CN106478550B - 一种ulk1小分子激动剂及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一种ulk1小分子激动剂及其在抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106478550B
CN106478550B CN201610882662.5A CN201610882662A CN106478550B CN 106478550 B CN106478550 B CN 106478550B CN 201610882662 A CN201610882662 A CN 201610882662A CN 106478550 B CN106478550 B CN 106478550B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
cdcl
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610882662.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106478550A (zh
Inventor
刘博�
欧阳亮
张岚
符雷蕾
魏于全
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan University
Original Assignee
Sichuan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan University filed Critical Sichuan University
Priority to CN201610882662.5A priority Critical patent/CN106478550B/zh
Publication of CN106478550A publication Critical patent/CN106478550A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106478550B publication Critical patent/CN106478550B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/21—Radicals derived from sulfur analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种ULK1小分子激动剂及其在抗肿瘤药物中的应用，属于抗肿瘤药学技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种作为ULK1小分子激动剂的化合物。该化合物包括如下所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为ULK1激动剂，具有一定的抗肿瘤活性，能有效的抑制癌细胞的生长。本发明化合物对多种肿瘤细胞，特别是乳腺癌细胞具有明显的抑制作用。

Description

一种ULK1小分子激动剂及其在抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种ULK1小分子激动剂及其在抗肿瘤药物中的应用，属于抗肿瘤药学技术领域。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁人类的生命健康，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。目前我国现有癌症患者死亡率逾30％，已成为我国居民死亡的第二大因素。药物治疗已成为对恶性肿瘤有效而又普遍使用的一种治疗方法。尽管自1942年耶鲁大学的Gilman等首次证明盐酸氮芥对小鼠Gardner淋巴瘤有治疗作用以来，肿瘤的药物治疗取得了长足的进展，并成为当前临床治疗不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐药等问题仍然是临床肿瘤药物治疗遇到的主要障碍。临床上应用的抗肿瘤药物种类繁多，其中化疗药物主要有烷化剂钼络合物抗肿瘤药物、蒽环类抗肿瘤药物、破坏DNA的抗生素等。此外，天然抗肿瘤药物的研究也占有相当大的比例，如目前临床上常用一些药物有喜树碱、长春新碱、紫杉醇等。
自噬是一个高度保守的细胞自我消化的过程—将细胞内容物运输到溶酶体完成降解。自噬作为一个正常的细胞应激反应和一个精细的控制机制在压力条件下调节细胞存活，提供一些能量和代谢前提，清除损伤的蛋白和细胞器。另一方面，自噬也能引起细胞死亡，叫做自噬性细胞死亡。虽然，区分保护性自噬和自噬性细胞死亡的精确机制还不是十分清楚，但是仍然有一些证据表明，自噬的过度激活和选择性清除自噬底物将导致自噬性细胞死亡。
值得注意的是，在三阴性乳腺癌中，自噬机器的缺失，例如Beclin 1的杂合敲除和Atg5的纯合敲除的小鼠更加易发生恶性肿瘤。ULK1(Unc-51-Like Kinase 1)是哺乳动物Atg1的同源基因，作为自噬的启动子决定细胞后续命运。在自噬过程中，ULK1作为ULK复合体(ULK1-mAtg13-FIP200-Atg101)的成分之一，在不同的乳腺癌中对自噬的诱导是十分重要的。最近，FIP200敲除的乳腺癌小鼠模型中，显示出了显著的肿瘤基因抑制。并且ULK1的在乳腺癌组织中的表达已经被检测，结果表明ULLK1的低表达与可手术的乳腺癌密切相关，这可作为癌症病人存活的不利标志物。并且，抑制mTOR信号通路(负调控ULK1)，能够引起癌细胞生长抑制，暗示UKL1在乳腺癌中起着十分关键的作用。综上，激活ULK1将是十分有潜力的治疗三阴性乳腺癌的策略。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种作为ULK1小分子激动剂的新化合物。
本发明提供如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为R11为氢或卤素；
R2为n为0或1；R21为二正丁胺基、二异丁胺基、烷氧基、 R22为氢、甲基或乙基，R23为氢、甲基、甲氧基、硝基或卤素。
作为本发明的一个优选方案，R1为R11为氢或卤素；
R2为
优选R1为R11为卤素；
R2为R21为二正丁胺基、二异丁胺基或烷氧基；
进一步优选R1为R11为氯或溴，
R2为
更优选R1为
R2为
作为本发明的另一个优选方案，R1为
R2为
进一步的，优选n为0时；
R21为烷氧基、
更优选R21为叔丁烷氧基、
更优选R21为叔丁烷氧基。
优选n为1时；
R21为二正丁胺基、二异丁胺基、
更优选R21为二异丁胺基、
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步的，所述抗肿瘤药物优选为ULK1激动剂类药物。
所述抗肿瘤药物优选为治疗三阴性乳腺癌的药物。
本发明还提供一种药物组合物，它是包含有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐的制剂。
本发明制备的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为ULK1激动剂，具有一定的抗肿瘤活性，能有效的抑制某些癌细胞的生长。本发明化合物对多种肿瘤细胞，特别是乳腺癌细胞具有明显的抑制作用。
附图说明
图1为化合物1～32对多种肿瘤细胞的抗增殖实验结果图。
图2为化合物1～32对体外ULK1酶激活活性图。
图3A为化合物LYN-1604处理细胞后，利用MDC染色的荧光显微图。
图3B为化合物LYN-1604处理细胞后，利用MDC染色测得的自噬率图。
图3C为化合物LYN-1604处理细胞后，Beclin 1,p62,LC3-I,LC3-II的蛋白印记图。
图3D为化合物LYN-1604处理细胞后，Beclin 1,p62,LC3-II/LC3-I的蛋白比例柱状图。
图3E为化合物LYN-1604处理细胞后，利用巴法罗霉素A1检测自噬现象的荧光显微图。
图3F为化合物LYN-1604处理细胞后，利用巴法罗霉素A1检测p62,LC3-II/LC3-I的蛋白印记图。
图3G为化合物LYN-1604处理细胞后，利用巴法罗霉素A1检测p62,LC3-II/LC3-I的蛋白比例柱状图。
图4A为化合物LYN-1604处理细胞后，利用DAPI染色的荧光显微图。
图4B为化合物LYN-1604处理细胞后，ULK 1,p-ULK 1,mATG13,FIP200,ATG101的蛋白印记图。
图4C为化合物LYN-1604处理细胞后，ULK 1,p-ULK 1,mATG13,FIP200,ATG101的蛋白比例柱状图。
图4D为化合物LYN-1604处理细胞后，GFP标记LC-3，si-RNA干涉的荧光显微图。
图4E为化合物LYN-1604处理细胞后，siRNA干涉实验后，ULK1,p-ULK1,LC3,p62的蛋白印记图。
图4F为化合物LYN-1604处理细胞后，siRNA干涉实验后，ULK1,p-ULK1,LC3-II/LC3-I,p62的蛋白比例柱状图。
图5A为不同组小鼠肿瘤相对体积，**,P<0.01，与对照组相比。
图5B为不同组小鼠相对瘤重，*,P<0.05；***,P<0.001，与对照组相比。
图5C为治疗期间不同组的小鼠体重，**,P<0.01，与对照组相比。
图5D为不同组小鼠的肝、脾、肾指数，*,P<0.05；**,P<0.01，与对照组相比。
图5E为p-ULK1(Ser317)的免疫组化分析(Scale bar＝200μm)。
图5F为ULK1和p-ULK1的阳性率定量分析。
图5G为肿瘤离体组织的ULK1，p-ULK1,LC3，Beclin-1和PARP的蛋白印记图。
图5H为肿瘤离体组织的ULK1，p-ULK1,LC3，Beclin-1和PARP的蛋白印记分析柱状图。
具体实施方式
本发明提供如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为R11为氢或卤素；
R2为n为0或1；R21为二正丁胺基、二异丁胺基、烷氧基、 R22为氢、甲基或乙基，R23为氢、甲基、甲氧基、硝基或卤素。
作为本发明的一个优选方案，R1为R11为氢或卤素；
R2为
优选R1为R11为卤素；
R2为R21为二正丁胺基、二异丁胺基或烷氧基；
进一步优选R1为R11为氯或溴，
R2为
更优选R1为
R2为
作为本发明的另一个优选方案，R1为
R2为
进一步的，优选n为0时；
R21为烷氧基、
更优选R21为叔丁烷氧基、
更优选R21为叔丁烷氧基。
优选n为1时；
R21为二正丁胺基、二异丁胺基、
更优选R21为二异丁胺基、
下面是本发明的化合物的一些优选结构。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步的，所述抗肿瘤药物优选为ULK1激动剂类药物。
所述抗肿瘤药物优选为治疗三阴性乳腺癌的药物。
本发明还提供一种药物组合物，它是包含有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐的制剂。
可以通过本领域已知的方法可将本发明化合物制成以下形式：片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的细小分散的粉剂或气雾剂或喷雾剂、用于胃肠道外(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。可采用无菌水或水-丙二醇溶液作为溶剂来制备液体制剂，还可将活性组分配制在聚乙二醇水溶液中。用于口服给予的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。口服使用的水性混悬剂可通过将细小分散的活性组分与粘性物质一道分散在水中，所述粘性物质如为天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其他药剂领域已知的悬浮剂。
药物组合物可为单位剂量形式。在这些形式中，将所述组合物分成含适量活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可为包装制剂，包装中包括分隔量的制剂，例如盒装片剂、胶囊剂和在管形瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式还可为胶囊剂、扁囊剂或片剂或其可为适当数量的任何这些包装形式。
本发明的药物组合物，其活性成分可仅为本发明的化合物，也可与其他抗肿瘤化合物组合作为活性成分。
在治疗肿瘤的过程中，可采用本发明的药物组合物与其他抗肿瘤药进行联合治疗。例如，与用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药、细胞生长抑制剂、抗入侵药物、生长因子功能抑制剂、抗血管生成剂、血管损伤剂等联用。
在治疗肿瘤时，可通过同时、序贯或单独给予各种治疗成分可实现这种联合治疗。此类组合产品应用有效剂量范围内的本发明化合物和准许剂量范围内的其他药学活性剂。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1 化合物1～12的合成
化合物1～12采用如下反应式合成：
(a)1-boc-piperazine or imidazole or benzimidazole or 1H-1，2，4-triazole，K2CO3，acetonitrile；
(b)NaBH4，CH3OH，r.t.；(c)benzyl halogenated，KTB，TABA，KI，CH3CN，reflux.
1.中间体2的合成通法
取原料1(5mmol)溶于15ml乙腈中，室温下加入K2CO3(10mmol，2eq)和催化量的KI，再分别加入不同的取代胺，如1-boc-哌嗪(1.2eq)、咪唑(1.2eq)、苯并咪唑(1.2eq)、1-乙烯基-1，2，4-三唑(1.2eq)。在80℃回流反应6-10小时，终止反应抽滤，蒸干溶剂，二氯甲烷萃取，水洗，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析纯化，得中间体2a-d。
其中，中间体2a(英文名tert-butyl-4-(2-(2，4-dichlorophenyl)-2-oxoethyl)piperazine-1-carboxylate)，白色固体，收率75％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.33，2.0Hz)，3.73(2H，s)，3.43(4H，t，J＝4.9，4.8Hz)，2.51(4H，t，J＝4.9，4.8Hz)，1.45(9H，s)。
中间体2b(英文名1-(2，4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan-1-one)，浅黄色固体，收率56％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.58(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，d，J＝1.9Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.13(1H，s)，6.96(1H，s)，5.36(2H，s)。
中间体2c(英文名2-(1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-1-(2，4-dichlorophenyl)ethan-1-one)，浅黄色固体，收率58％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.96(1H，s)，7.84(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.30(2H，m)，7.26(1H，m)，5.55(2H，s)。
中间体2d(英文名1-(2，4-dichlorophenyl)-2-(1H-1，2，4-triazol-1-yl)ethan-1-one)，浅黄色固体，收率60％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.27(1H，s)，7.99(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz),7.51(1H,d,J＝1.9Hz),7.38(1H,dd,J＝8.4,1.9Hz),5.62(2H,s)。
2.中间体3的合成通法
分别取中间体2a-d(5mmol)溶于20ml甲醇中，室温下缓慢加入硼氢化钠(2.5mmol,0.5eq)，室温反应2小时后，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化，得中间体3a-d。
其中，中间体3a(英文名tert-butyl-4-(2-(2,4-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate)，白色晶体，收率98％。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.60(1H,d,J＝8.3Hz),7.33(1H,d,J＝2.0Hz),7.28(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),5.10(1H,dd,J＝10.3,2.9Hz),3.48(4H,m),2.72(3H,m),2.42(2H,m),2.27(1H,dd,J＝12.5,10.3Hz),1.47(9H,s)。
中间体3b(英文名1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan-1-ol)，黄色固体，收率98％。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.59(1H,d,J＝8.3Hz),7.40(1H,d,J＝2.0Hz),7.38(1H,s),7.31(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),6.91(1H,s),6.86(1H,s),5.24(1H,dd,J＝8.3,2.1Hz),4.22(1H,dd,J＝14.1,2.1Hz),3.85(1H,dd,J＝14.1,8.3Hz)。
中间体3c(英文名2-(1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethan-1-ol)，黄色固体，收率96％。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.20(1H,s),7.63(2H,m),7.48(1H,d,J＝8.2Hz),7.44(1H,d,J＝1.9Hz),7.30(1H,dd,J＝8.2,1.9Hz),7.28(1H,d,J＝8.2Hz),7.19(1H,m),5.47(1H,dd,J＝8.6,2.0Hz),4.55(1H,dd,J＝14.5,2.0Hz),4.15(1H,dd,J＝14.5,8.6Hz)。
中间体3d(英文名1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethan-1-ol)，黄色固体，收率95％。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.06(1H,s),7.96(1H,s),7.49(1H,d,J＝8.4Hz),7.40(1H,d,J＝2.0Hz),7.29(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),5.42(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),4.54(1H,dd,J＝14.0,1.5Hz),4.20(1H,dd,J＝14.0,7.9Hz)。
3.化合物1～12合成通法
取中间体3a-d(5mmol)分别溶于15ml乙腈中，室温加入叔丁醇钾(6mmol,1.2eq)，80℃反应30分钟，然后分别加入不同苄卤衍生物及催化量的碘化钾和四丁基溴化铵。回流反应8-16小时，加压蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，常规处理后，粗品经硅胶柱层析纯化，得化合物1-12。以下是化合物1-12的表征。
化合物1黄色固体，收率65％,ESI-MS m/z 456.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.48(1H,d,J＝8.3Hz),7.47(2H,d,J＝8.2Hz),7.38(1H,s),7.30(1H,d,J＝8.1Hz),7.22(2H,d,J＝7.6Hz),4.90(1H,s),4.47(1H,d,J＝11.4Hz),4.25(1H,d,J＝11.4Hz),3.42(4H,s),2.70(1H,s),2.46(4H,s),2.17(1H,s),1.46(9H,s)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):154.9,137.0,134.1,133.7,131.7,129.6,129.4,128.9,127.8,121.9,79.8,74.9,70.3,63.8,53.5,28.6。
化合物2浅黄色固体，收率54％,ESI-MS m/z 500.8[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.40(2H,d,J＝8.3Hz),7.39(1H,d,J＝8.3Hz),7.29(1H,d,J＝1.9Hz),7.22(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.13(2H,d,J＝8.3Hz),4.90(1H,dd,J＝8.5,2.5Hz),4.42(1H,d,J＝12.2Hz),4.18(1H,d,J＝12.2Hz),3.33(4H,m),2.62(1H,d,J＝8.5Hz),2.40(5H,m),1.38(9H,s)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):154.8,136.9,134.1,133.6,131.6,129.6,129.4,128.8,127.8,121.8,79.8,74.6,70.2,63.6,53.3,28.5。
化合物3浅黄色固体，收率55％,ESI-MS m/z 516.5[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.78(3H,m),7.74(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.2Hz),7.48(3H,m),7.37(1H,d,J＝1.9Hz),7.31(2H,dd,J＝8.2,1.9Hz),5.03(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),4.71(1H,d,J＝12.2Hz),4.43(1H,d,J＝12.2Hz),3.39(4H,m),2.72(1H,d,J＝8.8Hz),2.44(5H,m),1.45(9H,s)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):154.9,137.3,135.3,134.0,133.8,133.4,133.2,129.4,129.0,128.3,128.0,127.9,127.8,127.0,126.4,126.2,126.1,79.7,74.5,71.2,63.8,53.4,28.6。
化合物4浅黄色固体，收率62％,ESI-MS m/z 477.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.13(1H,s),7.86(1H,d,J＝8.3Hz),7.48(1H,d,J＝1.6Hz),7.44(1H,d,J＝8.5Hz),7.36(1H,m),7.34(1H,m),7.30(1H,dd,J＝8.5,1.6Hz),7.28(1H,m),7.24(2H,d,J＝8.2Hz),6.78(2H,d,J＝8.2Hz),5.05(1H,dd,J＝8.6,2.6Hz),4.42(1H,dd,J＝14.7,2.6Hz),4.39(1H,d,J＝11.8Hz),4.24(1H,dd,J＝14.7,8.6Hz),4.04(1H,d,J＝11.8Hz)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):144.0,143.6,135.4,135.1,134.1,133.8,133.4,131.6,131.5,129.7,129.3,128.5,128.1,123.0,122.2,122.0,120.4,109.6,75.2,70.7,49.4,29.7。
化合物5浅黄色固体，收率63％,ESI-MS m/z 432.7[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):4.07(1H,d,J＝11.7Hz),4.21(1H,dd,J＝14.7,8.6Hz),4.39(1H,d,J＝11.7Hz),4.41(1H,dd,J＝14.7,2.6Hz),5.05(1H,dd,J＝8.6,2.6Hz),6.84(2H,d,J＝8.2Hz),7.09(2H,d,J＝8.2Hz),7.23(1H,m),7.29(1H,m),7.30(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),7.35(1H,d,J＝7.9Hz),7.44(1H,d,J＝8.3Hz),7.47(1H,d,J＝2.0Hz),7.82(1H,d,J＝7.9Hz),7.98(1H,s)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):144.0,135.2,135.0,134.3,133.9,133.5,129.8,129.1,128.65,128.2,123.1,122.3,120.4,109.7,75.4,70.8,49.6。
化合物6浅黄色固体，收率55％,ESI-MS m/z 448.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.02(1H,s),7.82(1H,d,J＝7.5Hz),7.75(1H,m),7.67(1H,m),7.62(1H,d,J＝8.3Hz),7.50(1H,d,J＝7.5Hz),7.47(1H,d,J＝1.9Hz),7.45(1H,d,J＝6.1Hz),7.44(1H,d,J＝6.1Hz),7.41(1H,s),7.37(1H,d,J＝8.3Hz),7.31(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.25(1H,m),7.17(1H,m),7.03(1H,d,J＝8.3Hz),5.16(1H,dd,J＝8.3,2.5Hz),4.60(1H,d,J＝11.7Hz),4.44(1H,dd,J＝11.7,2.5Hz),4.29(1H,d,J＝11.7Hz),4.25(1H,dd,J＝11.7,8.3Hz)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):144.1,143.6,135.1,134.5,134.1,33.6,133.1,133.1,129.8,128.8,128.4,128.2,128.0,127.7,126.7,126.2,126.1,125.4,123.0,122.2,120.4,109.8,75.6,71.7,49.6。
化合物7浅黄色固体，收率68％,ESI-MS m/z 427.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.48(1H,s),7.45(2H,d,J＝8.2Hz),7.44(1H,d,J＝1.8Hz),7.33(1H,d,J＝8.4Hz),7.29(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.04(1H,s),7.00(2H,d,J＝8.2Hz),6.90(1H,s),4.96(1H,dd,J＝7.5,2.6Hz),4.42(1H,d,J＝11.7Hz),4.19(1H,dd,J＝14.1,2.6Hz),4.18(1H,d,J＝11.7Hz),4.04(1H,dd,J＝14.1,7.5Hz)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):138.0,136.0,135.2,134.0,133.49,131.9,129.8,129.5,129.3,128.6,128.2,122.2,119.9,77.0,70.9,51.5。
化合物8浅黄色固体，收率65％,ESI-MS m/z 382.7[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.46(1H,s),7.43(1H,d,J＝1.9Hz),7.33(1H,d,J＝8.4Hz),7.29(2H,d,J＝7.5Hz),7.28(1H,dd,J＝8.4,1.9Hz),7.07(1H,s),7.04(2H,d,J＝7.2Hz),6.89(1H,s),4.95(1H,dd,J＝7.6,2.1Hz),4.42(1H,d,J＝11.6Hz),4.19(1H,d,J＝11.6Hz),4.18(1H,dd,J＝14.4,2.1Hz),4.03(1H,dd,J＝14.4,7.6Hz)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):138.5,136.0,135.1,134.1,133.5,131.9,129.8,129.5,128.6,128.2,122.2,119.9,77.1,70.9,51.5。
化合物9浅黄色固体，收率57％,ESI-MS m/z 398.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.81(2H,m),7.79(1H,s),7.55(1H,s),7.52(1H,m),7.49(2H,m),7.44(1H,d,J＝1.9Hz),7.41(1H,d,J＝8.3Hz),7.31(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.23(1H,m),7.06(1H,s),6.93(1H,s),5.03(1H,dd,J＝7.6,2.6Hz),4.65(1H,d,J＝11.8Hz),4.39(1H,d,J＝11.8Hz),4.21(1H,dd,J＝14.5,2.6Hz),4.06(1H,dd,J＝14.5,7.6Hz)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):138.1,135.1,134.4,134.3,133.6,133.3,133.2,129.8,129.3,128.8,128.6,128.1,128.1,127.9,126.7,126.4,126.3,125.6,120.1,71.8,51.6。
化合物10浅黄色固体，收率61％,ESI-MS m/z 428.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.12(1H,s),7.93(1H,s),7.45(1H,d,J＝1.9Hz),7.42(2H,d,J＝8.2Hz),7.41(1H,d,J＝8.3Hz),7.32(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),6.94(2H,d,J＝8.2Hz),5.14(1H,dd,J＝8.5,2.8Hz),4.43(1H,dd,J＝14.2,2.8Hz),4.40(1H,d,J＝11.7Hz),4.24(1H,dd,J＝14.2,8.5Hz),4.13(1H,d,J＝11.7Hz)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):152.1,144.4,135.8,135.3,133.9,133.9,131.9,130.0,129.6,128.6,128.1,122.3,75.7,71.0,54.0。
化合物11浅黄色固体，收率63％,ESI-MS m/z 383.7[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.12(1H,s),7.93(1H,s),7.45(1H,d,J＝1.95Hz),7.41(1H,d,J＝8.3Hz),7.32(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.27(2H,d,J＝8.2Hz),7.00(2H,d,J＝8.2Hz),5.14(1H,dd,J＝8.6,2.9Hz),4.43(1H,dd,J＝14.2,2.9Hz),4.42(1H,d,J＝11.7Hz),4.25(1H,dd,J＝14.2,8.6Hz),4.15(1H,d,J＝11.7Hz)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):152.1,144.4,135.3,135.3,134.2,133.9,133.9,130.0,129.3,128.9,128.6,128.1,75.7,70.9,54.0。
化合物12浅黄色固体，收率50％,ESI-MS m/z 399.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.17(1H,s),7.91(1H,s),7.76-7.83(3H,m),7.48-7.51(3H,m),7.47(1H,d,J＝1.5Hz),7.45(1H,d,J＝1.9Hz),7.34(H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.16(1H,dd,J＝8.4,1.5Hz),5.20(1H,dd,J＝8.5,2.9Hz),4.64(1H,d,J＝11.6Hz),4.46(1H,dd,J＝14.2,2.9Hz),4.35(1H,d,J＝11.6Hz),4.28(1H,dd,J＝14.2,8.5Hz)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):152.0,144.4,135.2,134.2,134.1,134.0,133.3,133.3,130.0,128.8,128.6,128.1,128.1,127.9,127.0,126.4,126.4,125.7,75.6,71.8,54.1。
实施例2化合物13～25的合成
化合物13～25采用如下反应式合成：
(d)TFA，CH2Cl2，0℃；(e)Et3N，CH2Cl2，r.t.
1.中间体4的合成
取化合物3(5mmol)溶于15ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸2ml，在0℃反应2小时。向反应液中加入饱和的碳酸氢钠溶液，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析纯化得中间体4，浅黄色油状，收率89％。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.82(3H,m),7.77(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.47(3H,m),7.37(1H,d,J＝2.0Hz),7.30(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),5.05(1H,dd,J＝9.0,2.9Hz),4.69(1H,d,J＝12.3Hz),4.44(1H,d,J＝12.3Hz),2.87(4H,m),2.71(1H,dd,J＝9.0,13.5Hz),2.45(4H,m),2.43(1H,dd,J＝2.9,13.5Hz)。
2.化合物13～25的合成通法
取中间体4(5mmol)和三乙胺(2eq)溶于15ml二氯甲烷中，缓慢分别加入酰氯衍生物(1.1eq)室温反应4小时，经水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析纯化的化合物13～25。以下为化合物13～25的表征结果。
化合物13浅黄色固体，收率78％，m.p.96～100℃,ESI-MS m/z 520.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.82(3H,m),7.73(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.48(3H,m),7.36(6H,m),7.32(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),5.04(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),4.71(1H,d,J＝12.2Hz),4.41(1H,d,J＝12.2Hz),3.73(2H,s),3.37(2H,s),2.75(1H,dd,J＝13.6,8.8Hz),2.50(5H,m)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):170.4,137.1,136.0,135.2,134.1,133.8,133.4,133.2,129.7,129.4,129.0,128.6,128.6,128.4,128.0,127.9,127.9,127.2,127.2,127.1,126.4,126.2,126.1,74.6,71.2,63.6,53.5,46.0,41.7。
化合物14浅黄色固体，收率76％,ESI-MS m/z 550.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.82(3H,m),7.74(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.48(3H,m),7.33(3H,m),6.87(2H,d,J＝8.7Hz),5.06(1H,s),4.76(1H,d,J＝12.1Hz),4.42(1H,d,J＝12.1Hz),3.82(4H,m),2.76(1H,s),2.45(4H,m),2.45(5H,m)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):170.4,160.9,137.1,135.2,134.2,133.7,133.3,133.2,129.4,129.3,129.3,129.0,128.4,128.0,127.9,127.9,127.9,127.1,126.4,126.2,126.1,113.8,113.8,74.5,71.2,63.5,55.5,55.5,53.6,46.8,41.7。
化合物15浅黄色固体，收率76％，m.p.98～101℃,ESI-MS m/z 534.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.83(3H,m),7.73(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.47(3H,m),7.39(1H,d,J＝1.9Hz),7.32(1H,dd,J＝8.4,1.9Hz),7.25(2H,d,J＝7.9Hz),7.17(2H,d,J＝7.9Hz),5.05(1H,d,J＝8.7Hz),4.70(1H,d,J＝12.1Hz),4.42(1H,d,J＝12.1Hz),3.74(2H,m),3.14(2H,m),2.75(1H,dd,J＝13.0,8.7Hz),2.52(5H,m),2.36(1H,s)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):170.6,139.9,137.1,135.2,134.1,133.8,133.4,133.2,133.0,129.4,129.2,129.2,129.0,128.4,128.0,127.9,127.9,127.3,127.3,127.1,126.4,126.2,162.1,74.6,71.2,63.6,53.7,53.1,46.8,41.7,21.5。
化合物16白色固体，收率73％，m.p.103～105℃,ESI-MS m/z 554.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.83(3H,m),7.73(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.47(3H,m),7.32(2H,s),7.37(1H,d,J＝2.0Hz),7.32(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.28(1H,m),7.23(1H,m),5.05(1H,s),4.70(1H,d,J＝12.1,3.8Hz),4.42(1H,d,J＝12.1Hz),3.79(2H,m),3.24(2H,m),2.76(1H,dd,J＝12.8,8.8Hz),2.50(5H,m)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):166.9,137.0,136.0,135.2,134.1,133.8,133.4,133.2,130.5,130.2,129.8,129.4,129.0,128.6,128.4,128.0,127.9,127.9,127.3,127.1,126.4,126.2,126.1,74.6,71.2,63.5,53.7,53.1,46.9,41.8。
化合物17白色固体，收率78％.m.p.93～95℃,ESI-MS m/z 589.0[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.83(3H,m),7.73(1H,s),7.55(1H,d,J＝8.4Hz),7.48(3H,m),7.39(2H,m),7.32(1H,dd,J＝8.4,1.9Hz),7.29(1H,m),7.17(1H,d,J＝8.2),5.02(1H,d,J＝7.9Hz),4.70(1H,dd,J＝12.1,2.9Hz),4.39(1H,d,J＝12.1Hz),3.75(2H,m),3.20(2H,m),2.76(1H,dd,J＝13.0,8.8Hz),2.45(5H,m)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):166.0,135.6,135.2,135.2,134.5,134.2,133.8,133.4,133.2,131.5,129.7,129.5,129.0,128.9,128.4,128.0,127.9,127.9,127.8,127.1,126.5,126.3,126.1,74.6,71.2,63.5,53.7,53.0,46.9,42.0。
化合物18白色固体，收率77％.m.p.96～100℃,ESI-MS m/z 599.0[M]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.82(3H,m),7.73(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.3Hz),7.49(5H,m),7.39(1H,d,J＝1.8Hz),7.32(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.22(1H,d,J＝8.4Hz),5.05(1H,s),4.70(1H,d,J＝12.0Hz),4.40(1H,d,J＝12.0Hz),3.73(2H,s),3.36(2H,s),2.52(6H,m)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):169.3,137.0,135.2,134.8,134.2,133.7,133.4,133.2,131.8,131.8,129.5,129.0,128.9,128.9,128.4,128.0,127.9,127.9,127.1,126.5,126.3,126.1,124.1,74.5,71.2,63.5,53.3,53.3,48.0,41.2。
化合物19白色固体，收率81％.m.p.117～120℃,ESI-MS m/z 564.2[M]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.23(2H,d,J＝8.7Hz),7.83(3H,m),7.73(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.48(5H,m),7.40(1H,d,J＝2.0Hz),7.33(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),5.05(1H,s),4.71(1H,d,J＝12.1Hz),4.39(1H,d,J＝12.1Hz),3.77(2H,s),3.29(2H,s),2.60(6H,m)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):168.0,148.5,142.1,136.9,135.1,134.2,133.7,133.3,133.2,129.5,129.0,128.4,128.2,128.2,128.0,127.9,127.9,127.2,126.5,126.3,126.1,124.0,124.0,74.5,71.2,63.4,53.7,53.1,47.8,42.5。
化合物20黄色油状，收率76％,ESI-MS m/z 521.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.63(2H,s),7.82(3H,s),7.73(1H,s),7.70(1H,d,J＝5.4Hz),7.56(1H,m),7.47(3H,s),7.39(1H,s),7.33(2H,s),5.04(1H,d,J＝4.9Hz),4.71(1H,d,J＝12.1Hz),4.41(1H,d,J＝12.1Hz),3.76(2H,s),3.37(2H,s),2.58(6H,m)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):167.7,150.9,148.1,136.9,135.2,135.2,134.2,133.7,133.3,133.2,131.7,129.5,129.0,128.4,128.0,127.9,127.9,127.1,126.5,126.3,126.1,123.6,74.5,71.2,63.4,53.8,46.5,42.4。
化合物21白色固体，收率75％.m.p.111～115℃,ESI-MS m/z 521.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.65(2H,dd,J＝4.4,1.6Hz),7.82(3H,m),7.73(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.47(5H,m),7.39(1H,d,J＝2.0Hz),7.33(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.21(2H,dd,J＝4.4,1.6Hz),5.04(1H,d,J＝8.2Hz),4.70(1H,d,J＝12.1Hz),4.39(1H,d,J＝12.1Hz),3.76(2H,s),3.29(2H,s),2.76(1H,d,J＝13.6,8.2Hz),2.52(5H,m)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):167.7,150.4,150.4,143.6,136.9,135.1,134.2,133.7,133.4,133.2,129.5,129.0,128.4,128.0,127.9,127.9,127.2,126.5,126.3,126.1,121.3,121.3,74.5,71.2,63.4,53.7,53.1,47.6,42.3。
化合物22白色固体，收率72％.m.p.95～110℃,ESI-MS m/z 548.1[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.82(3H,m),7.72(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.49(3H,m),7.37(1H,d,J＝2.0Hz),7.31(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.10(4H,s),4.99(1H,s),4.67(1H,d,J＝12.2Hz),4.40(1H,d,J＝12.2Hz),3.64(4H,s),3.39(2H,s),2.68(1H,m),2.44(4H,s),2.35(1H,s),2.30(3H,s)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):169.7,137.1,136.4,135.2,134.1,133.7,133.3,133.2,132.1,129.5×2,129.4,129.0,128.6,128.6,128.3,128.0,127.9,127.8,127.0,126.4,126.2,126.1,74.6,71.2,63.5,53.5,53.2,46.2,41.9,40.7,21.2。
化合物23黄色油状，收率69％,ESI-MS m/z 564.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.82(3H,m),7.72(1H,s),7.51(1H,d,J＝8.4Hz),7.46(3H,m),7.37(1H,d,J＝2.0Hz),7.31(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.12(2H,d,J＝8.6Hz),6.83(2H,d,J＝8.6Hz),5.01(1H,d,J＝8.3Hz),4.67(1H,d,J＝12.2Hz),4.39(1H,d,J＝12.2Hz),3.77(3H,s),3.62(4H,s),3.39(2H,s),2.70(1H,d,J＝13.4,8.3Hz),2.40(4H,m),2.25(1H,m)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):169.9,158.6,137.1,135.2,134.1,133.7,133.4,133.1,129.8,129.8,129.4,129.0,128.3,128.0,127.9,127.8,127.2,127.0,126.4,126.2,126.1,114.3,114.3,74.6,71.2,63.5,55.4,53.6,53.2,46.2,42.0,40.2。
化合物24浅黄色油状，收率73％,ESI-MS m/z 567.1[M]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.82(3H,m),7.73(1H,s),7.54(1H,d,J＝8.4Hz),7.47(3H,m),7.38(1H,d,J＝2.0Hz),7.31(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.27(2H,d,J＝8.4Hz),6.83(2H,d,J＝8.4Hz),5.00(1H,s),4.68(1H,d,J＝12.2Hz),4.40(1H,d,J＝12.2Hz),3.64(4H,s),3.38(2H,s),2.71(1H,m),2.35(5H,m)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):169.0,137.0,135.2,134.1,133.7,133.7,133.4,133.2,132.8,130.2,130.2,129.4,129.0,129.0,129.0,128.3,128.0,127.9,127.8,127.0,126.4,126.2,126.1,74.6,71.2,63.5,53.5,53.2,46.2,42.0,40.2。
化合物25白色固体，收率75％.m.p.95～98℃,ESI-MS m/z 613.1[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.82(3H,m),7.73(1H,s),7.54(1H,d,J＝8.4Hz),7.48(3H,m),7.42(2H,d,J＝8.3Hz),7.38(1H,d,J＝2.0Hz),7.32(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.08(2H,d,J＝8.3Hz),5.00(1H,dd,J＝8.8,2.6Hz),4.69(1H,d,J＝12.2Hz),4.49(1H,d,J＝12.2Hz),3.62(4H,s),3.37(2H,s),2.70(1H,dd,J＝13.6,8.8Hz),2.40(5H,m)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):168.9,137.0,135.2,134.2,134.1,133.8,133.4,133.2,131.9,131.9,130.6,130.6,129.4,129.0,128.3,128.0,127.9,127.8,127.0,126.4,126.3,126.1,120.9,74.6,71.2,63.5,53.5,53.2,46.2,42.1,40.3。
实施例3化合物26～32合成
化合物26～32采用如下反应式合成：
(f)Et3N，CH2Cl2，r.t.；(g)Et3N，Kl，CH3CN，r.t.or60℃.
1.中间体5的合成
取中间体4(5mmol)和三乙胺(2eq)溶于15ml二氯甲烷中，缓慢分别加入氯乙酰氯(1.1eq)室温反应4小时，经水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析纯化得中间体5。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.83(3H,m),7.74(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.49(3H,m),7.40(1H,d,J＝2.0Hz),7.33(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),5.05(1H,d,J＝8.9Hz),4.71(1H,d,J＝12.1Hz),4.41(1H,d,J＝12.1Hz),4.01(2H,s),3.60(2H,s),3.46(2H,s),2.75(1H,dd,J＝13.4,8.9Hz),2.55(5H,m)。
2.化合物26～32的合成
取中间体5(5mmol)和碳酸钾(2eq)溶于15ml乙腈中，室温下分别加入不类型的胺衍生物和催化量的碘化钾，升温至60℃反应10～24小时，抽滤，蒸出溶剂后，二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析纯化，得化合物26～32。以下为化合物26～32的表征。
化合物26浅黄色固体，收率63％.m.p.91～92℃,ESI-MS m/z 585.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.85(3H,m),7.77(1H,s),7.59(1H,d,J＝8.3Hz),7.50(3H,m),7.41(1H,d,J＝2.0Hz),7.35(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),5.06(1H,dd,J＝8.9,2.8Hz),4.73(1H,d,J＝12.1Hz),4.45(1H,d,J＝12.1Hz),3.60(4H,m),3.26(2H,s),2.75(1H,dd,J＝13.6,8.9Hz),2.46(9H,m),1.43(4H,m),0.90(6H,t,J＝14.5,7.2Hz)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):168.3,137.2,135.3,134.1,133.8,133.4,133.2,129.4,129.0,128.3,128.0,127.9,127.8,127.0,126.4,126.2,126.1,74.6,71.2,63.7,59.4,54.1,54.1,53.9,53.4,45.6,41.9,29.0,29.0,20.8,20.8,14.2,14.2。
化合物27(即化合物LYN-1604)浅黄色固体，收率65％,m.p.90～92℃,ESI-MS m/z585.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.82(3H,m),7.74(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.48(3H,m),7.39(1H,d,J＝1.9Hz),7.32(1H,dd,J＝8.4,1.9Hz),5.03(1H,d,J＝8.6Hz),4.71(1H,d,J＝12.1Hz),4.42(1H,d,J＝12.1Hz),3.57(4H,s),3.17(2H,s),2.72(1H,dd,J＝13.3,8.6Hz),2.45(5H,m),2.15(4H,d,J＝6.6),1.68(2H,m),0.86(12H,s)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):68.2,137.0,135.1,134.0,133.6,133.2,133.0,129.3,128.9,128.2,127.8,127.7,127.7,126.9,126.3,126.1,125.9,74.5,71.1,64.4,63.4,59.9,54.0,53.7,53.2,45.4,41.8,28.6,27.8,26.4,21.1,20.5,14.0。
化合物28浅黄色固体，收率64％，m.p.89～90℃,ESI-MS m/z 527.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.83(3H,m),7.74(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.5Hz),7.48(3H,m),7.38(1H,d,J＝1.8Hz),7.32(1H,dd,J＝8.5,1.8Hz),5.03(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),4.70(1H,d,J＝12.1Hz),4.42(1H,d,J＝12.1Hz),3.58(4H,m),3.30(2H,s),2.73(1H,dd,J＝13.5,8.7Hz),2.53(5H,m),2.45(4H,m),1.78(4H,s)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):168.2,137.1,135.3,134.1,133.8,133.4,133.2,129.4,129.0,128.3,128.0,127.9,127.8,127.0,126.4,126.2,126.1,74.6,71.2,63.6,57.4,53.9,53.9,53.9,55.3,45.5,41.9,24.1,24.1。
化合物29浅黄色油状，收率64％,ESI-MS m/z 541.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.82(1H,m),7.75(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.48(3H,m),7.38(1H,d,J＝2.0Hz),7.32(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),5.04(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),4.71(1H,d,J＝12.2Hz),4.42(1H,d,J＝12.2Hz),3.57(4H,m),3.15(2H,s),2.73(1H,dd,J＝13.6,8.8Hz),2.48(9H,m),1.57(4H,m),1.39(2H,m)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):168.2,137.1,135.3,134.1,133.8,133.4,133.2,129.4,129.0,128.3,128.0,127.9,127.8,127.0,126.4,126.2,126.0,74.6,71.2,63.7,54.3,54.3,54.3,54.0,53.4,45.7,42.0,25.9,25.9,23.9。
化合物30浅黄色油状，收率61％,ESI-MS m/z 556.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.83(3H,m),7.74(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.49(3H,m),7.39(1H,d,J＝1.8Hz),7.32(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),5.03(1H,dd,J＝8.7,2.5Hz),4.71(1H,d,J＝12.2Hz),4.42(1H,d,J＝12.2Hz),3.57(4H,m),3.14(2H,s),2.74(1H,dd,J＝13.6,8.7Hz),2.48(13H,m),2.30(3H,s)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):168.0,137.1,135.3,134.1,133.8,133.4,133.2,129.4,129.0,128.3,128.0,127.9,127.8,127.0,126.4,126.2,126.1,74.6,71.2,63.7,61.4,55.1,55.0,54.0,53.4,53.1,53.0,46.1,45.7,42.0。
化合物31浅黄色油状，收率61％,ESI-MS m/z 570.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.82(3H,m),7.74(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.48(3H,m),7.38(1H,d,J＝1.6Hz),7.32(1H,d,J＝8.4Hz),5.03(1H,d,J＝8.8Hz),4.70(1H,d,J＝12.2Hz),4.40(1H,d,J＝12.2Hz),3.59(4H,m),3.13(2H,s),2.73(1H,dd,J＝13.6,8.8Hz),2.47(13H,m),1.08(3H,dd,J＝14.0,7.1Hz)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):168.0,137.1,135.3,134.1,133.7,133.4,133.2,129.4,129.0,128.3,128.0,127.9,127.8,127.0,126.4,126.2,126.0,74.6,71.2,63.7,61.4,54.0,53.4,53.2,53.2,52.8,52.8,52.4,45.7,42.0,12.0。
化合物32黄色油状,收率67％，ESI-MS m/z 543.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.82(3H,m),7.74(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.47(3H,m),7.38(1H,d,J＝2.0Hz),7.32(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),5.03(1H,dd,J＝8.8,2.9Hz),4.71(1H,d,J＝12.2Hz),4.41(1H,d,J＝12.2Hz),3.68(4H,m),3.56(4H,m),3.13(2H,s),2.72(1H,dd,J＝13.6,8.8Hz),2.47(9H,m)；13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):167.6,137.0,135.2,134.1,133.7,133.3,133.2,129.4,129.0,128.3,128.0,127.9,127.9,127.0,126.4,126.2,126.0,74.5,71.2,67.0,67.0,63.6,61.6,53.9,53.6,53.6,53.4,46.0,45.7,42.0。
试验例1化合物1～32对多种肿瘤细胞的抗增值试验
采用1～32做多种肿瘤细胞(包括MDA-MB-231,MDA-MB-468MCF-7细胞系)的抗增值活性试验，其结果见图1。用1～32处理MCF-7,MDA-MB-231,MDA-MB-468细胞系，测定了对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度。
从图1中可以明显看出，该系列化合物对多种肿瘤细胞具有显著的较强的抗增殖活性。其中化合物1～3，22～25，27～30的半数抑制浓度均小于5微摩尔。
试验例2化合物1～32的激酶激动活性
本实验的目的是检测本发明的化合物对体外ULK1酶激活活性。
ULK1酶活实验是利用ADP-GloTM Kinase Assay+ULK1Kinase Enzyme System(Promega,Madison,WI,USA)测得，通过GraphPad Prism5software(San Diego,CA,USA)处理数据，结果见图2。
实验结果表明，化合物1～3，22～25，27～30对ULK1具有较强的激动活性，其中化合物27的激动作用最强(注：vehicle试剂盒中的对照组)。
试验例3化合物27(LYN-1604)的体外抗肿瘤机制研究
我们检测了化合物LYN-1604诱导细胞死亡是否与自噬相关。化合物LYN-1604处理细胞后，利用MDC染色测定了自噬率。结果表明细胞发生了显著的自噬，并且自噬率呈现显著的剂量依赖(图3A和图3B)。同时，我们也评价发现化合物LYN-1604诱导了显著的Beclin1的上调和P62的下调及LC3-I向LC3-II转化(图3C和图3D)。(注：图3D中的control组为LYN-1604浓度为0的对照组)为了检测化合物LYN-1604激活的自噬是否是一个持续的过程，采用巴法罗霉素A1用作检测P62和LC3-II/LC3-I的水平。图3E中LYN-1604处理的细胞发生了明显的自噬，加入巴法罗霉素A1后，自噬一定能程度上被抑制了。与LYN-1604处理组相比，巴法罗霉素A1组中P62和LC3-II发生了一定的上调(图3F和图3G)，进一步验证了合物LYN-1604引起的自噬是一个持续的过程。综上结果显示化合物LYN-1604诱导MDA-MB-231细胞发生了自噬。
考虑到ULK复合体与自噬体的形成密切相关，我们检测了在化合物LYN-1604处理的乳腺癌细胞中ULK1，mATG13，FIP200和ATG101的表达情况。结果ULK1，mATG13，FIP200和ATG101的表达量发生了显著的上调，并且ULK1的SER317的磷酸化显著的上调了(图4A,图4B和图4C)。为了验证化合物LYN-1604诱导的自噬是否是通过靶向ULK1，siRNA被用于沉默ULK1的表达。我们发现GFP-LC3荧光点基本消失了(图4D)，紧接着我们检测了ULK1，p-ULK1(Ser317)，LC3和p62的表达。ULK1的沉默导致了自噬的失活(图4E和图4F)。综上结果表明化合物LYN-1604激活自噬是通过靶向ULK1激活ULK复合体实现的。值得注意到的是，自噬在癌症中有着双重作用。众所周知，ULK1激活的自噬最主要是依赖ULK复合体在不同类型的癌症中。虽然已经有大量的小分子化合物在癌细胞中能够诱导自噬性细胞死亡。例如，YM155是一个强效的生存素抑制剂，在乳腺癌中能够调节自噬诱导自噬性细胞死亡。伊佛霉素，一个广谱的抗寄生虫药，能够通过抑制PAK1/Akt信号通路诱导自噬。但是这些抑制剂没有专一的靶点或者有一些复杂的机制并不能直接调节自噬相关蛋白发挥作用。与上面提到的药物区别的是，化合物LYN-1604是通过靶向ULK复合体诱导三阴性乳腺癌发生自噬性细胞死亡。这为三阴性乳腺癌的治疗提供了一个自噬性调节剂。
试验例4化合物LYN-1604的体内抗肿瘤实验
本实验的目的是检测发明化合物的体内抗肿瘤效果。本实验采用模型，测试发明化合物LYN-1604的体内抗肿瘤活性。所用细胞株为MDA-MB-231。
1.实验方法
将培养好的MDA-MB-231细胞经消化胰酶消化后，再用PBS液清洗2次，然后用1％台盼兰染色，于细胞记数板上进行细胞记数，并调节活细胞浓度至5×106/ml，在无菌条件下施行裸鼠右侧胸壁第二乳垫，脂肪层下接种0.2ml/只，共接种3只，术后荷瘤裸鼠继续饲养于SPF环境中，待肿瘤长至100cm3时，行裸鼠间原位移植。在无菌条件下取出乳腺癌组织，剪切成1mm3左右的小块，分别移植于24只裸鼠右侧胸壁的第二乳垫脂肪层下，4d后即可见肿瘤生长，成瘤率100％。裸鼠分组(n＝6)并注射给药。对照组注射PBS(即control组)，实验组分别注射低剂量的化合物LYN-1604，用量为12.5mg/kg/d(即Low-LYN-1604组)，中剂量的化合物LYN-1604，用量为25mg/kg/d(即Median-LYN-1604组)，高剂量的化合物LYN-1604，用量为100mg/kg/d(即High-LYN-1604组)。
肿瘤生长曲线：从第一次注射开始每隔2天，观察一次荷瘤裸鼠的全身情况及各组肿瘤生长情况，在无菌的条件下测量各组荷瘤裸鼠移植瘤的直径，并连续观察纪录。以时间为横坐标，肿瘤的体积为纵坐标，肿瘤体积计算公式为：V＝1/2*ab2，a为肿瘤长径，b为短径，并据此绘制移植瘤生长曲线。
抑瘤率：注射药物14天后，脱颈处死各组裸鼠，用动物天平称取裸鼠体重，在分离各组瘤体，称取瘤重，计算抑瘤率。
观察指标：每3天观测一次裸鼠，观察有无腹泻，抽搐，皮疹，体重明显减轻等反应。2实验数据
实验测定的生长曲线如图5A～图5D。其中，图5A为小鼠肿瘤相对体积(n＝6)注射PBS,化合物LYN-1604，低剂量(12.5mg/kg/d)，中剂量(25mg/kg/d)，高剂量100mg/kg/d**,P<0.01。图5B为小鼠相对瘤重，注射PBS,化合物LYN-1604，低剂量(12.5mg/kg/d)，中剂量(25mg/kg/d)，高剂量100mg/kg/d*,P<0.05；***,P<0.001与对照组相比。图5C为治疗期间的小鼠体重，**,P<0.01；与对照组相比。图5D为不同组小鼠的肝、脾、肾指数，*,P<0.05；**,P<0.01；与对照组相比。图5E为p-ULK1(Ser317)的免疫组化分析(Scale bar＝200μm)。图5F为ULK1和p-ULK1的阳性率定量分析。图5G为肿瘤离体组织的ULK1,p-ULK1，LC3，Beclin-1和PARP的蛋白印记分析，图5H为其柱形图。
实验结果表明，化合物LYN-1604对MDA-MB-231细胞具有明显的体内生长抑制活性，在每天12.5mg/kg及以上剂量下，可以明显抑制肿瘤生长或完全消退肿瘤。给药过程中未发现裸鼠出现体重降低、皮疹、腹泻等不良反应，表明在测试剂量下，化合物LYN-1604在给药剂量范围内毒性低。

Claims (14)

1.结构式如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为R11为氢或卤素；
R2为
n为0或1；
R21为二正丁胺基、二异丁胺基、叔丁烷氧基、 R22为氢、甲基或乙基，R23为氢、甲基、甲氧基、硝基或卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1为R11为氢或卤素；
R2为
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1为R11为卤素；R2为R21为二正丁胺基、二异丁胺基或叔丁烷氧基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1为R11为氯或溴，R2为
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1为 R2为
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1为
R2为
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为0；
R21为叔丁烷氧基、
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R21为叔丁烷氧基、
9.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为1；
R21为二正丁胺基、二异丁胺基、
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R21为二异丁胺基、
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式Ⅰ化合物为如下化合物：
12.权利要求1～11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途，抗肿瘤药物为ULK1激动剂类药物。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物为治疗三阴性乳腺癌的药物。
14.一种药物组合物，其特征在于：它是包含有效剂量的权利要求1～11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制剂。
CN201610882662.5A 2016-10-10 2016-10-10 一种ulk1小分子激动剂及其在抗肿瘤药物中的应用 Active CN106478550B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610882662.5A CN106478550B (zh) 2016-10-10 2016-10-10 一种ulk1小分子激动剂及其在抗肿瘤药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610882662.5A CN106478550B (zh) 2016-10-10 2016-10-10 一种ulk1小分子激动剂及其在抗肿瘤药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106478550A CN106478550A (zh) 2017-03-08
CN106478550B true CN106478550B (zh) 2018-11-06

Family

ID=58270745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610882662.5A Active CN106478550B (zh) 2016-10-10 2016-10-10 一种ulk1小分子激动剂及其在抗肿瘤药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106478550B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020536513A (ja) * 2017-10-02 2020-12-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ タンパク質産生の増加のための細胞株及び方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5633274A (en) * 1993-02-18 1997-05-27 President And Fellows Of Harvard College Cancer treatments
US8404272B2 (en) * 2003-06-26 2013-03-26 Poly-Med, Inc. Fiber-reinforced composite rings for intravaginal controlled drug delivery

Also Published As

Publication number Publication date
CN106478550A (zh) 2017-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112015010019B1 (pt) Benzimidazóis tricíclicos substituídos, seus usos, e composição farmacêutica
CN106458900A (zh) 抗真菌化合物的制备方法
CN104817605A (zh) 2-(1’,2’,3’-三氮唑-4’-氧苄基)-1,3,4,6-o-乙酰基-d-葡萄糖及其制备方法和应用
CN112079782B (zh) 辛弗林唑类衍生物及其制备方法和应用
CN106916177A (zh) 一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合成方法与用途
CN106478550B (zh) 一种ulk1小分子激动剂及其在抗肿瘤药物中的应用
RU2429843C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая производное фениламидина, и способ применения фармацевтической композиции в комбинации с противогрибковым средством
CN102010420B (zh) [(10s)-9，10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途
CN107903185A (zh) 新型eEF2K抑制剂的制备及应用
EP0294222A2 (en) Azole derivative and azole mycocide
JP2713755B2 (ja) ニツコマイシン誘導体とアゾールからなる抗真菌剤
CN107987054B (zh) 一种cdk2抑制剂
US8987277B2 (en) Fungicide
CN102060792B (zh) 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途
CN104926804B (zh) 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途
CN103263417A (zh) 一种伊曲康唑异构体及医药用途
CN111018839B (zh) 三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN104230836B (zh) 苯基噁唑类化合物及在制备治疗癌症的药中的应用
CN103951625B (zh) 一种含哌嗪基的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
CN109485607B (zh) β-唑类-苯基酮衍生物及其用途
CN116041330B (zh) 一种含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与用途
CN102617491A (zh) 3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
CN111533693A (zh) 肉桂酸酰胺二唑类衍生物及其在抗真菌药物中的应用
CN108586485B (zh) 1-(4-羟亚胺基噻吩并[2,3-b]噻喃甲酰基)哌嗪类化合物及其应用
CN102060793B (zh) 具生物活性的双芳基叔胺唑类化合物及制备方法和医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant