CN107987054A - 一种新型cdk2抑制剂及其抗乳腺癌的应用 - Google Patents
一种新型cdk2抑制剂及其抗乳腺癌的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种CKD2抑制剂及其应用，属于抗肿瘤药学技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种作为CKD2抑制剂的化合物。该化合物包括如下所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为CKD2抑制剂，具有一定的抗肿瘤活性，能有效的抑制癌细胞的生长。本发明化合物对多种肿瘤细胞，特别是乳腺癌细胞具有明显的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种CDK2抑制剂及其应用，属于抗肿瘤药学技术领域。
背景技术
癌症是人类面临的主要致死原因之一，它严重威胁人类的生命健康。据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年新发癌症患者约1100万人，约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。目前我国每年新增356万癌症病例，发病率总体呈上升趋势；现有癌症患者死亡率逾30%，已成为我国居民死亡的第二大因素。药物治疗已成为对恶性肿瘤有效而又普遍使用的一种治疗方法。尽管自1942年耶鲁大学的Gilman等首次证明盐酸氮芥对小鼠Gardner淋巴瘤有治疗作用以来，肿瘤的药物治疗取得了长足的进展，并成为当前临床治疗不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐药等问题仍然是临床肿瘤药物治疗遇到的主要障碍。临床上应用的抗肿瘤药物种类繁多，其中化疗药物主要有烷化剂钼络合物抗肿瘤药物、蒽环类抗肿瘤药物、破坏DNA的抗生素等。此外，天然抗肿瘤药物的研究也占有相当大的比例，如目前临床上常用一些药物有喜树碱、长春新碱、紫杉醇等。
多数恶性肿瘤的发生、发展均与细胞周期调控功能紊乱有关，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的重要途径之一。随着科学医疗的进步，肿瘤分子靶向治疗已经成为一种新型的治疗手段。它是以一些能够在肿瘤细胞的细胞膜上或细胞内进行特异性表达的分子作为靶点，直接阻断其信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长，诱导其凋亡，最终达到临床治疗的目的。相对于传统的化疗，分子靶向治疗具有高度的选择性，能够特异地杀死肿瘤细胞，对正常的组织几乎无损伤。
细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases，CDKs）是调控细胞周期的核心分子，细胞周期调控网络中CDKs的异常表达与肿瘤的发生、发展密切相关。在CDKs家族中，CDK2无论是在结构还是生化特点都具有明显的特征，它是细胞进行有丝分裂时重要的激酶。CDK2基因突变引起的自身过度活化、CDK2和周期蛋白E协同异常表达，都能够导致肿瘤的发生。在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌的肿瘤组织中，常有CDK2的异常表达。鉴于CDK2与肿瘤发生发展的相关性和重要性，抑制CDK2的活性将会是十分有潜力的癌症治疗策略。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种作为CDK2抑制剂的新化合物。
本发明提供如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
式Ⅰ
其中， R1为氢或甲基；
R2为、或；
R3为、、、、或。
作为本发明的一个优选方案，R1为氢；
R2为、或；
R3为、、、、或。
作为本发明的另一个优选方案，R1为甲基；
R2为、或；
R3为、、、、或；
进一步优选R1为甲基，
R2为；
R3为、、、、或。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步的，所述抗肿瘤药物优选为CDK2抑制剂类药物。
所述抗肿瘤药物优选为治疗三阴性乳腺癌的药物。
本发明还提供一种药物组合物，它是包含有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐的制剂。
本发明制备的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为CDK2抑制剂，具有一定的抗肿瘤活性，能有效的抑制某些癌细胞的生长。本发明化合物对多种肿瘤细胞，特别是乳腺癌细胞具有明显的抑制作用。
附图说明
图1为20 μM的化合物1-24分别处理MDA-MB-231, 786-O, MDA-MB-468, HepG2,WM-266-4, MCF-7细胞的抗增值试验结果图。
图2A为分别用40、35、30、25、20、15、10、5μM的化合物11处理MDA-MB-468细胞24，48和72小时，然后用MTT法测细胞活力。
图2B为14μM的化合物11处理MDA-MB-468细胞24h后，PI染色，流式细胞仪检测结果图。
图2C为用化合物11处理MDA-MB-468细胞6、12和24小时，通过Hochest33258染色，在荧光显微镜下检测结果图。
图2D为用化合物11处理MDA-MB-468细胞6、12和24小时，Annexin-V-PI染色，流式细胞仪检测结果图。
图2E为用化合物处理MDA-MB-468细胞12、24和36小时，用免疫印迹法检测CDK2、Cyclin E、CDK2Thr14和CDK2Tyr15的磷酸化蛋白的表达。用si-RNA沉默了CDK2的表达，再用化合物11，处理一定时间后，通过免疫印迹法检测CDK2，CyclinE和Bim蛋白的表达。
图3A为化合物11的结构图。
图3B为化合物11与CDK2分子对接结果图。
图3C为化合物11与CDK2动力学模拟结果图。
图3D为化合物11与CDK2结合的自由能数据。
图4为化合物11的药理机制示意图。
具体实施方式
本发明提供如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
式Ⅰ
其中，R1为氢或甲基；
R2为、或；
R3为、、、、或。
作为本发明的一个优选方案，R1为氢；
R2为、或；
R3为、、、、或。
作为本发明的另一个优选方案，R1为甲基；
R2为、或；
R3为、、、、或；
进一步优选R1为甲基，
R2为；
R3为、、、、或。
下面是本发明的化合物的一些优选结构。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步的，所述抗肿瘤药物优选为CDK2抑制剂类药物。
所述抗肿瘤药物优选为治疗三阴性乳腺癌的药物。
本发明还提供一种药物组合物，它是包含有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐的制剂。
可以通过本领域已知的方法可将本发明化合物制成以下形式：片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的细小分散的粉剂或气雾剂或喷雾剂、用于胃肠道外(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。可采用无菌水或水-丙二醇溶液作为溶剂来制备液体制剂，还可将活性组分配制在聚乙二醇水溶液中。用于口服给予的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。口服使用的水性混悬剂可通过将细小分散的活性组分与粘性物质一道分散在水中，所述粘性物质如为天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其他药剂领域已知的悬浮剂。
药物组合物可为单位剂量形式。在这些形式中，将所述组合物分成含适量活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可为包装制剂，包装中包括分隔量的制剂，例如盒装片剂、胶囊剂和在管形瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式还可为胶囊剂、扁囊剂或片剂或其可为适当数量的任何这些包装形式。
本发明的药物组合物，其活性成分可仅为本发明的化合物，也可与其他抗肿瘤化合物组合作为活性成分。
在治疗肿瘤的过程中，可采用本发明的药物组合物与其他抗肿瘤药进行联合治疗。例如，与用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药、细胞生长抑制剂、抗入侵药物、生长因子功能抑制剂、抗血管生成剂、血管损伤剂等联用。
在治疗肿瘤时，可通过同时、序贯或单独给予各种治疗成分可实现这种联合治疗。此类组合产品应用有效剂量范围内的本发明化合物和准许剂量范围内的其他药学活性剂。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1 化合物1～24的合成。
化合物1～24采用如下反应式合成：
(a) DIEA，乙醇，室温或78℃；或DIEA，叔丁醇，75摄氏度；
(b) DIEA，正丁醇，120℃；
(c) 三氟乙酸，二氯甲烷，室温；
(d) 三乙胺，二氯甲烷，室温。
1. 中间体C1-4的合成方法。
中间体C1合成方法，取原料2，4-二氯嘧啶（1mmol）溶于100mL乙醇中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺（DIEA，1.5 eq），再加入对氟苯胺（1.1 eq）。室温搅拌8小时，终止反应，抽滤，得到固体为中间体C1。
中间体C2合成方法，取原料2，4-二氯嘧啶（1mmol）溶于100mL乙醇中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺（DIEA，1.5 eq），再加入邻甲苯胺（1.1 eq）。在78℃回流反应6-10h，终止反应，蒸干溶剂，经硅胶柱层析纯化，得中间体C2。
中间体C3合成方法，取原料2，4-二氯嘧啶（1mmol）溶于100mL叔丁醇中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺（DIEA，1.5 eq），再加入对甲氧基苯胺（1.1 eq）。在75℃回流反应6-10h，终止反应，蒸干溶剂，经硅胶柱层析纯化，得中间体C3。
中间体C4合成方法，取原料2，4-二氯-6-甲基嘧啶（1mmol）溶于100mL乙醇中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺（DIEA，1.5 eq），再加入对氟苯胺（1.1 eq）。室温搅拌8小时，终止反应，蒸干溶剂，经硅胶柱层析纯化，得中间体C4。
中间体C1，白色固体，收率85%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.51 (1H,s), 8.07 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.31 (2H, m), 7.21 (2H, m), 6.48 (1H, d, J=5.9Hz), 2.19 (3H, s)。
中间体C2，白色固体，收率70%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 10.02(1H, s), 8.15 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.59 (2H, m), 7.21 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=5.9 Hz)。
中间体C3，白色固体，收率65%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.83 (1H,s), 8.08 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.2 Hz),6.63 (1H, d, J=5.9 Hz), 3.75 (3H, s)。
中间体C4，白色固体，收率72%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.94 (1H,s), 7.58 (2H, m), 7.21 (2H, m), 6.56 (1H, s), 2.28 (3H, s)。
中间体C1-4结构。
2．中间体D1-4的合成通法。
分别取中间体C1-4（0.5mmol)溶于100mL正丁醇中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺（DIEA，2 eq），再加入4-N–Boc-哌啶（2 eq）。在120℃回流反应6-8h，终止反应，蒸干溶剂，经硅胶柱层析纯化，得中间体D1-4。
中间体D1，白色固体，收率83%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 8.44 (1H,s), 7.85 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.45 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.05 (1H, m), 6.78(1H, d, J=7.9 Hz), 5.85 (1H, d, J=5.7 Hz), 4.31 (2H,m), 3.46 (1H, brs), 3.38(2H,m), 2.21 (3H, s), 1.70 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.31 (2H, m)。
中间体D2，白色固体，收率79%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.22 (1H,s), 7.90 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.60 (2H, m), 7.14 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=7.9Hz), 5.97 (1H, d, J=5.6 Hz), 3.51 (1H, brs), 3.39 (2H, m), 2.93 (2H, m), 1.75(2H, m), 1.39 (9H, s), 1.29 (2H, m)。
中间体D3，白色固体，收率75%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.07 (1H,s), 8.74 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.49 (2H, m), 6.89 (2H, m), 5.94(1H, d, J=5.7 Hz), 3.73 (3H, s), 4.49 (2H, m),3.51(1H, brs), 2.89 (2H, m),1.74 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.28 (2H, m)。
中间体D4，白色固体，收率69%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.08 (1H,s), 7.58 (2H, m), 7.12 (2H, m), 6.80 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.84 (1H, s), 4.52(2H, m), 3.48 (1H, s), 2.91 (2H, m), 2.12 (3H, s), 1.75 (2H, m), 1.39 (9H,s), 1.27 (2H, m)。
中间体D1-4结构。
3．中间体E1-4的合成通法。
分别取中间体D1-4（0.5mmol）溶于20mL二氯甲烷中，室温滴加三氟乙酸20mL。室温反应30分钟，终止反应，蒸干溶剂，加入氢氧化钠溶液，调整pH值为10，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析纯化，得中间体E1-4。
中间体E1，黄色油状，收率72%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 8.48 (1H,s), 7.87 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.9, 1.3 Hz), 7.24 (1H, dd, J=7.4, 1.5 Hz), 7.18 (1H, td, J=7.9, 1.5 Hz), 7.06 (1H, td, J=7.4, 1.3 Hz),5.88 (1H, d, J=5.7 Hz), 4.48 (2H, m), 3.18 (1H, s), 2.97 (1H,m), 2.84 (2H,m), 2.22 (3H, s), 1.77 (2H, m), 1.22 (2H, m)。
中间体E2，黄色油状，收率77%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.24 (1H,s), 7.91 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.62 (2H, m), 7.14 (2H, m), 5.98 (1H, d, J=5.6Hz), 4.46 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.84 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.18 (2H, m)。
中间体E3，黄色油状，收率67%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.00 (1H,s), 7.86 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.50 (2H, m), 6.90 (2H, m), 5.93 (1H, d, J=5.7Hz), 4.46 (2H, m), 3.73 (3H, s), 2.91 (2H, m), 2.79 (1H, m), 1.73 (2H, m),1.15 (2H, m)。
中间体E4，黄色油状，收率76%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 9.12(1H, s), 7.60 (2H, m), 7.12 (2H, m), 5.86 (1H, s), 4.50 (2H, m), 2.90 (3H,m), 2.13 (3H, s), 1.77 (2H, m), 1.20 (2H, m)。
中间体E1-4结构。
4．化合物1-24合成通法。
取中间体E1-4（0.5 mmol）分别溶于20ml二氯甲烷中，在0℃加入三乙胺（2 eq），反应10分钟，然后分别滴加由二氯甲烷稀释的不同酰氯，如对氟苯甲酰氯（1.2 eq），间甲基苯甲酰氯（1.2 eq），对甲氧基苯甲酰氯（1.2 eq），对甲基苯甲酰氯（1.2 eq），间氯苯甲酰氯（1.2 eq），邻氟苯甲酰氯（1.2 eq）。0℃反应30分钟，室温反应6-8小时终止反应，蒸干溶剂，经硅胶柱层析纯化，得化合物1-24。以下是化合物1-24的表征。
化合物1，白色固体，收率63%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 8.48 (1H,s), 8.26 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.91 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.46 (1H,m), 7.28 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.06 (1H, m), 5.88 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.56 (2H, m), 4.05 (1H, m, 2.90 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.80 (2H, m),1.45 (2H, m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 165.5, 164.9, 163.0, 161.9,161.5, 156.8, 138.0, 132.5, 131.6, 131.5, 131.0, 130.4, 130.3, 126.5, 125.4,125.0, 115.6, 115.4, 95.3, 47.6, 43.1, 31.6, 18.5, HER-ESI-MS m/z 406.2043 M+H+。
化合物2，白色固体，收率73%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 8.48 (1H,s), 8.24 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.88 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.53 (3H, m), 7.24 (4H,m), 7.07 (1H, m), 5.88 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.50 (2H, m), 4.03 (1H,m), 2.97(2H, m), 2.22 (3H, s), 1.83 (2H, m), 1.42 (2H,m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm): 165.5, 164.9, 163.0, 161.9, 161.5, 156.8, 138.0, 132.5, 131.6, 131.5,131.0, 130.4, 130.3, 126.5, 125.4, 125.0, 115.6, 115.4, 95.3, 47.6, 43.1,31.6, 18.5, HER-ESI-MS m/z 406.2044 M+H+。
化合物3，白色固体，收率66%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 8.50 (1H,s), 8.38 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (2H, m), 7.81 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.50(2H, m), 7.20 (2H, m), 7.07 (1H, m), 5.88 (1H, d, J=7.8Hz), 4.57 (2H, m),4.04 (2H, m), 2.92 (2H, m), 2.23 (3H, s), 1.81 (2H,m), 1.46 (2H, m), 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 164.5, 161.9, 161.5, 156.8, 138.0, 137.1, 133.6,132.5, 131.4, 130.9, 130.7, 127.5, 126.5, 126.5, 125.4, 125.0, 95.4, 47.7,47.7, 43.1, 31.5, 31.5, 18.5, HER-ESI-MS m/z 422.1741 M+H+。
化合物4，白色固体，收率67%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 8.49 (1H,s), 8.20 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.89 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.64 (2H, m), 7.47 (1H,dd, J=8.0, 1.3 Hz), 7.33 (2H, m), 7.21 (2H, m), 7.07 (1H, m), 5.88 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.57 (2H, m), 2.90 (2H, m), 2.51 (1H, p, J=1.8 Hz), 2.35 (3H, s),2.23 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.47 (2H, m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm):167.9, 166.1, 161.9, 161.5, 156.8, 138.3, 138.0, 137.9, 133.9, 132.5, 132.0,131.0, 130.2, 128.9, 128.2, 126.9, 125.4, 125.0, 95.3, 47.5, 43.1, 31.6,21.3, 18.5, HER-ESI-MS m/z 402.5215 M+H+。
化合物5，白色固体，收率66%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 8.48 (1H,s), 8.07 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.6 Hz),7.46 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.19 (2H, m), 7.06 (1H,m), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz),5.87 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.57 (2H, d, J=13.1 Hz), 4.05 (1H, m), 3.80 (3H, s),2.88 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.79 (2H, dd, J=12.9, 3.9 Hz), 1.45 (2H, m), 13CNMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 165.4, 161.9, 161.9, 161.5, 156.8, 138.0,132.5, 130.9, 129.5, 129.5, 127.3, 126.5, 125.4, 125.0, 113.8, 113.8, 95.3,55.8, 47.5, 47.5, 43.1, 31.7, 31.7, 18.5, HER-ESI-MS m/z 418.2244 M+H+。
化合物6，白色固体，收率79%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 8.48 (1H,s), 8.14 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.74 (2H, m), 7.46 (1H,dd, J=8.0, 1.3 Hz), 7.22 (4H, m), 7.06 (1H, td, J=7.4, 1.3 Hz), 5.87 (1H, d,J=7.9 Hz), 4.56 (2H, m), 4.05 (1H, dtt, J=11.3, 7.3, 4.1 Hz), 2.89 (2H, td, J=12.9, 2.5 Hz), 2.34 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.79 (2H, m), 1.46 (2H, m), 13CNMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 165.8, 161.9, 161.5, 156.8, 141.3, 138.0,132.5, 132.3, 130.9, 129.1, 129.1, 127.7, 127.7, 126.5, 125.4, 125.0, 95.3,47.5, 47.5, 43.1, 31.7, 31.7, 21.4, 18.5, HER-ESI-MS m/z 402.2293 M+H+。
化合物7，白色固体，收率62%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.25 (1H,s), 8.27 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.92 (3H, m), 7.62 (2H, m), 7.27 (2H, m), 7.14(2H, m), 6.00 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.58 (2H, m), 4.08 (1H, m), 2.98 (2H, m),1.85 (2H, m), 1.49 (2H, m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 164.9, 164.5,161.5, 160.8, 157.6, 156.7, 137.1, 137.1, 131.6, 131.5, 130.4, 130.3, 121.6,121.5, 115.8, 115.6, 115.5, 115.4, 96.6, 47.6, 43.4, 31.5, HER-ESI-MS m/z410.1790 M+H+。
化合物8，白色固体，收率70%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.25 (1H,s), 8.26 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J=5.6, 1.0 Hz), 7.62 (2H, m), 7.53(2H, m), 7.26 (2H, m), 7.16 (2H, t, J=8.9 Hz), 6.00 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.53(2H, d, J=13.0 Hz), 4.06 (1H, m), 3.05 (2H, t, J=11.3 Hz), 1.88 (2H, dd, J=13.1, 3.9 Hz), 1.46 (2H, m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm): 164.6, 164.6,160.8, 159.0, 156.6, 137.0, 136.9, 133.6, 131.4, 130.7, 127.5, 126.5, 121.8,121.7, 115.8, 115.6, 96.8, 47.6, 47.6, 46.0, 31.4, 31.4, HER-ESI-MS m/z410.1795 M+H+。
化合物9，白色固体，收率71%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.30 (1H,s), 8.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.89 (1H, t, J=1.8 Hz),7.81 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (4H, m), 7.50 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.16 (2H, t, J=8.8 Hz), 6.02 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.58 (2H, d, J=13.3 Hz), 4.09 (1H, d, J=7.4Hz), 3.01 (2H, t, J=12.2 Hz), 1.86 (2H, d, J=11.4 Hz), 1.50 (2H, q, J=11.6Hz), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 164.6, 164.6, 164.6, 160.8, 159.0,156.6, 137.0, 136.9, 133.6, 131.4, 130.7, 127.5, 126.5, 121.8, 121.7, 115.8,115.6, 96.8, 47.6, 46.0, 31.4, HER-ESI-MS m/z 426.1493 M+H。。
化合物10，白色固体，收率64%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.30 (1H,s), 8.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.89 (1H, t, J=1.8 Hz),7.81 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62 (4H, m), 7.50 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.16 (2H, t, J=8.8 Hz), 6.02 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.58 (2H, d, J=13.3 Hz), 4.09 (1H, d, J=7.4Hz), 3.01 (2H, t, J=12.2 Hz), 1.86 (2H, d, J=11.4 Hz), 1.50 (2H, q, J=11.6Hz), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 166.1, 161.5, 160.8, 158.9, 156.7,156.5, 137.8, 137.1, 137.1, 135.2, 132.0, 128.5, 128.2, 124.9, 121.6, 121.5,115.8, 115.5, 96.6, 47.5, 43.4, 30.3, 21.4, HER-ESI-MS m/z 406.2044 M+H+。
化合物11，白色固体，收率60%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.26 (1H,s), 8.09 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.83 (2H, m), 7.63 (2H,m), 7.15 (2H, t, J=8.9 Hz), 6.97 (2H, m), 6.01 (1H, d, J=7.8Hz), 4.59 (2H, d,J=13.0 Hz), 4.09 (1H, m), 2.97 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.50 (2H, qd, J=12.4,3.9 Hz), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 165.4, 161.9, 161.5, 160.8,158.9, 156.6, 156.5, 137.1, 137.1, 129.5, 129.5, 127.3, 121.6, 121.5, 115.8,115.6, 113.8, 113.8, 96.6, 55.8, 47.4, 43.5, 31.6, HER-ESI-MS m/z 422.1993 M+H+。
化合物12，白色固体，收率68%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.25 (1H,s), 8.15 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.75 (2H, m), 7.62 (2H,m), 7.24 (2H, m), 7.15 (2H, dd, J=9.9, 7.9 Hz), 6.01 (1H, d, J=7.8Hz), 4.59(2H, d, J=13.2 Hz), 4.08 (1H, m), 2.98 (2H, td, J=12.9, 2.5 Hz), 2.34 (3H,s), 1.85 (2H, dd, J=13.1, 3.8 Hz), 1.49 (2H, m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm): 165.8, 161.5, 160.8, 158.9, 156.7, 156.5, 141.3, 137.1, 137.1, 132.3,129.1, 127.7, 121.6, 121.5, 115.8, 115.5, 96.6, 47.5, 47.5, 43.5, 30.3, 30.3,21.4, HER-ESI-MS m/z 406.2041 M+H+。
化合物13，白色固体，收率76%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.03 (1H,s), 8.27 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.91 (3H, m), 7.50 (2H, m), 7.28 (2H, m), 6.90(2H, m), 5.96 (1H, d, J=7.8Hz), 4.60 (2H, m), 4.08 (1H, m), 3.73 (2H, s),2.98 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.27 (1H, m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 165.5, 164.9, 163.0, 161.6, 161.0, 156.3, 155.0, 133.7, 131.6,131.6, 130.4, 130.3, 130.3, 121.8, 115.6, 115.4, 114.4, 114.4, 96.3, 55.6,47.6, 43.4, 31.5, HER-ESI-MS m/z 422.1995 M+H+。
化合物14，白色固体，收率62%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.03 (1H,s), 8.26 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.88 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.53 (4H, m), 7.26 (2H,m), 6.91 (2H, m), 5.95 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.53 (2H, m), 4.04 (1H, m), 3.73(3H, s), 3.03 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.44 (2H, m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ):δ (ppm): 163.7, 161.5, 161.0, 160.6, 158.2, 156.4, 155.0, 133.7, 132.6,132.5, 130.3, 130.3, 125.3, 125.1, 124.8, 124.8, 121.8, 116.6, 116.4, 114.4,96.3, 55.6, 47.5, 43.0, 31.4, HER-ESI-MS m/z 422.1992 M+H+。
化合物15，白色固体，收率68%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.04 (1H,s), 8.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (2H, m), 7.81 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.50(3H, m), 6.90 (2H, m), 5.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.59 (2H, m), 4.04 (1H, m),3.73 (3H, s), 2.96 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.49 (2H, m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 166.6, 164.6, 161.6, 161.0, 156.3, 137.1, 133.7, 133.6, 133.1,131.4, 130.7, 128.9, 127.5, 121.8, 114.4, 114.4, 96.3, 55.6, 47.7, 47.7,43.3, 31.4, 31.4, HER-ESI-MS m/z 438.1698 M+H+。
化合物16，白色固体，收率69%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.02 (1H,s), 8.19 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.89 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.64 (2H, m), 7.50 (2H,m), 7.32 (2H, m), 6.90 (2H, m), 5.96 (1H, d, J=7.9 Hz), 4.60 (2H, m), 4.09(1H, m), 3.73 (3H, s), 2.98 (2H, m), 2.34 (3H, s), 1.84 (2H, m), 1.50 (2H,m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 166.1, 161.6, 161.0, 156.4, 155.0,137.9, 135.2, 133.7, 132.0, 128.5, 128.2, 124.9, 121.8, 121.8, 114.4, 114.4,55.6, 96.3, 47.5, 47.5, 43.4, 31.6, 31.6, 21.4, HER-ESI-MS m/z 418.2242 M+H+。
化合物17，白色固体，收率63%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.02 (1H,s), 8.08 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.83 (2H, m), 7.50 (2H,m), 6.97 (2H, m), 6.90 (2H, m), 5.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.61 (2H, m), 4.09(1H, m), 3.80 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.96 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.49 (2H,m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 165.4, 161.9, 161.6, 161.0, 156.4,155.0, 133.7, 129.5, 129.5, 127.3, 121.8, 121.8, 114.4, 114.4, 113.8, 113.8,96.3, 55.8, 55.6, 47.5, 47.5, 43.4, 31.7, 31.7, HER-ESI-MS m/z 434.2189 M+H+。
化合物18，白色固体，收率75%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.03 (1H,s), 8.15 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.75 (2H, m), 7.50 (2H,m), 7.25 (2H, m), 6.90 (2H, m), 5.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.60 (2H, m), 4.08(1H, m), 4.03 (1H, s), 3.72 (3H, s), 2.97 (2H, m), 2.34 (3H, s), 1.84 (2H,m), 1.50 (2H, m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 165.8, 161.6, 161.0,156.4, 155.0, 141.3, 133.7, 132.3, 129.1, 129.1, 127.7, 127.7, 121.8, 121.8,114.4, 114.4, 96.3, 55.6, 55.6, 47.5, 43.4, 31.6, 31.6, 21.4, HER-ESI-MS m/z418.2241 M+H+。
化合物19，白色固体，收率65%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.14 (1H,s), 8.28 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.95 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.13(2H, t, J=7.8 Hz), 5.89 (1H, s), 4.62 (2H, m), 4.07 (1H, m), 2.96 (2H, m),2.15 (2H, s), 1.86 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.23 (1H, s), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 165.6, 165.5, 164.9, 163.0, 161.5, 161.4, 158.8, 137.3, 131.6,131.6, 130.4, 130.3, 121.5, 121.5, 116.2, 116.0, 115.6, 115.5, 94.8, 47.6,43.4, 31.6, 24.4, HER-ESI-MS m/z 424.1946 M+H+。
化合物20，白色固体，收率69%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.12 (1H,s), 8.26 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.27 (1H, m),7.14 (2H, m), 5.88 (1H, s), 4.55 (2H, m), 4.05 (1H, tdt, J=11.4, 8.2, 4.2Hz), 3.03 (2H, m), 2.15 (3H, s), 1.88 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.26 (2H, m), 13CNMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 165.5, 163.6, 161.4, 161.3, 158.8, 158.2,137.3, 132.5, 130.3, 125.3, 124.8, 121.6, 121.5, 116.6, 115.7, 115.5, 94.8,47.5, 47.5, 43.0, 31.5, 31.5, 24.4, HER-ESI-MS m/z 424.1947 M+H+。
化合物21，白色固体，收率73%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.16 (1H,s), 8.40 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.57 (4H, m), 7.14(2H, m), 5.89 (1H, s), 4.62 (2H, m), 4.08 (1H,m), 2.97 (2H, m), 2.15 (3H, s),1.86 (2H,m), 1.51 (2H, m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 166.5, 164.5,161.5, 161.4, 158.8, 137.3, 137.1, 133.1, 131.1, 130.7, 127.5, 126.5, 121.6,121.5, 115.7, 115.5, 94.9, 47.8, 47.8, 43.4, 31.5, 31.5, 24.4, HER-ESI-MS m/z440.1652 M+H+。
化合物22，白色固体，收率77%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.12 (1H,s), 8.20 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.63 (4H, m), 7.32 (2H, m), 7.13 (2H, m), 5.88(1H, s), 4.62(2H,m), 4.08 (1H,m), 2.96 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.15 (3H, s),1.85 (2H, m), 1.53 (2H, m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 166.1, 165.6,161.5, 161.4, 158.8, 137.9, 137.3, 135.2, 132.0, 128.5, 124.9, 121.6, 121.5,121.5, 115.7, 115.5, 94.8, 47.5, 47.5, 43.4, 31.6, 31.6, 24.4, 21.4, HER-ESI-MS m/z 420.2202 M+H+。
化合物23，白色固体，收率67%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.12 (1H,s), 8.09 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.83 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.14 (2H, m), 6.98(2H, m), 5.88 (1H, s), 4.62 (2H, d, J=13.2 Hz), 4.08 (1H, m), 3.80 (3H, s),2.95 (2H, m), 2.15 (3H, s), 1.84 (2H, m), 1.49 (2H, m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm): 165.6, 165.5, 161.9, 161.5, 161.4, 158.8, 137.3, 129.5, 129.5,127.3, 121.6, 121.5, 115.7, 115.5, 113.8, 113.8, 94.8, 55.8, 47.5, 47.5,43.5, 31.7, 31.7, 24.4, HER-ESI-MS m/z 436.2145 M+H+。
化合物24，白色固体，收率70%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ(ppm): 9.14 (1H,s), 8.17 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.76 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.13(2H, m), 5.89 (1H, s), 4.62 (2H, m), 4.07 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.34 (3H,s), 2.15 (3H, s), 1.85 (2H, m), 1.50 (2H, m), 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6 ): δ(ppm): 165.9, 165.9, 161.4, 161.4, 158.6, 141.3, 137.3, 132.3, 129.8, 129.6,129.1, 129.1, 127.7, 121.6, 121.5, 115.7, 115.5, 94.8, 47.5, 43.4, 43.4,31.7, 31.7, 24.4, HER-ESI-MS m/z 420.2206 M+H+。
试验例1 化合物1～24对多种肿瘤细胞的抗增值试验。
采用化合物1～24做多种肿瘤细胞（包括MDA-MB-231, MDA-MB-468, MCF-7, 786-O,WM-266-4, HepG2细胞系）的抗增值活性试验，其结果见图1。用20μM的化合物1～24处理MDA-MB-231, MDA-MB-468, MCF-7, 786-O,WM-266-4, HepG2细胞系，测定了对不同肿瘤细胞的抑制率。
从图1中可以明显看出，该系列化合物对多种肿瘤细胞具有显著的较强的抗增殖活性。尤其是在MDA-MB-468中活性最好。
实验例2 化合物CDK2酶活抑制活性。
酶活抑制实验在20 ml的50 mM的Tris-HCl包含10 mM ATP，0.2mCi γ32P-ATP，10mM MgCl2， 5 mM DTT，4 mg 组蛋白H1作为底物。加入抑制剂后反应10 分钟，立即用10 ml30%的磷酸猝灭。然后转移到P81纸上，用10 mM Tris-HCl（pH=8）含有0.1 M的NaCl溶液洗涤5次。然后检测其放射性。
化合物CDK2酶活性筛选
以上实验结果表明该类化合物对CDK2具由较强到中等的抑制活性，其中化合物11表现出最强的抑制活性，IC50=45.8 nM。
试验例3 化合物11的体外抗肿瘤机制研究。
我们检测了化合物11诱导细胞凋亡的相关机制。化合物11对MDA-MB-468细胞有明显的抗增殖作用，且具有时间和浓度依赖。化合物11在24小时，48小时和72小时的IC50值分别为：14.28μM，8.96μM和5.74μM（图2A）。化合物11处理细胞后，利用PI染色检测了细胞周期。表现为细胞周期受阻于G0或者G1期，而没有进入S期（图2B）。Hochest 33258染色发现荧光亮斑增多，表明细胞发生了凋亡现象（图2C），Annexin-V-PI染色发现凋亡程度随时间增强（图2D）。因为下调CDK2可以引发Bim介导的凋亡，图2E的结果表明化合物11可诱导凋亡。我们还检测了在化合物11处理的MDA-MB-468细胞中，CDK2，Cyclin E，还有CDK2在Thr14和Tyr15的磷酸化水平。结果这些蛋白都下调，表明化合物11是CDK2的抑制剂。为了进一步验证其诱导的凋亡是通过靶向CDK2，我们进一步采用特定的小分子干扰RNA沉默了CDK2的表达，发现Cyclin E和Bim并不会随之改变。
Claims (8)
1.结构式如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
式Ⅰ
其中， R1为氢或甲基；
R2为、或；
R3为、、、、或。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1为氢；
R2为、或；
R3为、、、、或。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
作为本发明的另一个优选方案，R1为甲基；
R2为、或；
R3为、、、、或；
进一步优选R1为甲基，
R2为；
R3为、、、、或。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式Ⅰ化合物为如下化合物：
。
5.权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物为ULK1激动剂类药物。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物为治疗三阴性乳腺癌的药物。
8.一种药物组合物，其特征在于：它是包含有效剂量的权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制剂。
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