（４から８員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ８およびＲ９は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｘが、炭素であり、
Ｒ５が、水素であり、
ａが、１であり、
Ｒ４が、オキソ、ヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルから選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、（５員の）ヘテロシクロアルキルまたは（５員の）ヘテロアリールであり、ここで、ｎは、０または１である、
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 0007118267000003
 または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から８員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１ａは、Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から６員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｘは、炭素であり、
Ｒ５は、水素であり、
ａは、１であり、
Ｒ４は、（４から６員の）ヘテロシクロアルキルまたは（５から１０員の）ヘテロアリールであり、前記（４から６員の）ヘテロシクロアルキルおよび（５から１０員の）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよび－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ｎは、０、１または２から選択される整数であり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＣＦ３、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および（Ｃ３～Ｃ４）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ３～Ｃ４）シクロアルキルが、１個のＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７が、水素および（Ｃ１～Ｃ３）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合した窒素と一緒になって、１から２個のＣＨ３置換基で置換されていてもよい（４から５員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２が、ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここで、Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、水素およびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４が、（５員の）ヘテロシクロアルキルまたは（５員の）ヘテロアリールであり、前記（５員の）ヘテロシクロアルキルが、１，３－オキサゾリジン－３－イルであり、前記（５員の）ヘテロアリールが、１Ｈ－ピラゾリルまたはトリアゾリルであり、オキソ、（Ｃ１～Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ５）アルキルおよび－ＣＨ２－シクロプロピルからなる群から選択される１から２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＣＦ３、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および（Ｃ３～Ｃ４）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ３～Ｃ４）シクロアルキルが、１個のＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７が、水素および（Ｃ１～Ｃ３）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合した窒素と一緒になって、１から２個のＣＨ３置換基で置換されていてもよい（４から５員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２が、ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここで、Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、水素およびＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４が、（５員の）ヘテロシクロアルキルまたは（５員の）ヘテロアリールであり、前記（５員の）ヘテロシクロアルキルが、１個のＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３で置換されていてもよい２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イルであり、前記（５員の）ヘテロアリールが、（Ｃ１～Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ５）アルキルおよび－ＣＨ２－シクロプロピルからなる群から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい１Ｈ－ピラゾリルまたはトリアゾリルである、
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、ここで、Ｒ６およびＲ７が、水素および（Ｃ１～Ｃ３）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、ここで、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合した窒素と一緒になって、アゼチジニルまたはピロリジニルである（４から５員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、１から２個のＣＨ３置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および（Ｃ３～Ｃ４）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ３～Ｃ４）シクロアルキルが、１個のＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７が、水素および（Ｃ１～Ｃ３）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合した窒素と一緒になって、ＣＨ３またはハロ（Ｃ１）アルキルからなる群から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい（４から５員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２が、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここで、Ｒ８およびＲ９が、水素およびＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ４が、（５員の）ヘテロシクロアルキルまたは（５員の）ヘテロアリールであり、前記（５員の）ヘテロシクロアルキルが、ＣＨ３、ＣＨＦ２－およびＣＨ２Ｆからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イルであり、前記（５員の）ヘテロアリールが、（Ｃ１～Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび－（Ｃ４～Ｃ５）シクロアルキルからなる群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、イミダゾリル、１Ｈ－ピラゾリル、チアジアゾリルまたはトリアゾリルであり、前記（Ｃ１～Ｃ５）アルキルが、１個のヒドロキシで置換されていてもよい、
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｒ６およびＲ７が、水素および（Ｃ１～Ｃ３）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合した窒素と一緒になって、１から２個のＣＨ３で置換されていてもよいピロリジン－１－イルを形成し、
Ｒ２が、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここで、Ｒ８およびＲ９が、水素およびＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ４が、ＣＨ３－、ＣＨ３－ＣＨ２－およびＣＨ３－ＣＨ２－ＣＨ２－からなる群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されているトリアゾール－３－イルである、
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
式Ｉの化合物に関する本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１ａは、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
ａは、１であり、
Ｘは、炭素であり、
Ｒ５は、水素である］は、
Figure 0007118267000004
 によって表される構造を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書で定義されている通りである。
別の実施形態では、本発明は、下記の化合物：
６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（メチルアミノ）メチル］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－２－［６－（４－エチル－５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
のいずれか１つもしくは複数、または薬学的に許容できるその塩に向けられる。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物
Figure 0007118267000005
 または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から８員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、
ｉ）－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ここで、ｍは、０、１、２または３から選択される整数であり、Ｒ８およびＲ９は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から６員の）ヘテロシクロアルキルを形成する、または
ｉｉ）（４から６員の）ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい
であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ｎは、整数０または１である］
に向けられる。
別の実施形態では、上述した通りの式ＩＩ中、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよい。
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、（Ｒ６）および（Ｒ７）は、それぞれ独立して、メチルである。
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、（Ｒ６）および（Ｒ７）は、それぞれ独立して、エチルである。
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、（Ｒ６）および（Ｒ７）の一方は水素であり、他方はメチルである。
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、（Ｒ６）および（Ｒ７）の一方はメチルであり、他方はエチルである。
式ＩＩのさらに別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から８員の）ヘテロシクロアルキルを形成する。Ｒ６およびＲ７が一緒になって（４から８員の）ヘテロシクロアルキルを形成する場合、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニルおよびアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択され得る。
式ＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルである。
式ＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいピロリジニルである。
式ＩＩのある特定の他の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ１が（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである場合、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピルである。
式ＩＩのさらに別の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
Ｒ１の上記で言及した亜属（式ＩＩの実施形態）のいずれかを、式ＩＩについて上記および以下で記述する通りの、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１２の亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
別の実施形態では、上述した通りの式ＩＩ中、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここで、ｍは、１であり、（Ｒ８）および（Ｒ９）の一方は水素であり、他方はメチルである。
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここで、ｍは、１であり、（Ｒ８）および（Ｒ９）は、いずれも水素である。
式ＩＩのある特定の他の実施形態では、Ｒ２は、（４から６員の）ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルである。
Ｒ２の上記で言及した亜属（式ＩＩの実施形態）のいずれかを、式ＩＩの上記および以下で記述する通りの、Ｒ１、Ｒ５およびＲ１２の亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
別の実施形態では、上述した通りの式ＩＩ中、Ｒ１２は、エチル、エチル、プロピル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１２は、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロブタニルおよびトリフルオロペンタニルからなる群から選択されるハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
式ＩＩのさらに別の実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで、ｎは、１であり、該（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－ＡもしくはＩＩ－Ｂ：
Figure 0007118267000006
 に示す通りの絶対立体化学を有する、または薬学的に許容できるその塩である［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１２は、式ＩＩについて定義されている通りである］。
式ＩＩに関して本明細書で記述されている実施形態のそれぞれは、式ＩＩ－ＡおよびＩＩ－Ｂの化合物にも適用可能である。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物
Figure 0007118267000007
 または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から８員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、
ｉ）－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ここで、ｍは、０、１、２または３から選択される整数であり、Ｒ８およびＲ９は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から６員の）ヘテロシクロアルキルを形成する、または
ｉｉ）（４から６員の）ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい
であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択される］
に向けられる。
別の実施形態では、上述した通りの式ＩＩＩ中、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよい。
式ＩＩＩの別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれメチルである。
式ＩＩＩの別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれエチルである。
式ＩＩＩの別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７の一方は水素であり、他方はメチルである。
式ＩＩＩの別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７の一方はメチルであり、他方はエチルである。
式ＩＩＩのさらに別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から８員の）ヘテロシクロアルキルを形成する。Ｒ６およびＲ７が一緒になって（４から８員の）ヘテロシクロアルキルを形成する場合、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニルおよびアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択され得る。
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルである。
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいピロリジニルである。
式ＩＩＩのある特定の他の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ１が（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである場合、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピルである。
式ＩＩＩのさらに別の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
式ＩＩＩの別の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
Ｒ１の上記で言及した亜属（式ＩＩＩの実施形態）のいずれかを、式ＩＩＩについて上記および以下で記述する通りの、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１２の亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
別の実施形態では、上述した通りの式ＩＩＩ中、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここで、ｍは、１であり、（Ｒ８）および（Ｒ９）の一方は水素であり、他方はメチルである。
式ＩＩＩの別の実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここで、ｍは、１であり、Ｒ８およびＲ９は、いずれも水素である。
式ＩＩＩのある特定の他の実施形態では、Ｒ２は、（４から６員の）ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルである。
Ｒ２の上記で言及した亜属（式ＩＩＩの実施形態）のいずれかを、式ＩＩＩについて上記および以下で記述する通りの、Ｒ１、Ｒ５およびＲ１２の亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
別の実施形態では、上述した通りの式ＩＩＩ中、Ｒ１２は、エチル、エチル、プロピル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
式ＩＩＩの別の実施形態では、Ｒ１２は、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロブタニルおよびトリフルオロペンタニルからなる群から選択されるハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
式ＩＩＩのさらに別の実施形態では、Ｒ１２は、－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで、ｎは、１であり、該（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ－ＡもしくはＩＩＩ－Ｂ：
Figure 0007118267000008
 に示す通りの絶対立体化学を有する、または薬学的に許容できるその塩である［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ１２は、式ＩＩＩについて定義されている通りである］。
式ＩＩＩに関して本明細書で記述されている実施形態のそれぞれは、式ＩＩＩ－ＡおよびＩＩＩ－Ｂの化合物にも適用可能である。
別の態様では、本発明は、
４－［（メチルアミノ）メチル］－６－（ピロリジン－１－イル）－２－（６－｛４－［（２Ｓ）－４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－（６－｛４－［（２Ｓ）－４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
２－｛６－［４－（シクロプロピルメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
２－（６－｛４－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）－６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－（ジメチルアミノ）－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［（４Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－２－｛６－［４－（シクロプロピルメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－（ジメチルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－６－（ジメチルアミノ）－２－｛６－［５－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－６－（ジメチルアミノ）－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－６－（ジメチルアミノ）－２－（６－｛４－［（２Ｓ）－４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－（６－｛４－［（３ξ）－１，１，１－トリフルオロペンタン－３－イル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－（６－｛４－［（３ξ）－１，１，１－トリフルオロペンタン－３－イル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－（ジメチルアミノ）－２－｛５－フルオロ－６－［５－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピリジン－２－イル｝－４－［（メチルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－（アゼチジン－１－イル）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－６－［（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジメチルアゼチジン－１－イル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－［（１ｓ，４ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－７－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－６－シクロプロピル－２－｛６－［（４Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－［（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピロリジン－１－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－（ジエチルアミノ）－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－［（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジメチルアゼチジン－１－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－６－（ジメチルアミノ）－２－｛６－［（４Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－６－シクロプロピル－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－（アゼチジン－１－イル）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［（４Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－６－［（２Ｒ，４Ｓ）－２，４－ジメチルアゼチジン－１－イル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－６－（ジメチルアミノ）－２－｛６－［５－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（メチルアミノ）メチル］－６－（プロパン－２－イル）－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－シクロプロピル－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－６－［（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジメチルアゼチジン－１－イル］－２－｛６－［（４Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－シクロプロピル－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［（４Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－６－（ジエチルアミノ）－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－２－｛６－［（４Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－（プロパン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－（ジエチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－６－（アゼチジン－１－イル）－２－｛６－［（４Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピロリジン－１－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［（４Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（メチルアミノ）メチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［（４Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－［エチル（メチル）アミノ］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－（ジメチルアミノ）－２－｛６－［（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－４－［（メチルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－メチル－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（メチルアミノ）メチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
２－｛６－［（４Ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－（アミノメチル）－６－ｔｅｒｔ－ブチル－２－｛６－［（４Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［（４Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－アミノ－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－（６－｛４－［（３ξ）－１，１，１－トリフルオロペンタン－３－イル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
６－［（２Ｒ，４Ｓ）－２，４－ジメチルアゼチジン－１－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の態様では、本発明は、境界も含めて実施例１および５３を含む表１で例示されている化合物からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書における実施例１から５３で例示されている化合物からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書で例示されている任意の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本発明の化合物を、ＨＰＫ１キナーゼに対する選択性について最適化した。
「医薬組成物」は、活性原料としての、本明細書で記述されている化合物の１つもしくは複数、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体または添加剤との混合物を指す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２つ以上の薬学的に許容できる担体および／または添加剤を含む。他の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の抗がん治療剤をさらに含む。
別の実施形態では、本発明は、本明細書で記述されている式の１つの化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２つ以上の薬学的に許容できる担体および／または添加剤を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の抗がん治療剤または苦痛緩和剤をさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、少なくとも１つの追加の作用物質は、後述する通りの抗がん治療剤である。いくつかのそのような実施形態では、組合せは、相加的、相加的よりも大きい、または相乗的抗がん効果を提供する。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象における、異常な細胞成長の処置のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象における、異常な細胞成長の処置のための方法であって、対象に、ある量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、ある量の追加の治療剤（例えば、抗がん治療剤）と組み合わせて投与するステップを含み、それらの量が一緒になって前記異常な細胞成長を処置するのに有効である、方法を提供する。
本明細書で提供される方法のいくつもの実施形態では、異常な細胞成長は、がんである。本発明の化合物は、単剤として投与されてもよいし、または他の抗がん治療剤、特に、特定のがんに適切な標準治療の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、提供される方法は、下記の効果：（１）がん細胞増殖を阻害すること、（２）がん細胞浸潤性を阻害すること、（３）がん細胞のアポトーシスを誘発すること、（４）がん細胞転移を阻害すること、（５）血管新生を阻害すること、（６）Ｔ細胞応答を強化すること、または（７）抗腫瘍活性の高まりのうちの１つまたは複数をもたらす。
別の態様では、本発明は、ある特定のがん等、対象におけるＨＰＫ１キナーゼ活性によって媒介される障害の処置のための方法であって、対象に、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、前記障害を処置するために有効な量で投与するステップを含む、方法を提供する。
別段の指示がない限り、発明化合物への本明細書におけるすべての言及は、その塩、溶媒和物、水和物および複合体への、ならびに、その多形、立体異性体および同位体標識バージョンを含む、その塩の溶媒和物、水和物および複合体への言及を含む。
本発明の化合物は、例えば、本明細書で提供される式の１つの化合物の酸付加塩および塩基付加塩等、薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を指す。語句「薬学的に許容できる塩」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本明細書で開示される式の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。
例えば、性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与のために薬学的に許容できるものでなくてはならないが、多くの場合、実際には、最初に本発明の化合物を薬学的に許容できない塩としての反応混合物から単離し、次いで、アルカリ性試薬による処理によって後者を遊離塩基化合物に単に変換して戻し、その後、後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒媒質中またはメタノールもしくはエタノール等の好適な有機溶媒中、実質的に同等の量の選択された鉱酸または有機酸で処理することによって、調製することができる。溶媒の蒸発時に、所望の固体塩が取得される。所望の酸塩は、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、適切な鉱酸または有機酸を溶液に添加することによって、沈殿させることもできる。
非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート）］塩等の薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するそのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用され得る酸。
塩の例は、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩およびメトキシ安息香酸塩等）、重炭酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン－１，４－ジオエート、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素塩、エデト酸塩、エジスリエート、エストレート、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン－１，６－ジオエート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン－スルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩（ｐｈｏｓｐａｔｅ）／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩を含むがこれらに限定されない。
好適な塩の例証的な例は、グリシンおよびアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジン等の環状アミンに由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩を含む。
アミノ基等の塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成し得る。
性質が酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩を含む。これらの塩はいずれも従来の技術によって調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するために試薬として使用される化学塩基は、本明細書の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。これらの塩は、任意の好適な方法、例えば、アミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等の無機または有機塩基による遊離酸の処理によって、調製され得る。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって、調製することもできる。代替として、それらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、得られた溶液を、前述と同じ方式で蒸発乾固することによっても調製され得る。いずれの場合も、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確実にするために、化学量論的分量の試薬が好ましくは用いられる。
性質が酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するために試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）等の薬理学的に許容できるカチオン、アンモニウム、またはＮ－メチルグルカミン－（メグルミン）等の水溶性アミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩に由来するものを含むがこれらに限定されない。
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成されてもよい。
好適な塩についての総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に公知である。
本発明の塩は、当業者に公知の方法に従って調製することができる。発明化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液および所望の酸または塩基を適宜一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩を、溶液から沈殿させ、濾過によって収集してもよいし、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
塩基官能基を有する遊離塩基形態の本発明の化合物は、化学量論的過剰の適切な酸で処理することによって酸付加塩に変換され得ることが、当業者には理解されるであろう。本発明の化合物の酸付加塩は、典型的には水性溶媒の存在下、約０℃から１００℃の間の温度で、化学量論的過剰の、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム等の好適な塩基で処理することによって、対応する遊離塩基に再変換され得る。遊離塩基形態は、有機溶媒による抽出等の従来の手段によって、単離され得る。加えて、本発明の化合物の酸付加塩は、塩の示差溶解度、酸の揮発度もしくは酸性度を活用することによって、または、適切に装填されたイオン交換樹脂で処理することによって、交換され得る。例えば、交換は、本発明の化合物の塩と、出発塩の酸成分よりも低いｐＫのわずかな化学量論的過剰の酸との反応によって影響され得る。この変換は、典型的には、約０℃から該手順のための媒質として使用されている溶媒の沸点の間の温度で行われる。同様の交換は、典型的には遊離塩基形態の仲介を介し、塩基付加塩を用いて可能である。
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒または水が密接に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係な明確に定義された化学量論を有することになる。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような場合は、非化学量論が標準となる。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む、分子複合体を記述するために使用される。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよい水和物および溶媒和物、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯを含む。
先述の溶媒和物とは対照的に、薬物および宿主が化学量論または非化学量論量で存在する、クラスレート、薬物宿主包接複合体等の複合体も、本発明の範囲内に含まれる。化学量論または非化学量論量であってよい２つ以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。得られた複合体は、イオン化、部分イオン化または非イオン化であってよい。そのような複合体の総説については、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９～１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたく、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、本明細書で提供される式の化合物のプロドラッグにも関する。故に、それら自体が薬理活性をほとんどまたは全く有さない場合がある本発明の化合物のある特定の誘導体は、患者に投与されると、例えば、加水分解開裂によって、発明化合物に変換され得る。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができ、それらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明に従うプロドラッグは、例えば、発明化合物中に存在する適切な官能基を、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述される通りの「プロ部分」として当業者に公知の、ある特定の部分で置きかえることによって生成することができ、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明に従うプロドラッグのいくつかの非限定的な例は、
（ｉ）化合物が、カルボン酸官能基（－ＣＯＯＨ）、そのエステルを含有する場合、例えば、水素の（Ｃ１～Ｃ８）アルキルによる置きかえ、
（ｉｉ）化合物が、アルコール官能基（－ＯＨ）、そのエーテルを含有する場合、例えば、水素の（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによるまたはリン酸エーテル基による置きかえ、および
（ｉｉｉ）化合物が、第一級または第二級アミノ官能基（－ＮＨ２または－ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈである）、そのアミドを含有する場合、例えば、一方または両方の水素の、アミド、カルバメート、尿素、ホスホネート、スルホネート等の好適には代謝的に不安定な基による置きかえ
を含む。
前述の例および他のプロドラッグ型の例に従う置きかえ基（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）のさらなる例は、先述の参考文献において見ることができる。
最後に、ある特定の発明化合物は、それら自体が、発明化合物の他のプロドラッグとして作用し得る。
本明細書で記述されている式の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で提供される式の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。本発明の化合物の炭素－炭素結合は、本明細書では、実線（
Figure 0007118267000009
 ）、実線楔（
Figure 0007118267000010
 ）または点線楔（
Figure 0007118267000011
 ）を使用して描写され得る。不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての考えられる立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物等）が含まれることを指し示すようになっている。不斉炭素原子との結合を描写するための実線楔または点線楔のいずれかの使用は、示されている立体異性体のみが含まれるようになっていることを指し示すようになっている。本発明の化合物は、複数の不斉炭素原子を含有し得ることが可能である。それらの化合物において、不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用は、すべての考えられる立体異性体が含まれ、結合した立体中心であるようになっていることを指し示すようになっている。例えば、別段の定めがない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとしてまたはそのラセミ体および混合物として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物における１個または複数の不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用および同じ化合物における他の不斉炭素原子との結合を描写するための実線楔または点線楔の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを指し示すようになっている。
キラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマー等の立体異性体として存在し得る。
本明細書の式の化合物の立体異性体は、複数種の異性を呈する化合物を含む本発明の化合物の、シスおよびトランス異性体、（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体等の光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体ならびに互変異性体、ならびに、それらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対等）を含み得る。
対イオンが光学活性である酸付加または塩基付加塩、例えば、ｄ－乳酸もしくはｌ－リジン、またはラセミである該塩、例えば、ｄｌ－酒石酸もしくはｄｌ－アルギニンも含まれる。
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が考えられる。第一の種類は、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１つの均質な形態の結晶が生成される、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二の種類は、単一の鏡像異性体をそれぞれ含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集合体である。
本発明の化合物は、互変異性および構造的異性の現象を呈し得る。例えば、化合物は、エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む数種の互変異性形態で存在し得る。すべてのそのような互変異性形態は、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体が記述され得るとしても、本発明は、提供される式の化合物のすべての互変異性体を含む。
加えて、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）を形成し得る。アトロプ異性体は、分子における単結合周囲の回転が妨げられているか、または分子の他の部分との立体相互作用の結果として大きく減速され、単結合の両端における置換基が非対称である場合に出現する配座立体異性体である。アトロプ異性体の相互変換は、所定の条件下で分離および単離を可能にするために十分遅い。熱的ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸を形成する１つまたは複数の結合の自由回転に対する立体障害によって決定され得る。
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。シス／トランス異性体は、当業者に周知である従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離され得る。
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは超流体臨界（ｓｕｐｅｒｆｌｕｉｄ ｃｒｉｔｉｃａｌ）クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。
代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えば、アルコールと、または、化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１－フェニルエチルアミン等の酸もしくは塩基と、反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離してよく、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換してよい。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０から５０％まで、典型的には２から２０％までのイソプロパノール、および０から５％までのアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる、不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に富化された形態で取得され得る。溶離物の濃縮は、富化混合物をもたらす。
立体異性集合体は、当業者に公知である従来の技術によって分離されてよい、例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌ著（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたく、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で記述されている化合物の鏡像異性体純度は、鏡像体過剰率（ｅｅ）の観点から記述され得、これは、試料が１つの鏡像異性体をその他より多くの量で含有する程度を指し示す。ラセミ混合物は、０％のｅｅを有し、一方、単一の完全に純粋な鏡像異性体は、１００％のｅｅを有する。同様に、ジアステレオマー純度は、ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）の観点から記述され得る。
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられているという事実を除き、提供される式の１つにおいて記載されているものと同一である、同位体標識化合物も含む。
本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または本明細書で記述されているものに類似のプロセスによって、他の場合には用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製され得る。
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素－１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減をもたらすことができ、故に、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、概して、以下のスキームにおいてならびに／または実施例および調製において開示される手順を行うことにより、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で代用することによって、調製され得る。
薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、結晶性もしくは非結晶性生成物またはそれらの混合物として投与され得る。該化合物は、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥または蒸発乾燥等の方法により、例えば、固体プラグ剤、散剤またはフィルム剤として取得され得る。マイクロ波または無線周波数乾燥をこの目的で使用してよい。
治療方法および使用
本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、単独で、または他の治療剤もしくは苦痛緩和剤と組み合わせて投与するステップを含む、治療方法および使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、対象における異常な細胞成長の処置のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつもの実施形態では、異常な細胞成長は、がんである。
別の実施形態では、本発明は、対象におけるがんの処置のための方法であって、対象に、ある量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、ある量の追加の抗がん治療剤と組み合わせて投与するステップを含み、それらの量が一緒になって前記がんを処置するのに有効である、方法を提供する。
本発明の化合物は、本明細書で記述されている式のいずれかの化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、対象におけるがん細胞増殖を阻害する方法であって、対象に、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、細胞増殖を阻害するために有効な量で投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、対象におけるがん細胞浸潤性を阻害する方法であって、対象に、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、細胞浸潤性を阻害するために有効な量で投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、対象においてがん細胞におけるアポトーシスを誘発する方法であって、対象に、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、アポトーシスを誘発するために有効な量で投与するステップを含む、方法を提供する。
現在開示されている化合物は、ＨＰＫ１キナーゼの活性を阻害することに使用を見出している。マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１またはＭＡＰ４Ｋ１とも称されるＨＰＫ１は、Ｓｔｅ２０関連セリン／トレオニン（ｔｈｒｅｎｏｎｉｎｅ）キナーゼの胚中心キナーゼサブファミリーのメンバーである。ＨＰＫ１キナーゼは、ＭＥＫＫｌ、ＭＬＫ３およびＴＡＫ１を含むＭＡＰ３Ｋタンパク質をリン酸化するおよび活性化させることによってＭＡＰ４Ｋとして機能して、ＭＡＰＫ Ｊｎｋの活性化に至る。
ＨＰＫ１ポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、当技術分野において公知である（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｈｕら（１９９６）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１０：２２５１～２２６４）。ＨＰＫ１ポリペプチドは、多様な保存された構造モチーフを含む。ＨＰＫ１ポリペプチドは、アミノ酸残基２３～４６からＡＴＰ結合部位を含むアミノ酸残基１７～２９３に及ぶアミノ末端Ｓｔｅ２０様キナーゼドメインを含む。キナーゼドメインに続いて、ＣｒｋＬ、Ｇｒｂ２、ＨＩＰ－５５、Ｇａｄｓ、ＮｅｋおよびＣｒｋ等のＳＨ３含有タンパク質のための結合部位として役立つ４つのプロリンリッチ（ＰＲ）モチーフがある。４つのＰＲモチーフは、それぞれアミノ酸残基３０８～４０７、３９４～４０２、４３２～４４３および４６８～４７７に及ぶ。ＨＰＫ１は、ＴＣＲまたはＢＣＲ刺激に応答してリン酸化および活性化する。ＰＲ１およびＰＲ２の間に位置する３８１位におけるチロシンのＴＣＲおよびＢＣＲ誘発性リン酸化は、Ｔ細胞におけるＳＬＰ－７６またはＢ細胞におけるＢＬＮＫとの結合をＳＬＰ－７６またはＢＬＮＫ ＳＨ２ドメインを介して媒介し、キナーゼの活性化のために要求される。ＨＰＫ１のＣ末端において見られるシトロン相同性ドメインは、残基およそ４９５～８００に及び、調節ドメインとして作用し得、高分子相互作用に関与し得る。
現在開示されている化合物は、ＨＰＫ１と直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、現在開示されている化合物は、ＳＬＰ７６および／またはＧａｄｓのＨＰＫ１媒介性リン酸化を、低減させる、阻害するまたは別様に低下させる。現在開示されている化合物は、特異的なＨＰＫ１阻害剤であってもなくてもよい。特異的なＨＰＫ１阻害剤は、ＨＰＫ１の生物学的活性を、任意の他のタンパク質（例えば、他のセリン／トレオニンキナーゼ）に対する阻害剤の阻害効果よりも統計学的に多い量だけ低減させる。ある特定の実施形態では、現在開示されている化合物は、ＨＰＫ１のセリン／トレオニンキナーゼ活性を特異的に阻害する。
現在開示されている化合物は、ＨＰＫ１を阻害するための方法において使用され得る。そのような方法は、ＨＰＫ１を、有効量の現在開示されている化合物と接触させることを含む。用語「接触させること」は、単離されたＨＰＫ１酵素またはＨＰＫ１を発現している細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞）と十分近接するほど近くに化合物を入れることを意味し、そのため、化合物は、ＨＰＫ１と結合し、その活性を阻害することができる。化合物は、インビトロで、または対象への化合物の投与を介してインビボで、ＨＰＫ１と接触することができる。
インビトロキナーゼアッセイ、ＳＬＰ７６およびＧａｄｓ等のＨＰＫ１のリン酸化された標的に特異的な抗体を用いるイムノブロット、または、リン酸化されたＳＬＰ７およびＧａｄｓへの１４－３－３タンパク質の動員、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからのＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３複合体の放出またはＴもしくはＢ細胞活性化等のＨＰＫ１キナーゼ活性の下流の生物学的効果の測定を含む、ＨＰＫ１のキナーゼ活性を測定するための当技術分野において公知の任意の方法を使用して、ＨＰＫ１が阻害されたか否かを決定してよい。
現在開示されている化合物を使用して、ＨＰＫ１依存性障害（例えば、がん）を処置することができる。本明細書において使用される場合、「ＨＰＫ１依存性障害」は、病態の発生または維持にＨＰＫ１活性が必要な病態である。
現在開示されている化合物は、それを必要とする対象における免疫応答を強化することにも使用を見出している。そのような方法は、有効量の現在開示されている化合物（すなわち、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体）を投与するステップを含む。用語「免疫応答を強化すること」は、抗原に対する任意の免疫原性応答における改善を指す。抗原に対する免疫原性応答における改善の非限定的な例は、樹状細胞の成熟または移動強化、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）の活性化強化、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞）増殖強化、Ｂ細胞増殖強化、Ｔ細胞および／またはＢ細胞の生存増大、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）による抗原提示改善、抗原クリアランス改善、Ｔ細胞によるサイトカイン（例えば、インターロイキン－２）の生成における増大、プロスタグランジンＥ２誘発性免疫抑制に対する抵抗増大、ならびに、ＣＤ８ Ｔ細胞のプライミングおよび／または細胞溶解活性強化を含む。いくつかの実施形態では、対象におけるＣＤ８ Ｔ細胞は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体の投与前と比べて、プライミング、活性化、増殖および／または細胞溶解活性が強化されている。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞プライミングは、ＣＤ８ Ｔ細胞におけるＣＤ４４ 発現向上および／または細胞溶解活性強化によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞活性化は、ｙ－ＩＦＮ＋ ＣＤ８ Ｔ細胞の頻度向上によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８ Ｔ細胞は、抗原特異的Ｔ細胞である。
いくつかの実施形態では、対象における抗原提示細胞は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体の投与前と比べて、成熟および活性化が強化されている。いくつかの実施形態では、抗原提示細胞は、樹状細胞である。いくつかの実施形態では、抗原提示細胞の成熟は、ＣＤ８３＋樹状細胞の頻度増大によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、抗原提示細胞の活性化は、樹状細胞におけるＣＤ８０およびＣＤ８６の発現向上によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、対象における、サイトカインＩＬ－１０および／またはケモカインＩＬ－８、ネズミＫＣのヒト相同体の血清レベルは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体の投与前と比べて低減されている。
ＴＣＲのエンゲージメントは、ＴＣＲ誘発性ＡＰ－１応答経路の負の調節因子として機能するＨＰＫ１活性化に至る。ＨＰＫ１は、Ｓｅｒ３７６におけるＳＬＰ７６（Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏら（２００７）ＪＥＭ ２０４：６８１～６９１）およびＴｈｒ２５４におけるＧａｄｓをリン酸化することによってシグナル伝達マイクロクラスターの持続性を低減させることにより、Ｔ細胞活性化を負に調節し、これが、リン酸化されたＳＬＰ７６およびＧａｄｓと結合する１４－３－３タンパク質の動員につながり、ＬＡＴ含有マイクロクラスターからＳＬＰ７６－Ｇａｄｓ－１４－３－３複合体を放出し、これが、アネルギーおよび枯渇を含むＴ細胞機能不全につながる（Ｌａｓｓｅｒｒｅら（２０１１）Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９５（５）：８３９～８５３）と考えられる。免疫機能不全の文脈における用語「機能不全」は、抗原刺激に対する免疫応答性低減の状態を指す。該用語は、抗原認識が起こり得るが、その後に続く免疫応答は感染症または腫瘍成長を制御するために無効である、枯渇および／またはアネルギーの両方の共通要素を含む。
用語「機能不全の」は、本明細書において使用される場合、抗原認識に対する不応性または不応答、具体的には、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ－２、ガンマ－ＩＦＮ）および／または標的細胞死滅等の下流Ｔ細胞エフェクター機能に翻訳する能力の異常も含む。
用語「アネルギー」は、Ｔ細胞受容体を経由して送達される不完全なまたは不十分なシグナルから生じる抗原刺激に対する不応答性の状態（例えば、ｒａｓ活性化の非存在下における細胞内Ｃａの増大）を指す。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の非存在下における抗原による刺激時にも生じることができ、共刺激の文脈においても、抗原によるその後の活性化に対して細胞が不応性となることにつながる。不応答状態は、多くの場合、インターロイキン－２の存在によって覆され得る。アネルギー性Ｔ細胞は、クローン展開を受けず、かつ／またはエフェクター機能を獲得しない。
用語「枯渇」は、多くの慢性感染症およびがんの最中に出現する持続的なＴＣＲシグナル伝達から生じるＴ細胞機能不全の状態としてのＴ細胞枯渇を指す。これは、不完全なまたは欠損したシグナル伝達を経由して生じないという点でアネルギーとは識別されるが、持続的なシグナル伝達とは識別されない。これは、乏しいエフェクター機能、阻害受容体の持続的な発現、および機能性エフェクターまたはメモリーＴ細胞のものとは異なっている転写状態によって定義される。枯渇は、感染症および腫瘍の最適制御を妨げる。枯渇は、外因性の負調節経路（例えば、免疫調節サイトカイン）および細胞固有の負調節（共刺激）経路（ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４等）の両方から生じ得る。
「Ｔ細胞機能を強化すること」は、Ｔ細胞が持続的なもしくは増幅された生物学的機能を有するように誘発する、引き起こすもしくは刺激すること、または消耗したもしくは不活性なＴ細胞を新しくするもしくは再活性化することを意味する。Ｔ細胞機能を強化することの例は、サイトカイン（例えば、ガンマ－インターフェロン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２およびＴＮＦａ）の分泌増大、増殖増大、介入前のそのようなレベルと比べた抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体または腫瘍クリアランス）増大、ならびにグランザイムＢ等のＣＤ８ Ｔ細胞によるエフェクター顆粒産生増大を含む。
したがって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの現在開示されている化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体は、Ｔ細胞機能不全障害を処置するのに有用である。「Ｔ細胞機能不全障害」は、抗原刺激に対する応答性減少によって特徴付けられるＴ細胞の障害または状態である。特定の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、ＨＰＫ１のキナーゼ活性増大に特異的に関連する障害である。別の実施形態では、Ｔ細胞機能不全障害は、Ｔ細胞がアネルギー性であるか、またはサイトカインを分泌する、増殖するもしくは細胞溶解活性を実行する能力が減少しているものである。具体的な態様では、応答性減少は、免疫原を発現している病原体または腫瘍の無効な制御をもたらす。Ｔ細胞機能不全によって特徴付けられるＴ細胞機能不全障害の例は、未解決の急性感染症、慢性感染症および腫瘍免疫を含む。
故に、現在開示されている化合物は、がんの処置のために腫瘍免疫原性を増大させる等、免疫原性強化が所望される状態を処置する際に使用され得る。「免疫原性（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｃｉｔｙ）」は、免疫応答を促す特定の物質の能力を指す。腫瘍は免疫原性であり、腫瘍免疫原性を強化することは、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスを支援する。
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識およびクリアランスを逃れるプロセスを指す。故に、治療概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が減衰すると「処置され」、腫瘍は、免疫系によって認識および攻撃される。腫瘍認識の例は、腫瘍結合、腫瘍縮小および腫瘍クリアランスを含む。
一態様では、本明細書で提供されるのは、それを必要とする対象における、がんの処置のための方法であって、対象に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは誘導体を投与するステップを含む、方法である。いくつかの実施形態では、対象は、黒色腫を有する。黒色腫は、初期段階であっても後期段階であってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、結腸直腸がんを有する。結腸直腸がんは、初期段階であっても後期段階であってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、非小細胞肺がんを有する。非小細胞肺がんは、初期段階であっても後期段階であってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、膵臓がんを有する。膵臓がんは、初期段階であっても後期状態であってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、血液悪性腫瘍を有する。血液悪性腫瘍は、初期段階であっても後期段階であってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、卵巣がんを有する。卵巣がんは、初期段階であっても後期段階であってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、乳がんを有する。乳がんは、初期段階であっても後期段階であってもよい。いくつかの実施形態では、対象は、腎細胞癌を有する。腎細胞癌は、初期段階であっても後期段階であってもよい。いくつかの実施形態では、がんは、Ｔ細胞浸潤のレベル向上を有する。
いくつかの実施形態では、処置は、処置の休止後の対象において持続的な奏効をもたらす。「持続的な奏効」は、処置の休止後に腫瘍成長を低減させることに対する持続的な効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与相の開始時のサイズと比較して、同じまたはより小さいままであり得る。
本明細書で開示される処置方法は、部分または完全奏効をもたらし得る。本明細書において使用される場合、「完全奏効」または「ＣＲ」は、すべての標的病変の消失を指し、「部分奏功」または「ＰＲ」は、ベースラインＳＬＤを参照として取り、標的病変の最長径（ＳＬＤ）の和における少なくとも３０パーセントの減少を指し、「安定疾患」または「ＳＤ」は、処置が始まってから最小のＳＬＤを参照として取り、ＰＲに適格となる標的病変の十分な縮小とＰＤに適格となる十分な増大のいずれも指さない。本明細書において使用される場合、「全奏効率」（ＯＲＲ）は、完全奏効（ＣＲ）率および部分奏功（ＰＲ）率の和を指す。
本明細書で開示される処置方法は、ＨＰＫ１アンタゴニストが投与された対象の無増悪生存および全生存における増大につながり得る。本明細書において使用される場合、「無増悪生存」（ＰＦＳ）は、処置されている疾患（例えば、がん）が悪化しない、処置の最中および後の時間の長さを指す。無増悪生存は、患者が完全奏効または部分奏功を経験した時間の量、および患者が安定疾患を経験した時間の量を含み得る。
本明細書において使用される場合、「全生存」は、特定の期間の後に生きている可能性が高い対象の群におけるパーセンテージを指す。
本明細書で提供される方法のいくつもの実施形態では、異常な細胞成長は、ＨＰＫ１キナーゼの増幅または過剰発現によって特徴付けられるがんである。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、対象は、ＨＰＫ１キナーゼの増幅または過剰発現によって特徴付けられるがんを有するとして同定される。
本明細書で提供される方法のいくつもの実施形態では、異常な細胞成長は、がんであり、がんは、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮細胞癌または腺癌を含む）、食道がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎臓がん（ＲＣＣを含む）、肝臓がん（ＨＣＣを含む）、膵臓がん、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（すなわち、胃（ｇａｓｔｒｉｃ））がんおよび甲状腺がんからなる群から選択される。本明細書で提供される方法のさらなる実施形態では、がんは、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がんおよび胃がんからなる群から選択される。いくつかのそのような実施形態では、がんは、ＨＰＫ１キナーゼの増幅または過剰発現によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、がんは、乳がんおよび卵巣がんからなる群から選択される。いくつかのそのような実施形態では、がんは、ＨＰＫ１キナーゼの増幅または過剰発現によって特徴付けられる乳がんまたは卵巣がんである。いくつかのそのような実施形態では、がんは、（ａ）乳がんまたは卵巣がんであり、（ｂ）ＨＰＫ１キナーゼの増幅または過剰発現によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、がんは、卵巣がんである。いくつかのそのような実施形態では、卵巣がんは、ＨＰＫ１キナーゼの増幅または過剰発現によって特徴付けられる。
他の実施形態では、がんは、例えば、ＥＲポジティブ／ＨＲポジティブ乳がん、ＨＥＲ２ネガティブ乳がん；ＥＲポジティブ／ＨＲポジティブ乳がん、ＨＥＲ２ポジティブ乳がん；トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）；または炎症性乳がんを含む、乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、内分泌抵抗性乳がん、トラスツズマブ抵抗性乳がん、またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対する一次または獲得抵抗性を実証している乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、進行性または転移性乳がんである。前述のそれぞれのいくつかの実施形態では、乳がんは、ＨＰＫ１キナーゼの増幅または過剰発現によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、第一選択療法として投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、第二（後の）選択療法として投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、内分泌治療剤および／またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤による処置後に、第二（後の）選択療法として投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、内分泌治療剤による処置後に、第二（後の）選択療法として投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤による処置後に、第二（後の）選択療法として投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、タキサンまたは白金剤を含む１つまたは複数の化学療法レジメンによる処置後に、第二（後の）選択療法として投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＨＥＲ２標的剤、例えば、トラスツズマブによる処置後に、第二（後の）選択療法として投与される。
用語「異常な細胞成長」および「過剰増殖性障害」は、本出願において交換可能に使用される。
「異常な細胞成長」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、正常な調節機構とは無関係な細胞成長を指す（例えば、接触阻害の喪失）。異常な細胞成長は、良性（非がん性）または悪性（がん性）であり得る。
異常な細胞成長は、（１）ＨＰＫ１キナーゼの発現増大を示す腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なＨＰＫ１キナーゼによって増殖する腫瘍、（３）ＨＰＫ１キナーゼの増幅または過剰発現によって特徴付けられる腫瘍、および（４）内分泌療法、ＨＥＲ２アンタゴニストまたはＣＤＫ４／６阻害に対して抵抗性である腫瘍の、異常な成長を含む。
用語「追加の抗がん治療剤」は、本明細書において使用される場合、がんの処置において使用されるまたは使用され得る、本発明の化合物以外の任意の１つまたは複数の治療剤、例を挙げると、下記のクラス：分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、植物アルカロイド、ホルモン剤およびアンタゴニスト、成長因子阻害剤、放射線、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、細胞周期阻害剤、生物学的応答修飾物質、酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、細胞毒性物質ならびに免疫腫瘍学剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）に由来する作用物質を意味する。
本明細書において使用される場合、「がん」は、異常な細胞成長によって引き起こされる任意の悪性および／または侵襲的成長または腫瘍を指す。がんは、それらを形成する細胞の種類に因んで命名された固形腫瘍、血液のがん、骨髄またはリンパ系を含む。固形腫瘍の例は、肉腫および癌腫を含む。血液のがんは、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含むがこれらに限定されない。がんは、体内の特異的部位を起源とする原発性がん、それが始まった場所から体の他の部分へ広がった転移性がん、寛解後の最初の原発性がんからの再発、および後のものとは種類が異なる過去のがんの履歴を持つ人物における新たな原発性がんである二次原発性がんも含む。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、がんは、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がんおよび胃がんからなる群から選択される。いくつかのそのような実施形態では、がんは、ＨＰＫ１キナーゼの増幅または過剰発現によって特徴付けられる。
剤形およびレジメン
本発明の化合物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって達成され得る。これらの方法は、経口ルート、十二指腸内ルート、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および経直腸投与を含む。
投薬レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整され得る。例えば、単回ボーラスが投与されてよく、数回の分割用量が経時的に投与されてよく、または用量は、治療状況の緊急事態によって指し示されるように比例的に低減もしくは増大されてよい。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、非経口組成物を投薬量単位形態で製剤化することが、とりわけ有利である。投薬量単位形態は、本明細書において使用される場合、処置される哺乳動物対象のための単位投薬量として適した物理的に不連続な単位を指し、各単位は、要求される医薬担体と一緒に所望の治療効果を生成するように算出された所定分量の活性化合物を含有する。本発明の投薬量単位形態についての仕様は、（ａ）化学療法剤の独自の特徴および実現されるべき特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためにそのような活性化合物を化合物化する技術分野に固有の限定によって決定付けられ、それらに直接依存する。
故に、当業者ならば、本明細書で提供される開示に基づき、用量および投薬レジメンは、治療技術分野において周知の方法に従って調整されることが分かるであろう。すなわち、最大耐量を容易に確立することができ、患者に検出可能な治療的利益を提供するために各作用物質を投与するための一時的な要求のように、患者に検出可能な治療的利益を提供する有効量も決定され得る。したがって、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書で例示されるが、これらの例は、本発明を実践する際に患者に提供され得る用量および投与レジメンを何ら限定するものではない。
投薬量値は、緩和されるべき状態の種類および重症度に伴って変動し得、単回または複数回用量を含み得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、具体的な投薬レジメンは、個々の必要性ならびに組成物を投与するまたはその投与を監督する人物の専門的判定に従って経時的に調整されるべきであること、ならびに、本明細書で明記されている投薬量範囲は、例示的なものに過ぎず、特許請求されている組成物の範囲または実践を限定することを意図しないことも、さらに理解されたい。例えば、用量は、毒性効果および／または検査値等の臨床効果を含み得る、薬物動態または薬力学的パラメーターに基づいて調整されてよい。故に、本発明は、当業者によって決定される通りの患者内の用量漸増を包括する。化学療法剤の適切な投薬量および投与のためのレジメンを決定することは、関連技術分野において周知であり、本明細書において開示される教示がいったん提供されれば、包括されることが当業者には理解されるであろう。
投与される本発明の化合物の量は、処置されている対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方医師の裁量に依存することになる。しかしながら、有効な投薬量は、単回または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５から約７ｇ／日、好ましくは約０．１から約２．５ｇ／日の量になるであろう。いくつかの事例において、前記の範囲の下限に満たない投薬量レベルで十分すぎる場合があり、一方、他の場合では、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大きい用量が用いられてよく、ただし、そのようなより大きい用量は、１日を通した投与のためにいくつかの小用量に最初に分割される。
製剤および投与ルート
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容できる担体」は、有機体に対して重大な刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物学的活性および特性を抑止しない、担体または賦形剤を指す。
薬学的に許容できる担体は、任意の従来の医薬担体または添加剤を含み得る。担体および／または添加剤の選択は、特定の投与モード、溶解度および安定性に対する担体または添加剤の効果、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存することになる。
好適な医薬担体は、不活性賦形剤または充填剤、水および種々の有機溶媒（水和物および溶媒和物等）を含む。医薬組成物は、所望ならば、香味剤、結合剤、添加剤等の追加の原料を含有し得る。故に、経口投与では、クエン酸等の種々の添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤と、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に用いてよい。添加剤の例は、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖および各種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールを含む。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の滑沢剤は、多くの場合、錠剤化目的のために有用である。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤においても用いられ得る。したがって、材料の非限定的な例は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与のために所望される場合、その中の活性化合物を、種々の甘味もしくは香味剤、着色物質または染料、および所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せ等の賦形剤と一緒に組み合わせてよい。
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、溶液懸濁剤として経口投与に、滅菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として経直腸投与に好適な形態であってよい。
例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液を含む。そのような剤形は、所望ならば、好適に緩衝されていてよい。
医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。
本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができ、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴い得るか、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられ得る。
経口投与に好適な製剤は、錠剤、微粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤等の固体製剤、キャンディー剤（液体充填剤を含む）、チュアブル錠、マルチおよびナノ微粒子、ゲル剤、固体液剤、リポソーム剤、フィルム剤（粘膜接着剤を含む）、オビュール剤、スプレー剤ならびに液体製剤を含む。
液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤において充填剤として使用されてよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油、ならびに１つまたは複数の乳化剤および／もしくは懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって調製してもよい。
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１～９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記述されているもの等の速溶性、速崩壊性の剤形で使用されてもよく、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１ｗｔ％から８０ｗｔ％まで、より典型的には、剤形の５ｗｔ％から６０ｗｔ％までを占めてよい。薬物に加えて、錠剤は、概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。概して、崩壊剤は、剤形の１ｗｔ％から２５ｗｔ％まで、好ましくは５ｗｔ％から２０ｗｔ％までを構成することになる。
結合剤は、概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。好適な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有し得る。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も含んでいてもよい。存在する場合、表面活性剤は、典型的には、錠剤の０．２ｗｔ％から５ｗｔ％までの量であり、流動促進剤は、典型的には、錠剤の０．２ｗｔ％から１ｗｔ％までである。
錠剤は、概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は、概して、錠剤の０．２５ｗｔ％から１０ｗｔ％まで、好ましくは０．５ｗｔ％から３ｗｔ％までの量で存在する。
他の従来の原料は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤を含む。
例示的な錠剤は、最大約８０ｗｔ％の薬物、約１０ｗｔ％から約９０ｗｔ％までの結合剤、約０ｗｔ％から約８５ｗｔ％までの賦形剤、約２ｗｔ％から約１０ｗｔ％までの崩壊剤、および約０．２５ｗｔ％から約１０ｗｔ％までの滑沢剤を含有する。
錠剤混和物は、直接またはローラーによって圧縮されて、錠剤を形成し得る。錠剤混和物または混和物の一部を、代替として、錠剤化前に、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固、または押出してよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、またはカプセル化されていてもよい。
錠剤の製剤化は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ ０－８２４７－６９１８－Ｘ）において詳細に論じられており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
経口投与のための固体製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出を含む。
好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子等の他の好適な放出テクノロジーの詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ、２５（２）、１～１４（２００１）において見ることができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８において記述されている。これらの参考文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
非経口投与
本発明の化合物は、血流に、筋肉に、または内臓器官に直接投与されてもよい。非経口投与に好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与に好適なデバイスは、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術を含む。
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤等の添加剤を（好ましくは３から９のｐＨまで）含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液としてまたは滅菌パイロジェンフリー水等の好適なビヒクルと併せて使用するための乾燥形態として、より好適に製剤化され得る。
滅菌条件下、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知である標準的な薬学技術を使用して、容易に遂行され得る。
非経口溶液の調製において使用される本発明の化合物の溶解度は、溶解度増強剤の組み込み等の適切な製剤化技術の使用によって増大し得る。
非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出を含む。故に、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤としての投与のために、固体、半固体または揺変性液体として製剤化され得る。そのような製剤の例は、薬物コーティングしたステントおよびＰＧＬＡマイクロスフィアを含む。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与されてもよい。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を含む。リポソーム剤を使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を組み込んでよく、例えば、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５～９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射による送達を含む。これらの参考文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
局所投与のための製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出を含む。
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾式混和物で、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２－テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン等の好適な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与することもできる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物の分散、可溶化もしくは延長放出のための好適な代替剤、溶媒としての推進剤、ならびにソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用の前に、薬物製品は、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の任意の適切な破砕方法によって実現され得る。
吸入器または注入器において使用するための、カプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の好適な散剤基剤、およびｌ－ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤の、混合粉体を含有するように製剤化され得る。ラクトースは、無水物、または一水和物の形態であってよく、好ましくは後者である。他の好適な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。
電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器において使用するための好適な溶液製剤は、作動毎に１μｇから２０ｍｇまでの本発明の化合物を含有し得、作動体積は、１μＬから１００μＬまで変動し得る。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
メントールおよびレボメントール等の好適な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料が、吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に添加され得る。
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ－乳酸－コグリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または調節放出となるように製剤化され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出を含む。
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、投薬量単位は、計量された量を送達する弁を利用して決定される。本発明に従う単位は、典型的には、計量用量、または所望量（ｍｏｕｎｔ）の本発明の化合物を含有する「パフ」を投与するように整えられる。総日用量は、単回用量で、または、さらに通例は、１日を通しての分割用量として、投与され得る。
本発明の化合物は、経直腸的にまたは腟内に、例えば、坐剤、ペッサリーまたはかん腸剤の形態で投与され得る。ココアバターは慣習的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用してよい。
経直腸／膣内投与のための製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出を含む。
本発明の化合物は、典型的には、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態で、目または耳に直接投与されてもよい。眼内および耳内投与に好適な他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例えば、シリコーン）移植片、ウエハー剤、レンズおよび微粒子、またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェラン（ｇｅｌａｎ）ガム等のポリマーが、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込まれ得る。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達されてもよい。
眼内／耳内投与のための製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的またはプログラム放出を含む。
他のテクノロジー
本発明の化合物を、先述の投与モードのいずれかにおいて使用するために、それらの溶解度、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するため、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体と組み合わせてよい。
例えば、薬物－シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与ルートに概して有用であることが分かっている。包接および非包接複合体の両方が使用され得る。薬物との直接複合体形成の代替として、シクロデキストリンは、補助添加物として、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として使用され得る。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ－、ベータ－およびガンマ－シクロデキストリンであり、その例は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号および同第ＷＯ９８／５５１４８号において見ることができ、それらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
投薬量
投与される活性化合物の量は、処置されている対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方医師の裁量に依存することになる。しかしながら、有効な投薬量は、典型的には、単回または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０７から約７０００ｍｇ／日、好ましくは約０．７から約２５００ｍｇ／日の量になるであろう。いくつかの事例において、前記の範囲の下限に満たない投薬量レベルで十分すぎる場合があり、一方、他の場合では、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大きい用量が用いられてよく、ただし、そのようなより大きい用量は、典型的には、１日を通した投与のためにいくつかのより小さい用量に分割される。
パーツのキット
例えば、特定の疾患または状態を処置する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるという理由で、そのうちの少なくとも１つが本発明に従う化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、好都合に、組成物の共投与に好適なキットの形態で組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。故に、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つ以上の別個の医薬組成物と、コンテナ、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等の前記組成物を別個に保持するための手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等の包装に使用される家庭用ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために、特に好適である。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には、投与指示書を含み、記憶補助を備えていてよい。
併用療法
本明細書において使用される場合、用語「併用療法」は、少なくとも１つの追加の医薬作用物質または薬用剤（例えば、抗がん剤）と一緒にした、本発明の化合物の、順次にまたは同時にのいずれかでの投与を指す。
上記で注記した通り、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗がん剤と組み合わせて使用され得る。ある特定の腫瘍における本発明の化合物の効能は、他の承認されたまたは実験的ながん療法、例えば、放射線、手術、化学療法剤、標的化療法、腫瘍において調節不全である他のシグナル伝達経路を阻害する作用物質、ならびにＰＤ－１アンタゴニスト等の他の免疫増強剤との組合せによって強化され得る。
併用療法が使用される場合、１つまたは複数の追加の抗がん剤が、本発明の化合物と順次にまたは同時に投与され得る。一実施形態では、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与の前に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。別の実施形態では、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与の後に、哺乳動物に投与される。別の実施形態では、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与と同時に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。
本発明は、ある量の、上記で定義されている通りの本発明の化合物（前記化合物の水和物、溶媒和物および多形、または薬学的に許容できるその塩を含む）を、１つまたは複数の（好ましくは１から３つの）抗がん治療剤と組み合わせて含む、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長の処置のための医薬組成物にも関する。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数の、標的剤、例を挙げると、ＰＩ３キナーゼ、ｍＴＯＲ、ＰＡＲＰ、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＭＥＫ、ＶＥＧＦ、ＦＬＴ３、ＡＸＬ、ＲＯＲ２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｓｒｃ／Ａｂｌ、ＲＴＫ／Ｒａｓ、Ｍｙｃ、Ｒａｆ、ＰＤＧＦ、ＡＫＴ、ｃ－Ｋｉｔ、ｅｒｂＢ、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＳＭＯ、ＣＸＣＲ４、ＨＥＲ２、ＧＬＳ１、ＥＺＨ２もしくはＨｓｐ９０の阻害剤、または免疫調節剤、例を挙げると、ＰＤ－１もしくはＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、ＯＸ４０アゴニストまたは４－１ＢＢアゴニストと組み合わせて投与され得る。
他の実施形態では、本発明の化合物は、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾール、フルベストラント、アナストロゾールまたはトラスツズマブ等の標準治療の薬剤と組み合わせて投与され得る。
合成方法
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、有機化学分野において公知の合成方法、または当業者によく知られている修飾および転換と一緒になった、後述する方法によって調製され得る。本明細書で使用される出発材料は、市販されているか、または当技術分野において公知の日常的方法［Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、第Ｉ～ＸＩＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊行）等の標準的な参考図書において開示されている方法等］によって調製され得る。好ましい方法は、後述するものを含むがこれらに限定されない。
下記の合成シーケンスのいずれかの間に、関連する分子のいずれかに対して感受性または反応性基を保護することが必要であるかつ／または望ましい場合がある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９において記述されているもの等の従来の保護基の手段によって実現することができ、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、本明細書において以下で論じる反応スキームに従って調製することができる。別段の指示がない限り、スキームにおける置換基は、上記の通りに定義される。当業者ならば、Ｒ１３は、Ｒ４がない場合に出現する置換基であることを認識するであろう。Ｒ１３の非限定的な例は、ヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルを含み、ここで、ｎは、０または１である。以下のスキームにおけるＲ１３のための（Ｃ１～Ｃ６）アルキルの非限定的な例は、ＣＨ３－、ＣＨ３－ＣＨ２－およびＣＨ３－ＣＨ２－ＣＨ２－を含む。
生成物の単離および精製は、通常の技量の化学者に公知である標準的な手順によって遂行される。
スキーム、方法および例において使用される種々の記号、上付き文字および下付き文字は、表現の便宜のために、ならびに／またはスキームにおいてそれらが導入される順序を反映するために使用され、添付の請求項における記号、上付き文字または下付き文字に必ずしも対応することを意図するとは限らないことが、当業者には理解されるであろう。加えて、当業者ならば、多くの場合、これらの化合物は、合成スキームの種々の段階で、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィー等であるがこれらに限定されない従来の技術を使用して分離されて単一の鏡像異性体をもたらし得る、混合物および鏡像異性体となることを認識するであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表するものである。それらは、本発明の範囲を何ら制約しない。
本発明の化合物は、本明細書で提供される例示的な手順および当業者に公知であるその修正形態に従って調製される。
実施例全体にわたって、下記の略語が使用される：「Ａｃ」は、アセチルを意味し、「ＡｃＯ」または「ＯＡｃ」は、アセトキシを意味し、「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを意味し、「ａｑ」は、水溶液を意味し、「ａｔｍ」は、気圧を意味し、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」は、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを意味し、「Ｂｎ」は、ベンジルを意味し、「Ｂｕ」は、ブチルを意味し、「ｎＢｕ」は、ノルマルブチルを意味し、「ｔＢｕ」は、ｔｅｒｔ－ブチルを意味し、「ＤＢＵ」は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを意味し、「Ｃｂｚ」は、ベンジルオキシカルボニルを意味し、「ＤＣＭ」（ＣＨ２Ｃｌ２）は、塩化メチレンを意味し、「ｄｅ」は、ジアステレオマー過剰率を意味し、「ＤＥＡ」は、ジエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＥ」は、１，２－ジメトキシエタンを意味し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を意味し、「ｅｅ」は、鏡像体過剰率を意味し、「Ｅｔ」は、エチルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「ＨＯＡｃ」または「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味し、「ｉ－Ｐｒ」または「ｉＰｒ」は、イソプロピルを意味し、「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコールを意味し、「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムを意味し、「ＬＨＭＤＳ」は、リチウムヘキサメチルジシラジド（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を意味し、「ｍＣＰＢＡ」は、メタ－クロロペルオキシ－安息香酸を意味し、「Ｍｅ」は、メチルを意味し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し、「ＭＳ」は、質量分析を意味し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを意味し、「ＮＣＳ」は、Ｎ－クロロコハク酸イミドを意味し、「Ｐｈ」は、フェニルを意味し、「ＴＢＨＰ」は、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドを意味し、「ＴＢＭＥ」は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを意味し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味し、「Ｒｆ」は、保持因子を意味し、「～」は、およそを意味し、「ｒｔ」は、保持時間を意味し、「ｈ」は、時間を意味し、「ｍｉｎ」は、分を意味し、「ｅｑｕｉｖ」は、当量を意味し、「ｓａｔ．」は、飽和を意味する。
合成中間体の調製
中間体１：２－ブロモ－６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン
ステップ１：６－ブロモピリジン－２－カルボヒドラジド（１ａ）
Figure 0007118267000012
 メタノール（１２０ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－２－ピリジンカルボキシレート（１６．０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（５．２３ｇ、８８．８ｍｍｏｌ、８５％）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。結果として生じた溶液をおよそ半分の体積に濃縮し、次いで、４０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加し、１０分間にわたって撹拌することによって、粉砕した。結果として生じた白色固体を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１５ｇ、９４％）を提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (br. s., 1H), 8.13 (dd, J=0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m,
1H), 7.64 (dd, J=0.9, 8.0 Hz, 1H), 4.08 (br. s., 2H). (C6H6BrN3O)のm/z (ESI) 217.5 (M+H)+
ステップ２：Ｎ’－［（６－ブロモピリジン－２－イル）カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾノホルムアミド（１ｂ）
Figure 0007118267000013
 ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８０ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－２－カルボヒドラジド（１ａ）（１５．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間にわたって撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６０ｍＬ）をこの残留物に添加し、これを４０分間にわたって撹拌し、結果として生じた黄色固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物（１６ｇ、８５％）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.91 (t, J=7.7
Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.0, 7.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 6H). (C9H11BrN4O)のm/z (ESI) 272.7 (M+H)+
ステップ３：２－ブロモ－６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン（中間体１）
Figure 0007118267000014
 Ｎ’－［（６－ブロモピリジン－２－イル）カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾノホルムアミド（１ｂ）（１６．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）およびイソ－プロピルアミン（１２．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、酢酸（３３ｍＬ）およびアセトニトリル（１３０ｍＬ）に溶解した。発煙が収まったのを観察した後、結果として生じた溶液を９５℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を別のバッチのこの反応物（５ｇスケール）と合わせ、真空で濃縮した。得られた材料を水（１３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）でｐＨ＝７に調整した。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１３０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）を使用して精製して、表題化合物を黄色固体（１６．９ｇ、平均収率８２％）として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8 Hz,
1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.57 (spt, J=6.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J=6.5 Hz, 6H).
(C10H11BrN4)のm/z (ESI)
268.8 (M+H)+
中間体２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－クロロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）（メチル）カルバメート
ステップ１：４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２ａ）
Figure 0007118267000015
 Ｎ－ブロモコハク酸イミド（５．４３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（４５３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（３５ｍＬ、０．８Ｍ）中のメチル２－クロロ－３－メチルピリジン－４－カルボキシレート（５．１２ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で１８時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、固体を四塩化炭素（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色油を得、これをメタノール中７Ｎアンモニア（３９ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を室温で３時間にわたって撹拌させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（４．５８ｇ、９８％）として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=4.89 Hz, 1H), 7.75 (d, J=5.01 Hz, 1H), 6.70 (br. s.,
1H), 4.54 (s, 2H). (C7H5ClN2O)のm/z (APCI+) 168.7 (M+H)+
ステップ２：メチル１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（２ｂ）
Figure 0007118267000016
 １００ｍＬの圧力タンク反応器に、４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２ａ）（７８７ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）、酢酸カリウム（９１３ｍｇ、９．３０ｍｏｌ）およびパラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１６８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を入れた。ベッセルを一酸化炭素ガス（４バール）で加圧し、反応物を１００℃で４時間にわたって加熱した。得られた混合物を濾過し、得られた固体をメタノールで洗浄した。次いで、固体を収集し、乾燥させて、表題化合物を褐色固体（７４４ｍｇ、８３％）として得、これを精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.87 (d, J=4.77 Hz, 1H), 7.93 (d, J=4.77 Hz, 1H),
4.71 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). (C9H8N2O3)のm/z (APCI+) 193.0 (M+H)+
ステップ３：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２，４－ジカルボキシレート（２ｃ）
Figure 0007118267000017
 トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミンピリジン（４８．３ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．０ｍＬ、１Ｍ）中のメチル１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（２ｂ）（７４４ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０～１００％酢酸エチル）を使用して精製して、表題化合物を淡黄色固体（７４ｍｇ、６６％）として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J=4.89 Hz, 1H), 8.02 (d, J=4.89 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H),
4.11 (s, 3H), 1.65 (s, 9H). (C14H16N2O5)のm/z (APCI+) 293.3 (M+H)+
ステップ４：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（メトキシカルボニル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン５－オキシド（２ｄ）
Figure 0007118267000018
 尿素－過酸化水素（１．１４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３８ｍＬ、０．１５Ｍ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２，４－ジカルボキシレート２ｃ（１．６８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸無水物（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃で撹拌し、次いで、室温に加温させ、２時間にわたって撹拌させた。混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体（２．２３ｇ、１２５～８０重量％純度）として提供した。（Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ６）のｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３０８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ５：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル６－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２，４－ジカルボキシレート（２ｅ）
Figure 0007118267000019
 ２，６－ルチジン（０．３４ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２９ｍＬ、０．１Ｍ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（メトキシカルボニル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン５－オキシド（２ｄ）（１．０５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、次いで、オキシ塩化リン（Ｖ）（０．５４ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で撹拌し、次いで、室温に加温させた。２時間後、ＬＣＭＳは出発材料のみを示し、オキシ塩化リン（Ｖ）（０．３２ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物および混合物を室温で１８時間にわたって撹拌させた。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０～１００％酢酸エチル）を使用して精製して、表題化合物を白色固体（７２２ｍｇ、７６％）として提供した（１Ｈ ＮＭＲにより約８％のメチル６－クロロ－２－ホルミル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレートを含有していた）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 1.55 (s, 9 H). (C14H15ClN2O5)のm/z (APCI+) 328.9 (M+H)+
ステップ６：メチル６－クロロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（２ｆ）
Figure 0007118267000020
 ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（７．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル６－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２，４－ジカルボキシレート（２ｅ）（７２２ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。揮発性材料を減圧下で除去し、得られた材料をトルエンと共沸させ、次いで、真空でさらに濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（５２０ｍｇ、９０％）として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H). (C9H7ClN2O3)のm/z (APCI+) 226.90 (M+H)+
ステップ７：６－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２ｇ）
Figure 0007118267000021
 ＴＨＦ中水素化ホウ素リチウムの２．０Ｍ溶液（８．８ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ、０．０７４Ｍ）中のメチル６－クロロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（２ｆ）（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌの水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中２０％イソプロパノール（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体（７９５ｍｇ、９１％）として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (br. s., 1 H) 7.60 (s, 1 H) 5.59 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 4.72 (d,
J=5.75 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H). (C8H7ClN2O2)のm/z (APCI+) 199.0 (M+H)+
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－クロロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間体２）
Figure 0007118267000022
 塩化メタンスルホニル（０．０４ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６．０ｍＬ、０．０２Ｍ）中の６－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２ｇ）（４８．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ中メチルアミンの２Ｍ溶液（１．２１ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。揮発性材料を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かした。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６６．６ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５０～１００％酢酸エチル）を使用して精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（４０ｍｇ、５３％）として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.54 (br. s., 2H), 2.94 (s, 3H), 1.50
(br. s., 9H). (C14H18ClN3O3)のm/z (APCI+) 312.0 (M+H)+.
中間体３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）（メチル）カルバメート
ステップ１：メチル６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（３ａ）
Figure 0007118267000023
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のジメチルアミン塩酸塩（３０．８ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）およびメチル６－クロロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート２ｆ（７７．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に加熱した。その温度で２４時間にわたって撹拌した後、反応は完了していなかった。ジメチルアミン塩酸塩（３０．８ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２４時間にわたって撹拌させた。揮発性材料を減圧下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％メタノール）を使用して精製して、表題化合物を淡褐色油（３５ｍｇ、４３％）として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 3.22 (s, 6 H). (C11H13N3O3)のm/z (APCI+) 236.0 (M+H)+
ステップ２：６－（ジメチルアミノ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（３ｂ）
Figure 0007118267000024
 水素化ホウ素リチウム（０．２７ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ、０．０３Ｍ）中のメチル６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（３ａ）（３５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で撹拌し、次いで、室温に加温させ、１８時間にわたって撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ中１０％メタノール（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（２４ｍｇ、７８％）として提供し、これを精製することなく使用した。（Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２）のｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間体３）
Figure 0007118267000025
 ＤＣＭ（１６．０ｍＬ）中の６－（ジメチルアミノ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（３ｂ）（２４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０２ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、ＴＨＦ中メチルアミンの１Ｍ溶液（１．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌した。揮発性材料を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３９．１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ中１０％メタノール（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％メタノール）を使用して精製して、表題化合物を白色泡状物（１７ｍｇ、４６％）として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (s, 1H), 6.61 - 6.44 (m, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.41 - 4.31 (m,
2H), 3.12 (s, 6H), 2.97 - 2.89 (m, 3H), 1.51 -1.39 (s, 9H). (C16H24N4O3)のm/z (APCI+) 321.0 (M+H)+.
代替として、中間体３は次の通りに調製した。
ステップ１：２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド（３ｃ）
Figure 0007118267000026
 Ｎ２雰囲気下、メチル２，６－ジクロロピリジン－４－カルボキシレート（５８．０ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を投入した３．０Ｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン（３８．１ｇ、８４５ｍｍｏｌ）を０～１０℃で添加した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加した。反応温度を０～１０℃に維持しながら、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３５２ｍＬ、７０４ｍｍｏｌ）を３時間かけて添加した。反応物を０℃でさらに１０分間にわたって、次いで、２５℃で１８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。反応物を氷浴中で冷却し、反応温度を２０℃未満に維持しながら、冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）の添加によってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた油をヘプタン（２００ｍＬ）に溶かし、固体が形成されるまでロータリーエバポレーター上で濃縮した。懸濁液を０．５時間にわたって撹拌し、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキをヘキサン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを１：２０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１００ｍＬ）中でスラリー化し、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを１：２０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド（５１ｇ、８０％収率）を薄黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.09 (m,
9H), 2.98 (s, 3H); (C10H14ClN3O)のm/z (ESI+), 227.9 (M+H)+.
ステップ２：２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－３－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド（３ｄ）
Figure 0007118267000027
 この転換は、２つの並行反応で実行した。ＤＭＦ（２５０ｍＬ）を含有する丸底フラスコに、撹拌しながら、ＰＯＣｌ３（８５．９ｇ、５６０ｍｍｏｌ）を１５～２５℃で添加した。混合物を１５～２５℃で１５分間にわたって撹拌し、次いで、２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド（２５．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。２つの反応物を合わせ、次いで、ｐＨおよそ９を維持しながら、冷飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液にゆっくりと注ぎ入れることによって、クエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５×６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、７．５ｇおよび５．０ｇの２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－カルボキサミドを用いて同一の方式で実行した２つの追加の反応と合わせた。材料をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、２０分間にわたってスラリー化した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中で２０分間にわたってスラリー化した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下で乾燥させた。合わせた濾液を濃縮乾固した。残留物を１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により３０分間にわたってスラリー化した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。合わせた乾燥固体を石油エーテル（ｅｉｔｈｅｒ）（２００ｍＬ）中で１０分間にわたってスラリー化し、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。合わせた濾液を真空下でおよそ５０ｍＬに濃縮し、２日間にわたって静置させておいた。結果として生じた固体を濾過によって収集し、濾過ケーキを３：２ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。固体を合わせて、２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－３－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド（５２ｇ、７３％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.21 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J=0.6 Hz, 1H), 3.19 (s, 6H), 3.13
(s, 3H), 2.77 (s, 3H); (C11H14ClN3O2)のm/z (ESI+), 255.9 (M+H)+.
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－４－（ジメチルカルバモイル）－３－ホルミルピリジン－２－イル］メチル｝メチルカルバメート（３ｅ）
Figure 0007118267000028
 １３５ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチルジメチルカルバメート（３．４１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチレンジアミン（３．２７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、－５５℃に冷却した。ｓ－ＢｕＬｉの溶液（シクロヘキサン中１．４Ｍ、２０．１ｍＬ、２８．２ｍｍｏＬ）を、溶液温度を－５２℃（内部）未満に維持しながらゆっくりと添加した。混合物を－５５℃にて追加で３０分間にわたって撹拌し、次いで、反応温度を－５２℃未満に維持しながら、ＺｎＣｌ２の溶液（２－メチルテトラヒドロフラン中１．９Ｍ、１４．８ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を－５５℃にて追加で４０分間にわたって撹拌し、次いで、室温に加温して、｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝（クロリド）亜鉛の溶液（ｃ＝０．１９５Ｍ）を提供した。予め形成されたジンケート溶液の一部（９０．２ｍＬ、１７．６ｍｍｏＬ）を、Ｎ２雰囲気下、オーブン乾燥した２５０ｍＬの丸底に移し、濃縮乾固して、白色泡状物を提供した。フラッシュにＮ２を再充填した。別個のフラスコに、２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－３－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８５８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１５９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を投入した。懸濁液を、カニューレ挿管を介してジンケートを含有するフラスコに移し、次いで、混合物を８０℃で８０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物塊の形成をいくらかの残りの出発材料とともに示した。｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝（クロリド）亜鉛溶液（２．０ｍＬ）の追加のアリコートを添加し、混合物を８０℃で２０分間にわたって撹拌した。追加の変換は観察されなかった。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を０℃で２０分間にわたって撹拌し、次いで、セライトのパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。結果として生じた白色泡状物をＭＴＢＥで粉砕し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－４－（ジメチルカルバモイル）－３－ホルミルピリジン－２－イル］メチル｝メチルカルバメート（３．８ｇ、９５％収率）を薄黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.15 (s, 6H),
2.99 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.33 (d, J=69.8 Hz, 9H); (C18H28N4O4)のm/z (ESI+), 365.3 (M+H)+.
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－４－（ジメチルカルバモイル）－３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝ピリジン－２－イル］メチル｝メチルカルバメート（３ｆ）
Figure 0007118267000029
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－４－（ジメチルカルバモイル）－３－ホルミルピリジン－２－イル］メチル｝メチルカルバメート（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．２ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（５．６３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶液を２０分間にわたって激しく撹拌し、次いで、セライトのパッドに通して濾過した。セライトをＤＣＭ（３×）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル｛｛［６－（ジメチルアミノ）－４－（ジメチルカルバモイル）－３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝ピリジン－２－イル］メチル｝メチルカルバメート（３．８９ｇ、９７％収率）を無色泡状物として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.77 - 4.55 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.95
(s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.41 (s, 4H), 1.20 (s, 5H), 1.12 (s, 9H);
(C22H37N5O4S)のm/z (ESI+), 468.4 (M+H)+
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝メチルカルバメート
Figure 0007118267000030
 Ｎ２雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－４－（ジメチルカルバモイル）－３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝ピリジン－２－イル］メチル｝メチルカルバメート（３．８９、８．３２ｍｍｏｌ）を投入した丸底フラスコに、ＴＨＦ（４２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＬｉＢＨ４の溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．３７ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＮａＯＭｅの溶液（ＭｅＯＨ中２５％、１７．１ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応物を室温にゆっくりと加温させ、１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに指し示した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、中間体３（１．７ｇ、６４％収率）を無色泡状物として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.06 (s,
6H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (m, 9H); LCMS (C16H24N4O3)のm/z (ESI+), 321.2 (M+H)+.
中間体４：２－ブロモ－６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 0007118267000031
 ステップ１：Ｎ’－アセチル－６－ブロモピリジン－２－カルボヒドラジド（４ａ）
Figure 0007118267000032
 ０℃のＤＣＭ（２３ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－２－カルボヒドラジド（１ａ）（１．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．５６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２０℃で５８時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、Ｎ’－アセチル－６－ブロモピリジン－２－カルボヒドラジドを白色固体（１．０ｇ、５６％）として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (d, J=1.6 Hz, 1H), 10.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=7.5,
1.2 Hz, 1H), 7.97 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 1.92 (s,
3H); (C8H8BrN3O2)のm/z (ESI), 257.9 (M+H)+.
ステップ２：２－ブロモ－６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 0007118267000033
 ＤＣＭ（６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のＮ’－アセチル－６－ブロモピリジン－２－カルボヒドラジド（４ａ）（２４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．７８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２０℃で５時間にわたって撹拌した。反応物を真空で濃縮し、得られた材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、２－ブロモ－６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジンを白色固体（８０ｍｇ、３６％）として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.0 Hz,
1H), 2.63 (s, 3H); (C8H6BrN3O)のm/z (ESI), 241.5 (M+H)+.
中間体５：２－ブロモ－６－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 0007118267000034
 ＨＣ（ＯＥｔ）３（４．０ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－２－カルボヒドラジド（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｚｉｎｄｅ）（１ａ）（１．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１８時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＨＣ（ＯＥｔ）３（４．０ｍＬ）を添加した。反応物を、１４０℃で３時間にわたって、次いで、１３５℃で１６時間にわたって、１５０℃で１６時間にわたって、および１３５℃で１９時間にわたって撹拌させた。ＬＣＭＳ分析は、最小限の残りの出発材料を所望の生成物塊の形成とともに示した。反応物を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体５（４００ｍｇ、３８％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.92 (d,
J=8.0 Hz, 1H); (C7H4BrN3O)のm/z (ESI), 225.8, 227.8 (M+H)+.
中間体６：２－ブロモ－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 0007118267000035
 ステップ１：６－ブロモ－Ｎ’－ホルミルピリジン－２－カルボヒドラジド（６ａ）
Figure 0007118267000036
 未希釈のギ酸（３．２ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を、Ａｃ２Ｏ（５．９ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を６０℃で１時間にわたって撹拌し、次いで、室温に冷却した。ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）を添加した。溶液を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－２－カルボヒドラジド（１ａ）（５．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で移した。混合物を１５℃で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。反応物を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）によりスラリー化し、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、６－ブロモ－Ｎ’－ホルミルピリジン－２－カルボヒドラジド（６ａ）（３．７ｇ、６５％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 2H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.86 (dd,
J=7.9, 1.0 Hz, 1H); (C7H6BrN3O2)のm/z (ESI), 245.7 (M+H)+.
ステップ２：２－ブロモ－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 0007118267000037
 キシレン（４２０ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ’－ホルミルピリジン－２－カルボヒドラジド（６ａ）（４．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、五硫化リン（２．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で４５分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。反応物を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：３ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって再精製して、中間体６（５８７ｍｇ、１４％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.32 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H),
7.86 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H).; (C7H4BrN3S)のm/z (ESI), 243.8 (M+H)+.
中間体７：ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］カルバメート
Figure 0007118267000038
 ステップ１：（６－クロロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチルメタンスルホネート（７ａ）
Figure 0007118267000039
 Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．１ｍｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、ＭｓＣｌ（１．７３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を指し示した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（６－クロロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチルメタンスルホネート（２．０ｇ、７２％収率）を灰色固体として提供した。（Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ）のｍ／ｚ（ＥＳＩ＋），２７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：４－（アジドメチル）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（７ｂ）
Figure 0007118267000040
 ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中の、（６－クロロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチルメタンスルホネート（２．０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（１９１ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（７０５ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃で２０時間にわたって撹拌した。ＬＭＣＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（アジドメチル）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１．６２ｇ、９９％超収率）を薄褐色固体として提供した。（Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ５Ｏ）のｍ／ｚ（ＥＳＩ＋），２２３．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：４－（アミノメチル）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（７ｃ）
Figure 0007118267000041
 ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）の混合物中の４－（アジドメチル）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１．６２ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．８４ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。ＨＣｌの溶液（ＥｔＯＡｃ中４．０Ｍ、５０ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性層を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨおよそ８に塩基性化して、４－（アミノメチル）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンの水溶液（ｃおよそ０．１２Ｍ、６０ｍＬ）を提供し、これを次のステップに直接持ち越した。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］カルバメート
Figure 0007118267000042
 ４－（アミノメチル）－６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンの溶液（ＮａＨＣＯ３水溶液中０．１２Ｍ、２５ｍＬ）に、ＴＥＡ（６２０ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１０℃に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（７９０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１．５時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。石油エーテル（１５ｍＬ）を添加し、混合物を１０℃で１５分間にわたって撹拌して、懸濁液を提供した。固体を濾過によって収集し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、中間体７（８０９ｍｇ、９０％収率）をオフホワイトの固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (br. t, J=6.0 Hz, 1H), 4.46 (s,
2H), 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); (C13H16ClN3O3)のm/z (ESI+), 197.9 (M-Boc+H)+.
中間体８：ｔｅｒｔ－ブチルメチル｛［６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
Figure 0007118267000043
 ステップ１：エチル３－シアノ－２－ヒドロキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－４－カルボキシレート（８ａ）
Figure 0007118267000044
 ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２－シアノアセトアミド（１０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の混合物を、固体が溶解するまで６５℃（内部）に加熱し、次いで、エチル３－（１－メチルシクロプロピル）－３－オキソプロパノエート（２４．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で２時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発材料の消費を示した。反応物を１０℃に冷却した。結果として生じた沈殿物を濾過によって収集した。濾過ケーキをＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。濾液を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を添加した。結果として生じた固体を濾過によって収集した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を合わせて、エチル３－シアノ－２－ヒドロキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－４－カルボキシレート（２５．０ｇ、８５％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br. s, 1H), 6.63 (br. s, 1H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.45 -
1.27 (m, 6H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.92 - 0.75 (m, 2H).
ステップ２：エチル２－クロロ－３－シアノ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－４－カルボキシレート（８ｂ）
Figure 0007118267000045
 ＭｅＣＮ（４８７ｍＬ）中のエチル３－シアノ－２－ヒドロキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－４－カルボキシレート（２４．０ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（７４．７ｇ、４８７ｍｍｏｌ）を３０℃で滴下添加した。混合物を６５℃で６０時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ）は、出発材料の消費を示した。溶液を濃縮して、残留ＰＯＣｌ３を除去した。残留物を氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３でｐＨおよそ８に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル２－クロロ－３－シアノ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－４－カルボキシレート（２１．９ｇ、８５％収率）を薄黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 (s, 1H), 4.50 (q, J=7.2 Hz, 2H),
1.55 (s, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 5H), 1.03 (q, J=3.9 Hz, 2H); (C13H13ClN2O2)のm/z (ESI+), 264.9 (M+H)+.
ステップ３：４－クロロ－６－（１－メチルシクロプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（８ｃ）
Figure 0007118267000046
 ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のエチル２－クロロ－３－シアノ－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－４－カルボキシレート（２．５ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（２．０ｇ ３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。黒色混合物を、Ｈ２雰囲気下、３０℃、３０ｐｓｉで４８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発材料の消費を示した。混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で２０分間にわたってスラリー化し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４－クロロ－６－（１－メチルシクロプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１．１ｇ、５２％収率）を灰色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66 (br. s, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 2H), 1.55
(br. s, 3H), 1.39 - 1.11 (m, 2H), 0.99 - 0.66 (m, 2H); (C11H11ClN2O)のm/z (ESI+), 222.8 (M+H)+.
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルメチル｛［６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
Figure 0007118267000047
 ＤＭＦ（１３５ｍＬ）中の、４－クロロ－６－（１－メチルシクロプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１．０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ナトリウム［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］アセテート（１．９ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・グライム（１９７ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、ピリジン－２－イル－Ｎ－シアノアミジン（１３１ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）およびイリジウム（ＩＩＩ）ビス［２－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－メチルピリジン－Ｎ，Ｃ２０］－４，４０－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２０－ビピリジンヘキサフルオロホスフェート（２２．８ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）の混合物を、排気し、Ｎ２（３×）を再充填した。混合物を、流量（８ｍＬ／分）下、周囲温度で７時間にわたってファンで冷却しながら、２つの７２Ｗ紫色ＬＥＤストリップで照射した。混合物を、流量（３ｍＬ／分）下、１６時間にわたってファンで冷却しながら、１つの７２Ｗ紫色ＬＥＤストリップでさらに照射した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇのＳｉＯ２、３０～８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体８（８５６ｍｇ、５８％収率）をオフホワイトの固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (br. s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.35 (s, 2H),
2.84 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.47 - 1.31 (m, 5H), 1.31 - 1.10 (m, 6H), 0.86 -
0.81 (m, 2H); (C18H25N3O3)のm/z (ESI+), 332.1 (M+H)+.
中間体９：４－クロロ－６－［エチル（メチル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000048
 ステップ１：エチル２－クロロ－６－［エチル（メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボキシレート（９ａ）
Figure 0007118267000049
 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のエチル２，６－ジクロロピリジン－４－カルボキシレート（１．６１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルエタンアミン（１．３０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応物を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、エチル２－クロロ－６－［エチル（メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボキシレート（１．６５ｇ、９３％収率）を無色油として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Hz,
2H), 3.61 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.19 (t,
J=7.1 Hz, 3H); (C11H15ClN2O2)のm/z (APCI+), 243.1 (M+H)+.
ステップ２：エチル２－クロロ－６－［エチル（メチル）アミノ］－３－ホルミルピリジン－４－カルボキシレート（９ｂ）
Figure 0007118267000050
 ＤＭＦ（５０８ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下、ＰＯＣｌ３（８００ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５．５ｍＬ）中のエチル２－クロロ－６－［エチル（メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボキシレート（１．６５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、Ｎ２下、２０時間にわたって撹拌還流した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れることによってクエンチした。混合物を１０分間にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、エチル２－クロロ－６－［エチル（メチル）アミノ］－３－ホルミルピリジン－４－カルボキシレート（１．５１ｇ、８２％収率）を淡黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H) 6.37 (s, 1H) 4.43 (q, J=7.09 Hz, 2H) 3.67 (br. d,
J=4.03 Hz, 2H) 3.16 (d, J=9.29 Hz, 3H) 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3H) 1.23 (t, J=7.09
Hz, 3H); (C12H15ClN2O3)のm/z (APCI+), 271.1 (M+H)+.
ステップ３：４－クロロ－６－［エチル（メチル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000051
 エチル２－クロロ－６－［エチル（メチル）アミノ］－３－ホルミルピリジン－４－カルボキシレート（１．３３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびＮＨ３の溶液（ＭｅＯＨ中７．０Ｎ、７．０１ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５．５９ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（１．１４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で９０分間にわたって撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体９（８２３ｍｇ、７４％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82
(s, 1H) 6.41 (br. s, 1H) 4.37 (s, 2H) 3.63 (q, J=7.09 Hz, 2H) 3.10 (s, 3H) 1.19
(t, J=7.09 Hz, 3H); (C10H12ClN3O)のm/z (APCI+), 226.1 (M+H)+.
中間体１０：４－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000052
 ステップ１：｛２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝（ピペリジン－１－イル）メタノン（１０ａ）
Figure 0007118267000053
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）－２－メチルピロリジン（５９１ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、｛２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝（ピペリジン－１－イル）メタノン（６６４ｍｇ、９３％収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.44 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J=1.0
Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (ddd, J=10.5, 7.6,
2.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 4H),
1.26 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 2H); (C16H22ClN3O)のm/z (APCI+), 308.2 (M+H)+.
ステップ２：２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－カルバルデヒド（１０ｂ）
Figure 0007118267000054
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＤＭＦ（４７３ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（９９２ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間にわたって撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の｛２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝（ピペリジン－１－イル）メタノン（６６４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１５時間にわたって撹拌還流した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。反応物を濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－カルバルデヒド（５６８ｍｇ、７８％収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.13 - 4.65 (m, 1H), 3.68 - 3.83 (m,
1H), 3.55 - 3.68 (m, 2H), 3.35 - 3.55 (m, 1H), 2.98 - 3.20 (m, 2H), 1.88 - 2.17
(m, 3H), 1.71 - 1.83 (m, 2H), 1.55 - 1.67 (m, 3H), 1.46 - 1.55 (m, 1H), 1.31 -
1.42 (m, 1H), 1.17 - 1.26 (m, 3H); (C17H22ClN3O2)のm/z (APCI+), 336.1 (M+H)+.
ステップ３：Ｎ－［（Ｅ）－｛２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル｝メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０ｃ）
Figure 0007118267000055
 ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の、２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－カルバルデヒド（４３２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１８７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（８８０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、およそ２５％の残りの出発材料を示した。追加のバッチの（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（６２．４ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、およびチタン（ＩＶ）エトキシド（２９３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応物を室温に冷却した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－［（Ｅ）－｛２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル｝メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４９５ｍｇ、８８％収率）を白色ガム状物として提供し、これをさらに精製することなく持ち越した。（Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ）のｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋），４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：４－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000056
 ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中のＮ－［（Ｅ）－｛２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル｝メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４９５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、ＬｉＢＨ４の溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６２０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間にわたって撹拌し、次いで、ＮａＯＭｅの溶液（ＭｅＯＨ中２５％、２．５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温させ、次いで、１６時間にわたって撹拌した。反応物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、中間体１０（１９９ｍｇ、７０％収率）を無色泡状物として提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.68 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.35 (s,
2H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.58 (ddd, J=10.5, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 3.39 (q, J=8.9
Hz, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.75 (dt, J=5.2, 2.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J=6.3 Hz,
3H). 1個の水素原子が水ピークにより不明確と推定; (C12H14ClN3O)のm/z (APCI+), 252.3 (M+H)+.
中間体１１：４－クロロ－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000057
 ステップ１：２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（１１ａ）
Figure 0007118267000058
 ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド（３０．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルプロパン－２－アミン（５０．１ｇ、６８５ｍｍｏｌ）の混合物を、３つの密閉した反応ベッセルの間に分配し、それぞれを１００℃で６０時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。反応混合物を合わせ、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（３０．５ｇ、８７％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.45 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J=1.0
Hz, 1H), 4.82 (p, J=6.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.16
(d, J=6.7 Hz, 6H); (C12H18ClN3O)のm/z (ESI+), 255.9 (M+H)+.
ステップ２：２－クロロ－３－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（１１ｂ）
Figure 0007118267000059
 ＤＣＥ（１２０ｍＬ）中のＤＭＦ（２１．９ｇ、２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（４５．９ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を５～１５℃で滴下添加した。混合物を室温で１５分間にわたって撹拌し、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（２５．５ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。反応物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（９００ｍＬ）に滴下添加した。混合物をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、２－クロロ－３－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（２３．７ｇ、８４％収率）を褐色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 6.25 (br. s, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.02 - 2.85 (m, 3H),
2.77 (s, 3H), 1.22 (br. d, J=6.5 Hz, 6H); (C13H18ClN3O2)のm/z (ESI+), 283.9 (M+H)+.
ステップ３：２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（１１ｃ）
Figure 0007118267000060
 ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の、２－クロロ－３－ホルミル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（２３．７ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１２．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（３８．１ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２０時間にわたって撹拌した。ＬＭＣＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。反応物を濃縮乾固した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）とともに３０分間にわたって撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×８０ｍＬ）および石油エーテル（３×５０ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥させて、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（３２．３ｇ、９９％超収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.36 - 5.10 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.26
(s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.54 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H); (C17H27ClN4O2S)のm/z (ESI+), 387.2 (M+H)+.
ステップ４：４－クロロ－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000061
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド（３２．３ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＬｉＢＨ４（１．８２ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。ＮａＯＭｅ（１６５ｇ、９１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および石油エーテル（１２０ｍＬ）の混合物中で３０分間にわたってスラリー化した。固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、中間体１１（１１．３ｇ、５６％収率）をオフホワイトの固体として提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.82 (p,
J=6.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J=1.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.7 Hz, 6H); (C11H14ClN3O)のm/z (ESI+), 239.9 (M+H)+.
中間体１２：２－ブロモ－６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン
Figure 0007118267000062
 フラスコに、Ｎ’－［（６－ブロモピリジン－２－イル）カルボニル］－Ｎ，Ｎジメチルヒドラゾノホルムアミド（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、エチルアミン（０．５ｍＬ、３３３ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）、酢酸（３ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１５ｍＬ、０．５Ｍ）を投入した。溶液を９５℃で１６時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。固体Ｋ２ＣＯ３を、水性層のｐＨがおよそｐＨ８になるまで添加した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（０．３ｍＬ）および石油エーテル（３ｍＬ）で５分間にわたってスラリー化した。固体を濾過によって収集して、中間体１２（１．５ｇ、８０％）を淡黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.19 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H),
7.79 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H);
(C9H9BrN4)のm/z
(APCI+), 252.7 (M+H)+.
中間体１３：２－ブロモ－６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン
Figure 0007118267000063
 ＭｅＣＮ（４４０ｍＬ）および酢酸（１１０ｍＬ）中のＮ’－［（６－ブロモピリジン－２－イル）カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾノホルムアミド（１ｂ）（２９．０ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ）およびプロパン－１－アミン（３１．６ｇ、５３４ｍｍｏＬ）の混合物を、９５℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。反応物を濃縮乾固した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ（およそ５００ｍＬ）でｐＨおよそ９に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１０分間にわたってスラリー化し、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを石油エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、中間体１３（２１．０ｇ、７４％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.20 (dd, J=0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H),
7.78 (dd, J=0.7, 8.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 1.77 (六重線, J=7.4 Hz, 2H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H); (C10H11BrN4)のm/z (ESI+), 266.7 (M+H)+.
中間体１４：２－ブロモ－６－［４－（ペンタン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン
Figure 0007118267000064
 ＭｅＣＮ（２４ｍＬ）および酢酸（６ｍＬ）中のＮ’－［（６－ブロモピリジン－２－イル）カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾノホルムアミド（１ｂ）（３．１０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびペンタン－３－アミン（２．９９ｇ、３４．４ｍｍｏＬ）の混合物を、９５℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。溶液を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１４（２．３ｇ、６８％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.78 (d,
J=7.9 Hz, 1H), 5.01 (tt, J=8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.85 (ddt, J=14.1, 8.5, 7.2 Hz,
4H), 0.73 (t, J=7.4 Hz, 6H); (C12H15BrN4)のm/z (ESI+), 295.0 (M+H)+.
中間体１５：２－ブロモ－６－｛４－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝ピリジン
Figure 0007118267000065
 ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）および酢酸（２５ｍＬ）中のＮ’－［（６－ブロモピリジン－２－イル）カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾノホルムアミド（１ｂ）（４．４０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－ブタン－２－アミン（１．２５ｇ、１７．０ｍｍｏＬ）の混合物を、９０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。溶液を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２、１～５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１５（３．０ｇ、６６％収率）を薄黄色油として提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.33 (s, 1H), 8.30 (dd, J=7.8, 0.9 Hz,
1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.53 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 5.42 (h, J=6.9 Hz, 1H),
1.87 (ddq, J=30.1, 14.1, 7.2 Hz, 2H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4
Hz, 3H); (C11H13BrN4)のm/z
(ESI+), 282.8 (M+H)+.
中間体１６：６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007118267000066
 ステップ１：６－アミノピリジン－２－カルボヒドラジド（１６ａ）
Figure 0007118267000067
 ＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中のメチル６－アミノピリジン－２－カルボキシレート（１００ｇ、６５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（６９．７ｇ、１．１８ｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間にわたって撹拌還流した。有意な量の白色沈殿物が形成された。ＴＬＣ分析（１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発材料の消費を示した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、６－アミノピリジン－２－カルボヒドラジド（９５．４ｇ、９５％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.08 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H),
6.58 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.45 (d, J=4.7 Hz, 2H); (C6H8N4O)のm/z (ESI), 152.8 (M+H)+.
ステップ２：Ｎ’－（６－｛（２Ｅ）－２－［（ジメチルアミノ）メチリデン］ヒドラジンカルボニル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（１６ｂ）
Figure 0007118267000068
 Ｎ，Ｎ－ジメチルジメトキシメチルアミン（５００ｍＬ）中の６－アミノピリジン－２－カルボヒドラジド（９５．４ｇ、６２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間にわたって撹拌還流した。ＴＬＣ分析（１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発材料の消費を示した。反応物を濃縮乾固した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および石油エーテル（２００ｍＬ）の混合物中、１５℃で５分間にわたってスラリー化した。固体を濾過によって収集し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、Ｎ’－（６－｛（２Ｅ）－２－［（ジメチルアミノ）メチリデン］ヒドラジンカルボニル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（１５６ｇ、９５％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.94 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s,
1H), 7.77 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.03 (dd, J=8.1, 0.9
Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 6H); (C12H18N6O)のm/z (ESI), 263.0 (M+H)+.
ステップ３：６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 0007118267000069
 ＰｈＭｅ（８００ｍＬ）中のＮ’－（６－｛（２Ｅ）－２－［（ジメチルアミノ）メチリデン］ヒドラジンカルボニル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（１００ｇ、３８１ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン－１－アミン（１１３ｇ、１．９１ｍｏｌ）および酢酸（１６０ｇ、２．６７ｍｏｌ）を添加した。混合物を９０～１００℃（内部）で２４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応物を室温に冷却した。混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨおよそ１０～１１に調整し、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄した。水性層を５：１ ＤＣＭ／ＴＨＦ（３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（３×）で濃縮した。固体を１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で３０分間にわたってスラリー化した。固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、中間体１６（２５．６ｇ、７６％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.52 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.48 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.67 (h, J=7.4 Hz, 2H),
0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H); (C10H13N5)のm/z (ESI), 204.2 (M+H)+.
中間体１７：２－ブロモ－６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン
Figure 0007118267000070
 この転換は、５つの並列バッチで行った。ピリジン（２０．０ｍＬ）を氷浴中で０℃に冷却した。ＴＦＡ（９５０ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、プロパン－１－アミン（１．４８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン（中間体４）（２．００ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を密閉し、１００℃で３．５日間にわたって撹拌し、１．５および２．５日後にそれぞれさらなるプロパン－１－アミン（１．４８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。並行反応物を合わせ、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。所望の画分を、ＹＭＣトライアートＣ１８カラム（２５０×５０ｍｍ、７μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣによって再精製し、３０～７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．２２５％ギ酸）により２５ｍＬ／分の流速で溶離した。所望の画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨおよそ８に塩基性化した。溶液を濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１７（６．１１ｇ、５２％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 4.40
- 4.32 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.00 (td, J=7.4, 2.9 Hz, 3H).
(C11H13BrN4)のm/z
(ESI+), 282.9 (M+H)+.
中間体１８：２－ブロモ－６－（４，５－ジエチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン
Figure 0007118267000071
 ステップ１：６－ブロモ－Ｎ’－プロパノイルピリジン－２－カルボヒドラジド
Figure 0007118267000072
 ０℃のＤＣＭ（４６．３ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－２－カルボヒドラジド（中間体１ａ）（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（２．１１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびプロパノイルクロリド（１．３５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２０分間にわたって、次いで、２０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、残りの出発材料を示した。混合物を０℃に冷却し、追加のＴＥＡ（２．１１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびプロパノイルクロリド（１．４５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２０分間にわたって、次いで、２０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発材料の消費を示した。反応物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および石油エーテル（３０ｍＬ）により２０℃で１０分間にわたってスラリー化した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、６－ブロモ－Ｎ’－プロパノイルピリジン－２－カルボヒドラジド（３．０ｇ、７９％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (br.d, J=5.4 Hz, 1H), 8.36 (br.d, J=5.4 Hz, 1H), 8.10 (dd,
J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.70 (m, 1H), 7.65 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 2.38 (q,
J=7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3H).
ステップ２：２－ブロモ－６－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン
Figure 0007118267000073
 ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ’－プロパノイルピリジン－２－カルボヒドラジド（３．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６．６９ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（２．３１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で６０時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ）は、出発材料の消費を示した。混合物を濃縮乾固した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）および石油エーテル（６ｍＬ）により周囲温度で３０分間にわたってスラリー化した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、２－ブロモ－６－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン（１．３４ｇ、４８％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (dd, J=8.0,
0.9 Hz, 1H), 3.00 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.6 Hz, 3H). (C9H8BrN3O)のm/z (ESI+), 256.0 (M+H)+.
ステップ３：２－ブロモ－６－（４，５－ジエチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン
Figure 0007118267000074
 ピリジン（８．０ｍＬ）を氷浴中で０℃に冷却した。ＴＦＡ（３０１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６－（５－エチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン（６７０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（４７６ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を、９５℃で２０時間にわたって、次いで、１００℃で７時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１８（５００ｍｇ、６７％収率）を黄色ガム状物として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.37 (m,
1H), 4.47 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.34 (m, 6H). (C11H13BrN4)のm/z (ESI+), 280.7 (M+H)+.
中間体１９：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート
Figure 0007118267000075
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛３－ホルミル－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル｝メチル）メチルカルバメート
Figure 0007118267000076
 １，４－ジオキサン（２５．０ｍＬ）中の２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－カルバルデヒド（中間体１０ｂ）（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６１ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で５分間にわたってスパージし、次いで、８０℃に加熱した。｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝（クロリド）亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．１５８Ｍ、３９．６ｍＬ）を８０℃で添加し、混合物を同じ温度でさらに３５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。混合物を３０℃に冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、１００ｍｇの２－クロロ－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－３－カルバルデヒドを用いて同一の方式で実行した並行反応から取得された粗材料と合わせた。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（｛３－ホルミル－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル｝メチル）メチルカルバメート（９００ｍｇ、９７％収率）を黄色ガム状物として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 6.40 - 6.06 (m, 1H), 4.91 - 4.45 (m, 2H), 4.52 - 3.92
(m, 1H), 3.69 - 3.47 (m, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.22 -
1.82 (m, 3H), 1.83 - 1.66 (m, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.41 (s, 7H), 1.19 (d, J=18.2
Hz, 8H). (C24H36N4O4)のm/z (ESI+), 445.4 (M+H)+.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルメチル｛［３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバメート
Figure 0007118267000077
 ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（｛３－ホルミル－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル｝メチル）メチルカルバメート（１．４０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．４４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（５７３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１８時間にわたって撹拌した。追加のバッチのチタン（ＩＶ）エトキシド（３５９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１１５ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃にて追加で２０時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を所望の生成物塊の形成とともに示した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトに通して濾過し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル｛［３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバメート（１．７ｇ、９９％超収率）を黄色固体として提供した。（Ｃ２８Ｈ４５Ｎ５Ｏ４Ｓ）のｍ／ｚ（ＥＳＩ＋），５４８．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート
Figure 0007118267000078
 ０℃のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル｛［３－｛（Ｅ）－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］メチル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－４－（ピペリジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバメート（１．７２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（６８．６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発材料の消費を示した。混合物を周囲温度に加温し、ＮａＯＭｅの溶液（ＭｅＯＨ中３０％、６．２４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物塊の形成を示した。反応物を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体１９（７５０ｍｇ、６６％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 - 6.79 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.43 - 4.33
(m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.58 (ddd, J=2.5, 7.3, 10.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.30
(m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 3H), 2.17 - 1.96 (m, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.53 -
1.37 (m, 9H), 1.26 - 1.23 (m, 3H); (C19H28N4O3)のm/z (ESI+), 361.2 (M+H)+.
中間体２０：（４Ｒ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－（フルオロメチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Figure 0007118267000079
 ステップ１：メチル（４Ｒ）－２－オキソ－３－（トリフェニルメチル）－１，３－オキサゾリジン－４－カルボキシレート
Figure 0007118267000080
 ＰｈＭｅ（１．８Ｌ）中のメチルＮ－（トリフェニルメチル）－Ｄ－セリネート（９０．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６９．８ｇ、６９０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰｈＭｅ（３００ｍＬ）中のトリホスゲン（６９．８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、温度を－５～１０℃（内部）に維持しながら滴下添加した。混合物を周囲温度で３０分間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（１：２ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発材料の消費を示した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）の滴下添加によってクエンチし、混合物を１０分間にわたって撹拌した。層を分離した。水性層を２Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨおよそ８～９に塩基性化し、次いで、ＤＣＭ／ＰｈＭｅ（１：５、１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３、４００ｍＬ）中、室温で３０分間にわたってスラリー化した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、メチル（４Ｒ）－２－オキソ－３－（トリフェニルメチル）－１，３－オキサゾリジン－４－カルボキシレート（７１ｇ、７４％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 15H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H),
4.21 (dd, J=3.3, 8.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H).
ステップ２：（４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフェニルメチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Figure 0007118267000081
 ＴＨＦ（２．４Ｌ）中のメチル（４Ｒ）－２－オキソ－３－（トリフェニルメチル）－１，３－オキサゾリジン－４－カルボキシレート（１５８ｇ、４０９ｍｍｏｌ）の溶液を－６５℃（内部）に冷却し、温度を－６０℃（内部）未満に維持しながら、ＬｉＡｌＨ４（１８．６ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を－１０℃（内部）で１．５時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（１：２ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発材料の消費を指し示した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの慎重な添加により、ガス排出が観察されなくなるまでクエンチした。懸濁液をセライトのパッドに通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に懸濁し、１０分間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。このプロセスを３回繰り返した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６６０ｇのＳｉＯ２、０～８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフェニルメチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（２９．９ｇ、２０％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.10 (m, 15H), 4.36 - 4.12 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 1H),
3.22 - 2.94 (m, 2H).
ステップ３：（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－３－（トリフェニルメチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Figure 0007118267000082
 ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフェニルメチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（２９．９ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７５．９ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴で０℃（内部）に冷却し、反応温度を５～１０℃（内部）に維持しながら、ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（７５．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。溶液を０℃（内部）で５分間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（１：２ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発材料の消費を示した。トリエチルアミントリヒドロフルオリド（４０．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を５～１０℃（内部）で２時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）の間に分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により周囲温度で２時間にわたってスラリー化し、固体を濾過によって収集した。濾液を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、３０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。所望の画分を濃縮乾固し、先に単離された濾過ケーキと合わせて、（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－３－（トリフェニルメチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（２６．７ｇ、８９％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.22 (m, 15H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H),
4.08 - 3.82 (m, 3H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -231.64 (s, 1F).
ステップ４：（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Figure 0007118267000083
 ＤＣＭ（９０．０ｍＬ）中の（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－３－（トリフェニルメチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（２６．７ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃（内部）に冷却し、ＴＦＡ（９０．０ｍＬ）で滴下処理した。反応物を室温で１．５時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を氷水浴で０℃（内部）に冷却した。内部温度を５～１５℃（内部）に維持しながら、混合物を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨおよそ９に塩基性化した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、セライトのパッドに通して濃縮した。濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－３－（トリフェニルメチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（３．８６ｇ、４４％収率）を淡黄色油として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.41 (br s, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.29 -
4.23 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3)
δ -229.49 (s, 1F).
ステップ５：（４Ｒ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－（フルオロメチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Figure 0007118267000084
 １，４－ジオキサン（２５０．０ｍＬ）中の、（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－３－（トリフェニルメチル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン（４．７０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（１４．５ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２．１ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で２分間にわたってスパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８８６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２．７４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でスパージした。混合物を８０℃で３時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ２、０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体２０（３．７２ｇ、３４％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.49 (m, 1H), 7.26 (dd, J=7.6,
0.7 Hz, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 1H), 4.96 - 4.61 (m, 2H), 4.60 - 4.48 (m, 2H); 19F
NMR (377 MHz, CDCl3) δ -237.04; (C9H8BrFN2O2)のm/z (ESI+), 276.7 (M+H)+; [α]D 30
= +97.3° (c = 1.0, MeOH).
一般的な方法
別段の定めがない限り、スキームにおける変数は、本明細書で定義されているのと同じ意味を有する。本明細書で言及されるアミンは、当技術分野において公知の標準的な条件下で脱保護される保護アミンを構成し得る。
方法Ａ
Figure 0007118267000085
 方法Ａは、上記で描写した通りの式Ｉの化合物の調製のための１つの合成シーケンスを指す。方法Ａを参照すると、第一のステップでは、Ｎ－ブロモコハク酸イミドを使用する式Ａ－１の化合物（例えば、エチル２－クロロ－３－メチルイソニコチネート）の臭素化（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４７（２５）、６３６３～６３７２、２００４）により、式Ａ－２の化合物を産出する。このステップの間に、Ｒ３置換基は、最終生成物、式Ｉ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次のステップでは、式Ａ－２の化合物は、アンモニアによるアンモノリシスを受けて、式Ａ－３の４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン化合物を形成する。次いで、式Ａ－３の化合物は、パラジウム触媒下、一酸化炭素およびメタノールを使用する塩化物のカルボニル化、続いて、保護を受けて、式Ａ－４のエステルを提供する。次のステップでは、標準的な条件（過酸化水素尿素）下での式Ａ－４の化合物のＮ－オキシド形成、続いて、オキシ塩化リンを使用する式Ａ－５の化合物の塩素化により、式Ａ－６の塩化物を提供する。次に、式Ａ－６のカルバメート保護基の脱保護、続いて、塩化物とＲ１（例えば、アミン）との反応により、式Ａ－７の化合物（例えば、アミノピリジン）を得る。このステップの間に、Ｒ１置換基は、最終生成物、式Ｉ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次のステップでは、式Ａ－７におけるエステル官能基の還元により、式Ａ－８のアルコールを提供する。式Ａ－８のアルコール官能基の、メシレート（Ａ－９、Ｙ＝ＯＳＯ２ＣＨ３）としての活性化、続いて、
ｉ）標準的な条件下、アジド官能基のアジ化（Ａ－９、Ｙ＝Ｎ３）および還元により、第一級アミン（式Ａ－９、Ｙ＝ＮＨ２）を提供する、または
ｉｉ）第一級アミンによるメシレート（式Ａ－９、Ｙ＝ＯＳＯ２ＣＨ３）の直接置き換えにより、対応する第二級アミン（式Ａ－９、Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ８およびＲ９＝Ｈおよび／またはアルキル）を得て、式Ａ－９の化合物を産出する
のいずれかである。
アミノ官能基の、対応するｔｅｒｔ－ブチルカルバメートとしての保護、式Ａ－９（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル）、続いて、パラジウムまたは銅触媒下、式Ａ－１０のブロモピリジンとのカップリングにより、保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル）を提供する。このステップの間に、式Ａ－１０のＲ４および（Ｒ５）ａ置換基は、最終生成物、式Ｉ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次に、標準的な条件下、カルバメート保護基の脱保護により、式Ｉのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ８およびＲ９＝Ｈおよび／またはアルキル）を産出する。
方法Ｂ
Figure 0007118267000086
 方法Ｂは、上記で描写した通りの式ＩＩの化合物の調製のための１つの合成シーケンスを指す。方法Ｂを参照すると、第一のステップでは、Ｎ－ブロモコハク酸イミドを使用する式Ｂ－１の化合物（例えば、エチル２－クロロ－３－メチルイソニコチネート）のベンジル臭素化（Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４７（２５）、６３６３～６３７２、２００４）により、式Ｂ－２の化合物を提供する。次のステップでは、式Ｂ－２の化合物は、アンモニアによるアンモノリシスを受けて、式Ｂ－３の４－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン化合物を形成する。次いで、式Ｂ－３の化合物は、パラジウム触媒下、一酸化炭素およびメタノールを使用する塩化物のカルボニル化、続いて、保護を受けて、式Ｂ－４のエステルを提供する。次のステップでは、標準的な条件（過酸化水素尿素）下での式Ｂ－４の化合物のＮ－オキシド形成、続いて、オキシ塩化リンを使用する式Ｂ－５の化合物の塩素化により、式Ｂ－６の塩化物を提供する。次に、式Ｂ－６の化合物のカルバメート保護基の脱保護、続いて、塩化物とＲ１（例えば、アミン）との反応により、式Ｂ－７の化合物を得る。このステップの間に、Ｒ１置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次のステップでは、式Ｂ－７のエステル官能基の還元により、式Ｂ－８のアルコール化合物を提供する。式Ｂ－８のアルコール官能基の、メシレート（Ｂ－９、Ｙ＝ＯＳＯ２ＣＨ３）としての活性化、続いて、
ｉ）標準的な条件下、アジド官能基のアジ化（Ｂ－９、Ｙ＝Ｎ３）および還元により、第一級アミン（式Ｂ－９、Ｙ＝ＮＨ２）を提供する、または
ｉｉ）第一級アミンによるメシレート（式Ｂ－９、Ｙ＝ＯＳＯ２ＣＨ３）の直接置き換えにより、対応する第二級アミン（式Ｂ－９、Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ８およびＲ９＝Ｈおよび／またはアルキル）を得て、式Ｂ－９の化合物を産出する
のいずれかである。
アミノ官能基の、対応するｔｅｒｔ－ブチルカルバメートとしての保護、式Ｂ－９（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル）、続いて、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｂ－１０のブロモピリジンとのカップリングにより、保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈおよび／またはアルキル）を提供する。このステップの間に、式Ｂ－１０のＲ５およびＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。
次に、標準的な条件下、カルバメート保護基の脱保護により、ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン式ＩＩ（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ８およびＲ９＝Ｈおよび／またはアルキル）を産出する。
式Ｂ－１０の化合物の調製は、式Ｂ－１１のブロモピリジンエステルのヒドラジン分解（Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、６０（２）、７２２～７４８、２０１７）によって遂行して、式Ｂ－１２の化合物を形成することができる。このステップの間に、式Ｂ－１１のＲ５置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次に、式Ｂ－１２のヒドラジドとジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により、式Ｂ－１３の化合物を提供する。アミン（例えば、Ｒ１２－ＮＨ２）による式Ｂ－１３の化合物の縮合により、式Ｂ－１０のトリアゾールを得る。このステップの間に、アミンのＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。
方法Ｃ
Figure 0007118267000087
 方法Ｃは、上記で描写した通りの式ＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。方法Ｃを参照すると、第一のステップでは、式Ｂ－６の化合物のエステル官能基の還元により、式Ｃ－１のアルコール化合物を提供する。次に、式Ｃ－１のアルコール官能基の、メシレート（Ｃ－２、Ｙ＝ＯＳＯ２ＣＨ３）としての活性化、続いて、
ｉ）標準的な条件下、アジド官能基のアジ化（Ｃ－２、Ｙ＝Ｎ３）および還元により、第一級アミン（式Ｃ－２、Ｙ＝ＮＨ２）を提供する、または
ｉｉ）第一級アミンによるメシレート（式Ｃ－２、Ｙ＝ＯＳＯ２ＣＨ３）の直接置き換えにより、対応する第二級アミン（式Ｃ－２、Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ８およびＲ９＝Ｈおよび／またはアルキル）を得て、式Ｃ－２の化合物を産出する
のいずれかである。
アミノ官能基の、対応するｔｅｒｔ－ブチルカルバメートとしての保護により、Ｃ－２（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル）を産出し、続いて、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｂ－１０のブロモピリジンとのカップリングにより、式Ｃ－３の保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル）を提供する。このステップの間に、式Ｂ－１０のＲ５およびＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次に、式Ｃ－３の、アミン、保護アミンまたはアルキルトリフルオロボレート／ボロン酸／ボロネート／ジンケートもしくはアルケニルボロン酸エステルのいずれかとのパラジウムまたは銅媒介性クロスカップリング、続いて、カルバメート保護基の還元またはシクロプロパン化およびその後の脱保護により、ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン式ＩＩを得る（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ８およびＲ９＝Ｈおよび／またはアルキル、Ｒ１置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである）。
方法Ｄ
Figure 0007118267000088
 方法Ｄは、上記で描写した通りの式ＩＩＩの化合物の調製のための合成シーケンスを指す。方法Ｄを参照すると、第一のステップでは、パラジウム触媒下、式Ｄ－１の２，６－ジブロモピリジンの、式Ｄ－２のオキサゾリジノンとのカップリングにより、式Ｄ－３のブロモピリジンを得る。このステップの間に、式Ｄ－１のＲ５置換基および式Ｄ－２のＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次に、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｄ－３の化合物の、式Ｂ－９の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル）とのカップリングにより、保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを提供する（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル、Ｒ１置換基は、最終生成物、式ＩＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである）。次のステップでは、標準的な条件下でのカルバメート保護基の脱保護により、式ＩＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｂｏｃ、Ｒ８およびＲ９＝Ｈおよび／またはアルキル）を産出する。
方法Ｅ
Figure 0007118267000089
 方法Ｅは、上記で描写した通りの式Ｅ－４の化合物の調製のための合成シーケンスを指す。方法Ｅを参照すると、第一のステップでは、式Ｅ－１の化合物（例えば、４－ブロモ－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール）の、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基による保護により、式Ｅ－２のピラゾールを産出する。このステップの間に、式Ｅ－１のＲ１２置換基は、最終生成物、式Ｅ－４、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次に、Ｅ－２の式を式Ｄ－１の２，６－ジブロモピリジン（例えば、Ｒ５＝ＨまたはＦ）とカップリングして、式Ｅ－３のブロモピリジンを得る。このステップの間に、式Ｄ－１のＲ５置換基は、最終生成物、式Ｅ－４、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次のステップでは、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｅ－３の、式Ｂ－９の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル）とのカップリングにより、式Ｅ－４の保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル）を提供する。このステップの間に、式Ｂ－９のＲ１置換基および式Ｅ－３のＲ５置換基は、最終生成物、式Ｅ－４、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次に、標準的な条件下での保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンの脱保護により、式Ｅ－４のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ８およびＲ９＝Ｈおよび／またはアルキル）を産出する。
方法Ｆ
Figure 0007118267000090
 方法Ｆは、上記で描写した通りの式Ｆ－３の化合物の調製のための合成シーケンスを指す。方法Ｆを参照すると、第一のステップでは、サルコシン（Ｆ－１）をアミノアルキルラジカルの供給源として使用する、フォトレドックス触媒条件下での式Ｂ－３の化合物のカップリング（Ｚｕｏら、「Ｍｅｒｇｉｎｇ ｐｈｏｔｏｒｅｄｏｘ ｗｉｔｈ ｎｉｃｋｅｌ ｃａｔａｌｙｓｉｓ：Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ α－ｃａｒｂｏｘｙｌ ｓｐ３－ｃａｒｂｏｎｓ ｗｉｔｈ ａｒｙｌ ｈａｌｉｄｅｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１４、３４５、４３７～４４０）により、式Ｆ－２のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを提供する。次に、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｆ－２の化合物の、式Ｂ－１０のブロモピリジン化合物とのカップリングにより、式Ｆ－３の保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ８＝Ｂｏｃ）を提供する。このステップの間に、式Ｂ－１０のＲ５およびＲ１２置換基は、最終生成物、式Ｆ－３、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次のステップでは、標準的な条件下でのカルバメート保護基の脱保護により、式Ｆ－３のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン［式中、Ｒ８＝Ｈ］を産出する。
方法Ｇ
Figure 0007118267000091
 方法Ｇは、上記で描写した通りの式ＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。方法Ｇを参照すると、第一のステップでは、硝酸銀および酸化剤（過硫酸アンモニウム）を用いる酸化的脱炭酸条件下、式Ｇ－１の化合物（例えば、メチル３－メチルイソニコチネート）とカルボン酸（例えば、Ｒ１ＣＯ２Ｈ）との求核ラジカル置換反応により、式Ｇ－２のエステルを提供する。このステップの間に、カルボン酸のＲ１置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次に、Ｎ－ブロモコハク酸イミドを使用する臭素化により、式Ｇ－３の臭化物を得る。次のステップでは、アンモニアによる式Ｇ－３の臭化物のアンモノリシスにより、式Ｇ－４の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを産出する。次に、酸化的条件下でのＮ－Ｂｏｃ保護アミノ酸による脱炭酸的ラジカル置換により、式Ｂ－９のベンジリックアミン（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル）を産出する。次のステップでは、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｂ－１０のブロモピリジンとのカップリングにより、式ＩＩの保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル）を提供する。次に、標準的な条件下でのカルバメート保護基の脱保護により、ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン式ＩＩ（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ８およびＲ９＝Ｈおよび／またはアルキル）を産出する。
方法Ｈ
Figure 0007118267000092
 方法Ｈは、上記で描写した通りの式ＩＩＩの化合物の調製のための合成シーケンスを指す。方法Ｈを参照すると、第一のステップでは、式Ｈ－２のオキサゾリジノンを、トリホスゲンを使用する式Ｈ－１のメチルトリチル－Ｄ－セリネートの環化を介して調製する。次に、式Ｈ－２のエステルの還元により、式Ｈ－３のアルコールを提供する。次のステップでは、
（ｉ）式Ｈ－３の化合物のデオキシフッ素化により、式Ｈ－４の化合物（Ｗ＝フルオロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ）を産出する、または
（ｉｉ）式Ｈ－３のアルコールの、式Ｈ－４のアルデヒド（Ｗ＝ＣＨＯ）への酸化、続いて、ジフルオロメチル化により、式Ｈ－４の化合物（Ｗ＝ＣＨＦ２）を提供する
のいずれかである。
次に、式Ｈ－４のＮ－トリチル基の脱保護、続いて、式Ｈ－５の対応するオキサゾリジノンの、式Ｄ－１の２，６－ジブロモピリジンとのカップリングにより、式Ｄ－３のブロモピリジンを提供する。このステップの間に、式Ｄ－１のＲ５置換基、ここでは式Ｈ－５のＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次に、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｄ－３の化合物の、式Ｂ－９の化合物（Ｒ１置換基は、最終生成物、式ＩＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである、Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル）とのカップリングにより、式ＩＩＩの保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル、Ｒ１２＝ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２）を提供する。最終ステップでは、標準的な条件下でのカルバメート保護基の脱保護により、式ＩＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ８およびＲ９＝Ｈおよび／またはアルキル）を産出する。
方法Ｉ
Figure 0007118267000093
 方法Ｉは、上記で描写した通りの式Ｉ－５の化合物の調製のための合成シーケンスを指す。方法Ｉを参照すると、第一のステップでは、式Ｉ－１の２－ブロモ－６－フルオロピリジンのヒドラジン分解により、式Ｉ－２の化合物を産出する。次のステップでは、式Ｉ－２のヒドラジンのジアゾ化により、式Ｉ－３のアジドを産出する。次に、式Ｉ－３のアジドの、アルキンとの付加環化により、式Ｉ－４の１，２，３－トリアゾールを提供する。このステップの間に、アルキンのＲ１２置換基は、最終生成物、式Ｉ－５、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次のステップでは、パラジウム触媒下、式Ｉ－４の化合物の、Ｂ－９（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル、Ｒ１置換基は、最終生成物、式Ｉ－５、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである）とのカップリングにより、式Ｉ－５の保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを提供する。次に、標準的な条件下でのカルバメート保護基の脱保護により、式Ｉ－５のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ８およびＲ９＝Ｈおよび／またはアルキル）を産出する。
方法Ｊ
Figure 0007118267000094
 方法Ｊは、上記で描写した通りの式ＩＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。方法Ｊを参照すると、第一のステップでは、メタノールおよび過硫酸アンモニウムを使用する式Ｇ－４の化合物のラジカル媒介性ヒドロキシメチル化により、式Ｂ－９の化合物（Ｙ＝ＯＨ）を提供する。このステップの間に、式Ｇ－４のＲ１置換基は、最終生成物、式ＩＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次に、アルコール官能基の、メシレート（Ｂ－９、Ｙ＝ＯＳＯ２ＣＨ３）としての活性化、続いて、標準的な条件下、アジド官能基のアジ化（Ｂ－９、Ｙ＝Ｎ３）および還元により、第一級アミン（Ｂ－９、Ｙ＝ＮＨ２）を提供する。次のステップでは、アミノ官能基の、対応するｔｅｒｔ－ブチルカルバメートとしての保護により、Ｂ－９（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈ）を産出する。次に、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｄ－３の化合物の、Ｂ－９とのカップリングにより、式ＩＩＩの保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである）を提供する。最終ステップでは、標準的な条件下でのカルバメート保護基の脱保護により、式ＩＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ８およびＲ９＝Ｈ）を産出する。
方法Ｋ
Figure 0007118267000095
 方法Ｋは、上記で描写した通りの式ＩＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。方法Ｋを参照すると、第一のステップでは、式Ｋ－２のシュウ酸エステルによる式Ｋ－１の２－シアノアセトアミドの縮合により、式Ｋ－３のヒドロキシピリジン（Ｚ＝ＯＨ）を産出する。このステップの間に、式Ｋ－２のＲ１置換基は、最終生成物、式ＩＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次のステップでは、標準的な条件（ＰＯＣｌ３）下での塩素化により、式Ｋ－３のクロロピリジン（Ｚ＝Ｃｌ）を提供する。次に、サルコシンをアミノアルキルラジカルの供給源として使用する、フォトレドックス触媒条件下での式Ｋ－３のクロロピリジン（Ｚ＝Ｃｌ）のカップリング（Ｚｕｏら、「Ｍｅｒｇｉｎｇ ｐｈｏｔｏｒｅｄｏｘ ｗｉｔｈ ｎｉｃｋｅｌ ｃａｔａｌｙｓｉｓ：Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ α－ｃａｒｂｏｘｙｌ ｓｐ３－ｃａｒｂｏｎｓ ｗｉｔｈ ａｒｙｌ ｈａｌｉｄｅｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１４、３４５、４３７～４４０）により、式Ｋ－４のベンジルアミン（Ｙ＝Ｎ（ＣＨ３）Ｂｏｃ）を提供する。次のステップでは、シアノ基の還元および付随する環化により、式Ｂ－９の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｙ＝Ｎ（ＣＨ３）Ｂｏｃ）を産出する。次に、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｄ－３の化合物の、Ｂ－９（Ｙ＝Ｎ（ＣＨ３）Ｂｏｃ）とのカップリングにより、式ＩＩＩの保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｂｏｃ、Ｒ５およびＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである）を提供する。最終ステップでは、標準的な条件でのカルバメート保護基の脱保護により、式ＩＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｈ）を産出する。
方法Ｌ
Figure 0007118267000096
 方法Ｌは、上記で描写した通りの式Ｌ－５の化合物の調製のための合成シーケンスを指す。方法Ｌを参照すると、第一のステップでは、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルおよび４－ジメチルアミノピリジンを使用する、カルバメート保護基による式Ｆ－２のラクタムの保護により、式Ｌ－１の化合物を産出する。次に、トリフルオロメタンスルフィン酸亜鉛およびｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドを使用する式Ｌ－１の化合物のトリフルオロメチル化により、式Ｌ－２の６－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジンと式Ｌ－３の７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジンとの混合物を産出する。カラムクロマトグラフィーによる分離後、酸性条件（ＴＦＡ）下、式Ｌ－２のカルバメート保護基の全体的脱保護、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルおよびトリメチルアミンを使用する、カルバメート保護基によるベンジルアミン官能基の選択的保護により、式Ｌ－４のトリフルオロメチルラクタムを提供する。次のステップでは、パラジウム触媒下、式Ｌ－４の化合物の、式Ｂ－１０の化合物とのカップリングにより、式Ｌ－５の保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ８＝Ｂｏｃ）を提供する。このステップの間に、式Ｂ－１０のＲ５およびＲ１２置換基は、最終生成物、式Ｌ－５、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。最終ステップでは、標準的な条件下でのカルバメート保護基の脱保護により、式Ｌ－５のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ８＝Ｈ）を産出する。
方法Ｍ
Figure 0007118267000097
 方法Ｍは、上記で描写した通りの式ＩＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。方法Ｍを参照すると、第一のステップでは、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｄ－３の化合物の、式Ｃ－２の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル）とのカップリングにより、式Ｍ－１の保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル）を提供する。このステップの間に、式Ｄ－３のＲ５およびＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩＩまたはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次に、式Ｍ－１の、アミン、保護アミンまたはアルキルトリフルオロボレート／ボロン酸／ボロネート／ジンケートもしくはアルケニルボロン酸エステルのいずれかとのパラジウムまたは銅媒介性クロスカップリング、続いて、カルバメート保護基の還元またはシクロプロパン化およびその後の脱保護により、式ＩＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを得、ここで、Ｒ１置換基は、最終生成物、式ＩＩＩ、またはその保護変形体（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ８およびＲ９＝Ｈおよび／またはアルキル）において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。
方法Ｎ
Figure 0007118267000098
 方法Ｎは、上記で描写した通りの式ＩＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。方法Ｎを参照すると、第一のステップでは、式Ｃ－２の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ＝Ｈまたはアルキル）と、アミン、保護アミンまたはアルキルトリフルオロボレート／ボロン酸／ボロネート／ジンケートもしくはアルケニルボロン酸エステルのいずれかとの間のパラジウムまたは銅媒介性クロスカップリング、続いて、還元またはシクロプロパン化により、式Ｂ－９の化合物を提供する。このステップの間に、式Ｂ－９のＲ１置換基は、最終生成物、式ＩＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次のステップでは、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｄ－３の、式Ｂ－９の化合物とのカップリング、続いて、カルバメート保護基の脱保護により、式ＩＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ８およびＲ９＝Ｈおよび／またはアルキル）を提供する。このステップの間に、式Ｄ－３のＲ５およびＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。
方法Ｏ
Figure 0007118267000099
 方法Ｏは、上記で描写した通りの式ＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。方法Ｏを参照すると、第一のステップでは、必須のカップリングパートナーまたはアミン（またはその保護されたバージョン）と式Ｏ－１のジクロロピリジン（Ｖ＝Ｎ（ＣＨ３）２またはＯＨまたはピペリジンまたはＯＭｅ）との間のクロスカップリングまたは求核芳香族置換により、Ｏ－２（Ｒ１＝ＮＲ６Ｒ７またはアルキル）を産出する。次いで、Ｏ－２のホルミル化により、アルデヒドＯ－３を提供する。その後のエルマンのスルフィンアミドによる縮合により、式Ｏ－４の化合物を提供する。その後の還元により、式Ｏ－５の化合物を得た。パラジウム触媒下、一酸化炭素およびメタノールを使用する式Ｏ－５の塩化物のカルボニル化により、式Ｏ－６のエステルを提供する。式Ｏ－６のエステルの還元により、ベンジルアルコールＢ－９（Ｙ＝ＯＨ）を提供する。アルコール官能基の活性化により、メシレート（Ｂ－９、Ｙ＝ＯＳＯ２ＣＨ３）を産出する。次のステップでは、
ｉ）標準的な条件下、アジド官能基のアジ化（Ｂ－９、Ｙ＝Ｎ３）および還元により、第一級アミン（式Ｂ－９、Ｙ＝ＮＨ２）を提供する、または
ｉｉ）第一級アミンによるメシレート（式Ｂ－９、Ｙ＝ＯＳＯ２ＣＨ３）の直接置き換えにより、対応する第二級アミン（式Ｂ－９、Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ８およびＲ９＝Ｈおよび／またはアルキル）を得て、式Ｂ－９の化合物を産出する
のいずれかである。
アミノ官能基の、対応するｔｅｒｔ－ブチルカルバメートとしての保護、Ｂ－９（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）、続いて、パラジウムまたは銅触媒下、ブロモピリジントリアゾールＢ－１０とのカップリングにより、式ＩＩの保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ８＝Ｈまたはアルキル、Ｒ１＝Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはアルキル）を提供する。このステップでは、式Ｂ－１０のＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。標準的な条件下での保護基の開裂により、式ＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｒ１＝Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはアルキル）を産出する。
方法Ｐ
Figure 0007118267000100
 方法Ｐは、上記で描写した通りの式ＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。第一のステップでは、式Ｏ－３の化合物（Ｖ＝Ｎ（ＣＨ３）２またはＯＨまたはピペリジンまたはＯＭｅまたはＯＥｔまたはＯｉＰｒ）から、
ｉ．必須のカルボン酸とのイリジウム媒介性脱炭酸的フォトレドックスカップリングにより、式Ｐ－１の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）を提供する、または
ｉｉ．必須のアミノアルキルジンケートとの根岸カップリングにより、式Ｐ－１の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）を提供する、または
ｉｉｉ．必須のトリフルオロボレート塩、ボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木クロスカップリングにより、式Ｐ－１の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）を提供する
のいずれかである。その後のエルマンのスルフィンアミドによる縮合および還元により、式Ｂ－９の化合物を得る。パラジウムまたは銅触媒下、ブロモピリジントリアゾールＢ－１０とのカップリングにより、式ＩＩの保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）を提供する。このステップでは、式Ｂ－１０のＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。標準的な条件下での保護基の開裂により、式ＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を産出する。
方法Ｑ
Figure 0007118267000101
 方法Ｑは、上記で描写した通りの式ＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。第一のステップでは、式Ｑ－１のアミンの還元的アミノ化またはアルキル化により、式ＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を提供する。このステップでは、式Ｑ－１のＲ５、Ｒ１２およびＲ１置換基は、最終生成物、式ＩＩにおいて所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。
方法Ｒ
Figure 0007118267000102
 方法Ｒは、上記で描写した通りの式ＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。第一のステップでは、式Ｏ－３の化合物の、当量のアンモニアによるまたは代替としてエルマンのスルフィンアミドによる還元的アミノ化により、式Ｏ－５の化合物を提供する。このステップでは、式Ｏ－３のＲ１置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。パラジウムまたは銅触媒下、ブロモピリジントリアゾールＢ－１０とのカップリングにより、式Ｒ－１の化合物を提供する。このステップでは、式Ｂ－１０のＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。適切なトリフルオロボレートとの鈴木クロスカップリング、続いて、標準的な条件下での保護基の脱保護により、式ＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を産出する。
方法Ｓ
Figure 0007118267000103
 方法Ｓは、上記で描写した通りの式ＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。第一のステップでは、式Ｋ－３の化合物（Ｚ＝Ｃｌ）のニトリルのニッケル媒介性還元により、式Ｏ－５の化合物を産出する。このステップでは、式Ｋ－３のＲ１置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次のステップでは、
ｉ）式Ｏ－５の化合物の、必須の酸とのニッケル媒介性脱炭酸的フォトレドックスクロスカップリングにより、式Ｂ－９の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）を提供する、または
ｉｉ）パラジウム触媒下、一酸化炭素およびメタノールを使用する、式Ｏ－５の塩化物のカルボニル化により、エステルを提供し、次いでこれを還元（Ｂ－９、Ｙ＝ＯＨ）し、メシレート（Ｂ－９、Ｙ＝ＯＳＯ２ＣＨ３）として活性化させる
のいずれかである。次のステップでは、
ａ．第一級アミンによるメシレートの直接置き換えにより、式Ｂ－９の対応する第二級アミン（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を提供する、または
ｂ．標準的な条件下、アジド官能基のアジ化（Ｂ－９、Ｙ＝Ｎ３）および還元により、式Ｂ－９の第一級アミン（Ｙ＝ＮＨ２）を提供する
のいずれかである。パラジウムまたは銅触媒下、式Ｂ－９の化合物の、ブロモピリジントリアゾールＢ－１０とのカップリング、続いて、標準的な条件下での保護基の開裂により、式ＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを提供する。
方法Ｔ
Figure 0007118267000104
 方法Ｔは、上記で描写した通りの式ＩＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。第一のステップでは、式Ｂ－９の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ、Ｒ１は、式ＩＩＩの化合物またはその保護されたバージョンにおいて表される通りである）は、式ブロモピリジンＤ－３の化合物（方法Ｈにおいて記述される通りに調製された）とのパラジウムまたは銅媒介性カップリングによるカップリングを受けて、式ＩＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）を提供する。標準的な条件下での保護基の開裂により、式ＩＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を産出する。
方法Ｕ
Figure 0007118267000105
 方法Ｕは、上記で描写した通りの式Ｕ－４の化合物の調製のための合成シーケンスを指す。第一のステップでは、式Ｂ－１２の化合物は、適切なアシル塩化物との反応を受けて、式Ｕ－１の化合物を提供する。このステップでは、アシル塩化物のＲ１３置換基は、最終生成物、式Ｕ－４、またはその保護されたバージョンにおいて表される通りである。式Ｕ－１の化合物の環化により、式Ｕ－２の化合物を提供する。式Ｕ－２のブロモピリジン（例えば、中間体４）は、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｂ－９の化合物とのカップリングを受けて、式Ｕ－３の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）を提供する。このステップでは、Ｕ－２のＲ５置換基およびＢ－９のＲ１置換基は、最終生成物、式Ｕ－４、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。式Ｕ－３の化合物は、必須のアミンとの反応を受けて、Ｕ－４の保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンの化合物を提供する。標準的な条件下での保護基の開裂により、式Ｕ－４のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を産出する。
方法Ｖ
Figure 0007118267000106
 方法Ｖは、上記で描写した通りの式Ｖ－５の化合物の調製のための合成シーケンスを指す。第一のステップでは、式Ｖ－１のイミダゾールのアルキル化により、式Ｖ－２の化合物を提供し、ここで、Ｒ１２置換基は、最終生成物、式Ｖ－５、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。式Ｖ－２の化合物の、式Ｖ－３の化合物とのパラジウム媒介性カップリングにより、式Ｖ－４の化合物を提供する。このステップでは、Ｖ－３のＲ５置換基は、最終生成物、式Ｖ－５、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。パラジウムまたは銅触媒下、式Ｖ－４の化合物の、式Ｂ－９の化合物とのカップリングにより、式Ｖ－５の保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）を提供する。このステップでは、Ｂ－９のＲ１置換基は、最終生成物、式Ｖ－５、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。標準的な条件下での保護基の開裂により、式Ｖ－５のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を産出する。
方法Ｗ
Figure 0007118267000107
 方法Ｗは、上記で描写した通りの式ＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。第一のステップでは、式Ｃ－２の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）とＷ－１とのニッケル媒介性フォトレドックスクロスカップリングにより、式Ｂ－９の化合物を提供する。このステップでは、Ｗ－１のＲ１置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。式Ｂ－９の化合物は、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｂ－１０の化合物とのカップリング、続いて、標準的な条件下での保護基の開裂を受けて、式ＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を産出する。このステップでは、Ｂ－１０のＲ５およびＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。
方法ＡＡ
Figure 0007118267000108
 方法ＡＡは、上記で描写した通りの式ＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。第一のステップでは、式Ｏ－３の化合物（Ｖ＝ピペリジン、ジメチルアミン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ）は、式ＡＡ－１のピリジンアミンによる還元的アミノ化を受けて、式ＡＡ－２の化合物を提供する。このステップでは、Ｏ－３のＲ１置換基ならびに式ＡＡ－１のＲ５およびＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。次に、式ＡＡ－２の、式ＡＡ－３のトリフルオロボレートまたはジンケートとのパラジウム媒介性クロスカップリング、続いて、標準的な条件下での保護基の開裂により、式ＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを提供する。このステップでは、Ｒ２置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。
式Ｂ－１０の化合物は、パラジウム触媒下、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートとのカップリング、続いて、標準的な条件下でのカルバメート保護基の開裂を受けて、式ＡＡ－１のアミノピリジンを産出する。
方法ＡＢ
Figure 0007118267000109
 方法ＡＢは、上記で描写した通りの式Ｕ－４の化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。第一のステップでは、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｏ－５の化合物の、式Ｕ－２のブロモピリジンとのカップリングにより、式Ｒ－１の化合物を提供する。このステップでは、式Ｏ－５のＲ１置換基ならびに式Ｕ－２のＲ５およびＲ１３置換基は、最終生成物、式Ｕ－４、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。適切なトリフルオロボレートとの鈴木クロスカップリングまたは必須のアミノアルキルジンケートとの根岸クロスカップリング、続いて、標準的な条件下での保護基の脱保護により、式Ｕ－４のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を産出する。
方法ＡＣ
Figure 0007118267000110
 方法ＡＣは、上記で描写した通りの式Ｕ－４の化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。第一のステップでは、式Ｕ－２のブロモピリジン（例えば、中間体４）は、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｃ－２の化合物とのカップリングを受けて、式ＡＣ－１の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）を提供する。このステップでは、Ｕ－２のＲ５およびＲ１３置換基は、最終生成物、式Ｕ－４、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。式ＡＣ－１の化合物は、必須のアミンまたはボロン酸エステルまたはボロン酸またはテトラフルオロボレート塩とのパラジウム媒介性カップリングを受けて、式Ｕ－３の化合物を提供する。このステップでは、Ｕ－３のＲ１置換基は、最終生成物、式Ｕ－４、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。式Ｕ－３の化合物の、必須のアミンとの反応により、式Ｕ－４の保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンの化合物を提供する。標準的な条件下での保護基の開裂により、式Ｕ－４のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を産出する。
方法ＡＤ
Figure 0007118267000111
 方法ＡＤは、上記で描写した通りの式Ｕ－４の化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。第一のステップでは、式Ｕ－２のブロモピリジン（例えば、中間体４）は、必須のアミンとの反応を受けて、式Ｘ－３の化合物を提供する。このステップでは、Ｕ－２のＲ５およびＲ１２置換基は、最終生成物、式Ｕ－４、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。パラジウムまたは銅触媒下、式Ｘ－３の化合物の、式Ｂ－９の化合物とのカップリングにより、式Ｕ－４の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）を提供する。このステップでは、Ｂ－９のＲ１置換基は、最終生成物、式Ｕ－４、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。標準的な条件下での保護基の開裂により、式Ｕ－４のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を産出する。
方法ＡＥ
Figure 0007118267000112
 方法ＡＥは、上記で描写した通りの式Ｕ－４の化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。第一のステップでは、式ＡＣ－１の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）の、必須のアミンとの反応により、式ＡＥ－１の化合物を提供する。このステップでは、Ｒ５およびＲ１２置換基は、最終生成物、式Ｕ－４、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。式ＡＥ－１の化合物は、必須のアミンまたはボロン酸エステルまたはボロン酸またはテトラフルオロボレート塩とのパラジウム媒介性カップリングを受けて、式Ｕ－４の保護されたピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンの化合物を提供する。標準的な条件下での保護基の開裂により、式Ｕ－４のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を産出する。
方法ＡＦ
Figure 0007118267000113
 方法ＡＦは、上記で描写した通りの式Ｕ－４の化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。第一のステップでは、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｏ－５の化合物の、ブロモピリジンＸ－３とのカップリングにより、式ＡＦ－１の化合物を提供する。このステップでは、式Ｏ－５のＲ１置換基ならびに式Ｘ－３のＲ５、Ｒ１２およびＲ１３置換基は、最終生成物、式Ｕ－４、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。適切なトリフルオロボレートとの鈴木クロスカップリングまたは適切なアミノアルキルジンケートとの根岸クロスカップリング、続いて、標準的な条件下での保護基の脱保護により、式Ｕ－４のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を産出する。
方法ＡＧ
Figure 0007118267000114
 方法ＡＧは、上記で描写した通りの式ＡＧ－２の化合物の調製のための合成シーケンスを指す。第一のステップでは、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｂ－９の化合物の、ブロモピリジンＡＧ－１（例えば、Ｑ＝Ｏ、中間体５またはＱ＝Ｓ、中間体６）とのカップリングにより、式ＡＨ－２の化合物を提供する。このステップでは、式Ｂ－９のＲ１置換基は、最終生成物、式ＡＧ－２、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。標準的な条件下での保護基の開裂により、式ＡＧ－２のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を産出する。
方法ＡＨ
Figure 0007118267000115
 方法ＡＨは、上記で描写した通りの式ＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。式Ｏ－５のＲ１置換基が、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである第一のステップでは、
ｉ．式Ｏ－５の化合物の、必須の酸とのニッケル媒介性脱炭酸的クロスカップリングにより、式Ｂ－９の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）を提供する、または
ｉｉ．必須のボロン酸、ボロン酸エステルまたはトリフルオロボレート塩との鈴木またはモランダークロスカップリングにより、式Ｂ－９の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）を提供する、または
ｉｉｉ．必須のアミノアルキルジンケートとの根岸クロスカップリングにより、式Ｂ－９の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）を提供する、または
ｉｖ．パラジウム触媒下、一酸化炭素およびメタノールを使用する、式Ｏ－５の塩化物のカルボニル化により、エステルを提供し、次いでこれを、還元（Ｂ－９、Ｙ＝ＯＨ）し、メシレート（Ｂ－９、Ｙ＝ＯＳＯ２ＣＨ３）として活性化させる
のいずれかである。その後のステップでは、
ａ．必須の第一級アミンによるメシレートの直接置き換えにより、式Ｂ－９の対応する第二級アミン（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を提供する、または
ｂ．標準的な条件下、アジド官能基のアジ化（Ｂ－９、Ｙ＝Ｎ３）および還元により、式Ｂ－９の第一級アミン（Ｙ＝ＮＨ２）を提供する
のいずれかである。
パラジウムまたは銅触媒下、式Ｂ－９の化合物の、ブロモピリジントリアゾールＢ－１０とのカップリング、続いて、標準的な条件下での保護基の開裂により、式ＩＩのピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを提供する。
方法ＡＩ
Figure 0007118267000116
 方法ＡＩは、上記で描写した通りの式Ｕ－４の化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。第一のステップでは、式Ｘ－３のブロモピリジンは、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｃ－２の化合物（Ｙ＝Ｎ（Ｒ８）Ｂｏｃ）とのカップリングを受ける。このステップでは、Ｘ－３のＲ５、Ｒ１２およびＲ１３置換基は、最終生成物、式Ｕ－４、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。式ＡＩ－１の化合物は、必須のアミンまたはボロン酸エステルまたはテトラフルオロボレート塩とのパラジウム媒介性カップリングを受けて、式Ｕ－４の化合物を提供する。このステップでは、Ｒ１置換基は、最終生成物、式Ｕ－４、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。標準的な条件下での保護基の開裂により、式Ｕ－４のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を産出する。
方法ＡＪ
Figure 0007118267000117
 方法ＡＪは、上記で描写した通りの式ＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。第一のステップでは、式Ｂ－９の化合物は、パラジウムまたは銅触媒下、式Ｂ－１１のブロモピリジンとのカップリングを受けて、式ＡＪ－１の化合物を提供する。このステップでは、Ｂ－９のＲ１置換基およびＢ－１１のＲ５置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。式ＡＪ－１の化合物のヒドラジン分解により、式ＡＪ－２の化合物を提供する。次に、式ＡＪ－２のヒドラジンは、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応を受けて、式ＡＪ－３の化合物を提供する。適切なアミン（例えば、Ｒ１２－ＮＨ２）による式ＡＪ－３の化合物の縮合、続いて、標準的な条件下での保護基の開裂により、式Ｕ－３のピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（Ｒ２＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９））を産出する。このステップの間に、アミンのＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。
方法ＡＫ
Figure 0007118267000118
 方法ＡＫは、上記で描写した通りの式ＩＩの化合物の調製のための別の合成シーケンスを指す。方法ＡＫでは、式Ｐ－１の化合物は、式ＡＡ－１のピリジンアミンによる還元的アミノ化、続いて、保護基の開裂を受けて、式ＩＩの化合物を提供する。このステップでは、Ｐ－１のＲ１置換基ならびに式ＡＡ－１のＲ５およびＲ１２置換基は、最終生成物、式ＩＩ、またはその保護変形体において所望されるのと同じ部分によって表されるはずである。
代表的な実施例
（実施例１）
６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000119
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート
Figure 0007118267000120
 マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート（２２４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン（１９２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）エチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍＬ、０．２Ｍ）を投入した。反応物を密閉し、マイクロ波中、１２０℃で９０分間にわたって加熱した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ＤＣＭ／酢酸エチル中０～１０％メタノール）を使用して精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（２１０ｍｇ、５９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.63 - 8.72 (m, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.01 (t,
J=8.01 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 5.65 - 5.86 (m, 1 H) 5.26 (br.s., 2 H) 4.63 (br.
s., 2 H) 3.04 (s, 3 H) 1.72 (d, J=5.26 Hz, 6 H) 1.40 (br. s., 9 H). (C24H28ClN7O3)のm/z (APCI+) 497.9 (M+H)+.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝メチルカルバメート
Figure 0007118267000121
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（０．１１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（８．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を投入した。反応物を窒素雰囲気下で１００℃に加熱し、１６時間にわたって撹拌させた。粗混合物を、この反応の別の粗製バッチ（２１０ｍｇスケール）と合わせた。合わせた材料を濾過し、１：１０ メタノール／ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、褐色固体を提供し、これを、カラムクロマトグラフィー（２０：１ ＤＣＭ／メタノール）を使用して精製して、表題化合物を黄色固体（１６０ｍｇ、平均収率６１％）として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
8.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.98 -
7.90 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.81 - 5.41 (m, 1H), 5.14 - 4.90 (m, 2H), 4.49 (s,
2H), 3.16 (s, 6H), 3.02 (s, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 6H), 1.46 - 1.29 (m, 9H) (C26H34N8O3)のm/z (APCI+) 507.3 (M+H)+.
ステップ３：６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000122
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝メチルカルバメート（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（２ｍＬ）を投入した。溶液を５℃に冷却し、酢酸エチル中ＨＣｌの４Ｍ溶液（５ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃に加温させ、１時間にわたって撹拌させ、この時点で、反応混合物は懸濁液になった。懸濁液を濾過し、固体を収集して、表題化合物を黄色固体（３５ｍｇ、９３％）として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (br s, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.15 (t,
J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.48 (五重線, J=6.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.32 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H),
2.73 (t, J=5.4 Hz, 3H), 1.61 (d, J=6.8 Hz, 6H). (C21H26N8O)のm/z (APCI+) 429.1 (M+Na)+.
（実施例２）
６－（アゼチジン－１－イル）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000123
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（アゼチジン－１－イル）－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝メチルカルバメート
Figure 0007118267000124
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート（７０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（３９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１１．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（２．８ｍＬ、０．０５Ｍ）を投入した。反応物を１００℃で１８時間にわたって加熱し、この時点で、さらなるアゼチジン（３９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１１．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で２４時間にわたって加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１：１ ＤＣＭ／酢酸エチル中０～１０％メタノール）を使用して精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（４５ｍｇ、６２％）として得た。（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ８Ｏ３）のｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５１９．９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：６－（アゼチジン－１－イル）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000125
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（アゼチジン－１－イル）－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝メチルカルバメート（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ、０．０３Ｍ）を投入した。トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間にわたって撹拌させた。反応物をトルエン（２×）と共沸させ、得られた残留物をＳＦＣ（ＨＡ－モルホリン６０Å ５μｍ、１５０×２１．２ｍｍカラム、４０℃にて、７分間かけて傾斜するＣＯ２中１２～３０％ＭｅＯＨの勾配で溶離。１２０バールに保持された圧力、８５ｍＬ／分の流速、ＵＶ２２４ｎｍによってモニター）によって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、４８％）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.93 (m, 1 H) 8.50 - 8.62 (m, 1 H) 7.97 - 8.08 (m, 1 H) 7.83
- 7.93 (m, 1 H) 6.36 - 6.55 (m, 1 H) 5.51 (dt, J=13.42, 6.68 Hz, 1 H), 5.06 -
5.18 (m, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 4 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 2.24 - 2.32 (m, 5 H)
1.51 (d, J=6.60 Hz, 6 H). (C22H26N8O)のm/z (APCI+) 420.0 (M+H)+.
（実施例３）
６－［（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジメチルアゼチジン－１－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000126
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル［（６－［（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジメチルアゼチジン－１－イル］－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート
Figure 0007118267000127
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジメチルアゼチジン塩酸塩（４５．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ、０．０５Ｍ）を投入した。炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いて、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１６．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間にわたって加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、残留物を提供し、これを、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１：４ 石油エーテル／酢酸エチル、２回）を使用して精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（４０ｍｇ、３６％）として提供した。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ、ＵＶ可視化）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 7.88-7.97
(m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 5.06 (br d,J=19.32 Hz, 2H), 4.32-4.53
(m, 4H), 3.57 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.08 (br t, J=6.36 Hz, 2H), 1.56-1.70 (m,
6H), 1.37 (br s, 11H), 1.09-1.28 (m, 6H). (C29H38N8O3)のm/z 569.4 (M+Na)+.
ステップ２：６－［（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジメチルアゼチジン－１－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000128
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル［（６－［（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジメチルアゼチジン－１－イル］－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ、０．０２）を投入し、１０℃未満に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温に加温させた。２時間の撹拌後、反応物を氷水（２０ｍＬ）に添加した。固体重炭酸ナトリウムを、溶液がｐＨ＝９になるまで添加した。水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％メタノール）を使用して精製して、表題化合物を黄色固体（２０ｍｇ、６１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.93 (m, 1 H) 8.50 - 8.62 (m, 1 H) 7.97 - 8.08 (m, 1 H) 7.83
- 7.93 (m, 1 H) 6.36 - 6.55 (m, 1 H) 5.51(dt, J=13.42, 6.68 Hz, 1 H) 5.06 -
5.18 (m, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 4 H) 3.66 - 3.81 (m, 2 H) 2.24 - 2.32 (m, 6 H)
1.51 (d, J=6.60 Hz, 6 H). (C24H30N8O)のm/z (APCI+) 447.2 (M+H)+.
（実施例４）
６－（ジエチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000129
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジエチルアミノ）－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝メチルカルバメート
Figure 0007118267000130
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ、０．０５Ｍ）を投入した。（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１６．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素ガスで脱気し（３回）、１００℃で１６時間にわたって加熱し、この時点で、ジエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１６．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素ガスで脱気し（３回）、１００℃で１６時間にわたって加熱した。混合物を水（１５ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗化合物を黄色ガム状物（１００ｍｇ）として提供した。粗材料を、分取ＴＬＣ（２０：１ 酢酸エチル／メタノール、Ｒｆ＝酢酸エチル中０．５、ＵＶ可視化）を使用して精製して、黄色固体（６０ｍｇ）を提供した。化合物を、水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）を移動相として使用するＷａｔｅｒｓクロスブリッジ分取ＰＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ １０μｍカラム上での分取ＨＰＬＣを使用して、さらに精製した。これにより、表題化合物を黄色固体（４０ｍｇ、３７％）として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.98 -
7.93 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.78 - 5.45 (m, 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.48 (s, 2H),
3.60 (q, J=7.1 Hz, 4H), 3.08 - 3.02 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 6H), 1.46 - 1.30
(m, 9H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 6H). (C28H38N8O3)のm/z (APCI+) 535.4 (M+H)+.
ステップ２：６－（ジエチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000131
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジエチルアミノ）－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝メチルカルバメート（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（５ｍＬ、０．０２Ｍ）を投入し、０℃に冷却した。酢酸エチル中４Ｍ塩酸の溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を室温に加温させ、１時間にわたって撹拌した。メタノール（３ｍＬ）を添加し、反応物を１時間にわたって撹拌し、混合物を真空で濃縮した。得られた残留物を１６時間にわたって凍結乾燥して、表題化合物を黄色固体（２８ｍｇ、７９％）として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (br s, 1H), 9.60 (br s, 2H), 8.69 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.18
(br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.98 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.65 - 5.48 (m,
1H), 5.22 (br s, 2H), 4.25 (br s, 2H), 3.63 (br d, J=6.6 Hz, 4H), 2.77 - 2.58
(m, 3H), 1.65 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.15 (br t, J=6.5 Hz, 6H)]. (C23H30N8O)のm/z (APCI+) 435.3 (M+H)+.
（実施例５）
６－シクロプロピル－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000132
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル［（６－シクロプロピル－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート
Figure 0007118267000133
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（５９．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（２１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、水（０．２５ｍＬ）およびトルエン（２．５ｍＬ、０．０８Ｍ）を投入した。反応物を１１０℃で２０時間にわたって加熱し、この時点で、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％メタノール）を使用して精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（８０ｍｇ、７９％）として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.95 Hz, 1H), 8.12 (t, J=8.07 Hz, 1H),
7.95 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.20(br s, 2H), 4.55
(s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.26-2.35 (m, 1H), 1.58 (br s, 6H), 1.18-1.45 (m, 9H),
0.93-1.05 (m, 4H)). (C27H33N7O3)のm/z (APCI+) 404.2 (M+H)+.
ステップ２：６－シクロプロピル－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000134
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル［（６－シクロプロピル－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ、０．５Ｍ）を投入した。溶液を１０℃未満に冷却し、ＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温に加温させ、２時間にわたって撹拌させた。溶液を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、固体重炭酸ナトリウムを、水性層がおよそｐＨ９に到達するまで添加した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗残留物を提供した。この材料を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％メタノール）を使用して精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（３０ｍｇ、４７％）として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.11 (t, J=8.01 Hz, 1H),
7.94-8.00 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.58 (五重線, J=6.76 Hz,
1H), 5.28 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.59 (d,
J=6.72 Hz, 6H), 0.97-1.04 (m, 4H). (C22H25N7O)のm/z (APCI+) 404.2 (M+H)+.
（実施例６）
４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000135
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルメチル［（６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］カルバメート
Figure 0007118267000136
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート（９６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルイソプロピルアミン（０．１ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（３．９ｍＬ）を投入した。反応物を１００℃で１８時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＤＣＭ中１０％メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、得られた材料を、カラムクロマトグラフィー（１：１ ＤＣＭ／酢酸エチル中０～１０％メタノール）を使用して精製して、表題化合物を白色固体（６０ｍｇ、５８％）として提供した。（Ｃ２８Ｈ３８Ｎ８Ｏ３）のｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）５３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000137
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルメチル［（６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）を投入した。１，４－ジオキサン中塩化水素の４Ｎ溶液（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間にわたって撹拌させた。溶液を真空で部分的に濃縮し、次いで、トルエン（２×）と共沸させた。得られた材料を、ＳＦＣ（ＤＣＰａｋ ＳＦＣ－Ｂ １５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム、４０℃にて、７分間かけて傾斜する二酸化炭素中１５～３５％メタノールの勾配で溶離、１２０バールに保持された圧力、８５ｍＬ／分の流速）を使用して精製して、表題化合物を固体（２８．９ｍｇ、５９％）として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H) 8.63 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=8.01 Hz, 1 H)
7.95 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 5.54(dt, J=13.36, 6.71 Hz, 1 H) 5.15 (s,
2 H) 4.89 - 5.05 (m, 1 H) 3.98 (s, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 1.59 (d,
J=6.72 Hz, 6 H) 1.16 (d, J=6.72 Hz, 6H). (C23H30N8O)のm/z (APCI+) 435.0 (M+H)+
（実施例７）
４－［（メチルアミノ）メチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000138
 ステップ１：４－［（メチルアミノ）メチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000139
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（１－メチルシクロプロピル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７．９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（１９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、トルエン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を投入した。混合物を窒素で８分間にわたって脱気し、次いで、１１０℃で４時間にわたって加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。得られた材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～８０％酢酸エチル）を使用して精製して、薄黄色固体（９６ｍｇ）を提供し、これを次のステップに直接持ち込んだ。フラスコに、単離された固体、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を投入した。反応物を室温で２時間にわたって撹拌させた。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（移動相Ａ中５～１００％移動相Ｂ、移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、ＷａｔｅｒｓサンファイアＣ１８ １９×１００、５μｍカラム、流速：２５ｍＬ／分）を使用して精製して、表題化合物を固体（２ステップにわたって９４ｍｇ、９０％）として提供した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H) 8.63 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=7.98 Hz, 1 H) 7.95
(d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 5.43 (五重線, J=6.60 Hz,
1 H) 5.23 (s, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 2.77 (s, 3 H) 1.57 - 1.62 (m, 9 H) 1.42 - 1.47
(m, 2 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H). (C23H27N7O)のm/z (APCI+) 418.2 (M+H)+.
（実施例８）
６－［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピロリジン－１－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000140
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル［（６－［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート
Figure 0007118267000141
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピロリジンＨＣｌ塩（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を投入した。雰囲気を窒素ガスに交換し、反応物を１００℃で４０時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色ガム状物を提供した。粗材料を、分取ＴＬＣ（１：４ 石油エーテル／酢酸エチル）を使用して精製して、表題化合物を薄緑色固体（１０ｍｇ、９％）として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.00 - 7.90
(m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.82 - 5.47 (m, 1H), 5.15 -4.93 (m, 2H), 4.63 - 4.40 (m,
2H), 3.05 (br s, 3H), 2.30 (br s, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 8H), 1.45 - 1.30 (m,
11H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 6H). (C30H40N8O3)のm/z (APCI+) 561.4 (M+H)+.
ステップ２：６－［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピロリジン－１－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000142
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル［（６－［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２－｛６－［４－（プロパン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］メチルカルバメート（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を投入し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を滴下方式で添加した。溶液を２５℃に加温させ、３時間にわたって撹拌させた。混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、固体炭酸ナトリウムの添加によりｐＨをｐＨ＝９に調整した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体（８ｍｇ、９７％）として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.95 (d,
J=7.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.55 (td, J=6.7, 13.3 Hz,1H), 5.21 - 5.08 (m, 2H),
4.27 (br s, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (br s, 2H), 1.65 (br
d, J=5.5 Hz, 2H), 1.58 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.36 - 1.28 (m,2H), 1.17 - 1.07 (m,
6H). (C25H32N8O)のm/z
(APCI+) 483.3 (M+Na)+.
（実施例９）
６－（ジエチルアミノ）－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000143
 ステップ１：２－ブロモ－６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン
Figure 0007118267000144
 フラスコに、Ｎ’－［（６－ブロモピリジン－２－イル）カルボニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾノホルムアミド（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、エチルアミン（０．５ｍＬ、３３３ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）、酢酸（３ｍＬ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ、０．５Ｍ）を投入した。溶液を９５℃で１６時間にわたって加熱した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。固体炭酸カリウムを、水性層のｐＨがおよそｐＨ８になるまで添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１．８ｇ）を黄色固体として提供した。粗材料を酢酸エチル（０．３ｍＬ）および石油エーテル（３ｍＬ）で希釈し、これを５分間にわたって撹拌し、濾過した。これにより、表題化合物を淡黄色固体（１．５ｇ、８０％）として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.54
(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.59 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.52 (t, J=7.2 Hz, 3H). (C9H9BrN4)のm/z (APCI+), 252.7 (M+H)+.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート
Figure 0007118267000145
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６－クロロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン（９７．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９７．５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ、０．０６Ｍ）を投入した。溶液を窒素ガスで５分間にわたって発泡させ、密閉し、１２０℃で１．５時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色ガム状物（２００ｍｇ）を提供した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を使用して精製して、表題化合物を白色固体（１２０ｍｇ、７７％）として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (br d, J=6.8 Hz, 1H),
7.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.24 (br s, 2H), 4.72 (br s, 2H), 4.68 -
4.63 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.47 - 1.28 (m, 12H). (C23H26ClN7O)のm/z (APCI+) 484.1 (M+H)+.
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－（ジエチルアミノ）－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート
Figure 0007118267000146
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ、０．０６Ｍ）を投入した。（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（２０．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間にわたって加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を提供した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（１０：１ ＤＣＭ／メタノール）を使用して精製して、表題化合物（６０ｍｇ、４６％）を提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 - 8.69 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.93 (t,
J=7.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.10 - 4.92 (m, 2H), 4.72 (br s, 2H), 4.50 (br s,
2H), 3.59 (q, J=7.3 Hz, 4H), 2.99 (br s, 3H), 1.46 - 1.31 (m, 11H), 1.21 (t,
J=7.0 Hz, 6H). (C27H36N8O3)のm/z (APCI+) 521.3 (M+H)+.
ステップ４：６－（ジエチルアミノ）－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000147
 フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－（ジエチルアミノ）－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（２ｍＬ、０．０６Ｍ）を投入し、反応物を５℃未満に冷却した。酢酸エチル中４Ｍ塩酸の溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温させ、１時間にわたって撹拌させた。反応物を濃縮して、黄色固体を提供した。粗材料を、水（０．０５％ＨＣｌ）／アセトニトリルを使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘシナジーＣ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍカラム上での分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を黄色固体（３０ｍｇ、５７％）として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1H),
8.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 (s, 2H),
4.67 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.65 (q, J=6.8 Hz, 4H), 2.73
(t, J=5.3 Hz, 3H), 1.52 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.16 (t, J=6.9 Hz, 6H). (C22H28N8O)のm/z (APCI+) 442.9 (M+Na)+.
本発明の追加の化合物は、本明細書で例示されている方法の修正形態によって調製した。特に指示されている場合を除き、キラル中心を有するすべての化合物は、公知の相対配置を有する単一の鏡像異性体として調製および／または単離した。「絶対立体化学不明」のマークが付された化合物は、典型的には、ラセミ中間体から調製し、特徴付けおよび試験の前に適切なキラル分取ＳＦＣ方法によって単一の鏡像異性体に分割した。一対の鏡像異性体について絶対立体化学が不明である場合、表１において表されている立体化学は、公知の絶対配置を有する化合物への類推により、旋光度のサイン（［α］Ｄ ２０）および相対的な生物学的活性に基づいて割り当てられる。「絶対立体化学公知」のマークが付された化合物は、典型的には、公知の立体化学を有するキラル中間体から調製した。
選択された化合物およびそれらの対応する特徴付けデータを以下の表１に提示し、ここで、化合物を作製するために使用した方法を、実施例番号の下に括弧に入れて提供する。
Figure 0007118267000148
Figure 0007118267000149
Figure 0007118267000150
Figure 0007118267000151
Figure 0007118267000152
Figure 0007118267000153
Figure 0007118267000154
Figure 0007118267000155
Figure 0007118267000156
Figure 0007118267000157
Figure 0007118267000158
Figure 0007118267000159
Figure 0007118267000160
Figure 0007118267000161
Figure 0007118267000162
Figure 0007118267000163
Figure 0007118267000164
Figure 0007118267000165
Figure 0007118267000166
Figure 0007118267000167
Figure 0007118267000168
Figure 0007118267000169
（実施例４６）
６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000170
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート
Figure 0007118267000171
 １，４－ジオキサン（４６ｍＬ）中の、中間体３（１．３３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、中間体１３（１．１６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４８０ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．６４ｇ、１２．５ｍｍｏＬ）の混合物を、Ｎ２で５分間にわたって脱気し、８５℃で１６時間にわたって撹拌した。反応物をＬＣＭＳによって分析し、これは、出発材料の消費を示した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により１０分間にわたってスラリー化し、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４×）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色固体を提供した。材料を１：９ ＥｔＯＨ／ＤＣＭに溶解し、超高純度Ｓｉ－チオＳｉＯ２（１．５９ｇ）で処理した。混合物を２時間にわたって撹拌し、濾過した。濾過ケーキを１：９ ＥｔＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残留物を１：９ ＥｔＯＨ／ＤＣＭに溶解し、超高純度Ｓｉ－チオＳｉＯ２（１．３２ｇ）で処理した。混合物を３時間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを１：９ ＥｔＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残留物を１：９ ＥｔＯＨに溶解し、超高純度Ｓｉ－チオＳｉＯ２（１．２２ｇ）で処理した。混合物を１６時間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを１：９ ＥｔＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（２．０８ｇ、９５％収率）を薄黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.97
(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.05 (d, J=11.7 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.52 -
4.46 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.92 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.40 - 1.19 (m,
9H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H); LCMS (C26H34N8O3)のm/z (ESI+), 507.4 (M+H)+.
代替ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート
ＭｅＯＨ（９．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ジメチルアミノ）－４－（ジメチルカルバモイル）－３－ホルミルピリジン－２－イル］メチル｝メチルカルバメート（３ｅ）（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体１６）（２９３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、デカボラン（６２．０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、次いで、ＮａＯＭｅの溶液（ＭｅＯＨ中２５％、５．０２ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で２時間にわたって撹拌して、黄色懸濁液を提供した。追加のＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１３．７ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で３時間にわたって撹拌した。反応物を室温に冷却し、黄色固体を濾過によって収集した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（２×３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（５１８ｍｇ、７５％収率）を薄黄色固体として提供した。（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ８Ｏ３）のＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋），５０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000172
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（｛６－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（１．９６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌの溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、１９．３ｍＬ、７７．４ｍｍｏＬ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃で３時間にわたって撹拌し、次いで、室温にゆっくりと加温させた。混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮乾固した。固体を１：９ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）とともに２０分間にわたって撹拌した。混合物を分離した。水性層を１：１９ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ中で４０℃にて４０分間にわたってスラリー化した。固体を濾過によって収集した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、真空オーブン中、３０℃で１６時間にわたって乾燥させて、６－（ジメチルアミノ）－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１．４２ｇ、９０％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H),
8.00 (dd, J=7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.57 (dd, J=7.9, 6.5
Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (h, J=7.4 Hz, 2H), 0.93
(t, J=7.4 Hz, 3H); LCMS (C21H26N8O)のm/z (ESI+), 407.3 (M+H)+.
（実施例５５）
４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000173
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート
Figure 0007118267000174
 ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の、中間体２（４３０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、中間体１３（３６８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（６０．７ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（６５．７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で５分間にわたってスパージし、次いで、マイクロ波照射下、１２０℃で１．５時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（４３０ｍｇ、６３％収率）を黄色ガラスとして提供した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H),
8.14 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.76 - 4.50 (m,
4H), 2.97 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.94 (s, 3H); (C24H28ClN7O3)のm/z (ESI+), 498.2 (M+H)+.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート
Figure 0007118267000175
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（２００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで３分間にわたってスパージし、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３３．６ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで３分間にわたってスパージし、（２Ｒ）－２－メチルピロリジン（１７１ｍｇ、２．０１ｍｍｌ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（２１０ｍｇ、９６％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 - 8.62 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.97 - 7.89
(m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.13 - 4.85 (m, 2H), 4.76 - 4.58 (m, 2H), 4.64 - 4.42
(m, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.46 -
3.31 (m, 1H), 3.01 (br. s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.81
- 1.74 (m, 1H), 1.48 - 1.31 (m, 9H), 1.27 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J=6.3 Hz,
3H); (C29H38N8O3)のm/z (ESI+), 547.4 (M+H)+.
ステップ３：４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン塩酸塩
Figure 0007118267000176
 ０℃のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの溶液（ＥｔＯＡｃ中１．０Ｍ、５．０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で４時間にわたって撹拌して、懸濁液を提供した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。材料をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥によって乾燥させて、塩酸塩として単離された４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１７０ｍｇ、９２％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.53 (dt, J=6.2, 2.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H),
7.94 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 2H), 4.56 - 4.48
(m, 2H), 3.84 (2H 溶媒ピークにより不明確), 3.28 (d, J=9.3 Hz, 1H),
2.46 - 2.34 (m, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m,
4H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H); (C24H30N8O)のm/z (ESI+), 447.1 (M+H)+.
（実施例５６）
４－（アミノメチル）－６－［エチル（メチル）アミノ］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン塩酸塩
Figure 0007118267000177
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート
Figure 0007118267000178
 ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の、中間体７（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、中間体１３（３０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（４４．４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（４８．０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで５分間にわたってスパージした。混合物を、マイクロ波照射しながら、１２０℃で１．５時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発材料の消費を指し示した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（２９０ｍｇ、６０％収率）を褐色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 8.01 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.58 (t,
J=7.1 Hz, 2H), 4.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.83 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H),
0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H); (C23H26ClN7O3)のm/z (ESI+), 484.2 (M+H)+.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－［エチル（メチル）アミノ］－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート
Figure 0007118267000179
 １，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（２９０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで３分間にわたってスパージし、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５０．１、０．０５９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで３分間にわたってスパージし、Ｎ－メチルエタンアミン（７０．８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ａｒ下、１００℃で１８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応物を濃縮乾固し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１：２０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－［エチル（メチル）アミノ］－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（９０ｍｇ、３０％収率）を黄色固体として提供した。（Ｃ２６Ｈ３４Ｎ８Ｏ３）のｍ／ｚ（ＥＳＩ＋），５０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：４－（アミノメチル）－６－［エチル（メチル）アミノ］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン塩酸塩
Figure 0007118267000180
 ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（｛６－［エチル（メチル）アミノ］－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの溶液（ＥｔＯＡｃ中４．０Ｍ、３．０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を１５℃で２０時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応物を濃縮乾固した。残留物を、ＹＭＣアクタストライアートＣ－１８カラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、これを１１～５１％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ＨＣｌ）により３０ｍＬ／分の流速で溶離して、塩酸塩として単離された４－（アミノメチル）－６－［エチル（メチル）アミノ］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（３７ｍｇ、４７％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
8.97 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 3H), 8.16 -
8.09 (m, 1H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.59 (t,
J=7.3 Hz, 2H), 4.22 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.71 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H),
1.89 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.11 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H); (C21H26N8O)のm/z (ESI+), 407.3 (M+H)+.
（実施例５７）
４－［（メチルアミノ）メチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［４－（ペンタン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000181
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルメチル｛［６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２－｛６－［４－（ペンタン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
Figure 0007118267000182
 Ｎ２雰囲気下、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の、中間体８（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、中間体１４（８９．１ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１９２ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．６ｍｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３４．９ｍｇ、０．０６０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で２分間にわたってスパージした。混合物を８５℃で１８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応物をＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１：３０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル｛［６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２－｛６－［４－（ペンタン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート（１００ｍｇ、６１％収率）を薄黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.93 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.17 (d, J=23.7 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.92 (s,
3H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.38 (s, 5H), 1.23 (s, 4H), 1.18 (s,
4H), 0.91 - 0.82 (m, 4H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 6H); (C30H39N7O3)のm/z (ESI+), 546.5 (M+H)+.
ステップ２：４－［（メチルアミノ）メチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［４－（ペンタン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000183
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル｛［６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２－｛６－［４－（ペンタン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を凍結乾燥によって乾燥させて、４－［（メチルアミノ）メチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２－｛６－［４－（ペンタン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（３３ｍｇ、４０％収率）をオフホワイトの固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.96 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.43 (td, J=8.7, 4.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.91
(s, 2H), 2.34 (s, 4H), 1.99 - 1.86 (m, J=6.7 Hz, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.25 (p,
J=3.5 Hz, 2H), 0.87 (q, J=3.6 Hz, 2H), 0.83 (s, 6H); (C25H31N7O)のm/z (ESI+), 446.5 (M+H)+.
（実施例５８）
２－（６－｛４－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）－４－［（メチルアミノ）メチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000184
 中間体８（６８．４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、中間体１５（５８．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７１．３ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（８．６１ｍｇ、０．０９７７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９．３ｍｇ、０．０４８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で９０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾過ケーキを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮乾固した。残留物を、ＺｙｍｏｒＳＰＨＥＲＥ ＨＡＤＰカラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＳＦＣによって精製し、これを５～５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２により４．０ｍＬ／分の流速で溶離して、（５７．６ｍｇ、６５％収率）を固体として提供した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.93 (d,
J=7.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.31 (p, J=7.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 2H), 4.35
(s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.92 (ddp, J=36.2, 14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.57 (d, J=8.2 Hz,
6H), 1.42 - 1.37 (m, 2H), 0.91 (d, J=5.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J=7.3 Hz, 3H); (C24H29N7O)のm/z (ESI+), 432.2 (M+H)+.
（実施例５９）
６－［エチル（メチル）アミノ］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000185
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート
Figure 0007118267000186
 ＭｅＣＮ（７．０ｍＬ）中の、中間体２（２００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、中間体１３（１８０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（２８．３ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（３０．５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで５分間にわたってスパージし、次いで、マイクロ波照射下、１２０℃で１．５時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じた沈殿物を濾過によって収集した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で撹拌し、濾過して、未溶解の固体を除去した。濾液を濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（２７０ｍｇ、８５％収率）を灰色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.00 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H),
2.93 (s, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.37 (s, 5H), 1.24 (s, 4H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H);
(C24H28ClN7O3)のm/z (ESI+), 498.2 (M+H)+.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－［エチル（メチル）アミノ］－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート
Figure 0007118267000187
 １，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（２７０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルエタンアミン（６４．１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで３分間にわたってスパージし、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４５．４ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで追加で３分間にわたってスパージし、次いで、１００℃で１８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１：２０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－［エチル（メチル）アミノ］－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（９９ｍｇ、３５％収率）を褐色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.98 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H),
3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.38 (s,
4H), 1.23 (s, 5H), 1.07 (d, J=7.9 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.5 Hz, 3H).; (C27H36N8O3)のm/z (ESI+), 521.4 (M+H)+.
ステップ３：６－［エチル（メチル）アミノ］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン、塩酸塩
Figure 0007118267000188
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（｛６－［エチル（メチル）アミノ］－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（９９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌの溶液（ＥｔＯＡｃ中４．０Ｍ、５．０ｍＬ）で滴下処理した。反応物を室温で２日間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の消費を示した。混合物を濃縮乾固した。残留物を、ＹＭＣアクタストライアートＣ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、これを１２～５２％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ＨＣｌ）により３０ｍＬ／分の流速で溶離して、塩酸塩として単離された６－［エチル（メチル）アミノ］－４－［（メチルアミノ）メチル］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（６２．２ｍｇ、７２％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.16
- 8.10 (m, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.58 (t, J=7.2
Hz, 2H), 4.33 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.72 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.73 (t,
J=5.4 Hz, 3H), 1.87 (h, J=7.4 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.4
Hz, 3H); (C22H28N8O)のm/z
(ESI+), 421.2 (M+H)+.
（実施例６０）
４－（アミノメチル）－６－［エチル（メチル）アミノ］－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000189
 ステップ１：４－クロロ－６－［エチル（メチル）アミノ］－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000190
 ＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）中の、４－クロロ－６－［エチル（メチル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（中間体９）（１２３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、中間体１２（１１０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（２８．４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３０．７ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で９０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾過ケーキを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、４－クロロ－６－［エチル（メチル）アミノ］－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１７３ｍｇ、８９％収率）を黄色固体として提供した。（Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ）のｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋），３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：４－（アミノメチル）－６－［エチル（メチル）アミノ］－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000191
 ｔ－ＡｍＯＨ（４．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の、４－クロロ－６－［エチル（メチル）アミノ］－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１７２ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、カリウムＮ－Ｂｏｃ－アミノメチルトリフルオロボレート（２０５ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（３１．０ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９．４ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート（９３．８ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で２０時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理した。混合物を２時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残留物を、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＳＦＣ ＨＡ－モルホリンカラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＳＦＣによって精製し、これを５～５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２により４．０ｍＬ／分の流速で溶離して、４－（アミノメチル）－６－［エチル（メチル）アミノ］－２－［６－（４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１１４．４ｍｇ、６７％収率）を固体として提供した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 3H), 8.12 - 8.06 (m,
1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.61 (q, J=7.2 Hz,
2H), 4.26 (s, 2H), 3.70 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.47 (t, J=7.1 Hz,
3H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H); (C20H24N8O)のm/z (APCI+), 393.0 (M+H)+.
（実施例６１）
４－（アミノメチル）－２－［６－（４－エチル－５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000192
 ステップ１：４－クロロ－２－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000193
 ＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中の、中間体１０（１４２ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、中間体４（１２０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（２１．０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で９０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、４－クロロ－２－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１６２ｍｇ、８３％収率）を淡黄色泡状物として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.91 - 8.08 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.13
(s, 2H), 4.23 (五重線, J=5.84 Hz, 1H), 3.59 - 3.70 (m,
1H), 3.36 - 3.50 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.10 - 2.29 (m, 2H) 1.97 - 2.09 (m,
1H), 1.74 - 1.86 (m, 1H) 1.28 (d, J=6.36 Hz, 3H); (C20H19ClN6O2)のm/z (APCI+), 411.0 (M+H)+.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート
Figure 0007118267000194
 ｔ－ＢｕＯＨ（６．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の、４－クロロ－２－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１６０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、カリウムＮ－Ｂｏｃ－アミノメチルトリフルオロボレート（３６９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（２７．９ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．５ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート（８４．５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の消費を示した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、３０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（１８２ｍｇ、９２％収率）を白色固体として提供した。（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ４）のｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋），５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：４－（アミノメチル）－２－［６－（４－エチル－５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000195
 ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（２７９ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。所望の画分を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌの溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｎ、１．０ｍＬ）で処理した。混合物を４時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残留物を、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＮＸ Ｃ１８カラム（１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、これを３０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）により４０ｍＬ／分の流速で溶離して、ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（２４．０ｍｇ、３３％収率）を固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.96 (dd, J=7.7,
1.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.56 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.31 - 4.20
(m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.53 - 3.43 (4H 溶媒ピークにより不明確),
3.21 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.2 Hz,
3H); (C23H28N8O)のm/z
(APCI+), 433.3 (M+H)+.
（実施例６２）
４－［（メチルアミノ）メチル］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000196
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－２－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート
Figure 0007118267000197
 ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中の、中間体２（２００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、中間体４（１５４ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０．５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（２８．３ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間にわたってスパージし、次いで、マイクロ波照射下、１２０℃で１００分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～７０％［８：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－２－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（２１７ｍｇ、７２％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 8.00 (d, J=7.6 Hz,
1H), 7.87 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.43
(s, 4H), 1.36 (s, 5H); (C22H23ClN6O4)のm/z (ESI+), 471.3 (M+H)+.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート
Figure 0007118267000198
 この反応は、２つの並列バッチで行った。ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－２－［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）および酢酸（３１．９ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－プロピルアミン塩酸塩（２０３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮乾固した。合わせた粗反応残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、４０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（６８．４ｍｇ、３１％収率）をオフホワイトの泡状物として提供した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.96 (d, J=7.6 Hz,
1H), 7.87 (s, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 2.93
(s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.37 (s, 5H), 1.23 (s, 4H), 0.86
(t, J=7.4 Hz, 3H); (C25H30ClN7O3)のm/z (ESI+), 512.3 (M+H)+.
ステップ３：４－［（メチルアミノ）メチル］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007118267000199
 ｔｅｒｔ－ブチル（｛６－クロロ－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（５０．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－メチルピロリジン（４１．６ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９５．５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ３（１２．３ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間にわたってスパージし、次いで、１００℃で１８時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾過ケーキを１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間にわたって撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残留物を、ＷａｔｅｒｓサンファイアＣ－１８カラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、これを５～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ＴＦＡ）により２５ｍＬ／分の流速で溶離して、トリフルオロ酢酸塩として単離された４－［（メチルアミノ）メチル］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（３８ｍｇ、６８％収率）を固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 3H), 8.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 7.96 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.44 (dd, J=8.6, 6.6 Hz, 2H), 4.38 -
4.31 (m, 3H), 3.65 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.16 -
1.96 (m, 4H), 1.85 - 1.71 (m, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.4 Hz,
3H); (C25H32N8O)のm/z
(ESI+), 461.7 (M+H)+. [α]D 22
= -53.3° (c= 0.5, MeOH).
（実施例６３）
４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000200
 ステップ１：メチル６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート
Figure 0007118267000201
 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の、中間体１１（１１．３ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．１６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０ｐｓｉのＣＯ雰囲気下、８０℃で４０時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発材料の消費を示した。反応物を濃縮乾固した。残留物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で３０分間にわたってスラリー化した。固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを石油エーテル（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０～７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製した。所望の画分を濃縮乾固し、上記の濾過ケーキと合わせて、メチル６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（１２．３ｇ、９９％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.89 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J=1.1
Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 6H); (C13H17N3O3)のm/z (ESI+), 263.9 (M+H)+.
ステップ２：４－（ヒドロキシメチル）－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000202
 ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４の溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１．６７ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を、０℃で１時間にわたって、次いで、２０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発材料の消費を示した。混合物を２０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物にＮａ２ＳＯ４（４ｇ）を添加した。混合物を３０分間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮乾固して、４－（ヒドロキシメチル）－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（８９０ｍｇ、９９％超収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.85 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J=4.7
Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (t, J=4.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.7 Hz,
6H); (C12H17N3O2)のm/z (ESI+), 236.0 (M+H)+.
ステップ３：｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチルメタンスルホネート
Figure 0007118267000203
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（８９０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９５７ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｓＣｌ（９５３ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で滴下添加した。混合物を０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチルメタンスルホネート（１．２ｇ、９９％超収率）を黄色固体として提供し、これをさらに精製することなく持ち越した。（Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ）のｍ／ｚ（ＥＳＩ＋），３１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000204
 ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチルメタンスルホネート（１．１８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルアミンの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３７．８ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を指し示した。混合物を濃縮乾固して、４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（９４０ｍｇ、９９％超収率）を褐色固体として提供し、これをさらに精製することなく持ち越した。（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ）のｍ／ｚ（ＥＳＩ＋），２４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート
Figure 0007118267000205
 ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（９４０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．６５ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応物を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（６００ｍｇ、４６％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (s, 1H), 6.57 - 6.42 (m, 1H), 4.91 (p, J=6.6 Hz, 1H), 4.48 (s,
2H), 4.35 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.48 (s, 5H), 1.41
(s, 4H), 1.17 (d, J=6.7 Hz, 6H); (C18H28N4O3)のm/z (ESI+), 349.2 (M+H)+.
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート
Figure 0007118267000206
 １，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間体１３（６４．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２６．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で２分間にわたってスパージし、次いで、８５℃で１８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を指し示した。反応物を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（９０ｍｇ、７３％収率）を褐色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.96 -
7.87 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 4.68 - 4.57 (m,
2H), 4.51 (s, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.41 (s,
5H), 1.33 (s, 4H), 1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.98 - 0.91 (m, 3H); (C28H38N8O3)のm/z (ESI+), 535.4 (M+H)+.
ステップ７：４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン、塩酸塩
Figure 0007118267000207
 ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの溶液（ＥｔＯＡｃ中４．０Ｍ、２．０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応物を真空下で濃縮し、次いで、凍結乾燥によって乾燥させて、塩酸塩として単離された４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（６２．９ｍｇ、７９％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.65 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H),
7.99 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.05 - 4.92 (m, 1H),
4.60 (dd, J=8.1, 6.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.88
(h, J=7.3 Hz, 2H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H); (C23H30N8O)のm/z (ESI+), 435.3 (M+H)+.
（実施例６４）
４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000208
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート
Figure 0007118267000209
 Ｎ２雰囲気下、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（実施例６３における合成を参照）（２００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、中間体１７（１６９ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３６６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２．６ｍｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（６６．４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉し、８５℃で１８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ）は、出発材料の消費を示した。反応物を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：２０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。下記のステップを５回連続で行った：残留物を１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、超高純度Ｓｉ－チオＳｉＯ２（１ｇ）を添加した。混合物を５０℃で３０分間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。結果として生じた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、７９％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m,
1H), 6.86 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.94 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 3H), 3.01 -
2.94 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.47 - 1.27 (m, 9H),
1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H); LCMS (C29H40N8O3)のm/z (ESI+), 549.6 (M+H)+.
ステップ２：４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン、塩酸塩
Figure 0007118267000210
 ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌの溶液（ＥｔＯＡｃ中４．０Ｎ、３．０ｍＬ）で処理した。混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の消費を示した。混合物を濃縮乾固した。残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ－ＮＸカラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、これを１９～３９％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ＨＣｌ）により３０ｍＬ／分の流速で溶離して、塩酸塩として単離された４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（１４０ｍｇ、６３％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 2H), 8.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.98 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m,
2H), 4.30 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.71 (t, J=5.4 Hz, 3H), 2.67 (s,
3H), 1.87 (p, J=7.5 Hz, 2H), 1.17 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H);
LCMS (C24H32N8O)のm/z
(ESI+), 449.2 (M+H)+.
代替として、実施例６４は次の通りにも調製した：
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート
Ｎ２雰囲気下、１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（実施例６３における合成を参照）（７０００ｍｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）、中間体１７（５６５０、２０．１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２８００ｍｇ、６０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８４０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２３２０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉し、８５℃で１８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ）は、出発材料の消費を示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して残留物とし、これを３５ｍＬのＥｔＯＡｃ：Ｈ２Ｏの６０：４０混合物で粉砕した。次いで、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（１０４００ｍｇ、９４％収率）を黄色固体として産出した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m,
1H), 6.86 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.94 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 3H), 3.01 -
2.94 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.47 - 1.27 (m, 9H),
1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H); LCMS (C29H40N8O3)のm/z (ESI+), 549.3 (M+H)+.
ステップ２：４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
ＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（１０４００ｍｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌの溶液（ＥｔＯＡｃ中４．０Ｎ、１００ｍＬ）で処理した。混合物を２５℃で４時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、２５４ｎＭ、ＵＶ）は、出発材料の消費を示した。反応混合物を濾過し、濃縮して残留物とし、これを水（２００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。水性層にＤＣＭ（２５０ｍＬ）を添加し、次いで、固体ＮａＨＣＯ３を、混合物のｐＨがおよそ８になるまで添加した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物とした。残留物を２２ｍＬのＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮの１０：１混合物で粉砕し、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させて、４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（５．５９ｇ、６６％収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.92 (t, J=8.0 Hz,
1H), 6.88 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 3.88
(s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.23
(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H); LCMS (C24H32N8O)のm/z (ESI+), 449.2 (M+H)+.
（実施例６５）
２－［６－（４－シクロブチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000211
 ステップ１：メチル６－［４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝－６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］ピリジン－２－カルボキシレート
Figure 0007118267000212
 Ｎ２下、１，４－ジオキサン（５０．０ｍＬ）中の、中間体８（１．５０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、メチル６－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（１．１７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．８８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１４ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（５２４ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で２分間にわたってスパージし、次いで、密閉し、８５℃で５時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：３ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル６－［４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝－６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（１．８９ｇ、８９％収率）を褐色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 - 8.61 (m, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.62 (m, 1H), 5.18
(s, 2H), 4.64 (d, J=10.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.58 (s, 3H),
1.53 - 1.41 (m, 9H), 1.33 (q, J=3.7 Hz, 2H), 0.95 - 0.77 (m, 2H); LCMS (C25H30N4O5)のm/z (ESI+), 467.4 (M+H)+.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（ヒドラジンカルボニル）ピリジン－２－イル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート
Figure 0007118267000213
 ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中のメチル６－［４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝－６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（１．８９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（７１５ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（１：３ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発材料の消費を示した。反応物を濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（ヒドラジンカルボニル）ピリジン－２－イル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（１．７４ｇ、９２％収率）を黄色固体として提供し、これをさらに精製することなく持ち越した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 - 9.54 (m, 1H), 8.73 - 8.52 (m, 1H), 8.17 - 7.98 (m, 1H),
7.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.29 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.81 - 4.07 (m,
4H), 2.93 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (br. s, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 7H), 0.94 -
0.70 (m, 2H); LCMS (C24H30N6O4)のm/z (ESI+), 467.3 (M+H)+.
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル｛［２－（６－｛（２Ｅ）－２－［（ジメチルアミノ）メチリデン］ヒドラジンカルボニル｝ピリジン－２－イル）－６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝メチルカルバメート
Figure 0007118267000214
 Ｎ，Ｎ－ジメチルジメトキシメチルアミン（４０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（ヒドラジンカルボニル）ピリジン－２－イル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（１．７４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で６時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）は、出発材料の消費を示した。混合物を濃縮乾固した。残留物をＴＢＭＥ（４０ｍＬ）中で２０分間にわたってスラリー化した。固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル｛［２－（６－｛（２Ｅ）－２－［（ジメチルアミノ）メチリデン］ヒドラジンカルボニル｝ピリジン－２－イル）－６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝メチルカルバメート（１．７６ｇ、８８％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 - 10.44 (m, 1H), 8.82 - 8.34 (m, 1H), 8.25 - 7.98 (m, 2H),
7.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.30 (br. d, J=11.0 Hz, 2H), 4.66 (s,
2H), 2.92 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.43 (s, 4H), 1.25 (d, J=6.9 Hz,
5H), 1.11 (s, 2H), 0.93 - 0.73 (m, 2H); LCMS (C27H35N7O4)のm/z (ESI+), 522.4 (M+H)+.
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（４－シクロブチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート
Figure 0007118267000215
 ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛［２－（６－｛（２Ｅ）－２－［（ジメチルアミノ）メチリデン］ヒドラジンカルボニル｝ピリジン－２－イル）－６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］メチル｝メチルカルバメート（１８０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロブタンアミン（６１．４ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で３時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）は、出発材料の消費を示した。溶液を濃縮乾固した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（４－シクロブチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（１０４ｍｇ、５７％収率）を白色ガラスとして提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (br. s, 1H), 8.62 (br. d, J=8.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 1H),
7.91 (br. s, J=7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.74 - 5.55 (m, 1H), 5.25 (s, 2H),
4.61 (s, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.47 -
1.10 (m, 15H), 0.94 - 0.73 (m, 2H); LCMS (C29H35N7O3)のm/z (ESI+), 530.3 (M+H)+.
ステップ５：２－［６－（４－シクロブチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000216
 ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（４－シクロブチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（１０４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）で処理した。混合物を１５℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物を濃縮乾固した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（およそ３ｍＬ）でｐＨおよそ９に塩基性化した。混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＡｇｅｌａデュラシェルＣ１８カラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、これを３３～６３％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０４％ＮＨ４ＯＨ、＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により２ｍＬ／分の流速で溶離した。所望の画分を、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＮＸカラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣによって再精製し、これを３６～７６％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ）により３０ｍＬ／分の流速で溶離して、実施例６５（１５．４ｍｇ、１８％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.24 - 8.01 (m, 1H), 7.94 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.74 (p, J=8.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.94 (s,
2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 - 1.78 (m,
2H), 1.56 (s, 3H), 1.38 - 1.09 (m, 2H), 1.06 - 0.66 (m, 2H); LCMS (C24H27N7O)のm/z (ESI+), 430.2 (M+H)+.
（実施例６６）
２－［６－（４，５－ジエチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000217
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（４，５－ジエチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート
Figure 0007118267000218
 Ｎ２雰囲気下、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の、中間体１９（８０．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、中間体１８（９３．６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１４１ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０．３ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２５．７ｍｇ、０．０４４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で２分間にわたってスパージし、次いで、密閉し、８５℃で１８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ）は、出発材料の消費を示した。混合物を濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（４，５－ジエチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（１２０ｍｇ、９９％超収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br. d, J=8.3 Hz, 1H), 8.09 (br. d, J=7.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.73
(m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.14 - 4.90 (m, 2H), 4.73 - 4.43 (m, 5H), 4.31 - 4.16
(m, 1H), 3.70 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 2H), 2.99 (br. s, 3H), 2.92 -
2.77 (m, 2H), 2.20 - 1.96 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.43 - 1.38
(m, 3H), 1.32 - 1.11 (m, 3H). LCMS (C30H40N8O3)のm/z (ESI+), 561.4 (M+H)+.
ステップ２：２－［６－（４，５－ジエチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン、塩酸塩
Figure 0007118267000219
 ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（４，５－ジエチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（１２０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、ＨＣｌの溶液（ＥｔＯＡｃ中４．０Ｎ、５．０ｍＬ）で処理した。混合物を２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物を濃縮乾固した。残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ－ＮＸカラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、これを１２～４２％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ＨＣｌ）により３０ｍＬ／分の流速で溶離して、塩酸塩として単離された２－［６－（４，５－ジエチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（７２．０ｍｇ、６６％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 - 9.29 (m, 2H), 8.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.13 (m, 1H),
8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (q, J=7.1 Hz, 2H),
4.42 - 4.28 (m, 3H), 3.65 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 1H), 3.10 (q,
J=7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J=5.3 Hz, 3H), 2.21 - 1.93 (m, 3H), 1.81 - 1.64 (m,
1H), 1.51 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.43 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H);
LCMS (C25H32N8O)のm/z
(ESI+), 461.3 (M+H)+.
（実施例６７）
２－［６－（４，５－ジエチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000220
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（４，５－ジエチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート
Figure 0007118267000221
 Ｎ２雰囲気下、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（｛６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）カルバメート（実施例６３における合成を参照）（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、中間体１８（８０．７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１８３ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６．３ｍｇ、０．０２８７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３３．２ｍｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で２分間にわたってスパージし、密閉し、８５℃で１８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（４，５－ジエチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（１２０ｍｇ、７６％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (m,
1H), 6.89 (s, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 2H), 4.71 - 4.62 (m,
2H), 4.58 - 4.26 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.89 (q, J=7.5 Hz,
2H), 1.51 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 12H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
LCMS (C29H40N8O3)のm/z (ESI+), 549.2 (M+H)+.
ステップ２：２－［６－（４，５－ジエチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン、塩酸塩
Figure 0007118267000222
 ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（｛２－［６－（４，５－ジエチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝メチル）メチルカルバメート（１２０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌの溶液（ＥｔＯＡｃ中４．０Ｎ、５．０ｍＬ）で滴下処理した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。結果として生じた固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、塩酸塩として単離された２－［６－（４，５－ジエチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（９５ｍｇ、９０％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (br. s, 2H), 8.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 1H), 7.99
(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.57 (q,
J=6.4 Hz, 2H), 4.33 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 5H), 2.72 (t, J=5.4 Hz,
3H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.39 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H);
LCMS (C24H32N8O)のm/z
(ESI+), 449.2 (M+H)+.
（実施例６８）
４－（アミノメチル）－２－｛６－［（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 0007118267000223
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－２－｛６－［（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］カルバメート
Figure 0007118267000224
 中間体２０（４６２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、中間体７（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（７４．０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（８０．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で５分間にわたってスパージし、次いで、マイクロ波照射しながら１２０℃で１．５にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物をＨ２Ｏ（８ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈し、結果として生じた固体を濾過によって収集した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×２ｍＬ）およびＭｅＣＮ（４×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－２－｛６－［（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］カルバメート（５９５ｍｇ、７２％収率）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz,
1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (t, J=6.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.00 (m, 4H), 4.87 - 4.71 (m,
1H), 4.65 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.41 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.39
(s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -238.40 (s, 1F); (C22H23ClFN5O5)のm/z (ESI+), 436.1 (M-tBu+H)+.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル［（２－｛６－［（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］カルバメート
Figure 0007118267000225
 １，４－ジオキサン中の、ｔｅｒｔ－ブチル［（６－クロロ－２－｛６－［（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］カルバメート（５９５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－メチルピロリジン（２９４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３６ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで３分間にわたってスパージし、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで３分間にわたってスパージし、密閉し、１００℃で１６時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（８ｇのＳｉＯ２、１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。所望の画分を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１、１０ｍＬ）により室温で５分間にわたってスラリー化し、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１、３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１０、３０ｍＬ）に溶解した。超高純度Ｓｉ－チオＳｉＯ２（１ｇ）を添加し、混合物を５０℃で３０分間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１０、３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。超高純度Ｓｉ－チオＳｉＯ２による処理を同一の方式で繰り返した（４×）。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル［（２－｛６－［（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］カルバメート（３３０ｍｇ、５１％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J=8.1 Hz,
1H), 7.25 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.20 - 4.90 (m, 4H), 4.79 (dd,
J=45.8, 10.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.26 (dd,
J=6.0, 2.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.33 - 3.29
(m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.39
(s, 9H), 1.20 (d, J=5.4 Hz, 3H); 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6)
δ -238.33 (s, 1F); (C27H33FN6O5)のm/z (ESI+), 541.3 (M+H)+.
ステップ３：４－（アミノメチル）－２－｛６－［（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン、塩酸塩
Figure 0007118267000226
 ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル［（２－｛６－［（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）メチル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌの溶液（ＥｔＯＡｃ中４．０Ｎ、５．０ｍＬ）で処理した。反応物を室温で９時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の消費を示した。混合物を濃縮乾固した。固体をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を濃縮乾固した。残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ－ＮＸカラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、これを２４～４４％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．０５％ＨＣｌ）により３０ｍＬ／分の流速で溶離して、塩酸塩として単離された４－（アミノメチル）－２－｛６－［（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］ピリジン－２－イル｝－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（２００ｍｇ、６９％収率）を黄色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br. s, 3H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 1H), 7.89
(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.21 - 4.99 (m, 4H), 4.74 (br. d, J=9.8 Hz,
1H), 4.64 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=3.3, 8.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H),
4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.63 (br. t, J=8.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 2.14 -
1.94 (m, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.0 Hz, 3H); 19F NMR
(377 MHz, DMSO-d6) δ -238.09 (s, 1F); (C22H25FN6O3)のm/z (ESI+), 441.3 (M+H)+.
表１Ａおよび１Ｂ中の本発明の追加の化合物は、本明細書で例示されている方法の修正形態によって調製した。構造におけるｏｒ１および名称内のξの使用は、２つの別個の鏡像異性体に分割されたキラル中心を同定するが、具体的な鏡像異性体は確認されておらず、構造において実線または破線楔が描画されているが、実際の鏡像異性体は他の鏡像異性体であり得る。これらは、「絶対立体化学不明」としてラベル付けされ、旋光度を含む。「絶対立体化学公知」のマークが付された化合物は、典型的には、公知の立体化学を有する中間体から調製した。
化合物およびそれらの対応する特徴付けデータを以下の表１Ａに提示し、ここで、化合物を作製するために使用した方法を、実施例番号の下に括弧に入れて提供する。
Figure 0007118267000227
Figure 0007118267000228
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Figure 0007118267000283
生物学的アッセイおよびデータ
ＨＰＫ１生化学的酵素アッセイ
ＨＰＫ１酵素阻害は、マイクロ流体移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）を使用して測定した。反応は、９６ウェルプレート中５０μＬの体積で行い、０．５ｎＭのヒト完全長組換えＨＰＫ１、３μＭのホスホアクセプターペプチド、５ＦＡＭ－ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ－ＣＯＯＨ（ＣＰＣ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）、試験化合物（１１用量３倍連続希釈、２％ＤＭＳＯ最終）またはＤＭＳＯのみ、０．００２％Ｔｗｅｅｎ－２０、１ｍＭのＤＴＴおよび５０ｍＭのＭＯＰＳ（３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸）中２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．８、緩衝液を含有し、２０分間のプレインキュベーション後に、７５μｍのＡＴＰの添加によって開始した。反応は、３７℃で６０分間にわたって行い、５０μＬの０．０１５Ｍ ＥＤＴＡ、ｐＨ８の添加によって停止させ、反応の程度（阻害剤なしでおよそ１５～２０％変換）は、ラボチップＥＺリーダーＩＩ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で、蛍光標識ペプチド基質およびリン酸化生成物の電気泳動分離後に決定した。
ＨＰＫ１の阻害は、システイン残基をスルホンアミド－オキシンベースの誘導体でアルキル化してＣ－Ｓｏｘ（ＣＳｘ）と称されるアミノ酸を生じさせる、独自の蛍光ペプチド基質を使用する蛍光ベースのキレート化増強蛍光（ＣＨＥＦ）方法（１）も使用して測定した。アッセイは、３μＭのＡｃ－［ＣＳｘ］ＨＳＬＰＲＦＮＲ－アミドペプチド基質（ＡｓｓａｙＱｕａｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡから購入した場合、ＡＱＴ０１７８としても公知である）および４５μＭのＡＴＰを使用した以外は、上記のＭＳＡ方法について記述したのと同様に行った。初期反応速度は、Ｔｅｃａｎ Ｍ１０００プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．、Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において、３０℃で１５分間にわたってペプチド蛍光（λｅｘ＝３６０ｎｍ、λｅｍ＝５００ｎｍ）を追跡することによって決定した。阻害定数（Ｋｉ）値は、変換％ベース（ＭＳＡ方法）または蛍光ベースの初期速度（ＣＨＥＦ方法）を、非線形回帰法および実験的に測定されたＡＴＰ Ｋｍ（それぞれ、ＭＳＡでは２９μＭおよびＣＨＥＦでは１９μＭ）を使用する強結合競合阻害のためのモリソン方程式（２）に当てはめることによって算出した。動力学的および結晶学的研究から、阻害剤はＡＴＰ競合性であることが示された。ＨＰＫ１タンパク質を自社で生成し、「組換え自己リン酸化完全長ＨＰＫ１の生成」の項で記述されている通りのＭｇＡＴＰによる酵素の自己リン酸化によって予め活性化させた。
細胞ベースアッセイ
ホスホ－ＳＬＰ－７６（Ｓｅｒ３７６）均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）アッセイ
ジャーカット細胞を、１０％ＦＢＳを含有する９０ｕＬのＲＰＭＩ１６４０成長培地中、９０，０００細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ２を用い、３７℃で終夜インキュベートした。翌日、化合物を、ＤＭＳＯ中、１１点３倍希釈曲線のために１０ｍＭ最高用量から連続希釈した。化合物を、成長培地中１：１００の中程度に希釈した後、細胞上で１：１０に希釈して、０．１％ＤＭＳＯ中１０μＭから０．１ｎＭの最終濃度とした。化合物による３０分間の前処理後、２００μｇ／ｍＬのＦ（ａｂ）２複合抗ＣＤ３（クローンＵＣＴＨ１）を使用し、５％ＣＯ２を用い、３７℃で１５分間にわたって細胞を刺激した。刺激を氷冷ＰＢＳで停止させ、細胞を遠心分離によって収穫した後、Ｃｉｓｂｉｏ溶解緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）中で溶解した。溶解物を、抗ホスホ－ＳＬＰ－７６－クリプテートプラス抗ホスホ－ＳＬＰ－７６－ｄ２ ＨＴＲＦ抗体を含有する白色低容量プレートに移し、製造業者のプロトコール（Ｃｉｓｂｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に従い、室温で終夜、光から保護してインキュベートした。ＨＴＲＦをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒエンビジョンで測定し、ＩＣ５０値を、４パラメーター非線形回帰分析を利用する濃度－応答曲線当てはめによって算出した。
ＨＰＫ１移動度シフトアッセイおよびホスホ－ＳＬＰ－７６（Ｓｅｒ３７６）均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）アッセイにおける選択された化合物についての生物学的活性データを、表２においてＩＣ５０（μＭ）として提供する。
Figure 0007118267000284
Figure 0007118267000285
ＨＰＫ１移動度シフトアッセイおよびホスホ－ＳＬＰ－７６（Ｓｅｒ３７６）均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）アッセイにおける生物学的活性データを、実施例５５から６８について表３において提供する。
Figure 0007118267000286
表３から５において、ＮＤは、未決定を意味し、実行回数を表す欄はＮＡ（該当なし）である。
ＨＰＫ１移動度シフトアッセイおよびホスホ－ＳＬＰ－７６（Ｓｅｒ３７６）均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）アッセイにおける生物学的活性データを、表１Ａ中の実施例について表４において提供する。
Figure 0007118267000287
Figure 0007118267000288
Figure 0007118267000289
ＨＰＫ１移動度シフトアッセイおよびホスホ－ＳＬＰ－７６（Ｓｅｒ３７６）均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）アッセイにおける生物学的活性データを、表１Ｂ中の実施例について表５において提供する。
Figure 0007118267000290
Figure 0007118267000291
本明細書で引用されるすべての刊行物および特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。添付の請求項の趣旨または範囲から逸脱することなく、それらにある特定の変化および修正がなされ得ることが、当業者には明らかであろう。

Claims (17)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 0007118267000292
     または薬学的に許容できるその塩［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から８員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ１ａは、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ２は、
    ｉ）－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、ここで、ｍは、０、１、２または３から選択される整数であり、Ｒ８およびＲ９は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から６員の）ヘテロシクロアルキルを形成し、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、
    ｉｉ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、または
    ｉｉｉ）（４から６員の）ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい
    であり、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
    Ｘは、炭素または窒素であり、
    Ｒ４は、（４から６員の）ヘテロシクロアルキルまたは（５から１０員の）ヘテロアリールであり、前記（４から６員の）ヘテロシクロアルキルおよび（５から１０員の）ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよび－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ｎは、０、１または２から選択される整数であり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
    ａは、０または１から選択される整数であり、ただし、Ｘが窒素である場合、ａは０である］。
  2. Ｒ１が、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７が、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルが、１から３個のハロゲンで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  3. Ｒ１が、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合した窒素と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（４から８員の）ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  4. Ｒ１が、アゼチジニル、ピロリジニルおよびアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択される（４から８員の）ヘテロシクロアルキルであり、前記アゼチジニル、ピロリジニルおよびアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルが、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  5. Ｒ１が、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよびハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいピロリジニルである、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  6. Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ｍが、１であり、Ｒ８およびＲ９の一方が水素であり、他方がメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  7. Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ｍが、１であり、Ｒ８およびＲ９が、いずれも水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  8. Ｒ３が、水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  9. Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシおよび－（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい（５から６員の）ヘテロアリールであり、ｎが、０、１または２から選択される整数であり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素および（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキルが、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  10. 前記（５から６員の）ヘテロアリールが、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリルまたはピラゾリルである、請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  11. Ｘが、炭素であり、ａが、１であり、Ｒ５が、水素またはハロゲンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  12. Ｒ １ａ が水素であり、Ｒ ３ が水素であり、ａが１であり、Ｘが炭素であり、Ｒ ５ が水素である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  13. ４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
    ４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２－［６－（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
    ４－［（メチルアミノ）メチル］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；
    ４－［（メチルアミノ）メチル］－６－［メチル（プロパン－２－イル）アミノ］－２－［６－（５－メチル－４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン；および
    ４－（アミノメチル）－２－［６－（４－エチル－５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル］－６－［（２Ｓ）－２－メチルピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
  15. それを必要とする対象における、異常な細胞成長の処置において使用するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 異常な細胞成長ががんである、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 追加の抗がん治療剤または苦痛緩和剤と組み合わせて用いるための、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
JP2021525702A 2018-11-15 2019-11-12 がんの処置のためのＨＰＫ１阻害剤としての２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン誘導体 Active JP7118267B2 (ja)

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