CN112409268A - 靶向Fam20C抑制剂的制备及其抗三阴性乳腺癌作用 - Google Patents

靶向Fam20C抑制剂的制备及其抗三阴性乳腺癌作用 Download PDF

Info

Publication number
CN112409268A
CN112409268A CN202011392729.XA CN202011392729A CN112409268A CN 112409268 A CN112409268 A CN 112409268A CN 202011392729 A CN202011392729 A CN 202011392729A CN 112409268 A CN112409268 A CN 112409268A
Authority
CN
China
Prior art keywords
breast cancer
compound
triple negative
negative breast
fam20c
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN202011392729.XA
Other languages
English (en)
Inventor
张岚
符雷蕾
王贯
赵荣演
甄泳棋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southwest Jiaotong University
Original Assignee
Southwest Jiaotong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southwest Jiaotong University filed Critical Southwest Jiaotong University
Priority to CN202011392729.XA priority Critical patent/CN112409268A/zh
Publication of CN112409268A publication Critical patent/CN112409268A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及靶向Fam20C抑制剂及其在三阴性乳腺癌治疗中的应用，属于抗肿瘤药学技术领域。本发明解决的技术问题是提供一类作为Fam20C抑制剂抗三阴性乳腺癌化合物的制备。该类化合物包括如下所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐是Fam20C抑制剂，具有较好的抗三阴性乳腺癌作用。

Description

靶向Fam20C抑制剂的制备及其抗三阴性乳腺癌作用
技术领域
本发明公开一类嘧啶类化合物以及在三阴性乳腺癌治疗中的应用，属于抗肿瘤药学技术领域。本发明涉及靶向Fam20C抑制剂的制备及其在三阴性乳腺癌治疗中的应用，属于抗肿瘤药物发现技术领域。
背景技术
乳腺癌是临床上女性常见的高发恶性肿瘤之一，全球每年约170万女性被确诊为乳腺癌，导致50万患者死亡。三阴性乳腺癌是指雌激素受体，孕激素受体和人表皮生长因子受体2均为阴性的乳腺癌，占所有乳腺癌病理类型的15-20％左右，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，与其他亚型乳腺癌相比具有细胞分化差、侵袭性病程、远端转移高等特点，因此预后较差，早期复发风险高、五年生存率极低。
目前临床上常用的三阴性乳腺癌治疗手段仍然是手术和常规的全身细胞毒化学治疗。目前用于三阴性乳腺癌治疗的化学治疗策略受到耐药性和严重副作用(例如器官损伤)的限制，这增加了三阴性乳腺癌患者的痛苦。因此，迫切需要开发治疗这种类型癌症的新靶点。Fam20C是一种高尔基酪蛋白激酶，可磷酸化分泌蛋白上的Ser(S)-x-Glu(E)/pSer(pS)(S-x-E/pS)基序。其底物包括IGFBP3，IGFBP5，OPN，卵泡抑素样3，降钙素-2和胱抑素C等乳腺癌生物标志物。在MDA-MB-231细胞中敲除Fam20C能够抑制其迁移和侵袭能力。因此，针对Fam20C进行抑制剂的发现能够发挥较好的抗三阴性乳腺癌作用，并能防止三阴性乳腺癌细胞的转移。
本发明公开一类嘧啶类化合物，对人三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231具有较好的抑制作用，对于三阴性乳腺癌的治疗具有重要意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类嘧啶类化合物，该化合物能够有效抗三阴性乳腺癌。
本发明提供结构式如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BSA0000226634040000011
其中，R1为-CF3，R2为
Figure BSA0000226634040000012
R3为
Figure BSA0000226634040000021
或R1为-CF3，R2为
Figure BSA0000226634040000022
R3为
Figure BSA0000226634040000023
或R1为-CH3，R2为
Figure BSA0000226634040000024
R3为
Figure BSA0000226634040000025
或R1为-CH3，R2为
Figure BSA0000226634040000026
R3为
Figure BSA0000226634040000027
或R1为-H，R2为
Figure BSA0000226634040000028
R3为
Figure BSA0000226634040000029
或R1为-H，R2为
Figure BSA00002266340400000210
R3为
Figure BSA00002266340400000211
或R1为-CH3，R2为
Figure BSA00002266340400000212
R3为
Figure BSA00002266340400000213
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备三阴性乳腺癌治疗药物中的用途。
本发明制备的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为Fam20C抑制剂，具有较明显的抗三阴性乳腺癌作用。
具体实施方式
本发明提供如式I所示的化合物：
Figure BSA0000226634040000031
其中，R1为-CF3，R2为
Figure BSA0000226634040000032
R3为
Figure BSA0000226634040000033
或R1为-CF3，R2为
Figure BSA0000226634040000034
R3为
Figure BSA0000226634040000035
或R1为-CH3，R2为
Figure BSA0000226634040000036
R3为
Figure BSA0000226634040000037
或R1为-CH3，R2为
Figure BSA0000226634040000038
R3为
Figure BSA0000226634040000039
或R1为-H，R2为
Figure BSA00002266340400000310
R3为
Figure BSA00002266340400000311
或R1为-H，R2为
Figure BSA00002266340400000312
R3为
Figure BSA00002266340400000313
或R1为-CH3，R2为
Figure BSA0000226634040000041
R3为
Figure BSA0000226634040000042
作为优选方案，R1为-H，R2为
Figure BSA0000226634040000043
R3为
Figure BSA0000226634040000044
下面是本发明的化合物的优选结构：
Figure BSA0000226634040000045
本发明还提供本发明所述的化合物的药学上可接受的盐。所述盐可以为硝酸盐、盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备及其抗三阴性乳腺癌的作用。
本发明还提供一种药物组合物，它是包含有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐的制剂。可以通过本领域已知的方法可将本发明化合物制成以下形式：片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的细小分散的粉剂或气雾剂或喷雾剂、用于胃肠道外(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。可采用无菌水或水-丙二醇溶液作为溶剂来制备液体制剂，还可将活性组分配制在聚乙二醇水溶液中。用于口服给予的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。口服使用的水性混悬剂可通过将细小分散的活性组分与粘性物质一道分散在水中，所述粘性物质如为天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其他药剂领域已知的悬浮剂。
药物组合物可为单位剂量形式。在这些形式中，将所述组合物分成含适量活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可为包装制剂，包装中包括分隔量的制剂，例如盒装片剂、胶囊剂和在管形瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式还可为胶囊剂、扁囊剂或片剂或其可为适当数量的任何这些包装形式。
本发明的药物组合物，其活性成分可仅为本发明的化合物，也可与其他抗三阴性乳腺癌化合物组合作为活性成分。
在治疗过程中，可采用本发明的药物组合物与其他抗三阴性乳腺癌药进行联合治疗。
可通过同时、序贯或单独给予各种治疗成分可实现这种联合治疗。此类组合产品应用有效剂量范围内的本发明化合物和准许剂量范围内的其他药学活性剂。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1 化合物3a-s的合成。
化合物3a-s采用如下反应式合成：
Figure BSA0000226634040000051
a，N，N-二异丙基乙胺，无水乙醇，回流8小时；
b，三乙胺，二氯甲烷，反应1小时；
c，N，N-二异丙基乙胺，叔丁醇，回流8小时。
取不同取代基的2，4-二氯嘧啶30.0毫摩尔，苯胺30.0毫摩尔和N，N-二异丙基乙胺60.0毫摩尔溶于100毫升无水乙醇中，反应混合物加热回流8小时。反应完成后，布氏漏斗过滤，用无水乙醇进行洗涤。合并滤液浓缩干燥得到粗品，粗品用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，得到中间体1系列为白色至黄色固体。另外取二氯甲烷100毫升于0摄氏度的条件下预冷，10分钟后，取22毫摩尔的对苯二胺溶解，缓慢加入20毫摩尔的三乙胺，多次分批加入20毫摩尔苯磺酰氯，反应1小时后，反应完成析出大量固体。布氏漏斗过滤，二氯甲烷反复洗涤，得到中间体2系列。
取中间体1系列衍生物2.0毫摩尔溶于5毫升叔丁醇中，然后加入N，N-二异丙基乙胺2.2毫摩尔，随后加入中间体2系列衍生物2.0毫摩尔，加热至83摄氏度，回流8小时。反应完成后，减压浓缩，得到粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，甲醇∶二氯甲烷＝15∶1洗脱，得终产物。
化合物3a，黄色粉末；产率67％；m.p.172～175℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.26(1H，s)，9.85(1H，s)，9.66(1H，s)，7.95(4H，m)，7.64(2H，m)，7.54(2H，m)，6.97(2H，dd，J＝8.7，8.6Hz)，6.89(2H，d，J＝8.9Hz)，6.51(1H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：161.7，160.3，159.8，157.4，144.0，137.7，135.8，133.1，132.8，132.5，131.3，128.1(2)，126.9，125.2，123.2，122.7，122.6(2)，122.5，121.1，120.1，115.7，115.5。
化合物3b，黄色粉末；产率71％；m.p.167～169℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.29(1H，s)，9.84(1H，s)，9.62(1H，s)，7.94(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.75(1H，m)，7.64(2H，m)，7.52(4H，m)，7.10(2H，dd，J＝8.9，8.7Hz)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，6.50(1H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ161.7，160.3，159.8，157.4，145.6，137.2，135.8，135.7，132.2，131.5，131.4，127.9，123.2，122.8，121.7(2)，121.6，121.4，121.1，120.0，119.1，115.8，115.5。
化合物3c，黄色粉末；产率59％；m.p.175～177℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：9.83(1H，s)，9.82(1H，s)，9.59(1H，s)，7.64(2H，m)，7.60(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，s)，6.97(2H，dd，J＝8.9，8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，6.49(1H，s)，3.92(3H，s)，2.33(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：161.8，160.3，159.8，157.4，155.4，143.4，137.1，135.8，131.9，129.9，126.0，125.5，124.3，123.2，122.8，121.8(2)，121.1，120.0，116.1，115.8，115.5，56.9，20.5。
化合物3d，黄色粉末；产率72％；m.p.181～183℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：9.85(1H，s)，9.66(1H，s)，9.55(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(4H，m)，7.04(2H，d，J＝8.9Hz)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，6.44(1H，s)，3.78(6H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：162.8，162.0，160.3，156.1，153.6，137.2，132.3，132.1，131.7，129.3(2)，125.6，123.4，122.8，121.9(2)，120.7，120.1，114.7(2)，114.4，94.5，56.0，55.7。
化合物3e，淡黄色粉末；产率62％；m.p.172～175℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.25(1H，s)，9.67(1H，s)，9.59(1H，s)，7.94(4H，m)，7.53(4H，m)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，6.46(1H，s)，3.77(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：161.9，160.3，156.1，153.8，144.0，137.9，133.1，132.8，132.2，131.1，128.1(2)，126.9，126.9，125.5，125.1，123.5，122.8，122.5(2)，120.8，120.1，114.3，55.7。
化合物3f，白色粉末；产率60％；m.p.170～171℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.32(1H，s)，9.66(1H，s)，9.54(1H，s)，7.98(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.62(2H，m)，7.50(5H，m)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，6.44(1H，s)，3.79(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：162.0，160.3，156.1，153.3，137.3，137.2，134.9，132.2(2)，131.9，131.2，131.1，128.1，123.4，122.8，121.3(2)，120.8，120.1，114.4，55.7。
化合物3g，白色粉末；产率59％；m.p.167～169℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.27(1H，s)，9.67(1H，s)，9.57(1H，s)，7.92(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.74(1H，m)，7.53(6H，m)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，6.47(1H，s)，3.79(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：162.0，160.3，156.1，153.3，145.6，145.6，137.5，135.7，132.2，131.4，131.2，127.8，125.5，124.2，123.5，122.8，121.7，121.7，121.6，121.4，120.7，120.1，119.1，114.7，56.0。
化合物3h，白色粉末；产率67％；m.p.167～178℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：9.79(1H，s)，9.65(1H，s)，9.53(1H，s)，7.59(1H，s)，7.50(4H，m)，7.22(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，6.44(1H，s)，3.91(3H，s)，3.79(3H，s)，2.32(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：162.0，160.3，156.1，155.3，153.2，143.4，138.5，137.3，134.7，132.3，131.6，129.3，126.0，124.3，123.5，122.8，121.7，121.7，120.7，120.1，116.1，114.3，56.9，55.7，20.5。
化合物3i，黄色粉末；产率80％；m.p.171～173℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.16(1H，s)，9.22(1H，s)，9.11(1H，s)，7.95(4H，m)，7.60(4H，m)，7.06(2H，m)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，6.04(1H，s)，2.20(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：165.6，161.4，159.7，159.1，156.8，144.0，139.0，136.9，133.0，130.1，128.2，121.7，126.8，125.2，122.9，122.9，122.5，120.2，120.2，115.5，115.3，96.9，24.0。
化合物3j，黄色粉末；产率69％；m.p.172～174℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.18(1H，s)，9.26(1H，s)，9.10(1H，s)，7.91(1H，d，J＝7.9，1.5Hz)，7.71(1H，m)，7.61(2H，m)，7.55(4H，m)，7.06(2H，m)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，6.04(1H，s)，2.19(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：165.3，161.4，159.6，159.2，156.8，145.6，138.4，136.9，135.6，132.3，131.4，130.4，127.8，122.6，122.5，122.1，122.1，121.7，121.4，120.3，115.5，115.3，96.9，23.9。
化合物3k，黄色粉末；产率78％；m.p.173～175℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.62(1H，s)，10.10(1H，s)，9.89(1H，s)，7.64(1H，s)，7.53(2H，d，J＝7.9Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，7.13(2H，d，J＝7.9Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，6.21(1H，s)，3.90(3H，s)，2.32(3H，s)，2.29(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：161.7，160.8，158.4，155.4，153.2，145.2，143.7，138.7，134.9，134.2，133.4，122.9，128.7，128.7，125.9，125.9，124.3，122.2，116.3，115.9，115.7，95.9，57.0，21.2，20.5。
化合物3l，白色粉末；产率54％；m.p.171～172℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.83(1H，s)，10.62(1H，s)，10.16(1H，s)，8.01(1H，m)，7.62(2H，m)，7.49(1H，m)，7.37(4H，m)，7.09(2H，d，J＝8.9Hz)，6.88(2H，m)，6.24(1H，s)，3.81(3H，s)，2.30(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：164.2，161.2，157.0，153.0，141.4，137.0，135.1，134.1，133.4，132.3，131.9，131.2，130.6，129.5，128.7，128.2，126.0，124.3，123.5，120.6，120.5，114.3，55.8，19.0。
化合物3m，白色粉末；产率54％；m.p.181～183℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.81(1H，s)，10.15(1H，s)，10.09(1H，s)，7.64(1H，s)，7.54(1H，m)，7.39(4H，m)，7.08(2H，d，J＝8.7Hz)，6.91(2H，m)，6.24(1H，s)，3.88(3H，s)，3.80(3H，s)，2.32(3H，s)，2.30(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：161.3，157.1，155.4，152.9，145.3，143.6，138.6，134.5，134.2，133.4，130.7，129.9，128.7，125.9，125.9，124.3，123.3，121.7，121.2，121.2，116.24，114.27，56.97，55.78，20.52，19.00。
化合物3n，白色粉末；产率62％；m.p.165～167℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.95(1H，s)，10.57(1H，s)，10.18(1H，s)，7.93(1H，d，J＝7.1Hz)，7.72(2H，m)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(2H，m)，7.04(2H，m)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，6.45(1H，m)，3.79(3H，s)，3.78(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：162.9，161.1，157.2，152.9，135.1，133.3，131.6，131.6，130.7，129.3，129.3，124.3，123.6，121.3，121.3，114.8，114.8，114.3，114.3，99.7，56.1，55.8。
化合物3o，白色粉末；产率78％；m.p.169～171℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.90(1H，s)，10.60(1H，s)，10.55(1H，s)，7.96(4H，m)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(2H，d，J＝7.6Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.12(2H，m)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，6.43(1H，d，brs)，3.79(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：161.2，157.2，152.6，145.8，143.9，138.3，134.3，133.9，133.2，132.9，130.5，128.6，128.1，128.1，127.0，126.0，125.2，124.4，123.8，122.5，121.8，114.3，100.0，55.8。
化合物3p，白色粉末；产率61％；m.p.168～171℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：11.05(1H，s)，10.63(1H，s)，10.27(1H，s)，7.93(1H，d，J＝7.2Hz)，7.69-7.60(2H，m)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(4H，dd，J＝8.8，8.7Hz)，7.14-7.05(2H，m)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，6.47(1H，s)，3.79(3H，s)，2.32(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：161.0，157.1，152.5，143.7，142.6，140.8，137.2，135.1，133.2，130.6，130.1，130.1，127.1，127.1，124.2，123.8，121.3(2)，115.6，114.3，99.9，55.8，21.4。
化合物3q，白色粉末；产率62％；m.p.181～182℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：11.08(1H，s)，10.69(1H，s)，10.30(1H，s)，7.97(1H，d，J＝7.2Hz)，7.69-7.60(m，2H)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，6.88(2H，s)，6.51(1H，d，J＝7.2Hz)，3.68(3H，s)，3.60(6H，s)，2.33(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：161.6，153.3，152.5，143.7，143.0，137.2(2)，135.6，135.2，133.5，133.1，130.1，130.1，128.6，127.1，127.1，125.9，123.3，121.1(2)，101.1，100.0，60.6，56.3(2)，21.4。
化合物3r，白色粉末；产率56％；m.p.168～171℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.98(1H，s)，10.62(1H，s)，10.22(1H，s)，7.96(1H，d，J＝7.2Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(4H，m)，6.87(2H，s)，6.48(1H，d，J＝7.2Hz)，3.79(3H，s)，3.68(3H，s)，3.61(6H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：162.9，161.6，153.3(2)，152.6，143.3，135.7，135.3，133.5，133.1，131.6，129.3，129.3，128.6，126.0，123.3，121.0，121.0，114.8，114.8，101.1，99.9，60.6，56.3，56.3，56.1。
化合物3s，黄色粉末；产率74％；m.p.173～175℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：10.26(1H，s)，10.14(1H，s)，9.30(1H，s)，7.68(2H，d，J＝9.1Hz)，7.39(2H，d，J＝7.2Hz)，7.08(2H，d，J＝9.1Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89(3H，m)，6.23(1H，s)，3.80(3H，s)，3.78(3H，s)，2.29(3H，s).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：165.5，162.8，152.9，147.2，134.7，134.8，133.5，131.6，131.6，129.3，129.3，122.5，121.3，121.3，120.5，116.0，122.0，122.0，114.0，114.0，112.6，100.12，56.4，56.1，19.1。
试验例1 化合物3a-s对Fam20C抑制活性及抗肿瘤活性。
本实验的目的是检测本发明的化合物对体外Fam20C酶激活活性，及对细胞的抗增殖活性。
化合物3a-s对Fam20C激酶抑制活性及对三阴性乳腺癌细胞的抗增殖活性结果见表1
表1 化合物3a-s激酶抑制活性及抗增殖活性
Figure BSA0000226634040000101
Figure BSA0000226634040000111
实验结果表明，本发明的化合物对Fam20C均具有较强的抑制活性，对三阴性乳腺癌细胞也具有较强的抗增殖活性。其中化合物3r表现出对Fam20C最强的抑制活性，对三阴性乳腺癌细胞也具有最强的抗增殖活性。

Claims (7)

1.结构式如式I，所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FSA0000226634030000011
其中，R1为-CF3，R2为
Figure FSA0000226634030000012
R3为
Figure FSA0000226634030000013
或R1为-CF3，R2为
Figure FSA0000226634030000014
R3为
Figure FSA0000226634030000015
或R1为-CH3，R2为
Figure FSA0000226634030000016
R3为
Figure FSA0000226634030000017
或R1为-CH3，R2为
Figure FSA0000226634030000018
R3为
Figure FSA0000226634030000019
或R1为-H，R2为
Figure FSA00002266340300000110
R3为
Figure FSA00002266340300000111
或R1为-H，R2为
Figure FSA00002266340300000112
R3为
Figure FSA00002266340300000113
或R1为-CH3，R2为
Figure FSA0000226634030000021
R3为
Figure FSA0000226634030000022
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
其中，R1为-CF3，R2为
Figure FSA0000226634030000023
R3为
Figure FSA0000226634030000024
或R1为-CF3，R2为
Figure FSA0000226634030000025
R3为
Figure FSA0000226634030000026
或R1为-CH3，R2为
Figure FSA0000226634030000027
R3为
Figure FSA0000226634030000028
或R1为-CH3，R2为
Figure FSA0000226634030000029
R3为
Figure FSA00002266340300000210
或R1为-H，R2为
Figure FSA00002266340300000211
R3为
Figure FSA00002266340300000212
或R1为-H，R2为
Figure FSA00002266340300000213
R3为
Figure FSA00002266340300000214
或R1为-CH3，R2为
Figure FSA00002266340300000215
R3为
Figure FSA00002266340300000216
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I化合物为如下化合物：
Figure FSA0000226634030000031
Figure FSA0000226634030000041
4.权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗三阴性乳腺癌药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物为Fam20C抑制剂药物。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物为治疗三阴性乳腺癌的药物。
7.一种药物组合物，其特征在于：它是包含有效剂量的权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制剂。
CN202011392729.XA 2020-12-03 2020-12-03 靶向Fam20C抑制剂的制备及其抗三阴性乳腺癌作用 Withdrawn CN112409268A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011392729.XA CN112409268A (zh) 2020-12-03 2020-12-03 靶向Fam20C抑制剂的制备及其抗三阴性乳腺癌作用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011392729.XA CN112409268A (zh) 2020-12-03 2020-12-03 靶向Fam20C抑制剂的制备及其抗三阴性乳腺癌作用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112409268A true CN112409268A (zh) 2021-02-26

Family

ID=74829679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011392729.XA Withdrawn CN112409268A (zh) 2020-12-03 2020-12-03 靶向Fam20C抑制剂的制备及其抗三阴性乳腺癌作用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112409268A (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106431998A (zh) * 2016-09-27 2017-02-22 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 N‑[4‑(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物及其制备方法与抗癌活性应用
CN106749042A (zh) * 2016-11-16 2017-05-31 大连医科大学 磺酰胺基嘧啶类化合物，组合物及用途
CN107235931A (zh) * 2017-07-11 2017-10-10 大连医科大学 新型嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
CN107903185A (zh) * 2017-11-08 2018-04-13 四川大学 新型eEF2K抑制剂的制备及应用
CN107987054A (zh) * 2017-11-28 2018-05-04 四川大学 一种新型cdk2抑制剂及其抗乳腺癌的应用
US20200172539A1 (en) * 2018-11-15 2020-06-04 Pfizer Inc. Azalactam Compounds as HPK1 Inhibitors
CN111620852A (zh) * 2020-01-19 2020-09-04 南京迪维奥医药科技有限公司 一种5-氯-嘧啶-2,4-二胺类化合物及其制备方法和应用
CN111763177A (zh) * 2020-07-09 2020-10-13 四川大学华西医院 一种喹唑啉类化合物的合成及其抗三阴性乳腺癌作用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106431998A (zh) * 2016-09-27 2017-02-22 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 N‑[4‑(异海松酰胺基)苯基]芳磺酰胺类化合物及其制备方法与抗癌活性应用
CN106749042A (zh) * 2016-11-16 2017-05-31 大连医科大学 磺酰胺基嘧啶类化合物，组合物及用途
CN107235931A (zh) * 2017-07-11 2017-10-10 大连医科大学 新型嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
CN107903185A (zh) * 2017-11-08 2018-04-13 四川大学 新型eEF2K抑制剂的制备及应用
CN107987054A (zh) * 2017-11-28 2018-05-04 四川大学 一种新型cdk2抑制剂及其抗乳腺癌的应用
US20200172539A1 (en) * 2018-11-15 2020-06-04 Pfizer Inc. Azalactam Compounds as HPK1 Inhibitors
CN111620852A (zh) * 2020-01-19 2020-09-04 南京迪维奥医药科技有限公司 一种5-氯-嘧啶-2,4-二胺类化合物及其制备方法和应用
CN111763177A (zh) * 2020-07-09 2020-10-13 四川大学华西医院 一种喹唑啉类化合物的合成及其抗三阴性乳腺癌作用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007004489A (es) Analogos de 17-hidroxiwortamina como inhibidores pi3k.
US10947253B2 (en) Fused polycyclic dimers
EP2615092A1 (en) Heterocyclic amino berbamine derivatives, preparation method and use thereof
US20050054653A1 (en) Pteridine derivatives, method of producing them and their application
US9718837B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic ring substituted dihydroartemisinin derivatives and use thereof
US20140371193A1 (en) Organometallic complexes as therapeutic agents
US9738613B2 (en) Substituted 1,2,3-triazoles as antitumor agents
CN104230952A (zh) 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途
CN107903185B (zh) 新型eEF2K抑制剂的制备及应用
US11098073B2 (en) Triphenylphosphonium-tethered tetracyclines for use in treating cancer
JPH05163148A (ja) 抗腫瘍剤
CN114805223B (zh) 一种用于抑制egfr的2，4-二取代喹唑啉类化合物及制备方法及应用
CN102688234B (zh) 吲哚酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用
CN112409268A (zh) 靶向Fam20C抑制剂的制备及其抗三阴性乳腺癌作用
CN113845484B (zh) 喹唑啉类小分子抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用
CN107987054B (zh) 一种cdk2抑制剂
CN111138449B (zh) 双靶向erk1和erk5抑制剂的制备及其抗肿瘤应用
CN113024422B (zh) 丁苯酞开环化合物、药物化合物以及它们的制备方法、组合物和应用
CN103012394B (zh) 一种罗丹宁衍生物及其制备方法
CN114805369B (zh) 一种2，6-二取代嘌呤类化合物及制备方法及应用
JP2767176B2 (ja) 抗癌剤
CN113387864B (zh) 一种s-吲哚苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用
CN114149394B (zh) 莪术烯衍生物及其制备和应用
CN111454278B (zh) Pak1抑制剂及其合成和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN113214275B (zh) 吡喃并咔唑生物碱类衍生物及其治疗神经系统疾病的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20210226