RU2429843C2 - Фармацевтическая композиция, включающая производное фениламидина, и способ применения фармацевтической композиции в комбинации с противогрибковым средством - Google Patents

Фармацевтическая композиция, включающая производное фениламидина, и способ применения фармацевтической композиции в комбинации с противогрибковым средством Download PDF

Info

Publication number
RU2429843C2
RU2429843C2 RU2009117207/15A RU2009117207A RU2429843C2 RU 2429843 C2 RU2429843 C2 RU 2429843C2 RU 2009117207/15 A RU2009117207/15 A RU 2009117207/15A RU 2009117207 A RU2009117207 A RU 2009117207A RU 2429843 C2 RU2429843 C2 RU 2429843C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
agents
pharmaceutical composition
antifungal agents
antifungal
composition according
Prior art date
Application number
RU2009117207/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009117207A (ru
Inventor
Хироси НИСИКАВА (JP)
Хироси НИСИКАВА
Original Assignee
Тояма Кемикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тояма Кемикал Ко., Лтд. filed Critical Тояма Кемикал Ко., Лтд.
Publication of RU2009117207A publication Critical patent/RU2009117207A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2429843C2 publication Critical patent/RU2429843C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической области и касается композиции, включающей производное фениламидина, либо соль соответствующего производного, представленного общей формулой, ! ! где R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и означают необязательно замещенную С3-4-алкильную группу; и одно или более средств, выбранных из группы, включающей азоловые противогрибковые средства, полиеновые противогрибковые средства, кандиновые противогрибковые средства и фторпиримидиновые противогрибковые средства. Изобретение также относится к способу комбинированного применения производного фениламидина, либо соли соответствующего производного, и лекарственных средств, полезных для лечения грибковых инфекций, вызванных патогенным грибком. Изобретение обеспечивает композиции, обладающие сильным противогрибковым действием и полезные для лечения грибковых инфекций. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Данное изобретение касается фармацевтической композиции, полезной для лечения грибковых инфекций, вызванных патогенным грибком, включающей новое производное фениламидина, или соль указанного соединения, и одно или более средств, выбранных из группы, включающей азоловые противогрибковые средства, полиеновые противогрибковые средства, кандиновые противогрибковые средства и фторпиримидиновые противогрибковые средства. Данное изобретение также касается способа применения нового производного фениламидина, или соли, в комбинации со средствами для лечения грибковых инфекций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Серьезный глубокий микоз, такой как инвазивный кандидоз, часто может являться неизлечимой болезнью. В прошлом считалось, что основным защитным механизмом со стороны организма-хозяина против грибка, такого как Candida, является неспецифическая иммунизация посредством нейтрофилов. Когда такой защитный механизм функционирует нормально, риск заражения грибком незначительный. Однако, в последние годы, риск заражения глубоким микозом быстро растет по причине увеличивающегося числа пациентов с основными заболеваниями, снижающими иммунологическую функцию организма, такими как злокачественные опухоли (в особенности, гемопоэтические злокачественные опухоли, такие как острый лейкоз или злокачественная лимфома) и СПИД, частого применения противоопухолевых препаратов или иммунодепрессантов, интенсивного использования бактерицидных антибиотиков или стероидных гормонов, длительного применения центральной венозной гипералиментации или венозной катетеризации и тому подобного (непатентный документ 1).
Средств, используемых для лечения такого глубокого микоза, очень мало по сравнению с используемыми антибактериальными средствами, и такие средства включают лишь амфотерицин B, флуцитозин, миконазол, флуконазол, фосфлуконазол, итраконазол, вориконазол, микафунгин и тому подобное.
С другой стороны, существует возрастающая потребность в безопасных и эффективных средствах против условно-патогенных грибковых инфекций, вызванных грибком, таким как Candida, Cryptococcus и Aspergillus.
Хотя средства, используемые в настоящее время, как, например, амфотерицин B, обладают сильным противогрибковым действием, проблема указанных средств состоит в побочных действиях, таких как нефротоксичность, что ограничивает клиническое применение. Проблема флуцитозина состоит в развитии резистентности. Микафунгин обладает низкой активностью против Cryptococcus. Азолы, такие как флуконазол и вориконазол, наиболее часто применяются в настоящее время по причине сбалансированного соотношения эффективности и безопасности, хотя противогрибковое действие хуже, чем у амфотерицина B (непатентные документы 2 и 3).
Способы комбинированного применения противогрибковых средств используются в целях усиления эффектов лечения (непатентный документ 4). Продвигается также исследование в отношении комбинирования противогрибковых средств (патентные документы 1, 2 и 3). Однако ограниченное число пригодных для комбинации средств подразумевает, что удовлетворительные эффекты лечения не могут быть гарантированы.
Далее, известны производные фениламидина, обладающие противогрибковой активностью (патентный документ 4).
Патентный документ 1: патент Японии № 3288051
Патентный документ 2: JP-A-11-504931
Патентный документ 3: JP-A-2003-527314
Патентный документ 4: международная патентная публикация № WO2006/003881
Непатентный документ 1: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol. 17, pp. 265-266, 1990
Непатентный документ 2: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol. 21, pp. 277-283, 1994
Непатентный документ 3: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol. 30, pp. 595-614, 2003
Непатентный документ 4: Diagnosis and treatment guideline of deep mycosis, PP. 20, 29, Ishiyaku Publishers, Inc., 2003
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Требуются фармацевтическая композиция, полезная для лечения грибковых инфекций и обладающая существенной противогрибковой активностью, но с незначительными побочными действиями, и способ комбинированного применения противогрибковых средств.
СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ
При указанных обстоятельствах, в результате интенсивного исследования настоящие заявители обнаружили, что фармацевтическая композиция, содержащая производное фениламидина, представленное общей формулой [1], являющееся новым соединением, или соль указанного производного:
[Химическая формула 1]
Figure 00000001
где R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и означают необязательно замещенную C3-4-алкильную группу; и одно или более средств, выбранных из группы, включающей азоловые противогрибковые средства, полиеновые противогрибковые средства, кандиновые противогрибковые средства и фторпиримидиновые противогрибковые средства, обладает сильным противогрибковым действием и полезна для лечения грибковых инфекций, и что способ комбинированного применения таких противогрибковых средств полезен для лечения грибковых инфекций, и, таким образом, пришли к данному изобретению.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фармацевтическая композиция, содержащая новое производное фениламидина, или соответствующую соль, и одно или более средств, выбранных из группы, включающей азоловые противогрибковые средства, полиеновые противогрибковые средства, кандиновые противогрибковые средства и фторпиримидиновые противогрибковые средства, обладает сильным противогрибковым действием и полезна для лечения грибковых инфекций. Способ комбинированного применения таких противогрибковых средств полезен в качестве превосходного способа лечения грибковых инфекций.
НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение раскрыто более подробно.
В данном описании, если не указано иное, атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода; и C3-4-алкильная группа означает пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.
Примеры солей соединения, представленного общей формулой [1], включают соли минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота; соли органических карбоновых кислот, таких как янтарная кислота, малеиновая кислота и фумаровая кислота; соли сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.
Предпочтительные соли соединения, представленного общей формулой [1], включают фармакологически приемлемые соли.
В качестве заместителя незамещенной или замещенной C3-4-алкильной группы в R1 и R2 приводятся атом галогена, гидроксильная группа и карбоксильная группа.
Из числа соединений общей формулы [1], используемых по данному изобретению, предпочтительными соединениями являются соединения, приведенные ниже.
Предпочтительны соединения, в которых R1 означает C3-4-алкильную группу, более предпочтительны соединения, в которых R1 означает пропильную, изопропильную или н-бутильную группу, и еще предпочтительней соединения, в которых R1 означает н-бутильную группу.
Предпочтительны соединения, в которых R2 означает C3-4-алкильную группу, более предпочтительны соединения, в которых R2 означает пропильную, изопропильную или н-бутильную группу, и еще предпочтительней соединения, в которых R2 означает н-бутильную группу.
Предпочтительны соединения, в которых R1 и R2 являются одинаковыми группами.
Конкретно, из числа соединений общей формулы [1] предпочтительными являются следующие соединения.
[Химическая формула 2]
Figure 00000002
Далее поясняются способы получения соединений по данному изобретению.
Соединения по данному изобретению получают, по сути, комбинацией общепринятых способов, например, указанные соединения могут быть получены приведенными далее способами.
[Способы получения]
Figure 00000003
где R1 и R2 имеют те же значения, что указаны выше.
Соединения общей формулы [1] можно получать, подвергая соединение [2] и реакционно-способное производное реакции алкоксикарбонилирования в присутствии или отсутствие основания.
Что касается растворителя, используемого в данной реакции, растворитель не имеет особых ограничений, если он не оказывает отрицательного влияния на взаимодействие, например, могут быть взяты амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, ди(этиленгликоль)диметиловый эфир, ди(этиленгликоль)диэтиловый эфир и этиленгликольмонометиловый эфир; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; гетероароматические соединения, такие как пиридин и вода, и указанные растворители можно смешивать и использовать смеси.
В качестве реакционно-способного производного, используемого в данном взаимодействии, могут быть взяты, например, хлоругольные эфиры, такие как пропилхлороформиат, изопропилхлороформиат, бутилхлороформиат и изобутилхлороформиат; активные сложные эфиры, такие как 4-нитрофенилпропилкарбонат, 4-нитрофенилизопропилкарбонат, бутил-4-нитрофенилкарбонат и изобутил-4-нитрофенилкарбонат. Указанные реакционно-способные производные могут быть использованы после получения in situ, без выделения.
В качестве основания, используемого в данном взаимодействии, могут быть взяты, например, алкоксиды металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия, и органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и пиридин.
Количество используемых реакционно-способного производного и основания равно 2-100-кратному числу молей на моль соединения формулы [2] и предпочтительно равно 2-10-кратному числу молей.
Данное взаимодействие может быть выполнено при -20-100°C, предпочтительно при 0-50°C за период от 1 минуты до 24 часов.
В качестве соединения в описанном выше способе промышленного получения могут быть использованы сольваты, гидраты и различные типы кристаллов.
Соединение формулы [2], являющееся сырьем для промышленного получения по данному изобретению, получают в промышленности, по сути, комбинацией общепринятых способов, например получают промышленными способами, описанными в патентном документе 4.
Примеры азоловых противогрибковых средств, используемых по данному изобретению, включают триазоловые противогрибковые средства, такие как флуконазол, фосфлуконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол, равуконазол, BMS-379224, BAL-8557 и CS-758, а также имидазоловые противогрибковые средства, такие как кетоконазол, миконазол, бифоназол, ланоконазол и луликоназол.
Предпочтительные примеры азоловых противогрибковых средств включают триазоловые противогрибковые средства, такие как флуконазол, фосфлуконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол, равуконазол, BMS-379224, BAL-8557 и CS-758. Более предпочтительны флуконазол, фосфлуконазол, вориконазол и итраконазол, и еще предпочтительней флуконазол и вориконазол.
Примеры полиеновых противогрибковых средств, используемых по данному изобретению, включают, например, амфотерицин B и липосомальные составы с амфотерицином B (напр., Abelcet (торговая марка) или AmBisome (торговая марка)), нистатин, трихомицин, SPK-843 и пимарицин.
Предпочтительные примеры полиеновых противогрибковых средств включают амфотерицин B и липосомальные составы с амфотерицином B.
Примеры кандиновых противогрибковых средств, используемых по данному изобретению, включают, например, микафунгин, каспофунгин, анидулафунгин и аминокандин.
Предпочтительные примеры используемых кандиновых противогрибковых средств включают микафунгин.
Примеры фторпиримидиновых противогрибковых средств, используемых по данному изобретению, включают, например, флуцитозин.
Способ введения производного фениламидина, представленного общей формулой [1], или соли указанного производного, не имеет особых ограничений, и производное фениламидина или соль могут быть введены внутривенно, перорально, внутримышечно, подкожно или неким иным способом введения. Кроме того, производное фениламидина, представленное общей формулой [1], или соль указанного производного, могут также быть введены, одновременно, раздельно или в определенном порядке, вместе с азоловыми противогрибковыми средствами, полиеновыми противогрибковыми средствами, кандиновыми противогрибковыми средствами и фторпиримидиновыми противогрибковыми средствами.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению обладает исключительной активностью против грибка, такого как Candida, Cryptococcus и Aspergillus. Фармацевтическая композиция по данному изобретению оказывает в особенности превосходное действие против Candida, такого как Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida stellatoidea, Candida tropicalis и Candida lusitaniae; Cryptococcus, такого как Cryptococcus neoformans; Aspergillus, такого как Aspergillus clavatus, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus versicolor и Aspergillus restrictus.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению эффективна для предупреждения и лечения ряда грибковых инфекций, таких как кандидоз, криптококкоз и аспергиллез.
С помощью фармацевтической композиции по данному изобретению можно лечить более серьезные грибковые инфекции. Вдобавок, поскольку сильное противогрибковое действие проявляется, даже если количество каждого из вводимых средств является низким, побочные действия соответствующих средств могут быть снижены.
Когда используют фармацевтические композиции по данному изобретению, фармацевтические добавки, такие как наполнители, носители и разбавители, обычно используемые в фармацевтических препаратах, как правило, могут быть соответственно примешаны, и полученные препараты могут быть введены общепринятыми способами, перорально или парентерально, в такой морфологии, как таблетки, инкапсулированные составы, порошки, сиропы, гранулы, пилюли, суспендирующие средства, эмульсии, жидкие лекарственные средства, порошковые составы, суппозитории, глазные примочки, капли для носа, глазные капли, пластыри, мази или инъекции. Кроме того, способы лечения, дозировки и кратность приема лекарственного средства могут быть выбраны в соответствии с возрастом, массой тела и симптомом пациента. Как правило, для взрослого дозировка 0,01-1000 мг/кг может быть подразделена на несколько порций и введена спустя день за один-несколько раз путем перорального или парентерального введения (например, путем инъекции, непрерывного вливания и введения в прямую кишку).
ПРИМЕР
Далее данное изобретение описано более подробно с помощью примеров испытания. Однако данное изобретение не ограничивается приведенными примерами.
Соответствующие сокращения имеют следующее значение.
FLCZ: флуконазол; MCFG: микафунгин; AMPH-B: амфотерицин B; 5-FC: флуцитозин; VCZ: вориконазол.
Следующее соединение выбрано в качестве испытуемого соединения. Химическая структурная формула соединения приведена ниже.
[Химическая формула 3]
Figure 00000004
В качестве лекарственных средств выбраны флуконазол, микафунгин, амфотерицин B, вориконазол и флуцитозин.
Пример испытания 1: исследование in vivo (Candida)
Оценивают активность in vivo по отношению к мышиной системной инфекции, вызванной Candida albicans.
Мышам (самцы ICR мышей в возрасте 4 недель (на момент заражения), 5 мышей на группу) интраперитонеально вводят 200 мг/кг циклофосфамида за 4 дня до инфицирования и 100 мг/кг на следующий день после инфицирования. TIMM1623 Candida albicans, из полученной накануне ночью культуры на чашке в среде агара Сабуро с декстрозой при 35°C, суспендируют в стерильном физиологическом растворе. После подсчета числа клеток суспензии с помощью биологического микроскопа суспензию разводят стерильным физиологическим раствором, получая раствор инокулята. Системную инфекцию вызывают у мышей внутривенной инокуляцией 0,2 мл раствора инокулята в хвостовую вену (2,6×104 CFU/мышь).
Испытуемое соединение растворяют в небольшом количестве 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты и раствор разводят стерильной водой, получая заданные концентрации.
Флуконазол (торговая марка: FLANOS, раствор для внутривенного вливания, 100 мг, выпускаемый Toyama Chemical Co., Ltd.) разводят стерильной водой, получая растворы флуконазола заданных концентраций.
Микафунгин натрия (торговая марка: Funguard, 50 мг для вливания, выпускаемый Astellas Pharma Inc.) разводят стерильным физиологическим раствором, получая растворы микафунгина заданных концентраций.
Амфотерицин B для инъекции (торговая марка: FUNGIZONE, выпускаемый Bristol pharmaceutical Ltd.) растворяют в 5% глюкозе, получая раствор амфотерицина B заданной концентрации.
Испытуемое соединение (0,25 и 0,5 мг/кг) и флуконазол (0,25 и 0,5 мг/кг) вводят перорально. Микафунгин (0,125 и 0,25 мг/кг) и амфотерицин B (0,1 мг/кг) вводят подкожно. Указанные введения осуществляют спустя 2 часа после инфицирования и затем раз в день в течение последующих 6 дней, всего 7 раз.
С одной стороны, каждое из лекарственных средств вводят отдельно, с другой стороны, каждое из лекарственных средств вводят сразу же после введения испытуемого соединения.
Эффективность оценивают исходя из процента выживания на 21 день после заражения.
Результаты комбинированной терапии испытуемым соединением и флуконазолом инфекции Candida albicans приведены в Таблице 1, результаты комбинированной терапии испытуемым соединением и микафунгином приведены в таблице 2 и результаты комбинированной терапии испытуемым соединением и амфотерицином B приведены в таблице 3.
Таблица 1
Вводимая композиция Испытуемое соединение 0,5 мг/кг FLCZ
0,25 мг/кг		 FLCZ
0,5 мг/кг		 Испытуемое соединение
0,25 мг/кг
FLCZ 0,25 мг/кг
Процент выживания 0 20 40 60
Таблица 2
Вводимая композиция Испытуемое соединение 0,5 мг/кг MCFG
0,125 мг/кг		 MCFG
0,25 мг/кг		 Испытуемое соединение 0,5 мг/кг
MCFG 0,125 мг/кг
Процент выживания 0 0 40 80
Таблица 3
Вводимая композиция Испытуемое соединение 0,5 мг/кг AMPH-B
0,1 мг/кг		 Испытуемое соединение
0,25 мг/кг
AMPH-B 0,1 мг/кг
Процент выживания 0 20 80
В случае мышиной системной инфекции, вызванной Candida albicans, комбинированное введение испытуемого соединения и флуконазола, испытуемого соединения и микафунгина и испытуемого соединения и амфотерицина B оказывает превосходное терапевтическое действие.
Пример испытания 2: исследование in vivo (Aspergillus)
Оценивают активность in vivo по отношению к мышиной системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus.
Мышам (самцы ICR мышей в возрасте 4 недель (на момент заражения), 5 мышей на группу) интраперитонеально вводят 200 мг/кг циклофосфамида за 4 дня до инфицирования и 100 мг/кг на следующий день после инфицирования. Суспензию конидий IFM46895 Aspergillus fumigatus разводят стерильным физиологическим раствором, содержащим 0,05% Tween 80 (выпускается Difco Laboratories) в стерильном физиологическом растворе, получая раствор инокулята. Системную инфекцию вызывают у мышей внутривенной инокуляцией 0,2 мл раствора инокулята в хвостовую вену (1,6×105 CFU/мышь).
Испытуемое соединение растворяют в небольшом количестве 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты и раствор разводят стерильной водой, получая заданные концентрации.
Флуцитозин (выпускаемый Sigma Company) суспендируют в 0,5% жидкой метилцеллюлозе, получая заданные для введения концентрации.
Вориконазол (торговая марка: Vfend, 200 мг для внутривенного употребления, выпускаемый Pfizer Inc.) разводят стерильной водой, получая растворы вориконазола флуконазола заданных для введения концентраций.
Испытуемое соединение (1 и 3 мг/кг), флуцитозин (50 и 250 мг/кг) и вориконазол (5 и 10 мг/кг) вводят перорально. Введения осуществляют спустя 2 часа после инфицирования и затем раз в день в течение последующих 6 дней, всего 7 раз.
С одной стороны, каждое из лекарственных средств вводят отдельно, с другой стороны, каждое из лекарственных средств вводят сразу же после введения испытуемого соединения. Эффективность оценивают исходя из процента выживания на 21 день после заражения.
Результаты комбинированной терапии испытуемым соединением и флуцитозином инфекции Aspergillus fumigatus приведены в таблице 4 и результаты комбинированной терапии испытуемым соединением и вориконазолом приведены в таблице 5.
Таблица 4
Вводимая композиция Испытуемое соединение
3 мг/кг		 5-FC
250 мг/кг		 Испытуемое соединение
3 мг/кг
5-FC 50 мг/кг
Процент выживания 20 0 80
Таблица 5
Вводимая композиция Испытуемое соединение 1 мг/кг Испытуемое соединение 3 мг/кг VCZ
10 мг/кг		 Испытуемое соединение
1 мг/кг
VCZ 5 мг/кг
Процент выживания 0 20 0 40
В случае мышиной системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus, комбинированное введение испытуемого соединения и флуцитозина, испытуемого соединения и вориконазола оказывает превосходное терапевтическое действие. В частности, флуцитозин, как обычно, почти не действует против Aspergillus fumigatus. В приведенном выше испытании введение 250 мг/кг флуцитозина не оказывает терапевтического действия. Однако комбинированное введение одной пятой части от 250 мг/кг флуцитозина и испытуемого соединения оказывает исключительно превосходное противогрибковое действие.
Пример испытания 3: исследование in vivo (Cryptococcus)
Оценивают активность in vivo по отношению к мышиной системной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans.
Мышам (самцы ICR мышей в возрасте 4 недель (на момент заражения), 5 мышей на группу) интраперитонеально вводят 200 мг/кг циклофосфамида за 4 дня до инфицирования и 100 мг/кг на следующий день после инфицирования. Клетки ATCC90112 Cryptococcus neoformans из полученной накануне ночью культуры на чашке в среде агара Сабуро с декстрозой при 35°C суспендируют в стерильном физиологическом растворе. После подсчета числа клеток суспензии с помощью биологического микроскопа суспензию разводят стерильным физиологическим раствором, получая раствор инокулята. Системную инфекцию вызывают у мышей внутривенной инокуляцией 0,2 мл раствора инокулята в хвостовую вену (8,5×104 CFU/мышь).
Испытуемое соединение растворяют в небольшом количестве 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты и раствор разводят стерильной водой, получая заданные концентрации.
Флуконазол (торговая марка: FLANOS, раствор для внутривенного вливания, 100 мг, выпускаемый Toyama Chemical Co., Ltd.) разводят стерильной водой, получая растворы флуконазола заданных концентраций.
Испытуемое соединение (0,5 и 1 мг/кг) и флуконазол (20 мг/кг) вводят перорально. Введения осуществляют спустя 2 часа после инфицирования и затем раз в день в течение последующих 6 дней, всего 7 раз.
С одной стороны, каждое из лекарственных средств вводят отдельно, с другой стороны, каждое из лекарственных средств вводят сразу же после введения испытуемого соединения. Эффективность оценивают исходя из процента выживания на 21 день после заражения.
Результаты комбинированной терапии испытуемым соединением и флуконазолом инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, приведены в таблице 6.
Таблица 6
Вводимая композиция Испытуемое соединение
1 мг/кг		 FLCZ
20 мг/кг		 Испытуемое соединение
0,5 мг/кг
FLCZ 20 мг/кг
Процент выживания 0 20 60
В случае мышиной системной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, комбинированное введение испытуемого соединения и флуконазола оказывает превосходное терапевтическое действие.
Кроме того, испытуемое соединение вообще не проявляет токсичности при последовательном пероральном введении мышам, используемым в вышеуказанных испытаниях, при дозе 25 мг/кг, в течение 2 недель, и испытуемое соединение характеризуется высокой безопасностью.
Из приведенных выше результатов понятно, что комбинация производного фениламидина, представленного общей формулой [1], или соли указанного производного, с различными противогрибковыми средствами или тому подобным обладает синергической противогрибковой активностью и лечебным действием и эффективна при лечении грибковых инфекций, вызванных патогенным грибком.
[Получение]
Далее данное изобретение раскрыто более подробно с помощью примеров сравнения и примеров. Однако данное изобретение не ограничивается приведенными примерами.
Соотношение концентраций компонентов смеси в элюэнте соответствует коэффициенту активности, и носителем для хроматографии на колонке с силикагелем служит силикагель B.W., BW-127ZH (Fujisilysia Chemical Ltd).
Пример сравнения 1
Figure 00000005
К тетрагидрофурановому раствору, 10 мл, пропанола 0,75 г и триэтиламина 1,90 мл добавляют по каплям при охлаждении льдом тетрагидрофурановый, 15 мл, раствор 4-нитрофенилхлороформиата 2,50 г. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 минут к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду. Затем органический слой отделяют, собирают и промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, органический слой сушат над безводным сульфатом магния, с последующим отделением перегонкой растворителя. Затем к остатку добавляют гексан, фильтруют нерастворимые продукты и удаляют растворитель при пониженном давлении, получая 2,59 г 4-нитрофенилпропилкарбоната в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,03 (3H, т, J =7,4 Гц), 1,71-1,85 (2H, м), 4,26 (2H, т, J=6,7 Гц), 7,39 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,28 (2H, д, J=9,0 Гц).
Пример сравнения 2
Figure 00000006
К тетрагидрофурановому раствору, 30 мл, 4-нитрофенола 3,00 г и триэтиламина 3,31 мл, добавляют по каплям при охлаждении льдом изопропилхлороформиат 2,46 мл. После перемешивания при той же температуре в течение 10 минут к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду. Затем органический слой отделяют, собирают и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, органический слой сушат над безводным сульфатом магния, с последующим отделением перегонкой растворителя при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в 50 мл этилацетата и промывают последовательно 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, органический слой сушат над безводным сульфатом магния с последующим отделением перегонкой растворителя при пониженном давлении, получая 3,00 г 4-нитрофенилизопропилкарбоната в виде светло-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,41 (6H, д, J=6,3 Гц), 4,96-5,07 (1H, м), 7,36-7,41 (2H, м), 8,25-8,30 (2H, м).
Пример сравнения 3
Figure 00000007
К тетрагидрофурановому раствору, 30 мл, 4-нитрофенола 3,00 г и триэтиламина 3,31 мл, добавляют по каплям при охлаждении льдом бутилхлороформиат 2,75 мл. После перемешивания при той же температуре в течение 10 минут к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду. Затем органический слой отделяют, собирают и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, органический слой сушат над безводным сульфатом магния, с последующим отделением перегонкой растворителя, получая 4,60 г 4-нитрофенилбутилкарбоната в виде светло-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3) значение δ: 0,99 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,41-1,52 (2H, м), 1,70-1,80 (2H, м), 4,30 (2H, т, J=6,6 Гц), 7,36-7,41 (2H, м), 8,26-8,31 (2H, м).
Пример сравнения 4
Figure 00000008
Аналогично примеру сравнения 3, 5,63 г изобутил-4-нитрофенилкарбоната в виде светло-желтого масла получают из 3,00 г 4-нитрофенола и 2,80 мл изобутилхлороформиата.
1H-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,02 (6H, д, J=6,6 Гц), 2,02-2,13 (1H, м), 4,08 (2H, д, J=6,6 Гц), 7,39 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,28 (2H, д, J=9,1 Гц).
Пример 1
Figure 00000009
К N,N-диметилформамидному раствору, 15 мл, 4-нитрофенилпропилкарбоната 1,71 г добавляют при комнатной температуре 1,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина, и раствор перемешивают при той же температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют хлороформ и воду. Затем органический слой отделяют, собирают и промывают последовательно водой, дважды 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, органический слой сушат над безводным сульфатом магния с последующим отделением перегонкой растворителя. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем [элюэнт, смесь хлороформ:метанол = 4:1]. Полученный твердый продукт растворяют в хлороформе, затем раствор промывают последовательно 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, раствор сушат над безводным сульфатом магния, с последующим отделением перегонкой растворителя, что дает 1,25 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(пропоксикарбонилимино)метил)фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(пропоксикарбонил)бензамидина в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) значение δ: 0,99 (6H, т, J=7,4 Гц), 1,22-1,45 (5H, м), 1,66-1,86 (8H, м), 1,90-2,04 (4H, м), 2,46-2,54 (2H, м), 2,90-2,98 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,11 (4H, т, J=7,0 Гц), 6,88-6,96 (4H, м), 7,82-7,88 (4H, м).
Пример 2
Figure 00000010
Аналогично примеру 1, 1,35 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(изопропоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(изопропоксикарбонил)бензамидина в виде белого твердого вещества получают из 1,71 г 4-нитрофенилизопропилкарбоната и 1,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина.
1H-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,46 (5H, м), 1,34 (12H, д, J=6,3 Гц), 1,56-1,86 (4H, м), 1,88-2,04 (4H, м), 2,46-2,54 (2H, м), 2,90-2,98 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,94-5,04 (2H, м), 6,88-6,96 (4H, м), 7,80-7,88 (4H, м).
Пример 3
Figure 00000011
Аналогично примеру 1, 1,39 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(бутоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(бутоксикарбонил)бензамидина в виде белого твердого вещества получают из 1,82 г бутил-4-нитрофенилкарбоната и 1,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина.
1H-ЯМР (CDCl3) значение δ: 0,95 (6H, т, J=7,3 Гц), 1,20-1,50 (9H, м), 1,60-2,05 (12H, м), 2,45-2,54 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,16 (4H, т, J=6,8 Гц), 6,88-6,96 (4H, м), 7,82-7,88 (4H, м).
Пример 4
Figure 00000012
К N,N-диметилформамидному раствору, 15 мл, изобутил-4-нитрофенилкарбоната 1,82 г добавляют при комнатной температуре 1,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина и осуществляют взаимодействие раствора при той же температуре в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляют хлороформ и воду. Затем органический слой отделяют, собирают и промывают последовательно водой, 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, органический слой сушат над безводным сульфатом магния с последующим отделением перегонкой растворителя. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем [элюэнт, смесь хлороформ:метанол = 4:1]. Полученный остаток растворяют в хлороформе, затем раствор промывают последовательно 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, раствор сушат над безводным сульфатом магния, с последующим отделением перегонкой растворителя, что дает 1,43 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(изобутоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(изобутоксикарбонил)бензамидина в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) значение δ: 0,99 (12H, д, J=6,8 Гц), 1,20-1,45 (5H, м), 1,55-2,12 (10H, м), 2,46-2,53 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,94 (4H, д, J=6,8 Гц), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,88-6,96 (4H, м), 7,80-7,90 (4H, м).
Фармацевтический пример 1
100 мг соединения, полученного по примеру 3, и 18 г хлорида натрия вносят в 1,8 л воды для инъекции. Доводят значение pH до 4 с помощью хлористоводородной кислоты и растворяют вещества, разводят до общего объема 2 л водой для инъекции. Образовавшийся раствор фильтруют через мембранный фильтр, 0,22 мкм, и полученный фармацевтический раствор расфасовывают, по 100 мл, по ампулам и запаивают, получая препараты для инъекций.
Фармацевтический пример 2
Смешивают 500 мг соединения, полученного по примеру 3, 350 мг лактозы, 250 мг кукурузного крахмала и 400 мг кристаллической целлюлозы [торговая марка: CEOLUS PH101: Asahi Kasei Chemicals Corporation], к смеси добавляют 0,6 мл 5% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы и воду и смесь замешивают. Затем полученную смесь сушат при 60°C, добавляют к смеси 100 мг кроссповидона [торговая марка: Kollidon CL, BASF], 100 мг легкой безводной кремниевой кислоты и 20 мг стеарата магния и смесь перемешивают. По 175 мг смеси формуют в круглые таблетки диаметром 8 мм, получая таблетки.
Фармацевтический пример 3
Смешивают 500 мг соединения, полученного по примеру 3, 200 мг лактозы и 530 мг кукурузного крахмала, к смеси добавляют 0,6 мл 5% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы и воду и смесь замешивают. Затем полученную смесь сушат при 60°C, добавляют к смеси 70 мг кроссповидона [торговая марка: Kollidon CL, BASF], 180 мг кристаллической целлюлозы [торговая марка: CEOLUS PH302, Asahi Kasei Chemicals Corporation] и 20 мг стеарата магния и полученную смесь перемешивают. По 150 мг смеси наполняют в желатиновую капсулу 3-типа, получая капсулы.
[Промышленная применимость]
Фармацевтическая композиция, включающая новое производное фениламидина, или соль указанного соединения, и одно или более противогрибковых средств, выбираемых из группы, включающей азоловые противогрибковые средства, полиеновые противогрибковые средства, кандиновые противогрибковые средства и фторпиримидиновые противогрибковые средства, обладает сильным противогрибковым действием и полезна для лечения грибковых инфекций. Способ комбинированного применения таких противогрибковых средств полезен в качестве превосходного способа лечения грибковых инфекций.

Claims (22)

1. Фармацевтическая композиция для лечения грибковых инфекций, включающая производное фениламидина, или соль производного, представленного общей формулой,
[ХИМИЧЕСКАЯ ФОРМУЛА 1]
Figure 00000013

где R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и означают необязательно замещенную С3-4-алкильную группу; и одно или более средств, выбранных из азоловых противогрибковых средств, полиеновых противогрибковых средств, кандиновых противогрибковых средств и фторпиримидиновых противогрибковых средств.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где R1 и R2 являются одинаковыми и означают С3-4-алкильную группу.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой лекарственными средствами являются одно или более средств, выбранных из азоловых противогрибковых средств.
4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой лекарственными средствами являются одно или более средств, выбранных из полиеновых противогрибковых средств.
5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой лекарственными средствами являются одно или более средств, выбранных из кандиновых противогрибковых средств.
6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой лекарственными средствами являются одно или более средств, выбранных из фторпиримидиновых противогрибковых средств.
7. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой азоловым противогрибковым средством является триазоловое противогрибковое средство.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой триазоловым противогрибковым средством является флуконазол, фосфлуконазол, вориконазол или итраконазол.
9. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой полиеновым противогрибковым средством является амфотерицин В или липосомальные препаративные формы амфотерицина В.
10. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой кандиновым противогрибковым средством является микафунгин.
11. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где грибковая инфекция вызвана патогенным грибком, выбранным из Candida, Cryptococcus и Aspergillus.
12. Способ комбинированного применения для лечения грибковых инфекций, вызванных патогенным грибком, включающий введение производного фениламидина или соль указанного производного, представленного общей формулой,
[ХИМИЧЕСКАЯ ФОРМУЛА 2]
Figure 00000013

где R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и означают необязательно замещенную С3-4-алкильную группу; и одно или более средств, выбранных из группы, включающей азоловые противогрибковые средства, полиеновые противогрибковые средства, кандиновые противогрибковые средства и фторпиримидиновые противогрибковые средства.
13. Способ по п.12, по которому R1 и R2 являются одинаковыми и означают С3-4-алкильную группу.
14. Способ по п.12 или 13, в котором лекарственными средствами являются одно или более средств, выбранных из азоловых противогрибковых средств.
15. Способ по п.12 или 13, в котором лекарственными средствами являются одно или более средств, выбранных из полиеновых противогрибковых средств.
16. Способ по п.12 или 13, в котором лекарственными средствами являются одно или более средств, выбранных из кандиновых противогрибковых средств.
17. Способ по п.12 или 13, в котором лекарственными средствами являются одно или более средств, выбранных из фторпиримидиновых противогрибковых средств.
18. Способ по п.12 или 13, в котором азоловым противогрибковым средством является триазоловое противогрибковое средство.
19. Способ по п.18, в котором триазоловым противогрибковым средством является флуконазол, фосфлуконазол, вориконазол или итраконазол.
20. Способ по п.12 или 13, в котором полиеновым противогрибковым средством является амфотерицин В или липосомальные препаративные формы амфотерицина В.
21. Способ по п.12 или 13, в котором кандиновым противогрибковым средством является микафунгин.
22. Способ по п.12 или 13, в котором грибковая инфекция вызвана патогенным грибком, выбираемым из Candida, Cryptococcus и Aspergillus.
RU2009117207/15A 2006-10-06 2007-10-03 Фармацевтическая композиция, включающая производное фениламидина, и способ применения фармацевтической композиции в комбинации с противогрибковым средством RU2429843C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006274709 2006-10-06
JP2006-274709 2006-10-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009117207A RU2009117207A (ru) 2010-11-20
RU2429843C2 true RU2429843C2 (ru) 2011-09-27

Family

ID=39282771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009117207/15A RU2429843C2 (ru) 2006-10-06 2007-10-03 Фармацевтическая композиция, включающая производное фениламидина, и способ применения фармацевтической композиции в комбинации с противогрибковым средством

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8173157B2 (ru)
EP (1) EP2070536B1 (ru)
JP (1) JP5132569B2 (ru)
KR (1) KR101409258B1 (ru)
CN (1) CN101522195B (ru)
AT (1) ATE538789T1 (ru)
AU (1) AU2007305626B2 (ru)
BR (1) BRPI0719157A2 (ru)
CA (1) CA2664915C (ru)
CY (1) CY1112617T1 (ru)
DK (1) DK2070536T3 (ru)
ES (1) ES2376130T3 (ru)
MX (1) MX2009003533A (ru)
NO (1) NO20091101L (ru)
NZ (1) NZ575714A (ru)
PL (1) PL2070536T3 (ru)
PT (1) PT2070536E (ru)
RU (1) RU2429843C2 (ru)
SI (1) SI2070536T1 (ru)
WO (1) WO2008044562A1 (ru)
ZA (1) ZA200902053B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2642934C2 (ru) * 2012-04-20 2018-01-29 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Капсульный состав

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
TWI395735B (zh) * 2007-07-04 2013-05-11 Toyama Chemical Co Ltd ４－｛３－〔４－（３－｛４－〔胺基（丁氧基羰基亞胺基）甲基〕苯氧基｝丙基）－１－哌啶基〕丙氧基｝－ｎ’－（丁氧基羰基）苄脒之新穎結晶
EP2636409A1 (en) 2010-11-05 2013-09-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combined pharmaceutical composition as antifungal agent
DK3532057T3 (da) 2016-10-31 2023-02-20 Biocryst Pharm Inc Prodrugs af kallikreininhibitorer

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4782059A (en) * 1986-09-29 1988-11-01 Merck & Co., Inc. Method of controlling mycotic infections and compositions therefor
JPH03288051A (ja) 1990-03-30 1991-12-18 Mazda Motor Corp カムシャフトおよびその製造方法
GB9509631D0 (en) 1995-05-12 1995-07-05 Sandoz Ltd Antifungal combination
EA002469B1 (ru) * 1996-09-12 2002-06-27 Мерк Энд Ко., Инк. Способ лечения грибковой инфекции
AUPQ066399A0 (en) * 1999-05-31 1999-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal combination use
SI1481966T1 (sl) 2002-03-06 2011-11-30 Toyama Chemical Co Ltd Nov derivat arilamidina ali sol le-tega
JP4937506B2 (ja) 2003-09-05 2012-05-23 富山化学工業株式会社 新規なアリールアミジン誘導体またはその塩
WO2005026323A2 (en) 2003-09-05 2005-03-24 Merck & Co., Inc. Stationary phases and a purification process using the stationary phases
KR101169694B1 (ko) * 2004-06-30 2012-07-31 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 신규의 아릴아미딘유도체 및 그 염과 그들을 함유하는 항진균제
CN1596897A (zh) 2004-07-26 2005-03-23 范敏华 一种伊曲康唑注射剂及其制备方法
JP5021308B2 (ja) 2004-07-28 2012-09-05 富山化学工業株式会社 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤
RU2396955C2 (ru) * 2005-04-07 2010-08-20 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Фармацевтическая комбинация и способ применения противогрибкового средства в комбинации
WO2007055197A1 (ja) 2005-11-09 2007-05-18 Toyama Chemical Co., Ltd. ４－（３－（４－（３－（４－シアノフェノキシ）プロピル）－１－ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリルの製造法およびその中間体
DE602006016010D1 (de) 2005-12-29 2010-09-16 Toyama Chemical Co Ltd Neues arylamid-derivat, salz davon und diese enthaltendes antimykotisches mittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: 2001, Том 2, стр.352-365. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2642934C2 (ru) * 2012-04-20 2018-01-29 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Капсульный состав
US9981040B2 (en) 2012-04-20 2018-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Capsule formulation

Also Published As

Publication number Publication date
DK2070536T3 (da) 2012-04-10
CN101522195B (zh) 2012-01-18
EP2070536B1 (en) 2011-12-28
EP2070536A4 (en) 2010-02-10
ZA200902053B (en) 2010-07-28
RU2009117207A (ru) 2010-11-20
BRPI0719157A2 (pt) 2014-02-04
CA2664915C (en) 2014-01-07
SI2070536T1 (sl) 2012-03-30
JP5132569B2 (ja) 2013-01-30
CA2664915A1 (en) 2008-04-17
NO20091101L (no) 2009-04-27
ATE538789T1 (de) 2012-01-15
NZ575714A (en) 2011-05-27
JPWO2008044562A1 (ja) 2010-02-12
US8173157B2 (en) 2012-05-08
CN101522195A (zh) 2009-09-02
KR20090069317A (ko) 2009-06-30
MX2009003533A (es) 2009-07-17
AU2007305626A1 (en) 2008-04-17
PT2070536E (pt) 2012-03-06
CY1112617T1 (el) 2016-02-10
KR101409258B1 (ko) 2014-06-18
PL2070536T3 (pl) 2012-06-29
ES2376130T3 (es) 2012-03-09
US20100098750A1 (en) 2010-04-22
AU2007305626B2 (en) 2013-01-10
EP2070536A1 (en) 2009-06-17
WO2008044562A1 (fr) 2008-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2429843C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая производное фениламидина, и способ применения фармацевтической композиции в комбинации с противогрибковым средством
EP1867332B1 (en) Pharmaceutical composition and method using antifungal agent in combination
WO2004024140A1 (en) Efflux pump inhibitors
CN101434595B (zh) 抗真菌剂-硫色满酮缩氨基(硫)脲系列物
KR20140129030A (ko) 캔디다증 및 아스퍼질러스 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
US20230382850A1 (en) Substituted bisphenylalkylurea compounds and methods of treating inflammatory conditions
AU2014283281B2 (en) New macrocyclic amidinourea derivatives, methods of preparation and uses thereof as chitinase inhibitors
US20080032994A1 (en) Modified azole compounds as antifungal and antibacterial agents
US20020119984A1 (en) Azole compounds as anti-fungal agents
CN102060793B (zh) 具生物活性的双芳基叔胺唑类化合物及制备方法和医药用途
US20040242896A1 (en) Azole compounds as anti-fungal agents
WO2023187607A1 (en) Nickel n-heterocyclic carbene complexes based on xanthines and use therof
WO2022115615A1 (en) Cyclic peptides with antimicrobial properties
EP3954370A1 (en) Anti-fungal agent
MX2007012318A (es) Composicion farmaceutica y metodo que utiliza agente antimicotico y combinacion.
CN101575320A (zh) 水溶性三唑类抗真菌化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151004